PL212105B1 - Farmaceutyczna sól tramadolu, środek leczniczy, zastosowanie soli tramadolu oraz postacie aplikacyjne - Google Patents

Farmaceutyczna sól tramadolu, środek leczniczy, zastosowanie soli tramadolu oraz postacie aplikacyjne

Info

Publication number
PL212105B1
PL212105B1 PL354238A PL35423800A PL212105B1 PL 212105 B1 PL212105 B1 PL 212105B1 PL 354238 A PL354238 A PL 354238A PL 35423800 A PL35423800 A PL 35423800A PL 212105 B1 PL212105 B1 PL 212105B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tramadol
medicament
salt
manufacture
treatment
Prior art date
Application number
PL354238A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354238A1 (pl
Inventor
Heinrich Kugelmann
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL354238A1 publication Critical patent/PL354238A1/pl
Publication of PL212105B1 publication Critical patent/PL212105B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są farmaceutyczna sól tramadolu i substytutu cukru, środek leczniczy, zawierający taką sól, zastosowanie takiej soli do wytwarzania środków leczniczych oraz postacie aplikacyjne, _zawierające tę sól.
Chlorowodorek tramadolu, tj. chlorowodorek (lRS,2RS)-2-[(dimetyloamino)-metylo]-1-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanolu, na-daje się do leczenia silnych i średniosilnych bólów i do leczenia nietrzymania moczu. Opis patentowy US 3,652,589 i publikacja W098/46216 opisują stosowanie dalszych soli tej substancji czynnej - tramadolu z kwasami nieorganicznymi, takimi jak np. kwas siarkowy, kwas azotowy lub kwas fosforowy, i z kwasami organicznymi, takimi jak np. kwas benzoesowy, kwas salicylowy lub kwas ftalowy, do wytwarzania środka leczniczego leczenia zwalczania bólów bądź leczenia nietrzymania moczu.
Pomimo świetnej skuteczności omawianych soli w przypadku leczenia bólów u pacjentów silnie gorzki smak tej substancji czynnej - tramadolu i jego łatwo rozpuszczalnych soli prowadzi do braku zachowania przepisu dawkowania i do braku akceptowania środka leczniczego, który tę substancję czynną uwalnia już podczas przyjmowania. Sposoby nakładania osłonek i zespolenia, takie jak np. nanoszenie powłok błonkowych, które służą polepszeniu smaku, wywierają natomiast niekorzystny wpływ na natychmiastowe uwalnianie substancji czynnej z postaci leku.
Wytwarzanie postaci leku o przedłużonym działaniu jest z uwagi na bardzo dobrą rozpuszczalność w wodzie chlorowodorku tramadolu również utrudnione i czyni koniecznym zastosowanie kosztownych sposobów przedłużania działania, takich jak np. nanoszenie powłok o przedłużonym działaniu, albo wtopienie substancji czynnej w matrycę o przedłużonym działaniu.
Zadaniem niniejszego wynalazku było zatem postawienie do dyspozycji farmaceutycznych związków tramadolu, które nie wykazywałyby gorzkiego smaku tramadolu i które w porównaniu z tradycyjną, przeważnie stosowaną solą, a mianowicie z chlorowodorkiem tramadolu, mogłyby efektywniej przedłużać uwalnianie tramadolu.
Zadanie to rozwiązuje się dzięki opracowaniu farmaceutycznej soli tramadolu i substytutu cukru, wyróżniającej się według wynalazku tym, że jako kwasowy substytut cukru zawiera ona sacharynę, cyklamian lub acesulfam.
Rozpuszczalność tej soli w wodzie i/lub w cieczach wodnych wynosi korzystnie < 100 mg/ml, szczególnie korzystnie < 30 mg/ml i nadzwyczaj korzystnie < 10 mg/ml.
Jako substytuty cukru odpowiednie są wszystkie kwasowe substytuty cukru, które wobec utworzenia co najmniej jednokrotnie ujemnie naładowanej postaci mogą tworzyć sól z substancją czynną tramadolem. Substytutem cukru jest korzystnie sacharyna, cyklamian, acesulfam lub mieszanina co najmniej dwóch z tych substytutów cukru.
W celu wytworzenia farmaceutycznych soli według wynalazku tramadol i/lub co najmniej jedną bardzo łatwo w wodzie rozpuszczalną sól tramadolu poddaje się reakcji z co najmniej jednym wolnym kwasem i/lub z co najmniej jedną w wodzie rozpuszczalną solą substytutu cukru. Korzystnie taką sól tramadolu w środowisku wodnym w warunkach o obojętnej wartości-pH poddaje się reakcji z rozpuszczalną w wodzie solą substytutu cukru. Jako sól tramadolu stosuje się korzystnie chlorowodorek tramadolu, Jako sól substytutu cukru wprowadza się korzystnie sól sodową, potasową, wapniową lub amoniową sacharyny i/lub cyklamian i/lub acesulfam i/lub jako wolny kwas substytutu cukru stosuje się wolny kwas sacharyny, i/lub cyklamian i/lub acesulfam. Jeśli tramadol w sobie znany sposób poddaje się reakcji z wolnym kwasem substytutu cukru, to poddaje się je reakcji w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkanolach, a szczególnie korzystnie w etanolu.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy, który jako farmaceutyczną substancję czynną zawiera sól tramadolu według wynalazku i/lub substancje pomocnicze. Korzystnie te środki lecznicze stosuje się do leczenia/zwalczania bólów, nietrzymania moczu, kaszlu, odczynów zapalnych i uczuleniowych, depresji, nadużywania leków, chorób psychicznych i/lub padaczki.
Przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie soli tramadolu według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólów, nietrzymania moczu, kaszlu, odczynów zapalnych i uczuleniowych, depresji, nadużywania leków, chorób psychicznych i/lub padaczki.
Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zwykle aplikuje się co najmniej jedną sól tramadolu według wynalazku w ilościach, w których zawartość substancji czynnej - tramadolu odpowiada 1-600 mg/dzień.
PL 212 105 B1
Dalszym przedmiotem wynalazku są też postacie aplikacyjne, zawierające sól tramadolu według wynalazku.
Ilości tramadolu i substytutu cukru w zgodnych z wynalazkiem postaciach leku bądź postaciach aplikacyjnych należy dobierać tak, żeby gorzki smak substancji czynnej - tramadolu został skompensowany przez smak substytutu cukru. Zgodne z wynalazkiem postacie aplikacyjne korzystnie zawierają substytut cukru w ilości równo-molowej względem tramadolu, tzn. gdy oba składniki praktycznie występują całkowicie w postaci soli. W zależności od słodkości stosowanego substytutu cukru i/lub od żądanego profilu uwalniania tramadolu mogą postacie aplikacyjne według wynalazku zawierać tramadol i substytut cukru również w różnych ilościach molowych.
W przypadku zgodnych z wynalazkiem postaci aplikacyjnych może chodzić o stałe, półstałe lub ciekłe, korzystnie doustne preparaty środka leczniczego, które obok soli z substancji czynnej - tramadolu i z co najmniej jednego substytutu cukru zawierają ewentualnie dalsze substancje czynne oraz znane substancje pomocnicze i dodatkowe.
Stałe postacie aplikacyjne według wynalazku korzystnie są sporządzone wielocząstkowo, szczególnie korzystnie jako granulat, mikrocząstka, mikrotabletka lub peletki i ewentualnie umieszczone w kapsułkach, albo jako tabletki, _korzystnie tabletki szybko rozpadające się lub tabletki musujące, albo jako peletki sprasowane do postaci tabletek, przy czym tabletki korzystnie wytłacza się z peletek albo wytwarza się drogą wytłaczania ze stopu.
O ile te stałe postacie aplikacyjne według wynalazku są przewidziane do uwalniania substancji czynnych wzdłuż przewodu jelitowego, to muszą one wykazywać co najmniej jedną powłokę odporną na sok żołądkowy, która roztwarza się zależnie od pH. Dzięki tej powłoce osiąga się to, że przewodem żołądkowym przechodzą one nieroztworzone a substancja(e) czynna(e) dopiero w przewodzie jelitowym docierają do uwolnienia.
Postacie aplikacyjne według wynalazku również korzystnie są sporządzone w postaci żelu, gumy do żucia, soku, szczególnie korzystnie jako sok oleisty lub wodny, albo jako aerozol, korzystnie jako aerozol podjęzykowy. Korzystną postacią wykonania aplikacyjnych postaci według wynalazku są np. oleiste lub wodne soki, które substancję lub substancje czynne uwalniają bez opóźnienia.
Przedłużone działanie a tym samym też dalsza modyfikacja uwalniania substancji czynnej tramadolu i ewentualnie dalszych substancji czynnych może następować w postaciach aplikacyjnych, które zawierają matrycę przedłużającą uwalnianie i/lub zawierają powłokę przedłużającą uwalnianie.
Przedłużone działanie korzystnie osiąga się za pomocą powłok przedłużających uwalnianie. Odpowiednie powłoki przedłużające uwalnianie obejmują nierozpuszczalne w wodzie woski lub polimery, takie jak np. żywica akrylowa, korzystnie poli(met)akrylany, lub nierozpuszczalne celulozy, korzystnie etyloceluloza. Materiały te są znane ze stanu techniki, np. publikacji Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang ,^berzogene Arzneiformen”, Wissenschaftliche Verlags-gesellschaft mbH Stuttgart, 1988, strona 69 i następne, którą niniejszym wprowadza się jako odsyłacz i która tym samym stanowi część ujawnienia.
Obok nierozpuszczalnych w wodzie polimerów mogą w celu nastawienia szybkości uwalniania substancji czynnej powłoki przedłużające działanie zawierać ewentualnie też nieprzedłużające działania, korzystnie rozpuszczalne w wodzie polimery w ilości do 30% wagowych, takie jak poliwinylopirolidon lub rozpuszczalne w wodzie celulozy, korzystnie hydroksypropylometylocelulozę lub hydroksypropylocelulozę i/lub hydrofilowe substancje porotwórcze, takie jak sacharoza, chlorek sodowy lub mannit i/lub znane zmiękczacze.
Również korzystnie mogą postacie aplikacyjne według wynalazku w celu przedłużenia uwalniania soli substancji czynnej zawierać też tę sól w matrycy przedłużającej działanie, korzystnie zawierać sól równomiernie rozproszoną.
Jako materiały matrycowe można stosować fizjologicznie dopuszczalne materiały hydrofilowe, które są znane specjaliście. Korzystnie jako hydrofilowe materiały matrycowe stosuje się polimery, szczególnie korzystnie etery celulozy, estry celulozy i/lub żywicę akrylową. Nadzwyczaj korzystnie jako materiały matrycowe stosuje się etylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, kwas poli(met)akrylowy i/lub jego pochodne, takie jak jego sole, amidy lub estry.
Korzystnymi też są materiały matrycowe z materiałów hydrofobowych, takich jak polimery, woski, tłuszcze, długołańcuchowe kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe lub odpowiednie estry lub etery lub ich mieszaniny. Szczególnie korzystnie jako materiały hydrofobowe stosuje się mono- lub diglicerydy kwasów C12-C30-tłuszczowych i/lub alkohole C12-C30-tłuszczowe i/lub woski lub ich mieszaniny.
PL 212 105 B1
Możliwe jest też zastosowanie mieszanin omówionych materiałów hydrofilowych i hydrofobowych jako matrycowego materiału przedłużającego działanie.
Wytwarzanie aplikacyjnych postaci według wynalazku może następować różnymi metodami znanymi specjaliście. Metody te są znane ze stanu techniki, np. „Pharmaceutical Pelletization Technology”, Drugs and the Pharmaceutical Sciences tom 37, Verlag Marcel Decker lub „Remington's Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Company, Easton, Pensylwania. Wprowadza się je niniejszym jako odsyłacz i tym samym są one częścią ujawnienia.
O ile aplikacyjne postacie według wynalazku, takie jak np. tabletki lub peletki, wykazują powłoki, to można powłoki te nanosić znanymi sposobami, takimi jak np. drażowanie, natryskiwanie roztworów, dyspersji lub suspensji, drogą sposobu stopowego lub drogą sposobu nanoszenia proszku.
Z aplikacyjnych postaci według wynalazku, które stosuje się do uwalniania tramadolu przez błonę śluzową ust, takich jak np. żel, guma do żucia lub aerozol podjęzykowy osiąga się w dalekiej mierze stałe uwalnianie tramadolu bez stosowania matrycy przedłużającej działanie i/lub bez stosowania powłoki przedłużającej działanie.
Z aplikacyjnych postaci według wynalazku, które stosuje się do uwalniania tramadolu przez przewód jelitowy, np. z kapsułek, tabletek, granulatów lub peletek, osiąga się stałe uwalnianie tramadolu również bez stosowania matrycy przedłużającej działanie i/lub bez stosowania powłoki przedłużającej działanie, lecz wyposażonych w powłokę odporną na sok żołądkowy.
Aplikacyjne postacie według wynalazku mają nadto tę zaletę, że silnie gorzki smak tramadolu kompensuje się dzięki równoczesnemu uwalnianiu substytutu cukru. Dzięki temu polepsza się dotrzymywanie przepisu dawkowania u pacjentów, a środki lecznicze, zawierające substancję czynną - tramadol, uzyskują większe zaakceptowanie. Środki lecznicze według wynalazku są odpowiednie dla chorych na cukrzycę. Tworzenie soli z tramadolu i substytutu cukru i/lub substancji pomocniczej o rozpuszczalności < 100 mg/ml w wodzie i/lub w wodnych płynach ustrojowych umożliwia w porównaniu z chlorkiem tramadolu efektywniejsze przedłużanie działania substancji czynnej - tramadolu za pomocą znanych sposobów przedłużania uwalniania. Środki lecznicze o przedłużonym działaniu, zawierające tramadolową sól według wynalazku, można zatem produkować łatwiej i bardziej opłacalnie. Obowiązuje to także dla innych modyfikacji środka leczniczego według wynalazku, takich jak środki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy.
Rozpuszczalność soli tramadolu i substytutu cukru określa się w sposób omówiony niżej.
Z soli (1RS,2RS)-2-[(dimetyloamino)-metylo]-1-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanolu i z odpowiedniego substytutu cukru dodaje się do zdejonizowanej wody w temperaturze 25°C tak dużą ilość (np. dla sacharynianu tramadolu około 1 g na 10 ml zdejonizowanej wody), żeby powstał roztwór nasycony w tej temperaturze, który jeszcze po upływie 20 godzin mieszania w tej temperaturze byłby nasycony. Do tego celu potrzebną ilość tej soli z tramadolu i z odpowiedniego substytutu cukru można ewentualnie określić drogą prób wstępnych.
Po osadzeniu nierozpuszczonej soli tramadolu i odpowiedniego substytutu cukru klarowny supernantant odpipetowuje się i w ciągu 5 minut odwirowuje się przy co najmniej 3000 obrotach na minutę. Część tak otrzymanego klarownego supernatanta przeprowadza się do probówek-HPLC i określa się stężenie soli tramadolu i odpowiedniego substytutu cukru w porównaniu z chlorowodorkiem tramadolu jako wzorcem.
Podane niżej przykłady objaśniają wynalazek.
P r z y k ł a d 1. W celu wytworzenia sacharynianu tramadolu 30,0 g (0,1 mola) chlorowodorku tramadolu i 20,53 g (0,1 mola) sodowej soli sacharyny lub 24,13 g (0,1 mola) dwuwodzianu sodowej soli sacharyny każdorazowo w warunkach ogrzewania całkowicie rozpuszcza się w możliwie małej ilości wody. Następnie oba roztwory w warunkach mieszania miesza się ze sobą. Sacharynian tramadolu wykrystalizowuje z roztworu wodnego już po chwili podczas chłodzenia, wyodrębnia się go tradycyjnymi metodami i oczyszcza za pomocą etanolu.
Rozpuszczalność tak otrzymanego sacharynianu tramadolu w wodzie określa się według omówionego wyżej sposobu i wynosi ona 22,5 mg/ml.
P r z y k ł a d 2. 30,0 g (0,1 mola) chlorowodorku tramadolu rozpuszcza się w 20 g wody i w warunkach mieszania powoli miesza się z roztworem 20,13 g (0,1 mola) cyklamianu sodowego w 36 g wody. Wynikowy roztwór przechowuje się następnie w ciągu 16 godzin w temperaturze 5°C. Cyklamian tramadolu otrzymuje się w krystalicznej postaci, wyodrębnia się go tradycyjnymi metodami i oczyszcza za pomocą etanolu.
PL 212 105 B1
P r z y k ł a d 3. 30,0 g (0,1 mola)_chlorowodorku tramadolu rozpuszcza się w 13 g wody i w warunkach mieszania powoli miesza się z roztworem 20,13 g (0,1 mola) potasowej soli acesulfamu w 53 g wody. Wynikowy roztwór przechowuje się następnie w ciągu nocy w temperaturze 5°C. Acesulfaminian tramadolu otrzymuje się w krystalicznej postaci, wyodrębnia się go tradycyjnymi metodami i oczyszcza za pomocą etanolu.
P r z y k ł a d 4. W celu wytworzenia doustnego żelu najpierw rozpuszcza się 0,33 g p-hydroksybenzoesanu metylowego, 0,05 g p-hydroksybenzoesanu propylowego i 75,0 g ksylitolu w temperaturze 80°C w 197,63 g oczyszczonej wody, po czym mieszaninę schładza się do temperatury 40°C Wówczas w warunkach mieszania najpierw dodaje się 0,75 g sacharynianu tramadolu a następnie 2 g gumy ksantanowej, nadal miesza się w ciągu godziny i zastępuje się odparowaną wodę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę aromatyzuje się w warunkach mieszania za pomocą 0,625 g zapachu pomarańczowo-mandarynkowego o nazwie Orange-Mandarine Flavor 10888-56 (firmy Givaudan Roure Flavors Ltd. CH 8600 Diibendorf).
P r z y k ł a d 5. 5 g rozdrobnionej gumy do żucia (firmy Popeye Amural Confections, Yorkville, Illinois, USA) ogrzewa się w misce Fanta do temperatury 30-40°C. W ciągliwej masie gumy do żucia za pomocą tłuczka zarabia się następnie 150 mg sacharynianu tramadolu. Tę jednorodną masę następnie w teflonowanych formach dzieli się na porcje po 1 g.
Dla porównawczego testu smakowego tym samym sposobem wytwarza się gumę do żucia o stechiometrycznie równej ilości tramadolu (odpowiednio 100 mg chlorowodorku tramadolu).
Z testu smakowego wynika, że guma do żucia, zawierająca chlorowodorek tramadolu, już po chwili wykazuje nieznośnie gorzki smak i już nie nadaje się do dalszego żucia. Guma do żucia, która zawierała sacharynian tramadolu, wykazuje na początku wyśmienity smak i również po dłuższym okresie żucia jeszcze nadaje się do spożycia.
P r z y k ł a d 6. W celu wytworzenia soku na osnowie wodnej rozpuszcza się 0,33 g p-hydroksybenzoesanu metylowego, 0,05 g p-hydroksybenzoesanu propylowego i 75,0 g ksylitolu w temperaturze 80°C w 198,37 g oczyszczonej wody. Mieszaninę tę schładza się do temperatury 40°C i w warunkach mieszania dodaje się 0,75 g sacharynianu tramadolu. Następnie dodaje się 0,25 g gumy ksantanowej, nadal miesza się w ciągu godziny i zastępuje się odparowaną wodę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę tę w warunkach mieszania aromatyzuje się za pomocą 0,075 g zapachu o nazwie Tutti Frutti 9/008897 (firmy Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holz-minden).
P r z y k ł a d 7. W celu wytworzenia soku na osnowie oleistej rozpuszcza się 0,33 g p-hydroksybenzoesanu metylowego i 0,05 g p-hydroksybenzoesanu propylowego w temperaturze 80°C w 209,88 g gliceryny zestryfikowanej estrami nasyconego kwasu C8-10-tłuszczowego. Mieszaninę tę chłodzi się do temperatury 25°C i w warunkach mieszania 37,5 g zmielonego ksylitolu, 1,25 g wysokodyspersyjnej krzemionki i 0,75 g sacharynianu tramadolu przeprowadza się w stan zawiesiny. Następnie mieszaninę tę w warunkach mieszania aromatyzuje się za pomocą 0,0125 g zapachu o nazwie Blutorange 9/028658 (firmy Dragoco Gerberding & Co. AG, 37 603 Holzminden).
P r z y k ł a d 8. W celu wytworzenia aerozolu podjęzykowego najpierw rozpuszcza się 0,33 g p-hydroksybenzoesanu metylowego, 0,05 g p-hydroksybenzoesanu propylowego i 75,0 g ksylitolu w temperaturze 80°C w 197,37 g destylowanej wody. Roztwór ten chłodzi się do temperatury 40°C i zadaje za pomocą 0,75 g sacharynianu tramadolu. Następnie dodaje się 0,15 g gumy ksantanowej, nadal miesza się w ciągu godziny i zastępuje się odparowaną wodę. Roztwór ten chłodzi się do temperatury 250C i aromatyzuje za pomocą 0,75 g zapachu o nazwie Grapefruit 14391786 (firmy IFF, International Flavors & Fragrances GmbH, 46446 Emmerich).

Claims (17)

1. Farmaceutyczna sól tramadolu i substytutu cukru, znamienna tym, że jako kwasowy substytut cukru zawiera sacharynę, cyklamian lub acesulfam.
2. Farmaceutyczna sól według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że rozpuszczalność tej soli w wodzie i/lub w wodnych płynach ustrojowych wynosi < 100 mg/ml, korzystnie < 30 mg/ml, szczególnie korzystnie < 10 mg/ml.
3. Środek leczniczy, zawierający sól tramadolu, określoną w jednym z zastrzeżeń 1-2 i substancje pomocnicze.
PL 212 105 B1
4. Zastosowanie soli tramadolu określonego w jednym z zastrzeżeń 1-2 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia bólów.
5. Zastosowanie soli tramadolu określonego w jednym z zastrzeżeń 1-2 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu.
6. Zastosowanie soli tramadolu określonego w jednym z zastrzeżeń 1-2 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia kaszlu.
7. Zastosowanie soli tramadolu określonego w jednym z zastrzeżeń 1-2 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia odczynów zapalnych i uczuleniowych.
8. Zastosowanie soli tramadolu określonego w jednym z zastrzeżeń 1-2 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia depresji.
9. Zastosowanie soli tramadolu według jednego z zastrzeżeń 1-2 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nadużywania leków.
10. Zastosowanie soli tramadolu określonego w jednym z zastrzeżeń 1-2 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia chorób psychicznych.
11. Zastosowanie soli tramadolu określonego w jednym z zastrzeżeń 1-2 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia padaczki.
12. Postacie aplikcyjne, zawierające sól tramadolu, określoną w jednym z zastrz. 1-2 i substancje pomocnicze.
13. Postacie aplikacyjne według zastrzeżenia 12, znamienne tym, że są sporządzone wielocząstkowo, korzystnie jako granulat, mikrocząstka, mikrotabletka, peletki, ewentualnie umieszczone w kapsułkach, albo jako tabletki, szybko rozpadające się tabletki lub tabletki musujące, albo jako peletki sprasowane do postaci tabletek.
14. Postacie aplikacyjne według zastrzeżenia 13, znamienne tym, że zawierają co najmniej jedną powłokę odporną na sok żołądkowy.
15. Postacie aplikacyjne według zastrzeżenia 12, znamienne tym, że są sporządzone w postaci żelu, gumy do żucia, soku, korzystnie jako sok oleisty lub wodny, albo jako aerozol, korzystnie jako aerozol podjęzykowy.
16. Postacie aplikacyjne według jednego lub kilku z zastrzeżeń 12-14, znamienne tym, że zawierają matrycę przedłużającą uwalnianie.
17. Postacie aplikacyjne według jednego lub kilku z zastrzeżeń 12-14 albo 16, znamienne tym, że zawierają powłokę przedłużającą uwalnianie.
PL354238A 1999-08-31 2000-08-03 Farmaceutyczna sól tramadolu, środek leczniczy, zastosowanie soli tramadolu oraz postacie aplikacyjne PL212105B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19940740A DE19940740A1 (de) 1999-08-31 1999-08-31 Pharmazeutische Salze
PCT/EP2000/007526 WO2001015682A1 (de) 1999-08-31 2000-08-03 Pharmazeutische tramadolsalze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354238A1 PL354238A1 (pl) 2003-12-29
PL212105B1 true PL212105B1 (pl) 2012-08-31

Family

ID=7919846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354238A PL212105B1 (pl) 1999-08-31 2000-08-03 Farmaceutyczna sól tramadolu, środek leczniczy, zastosowanie soli tramadolu oraz postacie aplikacyjne

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6723343B2 (pl)
EP (1) EP1207868B1 (pl)
JP (1) JP2003508429A (pl)
KR (1) KR100730502B1 (pl)
CN (1) CN1200700C (pl)
AR (1) AR025426A1 (pl)
AT (1) ATE359064T1 (pl)
AU (1) AU781852B2 (pl)
BR (1) BR0015048A (pl)
CA (1) CA2386690C (pl)
CO (1) CO5190689A1 (pl)
CY (1) CY1107675T1 (pl)
CZ (1) CZ301259B6 (pl)
DE (2) DE19940740A1 (pl)
DK (1) DK1207868T3 (pl)
ES (1) ES2284523T3 (pl)
HK (1) HK1047229B (pl)
HU (1) HUP0302131A2 (pl)
IL (2) IL148406A0 (pl)
MX (1) MXPA02002024A (pl)
MY (1) MY127683A (pl)
NO (1) NO329625B1 (pl)
NZ (1) NZ517366A (pl)
PE (1) PE20010531A1 (pl)
PL (1) PL212105B1 (pl)
PT (1) PT1207868E (pl)
RU (1) RU2292876C2 (pl)
SI (1) SI1207868T1 (pl)
SK (1) SK285987B6 (pl)
UY (1) UY26320A1 (pl)
WO (1) WO2001015682A1 (pl)
ZA (1) ZA200202536B (pl)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10108308A1 (de) * 2001-02-21 2002-08-29 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Isolierung und Reinigung von (1RS,2RS)-2[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
US20060177381A1 (en) * 2002-02-15 2006-08-10 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
EP1476139B1 (en) * 2002-02-21 2017-05-17 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.à.r.l. Controlled release dosage forms
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
CN100553625C (zh) 2002-04-09 2009-10-28 弗拉梅技术公司 活性成分微囊的口服混悬液
EP1364649A1 (en) * 2002-05-23 2003-11-26 Cilag AG Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
CA2491572C (en) 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US8557291B2 (en) * 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) * 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
ATE365545T1 (de) * 2003-08-06 2007-07-15 Gruenenthal Gmbh Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
DK1765292T3 (en) * 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
AU2006269225B2 (en) 2005-07-07 2011-10-06 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
PT1931346E (pt) * 2005-09-09 2012-08-14 Angelini Labopharm Llc Composição de trazodona para administração uma vez por dia
JP2009507047A (ja) 2005-09-09 2009-02-19 ラボファーム インコーポレイテッド 持続性薬物放出組成物
EP1785412A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-16 IPCA Laboratories Limited Tramadol recovery process
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
GB0712101D0 (en) * 2007-06-22 2007-08-01 Therapeutics Ltd E Treatment of depression
JP2011506374A (ja) * 2007-12-12 2011-03-03 ウルティモルフィクス・テクノロジーズ・ベー・フェー テノホビルジソプロキシルの固形物
CN101467984B (zh) * 2007-12-25 2012-05-23 上海医药工业研究院 一种曲马多鼻用凝胶剂及其制备方法和用途
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
MX2010012039A (es) 2008-05-09 2010-11-30 Gruenenthal Gmbh Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio.
GB0811024D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 E Therapeutics Plc Sustained release treatment of depression
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
BR112012001547A2 (pt) 2009-07-22 2016-03-08 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica extrusada por fusão a quente
ES2428938T3 (es) 2009-07-22 2013-11-12 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
CN102821757B (zh) 2010-02-03 2016-01-20 格吕伦塔尔有限公司 通过挤出机制备粉末状药物组合物
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CN103179954A (zh) 2010-09-02 2013-06-26 格吕伦塔尔有限公司 包含阴离子聚合物的抗破碎剂型
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
PL2736497T3 (pl) 2011-07-29 2018-01-31 Gruenenthal Gmbh Tabletka odporna na ingerencję, zapewniająca natychmiastowe uwalnianie leku
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
PL2838512T3 (pl) 2012-04-18 2018-12-31 Grünenthal GmbH Farmaceutyczna postać dawkowania odporna na niewłaściwe użycie i odporna na uderzeniowe uwalnianie dawki
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US20150320690A1 (en) 2014-05-12 2015-11-12 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9192613B1 (en) * 2014-10-14 2015-11-24 Sapere Ip, Llc Treatment method for primary premature ejaculation
BR112017021475A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração (tamper) com liberação imediata e resistência contra extração de solvente
AU2016319203A1 (en) 2015-09-10 2018-02-22 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
CN110337290A (zh) 2016-12-31 2019-10-15 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 舌下右旋美托咪啶用于治疗激越的用途
GR1009629B (el) * 2018-02-20 2019-10-25 Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. Ποσιμα διαλυματα που περιλαμβανουν τραμαδολη
GR1009630B (el) 2018-03-14 2019-10-25 Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. Ποσιμα διαλυματα που περιλαμβανουν τραμαδολη και ακεταμινοφαινη
EP4523752A3 (en) 2018-06-27 2025-05-14 BioXcel Therapeutics, Inc. Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them
JP7739256B2 (ja) 2019-07-19 2025-09-16 バイオエクセル セラピューティクス，インコーポレイテッド 鎮静作用のないデクスメデトミジン治療レジメン
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054296A (en) * 1988-10-24 2000-04-25 Symbicom Ab 66 kDa antigen from Borrelia
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
CA1260941A (en) * 1983-12-09 1989-09-26 Sanofi Bis¬4-(substituted-amino)-1-pyridinium|alkane saccharin salts and process of preparation thereof
NZ210386A (en) * 1983-12-09 1987-11-27 Sterling Drug Inc Saccharine salts and dentrifice compositions
ZA926732B (en) * 1991-09-06 1994-03-04 Mcneilab Inc Compositions comprising a tramadol material and any of codeine oxycodone or hydrocodone and their use
US5837277A (en) * 1992-06-04 1998-11-17 Smithkline Beecham Corporation Palatable pharmaceutical compositions
US5330760A (en) * 1992-08-27 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Effervescent antacid
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5919826A (en) * 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
AU6747698A (en) * 1997-04-11 1998-11-11 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Remedies for frequent urination and urinary incontinence
ATE284211T1 (de) * 1997-11-06 2004-12-15 Lannacher Heilmittel Orale retard-präparation enthaltend tramadol sowie verfahren zu ihrer herstellung
CA2341522A1 (en) * 1998-08-27 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Novel pharmaceutical salt form
US6165512A (en) * 1998-10-30 2000-12-26 Fuisz Technologies Ltd. Dosage forms containing taste masked active agents
US6562865B1 (en) * 1999-08-20 2003-05-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
DE19940944B4 (de) * 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
NZ517559A (en) * 1999-08-31 2004-08-27 Gruenenthal Chemie Sustained release pharmaceutical composition containing tramadol saccharinate
TWI256305B (en) * 2000-08-18 2006-06-11 Pharmacia Corp Oral fast-melt pharmaceutical composition of a cyclooxygenase-2 inhibitor and process for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
HK1047229A1 (en) 2003-02-14
HK1047229B (zh) 2007-11-23
HUP0302131A2 (hu) 2003-12-29
CN1371277A (zh) 2002-09-25
ES2284523T3 (es) 2007-11-16
MXPA02002024A (es) 2002-08-20
NO20020974L (no) 2002-02-27
AR025426A1 (es) 2002-11-27
KR100730502B1 (ko) 2007-06-22
BR0015048A (pt) 2003-04-29
AU781852B2 (en) 2005-06-16
DE50014244D1 (de) 2007-05-24
CZ301259B6 (cs) 2009-12-23
ZA200202536B (en) 2003-09-23
CZ2002674A3 (cs) 2002-05-15
PE20010531A1 (es) 2001-06-16
CY1107675T1 (el) 2013-04-18
CA2386690C (en) 2009-02-10
PL354238A1 (pl) 2003-12-29
PT1207868E (pt) 2007-05-31
UY26320A1 (es) 2000-10-31
US6723343B2 (en) 2004-04-20
CO5190689A1 (es) 2002-08-29
WO2001015682A1 (de) 2001-03-08
EP1207868A1 (de) 2002-05-29
IL148406A (en) 2007-06-03
DK1207868T3 (da) 2007-09-03
SK2352002A3 (en) 2002-07-02
MY127683A (en) 2006-12-29
NZ517366A (en) 2004-07-30
EP1207868B1 (de) 2007-04-11
NO20020974D0 (no) 2002-02-27
DE19940740A1 (de) 2001-03-01
CN1200700C (zh) 2005-05-11
IL148406A0 (en) 2002-09-12
AU6992100A (en) 2001-03-26
CA2386690A1 (en) 2001-03-08
NO329625B1 (no) 2010-11-22
RU2002106748A (ru) 2004-01-10
SK285987B6 (sk) 2008-01-07
RU2292876C2 (ru) 2007-02-10
KR20020025240A (ko) 2002-04-03
ATE359064T1 (de) 2007-05-15
US20030158242A1 (en) 2003-08-21
SI1207868T1 (sl) 2007-08-31
JP2003508429A (ja) 2003-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212105B1 (pl) Farmaceutyczna sól tramadolu, środek leczniczy, zastosowanie soli tramadolu oraz postacie aplikacyjne
ES2307739T3 (es) Sales farmaceuticas de compuestos 1-fenil-3-dimetilamino-propano.
DE69231359T2 (de) Ibuprofen-salz enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
JP2003508429A5 (pl)
EP2623495B1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of n-arylanthranilic acids with very fast skin penetration rate
BRPI0818118B1 (pt) Composição farmacêutica na forma de uma suspensão aquosa estabilizada de carisbamato e seu processo de formação
WO2003082805A1 (en) Low water-soluble venlafaxine salts
EP2049482B1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
CA2781436A1 (en) Arachidonic acid analogs and methods for analgesic treatment using same
EP1469835B1 (de) Stabile salze von o-acetylsalicylsäure mit basischen aminosäuren ii
ES2516704T3 (es) Sal ácida de tolterodina con una estabilidad eficaz para un sistema de administración transdérmica de fármacos
TW202515524A (zh) 布洛芬藥物組合物、其製備方法及用途
WO2008012605A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate
CA2684171A1 (fr) Utilisation du 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxydo-4-pyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide pour le traitement des traumatismes craniens
PL245075B1 (pl) Sposób otrzymywania doustnego filmu zawierającego kannabidiol

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130803