ES2428938T3 - Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación - Google Patents

Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación Download PDF

Info

Publication number
ES2428938T3
ES2428938T3 ES10734924T ES10734924T ES2428938T3 ES 2428938 T3 ES2428938 T3 ES 2428938T3 ES 10734924 T ES10734924 T ES 10734924T ES 10734924 T ES10734924 T ES 10734924T ES 2428938 T3 ES2428938 T3 ES 2428938T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
weight
dosage form
pharmaceutical dosage
acid
pharmacologically active
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10734924T
Other languages
English (en)
Inventor
Lutz Barnscheid
Eric Galia
Sebastian Schwier
Ulrike Bertram
Anja Geissler
Kornelia Griessmann
Johannes Bartholomäus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41263602&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2428938(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2428938T3 publication Critical patent/ES2428938T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Abstract

Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación en forma de pastilla con una resistencia ala rotura de al menos 300 N termoconformada por extrusión en masa fundida en caliente de una mezcla quecomprende - un ingrediente farmacológicamente activo (A), -un ácido multicarboxílico libre fisiológicamente aceptable (B) en una cantidad entre el 0,001% enpeso y el 5,0% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica, - un antioxidante seleccionado de entre el grupo consistente en ácido ascórbico o sales del mismo,palmitato de ascorbilo, α-tocoferol, succinato de vitamina E, palmitato de vitamina E,butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, monotioglicerina, benzoato de coniferilo, ácidonordihidroguayarético, ésteres de ácido gálico, ácido fosfórico y bisulfito de sodio; en una cantidadentre el 0,001% en peso y el 5,0% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificaciónfarmacéutica, y - un óxido de polialquileno (C) con un peso molecular promedio en peso Mw de al menos 200.000g/mol.

Description

Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación
La invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica estabilizada frente a la oxidación.
Muchos compuestos farmacológicamente activos son potencialmente susceptibles de abuso y, por consiguiente, ventajosamente, se proporcionan como formas de dosificación resistentes a la manipulación. Los opioides son ejemplos destacados de estos compuestos farmacológicamente activos.
Como es sabido, los abusadores trituran las pastillas convencionales que contienen opioides para anular la “microencapsulación” de liberación retardada y después ingerir el polvo resultante vía oral, intranasal, rectal o por inyección.
Ya se han desarrollado diversos modos de evitar el abuso de fármacos. Uno de ellos se basa en las propiedades mecánicas de las formas de dosificación farmacéuticas, en particular en una alta resistencia a la rotura (resistencia a la trituración). La ventaja principal de estas formas de dosificación farmacéuticas es que imposibilitan o al menos impiden esencialmente la trituración, en particular la pulverización, por medios convencionales tales como molienda en mortero o fractura con un martillo.
Estas formas de dosificación farmacéuticas son útiles para evitar el abuso del compuesto farmacológicamente activo contenido, ya que no pueden pulverizarse por medios convencionales y, en consecuencia, no pueden administrarse en forma de polvo, por ejemplo vía nasal. Las propiedades mecánicas, en particular la alta resistencia a la rotura, de estas formas de dosificación farmacéuticas las convierten en resistentes a la manipulación. En referencia a estas formas de dosificación farmacéuticas resistentes a la manipulación se puede remitir, por ejemplo, a los documentos WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/ 063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099 y WO 2008/107149.
Tales formas de dosificación farmacéuticas resistentes a la manipulación contienen, como material de matriz, polímeros sintéticos o naturales, en la mayoría de los casos un óxido de polietileno de alto peso molecular.
Los óxidos de polietileno, así como otros éteres alifáticos, pueden experimentar autooxidación en presencia de oxígeno, formando hidroperóxidos (véase, por ejemplo, C.W. McGary Jr., J. Polymer Sci., 2003, 46, 51-57). Las reacciones radicalarias posteriores de los peróxidos resultantes conducen a una escisión de la cadena. Estos procesos de envejecimiento naturales son catalizados por otros agentes oxidantes y se aceleran además con la luz UV y/o a temperaturas elevadas. El proceso de degradación oxidativo depende en gran medida del peso molecular. Los óxidos de polietileno de alto peso molecular son especialmente tendentes a autooxidarse y se degradan con mayor rapidez que los óxidos de polietileno de menor peso molecular.
Otros ingredientes farmacológicamente activos sensibles a la oxidación, por ejemplo opioides como oximorfona, hidromorfona y oxicodona, son sensibles con respecto a procesos de degradación y descomposición por oxidación.
Como resultado del proceso de degradación, puede verse seriamente afectadas las propiedades de una forma de dosificación que contiene un material de matriz degradable por oxidación y/o ingredientes farmacológicamente activos sensibles a la oxidación. Por ejemplo, es probable que se produzcan pérdidas de contenido del ingrediente farmacológicamente activo, así como decoloraciones, disminución de la resistencia mecánica y liberación acelerada del fármaco debido al acortamiento de las cadenas poliméricas. Especialmente la resistencia a la rotura depende en gran medida del peso molecular del óxido de polialquileno contenido en la forma de dosificación y, por ello, está influida directamente por los procesos de división de cadena.
La oxidación puede estar causada por oxígeno molecular o por radicales o peróxidos generados por compuestos que entran en la proximidad de estos materiales de matriz y/o de los ingredientes farmacológicamente activos sensibles a la oxidación.
Excipientes farmacéuticos tales como los polietilenglicoles pueden provocar o catalizar la degradación por oxidación, por ejemplo durante los procesos de producción de las formas de dosificación farmacéuticas. Además, el oxígeno molecular puede generar dichos radicales o peróxidos.
Típicamente, la descomposición se controla mediante ensayos de estabilidad de almacenamiento estándares, por ejemplo bajo condiciones de almacenamiento acelerado como 40ºC/humedad relativa del 75%. Normalmente, la degradación y descomposición bajo estas condiciones se desarrolla más rápidamente que bajo condiciones ambientales. Las autoridades responsables de la aprobación de fármacos, como el CHMP y la FDA, y las asociaciones de armonización internacionales, como la ICH, han establecido unos umbrales de estabilidad de almacenamiento estándares que deben ser respetados para obtener la aprobación de una forma de dosificación farmacéutica.
Surgen problemas específicos cuando estas formas de dosificación farmacéuticas que comprenden materiales de matriz degradables por oxidación y/o ingredientes farmacológicamente activos sensibles a la oxidación deben exponerse a temperaturas elevadas durante el proceso de producción, por ejemplo extrusión de masa fundida en caliente, revestimiento con película y similares. Bajo estas condiciones, dichos compuestos son incluso más sensibles a la oxidación. Por ejemplo, diversos procedimientos conocidos para producir formas de dosificación farmacéuticas de alta resistencia a la rotura requieren someter una composición farmacéutica que contiene el ingrediente farmacológicamente activo a una presión específica a alta temperatura durante un tiempo determinado. La temperatura, la presión y el tiempo pueden variar dentro de determinados límites, dependiendo de los constituyentes de la composición farmacéutica y sus cantidades. Sin embargo, si no se satisfacen los requisitos mínimos, la resistencia a la rotura de la forma de dosificación farmacéutica resultante es muy baja.
En consecuencia, diversos procesos convencionales para producir formas de dosificación farmacéuticas, en particular formas de dosificación farmacéuticas de alta resistencia a la rotura, requieren condiciones de proceso relativamente rigurosas y, por consiguiente, no son aplicables para materiales de matriz y/o ingredientes farmacológicamente activos sensibles a la oxidación, por ejemplo opioides. En particular, la rotura de cadena de excipientes farmacéuticos tales como óxido de polietileno durante la extrusión de masa fundida en caliente implica un riesgo de formación de radicales libres, lo que aumenta es estrés oxidativo.
Con frecuencia, dosis menores de los ingredientes farmacológicamente activos sensibles a la oxidación presentan un mayor porcentaje de degradación y descomposición por oxidación que dosis más altas. Así, en lo que respecta a la estabilidad de almacenamiento, las formas de dosificación farmacéuticas que contienen dosis menores de ingredientes farmacológicamente activos sensibles a la oxidación requieren particular atención.
En M. Munjal y col., J. Pharm. Sciences, 95(11), 2006, 2473-85, se describe el efecto de los mecanismos de oxidación y de las interacciones químicas en la estabilidad de sistemas poliméricos para f9-tetrahidrocannabinol (un no opioide) amorfo producido por un método de masa fundida en caliente. El estudio demostró en relación con este fármaco altamente inestable una naturaleza compleja de interacciones, incluyendo la compatibilidad fármacoexcipiente, el uso de antioxidantes, la reticulación en matrices poliméricas, el pH microambiental y el efecto de la humedad.
K.C. Waterman y col., Pharm. Develop. Tech. 7(1), 2002, 1-32, estudian la estabilización de productos farmacéuticos con respecto a la degradación por oxidación. Se recomiendan diversos métodos para reducir la oxidación. Los autores concluyen que, finalmente, cada fármaco determina una situación única.
El documento WO 2008/107149 describe formas de dosificación orales de alta resistencia a la rotura que pueden contener estabilizadores redox, tales como agentes formadores de complejos, por ejemplo EDTA.
El documento WO 2008/086804 se refiere a composiciones de liberación controlada que contienen una composición de matriz que comprende a) un polímero o una mezcla de polímeros, b) un principio activo y opcionalmente c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que no presentan descarga de dosis inducida por alcohol y tienen excelentes propiedades con respecto a evitar el abuso. Preferentemente, la composición es resistente al aislamiento y/o la disolución del principio activo de la composición por trituración, fusión y/o extracción con etanol, por lo que la composición es resistente al abuso del fármaco. Se puede incluir ácido cítrico como agente aromatizante. El ejemplo 2 se refiere a una composición que contiene un 7% en peso de ácido cítrico.
El documento WO 2008/148798 proporciona una composición de liberación prolongada en capas para proporcionar un efecto prolongado y un método para asegurar tal efecto prolongado, por ejemplo en una administración diaria, que consiste en asegurar una absorción óptima de la sustancia activa a través del tracto gastrointestinal, es decir desde el estómago hasta el recto.
No existe ningún concepto general para eliminar con éxito la degradación por oxidación de los materiales de matriz degradables por oxidación, como el óxido de polietileno, y de los fármacos sensibles a la oxidación en las formas de dosificación farmacéuticas. Los complejos mecanismos de oxidación individual que son relevantes para un material de matriz o un fármaco particular así como los múltiples factores posibles que influyen en los procesos de oxidación requieren extensas investigaciones en cada caso particular teniendo en cuenta las circunstancias específicas. Posibles métodos para proteger una forma de dosificación frente a los procesos de degradación por oxidación son la adición de antioxidantes, almacenamiento bajo atmósfera inerte o aplicación de una película de revestimiento barrera frente al oxígeno. Sin embargo, los dos últimos métodos son difíciles de aplicar durante todas las etapas del proceso de fabricación.
También es sabido que los procesos de degradación por oxidación se aceleran especialmente cuando las formas de dosificación se exponen a condiciones de proceso rigurosas, por ejemplo durante su producción. Por ejemplo, el óxido de polietileno de alto peso molecular tiende a degradarse durante la extrusión en masa fundida en caliente. Sin embargo, la degradación polimérica puede conducir a un perfil de liberación incontrolado, en particular cuando el ingrediente activo está embebido en la matriz de óxido de polietileno, lo que puede ser otra causa de degradación por oxidación del agente activo por radicales. Cuando se añaden excipientes adecuados para estabilizar el óxido de
polietileno de alto peso molecular, como a-tocoferol, se debe tener en cuenta que tales excipientes pueden tener a su vez un efecto perjudicial sobre la estabilidad de otros ingredientes de la forma de dosificación, por ejemplo sobre el agente activo.
Un objeto de la presente invención es proporcionar formas de dosificación farmacéuticas resistentes a la manipulación que contienen ingredientes farmacológicamente activos, en particular opioides, sensibles a la oxidación que tengan ventajas en comparación con las formas de dosificación del estado anterior de la técnica. Las formas de dosificación farmacéuticas deberían presentar una mayor estabilidad de almacenamiento, de modo que puedan contener opioides sensibles a la oxidación incluso a dosis comparativamente bajas. Además, debería ser posible preparar las formas de dosificación farmacéuticas por procesos convencionales bajo condiciones convencionales, como temperatura y presión elevadas (por ejemplo, durante el termoconformado por extrusión en masa fundida en caliente).
Este objeto se ha logrado de acuerdo con las reivindicaciones.
La invención se refiere a una forma farmacéutica termoconformada tal como se define en las reivindicaciones, que tiene una resistencia a la rotura de al menos 300 N y que comprende
un ingrediente farmacológicamente activo (A), un ácido libre fisiológicamente aceptable (B) en una cantidad entre el 0,001 y el 5,0% en peso con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica, y un óxido de polialquileno (C) con un peso molecular promedio en peso Mw de al menos 200.000 g/mol.
Sorprendentemente se ha comprobado que las formas de dosificación farmacéuticas que contienen polímeros degradables por oxidación, tal como óxido de polietileno de alto peso molecular, se pueden proteger frente a los procesos de degradación y descomposición por oxidación gracias a la presencia de cantidades adecuadas del ácido
(B) en las formas de dosificación farmacéuticas según la invención. También se ha comprobado sorprendentemente que, mediante este método, es posible mantener las propiedades específicas del material de la forma de dosificación según la invención durante un período de almacenamiento más largo, por ejemplo la resistencia a la rotura y la liberación retardada del ingrediente activo.
Así, la mayor estabilidad de almacenamiento de la matriz polimérica se refleja en una mayor estabilidad del perfil de liberación in vitro durante el almacenamiento y/o en una mayor estabilidad de las propiedades mecánicas de las formas de dosificación. Las dos propiedades se basan esencialmente en el material de la matriz polimérica.
También se ha comprobado sorprendentemente que determinados derivados de morfinano tales como la oximorfona se degradan por oxidación a N-óxidos (por ejemplo N-óxido de oximorfona, con frecuencia los N-óxidos en general se consideran tóxicos y posiblemente carcinógenos) durante la producción y el almacenamiento de las formas de dosificación correspondientes, pudiéndose evitar la formación de dichos N-óxidos y otros productos de descomposición gracias a la presencia de cantidades adecuadas de los ácidos (B) en las formas de dosificación según la invención.
Por consiguiente, la mayor estabilidad de almacenamiento del ingrediente farmacológicamente activo (A) se refleja en una disminución de las impurezas, si existen, y en una menor reducción del ingrediente farmacológicamente activo (A) durante el almacenamiento, si se produce dicha reducción, respectivamente.
Sin pretender una vinculación con una teoría en particular, el ácido (B) parece influir en el micro-pH de la formulación farmacéutica aumentando de algún modo su estabilidad de almacenamiento. Así, en lo que respecta a la estabilidad de almacenamiento del ingrediente farmacológicamente activo, el efecto estabilizador del ácido (B) puede correlacionarse con el pKA del fármaco sensible a la oxidación. Por ejemplo, el valor pKA de la oximorfona es 8,3. Las formulaciones convencionales de oximorfona que son resistentes a la manipulación por su alta resistencia a la rotura pero que no tienen la duración bajo almacenamiento deseada presentan un pH de aproximadamente 7,5 cuando se dispersan en agua. Bajo estas condiciones, una cantidad considerable de la oximorfona está presente en forma de base libre (es decir, no protonada), que puede ser más sensible a la oxidación que la forma salificada (protonada).
Este concepto está respaldado adicionalmente por el hecho de que, en ausencia del ácido (B), las formas de dosificación tienden a tener un color amarillento, beige, mientras que la presencia del ácido (B) conduce a pastillas más blancas, por ejemplo incoloras. Así, la presencia del ácido (B) puede disminuir el pH dentro de la forma de dosificación, lo que mejora la resistencia del medicamento y/o del polímero frente a la degradación por oxidación.
Parece que la naturaleza ácida del ácido (B) es la responsable de su efecto estabilizante, pero no de cualquier otra propiedad. Este concepto está respaldado por el hecho de que tanto los ácidos inorgánicos como los orgánicos mejoran la estabilidad de almacenamiento de la forma dosificación.
Sorprendentemente se ha comprobado que excipientes farmacéuticos utilizados convencionalmente para mejorar la resistencia del medicamento frente a la degradación oxidativa, en particular determinados antioxidantes, por ejemplo a-tocoferol, pueden ser contraproducentes y empeorar la resistencia del medicamento a la degradación oxidativa en lugar de mejorarla.
La Figura 1 muestra el perfil de liberación in vitro de las formas de dosificación farmacéuticas de acuerdo con ejemplos de la invención L1 y L3 y ejemplos comparativos L2 y L4.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención se termoconforma por extrusión en masa fundida en caliente.
Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica es una masa monolítica. La forma de dosificación farmacéutica se prepara por extrusión en masa fundida en caliente. Los cordones extrudidos fundidos preferentemente se cortan en monolitos, que después se conforman preferiblemente en pastillas. A este respecto, preferentemente el término “pastillas” no se debe entender como formas de dosificación hechas por compresión de polvo o gránulos (comprimidos), sino más bien como extrusionados conformados.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene como componente (A) un ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente un ingrediente farmacológicamente activo sensible a la oxidación. Para los fines de la especificación, el concepto “ingrediente farmacológicamente activo (A)” también incluye la base libre y las sales fisiológicamente aceptables del mismo.
Para los fines de la especificación, el concepto “ingrediente farmacológicamente activo sensible a la oxidación” incluye todos los ingredientes farmacológicamente activos que contienen uno o más grupos funcionales que se oxidan durante el proceso de degradación oxidativa. Grupos funcionales cuya oxidación puede hacer que un ingrediente farmacológicamente activo sea inestable frente a la oxidación son enlaces dobles, así como grupos aldehído, ceto, hidroxilo, grupos éter, eno-diol, fenol y amino.
De forma particularmente preferente, la forma de dosificación de acuerdo con la invención contiene uno o más ingredientes farmacológicamente activos (A) seleccionados de entre el grupo consistente en
agentes para el tratamiento y la prevención de enfermedades del sistema alimentario y el metabolismo [A]; en particular preparados estomatológicos [A01], agentes para el tratamiento y la prevención de trastornos relacionados con ácidos [A02], agentes para el tratamiento y la prevención de trastornos funcionales del tracto gastrointestinal [A03], antagonistas de serotonina 5HT3 [A04AA], preparados de antihistamina [A04AB], agentes para la terapia biliar y hepática [A05], laxantes [A06], antiinfecciosos intestinales [A07A], adsorbentes intestinales [A07B], electrolitos con carbohidratos [A07C], agentes antiinflamatorios intestinales [A07E], antidiarreicos microbianos [A07F], agentes digestivos incluyendo enzimas [A09], medicamentos utilizados en la diabetes [A10], vitaminas [A11], minerales [A12], agentes anabólicos para administración sistémica [A14] y estimulantes del apetito [A15]; agentes para el tratamiento y la prevención de enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos [B]; en particular agentes antitrombóticos [B01], antihemorrágicos [B02], preparados antianémicos [B03] y otros agentes hematológicos [B06]; agentes para el tratamiento y la prevención de enfermedades del sistema cardiovascular [C]; en particular agentes para la terapia cardíaca [C01], antihipertensivos [C02], diuréticos [C03], vasodilatadores periféricos [C04], vasoprotectores [C05], antihipotensivos [C06A], antagonistas de receptores 1-adrenérgicos [C07], bloqueadores de los canales de calcio [C08], agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina [C09] y agentes reductores de lípidos [C10]; productos dermatológicos [D]; en particular antifúngicos para uso sistémico [D01B], antisoriáticos para uso sistémico [D05B], preparados antiacné para uso sistémico [D10B]; agentes para el tratamiento y la prevención de enfermedades del sistema genitouninario y hormonas sexuales [G]; en particular antiinfecciosos y antisépticos ginecológicos [G01], oxitócicos [G02A], represores simpáticomiméticos [G02CA], inhibidores de prolactina [G02CB], anticonceptivos hormonales para uso sistémico [G03] y urológico [G04]; preparados hormonales sistémicos excluyendo hormonas sexuales e insulinas [H]; en particular hormonas pituitarias e hipotalámicas y análogos [H01], corticorticoides para uso sistémico [H02], preparados tiroideos [H03], hormonas pancreáticas [H04] y agentes para regular la homeostasis del calcio [H05]; antiinfecciosos de uso sistémico [J]; en particular antibióticos de uso sistémico [J01], antimicóticos de uso sistémico [J02, antimicobacterianos [J04], antivirales de uso sistémico [J05], sueros inmunes e inmunoglobulinas [J06] y vacunas [J07]; agentes antineoplásicos e inmunomoduladores [L]; en particular agentes antineoplásicos [L01], agentes para la terapia endocrina [L02], inmunoestimuladores [L03] e inmunosupresores [L04]; agentes para el tratamiento y la prevención de enfermedades del sistema musculoesquelético [M]; en particular antiinflamatorios y antirreumáticos [M01], relajantes musculares de acción periférica [M03A], relajantes
musculares de acción directa [M03C], preparados antigota [M04] y agentes para el tratamiento de enfermedades óseas [M05]; agentes para el tratamiento y la prevención de enfermedades del sistema nervioso central [N]; en particular ácido salicílico y sus derivados [N02BA], pirazolonas [N02BB], anilidas [N02BE], alcaloides de cornezuelo [N02CA], derivados de corticosteroides [N02CB], agonistas de la serotonina 5HT1 selectivos [N02CC], derivados de hidantoína [N03AB], derivados de oxazolidina [N03AC], derivados de succinimida [N03AD], derivados de carboxamida [N03AF], derivados de ácido graso [N03AG], medicamentos antiparkinson [N04], antipsicóticos [N05A], antidepresivos [N06A], medicamentos antidemencia [N06D], parasimpatomiméticos [N07A] y preparados antivértigo [N07C]; productos antiparasitarios, insecticidas y repelentes [P]; en particular antiprotozoáricos [P01], antihelmínticos [P02] y ectoparasiticidas, incluyendo escabicidas, insecticidas y repelentes [P03]; agentes para el tratamiento y la prevención de enfermedades del sistema respiratorio [R]; en particular preparados nasales [R01], preparados para la garganta [R02], fármacos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias [R03], expectorantes, excluyendo combinaciones con antitusivos [R05C] y antihistaminas de uso sistémico [R06]; agentes para el tratamiento y la prevención de enfermedades de los órganos sensoriales [S]; en particular otológicos [S02]; y productos dietéticos en general [V06] y productos radio-farmacéuticos terapéuticos [V10];
correspondiendo las abreviaturas indicadas aquí (y en adelante) entre corchetes al Índice ATC utilizado por la OMS para clasificar sustancias farmacéuticas (versión preferente: 2010).
En una realización preferente, la forma de dosificación según la invención contiene uno o más ingredientes farmacológicamente activos (A) seleccionados de entre el grupo consistente en agentes para la terapia cardíaca [C01], preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en glucósidos cardíacos [C01A] antiarrítmicos de clase i y iii [C01B], estimulantes cardíacos excepto glucósidos cardíacos [C01C], vasodilatadores utilizados en enfermedades cardíacas [C01D] y otros preparados cardíacos [C01E].
En otra realización preferente, la forma de dosificación según la invención contiene uno o más ingredientes farmacológicamente activos (A) seleccionados de entre el grupo consistente en antihipertensivos [C02], preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en antiadrenérgicos de acción central [C02A], antiadrenérgicos de bloqueo ganglionar [C02B], antiadrenérgicos de acción periférica [C02C], agentes que actúan sobre el músculo liso arteriolar [C02D], otros antihipertensivos [C02K], antihipertensivos y diuréticos en combinación [C02L], y combinaciones de antihipertensivos del grupo C02 de la ATC [C02N].
En otra realización preferente, la forma de dosificación según la invención contiene uno o más ingredientes farmacológicamente activos (A) seleccionados de entre el grupo consistente en diuréticos [C03], preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en diuréticos de techo bajo, tiazidas [C03A], diuréticos de techo bajo excepto tiazidas [C03B], diuréticos de techo alto [C03C], agentes ahorradores de potasio [C03D], diuréticos y agentes ahorradores de potasio en combinación [C03E], y otros diuréticos [C03X].
En otra realización preferente, la forma de dosificación según la invención contiene uno o más ingredientes farmacológicamente activos (A) seleccionados de entre el grupo consistente en vasodilatadores periféricos [C04], preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en vasodilatadores periféricos [C04A].
En otra realización preferente, la forma de dosificación según la invención contiene uno o más ingredientes farmacológicamente activos (A) seleccionados de entre el grupo consistente en vasoprotectores [C05], preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en agentes de uso tópico para el tratamiento de hemorroides y fisuras anales [C05A], terapia antivaricosa [C05B] y agentes estabilizadores capilares [C05C].
En otra realización preferente, la forma de dosificación según la invención contiene uno o más ingredientes farmacológicamente activos (A) seleccionados de entre el grupo consistente en antihipotensivos [C06A].
En otra realización preferente, la forma de dosificación según la invención contiene uno o más ingredientes farmacológicamente activos (A) seleccionados de entre el grupo consistente en antagonistas de los receptores 1adrenérgicos [C07], preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en agentes beta-bloqueantes [C07A], agentes beta-bloqueantes y tiazidas [C07B], agentes beta-bloqueantes y otros diuréticos [C07C], agentes beta-bloqueantes, tiazidas y otros diuréticos [C07D], agentes beta-bloqueantes y vasodilatadores [C07E], y agentes beta-bloqueantes y otros antihipertensivos [C07F].
En otra realización preferente, la forma de dosificación según la invención contiene uno o más ingredientes farmacológicamente activos (A) seleccionados de entre el grupo consistente en bloqueadores de los canales de calcio [C08], preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en bloqueadores de los canales de calcio selectivos con efectos principalmente vasculares [C08C], bloqueadores de los canales de calcio selectivos con efectos cardíacos directos [C08D], bloqueadores de los canales de calcio no selectivos [C08E], y bloqueadores de los canales de calcio y diuréticos [C08G].
En otra realización preferente, la forma de dosificación según la invención contiene uno o más ingredientes farmacológicamente activos (A) seleccionados de entre el grupo consistente en agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina [C09], preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en inhibidores de la ECA, monofármacos [C09A], inhibidores de la ECA, combinaciones [C09B], antagonistas de angiotensina ii,
5 monofármacos [C09C], antagonistas de angiotensina ii, combinaciones [C09D], y otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina [C09X].
En otra realización preferente, la forma de dosificación según la invención contiene uno o más ingredientes farmacológicamente activos (A) seleccionados de entre el grupo consistente en agentes reductores de lípidos [C10], preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en agentes modificadores de lípidos, monofármacos
10 [C10A], y agentes modificadores de lípidos, combinaciones [C10B].
En una realización preferente, el ingrediente farmacológicamente activo (A) es un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), de forma especialmente preferente un inhibidor de la ECA seleccionado de entre el grupo consistente en benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril y zofenopril.
15 En otra realización preferente, el ingrediente farmacológicamente activo es un opioide, de forma especialmente preferente un opioide sensible a la oxidación, de forma totalmente preferente oximorfona u oxicodona.
De acuerdo con el índice ATC, los opioides se dividen en alcaloides opiáceos naturales, derivados de fenilpiperidina, derivados de difenilpropilamina, derivados de benzomorfano, derivados de oripavina, derivados de morfinano y otros. Ejemplos de alcaloides opiáceos naturales son morfina, opio, hidromorfona, nicomorfina, oxicodona, dihidrocodeína,
20 diamorfina, papaveretum y codeína. Otros opioides (A) son, por ejemplo, etilmorfina, hidrocodona, oximorfona y derivados fisiológicamente aceptables de los mismos o compuestos, preferentemente sales y solvatos de los mismos, preferentemente sus clorhidratos, enantiómeros, estereoisómeros, diastereoisómeros y racematos fisiológicamente aceptables y sus derivados fisiológicamente aceptables, preferentemente éteres, ésteres o amidas.
Otros opioides preferentes incluyen N-(1-metil-2-piperidinetil)-N-(2-piridil)-propionamida, (1R,2R)-3-(3-dimetilamino
25 1-etil-2-metilpropil)fenol, (1R,2R,4S)-2-(dimetilamino)metil-4-(p-fluorobenciloxi)-1-(m-metoxifenil)ciclohexanol, (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (2R,3R)-1dimetilamino-3(3-metoxifenil)-2-metilpentan-3-ol, (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexano1,3-diol, preferentemente en forma de racemato, 2-(4-isobutilfenil)propionato de 3-(2-dimetilaminometil-1hidroxiciclohexil)fenilo, 2-(6-metoxinaftalen-2-il)propionato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo, 2-(4
30 isobutilfenil)propionato de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil)fenilo, 2-(6-metoxinaftalen-2-il)propionato de 3-(2dimetilaminometil-ciclohex-1-enil)fenilo, 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)fenil éster de ácido (RR-SS)-2acetoxi-4-trifluorometilbenzoico, 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenil éster de ácido (RR-SS)-2-hidroxi-4trifluorometilbenzoico, 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenil éster de ácido (RR-SS)-4-cloro-2hidroxibenzoico, 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)fenil éster de ácido (RR-SS)-2-hidroxi-4-metilbenzoico, 3
35 (2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenil éster de ácido (RR-SS)-2-hidroxi-4-metoxibenzoico, 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenil éster de ácido (RR-SS)-2-hidroxi-5-nitrobenzoico, 3-(2-dimetilaminometil-1hidroxiciclohexil)fenil éster de ácido (RR-SS)-2’,4’-difluor-3-hidroxibifenil-4-carboxílico, 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol, en particular su hemicitrato; 1,1-[3-dimetilamino-3-(2tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol, en particular su citrato; y 1,1-[3-dimetilamino-3-(2
40 tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]-6-fluoroindol, en particular su hemicitrato, y compuestos estereoisoméricos correspondientes, en cada caso derivados correspondientes de los mismos, enantiómeros, estereoisómeros, diastereoisómeros y racematos fisiológicamente aceptables y derivados fisiológicamente aceptables de los mismos, por ejemplo éteres, ésteres o amidas, y en cada caso los compuestos fisiológicamente aceptables de los mismos, en particular sus sales y solvatos, por ejemplo clorhidratos.
donde
R1 es -H, -OH u -O-alquilo(C1-6); R2 es -H o -alquilo(C1-6); R3 es -H u -OH y R4 es -H; o R3 y R4 juntos son =O; y ---es un doble enlace opcional; o sus sales fisiológicamente aceptables.
Opioides particularmente preferentes incluyen oximorfona, oxicodona, hidromorfona y sus sales fisiológicamente aceptables.
Sin embargo, en otra realización preferente, la forma de dosificación según la invención no contiene opioides, preferentemente opioides sensibles a la oxidación, tal como se han definido anteriormente.
El contenido del ingrediente farmacológicamente activo (A) en la forma de dosificación farmacéutica no está limitado.
Preferentemente, dicho contenido oscila entre el 0,01 y el 80% en peso, de forma especialmente preferente entre el 0,1 y el 50% en peso, de forma todavía más preferente entre el 1 y el 25% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En una realización preferente, el contenido de ingrediente farmacológicamente activo (A) oscila en el intervalo de 7 ± 6% en peso, de forma especialmente preferente 7 ± 5% en peso, de forma todavía más preferente 5 ± 4% en peso, 7 ± 4% en peso o 9 ± 4% en peso, de forma totalmente preferente 5 ± 3% en peso, 7 ± 3% en peso o 9 ± 3% en peso, y en particular 5 ± 2% en peso, 7 ± 2% en peso o 9 ± 2% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En otra realización preferente, el contenido de ingrediente farmacológicamente activo (A) oscila en el intervalo 11 ± 10% en peso, de forma especialmente preferente 11 ± 9% en peso, de forma todavía más preferente 9 ± 6% en peso, 11 ± 6% en peso, 13 ± 6% en peso o 15 ± 6% en peso, de forma totalmente preferente 11 ± 4% en peso, 13 ± 4% en peso o 15 ± 4% en peso, y en particular 11 ± 2% en peso, 13 ± 2% en peso o 15 ± 2% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En otra realización preferente, el contenido de ingrediente farmacológicamente activo (A) oscila en el intervalo 20 ± 6% en peso, de forma especialmente preferente 20 ± 5% en peso, de forma todavía más preferente 20 ± 4% en peso, de forma totalmente preferente 20 ± 3% en peso y en particular 20 ± 2% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Preferentemente, la cantidad total de ingrediente farmacológicamente activo (A) contenido en la forma de dosificación farmacéutica oscila entre 0,01 y 200 mg, de forma especialmente preferente entre 0,1 y 190 mg, de forma todavía más preferente entre 1,0 y 180 mg, de forma incluso más preferente entre 1,5 y 160 mg, de forma totalmente preferente entre 2,0 y 100 mg y en particular entre 2,5 y 80 mg.
En una realización preferente, el ingrediente farmacológicamente activo (A) está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad de 7,5 ± 5 mg, 10 ± 5 mg, 20 ± 5 mg, 30 ± 5 mg, 40 ± 5 mg, 50 ± 5 mg, 60 ± 5 mg, 70 ± 5 mg, 80 ± 5 mg, 90 ± 5 mg, 100 ± 5 mg, 110 ± 5 mg, 120 ± 5 mg, 130 ± 5, 140 ± 5 mg, 150 ± 5 mg o 160 ± 5 mg. En otra realización preferente, el ingrediente farmacológicamente activo (A) está contenido en la forma de dosificación en una cantidad de 5 ± 2,5 mg, 7,5 ± 2,5 mg, 10 ± 2,5 mg, 15 ± 2,5 mg, 20 ± 2,5 mg, 25 ± 2,5 mg, 30 ± 2,5 mg, 35 ± 2,5 mg, 40 ± 2,5 mg, 45 ± 2,5 mg, 50 ± 2,5 mg, 55 ± 2,5 mg, 60 ± 2,5 mg, 65 ± 2,5 mg, 70 ± 2,5 mg, 75 ± 2,5 mg, 80 ± 2,5 mg, 85 ± 2,5 mg, 90 ± 2,5 mg, 95 ± 2,5 mg, 100 ± 2,5 mg, 105 ± 2,5 mg, 110 ± 2,5 mg, 115 ± 2,5 mg, 120 ± 2,5 mg, 125 ± 2,5 mg, 130 ± 2,5 mg, 135 ± 2,5 mg, 140 ± 2,5 mg, 145 ± 2,5 mg, 150 ± 2,5 mg, 155 ± 2,5 mg o 160 ± 2,5 mg.
En una realización particularmente preferente, el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, es oximorfona, preferiblemente su sal HCl, y la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada dos veces al día. En esta realización, el opioide (A) está contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferentemente en una cantidad entre 5 y 40 mg. En otra realización particularmente preferente, el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, es oximorfona, preferiblemente su sal HCl, y la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada una vez al día. En esta realización, el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, está contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferiblemente en una cantidad entre 10 y 80 mg.
En otra realización particularmente preferente, el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, es oxicodona, preferiblemente su sal HCl, y la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada dos veces al día. En esta realización, el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, está contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferiblemente en una cantidad entre 5 y 80 mg. En otra realización particularmente preferente, el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, es oxicodona, preferiblemente su sal HCl, y la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada una vez al día. En esta realización, el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, está contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferiblemente en una cantidad entre 10 y 320 mg.
En otra realización particularmente preferente, el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, es hidromorfona, preferiblemente su sal HCl, y la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada dos veces al día. En esta realización, el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, está contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferiblemente en una cantidad entre 2 y 52 mg. En otra realización particularmente preferente, el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el
opioide, es hidromorfona, preferiblemente su sal HCl, y la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada una vez al día. En esta realización, el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, está contenido en la forma de dosificación farmacéutica preferiblemente en una cantidad entre 4 y 104 mg.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención se caracteriza por una excelente estabilidad de almacenamiento.
Preferentemente, después de 4 semanas de almacenamiento a 40ºC y a una humedad relativa del 75%, el contenido del ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, corresponde al menos al 98,0%, de forma especialmente preferente al menos al 98,5%, de forma más preferente al menos al 99,0%, de forma todavía más preferente al menos al 99,2%, de forma totalmente preferente al menos al 99,4% y en particular al menos al 99,6% del contenido original antes del almacenamiento. Los especialistas en la técnica conocen métodos adecuados para medir el contenido del ingrediente farmacológicamente activo (A) en la forma de dosificación farmacéutica. A este respecto, véase la Eur. Ph. o el USP, en particular el análisis por HPLC en fase inversa. Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica se almacena en recipientes cerrados, preferiblemente sellados, preferentemente tal como se describe en la sección experimental, de forma totalmente preferente provistos de un eliminador de oxígeno, en particular un eliminador de oxígeno eficaz incluso en caso de una humedad relativa baja.
Preferentemente, después de 4 semanas de almacenamiento a 40ºC y una humedad relativa del 75%, el contenido del material de matriz, preferentemente el óxido de polialquileno (C), corresponde al menos al 98,0%, de forma especialmente preferente al 98,5%, de forma más preferente al menos al 99,0%, de forma todavía más preferente al menos al 99,2%, de forma totalmente preferente al menos al 99,4% y en particular al menos al 99,6% del contenido original antes del almacenamiento. Los especialistas en la técnica conocen métodos adecuados para medir el contenido del óxido de polialquileno (C) en la forma de dosificación farmacéutica. A este respecto, véase la Eur. Ph.
o el USP, en particular el análisis por HPLC en fase inversa.
Preferentemente, después de 4 semanas de almacenamiento a 40ºC y una humedad relativa del 75%, el peso molecular promedio en peso del óxido de polialquileno (C) corresponde al menos al 70%, de forma especialmente preferente al 75%, de forma más preferente al menos al 80%, de forma todavía más preferente al menos al 85%, de forma totalmente preferente al menos al 90% y en particular al menos al 95% de su peso molecular promedio en peso original antes del almacenamiento.
Los especialistas en la técnica conocen métodos adecuados para determinar el peso molecular promedio en peso del óxido de polialquileno (C) de la forma de dosificación farmacéutica. El cambio del peso molecular promedio en peso del óxido de polialquileno (C) se puede evaluar por ejemplo por mediciones de viscosidad después de hinchar la forma de dosificación.
Sorprendentemente se ha comprobado que un ácido multicarboxílico (B) no sólo mejora la estabilidad de almacenamiento de la forma de dosificación, sino que también mejora la procesabilidad de los excipientes farmacéuticos, preferentemente del óxido de polialquileno (C) durante la producción, en particular durante el termoconformado por extrusión en masa fundida en caliente. Existen evidencias experimentales comparativas de que, debido a la presencia del ácido (B), la disminución de la viscosidad del polímero (C) que se produce normalmente durante la extrusión en masa fundida en caliente se reduce esencialmente en caso de estar presente un ácido multicarboxílico (B) en cantidad adecuada.
Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene el ácido (B) en una cantidad tal que, durante la extrusión en masa fundida en caliente de todos los excipientes e ingredientes, la viscosidad de un gel homogéneo preparado a partir de la forma de dosificación corresponde al menos al 50%, de forma especialmente preferente al menos al 60%, de forma más preferente al menos al 70%, de forma todavía más preferente al menos al 80%, de forma incluso más preferente al menos al 85%, de forma totalmente preferente al menos al 90% y en particular al menos el 95% de la viscosidad de un gel homogéneo preparado a partir de una mezcla de todos los excipientes e ingredientes de la forma de dosificación pero que no ha sido extrudida en masa fundida en caliente. Además, la forma de dosificación según la invención contiene preferentemente el ácido (B) en una cantidad tal que, después de almacenar la forma de dosificación durante 3 meses bajo condiciones de almacenamiento aceleradas, la viscosidad de un gel homogéneo preparado a partir de la forma de dosificación corresponde al menos al 50%, de forma especialmente preferente al menos al 60%, de forma más preferente al menos al 70%, de forma todavía más preferente al menos al 80%, de forma incluso más preferente al menos al 85%, de forma totalmente preferente al menos al 90% y en particular al menos al 95% de la viscosidad de un gel homogéneo preparado a partir de la forma de dosificación antes del almacenamiento. Preferentemente, las condiciones de extrusión son tal como se definen en la sección experimental. Al preparar el gel homogéneo, la forma de dosificación preferiblemente se suspende en una cantidad suficiente de agua para que, en condiciones ambiente, la viscosidad (viscosímetro de rotación) del gel homogéneo resultante sea de aproximadamente 500 mPas a 40 s-1 (rango de linealidad). Una vez determinada una cantidad adecuada de agua mediante pruebas preliminares, todos los ensayos comparativos se llevan a cabo bajo condiciones idénticas.
Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica se almacena en recipientes cerrados, preferiblemente sellados, preferentemente tal como se describe en la sección experimental, de forma totalmente preferente provistos de un eliminador de oxígeno, en particular un eliminador de oxígeno eficaz incluso en caso de baja humedad relativa.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene como componente (B) un ácido multicarboxílico fisiológicamente aceptable en una cantidad entre el 0,001 y el 5,0% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
El ácido (B) puede ser orgánico o inorgánico, líquido o sólido. Son preferibles los ácidos sólidos, en particular ácidos orgánicos o inorgánicos cristalinos.
El ácido (B) está libre. Esto significa que los grupos funcionales ácidos del ácido (B) no son todos juntos constituyentes de una sal del ingrediente farmacológicamente activo (A). Si el ingrediente farmacológicamente activo
(A) está presente en forma de sal o ácido, por ejemplo en forma de clorhidrato, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene preferentemente como componente (B) otro ácido químicamente diferente que no está presente como constituyente de la sal del agente farmacológicamente activo (A). Dicho de otro modo, los monoácidos que forman una sal con el ingrediente farmacológicamente activo (A) no se consideran ácidos libres (B) en el sentido de la presente invención. El ácido (B) puede estar presente como un constituyente de una sal del ingrediente farmacológicamente activo (A) siempre que al menos uno de los grupos funcionales ácidos del ácido (B) no intervenga en la formación de la sal, es decir, que esté libre. No obstante, preferiblemente ninguno de los grupos funcionales ácidos del ácido (B) interviene en la formación de una sal con el ingrediente farmacológicamente activo (A). Sin embargo, también es posible que el ácido libre (B) y el ácido que forma una sal con el ingrediente farmacológicamente activo (A) sean idénticos. Bajo estas circunstancias, el ácido está presente preferentemente en un exceso molar en comparación con el ingrediente farmacológicamente activo (A).
En una realización preferente, el ácido (B) contiene al menos un grupo funcional ácido (por ejemplo: -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OH y similares) con un pKA dentro del intervalo de 2,00 ± 1,50, de forma especialmente preferente 2,00 ± 1,25, de forma más preferente 2,00 ± 1,00, de forma todavía más preferente de 2,00 ± 0,75, de forma totalmente preferente 2,00 ± 0,50 y en particular 2,00 ± 0,25. En otra realización preferente, el ácido contiene al menos un grupo funcional ácido con un pKA dentro del intervalo de 2,25 ± 1,50, de forma especialmente preferente 2,25 ± 1,25, de forma más preferente 2,25 ± 1,00, de forma todavía más preferente de 2,25 ± 0,75, de forma totalmente preferente 2,25 ± 0,50 y en particular 2,25 ± 0,25. En otra realización preferente, el ácido (B) contiene al menos un grupo funcional ácido con un pKA dentro del intervalo de 2,50 ± 1,50, de forma especialmente preferente 2,50 ± 1,25, de forma más preferente 2,50 ± 1,00, de forma todavía más preferente de 2,50 ± 0,75, de forma totalmente preferente 2,50 ± 0,50 y en particular 2,50 ± 0,25. En otra realización preferente, el ácido (B) contiene al menos un grupo funcional ácido con un pKA dentro del intervalo de 2,75 ± 1,50, de forma especialmente preferente 2,75 ± 1,25, de forma más preferente 2,75 ± 1,00, de forma todavía más preferente de 2,75 ± 0,75, de forma totalmente preferente 2,75 ± 0,50 y en particular 2,75 ± 0,25. En otra realización preferente, el ácido (B) contiene al menos un grupo funcional ácido con un pKA dentro del intervalo de 3,00 ± 1,50, de forma especialmente preferente 3,00 ± 1,25, de forma más preferente 3,00 ± 1,00, de forma todavía más preferente de 3,00 ± 0,75, de forma totalmente preferente 3,00 ± 0,50 y en particular 3,00 ± 0,25. En otra realización preferente, el ácido (B) contiene al menos un grupo funcional ácido con un pKA dentro del intervalo de 3,25 ± 1,50, de forma especialmente preferente 3,25 ± 1,25, de forma más preferente 3,25 ± 1,00, de forma todavía más preferente de 3,25 ± 0,75, de forma totalmente preferente 3,25 ± 0,50 y en particular 3,25 ± 0,25.
En otra realización preferente más, el ácido (B) contiene al menos un grupo funcional ácido con un pKA dentro del intervalo de 4,50 ± 1,50, de forma especialmente preferente 4,50 ± 1,25, de forma más preferente 4,50 ± 1,00, de forma todavía más preferente de 4,50 ± 0,75, de forma totalmente preferente 4,50 ± 0,50 y en particular 4,50 ± 0,25. En otra realización preferente más, el ácido (B) contiene al menos un grupo funcional ácido con un pKA dentro del intervalo de 4,75 ± 1,50, de forma especialmente preferente 4,75 ± 1,25, de forma más preferente 4,75 ± 1,00, de forma todavía más preferente de 4,75 ± 0,75, de forma totalmente preferente 4,75 ± 0,50 y en particular 4,75 ± 0,25. En otra realización preferente más, el ácido (B) contiene al menos un grupo funcional ácido con un pKA dentro del intervalo de 5,00 ± 1,50, de forma especialmente preferente 5,00 ± 1,25, de forma más preferente 5,00 ± 1,00, de forma todavía más preferente de 5,00 ± 0,75, de forma totalmente preferente 5,00 ± 0,50 y en particular 5,00 ± 0,25.
El ácido (B) es un ácido multicarboxílico.
Las sales parciales de los ácidos multicarboxílicos también se consideran como ácidos multicarboxílicos, por ejemplo sales sódicas, potásicas o amónicas parciales. Por ejemplo, el ácido cítrico es un ácido multicarboxílico con tres grupos carboxilo. Siempre que quede al menos un grupo carboxilo protonado (por ejemplo dihidrogenocitrato de sodio o hidrogenocitrato de disodio), la sal se debe considerar como un ácido multicarboxílico. No obstante, preferentemente todos los grupos carboxílicos del ácido multicarboxílico están protonados.
Preferentemente, el ácido (B) tiene bajo peso molecular, es decir no está polimerizado. Normalmente, el peso molecular del ácido (B) es inferior a 500 g/mol.
Ejemplos de ácidos incluyen ácidos bicarboxílicos saturados e insaturados, ácidos tricarboxílicos, a-hidroxiácidos y 1-hidroxiácidos de ácidos bicarboxílicos, a-hidroxiácidos y 1-hidroxiácidos de ácidos tricarboxílicos, cetoácidos, acetoácidos, 1-cetoácidos de ácidos policarboxílicos, de ácidos polihidroxibicarboxílicos, de ácidos polihidroxitricarboxílicos.
Preferentemente, el ácido (B) se selecciona de entre el grupo consistente en los ácidos cítrico, málico, malónico, succínico, tartárico (d, l o dl), palmítico, pamoico, sebácico, adípico, glutárico, etanodisulfónico, etilsuccínico, fumárico, galactárico (ácido múcico), 2-oxoglutárico, maleico, malénico, 1,5-naftalenodisulfónico, tereftálico, oxálico.
El contenido de ácido (B) oscila entre el 0,001 y el 5,0% en peso, preferentemente entre el 0,005 y el 2,5% en peso, de forma especialmente preferente entre el 0,01 y el 2,0% en peso, de forma más preferente entre el 0,05 y el 1,5% en peso, de forma totalmente preferente entre el 0,1 y el 1,0% en peso y en particular entre el 2,0 y el 0,9% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
El ácido (B) es un ácido multicarboxílico. Preferiblemente, el ácido multicarboxílico se selecciona de entre el grupo consistente en ácido cítrico, ácido maleico y ácido fumárico.
El ácido cítrico es particularmente preferente.
El ácido multicarboxílico, preferentemente ácido cítrico, puede estar presente en su forma anhidra o como solvato o hidrato, respectivamente, por ejemplo como monohidrato.
En una realización preferente, el contenido de ácido (B), preferentemente ácido cítrico, oscila dentro del intervalo del 0,2 ± 0,18% en peso, preferiblemente del 0,2 ± 0,15% en peso, de forma especialmente preferente del 0,2 ± 0,12% en peso, de forma más preferente del 0,2 ± 0,09% en peso, de forma totalmente preferente del 0,2 ± 0,06% en peso y en particular del 0,2 ± 0,03% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra realización preferente, el contenido de ácido (B), preferentemente ácido cítrico, oscila dentro del intervalo del 0,3 ± 0,18% en peso, preferiblemente del 0,3 ± 0,15% en peso, de forma especialmente preferente del 0,3 ± 0,12% en peso, de forma más preferente del 0,3 ± 0,09% en peso, de forma totalmente preferente del 0,3 ± 0,06% en peso y en particular del 0,3 ± 0,03% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra realización preferente más, el contenido de ácido (B), preferentemente ácido cítrico, oscila dentro del intervalo del 0,4 ± 0,18% en peso, preferiblemente del 0,4 ± 0,15% en peso, de forma especialmente preferente del 0,4 ± 0,12% en peso, de forma más preferente del 0,4 ± 0,09% en peso, de forma totalmente preferente del 0,4 ± 0,06% en peso y en particular del 0,4 ± 0,03% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra realización preferente más, el contenido de ácido (B), preferentemente ácido cítrico, oscila dentro del intervalo del 0,5 ± 0,18% en peso, preferiblemente del 0,5 ± 0,15% en peso, de forma especialmente preferente del 0,5 ± 0,12% en peso, de forma más preferente del 0,5 ± 0,09% en peso, de forma totalmente preferente del 0,5 ± 0,06% en peso y en particular del 0,5 ± 0,03% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra realización preferente más, el contenido de ácido (B), preferentemente ácido cítrico, oscila dentro del intervalo del 0,6 ± 0,18% en peso, preferiblemente del 0,6 ± 0,15% en peso, de forma especialmente preferente del 0,6 ± 0,12% en peso, de forma más preferente del 0,6 ± 0,09% en peso, de forma totalmente preferente del 0,6 ± 0,06% en peso y en particular del 0,6 ± 0,03% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra realización preferente más, el contenido de ácido (B), preferentemente ácido cítrico, oscila dentro del intervalo del 0,7 ± 0,18% en peso, preferiblemente del 0,7 ± 0,15% en peso, de forma especialmente preferente del 0,7 ± 0,12% en peso, de forma más preferente del 0,7 ± 0,09% en peso, de forma totalmente preferente del 0,7 ± 0,06% en peso y en particular del 0,7 ± 0,03% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra realización preferente más, el contenido de ácido (B), preferentemente ácido cítrico, oscila dentro del intervalo del 0,8 ± 0,18% en peso, preferiblemente del 0,8 ± 0,15% en peso, de forma especialmente preferente del 0,8 ± 0,12% en peso, de forma más preferente del 0,8 ± 0,09% en peso, de forma totalmente preferente del 0,8 ± 0,06% en peso y en particular del 0,8 ± 0,03% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra realización preferente más, el contenido de ácido (B), preferentemente ácido cítrico, oscila dentro del intervalo del 0,85 ± 0,18% en peso, preferiblemente del 0,85 ± 0,15% en peso, de forma especialmente preferente del 0,85 ± 0,12% en peso, de forma más preferente del 0,85 ± 0,09% en peso, de forma totalmente preferente del 0,85 ± 0,06% en peso y en particular del 0,85 ± 0,03% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra realización preferente más, el contenido de ácido (B), preferentemente ácido cítrico, oscila dentro del intervalo del 0,9 ± 0,18% en peso, preferiblemente del 0,9 ± 0,15% en peso, de forma especialmente preferente del 0,9 ± 0,12% en peso, de forma más preferente del 0,9 ± 0,09% en peso, de forma totalmente preferente del 0,9 ± 0,06% en peso y en particular del 0,9 ± 0,03% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra realización preferente, el contenido de ácido (B), preferentemente ácido cítrico, oscila dentro del intervalo del 1,0 ± 0,18% en peso, preferiblemente del 1,0 ± 0,15% en peso, de forma especialmente preferente del 1,0 ± 0,12% en peso, de forma más preferente del 1,0 ± 0,09% en peso, de forma totalmente preferente del 1,0 ± 0,06% en peso y en particular del 1,0 ± 0,03% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención comprende como componente (C) un óxido de polialquileno (C) con un peso molecular promedio en peso Mw de al menos 200.000 g/mol, preferiblemente de al menos 500.000 g/mol, de forma especialmente preferente de al menos 750.000 g/mol, de forma más preferente de al menos 1.000.000 g/mol, de forma totalmente preferente de al menos 2.000.000 g/mol y en particular de entre
500.000 y 15.000.000 g/mol.
Preferentemente, el óxido de polialquileno se selecciona de entre el grupo consistente en óxido de polimetileno, óxido de polietileno y óxido de polipropileno, copolímeros y mezclas de los mismos.
El óxido de polialquileno (C) puede comprender un único óxido de polialquileno con un peso molecular promedio particular o una mezcla (combinación) de diferentes polímeros, como dos, tres, cuatro o cinco polímeros, por ejemplo polímeros de la misma naturaleza química pero diferente peso molecular promedio, polímeros de naturaleza química diferente pero del mismo peso molecular promedio, o polímeros de naturaleza química diferente y peso molecular diferente.
Para los fines de la especificación, un polialquilenglicol tiene un peso molecular hasta 20.000 g/mol, mientras que un óxido de polialquileno tiene un peso molecular superior a 20.000 g/mol. En una realización preferente, el promedio en peso de todos los pesos moleculares de todos los óxidos de polialquileno contenidos en la forma de dosificación farmacéutica es de al menos 200.000 g/mol. Por consiguiente, los polialquilenglicoles, si están presentes, preferiblemente no son tenidos en cuenta para determinar el peso molecular promedio en peso del óxido de polialquileno (C).
Preferentemente el contenido de óxido de polalquileno (C) oscila entre el 20 y el 99% en peso, de forma especialmente preferente entre el 25 y el 95% en peso, de forma más preferente entre el 30 y el 90% en peso, de forma todavía más preferente entre el 30 y el 85% en peso, de forma totalmente preferente entre el 30 y el 80% en peso y en particular entre el 30 y el 75% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica. En una realización preferente, el contenido de óxido de polialquileno es de al menos el 20% en peso, de forma especialmente preferente al menos el 25% en peso, de forma más preferente al menos el 30% en peso, de forma todavía más preferente al menos el 35% en peso y en particular al menos el 40% en peso.
En una realización preferente, el contenido total de óxido de polialquileno (C) oscila dentro del intervalo del 25 ± 20% en peso, de forma especialmente preferente del 25 ± 15% en peso, de forma totalmente preferente del 25 ± 10% en peso y en particular del 25 ± 5% en peso. En otra realización preferente, el contenido total de óxido de polialquileno
(C) oscila dentro del intervalo del 35 ± 20% en peso, de forma especialmente preferente del 35 ± 15% en peso, de forma totalmente preferente del 35 ± 10% en peso y en particular del 35 ± 5% en peso. En otra realización preferente más, el contenido total de óxido de polialquileno (C) oscila dentro del intervalo del 45 ± 20% en peso, de forma especialmente preferente del 45 ± 15% en peso, de forma totalmente preferente del 45 ± 10% en peso y en particular del 45 ± 5% en peso. En otra realización preferente más, el contenido total de óxido de polialquileno (C) oscila dentro del intervalo del 55 ± 20% en peso, de forma especialmente preferente del 55 ± 15% en peso, de forma totalmente preferente del 55 ± 10% en peso y en particular del 55 ± 5% en peso. En otra realización preferente, el contenido total de óxido de polialquileno (C) oscila dentro del intervalo del 65 ± 20% en peso, de forma especialmente preferente del 65 ± 15% en peso, de forma totalmente preferente del 65 ± 10% en peso y en particular del 65 ± 5% en peso. En otra realización preferente, el contenido total de óxido de polialquileno (C) oscila dentro del intervalo del 75 ± 20% en peso, de forma especialmente preferente del 75 ± 15% en peso, de forma totalmente preferente del 75 ± 10% en peso y en particular del 75 ± 5% en peso. En otra realización preferente, el contenido total de óxido de polialquileno (C) oscila dentro del intervalo del 80 ± 15% en peso, de forma especialmente preferente del 80 ± 10% en peso, y de forma totalmente preferente del 80 ± 5% en peso.
En una realización preferente, el óxido de polialquileno (C) está distribuido homogéneamente en la forma de dosificación farmacéutica según la invención. Preferentemente, el óxido de polialquileno (C) forma una matriz donde está embebido el opioide. En una realización particularmente preferente, el opioide (A) y el óxido de polialquileno (C) están distribuidos íntimamente de forma homogénea en la forma de dosificación farmacéutica, de modo que ésta no contiene ninguna fracción segmento que presente un opioide (A) en ausencia de óxido de polialquileno (C) o un óxido de polialquileno (C) en ausencia de opioide (A).
Cuando la forma de dosificación farmacéutica está revestida con una película, el óxido de polialquileno (C) preferentemente está distribuido de forma homogénea en el núcleo de la forma de dosificación farmacéutica, es decir, la película de revestimiento preferiblemente no contiene óxido de polialquileno (C). No obstante, la película de revestimiento como tal evidentemente puede contener uno o más polímeros, que sin embargo, preferentemente, son diferentes al óxido de polialquileno (C) contenido en el núcleo.
El óxido de polialquileno (C) se puede combinar con uno o más polímeros diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en óxido de polialquileno, preferentemente óxido de polimetileno, óxido de polietileno, óxido de polipropileno; polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, policarbonato, poliestireno, polivinilpirrolidona, poli(alquil)acrilato, ácidos poli(hidroxigrasos), por ejemplo poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) (Biopol®), ácido poli(hidroxivalérico); policaprolactona, alcohol polivinílico, poliesteramida, succinato de polietileno, polilactona, poliglicolida, poliuretano, poliamida, polilactida, poliacetal (por ejemplo polisacáridos opcionalmente con cadenas laterales modificadas), polilactida/glicolida, polilactona, poliglicolida, poliortoéster, polianhídrido, polímeros de bloques de polietilenglicol y tereftalato de polibutileno (Polyactive®), polianhídrido (Poliprefosan), copolímeros de los mismos, copolímeros en bloque de los mismos y mezclas de al menos dos de los polímeros indicados, u otros polímeros con las características arriba indicadas.
Preferentemente, la dispersividad del peso molecular Mw/Mn del óxido de polialquileno (C) está dentro del intervalo de 2,5 ± 2,0, de forma especialmente preferente 2,5 ± 1,5, de forma más preferente 2,5 ± 1,0, de forma todavía más preferente 2,5 ± 0,8, de forma totalmente preferente 2,5 ± 0,6 y en particular 2,5 ± 0,4.
Preferentemente el óxido de polialquileno (C) (material de partida) tiene una viscosidad a 25ºC de 30 a 17.600 cP, de forma especialmente preferente de 55 a 17.600 cP, de forma más preferente de 600 a 17.600 cP y de forma totalmente preferente de 4.500 a 17.600 cP, medida en solución acuosa al 5% en peso utilizando un viscosímetro Brookfield modelo RVF (husillo nº 2/velocidad de rotación 2 rpm); de 400 a 4.000 cP, de forma especialmente preferente de 400 a 800 cP o de 2.000 a 4.000 cP, medida en solución acuosa al 2% en peso utilizando dicho viscosímetro (husillo nº 1 o 3/velocidad de rotación 10 rpm); o de 1.650 as 10.000 cP, de forma especialmente preferente de 1.650 a 5.500 cP, de 5.500 a 7.500 cP o de 7.500 a 10.000 cP, medida en solución acuosa al 1% en peso utilizando dicho viscosímetro (husillo nº 2/velocidad de rotación 2 rpm).
En una realización preferente de acuerdo con la invención, el óxido de polialquileno (C) que tiene un peso molecular promedio en peso de al menos 200.000 g/mol se combina con al menos otro polímero que, de forma preferente, pero no necesariamente, también tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de al menos 200.000 g/mol, seleccionado de entre el grupo consistente en polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, policarbonato, poliestireno, poliacrilato, ácidos poli(hidroxi grasos), policaprolactona, alcohol polivinílico, poliesteramida, succinato de polietileno, polilactona, poliglicolida, poliuretano, polivinilpirrolidona, poliamida, polilactida, polilactida/glicolida, polilactona, poliglicolida, poliortoéster, polianhídrido, polímeros en bloque de polietilenglicol y tereftalato de polibutileno, polianhídrido, poliacetal, ésteres de celulosa, éteres de celulosa y copolímeros de los mismos. Los ésteres y éteres de celulosa son particularmente preferentes, por ejemplo metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y similares.
En una realización preferente, dicho polímero adicional no es un óxido de polialquileno ni un polialquilenglicol. No obstante, la forma de dosificación farmacéutica puede contener polialquilenglicol, por ejemplo como plastificante, pero en ese caso la forma de dosificación farmacéutica consiste preferentemente en una mezcla de polímeros ternaria: óxido de polialquileno (C) + polímero adicional + plastificante.
En una realización particularmente preferente, dicho polímero adicional es un éter de celulosa o un éster de celulosa hidrófilo, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) o hidroxietilcelulosa (HEC), preferentemente con una viscosidad media (medida preferiblemente por viscosimetría capilar o rotacional) de 1.000 a 150.000 mPas, de forma especialmente preferente de 3.000 a 150.000. En una realización preferente, la viscosidad media oscila dentro del intervalo de 110.000 ± 50.000 mPas, de forma especialmente preferente 110.000 ± 40.000 mPas, de forma más preferente 110.000 ± 30.000 mPas, de forma totalmente preferente 110.000 ± 20.000 mPas y en particular 100.000 ± 10.000 mPas.
En una realización preferente, la relación en peso relativa entre dicho óxido de polialquileno (C) y dicho polímero adicional oscila entre 20:1 y 1:20, de forma especialmente preferente entre 10:1 y 1:10, de forma más preferente entre 7:1 y 1:5, de forma todavía más preferente entre 5:1 y 1:1, de forma totalmente preferente entre 4:1 y 1,5:1 y en particular entre 3:1 y 2:1. En una realización preferente, la relación en peso relativa entre dicho óxido de
polialquileno (C) y dicho polímero adicional oscila entre 10:1 y 5:1, de forma especialmente preferente entre 8:1 y 5:1, de forma totalmente preferente entre 7:1 y 5:1.
Preferentemente, el contenido de dicho polímero adicional oscila entre el 0,5 y el 25% en peso, de forma especialmente preferente entre el 1,0 y el 20% en peso, de forma más preferente entre el 2,0 y el 22,5% en peso, de forma todavía más preferente entre el 3,0 y el 20% en peso, de forma totalmente preferente entre el 4,0 y el 17,5% en peso y en particular entre el 5,0 y el 15% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En una realización preferente, el polímero adicional es un éster de celulosa o éter de celulosa, preferentemente HPMC, con un contenido dentro del intervalo del 10 ± 8% en peso, de forma especialmente preferente del 10 ± 6% en peso, de forma más preferente del 10 ± 5% en peso, de forma todavía más preferente del 10 ± 4% en peso, de forma totalmente preferente del 10 ± 3% en peso y en particular del 10 ± 2% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra realización preferente, el polímero adicional es un éster de celulosa o éter de celulosa, preferentemente HPMC, con un contenido dentro del intervalo del 14 ± 8% en peso, de forma especialmente preferente del 14 ± 6% en peso, de forma más preferente del 14 ± 5% en peso, de forma todavía más preferente del 14 ± 4% en peso, de forma totalmente preferente del 14 ± 3% en peso y en particular del 14 ± 2% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Todos los polímeros se emplean preferentemente en forma de polvo. Pueden ser solubles en agua.
Además del ingrediente farmacológicamente activo (A), el ácido multicarboxílico (B) y el óxido de polialquileno (C), la forma de dosificación según la invención puede contener otros constituyentes, como excipientes farmacéuticos convencionales tal como se definen en las reivindicaciones.
La forma de dosificación comprende un antioxidante. Los antioxidantes adecuados incluyen a-tocoferol (vitamina E), butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, palmitato de ascorbilo, monotioglicerina, benzoato de coniferilo, ácido nordihidroguayarético, ésteres de ácido gálico, ácido fosfórico, y derivados de los mismos, como succinato de vitamina E o palmitato de vitamina E y/o bisulfito de sodio, de forma especialmente preferente butilhidroxitolueno (BHT) o butilhidroxianisol (BHA) y/o a-tocoferol.
El contenido del antioxidante oscila entre el 0,001 y el 5,0% en peso, preferentemente entre el 0,002 y el 2,5% en peso, de forma especialmente preferente entre el 0,003 y el 1,5% en peso, de forma más preferente entre el 0,005 y el 1,0% en peso, de forma todavía más preferente entre el 0,01 y el 0,5% en peso, de forma totalmente preferente entre el 0,05 y el 0,4% en peso y en particular entre el 0,1 y el 0,3% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En una realización preferente, el contenido de antioxidante máximo es del 5,0% en peso, preferentemente del 4,0% en peso, de forma especialmente preferente del 3,0% en peso, de forma más preferente del 2,0% en peso, de forma todavía más preferente del 1,0% en peso, de forma totalmente preferente del 0,5% en peso y en particular del 0,25% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Un antioxidante particularmente preferente es el a-tocoferol. Sorprendentemente se ha comprobado que el atocoferol estabiliza el óxido de polialquileno y al mismo tiempo desestabiliza determinados opioides (A), como la oximorfona. Por consiguiente, en una realización preferente, el contenido de a-tocoferol está equilibrado entre una estabilidad suficiente del óxido de polialquileno, por un lado, y una estabilidad suficiente del ingrediente farmacéuticamente activo (A), preferentemente el opioide, por otro.
En una realización preferente, el contenido de a-tocoferol oscila dentro del intervalo del 0,2 ± 0,18% en peso, de forma especialmente preferente del 0,2 ± 0,15% en peso, de forma más preferente del 0,2 ± 0,12% en peso, de forma todavía más preferente del 0,2 ± 0,09% en peso, de forma totalmente preferente del 0,2 ± 0,06% en peso y en particular del 0,2 ± 0,03% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En una realización preferente, la relación en peso relativa entre el ácido (B), preferiblemente ácido cítrico, y el antioxidante, preferentemente a-tocoferol, oscila entre 10:1 y 1:10, de forma especialmente preferente entre 8:1 y 1:8, de forma más preferente entre 6:1 y 1:6, de forma todavía más preferente entre 5:1 y 1:4, de forma totalmente preferente entre 4:1 y 1:3 y en particular entre 3:1 y 1:2.
En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica no comprende ninguno de los antioxidantes arriba definidos. Preferentemente, la forma farmacéutica no contiene butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol (BHA) ni a-tocoferol.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención también puede contener una cera natural, semisintética o sintética. Son preferibles aquellas ceras con un punto de reblandecimiento de al menos 50ºC, de forma especialmente preferente 60ºC. La cera de carnauba y la cera de abeja son particularmente preferentes, en especial la cera de carnauba.
Preferentemente, el perfil de liberación del ingrediente farmacológicamente activo (A), preferiblemente el opioide, es un perfil retardado por matriz. Preferentemente, el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferiblemente el opioide, está embebido en una matriz que incluye el óxido de polialquileno, controlando dicha matriz la liberación del ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, de la forma de dosificación farmacéutica.
También es posible utilizar, como materiales de matriz suplementarios, materiales fisiológicamente aceptables conocidos por los especialistas. Preferentemente, como materiales de matriz hidrófilos se utilizan polímeros, de forma especialmente preferente éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas acrílicas. De forma particularmente preferente, como materiales de matriz se utilizan etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ácido poli(met)acrílico y/o derivados de los mismos, como sus sales, amidas o ésteres. También son preferentes materiales de matriz preparados a partir de materiales hidrófobos, como polímeros hidrófobos, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos o ésteres o éteres correspondientes, o mezclas de los mismos. De forma especialmente preferente, como materiales hidrófobos se utilizan mono- o diglicéridos de ácidos grasos C12-C30 y/o alcoholes grasos C12-C30 y/o ceras, o mezclas de los mismos. También es posible utilizar mezclas de los materiales hidrófilos e hidrófobos arriba indicados como materiales de matriz.
Preferentemente, la relación en peso relativa entre el óxido de polialquileno y el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, es de al menos 0,5:1, de forma especialmente preferente al menos 1:1, al menos 2:1, al menos 3:1, al menos 4:1, al menos 5:1, al menos 6:1, al menos 7:1, al menos 8:1 o al menos 9:1; de forma más preferente al menos 10:1 o al menos 15:1, de forma todavía más preferente al menos 20:1, de forma totalmente preferente al menos 30:1 y en particular al menos 40:1. En una realización preferente, la relación en peso relativa entre el óxido de polialquileno y el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, oscila entre 3:1 y 50:1, de forma especialmente preferente entre 3:1 y 40:1 y en particular entre 3:1 y 30:1.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene preferentemente un plastificante. El plastificante mejora la procesabilidad del óxido de polialquileno. Un plastificante preferente es un polialquilenglicol, como polietilenglicol, triacetina, ácidos grasos, ésteres de ácido graso, ceras y/o ceras microcristalinas. Plastificantes particularmente preferentes son polietilenglicoles tales como PEG 6000.
Preferentemente, el contenido en plastificante oscila entre el 0,1 y el 25% en peso, de forma especialmente preferente entre el 0,5 y el 22,5% en peso, de forma más preferente entre el 1,0 y el 20% en peso, de forma todavía más preferente entre el 2,5 y el 17,5% en peso, de forma totalmente preferente entre el 5,0 y el 15% en peso y en particular entre el 7,5 y el 12,5% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En una realización preferente, el plastificante es un polialquilenglicol cuyo contenido está en el intervalo del 10 ± 8% en peso, de forma especialmente preferente del 10 ± 6% en peso, de forma más preferente del 10 ± 5% en peso, de forma todavía más preferente del 10 ± 4% en peso, de forma totalmente preferente del 10 ± 3% en peso y en particular del 10 ± 2% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra realización preferente, el plastificante es un polialquilenglicol cuyo contenido está en el intervalo del 15 ± 8% en peso, de forma especialmente preferente del 15 ± 6% en peso, de forma más preferente del 15 ± 5% en peso, de forma todavía más preferente del 15 ± 4% en peso, de forma totalmente preferente del 15 ± 3% en peso y en particular del 15 ± 2% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En una realización preferente, la relación en peso relativa entre el óxido de polialquileno y el polialquilenglicol oscila dentro del intervalo de 4,2±2:1, de forma especialmente preferente 4,2±1,5:1, de forma más preferente 4,2±1:1, de forma todavía más preferente 4,2±0,5:1, de forma totalmente preferente 4,2±0,2:1 y en particular 4,2±0,1:1. Esta relación satisface los requisitos de un contenido relativamente alto de óxido de polialquileno y de una buena capacidad de extrusión.
Cuando las formas de dosificación se producen a partir de rodajas obtenidas cortando el cordón extrudido, el peso de las rodajas determina el peso de la forma de dosificación resultante. Una fuerte variación en el peso de dichas rodajas resulta en una desviación correspondiente de las formas de dosificación con respecto al peso previsto. La variación del peso de las rodajas depende en gran medida de las propiedades superficiales del cordón extrudido. Un cordón con una superficie completamente lisa permite la producción de rodajas con una baja variación de peso. En cambio, un cordón ondulado o áspero conduce a rodajas con una mayor variación de peso, aumentando así la cantidad de piezas rechazadas.
Ahora se ha comprobado sorprendentemente que las propiedades superficiales del cordón extrudido se pueden activar mediante la relación en peso de óxido de polialquileno:polialquilenglicol.
En las siguientes tablas se resumen composiciones de la forma de dosificación farmacéutica según la invención preferentes X1 a X32:
% en peso
X1 X2 X3 X4
Ing. Farmacológ. activo (A) (p. ej. oximorfona HCl)
1,50±1,25 1,50±1,00 1,50±0,75 1,50±0,50
Ácido (B) (p. ej. ácido cítrico)
0,5±0,30 0,5±0,25 0,5±0,20 0,5±0,15
Óxido de polialquileno (C)
77±22 77±20 77±15 77±10
Éster o éter de celulosa (p.ej.HPMC)
12±10 12±7,5 12±5 12±2,5
Plastificante (p. ej. PEG)
10±7,5 10±5 10±2,5 10±1,0
Antioxidante (p. ej. a-tocoferol)
0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03
% en peso
X5 X6 X7 X8
Ing. Farmacológ. activo (A) (p. ej. oximorfona HCl)
2,33±1,25 2,33±1,00 2,33±0,75 2,33±0,50
Ácido (B) (p. ej. ácido cítrico)
0,85±0,60 0,85±0,50 0,85±0,25 0,85±0,15
Óxido de polialquileno (C)
70±25 70±20 70±15 70±10
Éster o éter de celulosa (p.ej.HPMC)
10±9,5 10±7,5 10±5 10±2,5
Plastificante (p. ej. PEG)
16,6±7,5 16,6±5 16,6±2,5 16,6±1,0
Antioxidante (p. ej. a-tocoferol)
0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03
% en peso
X9 X10 X11 X12
Ing. Farmacológ. activo (A) (p. ej. oximorfona HCl)
3,50±1,25 3,50±1,00 3,50±0,75 3,50±0,50
Ácido (B) (p. ej. ácido cítrico)
0,85±0,60 0,85±0,50 0,85±0,25 0,85±0,15
Óxido de polialquileno (C)
69±30 69±20 69±15 69±10
Éster o éter de celulosa (p.ej.HPMC)
10±9,5 10±7,5 10±5 10±2,5
Plastificante (p. ej. PEG)
16,4±7,5 16,4±5 16,4±2,5 16,4±1,0
Antioxidante (p. ej. a-tocoferol)
0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03
% en peso
X13 X14 X15 X16
Ing. Farmacológ. activo (A) (p. ej. oximorfona HCl)
4,65±1,25 4,65±1,00 4,65±0,75 4,65±0,50
Ácido (B) (p. ej. ácido cítrico)
0,85±0,60 0,85±0,50 0,85±0,25 0,85±0,15
Óxido de polialquileno (C)
68±30 68±20 68±15 68±10
Éster o éter de celulosa (p.ej.HPMC)
10±9,5 10±7,5 10±5 10±2,5
Plastificante (p. ej. PEG)
16,2±7,5 16,2±5 16,2±2,5 16,2±1,0
Antioxidante (p. ej. a-tocoferol)
0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03
% en peso
X17 X18 X19 X20
Ing. Farmacológ. activo (A) (p. ej. oximorfona HCl)
6,98±1,25 6,98±1,00 6,98±0,75 6,98±0,50
Ácido (B) (p. ej. ácido cítrico)
0,85±0,60 0,85±0,50 0,85±0,25 0,85±0,15
Óxido de polialquileno (C)
66±30 66±20 66±15 66±10
Éster o éter de celulosa (p.ej.HPMC)
10±9,5 10±7,5 10±5 10±2,5
Plastificante (p. ej. PEG)
15,8±7,5 15,8±5 15,8±2,5 15,8±1,0
Antioxidante (p. ej. a-tocoferol)
0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03
% en peso
X21 X22 X23 X24
Ing. Farmacológ. activo (A) (p. ej. oximorfona HCl)
9,30±1,25 9,30±1,00 9,30±0,75 9,30±0,50
Ácido (B) (p. ej. ácido cítrico)
0,85±0,60 0,85±0,50 0,85±0,25 0,85±0,15
Óxido de polialquileno (C)
64±30 64±20 64±15 64±10
Éster o éter de celulosa (p.ej.HPMC)
10±9,5 10±7,5 10±5 10±2,5
Plastificante (p. ej. PEG)
15,3±7,5 15,3±5 15,3±2,5 15,3±1,0
Antioxidante (p. ej. a-tocoferol)
0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03
% en peso
X25 X26 X27 X28
Ing. Farmacológ. activo (A) (p. ej. oximorfona HCl)
13,95±1,25 13,95±1,00 13,95±0,75 13,95±0,50
Ácido (B) (p. ej. ácido cítrico)
0,85±0,60 0,85±0,50 0,85±0,25 0,85±0,15
Óxido de polialquileno (C)
60±30 60±20 60±15 60±10
Éster o éter de celulosa (p.ej.HPMC)
10±9,5 10±7,5 10±5 10±2,5
Plastificante (p. ej. PEG)
13,9±7,5 13,9±5 13,9±2,5 13,9±1,0
Antioxidante (p. ej. a-tocoferol)
0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03
% en peso
X29 X30 X31 X32
Ing. Farmacológ. activo (A) (p. ej. oximorfona HCl)
18,60±1,25 18,60±1,00 18,60±0,75 18,60±0,50
Ácido (B) (p. ej. ácido cítrico)
0,85±0,60 0,85±0,50 0,85±0,25 0,85±0,15
Óxido de polialquileno (C)
57±30 57±20 57±15 57±10
Éster o éter de celulosa (p.ej.HPMC)
10±9,5 10±7,5 10±5 10±2,5
Plastificante (p. ej. PEG)
13,6±7,5 13,6±5 13,6±2,5 13,6±1,0
Antioxidante (p. ej. a-tocoferol)
0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 100 ± 75 mg, de forma especialmente preferente 100 ± 50 mg y de forma totalmente preferente 100 ± 25 mg. En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 200 ± 75 mg, de forma especialmente preferente 200 ± 50 mg y de forma totalmente preferente 200 ± 25 mg. En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 250 ± 75 mg, de forma especialmente preferente 250 ± 50 mg y de forma totalmente preferente 250 ± 25 mg. En otra realización preferente más, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 300 ± 75 mg, de forma especialmente preferente 300 ± 50 mg y de forma totalmente preferente 300 ± 25 mg. En otra realización preferente, la forma farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 400 ± 75 mg, de forma especialmente preferente 400 ± 50 mg y de forma totalmente preferente 400 ± 25 mg.
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 500 ± 250 mg, de forma especialmente preferente 500 ± 200 mg y de forma totalmente preferente 500 ± 150 mg. En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 750 ± 250 mg, de forma especialmente preferente 750 ± 200 mg y de forma totalmente preferente 750 ± 150 mg. En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 1.000 ± 250 mg, de forma especialmente preferente 1.000 ± 200 mg y de forma totalmente preferente 1.000 ± 150 mg. En una realización preferente más, la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso total dentro del intervalo de 1.250 ± 250 mg, de forma especialmente preferente 1.250 ± 200 mg y de forma totalmente preferente 1.250 ± 150 mg.
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención tiene una densidad total dentro del intervalo de 1,19 ± 0,30 g/cm3, de forma especialmente preferente 1,19 ± 0,25 g/cm3, de forma más preferente 1,19 ± 0,20 g/cm3, de forma todavía más preferente 1,19 ± 0,15 g/cm3, de forma totalmente preferente 1,19 ± 0,10 g/cm3 y en particular 1,19 ± 0,05 g/cm3. Preferentemente, la densidad total de la forma de dosificación farmacéutica según la invención oscila dentro del intervalo de 1,17 ± 0,02 g/cm3, 1,19 ± 0,02 g/cm3 o 1,21 ± 0,02 g/cm3. Los especialistas conocen métodos para medir la densidad de una forma de dosificación. La densidad total de una forma de dosificación se puede determinar por ejemplo mediante el método de porosimetría de mercurio o el método de picnómetro de helio, tal como se describe en la Ph. Eur.
Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención está adaptada para su administración oral. No obstante, también es posible administrar la forma de dosificación farmacéutica por diferentes vías y, por consiguiente, la ésta se puede adaptar alternativamente para la administración bucal, lingual, rectal o vaginal. También es posible utilizar implantes.
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención está adaptada para ser administrada una vez al día. En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención está adaptada para ser administrada dos veces al día. En otra realización preferente más, la forma de dosificación farmacéutica según la invención está adaptada para ser administrada tres veces al día.
Para los fines de la especificación, “dos veces al día” significa intervalos de tiempo iguales o casi iguales, es decir, aproximadamente cada 12 horas, o intervalos de tiempo diferentes, por ejemplo 8 y 16 horas o 10 y 14 horas entre las administraciones individuales.
Para los fines de la especificación, “tres veces al día” significa intervalos de tiempo iguales o casi iguales, es decir, aproximadamente cada 8 horas, o intervalos de tiempo diferentes, por ejemplo 6, 6 y 12 horas o 7, 7 y 10 entre las administraciones individuales.
Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención provoca una liberación retrasada o prolongada al menos parcialmente del ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente del opioide (A).
De acuerdo con la invención, “liberación controlada o prolongada” preferentemente significa un perfil de liberación donde el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, se libera durante un tiempo relativamente largo con una frecuencia de toma reducida, con el fin de lograr una acción terapéutica ampliada.
Preferentemente, el concepto “liberación prolongada” tiene el significado de acuerdo con la directriz europea sobre la nomenclatura del perfil de liberación de las formas farmacéuticas (CHMP). Esto se logra en particular con una administración peroral. De acuerdo con la invención, la expresión “liberación retrasada o prolongada al menos parcialmente” cubre cualquier forma de dosificación farmacéutica que asegure una liberación modificada de los ingredientes farmacológicamente activos (A), preferentemente los opioides, contenidos en la misma. Las formas de dosificación farmacéuticas comprenden preferentemente formas revestidas o no revestidas, que se obtienen con sustancias auxiliares específicas, mediante procesos particulares o mediante una combinación de dos opciones posibles para cambiar resueltamente la tasa de liberación o el lugar de liberación.
En el caso de las formas de dosificación farmacéuticas según la invención, el perfil del tiempo de liberación de una forma de liberación controlada se puede modificar, por ejemplo, de la siguiente manera: liberación ampliada, liberación de acción repetida, liberación prolongada y liberación sostenida.
Para los fines de la especificación, “liberación controlada” preferentemente se refiere a un producto donde la liberación del compuesto activo con el tiempo se controla mediante el tipo y la composición de la formulación. Para los fines de la especificación, “liberación ampliada” se refiere preferentemente a un producto donde la liberación del compuesto activo se retrasa durante un tiempo finito tras el cual la liberación se produce libremente. Para los fines de la especificación, “liberación de acción repetida” se refiere preferentemente a un producto donde inicialmente se libera una primera fracción del compuesto activo, liberándose después al menos otra fracción del compuesto activo. Para los fines de la especificación, “liberación prolongada” se refiere preferentemente a un producto donde la tasa de liberación del principio activo de la formulación después de la administración se ve reducida con el tiempo para mantener la actividad terapéutica, para reducir efectos tóxicos o con algún otro objetivo terapéutico. Para los fines de la especificación, “liberación sostenida” se refiere preferentemente a un modo para formular un medicamento de modo que éste se libera en el cuerpo de forma constante durante un período de tiempo largo, reduciendo así la frecuencia de administración. Para más detalles, véase por ejemplo K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6ª edición, WVG Stuttgart, 1999; y la Eur. Ph.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención puede comprender uno o más ingredientes farmacológicamente activos (A), preferentemente opioides, al menos en parte, en otra forma de liberación controlada, pudiendo lograrse la liberación controlada con ayuda de materiales y procesos convencionales conocidos por los especialistas, por ejemplo embebiendo la sustancia en una matriz de liberación controlada o aplicando uno o más revestimientos de liberación controlada. No obstante, la liberación de la sustancia se debe controlar de modo que la adición de los materiales de liberación retardada no influya negativamente en la resistencia a la rotura necesaria.
La liberación controlada de la forma de dosificación farmacéutica según la invención se logra preferentemente embebiendo la sustancia en una matriz. Preferentemente, el óxido de polialquileno (C) sirve como dicha matriz. Las sustancias auxiliares que actúan como materiales de matriz controlan la liberación. Los materiales de matriz pueden ser, por ejemplo, hidrófilos, materiales formadores de gel, donde la liberación se produce principalmente por difusión,
o materiales hidrófobos, donde la liberación es principalmente por difusión a través de los poros de la matriz.
Preferentemente, el perfil de liberación esencialmente se controla con una matriz, preferiblemente embebiendo el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide (A), en una matriz que comprende óxido de polialquileno (C) y opcionalmente otros materiales de matriz. Preferiblemente, el perfil de liberación no se produce osmóticamente. Preferentemente, la cinética de liberación no es de orden cero.
Preferentemente, bajo condiciones fisiológicas, la forma de dosificación farmacéutica según la invención libera, después de 30 minutos, entre el 0,1 y el 75%, después de 240 minutos entre el 0,5 y el 95%, después de 480 minutos entre el 1,0 y el 100% y después de 720 minutos entre el 2,5 y el 100% del ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide (A). En la siguiente tabla se resumen otros perfiles de liberación preferentes R1 a R6 [todos los datos en % en peso del ingrediente farmacológicamente activo (A) liberado, preferentemente del opioide (A)]:
Tiempo
R1 R2 R3 R4 R5 R6
60 min
0-30 0-50 0-50 15-25 20-30 20-50
120 min
0-40 0-75 0-75 25-40 35-50 40-75
240 min
3-55 3-95 10-95 40-70 55-75 60-95
480 min
10-65 10-100 35-100 60-90 80-95 80-100
720 min
20-75 20-100 55-100 70-100 90-100 90-100
960 min
30-88 30-100 70-100 > 80 95-100
1440 min
50-100 50-100 > 90
2160 min
> 80 > 80
En la siguiente tabla se resumen otros perfiles de liberación preferentes R7 a R12 [todos los datos en % en peso del ingrediente farmacológicamente activo (A) liberado, preferentemente del opioide (A)]:
Tiempo
R7 R8 R9 R10 R11 R12
30 min
17,5 ± 7,5 17,5 ± 6,5 17,5 ± 5,5 17,5 ± 4,5 17,5 ± 3,5 17,5 ± 2,5
60 min
27,0 ± 8,0 27,0 ± 7,0 27,0 ± 6,0 27,0 ± 5,0 27,0 ± 4,0 27,0 ± 3,0
120 min
41,5 ± 9,5 41,5 ± 8,5 41,5 ± 7,5 41,5 ± 6,5 41,5 ± 5,5 41,5 ± 4,5
240 min
64,5±12,5 64,5±12,5 64,5±12,5 64,5±12,5 64,5±12,5 64,5±12,5
480 min
88,0±12,0 88,0±11,0 88,0±10,0 88,0 ± 9,0 88,0 ± 8,0 88,0 ± 7,0
720 min
96,0 ± 9,0 96,0 ± 8,0 96,0 ± 7,0 96,0 ± 6,0 96,0 ± 5,0 96,0 ± 4,0
840 min
97,5 ± 7,5 97,5 ± 6,5 97,5 ± 5,5 97,5 ± 4,5 97,5 ± 3,5 97,5 ± 2,5
Preferentemente, el perfil de liberación de la forma de dosificación farmacéutica según la invención es estable en almacenamiento, preferiblemente en almacenamiento a temperatura elevada, por ejemplo 37ºC, durante 3 meses en recipientes sellados. A este respecto, “estable” significa que, al comparar el perfil de liberación inicial con el perfil de liberación después del almacenamiento, en cualquier momento los perfiles de liberación se diferencian entre sí en no más de un 20%, preferentemente no más de un 15%, de forma especialmente preferente no más de un 10%, de forma más preferente no más de un 7,5%, de forma totalmente preferente no más de un 5,0% y en particular no más de un 2,5%.
Preferentemente, bajo condiciones in vitro, la forma de dosificación farmacéutica libera, después 0,5 horas, entre el 1,0 y el 35% en peso, después 2 horas entre el 10 y el 60% en peso, después 4 horas al menos el 15% en peso, después 6 horas al menos el 20% en peso, después 8 horas al menos el 25% en peso y después de 12 horas al menos el 30% en peso del ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, originalmente contenido en la misma.
Los especialistas conocen condiciones in vitro adecuadas. A este respecto, véase, por ejemplo, la Eur. Ph. Preferentemente, el perfil de liberación se mide bajo las siguientes condiciones: aparato de paleta equipado con sumergidor, 50 rpm, 37 ± 5ºC, 900 ml de fluido intestinal simulado pH 6,8 (tampón fosfato) o pH 4,5. En una realización preferente la velocidad de rotación de la paleta se aumenta a 100 rpm.
En una realización preferente, después de la administración, preferiblemente oral, de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, el máximo nivel en plasma de medio (Cmáx) in vivo se alcanza, por término medio, después de tmáx 4,0 ± 2,5 horas, de forma especialmente preferente después de tmáx 4,0 ± 2,0 horas, de forma más preferente después de tmáx 4,0 ± 1,5 horas, de forma totalmente preferente después de tmáx 4,0 ± 1,0 horas y en particular después de tmáx 4,0 ± 0,5 horas. En otra realización preferente, después de la administración, preferiblemente oral, de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, el máximo nivel en plasma medio (Cmáx) in vivo se alcanza, por término medio, después de tmáx 5,0 ± 2,5 horas, de forma especialmente preferente después de tmáx 5,0 ± 2,0 horas, de forma más preferente después de tmáx 5,0 ± 1,5 horas, de forma totalmente preferente después de tmáx 5,0 ± 1,0 horas y en particular después de tmáx 5,0 ± 0,5 horas. En otra realización preferente más, después de la administración, preferiblemente oral, de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, el máximo nivel en plasma medio (Cmáx) in vivo se alcanza, por término medio, después de tmáx 6,0 ± 2,5 horas, de forma especialmente preferente después de tmáx 6,0 ± 2,0 horas, de forma más preferente después de tmáx 6,0 ± 1,5 horas, de forma totalmente preferente después de tmáx 6,0 ± 1,0 horas y en particular después de tmáx 6,0 ± 0,5 horas.
En una realización preferente, el valor medio de t1/2 después de la administración, preferiblemente oral, de la forma de dosificación farmacéutica según la invención in vivo es de 4,0 ± 2,5 horas, de forma especialmente preferente 4,0 ± 2,0 horas, de forma más preferente 4,0 ± 1,5 horas, de forma totalmente preferente 4,0 ± 1,0 horas y en particular 4,0 ± 0,5 horas. En otra realización preferente, el valor medio de t1/2 después de la administración, preferiblemente oral, de la forma de dosificación farmacéutica según la invención in vivo es preferentemente de 5,0 ± 2,5 horas, de forma especialmente preferente 5,0 ± 2,0 horas, de forma más preferente 5,0 ± 1,5 horas, de forma totalmente preferente 5,0 ± 1,0 horas y en particular 5,0 ± 0,5 horas. En otra realización preferente más, el valor medio de t1/2 después de la administración, preferiblemente oral, de la forma de dosificación farmacéutica según la invención in vivo es preferentemente de 6,0 ± 2,5 horas, de forma especialmente preferente 6,0 ± 2,0 horas, de forma más preferente 6,0 ± 1,5 horas, de forma totalmente preferente 6,0 ± 1,0 horas y en particular 6,0 ± 0,5 horas.
Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención contiene un revestimiento, preferiblemente una película de revestimiento. Los especialistas conocen materiales de revestimiento adecuados. Materiales de revestimiento adecuados están comercialmente disponibles, por ejemplo bajo las marcas comerciales Opadry® y Eudragit®.
Ejemplos de materiales adecuados incluyen ésteres de celulosa y éteres de celulosa, como metilcelulosa (MC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa de sodio (Na-CMC), etilcelulosa (EC), acetato-ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), poli(met)acrilatos, como copolímeros de aminoalquilmetacrilato, copolímeros de etilacrilato-metilmetacrilato,
copolímeros de ácido metacrílico-metilmetacrilato, copolímeros de ácido metacrílico-metilmetacrilato; polímeros de vinilo, como polivinilpirrolidona, acetatoftalato de polivinilo, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo; y formadores de película naturales, como goma laca.
En una realización particularmente preferente, el revestimiento es soluble en agua. En una realización preferente, el revestimiento se basa en un alcohol polivinílico, como alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, y puede contener adicionalmente polietilenglicol, como macrogol 3350, y/o pigmentos. En otra realización preferente, el revestimiento se basa en hidroxipropilmetilcelulosa, preferentemente hipromelosa de tipo 2910 con una viscosidad de 3 a 15 mPas.
El revestimiento de la forma de dosificación farmacéutica puede aumentar su estabilidad de almacenamiento.
El revestimiento puede ser resistente a los jugos gástricos y disolverse en función del valor pH del entorno de liberación. Mediante este revestimiento es posible asegurar que la forma de dosificación farmacéutica según la invención atraviesa el estómago sin disolverse y que el compuesto activo sólo se libera en el intestino. El revestimiento resistente a los jugos gástricos se disuelve preferentemente a un pH entre 5 y 7,5. Los especialistas conocen materiales y métodos correspondientes para la liberación retrasada de compuestos activos y para la aplicación de revestimientos resistentes a los jugos gástricos, por ejemplo de "Coated Pharmaceutical dosage forms
-
Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials", Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1ª edición, 1998, Medpharm Scientific Publishers.
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención no contiene ninguna sustancia que irrite los conductos nasales y/o la faringe, es decir, sustancias que al ser administradas a través de los conductos nasales y/o la faringe provocan una reacción física que bien es tan desagradable para el paciente que éste no quiere o no puede continuar la administración, por ejemplo escozor, bien contrarresta la toma del compuesto activo correspondiente, por ejemplo debido a un aumento de la secreción nasal o por estornudos. Otros ejemplos de sustancias que irritan los conductos nasales y/o la faringe son aquellas que provocan escozor, picor, ganas de estornudar, aumento de las secreciones o una combinación de al menos dos de estos estímulos. Los especialistas conocen sustancias correspondientes y las cantidades de las mismas que hay que utilizar normalmente. Por consiguiente, algunas de las sustancias que irritan los conductos nasales y/o la faringe se basan en uno o más constituyentes de una o más partes de plantas medicinales de naturaleza picante. Los especialistas conocen de por sí medicamentos con sustancias picantes correspondientes, y éstos se describen, por ejemplo, en "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" por Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2ª edición revisada, Editorial Gustav Fischer, Stuttgart-New York, 1982, páginas 82 y siguientes. La descripción correspondiente se incorpora aquí por referencia y se considera parte de la divulgación.
Además, la forma de dosificación farmacéutica según la invención no contiene ningún antagonista del ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente ningún antagonista opioide, de forma especialmente preferente ningún antagonista contra sustancias psicotrópicas, en particular ningún antagonista contra opioides (A). Los especialistas conocen antagonistas adecuados para un ingrediente farmacológicamente activo (A) dado, y éstos pueden estar presentes como tales o en forma de derivados correspondientes, en particular ésteres o éteres, o en cada caso en forma de compuestos fisiológicamente aceptables correspondientes, en particular en forma de sales o solvatos de los mismos. La forma de dosificación farmacéutica según la invención preferentemente no contiene ningún antagonista seleccionado de entre el grupo que incluye naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalida, nalmexona, nalorfina o nalufina, en cada caso opcionalmente en forma de un compuesto fisiológicamente aceptable correspondientes, en particular en forma de base, sal o solvato; ni ningún neuroléptico, por ejemplo ningún compuesto seleccionado de entre el grupo que incluye haloperidol, prometacina, flufenazina, perfenazina, levomepromazina, tioridazina, perazina, cloropromazina, zuclopentixol, flupentixol, protipendil, zotepina, benperidol, pipamperona, melperona y bromoperidol.
Además, la forma de dosificación farmacéutica según la invención preferentemente no contiene ningún emético. Los especialistas conocen los eméticos y éstos pueden estar presentes como tales o en forma de derivados correspondientes, en particular ésteres o éteres, o en cada caso en forma de compuestos fisiológicamente aceptables correspondientes, en particular en forma de sales o solvatos de los mismos. La forma de dosificación farmacéutica según la invención preferentemente no contiene ningún emético basado en uno o más constituyentes de raíz de ipecacuana (ipecac), por ejemplo basado en el constituyente emetina, tal como se describe por ejemplo en "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" por Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2ª edición revisada, Editorial Gustav Fischer, Stuttgart, New York, 1982. La descripción correspondiente se incorpora aquí por referencia y se considera parte de la divulgación. Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención tampoco contiene ninguna apomorfina como emético.
Por último, la forma de dosificación farmacéutica según la invención preferentemente tampoco contiene ninguna sustancia amarga. En el documento US-2003/0064099 A1, cuya divulgación correspondiente se ha de considerar como la divulgación de la presente solicitud y se incorpora aquí por referencia, se pueden encontrar sustancias amargas y las cantidades de uso eficaz. Ejemplos de sustancias amargas son aceites aromáticos, como aceite de
menta, aceite de eucalipto, aceite de almendras amargas, mentol, sustancias aromáticas de frutas, sustancias aromáticas de limón, naranja, lima, pomelo o mezclas de las mismas, y/o benzoato de denatonio.
Por consiguiente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención no contiene sustancias que irritan los conductos nasales y/o la faringe, antagonistas del ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide (A), eméticos ni sustancias amargas.
Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención está adaptada para la administración oral.
Normalmente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención adopta la forma de una pastilla. Preferentemente la forma de dosificación farmacéutica no está en forma de película ni de material multiparticulado.
Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención es resistente a la manipulación. Preferentemente, la resistencia a la manipulación se logra en base a sus propiedades mecánicas, de modo que se evita, o al menos se impide esencialmente, su trituración. De acuerdo con la invención, el término “trituración” significa la pulverización de la forma de dosificación utilizando los medios habituales normalmente disponibles para un abusador, por ejemplo un mortero y una mano de mortero, un martillo, un mazo u otro medio habitual para pulverizar por aplicación de una fuerza. Por consiguiente, el concepto “resistencia a la manipulación” significa que se evita, o al menos se impide esencialmente, la pulverización de la forma de dosificación utilizando los medios habituales.
Preferentemente, las propiedades mecánicas de la forma de dosificación farmacéutica según invención, en particular su resistencia a la rotura, se basan esencialmente en la presencia y la distribución espacial de óxido de polialquileno (C), aunque normalmente su mera presencia no es suficiente para lograr dichas propiedades. Es posible que las propiedades mecánicas ventajosas de la forma de dosificación farmacéutica según la invención no se obtengan automáticamente mediante el simple procesamiento del ingrediente farmacológicamente activo (A), el ácido (B), el óxido de polialquileno (C) y opcionalmente otros excipientes por medio de métodos habituales para la preparación de formas de dosificación farmacéuticas. De hecho, es necesario seleccionar aparatos normalmente adecuados y se deben ajustar parámetros de procesamiento críticos, en particular la presión/fuerza, la temperatura y el tiempo. Por consiguiente, aunque se utilicen aparatos convencionales, normalmente es necesario adaptar los protocolos de proceso para satisfacer los criterios requeridos.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención tiene una resistencia a la rotura de al menos 300 N, preferentemente al menos 400 N, de forma especialmente preferente al menos 500 N, de forma más preferente al menos 750 N, de forma todavía más preferente al menos 1.000 N, de forma totalmente preferente al menos 1.250 N y en particular al menos 1.500 N.
Los especialistas conocen la “resistencia a la rotura” (resistencia a la trituración) de una forma de dosificación farmacéutica. A este respecto, véase, por ejemplo, W.A. Ritschel, Die Tablette, 2ª edición, Editorial Edition Cantor Aulendorf, 2002; H. Liebermann y col., Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol. 2, Informa Healthcare; 2ª edición, 1990; y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare; 1ª edición.
Para los fines de la especificación, la resistencia a la rotura se define preferentemente como la cantidad de fuerza necesaria para fracturar la forma de dosificación farmacéutica (= fuerza de rotura). Por consiguiente, para los fines de la especificación, la forma de dosificación farmacéutica preferentemente no presenta la resistencia a la rotura deseada cuando se rompe, es decir, se fractura, en al menos dos partes independientes separadas entre sí. Sin embargo, en otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica se considera rota si la fuerza disminuye en un 25% (valor umbral) con respecto a la fuerza máxima medida durante la medición (véase más abajo).
Las formas de dosificación farmacéuticas según la invención se diferencian de las convencionales en que, debido a su resistencia a la rotura, no se pueden pulverizar mediante la aplicación de fuerza con medios convencionales, por ejemplo mortero y mano de mortero, martillo, mazo u otro medio de pulverización habitual, en particular dispositivos desarrollados para este fin (trituradores de pastillas). A este respecto, el término “pulverización” significa un desmenuzamiento en pequeñas partículas que, en un medio adecuado, liberarían inmediatamente el ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide. Impedir la pulverización prácticamente imposibilita el abuso oral o parental, en particular el abuso intravenoso o nasal.
Normalmente, las pastillas convencionales tienen una resistencia a la rotura bastante inferior a 200 N en cualquier dirección de extensión. La resistencia a la rotura de las pastillas redondas convencionales se puede estimar de acuerdo con la siguiente fórmula empírica: Resistencia a la Rotura [en N] = 10 x Diámetro de la Pastilla [en mm]. Por consiguiente, de acuerdo con dicha fórmula empírica, una pastilla redonda con una resistencia a la rotura de al menos 300 N requeriría un diámetro de al menos 30 mm. Sin embargo, una pastilla de este tamaño no podría ser tragada. Preferentemente, la fórmula empírica arriba mostrada no se aplica a las formas de dosificación farmacéuticas de la invención, que no son convencionales, sino más bien especiales.
Además, la fuerza media de masticación real es de aproximadamente 220 N (véase, por ejemplo, P.A. Proeschel y col., J Dent Res, 2002, 81 (7), 464-468). Esto significa que las pastillas convencionales con una resistencia a la rotura bastante inferior a 200 N pueden ser trituradas mediante masticación espontánea, al contrario que las formas de dosificación farmacéuticas según la invención.
Por otro lado, cuando se aplica una aceleración gravitacional de aproximadamente 9,81 m/s2, 300 N corresponde a una fuerza gravitatoria de más de 30 kg, es decir, las formas de dosificación farmacéuticas según la invención pueden resistir preferentemente un peso de más de 30 kg sin pulverizarse.
Los especialistas conocen métodos para medir la resistencia a la rotura de una forma de dosificación farmacéutica. Los dispositivos adecuados se pueden adquirir en el mercado.
Por ejemplo, la resistencia a la rotura (resistencia a la trituración) se puede medir de acuerdo con Eur. Ph. 5.0, 2.9.8.
o 6.0, 2.09.09 “Resistance to Crushing of Tablets” (resistencia a la trituración de pastillas). El ensayo está previsto para determinar, bajo condiciones definidas, la resistencia a la trituración de pastillas, medida según la fuerza necesaria para deteriorarlas por trituración. El aparato consiste en 2 mordazas situadas frente a frente, una de las cuales se mueve hacia la otra. Las superficies planas de las mordazas son perpendiculares a la dirección de movimiento. Las superficies de trituración de las mordazas son planas y más grandes que la zona de contacto con la pastilla. El aparato se calibra utilizando un sistema con una precisión de 1 newton. La pastilla se coloca entre las mordazas, teniendo en cuenta, en los casos aplicables, la forma, la marca de ruptura y la inscripción. Para cada medición, la pastilla se orienta del mismo modo con respecto a la dirección de aplicación de la fuerza (y la dirección de extensión en la que se ha de medir la resistencia a la rotura). La medición se lleva a cabo en 10 pastillas, asegurándose de que todos los fragmentos de pastilla hayan sido retirados antes de cada determinación. El resultado se expresa como los valores medio, mínimo y máximo de las fuerzas medidas, indicadas en Newton.
En el USP se puede encontrar una descripción similar de la resistencia a la rotura (fuerza de rotura). La resistencia a la rotura se puede medir alternativamente de acuerdo con el método allí descrito, donde se indica que la resistencia a la rotura es la fuerza necesaria para que una pastilla falle (es decir, se rompa) en un plano específico. En general, las pastillas se disponen entre dos platinas, una de las cuales se mueve para aplicar una fuerza sobre la pastilla suficiente para que ésta se rompa. En el caso de las pastillas redondas convencionales (sección transversal circular), la carga se produce a través de su diámetro (a veces denominada carga diametral) y la fractura se produce en el plano. La fuerza de rotura de pastillas se denomina comúnmente dureza en la literatura farmacéutica; sin embargo, el uso de este término es engañoso. En la ciencia de materiales, el término dureza se refiere a la resistencia de una superficie a la penetración o la realización de marcas mediante una pequeña sonda. La expresión “resistencia a la trituración” también se utiliza con frecuencia para describir la resistencia de pastillas a la aplicación de una carga de compresión. Aunque este término describe la naturaleza real del ensayo con más precisión que el término “dureza”, también implica que las pastillas realmente se trituran durante el ensayo, lo que frecuentemente no es el caso.
Alternativamente, la resistencia a la rotura (resistencia a la trituración) se puede medir de acuerdo con los documentos WO 2005/016313, WO 2005/016314 y WO 2006/082099, que se pueden considerar como una modificación del método descrito en la Eur. Ph. El aparato utilizado para la medición consiste preferentemente en un dispositivo comprobador de materiales "Zwick Z 2.5", Fmáx = 2,5 kN con una tracción máxima de 1.150 mm, que se ha de ajustar con una columna y un husillo, una holgura detrás de 100 mm y una fuerza de ensayo ajustable entre 0,1 y 800 mm/min junto con software testControl. La medición se lleva a cabo utilizando un embolo de presión con inserciones roscadas y un cilindro (10 mm de diámetro), un transductor de fuerza, Fmáx 1 kN, diámetro = 8 mm, clase 0,5 de 10 N, clase 1 de 2 N con respecto a ISO 7500-1, con certificado de ensayo del fabricante M de acuerdo con DIN 55350-18 (fuerza bruta Zwick Fmáx = 1,45 kN) (todos los aparatos de Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Alemania) con número de pedido BTC-FR 2.5 TH. D09 para el dispositivo comprobador, número de pedido BTC-LC 0050N. P01 para el transductor, número de pedido BO 70000 S06 para el dispositivo de centrado.
En una realización preferente de la invención, la resistencia a la rotura se mide con un dispositivo comprobador de la resistencia a la rotura, por ejemplo Sotax®, tipo HT100 o tipo HT1 (Allschwil, Suiza). Tanto el Sotax® HT100 como el Sotax® HT1 pueden medir la resistencia a la rotura de acuerdo con dos principios de medición diferentes: velocidad constante (en la que la mordaza de ensayo se mueve a una velocidad constante ajustable de 5 a 200 mm/min) o fuerza constante (en la que la mordaza de ensayo aumenta la fuerza linealmente ajustable de 5 a 100 N/segundo). En principio, los dos principios de medición son adecuados para medir la resistencia a la rotura de la forma de dosificación farmacéutica según la invención. Preferentemente, la resistencia a la rotura se mide a velocidad constante, preferiblemente a una velocidad constante de 120 mm/minuto.
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica se considera rota si se fractura al menos en dos piezas independientes.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención preferentemente tiene resistencia mecánica en un amplio intervalo de temperaturas, además de la resistencia a la rotura (resistencia a la trituración) opcionalmente también suficiente dureza, resistencia a los impactos, elasticidad frente a los impactos, resistencia a la tracción y/o módulo de
elasticidad, opcionalmente también a bajas temperaturas (por ejemplo, por debajo de -24ºC, por debajo de -40ºC o en nitrógeno líquido), para que sea prácticamente imposible pulverizarla por masticación espontánea, trituración con mortero, martilleo, etc. Por consiguiente, preferentemente, la resistencia a la rotura comparativamente alta de la forma de dosificación farmacéutica según la invención se mantiene incluso a temperaturas bajas o muy bajas, por ejemplo cuando se enfría inicialmente para aumentar su fragilidad, por ejemplo a temperaturas por debajo de -25ºC, por debajo de -40ºC o incluso en nitrógeno líquido.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención se caracteriza por un cierto grado de resistencia a la rotura. Esto no significa que la ésta tenga que presentar también cierto grado de dureza. La dureza y la resistencia a la rotura son propiedades físicas diferentes. Por ello, la resistencia a la manipulación de la forma de dosificación farmacéutica no depende necesariamente de la dureza de ésta. Por ejemplo, debido a su resistencia a la rotura, resistencia a los impactos, módulo de elasticidad y resistencia a la tracción, respectivamente, la forma de dosificación farmacéutica preferiblemente se puede deformar, por ejemplo plásticamente, cuando se somete a una fuerza externa, por ejemplo utilizando un martillo, pero no se puede pulverizar, es decir desmenuzar en gran cantidad de fragmentos. Dicho de otro modo, la forma de dosificación farmacéutica según la invención se caracteriza por un cierto grado de resistencia a la rotura, pero no necesariamente también por un cierto grado de estabilidad de forma.
Por consiguiente, en el sentido de la especificación, en caso de una forma de dosificación farmacéutica que se deforma al ser sometida a una fuerza en una dirección de extensión particular pero que no se rompe (deformación plástica o fluencia plástica), preferiblemente se ha de considerar que dicha forma de dosificación farmacéutica tiene la resistencia a la rotura deseada en dicha dirección de extensión.
Una realización particularmente preferente de la invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación tal como se define en las reivindicaciones, que tiene una resistencia a la rotura de al menos 300 N y que se termoconforma mediante extrusión en masa fundida en caliente, que comprende
un ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente un opioide, de forma particularmente preferente un opioide seleccionado de entre el grupo consistente en oximorfona, oxicodona, hidromorfona y sales fisiológicamente aceptables de los mismos; un ácido multicarboxílico farmacológicamente aceptable (B), preferentemente ácido cítrico, oscilando el contenido de ácido cítrico (B) entre el 0,001 y el 5,0% en peso, con respecto al total de la forma de dosificación farmacéutica; un antioxidante, oscilando el contenido de antioxidante, preferentemente a-tocoferol, entre el 0,001 y el 5,0% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica; y un óxido de polialquileno (C) con un peso molecular promedio en peso Mw de al menos 200.000 g/mol;
donde
el ingrediente farmacológicamente activo (A) está embebido en una matriz que comprende el óxido de polialquileno (C), controlando dicha matriz la liberación del ingrediente farmacológicamente activo (A) de la forma de dosificación farmacéutica; y después de 4 semanas de almacenamiento a 40ºC con un 75% de humedad relativa del aire, el contenido del ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide (A), es de al menos el 98,0% de su contenido original antes del almacenamiento.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención se puede producir mediante diversos procesos, explicándose los procesos particularmente preferentes con mayor detalle más abajo. Diversos procesos adecuados ya han sido descritos en el estado anterior de la técnica. A este respecto, véanse, por ejemplo, los documentos WO 2005/ 016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097 y WO 2006/082099.
La presente invención se refiere también a formas de dosificación farmacéuticas que se pueden obtener mediante cualquiera de los procesos abajo descritos.
En general, los procesos para la producción de la forma de dosificación farmacéutica según la invención comprenden preferentemente los siguientes pasos:
a) mezclar todos los ingredientes;
b) opcionalmente preformar la mezcla obtenida en el paso (a), preferentemente por aplicación de calor y/o fuerza a la mezcla obtenida en el paso (a), siendo la cantidad de calor suministrado preferiblemente insuficiente para calentar el óxido de polialquileno (C) hasta su punto de ablandamiento;
c) endurecer la mezcla por la aplicación de calor y fuerza, siendo posible suministrar el calor durante y/o antes de la aplicación de la fuerza y siendo la cantidad de calor suministrado suficiente para calentar el óxido de polialquileno (C) al menos hasta su punto de ablandamiento;
d) opcionalmente dividir la mezcla endurecida;
e) opcionalmente conformar la forma de dosificación farmacéutica; y f) opcionalmente aplicar una película de revestimiento.
El calor se puede suministrar directamente, por ejemplo por contacto o mediante un gas caliente, tal como aire caliente, o con ayuda de ultrasonidos. La fuerza se puede aplicar y/o la forma de dosificación farmacéutica se puede conformar por ejemplo mediante producción directa de pastillas o con ayuda de una extrusora adecuada, en particular con una extrusora de husillo equipada con dos husillos (extrusora de husillo doble) o con una extrusora de engranajes planetarios.
La conformación final de la forma de dosificación farmacéutica se puede realizar durante el endurecimiento de la mezcla mediante la aplicación de calor y fuerza (paso (c)) o en un paso posterior (paso (e)). En ambos casos, la mezcla de todos los componentes está preferentemente en estado plastificado, es decir, la conformación se lleva a cabo a temperaturas al menos por encima del punto de ablandamiento del óxido de polialquileno (C). No obstante, también es posible una extrusión a temperaturas más bajas, por ejemplo a temperatura ambiente, y esta extrusión puede ser preferente.
La conformación se puede llevar a cabo, por ejemplo, con una prensa de producción de pastillas que comprende moldes y troqueles de la forma apropiada.
Un proceso particularmente preferente para la producción de la forma de dosificación farmacéutica de la invención implica la extrusión en masa fundida en caliente. En este proceso, la forma de dosificación farmacéutica según la invención se produce por termoconformado con ayuda de una extrusora, preferentemente sin que tenga lugar decoloración alguna consiguiente observable del producto extrudido. Sorprendentemente, se ha comprobado que el ácido (B) puede reprimir la decoloración. En ausencia del ácido (B), el producto extrudido tiende a desarrollar un color entre beige y amarillento, mientras que en presencia del ácido (B) los productos extrudidos son esencialmente incoloros, es decir, blancos.
Este proceso se caracteriza porque
a) se mezclan todos los componentes; b) la mezcla resultante se calienta en la extrusora al menos hasta el punto de ablandamiento del óxido de
polialquileno (C) y se extrude a través del orificio de salida de la extrusora mediante la aplicación de una fuerza; c) el producto extrudido, todavía plástico, se divide y se conforma para obtener la forma de dosificación
farmacéutica; o d) el producto extrudido dividido frío y opcionalmente recalentado se conforma para obtener la forma de
dosificación farmacéutica.
La mezcla de los componentes de acuerdo con el paso de procedimiento a) también puede realizarse en la extrusora.
Los componentes también se pueden mezclar en una mezcladora conocida por los especialistas. La mezcladora puede consistir, por ejemplo, en una mezcladora de rodillos, de agitación, de cizalla o una mezcladora forzada.
Antes de mezclarlo con los demás componentes, de acuerdo con la invención el óxido de polialquileno (C) preferentemente se provee de un antioxidante, preferiblemente a-tocoferol. Esto se puede llevar a cabo mezclando los dos componentes, el óxido de polialquileno (C) y el antioxidante, preferentemente disolviendo o suspendiendo el antioxidante en un disolvente altamente volátil y mezclando homogéneamente esta solución o suspensión con óxido de polialquileno (C), y retirando después el disolvente por secado, preferiblemente bajo atmósfera de gas inerte.
La mezcla, preferentemente fundida, que se ha calentado en la extrusora al menos hasta el punto de ablandamiento del óxido de polialquileno (C), se extrude desde la extrusora a través de una boquilla con al menos un orificio.
El proceso de acuerdo con la invención requiere el uso de extrusoras adecuadas, preferentemente extrusoras de husillo. Las extrusoras de husillo equipadas con dos husillos (extrusoras de husillo doble) son particularmente preferentes.
La extrusión se lleva a cabo preferentemente de modo que la expansión del cordón debido a la extrusión no es superior al 30%, es decir, cuando se utiliza una boquilla con un orificio que presenta un diámetro de, por ejemplo, 6 mm, el cordón extrudido debería tener un diámetro no mayor de 8 mm. De forma especialmente preferente, la expansión del cordón no es mayor del 25%, de forma especialmente preferente no es mayor del 20%, de forma totalmente preferente no es mayor del 15% y en particular no es mayor del 10%.
Preferentemente, la extrusión se lleva a cabo en ausencia de agua, es decir, no se añade agua. No obstante, puede haber trazas de agua presentes (por ejemplo debido a la humedad atmosférica).
La extrusora comprende preferentemente al menos dos zonas de temperatura, teniendo lugar el calentamiento de la mezcla al menos hasta el punto de ablandamiento del óxido de polialquileno (C) en la primera zona, situada aguas abajo de una zona de alimentación y opcionalmente una zona de mezcla. La capacidad de tratamiento de la mezcla oscila preferentemente entre 1,0 kg y 15 kg/hora. En una realización preferente, la capacidad de tratamiento oscila entre 1 y 3,5 kg/hora. En otra realización preferente, la capacidad de tratamiento oscila entre 4 y 15 kg/hora.
En una realización preferente, la presión en el cabezal de la boquilla oscila entre 25 y 100 bar. La presión en el cabezal de la boquilla se puede ajustar, entre otros métodos, mediante la geometría, el perfil de temperaturas y la velocidad de extrusión.
La geometría de la boquilla o la geometría de los orificios se pueden elegir libremente. En consecuencia, la boquilla
o los orificios pueden tener una sección transversal redonda, oblonga u ovalada, teniendo la sección transversal redonda preferentemente un diámetro de 0,1 mm a 15 mm y teniendo la sección transversal oblonga preferentemente una extensión longitudinal máxima de 21 mm y una extensión transversal de 10 mm. Preferiblemente, la boquilla o los orificios tienen una sección transversal redonda. La carcasa de la extrusora utilizada de acuerdo con la invención se puede calentar o enfriar. El control de temperatura correspondiente, es decir, el calentamiento o enfriamiento, está dispuesto de tal modo que la mezcla a extrudir presenta al menos una temperatura media (temperatura de producto) correspondiente a la temperatura de ablandamiento del óxido de polialquileno (C) y no se calienta por encima de una temperatura a la que el ingrediente farmacológicamente activo
(A)
a procesar, preferentemente el opioide, pueda resultar dañado. Preferentemente, la temperatura de la mezcla a extrudir se ajusta a un valor inferior a 180ºC, preferiblemente inferior a 150ºC, pero al menos a la temperatura de ablandamiento del óxido de polialquileno (C). Temperaturas de extrusión típicas son de 120ºC a 130ºC.
En una realización preferente, el momento de torsión de la extrusora oscila entre el 30 y el 95%. El momento de torsión se puede ajustar, entre otros métodos, mediante la geometría, el perfil de temperaturas y la velocidad de extrusión.
Después de extrudir la mezcla fundida y opcionalmente enfriar el cordón o los cordones extrudidos, los productos de extrusión preferentemente se dividen. Esta división se puede llevar a cabo preferentemente cortando los productos de extrusión con cuchillas giratorias o rotatorias, cortadoras por chorro de agua, alambres, hojas de corte o con ayuda de cortadoras láser.
Preferentemente, el almacenamiento intermedio o final del producto de extrusión opcionalmente dividido o de la configuración final de la forma de dosificación farmacéutica según la invención se lleva a cabo bajo atmósfera libre de oxígeno, lo que se puede lograr, por ejemplo, con secuestradores de oxígeno.
El producto de extrusión dividido se puede conformar a presión en pastillas para otorgar la configuración final a la forma de dosificación farmacéutica.
La aplicación de la fuerza en la extrusora sobre la mezcla al menos plastificada se ajusta controlando la velocidad de rotación del dispositivo de transporte en la extrusora y la geometría de la misma, y dimensionando el orificio de salida de modo que la presión necesaria para extrudir la mezcla plastificada se genere en la extrusora, de forma preferente inmediatamente antes de la extrusión. Los parámetros de extrusión que, para cada composición particular, son necesarios para dar lugar a una forma de dosificación farmacéutica con las propiedades mecánicas deseadas se pueden determinar mediante simples ensayos preliminares.
Por ejemplo, pero no de forma limitativa, la extrusión se puede llevar a cabo con una extrusora de husillo doble de tipo ZSE 18 o ZSE 27 (Leistritz, Nürnberg, Alemania), con husillos de 18 o 27 mm de diámetro. Es posible utilizar husillos con extremos excéntricos. También es posible utilizar una boquilla calentable con un orificio redondo con un diámetro de 7, 8 o 9 mm. Los parámetros de extrusión se pueden ajustar, por ejemplo, a los siguientes valores: velocidad de rotación de los husillos: 120 rpm; velocidad de alimentación 2 kg/h en caso de una ZSE 18 u 8 kg/h en caso de una ZSE 27; temperatura de producto: delante de la boquilla 125ºC y detrás de la boquilla 135ºC; y temperatura de camisa: 110ºC.
Preferentemente, la extrusión se lleva a cabo con extrusoras de husillo doble o extrusoras de engranajes planetarios, siendo particularmente preferentes las extrusoras de husillo doble (con rotación en el mismo sentido o en sentidos opuestos).
La forma de dosificación farmacéutica según la invención se produce preferentemente mediante termoconformado con ayuda de una extrusora sin ninguna decoloración consiguiente observable de los productos de extrusión.
Preferentemente, el proceso para la preparación de la forma de dosificación farmacéutica según la invención se lleva a cabo de modo continuo. Preferentemente, el proceso implica la extrusión de una mezcla homogénea de todos los componentes. Resulta particularmente ventajoso que el producto intermedio así obtenido, por ejemplo el cordón obtenido por extrusión, presente propiedades uniformes.
Son particularmente deseables una densidad uniforme, una distribución uniforme del compuesto activo, unaspropiedades mecánicas uniformes, una porosidad uniforme, un aspecto uniforme de la superficie, etc. Únicamente bajo estas circunstancias es posible asegurar la uniformidad de las propiedades farmacológicas, como la estabilidad del perfil de liberación, y mantener una cantidad baja de piezas rechazadas.
Otro aspecto de la invención se refiere a un envase que contiene una forma de dosificación farmacéutica según la invención y un secuestrante de oxígeno. Los envases adecuados incluyen envases blíster y botellas, como botellas de vidrio o botellas hechas de polímeros termoplásticos.
Los especialistas conocen secuestrantes de oxígeno adecuados. El secuestrante de oxígeno puede ser cualquiera conocido en la técnica por eliminar oxígeno. Es posible utilizar secuestrantes de oxígeno tanto orgánicos como inorgánicos.
En una realización, el secuestrante de oxígeno es cualquier complejo metálico que tenga actividad secuestrante de oxígeno. Los ejemplos incluyen complejos que contienen uno o más de los siguientes componentes: aluminio, aluminio-ferrosilicio, antimonio, berilio, calcio-silicio, cerio, cobalto, galio, hafnio, hierro, aleación de magnesio, catalizador de níquel, selenio, silicio, plata, estroncio, titanio, zinc y/o circonio.
En otra realización, como secuestrantes de oxígeno se pueden utilizar uno o más elementos del grupo IA de la tabla periódica y aleaciones y compuestos de los mismos. Los ejemplos de elementos del grupo IA incluyen cesio, litio, potasio, sodio. Otros ejemplos de secuestrantes de oxígeno inorgánicos incluyen uno o más de los siguientes: azida de sodio (NaN3), sulfito de sodio (Na2SO3), hidrazina e hidroxilamina.
En una realización, el secuestrante de oxígeno es un compuesto orgánico. Como ejemplos se incluyen uno o más de los siguientes: politerpenos, ácido ascórbico, ácidoamino policarboxílico, ciclohexanodiona, tetrametilpiperidona y compuestos heterocíclicos con grupos amino N-sustituidos.
Los especialistas conocen secuestrantes de oxígeno y su aplicación en envases farmacéuticos. En una realización preferente, el secuestrante de oxígeno se selecciona de entre el grupo consistente en polímeros orgánicos oxidables catalizados por metal y antioxidantes. Son particularmente preferentes aquellos secuestrantes de oxígeno capaces de actuar en un entorno seco con una humedad relativa inferior al 60%, preferentemente una humedad relativa inferior al 30%, y que se combinan con un desecante. Ejemplos de secuestrantes de oxígeno comerciales que satisfacen estos requisitos incluyen Pharmakeep® KD10 y KD20.
Sorprendentemente se ha comprobado que la estabilidad de almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica se puede aumentar si se mantiene un bajo contenido de oxígeno en la atmósfera dentro del envase. Los especialistas conocen métodos para envasar formas farmacéuticas y la aplicación de secuestrantes de oxígeno adecuados. A este respecto, véase, por ejemplo, D. A. Dean, Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis, 1ª edición; F. A. Paine y col., Packaging Pharmaceutical and Healthcare Products, Springer, 1ª edición; y O.
G. Piringer y col., Plastic Packaging: Interactions with Food and Pharmaceuticals, Wiley-VCH, 2ª edición.
En lo que respecta al envase, son preferentes las botellas redondas hechas de poliolefinas, preferentemente de HDPE. El espesor de pared de la botella es preferiblemente de al menos 0,25 mm, de forma especialmente preferente al menos 0,5 mm, ya que en otro caso la botella podría colapsarse.
En lo que respecta a la tapa del envase, el envase está sellado preferentemente por inducción o por calor con una lámina de aluminio.
Sorprendentemente se ha comprobado que seleccionando una forma apropiada del envase y el sellado, el vacío producido por el efecto del secuestrante de oxígeno (presión negativa de aproximadamente 20.000 Pa = 2 N/cm2) se puede manejar sin que se produzca un colapso del envase. Es preferible el sellado por inducción (por ejemplo 3 segundos de energía). Cuando se sella una botella de 75 ml con una abertura con un diámetro de 2,54 cm (1 pulgada) con una lámina de aluminio, una presión negativa de 20.000 Pa debida a la eliminación de oxígeno resulta en una fuerza de aproximadamente 10 N, que corresponde a la fuerza ejercida por un peso de 1 kg.
La estabilidad mecánica del sellado se puede probar introduciendo una cantidad apropiada de secuestrante de oxígeno en la botella, sellando ésta y esperando un tiempo suficiente, por ejemplo 2 días, para que se haya eliminado el oxígeno y se haya desarrollado una presión negativa de aproximadamente 20.000 Pa. Alternativamente, la botella se puede sellar sin ningún secuestrante de oxígeno en su interior y sobre la parte exterior de la lámina de aluminio se puede colocar un peso de 1 kg, simulando de este modo la fuerza.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente un opioide, para la producción de la forma de dosificación farmacéutica tal como se describe más arriba para el tratamiento del dolor.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de una forma de dosificación farmacéutica tal como se describe más arriba para evitar o dificultar el abuso del ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, contenido en la misma.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de una forma de dosificación farmacéutica tal como se describe más arriba para evitar o dificultar una sobredosis involuntaria del opioide (A) contenido en la misma.
A este respecto, la invención también se refiere al uso de un ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente un opioide, tal como se describe más arriba y/o un óxido de polialquileno (C) tal como se describe más arriba para la producción de la forma de dosificación farmacéutica según la invención para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno, evitando así una sobredosis del ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, en particular debido a la trituración de la forma por acción mecánica.
Además, la invención se refiere a un método para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno que incluye la administración de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, evitando así una sobredosis del ingrediente farmacológicamente activo (A), preferentemente el opioide, en particular debido a la trituración de la forma por acción mecánica. Preferentemente, la acción mecánica se selecciona de entre el grupo consistente en masticación, trituración en mortero, martilleo y uso de aparatos para pulverizar formas de dosificación farmacéuticas convencionales.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención, pero deben ser considerados como limitativos de la misma.
Ejemplo 1
Se prepararon pastillas por extrusión en masa fundida en caliente de diversas mezclas de constituyentes homogéneos bajo las siguientes condiciones de extrusión idénticas:
Tipo de extrusora: Leistritz Extruder ZSE18PH 40D equipada con husillos de alta cizalladura y una boquilla de 9 mm de diámetro. Capacidad de tratamiento: 1,0 kg/h Velocidad de giro: 100 rpm Temperatura de barril: 100ºC Temperatura de producto de extrusión: 120ºC
El producto de extrusión se cortó en rodajas de 325 mg que contenían aproximadamente 5 mg de clorhidrato de oximorfona.
En la siguiente tabla se resumen los constituyentes individuales de las mezclas extrudidas y la cantidad total de productos de descomposición antes y después del almacenamiento bajo condiciones de almacenamiento acelerado:
Ej.
Constituyentes (% en peso) Ingrediente adicional (% en peso) Productos de descomp. (% en peso)
(A)
PEO PEG HPMC a-toc. oNo1 oNo2 L1 L2
A1
1,5 76,9 10,0 10,0 1,5 / 0,06 0,58 0,41 1,93
A2
1,5 77,5 10,0 10,0 1,0 / 0,09 0,49 0,58 1,81
A3
1,5 78,0 10,0 10,0 0,5 / 0,08 0,36 0,56 1,64
A4
1,5 78,3 10,0 10,0 0,2 / 0,08 0,26 0,63 1,51
A5
1,5 78,5 10,0 10,0 0,0 / 0,07 0,17 0,81 1,69
B1
1,5 76,9 10,0 10,0 1,5 / 0,06 0,58 0,41 1,93
B2
1,5 40,0 10,0 46,9 1,5 / 0,09 0,55 0,64 1,76
B3
1,5 50,0 10,0 36,9 1,5 / 0,00 0,52 0,29 1,64
B4
1,5 50,0 36,9 10,0 1,5 / 0,11 0,76 0,36 1,74
C1
1,5 76,9 10,0 10,0 1,5 / 0,06 0,58 0,41 1,93
C2
1,5 76,9 / 10,0 1,5 10,00 Lutrol® F68 0,05 0,53 0,65 1,83
C3
1,5 50,0 10,0 10,0 1,5 26,50 manitol 0,08 0,82 0,39 2,72
C4
1,5 76,9 / 10,0 1,5 10,00 cera de carnauba 0,12 0,53 0,39 1,03
D1
1,5 76,9 10,0 10,0 1,5 / 0,06 0,58 0,41 1,93
D2
1,5 76,8 10,0 10,0 1,5 0,10 ác. fumárico 0,05 0,48 0,52 1,70
D3
1,5 76,8 10,0 10,0 1,5 0,10 Na-EDTA 0,07 0,51 0,48 1,77
D4
1,5 76,8 10,0 10,0 1,5 0,10 ác. cítrico 0,07 0,48 0,37 1,45
E1
1,5 76,9 10,0 10,0 1,5 / 0,06 0,58 0,41 1,93
E2
1,5 76,8 10,0 10,0 1,5 0,10 ác. cítrico 0,07 0,48 0,37 1,45
Ej.
Constituyentes (% en peso) Ingrediente adicional (% en peso) Productos de descomp. (% en peso)
(A)
PEO PEG HPMC a-toc. oNo1 oNo2 L1 L2
E3
1,5 76,7 10,0 10,0 1,5 0,20 ác. cítrico 0,00 0,40 0,20 1,13
E4
1,5 76,4 10,0 10,0 1,5 0,50 ác. cítrico 0,00 0,06 0,12 1,17
(A): clorhidrato de oximorfona; PEO: óxido de polietileno Mw 7 millones g/mol PEG: polietilenglicol 6000; HPMC: hipromelosa 100.000 Pa·s; a-toc: a-tocoferol oNo: N-óxido de oximorfona (mezcla); L: suma de todas las impurezas 1: después de la extrusión, antes del almacenamiento 2: después del almacenamiento, botellas de vidrio ámbar, tapón de plástico, 4 semanas, 40ºC, humedad relativa del 75%
Los productos de descomposición se analizaron por HPLC-UV. El pico de elución para el N-óxido de oximorfona no pudo ser separado suficientemente en la línea base de un pico de un producto de degradación desconocido (denominado “UK 0,83”). Por consiguiente, los dos picos se integraron conjuntamente. A partir de una comparación de los ejemplos A1 a A5 es evidente que el contenido del N-óxido de oximorfona antes del almacenamiento (oNo1) no cambia esencialmente cuando el contenido de antioxidante a-tocoferol se reduce del 1,5% en peso al 1,0% en peso, al 0,5% en peso, al 0,2% en peso e incluso al 0% en peso. Sin embargo, después del almacenamiento (oNo2), el contenido de N-óxido de oximorfona es proporcional al contenido de a-tocoferol. Esto es particularmente sorprendente, ya que el N-óxido de oximorfona es un producto de oxidación y sería de esperar que los antioxidantes normalmente reprimieran la formación de productos de oxidación en lugar de favorecerla.
Sin embargo, la omisión completa de antioxidante (a-tocoferol) puede tener desventajas. Por mediciones de viscosidad (en ausencia de ácido (B)) se ha podido observar que el óxido de polietileno de alto peso molecular se degrada durante la extrusión y/o el almacenamiento en ausencia de antioxidante. No obstante, sorprendentemente se ha comprobado que hasta cierto punto el ácido (B) puede compensar a su vez dicha degradación, de modo que en determinadas realizaciones se pueden omitir los antioxidantes o el contenido de los mismos se puede reducir esencialmente.
Sorprendentemente se ha comprobado que aproximadamente un 0,2% en peso de a-tocoferol es suficiente para estabilizar el óxido de polietileno; los contenidos más altos de a-tocoferol no conducen a mayores viscosidades del óxido de polialquileno y, en consecuencia, no impiden que el PEO tenga más tendencia a la degradación. Por consiguiente, el contenido de antioxidante (a-tocoferol) preferiblemente se equilibra de modo que, por un lado, el óxido de polietileno de alto peso molecular esté suficientemente estabilizado y que, por otro lado, la formación no deseada de N-óxido de oximorfona se mantenga en un nivel bajo durante el almacenamiento.
Además, a partir de una comparación de los ejemplos B1 a B4 y los ejemplos C1 a C4, es evidente que la sustitución parcial del óxido de polietileno de alto peso molecular o la sustitución total del polietilenglicol por un plastificante alternativo no conduce a una disminución esencial del contenido del N-óxido de oximorfona no deseado. Esto resulta sorprendente porque sería de esperar que el óxido de polietileno y el polietilenglicol fueran portadores potenciales de peróxido y que una reducción de los mismos condujera a una reducción de los procesos de oxidación, como la oxidación de oximorfona en N-óxido de oximorfona.
Además, a partir de una comparación de los ejemplos D1 a D5 y E1 a E4, es evidente que la adición de ácidos fisiológicamente aceptables, en particular ácido cítrico, conduce a una reducción de la formación de N-óxido de oximorfona. Este efecto es más pronunciado cuando se aumenta la cantidad de ácido. A una concentración del 0,1% en peso el efecto es comparativamente débil, pero a una concentración del 0,2% en peso el efecto es más fuerte y continúa aumentando cuando se incrementa la concentración de ácido cítrico. No sólo disminuye la cantidad de Nóxido de oximorfona, sino también la cantidad total de productos de descomposición, en particular aquellos con altos tiempos de retención en HPLC.
Ejemplo 2:
Se envasaron pastillas producidas análogamente a los ejemplos A1, B1, C1, D1 y E1 arriba descritos en diferentes materiales de envase y se almacenaron a 40ºC a una humedad relativa del 75%. En la siguiente tabla se resumen los productos de descomposición antes y después del almacenamiento bajo condiciones de almacenamiento acelerado:
Antesalmacen.
HDPE cerrado, sellado con lámina de aluminio Vidrio ámbar cerrado Vidrio ámbarcerrado+secuestr. deoxígeno Vidrio ámbar cerrado + desecante Vidrio ámbar cerrado + argón
Semanas
4
8 4 8 4 8 4 8 4 8
323,64mg
324,05mg 325,57mg 323,56mg 337,25mg 325,23mg 322,65mg 321,27mg 322,69mg 324,6mg 324,3mg
Contenidooximorfona
96,30% 92,90% 89,40% 93,70% 88,50% 96,70% 94,80% 94,60% 92,50% 94,60% 92,50%
Pureza deoximorfona
99,18% 97,70% 96,70% 98,03% 94,50% 99,10% 98,62% 98,59% 97,98% 98,36% 98,04%
Contenido e atocoferol
91,69% 91,51% 90,89% 93,51% 79,94% 94,52% 93,62% 90,56% 88,23% 93,51% 92,18%
N-óxido de oximorfona
0,09% 0,64% 1,16% 0,19% 0,53% 0,03% 0,04% 0,15% 0,24% 0,17% 0,30%
UK 0,83
0,00% 0,00% 0,00% 0,36% 2,15% 0,06% 0,08% 0,32% 0,77% 0,00% 0,00%
Suma N-óx. de oximor. + UK.83
0,09% 0,64% 1,16% 0,55% 2,63% 0,09% 0,12% 0,37% 1,01% 0,17% 0,30%
Princ. desconocido
0,13% 0,38% 0,43% 0,45% 2,15% 0,16% 0,18% 0,32% 0,77% 0,46% 0,34%
Suma de impurezas L
0,73% 2,22% 3,21% 1,88% 5,44% 0,82% 0,95% 1,33% 1,94% 1,55% 1,88%
Las botellas de HDPE tenían un volumen de 75 ml. El eliminador de oxígeno era Pharmakeep® KD20 (Mitsubishi, Japón).
Sorprendentemente se ha comprobado que la inclusión de un secuestrante de oxígeno en el envase conduce a una estabilización adicional de la forma de dosificación farmacéutica de modo que la formación de productos de descomposición se limita a valores extremadamente bajos.
Ejemplo 3:
Se produjeron pastillas tal como se describe en el ejemplo 1, que se envasaron en botellas de HDPE de 75 ml de volumen junto con un secuestrante de oxígeno combinado con un desecante (Pharmakeep 20 KD), cerradas con un tapón de plástico con sello por inducción.
En la siguiente tabla se resumen los constituyentes individuales de las mezclas extrudidas y la cantidad total de productos de descomposición antes y después del almacenamiento bajo condiciones de almacenamiento acelerado:
Ej.
Constituyentes (% en peso) Productos de descomp. (% en peso)
(A)
PEO PEG HPMC atoc. Ác. cítrico oNo1 oNo2 oNo3 L1 L1 L2
F1
1,5 73,8 10,0 14,0 0,2 0,5 nd nd nd nd nd 0,05
F2
1,5 77,8 10,0 10,0 0,2 0,5 nd nd nd nd 0,05 0,10
(A): clorhidrato de oximorfona; PEO: óxido de polietileno Mw 7 millones g/mol PEG: polietilenglicol 6000; HPMC: hipromelosa 100.000 Pa·s; a-toc: a-tocoferol oNo: N-óxido de oximorfona (mezcla); L: suma de todas las impurezas 1: después de la extrusión, antes del almacenamiento 2: después de almacenamiento, botellas HDPE, tapón de plástico con sello por inducción, secuestrante de oxígeno, 4 semanas, 40ºC, humedad relativa 75%3: después de almacenamiento, botellas HDPE, tapón de plástico con sello por inducción, secuestrante de oxígeno, 8 semanas, 40ºC, humedad relativa75%
10 Los resultados revelan que la pureza del producto es muy alta después de la producción y que el producto se mantiene estable durante 8 semanas de almacenamiento bajo condiciones aceleradas de 40ºC/humedad relativa 75%.
Ejemplo 4:
Se produjeron pastillas tal como se describe en el ejemplo 1, pero se cortaron en rodajas de 215 mg, lo que
15 representa 5 mg o 40 mg de oximorfona HCl, y después de la conformación las pastillas se revistieron con aproximadamente 6,5 mg cada una de una película de revestimiento Opadry II convencional que contiene alcohol polivinílico como excipiente formador de película, y se envasaron en botellas de HDPE de 75 ml de volumen junto con un eliminador de oxígeno combinado con un desecante (Pharmakeep 20 KD), cerradas con un tapón de plástico con sello por inducción.
20 En la siguiente tabla se resumen los constituyentes individuales de las mezclas extrudidas y la cantidad total de productos de descomposición antes y después del almacenamiento bajo condiciones de almacenamiento acelerado:
Ej.
Constituyentes (% en peso) Productos de descomp. (% en peso)
(A)
PEO PEG HPMC a-toc. Ác. cítrico oNo1 oNo2 L1 L2
G1
2,33 70,0 16,63 10,0 0,2 0,84 nd nd nd nd
G2
18,6 56,8 13,56 10,0 0,2 0,84 nd nd 0,05 0,05
(A): clorhidrato de oximorfona; PEO: óxido de polietileno Mw 7 millones g/mol; PEG: polietilenglicol 6000; HPMC: hipromelosa 100.000 Pa·s;a-toc: a-tocoferol; oNo: N-óxido de oximorfona (mezcla); L: suma de todas las impurezas 1: después de la extrusión, antes del almacenamiento 2: después del almacenamiento, botellas HDPE, tapón de plástico con sello por inducción, secuestrante de oxígeno, 1 mes, 40ºC, humedad relativa 75%
Ejemplo 5:
La forma de dosificación farmacéutica particularmente preferente de acuerdo con el ejemplo 3 es también adecuada 25 para la estabilización de oxicodona. Esto se ha podido demostrar en caso de una formulación que contiene 80 mg de oxicodona HCl producida análogamente al ejemplo 1, pero el producto de extrusión se cortó en rodajas de 400 mg:
Ej.
Constituyentes (% en peso) Productos de descomp. (% en peso)
(A)
PEO PEG HPMC a-toc. Ác. cítrico oNo1 oNo2 L1 L2
Ej.
Constituyentes (% en peso) Productos de descomp. (% en peso)
(A)
PEO PEG HPMC a-toc. Ác. cítrico oNo1 oNo2 L1 L2
H1
20 54,3 15 10 0,2 0,5 0,06 0,07 0,22 0,13
(A): oxicodona; PEO: óxido de polietileno Mw 7 millones g/mol; PEG: polietilenglicol 6000; HPMC: hipromelosa 100.000 Pa·s; a-toc: a-tocoferol oNo: N-óxido de oximorfona (impureza D+E); 1: después de la extrusión, antes del almacenamiento; 2: después del almacenamiento, botellas de botellas de vidrio ámbar, tapón de plástico, secuestrante de oxígeno con desecante (Pharmakeep 20 KD), 1 mes, 40ºC, humedad relativa del 75%
Ejemplo 6:
En un estudio cruzado de tres vías, aleatorizado, de dosis simple (40 mg de oximorfona HCl, pastillas del ejemplo 4), con 1 semana entre los tratamientos, los sujetos fueron sometidos a ayuno durante la noche y se les sirvió comida 4 5 y 10 horas después de la administración. No se proporcionó nada de agua en el intervalo desde 1 hora antes de la administración hasta 1 hora después de la misma. Todas las pastillas se tomaron con 240 ml de agua (ejemplo T).
Se tomaron muestras PK para oximorfona y 6-OH-oximorfona antes de la administración y hasta 48 horas después de la misma.
La bioequivalencia se comparó con Opana ER® (referencia R).
10 Los resultados se resumen en las siguientes tablas:
Tratamiento
Promedio SD CV
Cmáx [pg/ml]
T 2147 989 46%
R
2671 1163 44%
AUCT [pg*h/ml]
T 38695 13836 36%
R
38171 14652 38%
AUC [pg*h/ml]
T 42575 15836 37%
R
41296 15242 37%
Estimación de punto
Límite inferior 90% CI Límite superior 90% CI
Cmáx
79,37 71,69 87,87
AUCT
101,98 95,17 109,29
AUC
102,24 95,48 109,48
CI = intervalo de confianza
Es evidente que las formas de dosificación farmacéuticas de acuerdo con la invención que presentan una resistencia elevada a la rotura son bioequivalentes a formas de dosificación convencionales (Opana ER®).
15 Ejemplo 7:
Se prepararon pastillas bajo condiciones idénticas mediante extrusión en masa fundida en caliente de dos mezclas de constituyentes homogéneos I1 e I2:
I1
I2
Oximorfona HCl [%]
11,1 11,1
PEO [%]
68,2 63,2
PEG [%]
10,2 15,0
HPMC Shin Etsu [%]
10,0 10,0
a-tocoferol [%]
0,2 0,2
Ácido cítrico, anhidro [%]
0,5 0,5
Peso de pastilla [mg]
360 360
PEO : PEG
6,82:1 4,21:1
20 bajo las siguientes condiciones de extrusión idénticas:
Tipo de extrusora: Leistritz Extruder tipo Micro 27 GL 40 D equipada con husillos de cizalladura media y una boquilla de 8 mm de diámetro. Capacidad de tratamiento: 10 kg/h Velocidad de giro: 120 rpm Tiempo de producción: 30 minutos Temperatura de la zona de calentamiento más caliente: 100ºC Temperatura de boquilla: 130ºC
El producto de extrusión se cortó en rodajas de 360 mg que contenían aproximadamente 40 mg de clorhidrato de oximorfona.
Se pesaron 100 rodajas individuales y se calculó la desviación estándar. Las rodajas de la composición I1 (PEO:PEG = 6,82:1) mostraban una desviación estándar del 2,3%, mientras que las rodajas de la composición I2 (PEO:PEG = 4,21:1) mostraban una desviación estándar de solo el 1,6%.
Estos ensayos comparativos evidencian que, sorprendentemente, la procesabilidad de la masa extrudida se puede mejorar ajustando la relación entre PEO y PEG.
Ejemplo 8:
Con el fin de investigar si otros ácidos multicarboxílicos diferentes del ácido cítrico también podrían dificultar la formación de N-óxido de oximorfona se produjeron pastillas que contenían ácido maleico o ácido fumárico tal como se describe en el ejemplo 1. También se produjeron pastillas que contenían la sal inorgánica NaH2PO4 para comparar. Las muestras se almacenaron durante 4 semanas en bandejas abiertas a 40ºC y con una humedad relativa del 75%.
En la siguiente tabla se resumen los constituyentes individuales de las mezclas extrudidas y la cantidad total de productos de descomposición antes y después del almacenamiento bajo condiciones de almacenamiento acelerado:
Ej.
Constituyentes (% en peso) Ingrediente adicional (% en peso) Productos de descomp. (% en peso)
(A)
PEO PEG HPMC a-toc. oNo1 oNo2 L1 L2
J1
1,5 76,0 10,0 10,0 1,5 Ác. maleico 1,0% nd nd 0,20 0,22
J2
1,5 76,0 10,0 10,0 1,5 Ác. fumárico 1,0% nd nd 0,17 0,30
J3
1,5 76,0 10,0 10,0 1,5 NaH2PO4 1,0%* nd 0,18 0,06 0,75
(A): clorhidrato de oximorfona; PEO: óxido de polietileno Mw 7 millones g/mol; PEG: polietilenglicol 6000; HPMC: hipromelosa 100.000 Pa·s; a-toc: a-tocoferol *NaH2PO4: utilizado en forma de un 1,3% del dihidrato; oNo: N-óxido de oximorfona (mezcla); L: suma de todas las impurezas; habiendo sido restados de la suma de impurezas el ácido maleico, el ácido fumárico y los compuestos relacionados1: después de la extrusión, antes del almacenamiento 2: después del almacenamiento, bandejas abiertas, 4 semanas, 40ºC, humedad relativa del 75%
Durante los ensayos de pureza se detectaron como impurezas (hasta aproximadamente el 40%) en el caso del ácido maleico y el ácido fumárico estos mismos compuestos y en el caso del ácido maleico otro compuesto relacionado.
A partir de una comparación de los ejemplos J1 y J2 con A1 y B1 es evidente que la presencia de ácido maleico y ácido fumárico protegió la oximorfona totalmente contra la oxidación en N-óxido y en gran medida contra otras degradaciones, aunque las muestras se almacenaron en bandejas abiertas y no en botellas cerradas. Estos resultados son comparables a los obtenidos con ácido cítrico (ejemplo 1, D4 y E2-E4). Las muestras que contenían NaH2PO4 (J3) presentaban protección contra la formación de N-óxido y otras degradaciones en comparación con las formulaciones que no contenían ningún compuesto ácido (A1 y B1), pero en menor medida que los ácidos multicarboxílicos como ácido cítrico, maleico y fumárico.
Ejemplo 9:
Con el fin de investigar si la presencia de ácido cítrico también protege los opioides sensibles a la oxidación diferentes de oximorfona contra la N-oxidación, se produjeron pastillas que contenían clorhidrato de oxicodona tal como se describe en el ejemplo 1.
Para comparar, también se produjeron pastillas que contenían cantidades menores de a-tocoferol. Las muestras se almacenaron durante 4 semanas en bandejas abiertas a 40ºC y con una humedad relativa del 75%.
En la siguiente tabla se resumen los constituyentes individuales de las mezclas extrudidas y la cantidad total de productos de descomposición antes y después del almacenamiento bajo condiciones de almacenamiento acelerado:
Ej.
Constituyentes (% en peso) Ingrediente adicional (% en peso) Productos de descomp. (% en peso)
(A)
PEO PEG HPMC a-toc. oNo1 oNo2 L1 L2
K1
1,5 77,0 10,0 10,0 1,5 / 0,05 0,58 0,31 1,63
K2
1,5 78,3 10,0 10,0 0,2 / 0,05 0,28 0,58 0,69
K3
1,5 76,0 10,0 10,0 1,5 Ác. cítrico 1,0 nd nd 0,19 0,22
K4
1,5 77,3 10,0 10,0 0,2 Ác. cítrico 1,0 nd nd 0,18 0,23
(A): clorhidrato de oximorfona; PEO: óxido de polietileno Mw 7 millones g/mol; PEG: polietilenglicol 6000; HPMC: hipromelosa 100.000 Pa·s; a-toc: a-tocoferol oNo: N-óxido de oxicodona; L: suma de todas las impurezas 1: después de la extrusión, antes del almacenamiento 2: después del almacenamiento, bandejas abiertas, 4 semanas, 40ºC, humedad relativa del 75%
Estos resultados muestran que el ácido cítrico protegió la oxicodona totalmente contra la oxidación en el N-óxido y
5 en gran medida contra otras degradaciones, aunque las muestras se almacenaron en bandejas abiertas en lugar de en botellas cerradas. La reducción de la cantidad de a-tocoferol condujo a una disminución de la degradación cuando se emplearon formulaciones que no contenían ácido cítrico. Estos resultados son comparables a los obtenidos con oximorfona.
Ejemplo 10:
10 De acuerdo con el ejemplo 1 se prepararon pastillas que contenían tramadol HCl a partir de las siguientes composiciones:
L1
L2 L3 L4
Tramadol HCl [%]
13,3 13,3 13,3 13,3
PEO [%]
61,0 61,7 61,2 61,5
PEG [%]
15,0 15,0 15,0 15,0
HPMC [%]
10,0 10,0 10,0 10,0
a-tocoferol [%]
0,2 - - 0,2
Ácido cítrico, anhidro [%]
0,5 - 0,5 -
Peso por pastilla [mg]
600 600 600 600
PEO : PEG
4,07:1 4,11:1 4,08:1 4,10:1
El perfil de disolución de las pastillas se investigó bajo las siguientes condiciones: aparato de paleta equipado con sumergidor, 75 rpm, 37ºC, 600 ml de fluido intestinal simulado pH 6,8 (tampón fosfato). El perfil de liberación del
15 tramadol se detectó espectrométricamente a 271 nm.
Los resultados se muestran en la Figura 1.
Las pastillas de acuerdo con el ejemplo L2 muestran la mayor velocidad de disolución, que es aproximadamente un 20% más rápida que la de las pastillas de liberación lenta de acuerdo con los ejemplos L1 y L4 después de 480 minutos. La liberación de las pastillas de acuerdo con L3 es mayor que la de estos dos lotes, pero sigue siendo
20 aproximadamente un 6% más lenta que la de las pastillas de acuerdo con L2 después de 480 minutos.
Esto resulta sorprendente porque se observa una gran influencia de la presencia de a-tocoferol en el perfil de disolución. Esto es particularmente sorprendente dado que la función del a-tocoferol en la formulación consiste en actuar como un antioxidante para prevenir la degradación polimérica. De forma interesante, la presencia de ácido cítrico compensa una pequeña parte de este efecto.
25 Ejemplo 11:
Mediante el hinchamiento de una pastilla de acuerdo con el ejemplo L1 (Ejemplo 10) en una cantidad apropiada de agua se obtuvo un gel homogéneo. Correspondientemente, las pastillas de acuerdo con los ejemplos L2 a L4 se hincharon en la misma cantidad de agua, es decir, bajo condiciones idénticas, para obtener los geles respectivos. A continuación se midió la viscosidad de cada gel como una medida indirecta de la longitud de cadena de polímero del
30 óxido de etileno contenido en el mismo. Las mediciones de viscosidad se llevaron a cabo mediante un viscosímetro de rotación a una velocidad de cizalladura de 40 s-1.
a-tocoferol
Ácido cítrico Viscosidad (mPas)
L1
+ + 381
L2
- - 67
L3
- + 154
L4
+ - 337
En comparación con los perfiles de disolución del ejemplo 10 se obtuvo la misma clasificación: la formulación de acuerdo con el ejemplo L2 mostraba la viscosidad más baja, mientras que las formulaciones de acuerdo con los
5 ejemplos L1 y L4 mostraban la viscosidad más alta. La formulación de acuerdo con el ejemplo L3 presentaba una viscosidad considerablemente más baja que las dos formulaciones de alta viscosidad, pero todavía superior a la de la formulación L2.
La mayor viscosidad de las formulaciones L1 y L4 es una indicación de una mayor longitud media de cadena de polímero del óxido de polietileno contenido en las mismas. Al parecer, el óxido de polietileno contenido en las
10 formulaciones L1 y L4 ha resultado menos afectado por la degradación por oxidación en el curso de la producción de la forma de dosificación que las formulaciones L2 y L3.
Resumiendo los resultados de las mediciones del perfil de disolución (Ejemplo 10) y las determinaciones de viscosidad, se puede concluir que el aumento de la velocidad de disolución se basa en una degradación polimérica más pronunciada durante la producción de los lotes sin a-tocoferol (ejemplos L2 y L3).
15 Estos resultados muestran que el ácido (B), por ejemplo ácido cítrico, tiene también un efecto protector en el polímero durante la producción. La formulación L3, que no contiene a-tocoferol pero sí ácido cítrico, muestra una mayor viscosidad y una menor aceleración de disolución que la formulación L2, que no contiene a-tocoferol ni ácido cítrico.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación en forma de pastilla con una resistencia a la rotura de al menos 300 N termoconformada por extrusión en masa fundida en caliente de una mezcla que comprende
    un ingrediente farmacológicamente activo (A), un ácido multicarboxílico libre fisiológicamente aceptable (B) en una cantidad entre el 0,001% en peso y el 5,0% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica, un antioxidante seleccionado de entre el grupo consistente en ácido ascórbico o sales del mismo, palmitato de ascorbilo, a-tocoferol, succinato de vitamina E, palmitato de vitamina E, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, monotioglicerina, benzoato de coniferilo, ácido nordihidroguayarético, ésteres de ácido gálico, ácido fosfórico y bisulfito de sodio; en una cantidad entre el 0,001% en peso y el 5,0% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica, y un óxido de polialquileno (C) con un peso molecular promedio en peso Mw de al menos 200.000 g/mol.
  2. 2.
    Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente farmacológicamente activo (A) es un opioide.
  3. 3.
    Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el ácido multicarboxílico se selecciona de entre el grupo consistente en ácido maleico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido malónico y ácido cítrico.
  4. 4.
    Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el contenido de ácido (B) oscila entre el 0,005 y el 2,5% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
  5. 5.
    Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el antioxidante es a-tocoferol.
  6. 6.
    Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el contenido de ingrediente farmacológicamente activo (A) después de 4 semanas de almacenamiento a 40ºC y una humedad relativa del 75% corresponde al menos al 98,0% de su contenido original antes del almacenamiento.
  7. 7.
    Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el contenido de óxido de polietileno (C) después de 4 semanas de almacenamiento a 40ºC y una humedad relativa del 75% corresponde al menos al 98,0% de su contenido original antes del almacenamiento.
  8. 8.
    Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ingrediente farmacológicamente activo (A) está embebido en una matriz que comprende el óxido de polialquileno (C), controlando dicha matriz la liberación del ingrediente farmacológicamente activo de la forma de dosificación farmacéutica.
  9. 9.
    Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ingrediente farmacológicamente activo (A) se selecciona de entre el grupo consistente en oximorfona, oxicodona, hidromorfona y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
  10. 10.
    Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la relación en peso relativa entre el óxido de polialquileno (C) y el ingrediente farmacológicamente activo (A) es al menos 1:1.
  11. 11.
    Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está adaptada para ser administrada una vez al día o dos veces al día.
  12. 12.
    Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque tiene una resistencia a la rotura de al menos 500 N.
  13. 13.
    Envase que contiene una forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un secuestrante de oxígeno.
  14. 14.
    Proceso para la producción de la forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que incluye los pasos de:
    a) mezclar todos los componentes;
    b) calentar la mezcla resultante en una extrusora al menos hasta el punto de ablandamiento del óxido de polialquileno (C) y extrudirla a través del orificio de salida de la extrusora mediante la aplicación de fuerza;
    c) dividir el producto de extrusión, todavía plástico, y conformar el mismo en la forma de dosificación farmacéutica; o
    d) enfriar y opcionalmente recalentar el producto de extrusión dividido y conformar el mismo en la forma de dosificación farmacéutica.
    Liberación
ES10734924T 2009-07-22 2010-07-21 Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación Active ES2428938T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09009480 2009-07-22
EP09009480 2009-07-22
PCT/EP2010/004461 WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2010-07-21 Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2428938T3 true ES2428938T3 (es) 2013-11-12

Family

ID=41263602

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15184885T Active ES2718688T3 (es) 2009-07-22 2010-07-21 Forma de dosificación resistente a la manipulación para opioides sensibles a la oxidación
ES10734924T Active ES2428938T3 (es) 2009-07-22 2010-07-21 Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación
ES10736630.4T Active ES2560210T3 (es) 2009-07-22 2010-07-21 Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15184885T Active ES2718688T3 (es) 2009-07-22 2010-07-21 Forma de dosificación resistente a la manipulación para opioides sensibles a la oxidación

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10736630.4T Active ES2560210T3 (es) 2009-07-22 2010-07-21 Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación

Country Status (26)

Country Link
US (7) US20110020451A1 (es)
EP (4) EP2456425B1 (es)
JP (2) JP2012533586A (es)
KR (2) KR101747156B1 (es)
CN (2) CN102639118B (es)
AR (1) AR077420A1 (es)
AU (2) AU2010275754B2 (es)
BR (2) BR112012001244A2 (es)
CA (2) CA2766172C (es)
CL (2) CL2011002970A1 (es)
CO (2) CO6470798A2 (es)
EC (2) ECSP12011591A (es)
ES (3) ES2718688T3 (es)
HK (3) HK1216296A1 (es)
HU (1) HUE042987T2 (es)
IL (3) IL216522A (es)
MX (2) MX2012000369A (es)
NZ (2) NZ596666A (es)
PE (2) PE20120572A1 (es)
PL (2) PL2997965T3 (es)
PT (1) PT2456424E (es)
RU (3) RU2555531C2 (es)
SI (1) SI2456424T1 (es)
TW (1) TWI473628B (es)
WO (2) WO2011009603A1 (es)
ZA (2) ZA201109446B (es)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
ES2360102T3 (es) 2003-03-26 2011-05-31 Egalet A/S Sistema para la liberación controlada de morfina.
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20090052818A1 (en) * 2007-07-10 2009-02-26 Jason Matthew Mitmesser Hybrid bearing
EP2249811A1 (en) * 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
WO2009114648A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
HUE030803T2 (en) * 2008-05-09 2017-06-28 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spraying step \ t
NZ594207A (en) 2009-02-06 2013-03-28 Egalet Ltd Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
PE20120572A1 (es) * 2009-07-22 2012-06-06 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de oxidacion estabilizada resistente a la manipulacion
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
AU2010286354A1 (en) * 2009-08-31 2012-04-19 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of acetaminophen
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
EP2531176B1 (en) * 2010-02-03 2016-09-07 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
AU2011252040C1 (en) 2010-05-10 2015-04-02 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
CA2798885C (en) 2010-05-10 2014-11-18 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
CH705273B1 (de) 2010-05-10 2016-06-15 Euro Celtique Sa Pharmazeutische Zusammensetzung – umfassend Hydromorphon und Naloxon.
PE20131126A1 (es) 2010-09-02 2013-10-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
NZ607392A (en) * 2010-09-02 2015-03-27 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
ES2643291T3 (es) 2010-12-22 2017-11-22 Purdue Pharma L.P. Formas de dosificación de liberación controlada con cierre inviolable recubiertas
CA2822769C (en) 2010-12-23 2016-10-04 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
DK2736497T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Stød-resistent tablet, der tilvejebringer en øjeblikkelig frigivelse af et lægemiddel.
EP2736495B1 (en) 2011-07-29 2017-08-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
AR088250A1 (es) * 2011-10-06 2014-05-21 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica oral resistente a alteracion comprendiendo agonista opioide y antagonista opioide
WO2013127830A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
LT2838512T (lt) 2012-04-18 2018-11-12 GrĆ¼nenthal GmbH Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma
MX356111B (es) 2012-04-18 2018-05-15 SpecGx LLC Composiciones farmaceuticas disuasorias de abuso, de liberacion inmediata.
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EA029171B1 (ru) 2012-05-11 2018-02-28 Грюненталь Гмбх Термоформованная устойчивая к разрушению фармацевтическая лекарственная форма, содержащая цинк, и способ ее получения
EP2877161A1 (en) 2012-07-06 2015-06-03 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
EP2872121B1 (en) 2012-07-12 2018-09-05 SpecGx LLC Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
CA2795324C (en) * 2012-11-09 2015-07-14 Purdue Pharma Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
KR101840526B1 (ko) 2013-02-05 2018-03-20 퍼듀 퍼머 엘피 내변조성 제약 제제
AU2014230836C1 (en) 2013-03-14 2018-12-20 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Packaging system for oxygen-sensitive drugs
EP3143988A1 (en) 2013-03-14 2017-03-22 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Injectable morphine formulations
BR112015021002B8 (pt) 2013-03-15 2023-03-28 Mallinckrodt Llc Forma de dosagem sólida farmacêutica compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
CN105916505A (zh) 2013-11-13 2016-08-31 欧洲凯尔特公司 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮
CA2931553C (en) 2013-11-26 2022-01-18 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US11617712B2 (en) 2014-07-03 2023-04-04 SpecGx LLC Abuse deterrent immediate release formulations comprising non-cellulose polysaccharides
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
MX2017013636A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Combinacion de dosis fija resistente a la manipulacion que proporciona una liberacion rapida de dos farmacos desde diferentes particulas.
MX2017013643A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Combinacion de dosis fija resistente a la manipulacion que proporciona una liberacion rapida de dos farmacos desde particulas y una matriz.
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
MX2017013633A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Combinacion de dosis fija resistente a la manipulacion que proporciona una liberacion rapida de dos farmacos desde particulas.
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
CA3003950C (en) * 2015-10-23 2020-05-12 Kashiv Pharma Llc Enhanced abuse-deterrent formulations of oxycodone
WO2017184584A1 (en) * 2016-04-19 2017-10-26 Ascent Pharmaceuticals, Inc. Stable packaging system for moisture and oxygen sensitive pharmaceutical dosage forms
CN107777711A (zh) 2016-08-26 2018-03-09 湖南金源新材料股份有限公司 用磷酸铁锂电池废料制取碳酸锂的方法及其碳酸锂
CN107777712A (zh) 2016-08-27 2018-03-09 湖南金源新材料股份有限公司 用粗制氟化锂制取工业级碳酸锂的方法及碳酸锂产品
MX2021002459A (es) 2018-09-25 2021-04-29 SpecGx LLC Formas de dosificacion en capsula disuasorias del abuso de liberacion inmediata.

Family Cites Families (575)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA722109A (en) 1965-11-23 W. Mock Henry Extrusion of ethylene oxide polymers
US2524855A (en) 1950-10-10 Process for the manufacture of
US2806033A (en) 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
US2987445A (en) * 1958-10-10 1961-06-06 Rohm & Haas Drug composition
US3370035A (en) 1961-06-23 1968-02-20 Takeda Chemical Industries Ltd Stabilization of polyalkylene oxide
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
GB1147210A (en) 1965-06-30 1969-04-02 Eastman Kodak Co Improvements in or relating to vitamins
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3806603A (en) 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
CH503520A (de) 1969-12-15 1971-02-28 Inventa Ag Verfahren zum Vermahlen von körnigen Materialien, insbesondere von Kunststoffgranulaten, bei tiefen Temperaturen
DE2210071A1 (de) 1971-03-09 1972-09-14 PPG Industries Inc., Pittsburgh, Pa. (V.StA.) Verfahren zum Auftragen und Härten einer Vielzahl von Überzügen
US3865108A (en) 1971-05-17 1975-02-11 Ortho Pharma Corp Expandable drug delivery device
US3966747A (en) 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US4014965A (en) 1972-11-24 1977-03-29 The Dow Chemical Company Process for scrapless forming of plastic articles
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
US4002173A (en) 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
DE2530563C2 (de) 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
JPS603286B2 (ja) 1977-03-03 1985-01-26 日本化薬株式会社 定速溶出性製剤
US4207893A (en) 1977-08-29 1980-06-17 Alza Corporation Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
DE2822324C3 (de) * 1978-05-22 1981-02-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Herstellung von Vitamin-E-Trockenpulver
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
US4200704A (en) * 1978-09-28 1980-04-29 Union Carbide Corporation Controlled degradation of poly(ethylene oxide)
NO793297L (no) 1978-10-19 1980-04-22 Mallinckrodt Inc Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon
US4258027A (en) 1979-03-26 1981-03-24 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
US4215104A (en) 1979-03-26 1980-07-29 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
CH648754A5 (en) 1979-08-16 1985-04-15 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical slow release tablet
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
JPS56169622A (en) 1980-06-03 1981-12-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd Method of making solid preparation from oily substance
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
DE3105446A1 (de) 1981-02-14 1982-09-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von araliphatischen aldehyden und/oder aminen
US4413919A (en) 1981-10-30 1983-11-08 International Business Machines Corporation Ribbon loading system for printers
US4473640A (en) 1982-06-03 1984-09-25 Combie Joan D Detection of morphine and its analogues using enzymatic hydrolysis
US4462941A (en) 1982-06-10 1984-07-31 The Regents Of The University Of California Dynorphin amide analogs
US4427778A (en) * 1982-06-29 1984-01-24 Biochem Technology, Inc. Enzymatic preparation of particulate cellulose for tablet making
US4485211A (en) 1982-09-15 1984-11-27 The B. F. Goodrich Company Poly(glycidyl ether)block copolymers and process for their preparation
US4427681A (en) 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
DE3246436A1 (de) 1982-12-15 1984-06-20 Alfred 9014 St.Gallen Rey Liegeflaeche mit solarium-bestrahlung
US4529583A (en) 1983-03-07 1985-07-16 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
US4603143A (en) 1983-05-02 1986-07-29 Basf Corporation Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US5082668A (en) * 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
EP0228417B1 (en) 1985-06-24 1990-08-29 Ici Australia Limited Ingestible capsules
DE3689195T2 (de) 1985-06-28 1994-05-05 Carrington Lab Inc Verfahren zur Herstellung von Aloe-Erzeugnissen, Erzeugnisse und Zusammensetzungen dazu.
US4992279A (en) 1985-07-03 1991-02-12 Kraft General Foods, Inc. Sweetness inhibitor
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
EP0226061B1 (en) 1985-12-17 1994-02-16 United States Surgical Corporation High molecular weight bioresorbable polymers and implantation devices thereof
US5229164A (en) 1985-12-19 1993-07-20 Capsoid Pharma Gmbh Process for producing individually dosed administration forms
US4711894A (en) * 1986-01-16 1987-12-08 Henkel Corporation Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form
US5198226A (en) 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
US4940556A (en) 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
EP0239973A3 (en) 1986-03-31 1989-11-08 Union Carbide Corporation Catalyst and process for alkylene oxide polymerization
DE3612211A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
US4667013A (en) * 1986-05-02 1987-05-19 Union Carbide Corporation Process for alkylene oxide polymerization
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE34990E (en) 1986-08-07 1995-07-04 Ciba-Geigy Corporation Oral therapeutic system having systemic action
CA1335748C (en) 1986-09-25 1995-05-30 Jeffrey Lawrence Finnan Crosslinked gelatins
US5227157A (en) 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
EP0277289B8 (en) 1986-11-10 2003-05-21 Biopure Corporation Extra pure semi-synthetic blood substitute
US4892889A (en) * 1986-11-18 1990-01-09 Basf Corporation Process for making a spray-dried, directly-compressible vitamin powder comprising unhydrolyzed gelatin
JPH0831303B2 (ja) 1986-12-01 1996-03-27 オムロン株式会社 チツプ型ヒユ−ズ
ATE72111T1 (de) 1987-01-14 1992-02-15 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system fuer schwerloesliche wirkstoffe.
US4892778A (en) 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5051261A (en) 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
KR900700071A (ko) 1987-12-17 1990-08-11 로버어트 에이 아미테이지 트리-스코어(Tri-scored) 약 정제
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4954346A (en) * 1988-06-08 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
JPH0249719A (ja) 1988-08-11 1990-02-20 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 易水分散・可溶性能を有する油溶性ビタミン粉末
GB8820327D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5139790A (en) 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US4957668A (en) 1988-12-07 1990-09-18 General Motors Corporation Ultrasonic compacting and bonding particles
US5190760A (en) * 1989-07-08 1993-03-02 Coopers Animal Health Limited Solid pharmaceutical composition
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
EP0449775A3 (en) 1990-03-29 1992-09-02 Ciba-Geigy Ag Polyether-polyester block copolymers and their use as dispersing agents
SU1759445A1 (ru) 1990-06-15 1992-09-07 Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета Способ получени капсулированных гидрофобных веществ
FR2664851B1 (fr) 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
US5125151A (en) 1990-08-08 1992-06-30 Emhart Inc. Rivet setting tool
EP0477135A1 (en) 1990-09-07 1992-03-25 Warner-Lambert Company Chewable spheroidal coated microcapsules and methods for preparing same
US5126151A (en) * 1991-01-24 1992-06-30 Warner-Lambert Company Encapsulation matrix
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
JP3073054B2 (ja) 1991-07-11 2000-08-07 住友精化株式会社 アルキレンオキシド重合体の製造方法
DK0662320T3 (da) 1991-08-30 2001-09-24 Showa Pharm Chem Ind Tør gelsammensætning
WO1993006723A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Olin Corporation Fungicide tablet
DE69229881T2 (de) 1991-10-04 1999-12-09 Yoshitomi Pharmaceutical Tablette mit verzögerter freisetzung
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
WO1993010758A1 (en) 1991-12-05 1993-06-10 Pitman-Moore, Inc. A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent
JP3722293B2 (ja) 1991-12-18 2005-11-30 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 新規な薬学的固体分散物
US5200194A (en) 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
US5225417A (en) * 1992-01-21 1993-07-06 G. D. Searle & Co. Opioid agonist compounds
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water
DE59302200D1 (de) 1992-05-22 1996-05-15 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung retardierter arzneimittelzubereitungen
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
DE4229085C2 (de) 1992-09-01 1996-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh Längliche, teilbare Tablette
KR100355130B1 (ko) 1992-09-18 2003-01-30 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 하이드로겔서방성정제
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
ATE183641T1 (de) 1992-12-23 1999-09-15 Saitec Srl Verfahren zur herstellung von arzneiformen und kontrollierte freigabe und die soerhaltenen arzneiformen
GB2273874A (en) * 1992-12-31 1994-07-06 Pertti Olavi Toermaelae Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5914132A (en) 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
IL119660A (en) * 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
EP1442745A1 (en) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
ES2168290T3 (es) 1993-11-23 2002-06-16 Euro Celtique Sa Metodo para preparar una composicion de liberacion sostenida.
AU1266895A (en) 1993-12-20 1995-07-10 Procter & Gamble Company, The Process for making laxatives containing dioctyl sulfosuccinate
IL112106A0 (en) * 1993-12-22 1995-03-15 Ergo Science Inc Accelerated release composition containing bromocriptine
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
EP0744941B1 (en) 1994-02-16 2003-06-04 Abbott Laboratories Process for preparing fine particle pharmaceutical formulations
SE9503924D0 (sv) * 1995-08-18 1995-11-07 Astra Ab Novel opioid peptides
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
SI9520049A (en) 1994-05-06 1997-12-31 Pfizer Controlled-release dosage forms of azithromycin
DE19509807A1 (de) * 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
IT1274879B (it) 1994-08-03 1997-07-25 Saitec Srl Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo.
JPH0851331A (ja) 1994-08-04 1996-02-20 Asahi Kasei Micro Syst Kk 自動利得制御回路
JP3285452B2 (ja) 1994-08-11 2002-05-27 サンスター株式会社 歯磨組成物
US5837790A (en) * 1994-10-24 1998-11-17 Amcol International Corporation Precipitation polymerization process for producing an oil adsorbent polymer capable of entrapping solid particles and liquids and the product thereof
AUPM897594A0 (en) 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
US5945125A (en) 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US6348469B1 (en) * 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US5900425A (en) 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
DE19522899C1 (de) 1995-06-23 1996-12-19 Hexal Pharmaforschung Gmbh Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats
US5759583A (en) 1995-08-30 1998-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Sustained release poly (lactic/glycolic) matrices
US7590224B1 (en) * 1995-09-15 2009-09-15 At&T Intellectual Property, Ii, L.P. Automated task classification system
US6063405A (en) 1995-09-29 2000-05-16 L.A.M. Pharmaceuticals, Llc Sustained release delivery system
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US6096330A (en) 1995-11-22 2000-08-01 The Secretary Of State For Minister Of Agriculture Fisheries & Food In Her Britannic Majesty's Government Of The United Kingdom Of Great Britain And Northern Ireland Alkylphosphines as pesticidal agents
US6355656B1 (en) * 1995-12-04 2002-03-12 Celgene Corporation Phenidate drug formulations having diminished abuse potential
US5908850A (en) * 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
WO1997033566A2 (en) 1996-03-12 1997-09-18 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
US20020114838A1 (en) 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
DE69713890T3 (de) 1996-04-05 2006-09-07 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Pharmazeutische kombination enthaltend einen wirkstoff mit angiotensin-ii antagonistischer aktivität und einen wirkstoff der die insulin-sensitivität erhöht
US6096339A (en) 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US5817343A (en) * 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
IL127378A (en) 1996-06-06 2003-07-31 Bifodan As Enteric coating for an oral preparation
AU3508097A (en) 1996-06-26 1998-01-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Hot-melt extrudable pharmaceutical formulation
WO1998001117A1 (en) 1996-07-08 1998-01-15 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
DE19629753A1 (de) * 1996-07-23 1998-01-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
NL1003684C2 (nl) 1996-07-25 1998-01-28 Weterings B V H Inrichting voor het afgeven van een vloeistof.
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
US7176251B1 (en) 1996-11-05 2007-02-13 Novamont S.P.A. Biodegradable polymeric compositions comprising starch and a thermoplastic polymer
US5991799A (en) 1996-12-20 1999-11-23 Liberate Technologies Information retrieval system using an internet multiplexer to focus user selection
DE19705538C1 (de) 1997-02-14 1998-08-27 Goedecke Ag Verfahren zur Trennung von Wirkstoffen in festen pharmazeutischen Zubereitungen
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
DE19710008A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
DE19710213A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen
DE19710009A1 (de) 1997-03-12 1998-09-24 Knoll Ag Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen
US6139770A (en) 1997-05-16 2000-10-31 Chevron Chemical Company Llc Photoinitiators and oxygen scavenging compositions
DE19721467A1 (de) 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
ES2248908T7 (es) 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
PT1009387E (pt) 1997-07-02 2006-08-31 Euro Celtique Sa Formulacoes estabilizadas de libertacao controlada de tramadol
IE970588A1 (en) * 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
JP2003525828A (ja) 1997-09-10 2003-09-02 アライドシグナル インコーポレイテッド ジルコニアをベースとする構造材料の湿式法による射出成形
US6009390A (en) 1997-09-11 1999-12-28 Lucent Technologies Inc. Technique for selective use of Gaussian kernels and mixture component weights of tied-mixture hidden Markov models for speech recognition
EP1033975B1 (de) 1997-11-28 2002-03-20 Knoll Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von lösungsmittelfreien nicht-kristallinen biologisch aktiven substanzen
CA2312479A1 (en) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Aktiengesellschaft Polyether ester amides
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CN1204890C (zh) 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
DE19800689C1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Deloro Stellite Gmbh Formkörper aus einem verschleißfesten Werkstoff
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
AU2587299A (en) 1998-02-06 1999-08-23 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Alkylene oxide polymer compositions
JP3753254B2 (ja) 1998-03-05 2006-03-08 三井化学株式会社 ポリ乳酸樹脂組成物及びそれからなるフィルム
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6090411A (en) 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US6110500A (en) 1998-03-25 2000-08-29 Temple University Coated tablet with long term parabolic and zero-order release kinetics
KR20010042419A (ko) * 1998-04-02 2001-05-25 조셉 제이. 스위니 낮은 ｋ 유전체를 에칭하는 방법
JP4533531B2 (ja) 1998-04-03 2010-09-01 ビーエム リサーチ エイ／エス 制御放出組成物
US5962488A (en) * 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6333087B1 (en) * 1998-08-27 2001-12-25 Chevron Chemical Company Llc Oxygen scavenging packaging
DE19841244A1 (de) 1998-09-09 2000-03-16 Knoll Ag Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten
GT199900148A (es) 1998-09-10 2001-02-28 Desnaturalizantes para las sales aminas simpaticomimeticas.
US6268177B1 (en) 1998-09-22 2001-07-31 Smithkline Beecham Corporation Isolated nucleic acid encoding nucleotide pyrophosphorylase
CN1327384A (zh) 1998-10-20 2001-12-19 韩国科学技术研究院 作为血浆高密度脂蛋白浓度增高剂的生物类黄酮
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
ES2141688B1 (es) 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
DE19856147A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Knoll Ag Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6238697B1 (en) 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
WO2000040205A2 (en) 1999-01-05 2000-07-13 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity
CA2321107A1 (en) 1999-02-04 2000-08-10 Nichimo Co., Ltd. Materials for preventing arteriosclerosis, immunopotentiating materials, vertebrates fed with these materials and eggs thereof
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6375963B1 (en) * 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
US6384020B1 (en) 1999-07-14 2002-05-07 Shire Laboratories, Inc. Rapid immediate release oral dosage form
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
AU6381300A (en) 1999-07-29 2001-02-19 Roxane Laboratories, Inc. Opioid sustained-released formulation
US6562375B1 (en) * 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
ATE324909T1 (de) 1999-08-04 2006-06-15 Astellas Pharma Inc Stabile medizinische zusammensetzungen zur oralen verabreichung unter verwendung von eisenoxiden
KR100345214B1 (ko) 1999-08-17 2002-07-25 이강춘 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달
DE19940944B4 (de) 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
CA2388560A1 (en) 1999-08-31 2001-03-08 Grunenthal Gmbh Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate
DE19940740A1 (de) * 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE19960494A1 (de) 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
ES2160534B1 (es) 1999-12-30 2002-04-16 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
JP2003522144A (ja) * 2000-02-08 2003-07-22 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む制御放出組成物
US20020015730A1 (en) 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US8012504B2 (en) 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6572887B2 (en) 2000-05-01 2003-06-03 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Polysaccharide material for direct compression
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
BR0111125A (pt) 2000-05-23 2004-12-28 Cenes Pharmaceuticals Inc Moléculas de ácido nucléico de nrg-2, polipeptìdeos, e métodos diagnóstico e terapêuticos
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
WO2002026262A2 (en) 2000-09-25 2002-04-04 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions for reducing side effects in chemotherapeutic treatments
NZ523687A (en) 2000-09-27 2005-03-24 Danisco Antimicrobial agent
WO2002026928A1 (en) 2000-09-28 2002-04-04 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
CN101317825A (zh) 2000-10-30 2008-12-10 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
AU2002226098A1 (en) 2000-10-30 2002-05-15 The Board Of Regents, The University Of Texas System Spherical particles produced by a hot-melt extrusion/spheronization process
DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
JP2002265592A (ja) 2001-03-07 2002-09-18 Sumitomo Seika Chem Co Ltd アルキレンオキシド重合体の製造方法
WO2002071860A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 L.A. Dreyfus Co. Gum base and gum manufacturing using particulated gum base ingredients
JP3967554B2 (ja) 2001-03-15 2007-08-29 株式会社ポッカコーポレーション フラボノイド化合物及びその製造方法
EP1241110A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs
US20020132395A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-19 International Business Machines Corporation Body contact in SOI devices by electrically weakening the oxide under the body
EP1385486A4 (en) 2001-04-18 2006-05-17 Nostrum Pharmaceuticals Inc NEW COATING OF SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US20020187192A1 (en) 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
EP1385898B1 (en) 2001-05-01 2006-05-31 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Pharmaceutical composition comprising poly(alkylene oxides) having reduced amounts of formic compounds
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
WO2002090316A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 The Johns Hopkins University Method of inhibiting methamphetamine synthesis
CN1525851A (zh) 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
US6623754B2 (en) 2001-05-21 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Dosage form of N-acetyl cysteine
WO2002094172A2 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Euro-Celtique Compartmentalized dosage form
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
US7968119B2 (en) 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US20030008409A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-09 Spearman Steven R. Method and apparatus for determining sunlight exposure
EP1404331B1 (en) 2001-07-06 2007-10-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release formulations of oxymorphone
EP2311460A1 (en) 2001-07-06 2011-04-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
JP2003020517A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Calp Corp 複合繊維用樹脂組成物
SI1416842T1 (sl) 2001-07-18 2009-06-30 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije oksikodona in naloksona
US6883976B2 (en) 2001-07-30 2005-04-26 Seikoh Giken Co., Ltd. Optical fiber ferrule assembly and optical module and optical connector using the same
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7157103B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
BR0212020A (pt) 2001-08-06 2005-08-16 Euro Celtique Sa Formas de dosagem, métodos para impedir o abuso de uma forma de dosagem, métodos para impedir o desvio de uma forma de dosagem, métodos para o tratamento de dor e método de preparação de uma forma de dosagem
WO2003015531A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-27 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
KR20040060917A (ko) 2001-08-06 2004-07-06 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US20030049272A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
US20030059467A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Pawan Seth Pharmaceutical composition comprising doxasozin
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030059397A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Lyn Hughes Dosage forms
US20030068276A1 (en) * 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
EP1429734B1 (en) * 2001-09-21 2007-12-26 Egalet A/S Controlled release solid dispersions of carvedilol
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
AU2002342755A1 (en) 2001-09-26 2003-04-14 Klaus-Jurgen Steffens Method and device for producing granulates that comprise at least one pharmaceutical active substance
CA2459976A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
US6837696B2 (en) 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
JP2005509605A (ja) 2001-09-28 2005-04-14 マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド 可食性組成物と可食性外皮を含む剤形
DE60210317T2 (de) 2001-10-09 2006-12-21 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Wässrige zusammensetzungen für oberflächebehandlung
US6592901B2 (en) 2001-10-15 2003-07-15 Hercules Incorporated Highly compressible ethylcellulose for tableting
JP2003125706A (ja) 2001-10-23 2003-05-07 Lion Corp 口中清涼製剤
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20030152622A1 (en) 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030104052A1 (en) 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
TWI312285B (en) * 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
WO2003037244A2 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Therics, Inc. System for manufacturing controlled release dosage forms, such as a zero-order release profile dosage form manufactured by three-dimensional printing
CA2464528A1 (en) 2001-11-02 2003-05-15 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical composition
US20040126428A1 (en) 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
US20030175345A1 (en) 2001-12-06 2003-09-18 Hite Michael P. Isoflavone composition for oral delivery
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
AUPS044502A0 (en) 2002-02-11 2002-03-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Novel catalysts and processes for their preparation
US20040033253A1 (en) 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
US20030158265A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Ramachandran Radhakrishnan Orally administrable pharmaceutical formulation comprising pseudoephedrine hydrochloride and process for preparing the same
US20030190343A1 (en) 2002-03-05 2003-10-09 Pfizer Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
US6572889B1 (en) * 2002-03-07 2003-06-03 Noveon Ip Holdings Corp. Controlled release solid dosage carbamazepine formulations
US6753009B2 (en) * 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
ES2546010T3 (es) 2002-04-05 2015-09-17 Euro-Celtique S.A. Preparación farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona
DE10217232B4 (de) 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
WO2003089506A1 (en) 2002-04-22 2003-10-30 Purdue Research Foundation Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
DE60325715D1 (de) 2002-04-29 2009-02-26 Alza Corp Methoden und darreichungsformen zur kontrollierten freisetzung von oxykodon
CA2486075A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant opioid solid dosage form
RU2004134728A (ru) 2002-05-31 2005-06-10 Алза Корпорейшн (Us) Дозированные формы и композиции для осмотической доставки различных дозировок оксикодона
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
WO2004004693A1 (en) 2002-07-05 2004-01-15 Collgegium Pharmaceutical Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20040011806A1 (en) 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
US20070196481A1 (en) 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
US7388068B2 (en) 2002-08-21 2008-06-17 Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh Copolymers made of alkylene oxides and glycidyl ethers and use thereof as polymerizable emulsifiers
CA2496110A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Phoqus Pharmaceuticals Limited Use of an aqueous solution of citric acid and a water-soluble sugar like lactitol as granulation liquid in the manufacture of tablets
US20040052844A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
RU2326654C2 (ru) 2002-09-17 2008-06-20 Уайт Пероральные композиции
PL215110B1 (pl) 2002-09-20 2013-10-31 Fmc Corp Kompozycja nadajaca sie do rozpylania
WO2004026308A1 (fr) 2002-09-21 2004-04-01 Shuyi Zhang Compose d'acetamidophenol et de tramadol a liberation prolongee
JP5189242B2 (ja) 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
JP2004143071A (ja) 2002-10-23 2004-05-20 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 薬物含有複合粒子の製造方法および薬物含有複合粒子
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050186139A1 (en) 2002-10-25 2005-08-25 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
JP2006507277A (ja) 2002-10-25 2006-03-02 ラボファーマ インコーポレイテッド ２４時間有効な持続放出トラマドール製剤
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US20040091528A1 (en) 2002-11-12 2004-05-13 Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Soluble drug extended release system
US7018658B2 (en) 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
US20040121003A1 (en) 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
ATE454169T1 (de) * 2003-03-13 2010-01-15 Controlled Chemicals Inc Oxycodon- konjugate mit niedrigerem missbrauch- potential und ausgedehnter tätigkeitsdauer
ES2360102T3 (es) * 2003-03-26 2011-05-31 Egalet A/S Sistema para la liberación controlada de morfina.
DE602004025159D1 (de) 2003-03-26 2010-03-04 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte Darreichung von Arzneistoffen
DK2368553T3 (en) * 2003-04-08 2015-02-09 Progenics Pharm Inc Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone
US9579286B2 (en) 2003-04-21 2017-02-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
EP2316440A1 (en) 2003-04-30 2011-05-04 Purdue Pharma L.P. Transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer and one fluid communication between the surface of the active agent and the adverse agent
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
CN1473562A (zh) 2003-06-27 2004-02-11 辉 刘 儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法
US20050015730A1 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Srimanth Gunturi Systems, methods and computer program products for identifying tab order sequence of graphically represented elements
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE502004004205D1 (de) 2003-08-06 2007-08-09 Gruenenthal Gmbh Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
RU2339365C2 (ru) 2003-08-06 2008-11-27 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма
US20050063214A1 (en) 2003-09-22 2005-03-24 Daisaburo Takashima Semiconductor integrated circuit device
US20060194826A1 (en) 2003-09-25 2006-08-31 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
BRPI0414941A (pt) 2003-09-30 2006-11-07 Alza Corp dispositivo de distribuição de agente ativo acionado osmoticamente proporcionando um perfil de liberação ascendente
US20060172006A1 (en) 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20060009478A1 (en) * 2003-10-15 2006-01-12 Nadav Friedmann Methods for the treatment of back pain
RU2006118323A (ru) 2003-10-29 2007-12-10 Алза Корпорейшн (Us) Лекарственные формы оксикодона с контролируемым высвобождением для одноразового перорального применения
US7201920B2 (en) * 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
EP1689368B1 (en) 2003-12-04 2016-09-28 Bend Research, Inc Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions
EP1691892B1 (en) 2003-12-09 2007-02-28 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
WO2005060942A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
DE10360792A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
EP1701706A2 (en) 2003-12-29 2006-09-20 Alza Corporation Novel drug compositions and dosage forms
US20070196396A1 (en) 2004-02-11 2007-08-23 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
GB0403100D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Particulates
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
DK2074989T3 (da) 2004-02-23 2014-02-03 Euro Celtique Sa Misbrugssikker transdermal opioid-afgivelsesanordning
TW201509943A (zh) 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
US20050220877A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Patel Ashish A Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant
DE102004019916A1 (de) 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
PL1740156T3 (pl) 2004-04-22 2011-12-30 Gruenenthal Gmbh Sposób wytwarzania zabezpieczonej przed nadużyciem, stałej postaci aplikacyjnej
WO2005105036A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
US20050271594A1 (en) 2004-06-04 2005-12-08 Groenewoud Pieter J Abuse resistent pharmaceutical composition
TWI356036B (en) * 2004-06-09 2012-01-11 Smithkline Beecham Corp Apparatus and method for pharmaceutical production
DK1612203T3 (da) 2004-06-28 2007-12-03 Gruenenthal Gmbh Krystallinske former af (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid
ITMI20041317A1 (it) 2004-06-30 2004-09-30 Ibsa Inst Biochimique Sa Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione sicura di farmaci utilizzati nel trattamento della tossicodipendenza e procedimento per il loro ottenimento
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
PL1765303T5 (pl) 2004-07-01 2023-05-22 Grünenthal GmbH Tabletka doustna zabezpieczona przed nadużywaniem
AR049839A1 (es) 2004-07-01 2006-09-06 Gruenenthal Gmbh Procedimiento para la produccion deuna forma farmaceutica solida, protegida frente al abuso
JP5700904B2 (ja) 2004-07-01 2015-04-15 グリューネンタール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング （１ｒ，２ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールを含有する乱用防止経口投与形態物
DE102004032103A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
KR20060007225A (ko) * 2004-07-19 2006-01-24 삼성전자주식회사 촬상소자 구동제어와 메모리 읽기제어를 이용한 손떨림보정방법 및 이를 적용한 촬영장치
EP1771152B1 (en) 2004-07-27 2008-05-28 Unilever Plc Hair care compositions
US20060021410A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Sonats-Societe Des Nouvelles Applications Des Techniques De Surfaces Shot, devices, and installations for ultrasonic peening, and parts treated thereby
US20060068009A1 (en) 2004-09-30 2006-03-30 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US20070077297A1 (en) 2004-09-30 2007-04-05 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US7426948B2 (en) 2004-10-08 2008-09-23 Phibrowood, Llc Milled submicron organic biocides with narrow particle size distribution, and uses thereof
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060177380A1 (en) 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20080152595A1 (en) 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
JP5576591B2 (ja) 2005-01-26 2014-08-20 大鵬薬品工業株式会社 α，α，α−トリフルオロチミジンとチミジンホスホリラーゼ阻害剤とを配合した抗癌剤
CA2594373A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2889810A1 (fr) 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
RU2007133601A (ru) * 2005-02-10 2009-03-20 Лайфсайкл Фарма А/С (Dk) УСТОЙЧИВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ФИКСИРОВАННУЮ ДОЗУ КОМБИНАЦИИ ФЕНОФИБРАТА И ИНГИБИТОРА HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ
US20060194759A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Eidelson Stewart G Topical compositions and methods for treating pain and inflammation
EP1695700A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
WO2006094672A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Euro-Celtique S.A. Method of reducing alpha, beta unsaturated ketones in opioid compositions
US20060204575A1 (en) 2005-03-11 2006-09-14 Hengsheng Feng Amphetamine formulations
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
JP5256425B2 (ja) 2005-04-08 2013-08-07 リングアル コンセグナ ピーティーワイ エルティーディー 口腔送達システム
EP1881819A1 (en) 2005-05-10 2008-01-30 Novartis AG Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds
CA2611081C (en) 2005-06-03 2016-05-31 Egalet A/S A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium
WO2007005716A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Cinergen, Llc Methods of treatment and compositions for use thereof
JP5371427B2 (ja) 2005-07-07 2013-12-18 ファーナム・カンパニーズ・インコーポレーテッド 高水溶性薬剤用徐放性医薬組成物
DE102005032806A1 (de) 2005-07-12 2007-01-18 Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten
US8858993B2 (en) 2005-07-25 2014-10-14 Metrics, Inc. Coated tablet with zero-order or near zero-order release kinetics
WO2007019058A1 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Eastman Chemical Company Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same
US20070048373A1 (en) 2005-08-30 2007-03-01 Cima Labs Inc. Dried milled granulate and methods
WO2007043710A1 (ja) 2005-10-14 2007-04-19 The Kitasato Institute 新規ジヒドロシュードエリスロマイシン誘導体
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
WO2008134071A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant extended release formulations
US8329744B2 (en) 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US8652529B2 (en) * 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
FR2892937B1 (fr) 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
DE102005058569B4 (de) 2005-12-08 2010-07-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Schaumwafer mit Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
JP2009523833A (ja) 2006-01-21 2009-06-25 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 乱用薬剤送達のための製剤および方法
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
FR2897267A1 (fr) 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
MX2008010921A (es) 2006-03-02 2008-09-03 Mallinckrodt Inc Procesos para preparar productos de morfinan-6-ona con bajos niveles de compuestos de cetona alfa, beta-insaturados.
WO2007103286A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Spherics, Inc. Rate-controlled bioadhesive oral dosage formulations
US8465759B2 (en) * 2006-03-24 2013-06-18 Auxilium Us Holdings, Llc Process for the preparation of a hot-melt extruded laminate
US20070224637A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Mcauliffe Joseph C Oxidative protection of lipid layer biosensors
US8173152B2 (en) 2006-03-24 2012-05-08 Auxilium Us Holdings, Llc Stabilized compositions containing alkaline labile drugs
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
WO2007138466A2 (en) 2006-06-01 2007-12-06 Wockhardt Ltd Pharmaceutical compositions comprising meloxicam and tramadol combination
US20070292508A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Balchem Corporation Orally disintegrating dosage forms
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
CN101091721A (zh) 2006-06-22 2007-12-26 孙明 阿胶新剂型的制备方法
EP2043613A1 (en) 2006-07-14 2009-04-08 Fmc Corporation Solid form
JP4029109B1 (ja) 2006-07-18 2008-01-09 タマ生化学株式会社 ビタミンｅとプロリンの複合体粉末及びその製造方法
WO2008011596A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophilic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
KR101400824B1 (ko) * 2006-09-25 2014-05-29 후지필름 가부시키가이샤 레지스트 조성물, 이 레지스트 조성물에 사용되는 수지, 이수지의 합성에 사용되는 화합물, 및 상기 레지스트조성물을 사용한 패턴형성방법
US8187636B2 (en) 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
CN101578096A (zh) 2006-10-10 2009-11-11 潘威斯脱药物公司 稳健的缓释制剂
US20080085304A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations
GB0624880D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
CA2673511A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
DE102006062120A1 (de) * 2006-12-22 2008-06-26 Grünenthal GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung zur Aknebehandlung
NZ577560A (en) 2007-01-16 2012-01-12 Egalet Ltd Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
WO2008094877A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Drugtech Corporation Compositions for oral delivery of pharmaceuticals
CN100579525C (zh) 2007-02-02 2010-01-13 东南大学 盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法
EP2109465B1 (en) 2007-02-08 2012-04-11 Kempharm, Inc. Polar hydrophilic prodrugs of amphetamine and other stimulants and processes for making and using the same
CN101057849A (zh) 2007-02-27 2007-10-24 齐齐哈尔医学院 含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂及其制备方法
EP2144599B1 (en) 2007-03-02 2010-08-04 Farnam Companies, Inc. Sustained release pellets comprising wax-like material
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP1980245A1 (en) 2007-04-11 2008-10-15 Cephalon France Bilayer lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same
US20080260836A1 (en) 2007-04-18 2008-10-23 Thomas James Boyd Films Comprising a Plurality of Polymers
EP2586428B1 (en) 2007-04-26 2023-11-08 Sublimity Therapeutics Limited Manufacture of multiple minicapsules
US20110020408A1 (en) 2007-05-17 2011-01-27 Ranbaxy Laboratories Limited multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate
US8202542B1 (en) 2007-05-31 2012-06-19 Tris Pharma Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
EP2170051A1 (en) 2007-07-01 2010-04-07 Joseph Peter Habboushe Combination tablet with chewable outer layer
CA2690829A1 (en) 2007-07-20 2009-01-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
EP2200591A2 (en) 2007-09-11 2010-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
JP5730572B2 (ja) 2007-09-13 2015-06-10 シマ ラブス インク． 濫用抵抗性製剤
WO2009051819A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Axxia Pharmaceuticals, Llc Polymeric drug delivery systems and thermoplastic extrusion processes for producing such systems
CA2706596A1 (en) 2007-11-23 2009-05-28 Protect Pharmaceutical Corporation Tapentadol compositions
CA2706658A1 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions or inflammation associated with a chronic condition
ES2388470T3 (es) 2007-12-12 2012-10-15 Basf Se Sales de principios activos con contraiones poliméricos
JP5651818B2 (ja) 2007-12-17 2015-01-14 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止するための放出制御製剤
EP2249811A1 (en) * 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
KR100970665B1 (ko) 2008-02-04 2010-07-15 삼일제약주식회사 알푸조신 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제
BRPI0901282A2 (pt) 2008-02-14 2009-11-17 Ethicon Endo Surgery Inc instrumento cirúrgico de corte e fixação dotado de eletrodos de rf
EA201071035A1 (ru) 2008-03-05 2011-04-29 Панацеа Биотек Лимитед Фармацевтические композиции модифицированного высвобождения, содержащие микофенолат, и способ их получения
US8372432B2 (en) * 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
TWI519322B (zh) 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
HUE030803T2 (en) 2008-05-09 2017-06-28 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spraying step \ t
JP2011526928A (ja) * 2008-07-03 2011-10-20 ノバルティス アーゲー 溶融造粒方法
WO2010022193A2 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Hot-melt extrusion of modified release multi-particulates
FR2936709B1 (fr) 2008-10-02 2012-05-11 Ethypharm Sa Comprimes alcoolo-resistants.
WO2010044842A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
MY161550A (en) * 2008-10-27 2017-04-28 Alza Corp Extended release oral acetaminophen/tramadol dosage form
EP2376065A2 (en) 2008-11-14 2011-10-19 Portola Pharmaceuticals, Inc. Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low ph and methods of use thereof
PL2379111T3 (pl) 2008-12-12 2013-08-30 Paladin Labs Inc Preparaty leków narkotycznych o obniżonym potencjale uzależniającym
US8486449B2 (en) 2008-12-16 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
EP2389169A1 (en) 2009-01-26 2011-11-30 Egalet A/S Controlled release formulations with continuous efficacy
EP2393487B1 (en) 2009-02-06 2016-11-02 Egalet Ltd. Pharmaceutical compositions resistant to abuse
SI2408436T1 (sl) 2009-03-18 2017-06-30 Evonik Roehm Gmbh Farmacevtski sestavek z nadzorovanim sproščanjem z odpornostjo na vpliv etanola, ki uporablja oplaščenje, ki vsebuje nevtralne vinil polimere in ekscipiente
EP2246063A1 (en) 2009-04-29 2010-11-03 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulations comprising GnRH analogues
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
WO2011008298A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Nectid, Inc. Novel axomadol dosage forms
EP2456427B1 (en) * 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
PE20120572A1 (es) 2009-07-22 2012-06-06 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de oxidacion estabilizada resistente a la manipulacion
AU2010300641B2 (en) 2009-09-30 2016-03-17 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
JP5529884B2 (ja) 2009-11-13 2014-06-25 森六ケミカルズ株式会社 微粉末の製造方法及び同方法で製造された微粉末
WO2011068722A1 (en) * 2009-12-01 2011-06-09 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal testosterone device and delivery
EP2531176B1 (en) 2010-02-03 2016-09-07 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
JP5819329B2 (ja) 2010-03-09 2015-11-24 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド アルコール耐性腸溶性医薬組成物
ES2592277T3 (es) 2010-04-02 2016-11-29 Buzzz Pharmaceuticals Limited Formulaciones transdérmicas disuasorias del abuso de agonistas y agonistas-antagonistas opiáceos
CA2832436C (en) 2010-04-07 2018-08-14 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol
GB201006200D0 (en) 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
ES2689520T3 (es) 2010-04-23 2018-11-14 Kempharm, Inc. Formulación terapéutica para reducir los efectos secundarios de fármacos
FR2959935B1 (fr) 2010-05-14 2013-02-08 Ethypharm Sa Forme pharmaceutique orale alcoolo-resistante
FR2960775A1 (fr) 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistants au detournement
PE20131126A1 (es) 2010-09-02 2013-10-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
AR082861A1 (es) * 2010-09-02 2013-01-16 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
NZ607392A (en) 2010-09-02 2015-03-27 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
WO2012061779A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Drug formulations
US20120231083A1 (en) 2010-11-18 2012-09-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Sustained release cannabinoid medicaments
GB201020895D0 (en) 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form
CA2822769C (en) 2010-12-23 2016-10-04 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
AU2012219322A1 (en) 2011-02-17 2013-05-09 QRxPharma Ltd. Technology for preventing abuse of solid dosage forms
MX351584B (es) 2011-03-04 2017-10-20 Gruenenthal Gmbh Formulacion farmaceutica acuosa de tapentadol para administracion oral.
EP3272343B1 (en) 2011-04-29 2020-02-12 Grünenthal GmbH Tapentadol for preventing and treating depression and anxiety
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
EP2714015B1 (en) 2011-06-01 2017-03-15 FMC Corporation Controlled release solid dose forms
WO2013003845A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
EP2736495B1 (en) * 2011-07-29 2017-08-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
DK2736497T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Stød-resistent tablet, der tilvejebringer en øjeblikkelig frigivelse af et lægemiddel.
WO2013025449A1 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
FR2979242A1 (fr) 2011-08-29 2013-03-01 Sanofi Sa Comprime contre l'usage abusif, a base de paracetamol et d'oxycodone
AR088250A1 (es) 2011-10-06 2014-05-21 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica oral resistente a alteracion comprendiendo agonista opioide y antagonista opioide
WO2013072395A1 (en) * 2011-11-17 2013-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer
US20150265536A1 (en) 2011-12-09 2015-09-24 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
JP2013155124A (ja) 2012-01-30 2013-08-15 Moriroku Chemicals Co Ltd 医薬品の原末及びその製造方法
WO2013127830A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
NZ629468A (en) 2012-03-02 2017-08-25 Rhodes Pharmaceuticals Lp Tamper resistant immediate release formulations
LT2838512T (lt) 2012-04-18 2018-11-12 GrĆ¼nenthal GmbH Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EA029171B1 (ru) 2012-05-11 2018-02-28 Грюненталь Гмбх Термоформованная устойчивая к разрушению фармацевтическая лекарственная форма, содержащая цинк, и способ ее получения
EP2880011A4 (en) 2012-08-01 2016-03-23 Acura Pharmaceuticals Inc STABILIZATION OF SYNTHESIS SYSTEMS OF METHAMPHETAMINE IN SINGLE PREGNANCY
US10639283B2 (en) 2012-08-27 2020-05-05 Evonik Operations Gmbh Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol
WO2014038593A2 (ja) 2012-09-05 2014-03-13 テイカ製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用造粒物
WO2014059512A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Isa Odidi Oral drug delivery formulations
CN105209021A (zh) 2013-03-15 2015-12-30 马林克罗特有限公司 包含阿片样物质和另一种活性药物成分、用于迅速起效和延长的镇痛持续时间、可不考虑进食而给药的组合物
US10420729B2 (en) 2013-03-15 2019-09-24 R.P. Scherer Technologies, Llc Abuse resistant capsule
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
CA2817728A1 (en) 2013-05-31 2014-11-30 Pharmascience Inc. Abuse deterrent immediate release formulation
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
WO2015048597A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Daya Drug Discoveries, Inc. Prevention of illicit methamphetamine manufacture from pseudoephedrine using food flavor excipients
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
WO2015103379A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Kashiv Pharma, Llc Abuse-resistant drug formulations
WO2015120201A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma, Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
TW201902515A (zh) 2014-02-12 2019-01-16 美商建南德克公司 抗jagged1抗體及使用方法
US20160089439A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Satara Pharmaceuticals, LLC Prevention of Illicit Manufacutre of Methamphetamine from Pseudoephedrine Using Food Flavor Excipients
ES2905317T3 (es) 2015-02-05 2022-04-07 Grey Orange Pte Ltd Aparato y método para la compensación de trayectos de navegación
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US20170296476A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
RU2012106167A (ru) 2013-08-27
AU2010275755B2 (en) 2014-04-24
CN102573806B (zh) 2015-02-25
ES2718688T3 (es) 2019-07-03
EP2456424B1 (en) 2013-08-28
US20110020451A1 (en) 2011-01-27
US20200101020A1 (en) 2020-04-02
NZ596668A (en) 2013-09-27
EP2997965B1 (en) 2019-01-02
ZA201109447B (en) 2012-08-29
ZA201109446B (en) 2012-08-29
ECSP12011591A (es) 2012-02-29
CO6480912A2 (es) 2012-07-16
CA2767888A1 (en) 2011-01-27
HK1216296A1 (zh) 2016-11-04
RU2555531C2 (ru) 2015-07-10
KR20120050975A (ko) 2012-05-21
HK1167809A1 (en) 2012-12-14
CL2011002970A1 (es) 2012-05-18
CA2766172C (en) 2017-09-12
PL2997965T3 (pl) 2019-06-28
PE20120572A1 (es) 2012-06-06
US20200038329A1 (en) 2020-02-06
JP2012533585A (ja) 2012-12-27
HK1167810A1 (en) 2012-12-14
KR20120038979A (ko) 2012-04-24
WO2011009604A1 (en) 2011-01-27
BR112012001244A2 (pt) 2020-12-08
IL216522A (en) 2016-11-30
TWI473628B (zh) 2015-02-21
US20120136021A1 (en) 2012-05-31
WO2011009603A8 (en) 2011-12-15
EP2456425A1 (en) 2012-05-30
ES2560210T3 (es) 2016-02-17
RU2012106166A (ru) 2013-08-27
AU2010275754B2 (en) 2014-05-15
PE20120631A1 (es) 2012-06-06
MX2012000369A (es) 2012-02-01
TW201106990A (en) 2011-03-01
US20180177732A1 (en) 2018-06-28
EP2456424A1 (en) 2012-05-30
CN102573806A (zh) 2012-07-11
US20150366809A1 (en) 2015-12-24
BR112012001466A2 (pt) 2020-08-11
IL216525A (en) 2017-03-30
PT2456424E (pt) 2013-09-30
AR077420A1 (es) 2011-08-24
MX2012000644A (es) 2012-02-08
US20140194455A1 (en) 2014-07-10
WO2011009603A1 (en) 2011-01-27
CN102639118B (zh) 2015-07-29
CN102639118A (zh) 2012-08-15
KR101747156B1 (ko) 2017-06-27
IL216525A0 (en) 2012-02-29
JP2012533586A (ja) 2012-12-27
CA2766172A1 (en) 2011-01-27
AU2010275755A1 (en) 2011-12-15
SI2456424T1 (sl) 2013-10-30
IL250841A0 (en) 2017-04-30
ES2560210T8 (es) 2018-11-23
CL2011002969A1 (es) 2012-05-18
US9925146B2 (en) 2018-03-27
IL216522A0 (en) 2012-02-29
RU2015138422A3 (es) 2018-12-25
RU2015138422A (ru) 2018-12-25
NZ596666A (en) 2013-09-27
HUE042987T2 (hu) 2019-07-29
RU2567723C2 (ru) 2015-11-10
CA2767888C (en) 2017-09-12
EP2456425B1 (en) 2015-10-21
US10493033B2 (en) 2019-12-03
PL2456424T3 (pl) 2013-12-31
ECSP12011590A (es) 2012-02-29
CO6470798A2 (es) 2012-06-29
EP2662076A1 (en) 2013-11-13
EP2997965A1 (en) 2016-03-23
AU2010275754A1 (en) 2011-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2428938T3 (es) Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación
ES2534847T3 (es) Forma de dosificación inviolable que comprende un polímero aniónico
ES2650945T3 (es) Forma de dosificación farmacéutica termoconformada resistente a la manipulación que contiene zinc
EA029508B1 (ru) Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая опиоидный агонист и опиоидный антагонист
JP2013536811A (ja) 無機塩を含む不正使用抵抗性剤形
NZ620252B2 (en) Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid agonist and opioid antagonist