JP2001524503A - 溶媒不含の非晶性生物活性物質の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 助剤の添加、冷却および粉砕なしに、減圧下に、押出機中で相応の結晶性生物活性物質を溶融することにより、押出機中で該結晶性生物活性物質から溶媒不含の非晶性生物活性物質を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、押出機中で、相当の結晶性物質から溶媒不含の非晶性生物活性物質
を製造する方法に関する。

【０００２】 １種類すなわち同一の化学物質は、多くの場合、異なる状態を基礎とする固体
を形成できる。この状態は多形として公知であり、新規方法により影響を受ける
。種々の結晶構造には、擬多形（pseudopolymorphic form）も含まれる。このよ
うな形は、混晶、溶媒和物または水和物の形成により、その構造中に、該当物質
だけでなく外来物質をも含有する。混晶は、２種類以上の化学物質から成る結晶
であり、含有成分がいっしょになって特殊な結晶構造を形成する。溶媒和物およ
び水和物は特殊な例であり、ここで混合物中のひとつの成分は溶媒であり、水で
形成される場合には水和物となる。

【０００３】 水和物は特に重要である。水和物は、厳密な構造条件により化学量論的構造が
存在し、無水物形よりも著しく溶解性の乏しい性質を示すことが多いが、それと
いうのも、結晶水が、分子集合体中で、付加的に第２の原子価を飽和させるから
である。立体化学的理由から、ある状況下ではこの第２の原子価を無水形で飽和
させることができない。このことは、結晶水を含有する形が、多くの場合、優れ
た熱力学安定性を有することを意味している。

【０００４】 多くの生物活性物質は、その合成方法の結果として溶媒を含有する。

【０００５】 しかし、このような溶媒、特に結晶中に結合した溶媒を、加熱または凍結乾燥
のような慣用の方法により除去することは困難である。

【０００６】 従って、生物活性物質を簡易な方法により溶媒不含形に変換させる方法を提供
することは非常に重要である。

【０００７】 物質のバイオアベイラビリティーが、相応の非晶形と比較して、結晶形の方が
劣ることは公知である。

【０００８】 ＥＰ−Ａ−０６６５００９には、活性物質を、２軸スクリュー押出機中で、あ
る形態学的状態から別の状態へ変換させる方法が記載されている。しかしこの方
法には、減圧条件を採用することについての記載がないばかりか、結晶水または
溶媒を含む活性物質をいかに処理するかについての指示もない。

【０００９】 本発明の課題は、溶媒不含の非晶質、すなわち非晶形の生物活性物質を、相当
の溶媒含有結晶性生物活性物質から製造する方法を提供することである。

【００１０】 この課題が、押出機中で助剤の添加なしに結晶性の溶媒含有物質を溶解し、押
出機のひとつのゾーンで圧力を低下させることから成る、非晶性生物活性物質の
製造方法により解決されることが見いだされた。

【００１１】 本発明において、この目的のために、製薬学的に活性な物質のみならず多くの
生物活性物質、例えば本来結晶格子に結合した溶媒を有するかあるいは単に溶媒
で湿気を帯びた物質を使用することができる。

【００１２】 新規方法は、例えば以下の物質あるいはその生理学的に認容性の塩の形成に好
適である。

【００１３】 −抗感染症薬 アシクロビル、アミノグリコシド、アンホテリシンＢ、アゾール抗真菌薬、クロ
トリマゾール、イトラコナゾール、セプラコナゾール、クリンダマイシン、セフ
ァロスポリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、５−フルオロウラシ
ル、エトポシド、フルシトシン、ガンシクロビル、グリセオフルビン、ジャイレ
ース阻害剤、イソニアジド、リンコサミド、メベンダゾール、メフロキン、メト
ロニダゾール、ニトロイミダゾール、ノボビオシン、白金化合物、ポリミキシン
Ｂ、プラジクアンテル、ピリメタミン、リファンピシン、サクイナビル、ストレ
プトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、バンコマ
イシン、ジドブジン； −解熱薬、鎮痛薬、抗炎症薬、パラセタモール、イブフロフェン、ケトプロフェ
ン、オキサプロジン、アセチルサリチル酸、モルフィン、プロポキシフェン、フ
ェニルブタゾン； −抗生物質 リファンピシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、シクロセリン、エ
リスロマイシン、ペニシリン、例えばペニシリンＧ、ストレプトマイシン、テト
ラサイクリン； −抗てんかん薬 ヒダントイン、カルバマゼピン； −鎮咳薬および抗ぜんそく薬 ジフェンヒドラミン； −抗リウマチ薬 クロロキン、インドメタシン、金化合物、フェニルブタゾン、オキシフェンブタ
ゾン、ペニシラミン； −催眠薬 バルビツレート、フェノバルビタール、ゾルピデン、ジオキソピペリジン、ウレ
イド； −殺虫剤 アルドリン、ジエルドリン、クロロフェノタン、ヘキサクロロシクロヘキサン； −除草剤 ビンクロゾリン、ストロビルウリン； −抗精神病薬および神経弛緩薬 ペラジン、プロマジン、スルピリド、チオリダジン、クロルプロマジン、メプロ
バメート、トリフルプロマジン、メルペロン、クロザピン、リスペリドン、レセ
ルピン； −トランキライザー； −抗うつ病薬 イミプラミン、パロキセチン、ビロキサジン、モクロベミド； −抗精神病薬； −向精神薬； −利尿薬 カンレノ酸カリウム、ループ利尿薬、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、スピ
ロノラクトン、チアジド、トリアムテレン； −ホルモン アンドロゲン、アンチアンドロゲン、ゲスターゲン、グルココルチコイド、エス
トロゲン、コルチゾール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、テストステロン、
アジウレチン、オキシトシン、ソマトロピン、インスリン； −免疫抑制剤 シクロスポリン； −気管支拡張薬； −筋弛緩剤およびトランキライザー カリソプロドール、テトラゼパム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド； −酵素 リパーゼ、フィターゼ； −痛風治療薬 アロプリノール、コルヒチン； −抗凝血薬 クマリン； −抗てんかん薬 フェニトイン、フェノバルビターリ、プリミドン、バルプロ酸、カルバマゼピン
； −抗ヒスタミン薬 クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート； −アンチミメティック(antimimetics）； −抗高血圧薬および抗不整脈薬 リドカイン、プロカインアミド、キニジン、カルシウム拮抗薬、ニトログリセリ
ン、イソソルビドジニトレート、イソソルビド５−モノニトレート、ペンタエリ
スリチルテトラニトレート、ニフェジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、ベラ
パミル、レセルピン、ミノキシジル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリ
ル； −交感神経興奮薬 ノルフェネフリン、オキセドリン、ミドドリン、フェニレフリン、イソプレナリ
ン、サルブタモール、クレンブトロール、エフェドリン、トリアミン、β遮断薬
例えばアルプレノロール、メトプロロール、ビソプロロール； −抗糖尿病薬 ビグアナイド、スルホニルウレア、カルブタミド、トルブタミド、グリベンクラ
ミド、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン； −鉄配合物； −ビタミン ビタミンＣ、Ｂ、Ａ、Ｄ、葉酸； −ＡＣＥインヒビター カプトプリル、ラミプリル、エナラプリル； −同化促進剤； −ヨウ素化合物； −Ｘ−線造影剤； −中枢神経系活性化合物； −パーキンソン病治療薬 ビペリデン、ベンズアトロピン、アマンタジン、オピオイド鎮痛薬、バルビツレ
ート、ベンゾジアゼピン、ジスルフィラム、リチウム塩、テオフィリン、バルプ
ロ酸、神経弛緩剤； −細胞増殖抑制剤； −抗痙攣薬； −血管拡張薬 ナフチドロフリル、ペントトキシフリン。

【００１４】 生物活性物質の混合物を使用することも可能である。非晶形固体は、液体と同
様に、混合相手に対する高い溶解性を有する。それ故、一つの生物活性物質は、
溶融体である別の物質に溶解できる。これにより共融化合物の混合図が導かれる
。溶融曲線の位置により、ひとつまたはその他の物質は結晶として存在すると同
時に第一の非晶性物質として存在する。

【００１５】 有利な物質は、前記列記した物質および結晶化工程で獲得される有機溶媒およ
び／または水を含有する物質である。ビタミンでもよい。

【００１６】 新規方法の有利な活性物質は、アミロライドＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏ、アモキシシリ ン・３Ｈ₂Ｏ、アンピシリン・３Ｈ₂Ｏ、硫酸アトロピン・１Ｈ₂Ｏ、ベンジルペ ニシリンベンザシン・１Ｈ₂Ｏ、葉酸カルシウム・５Ｈ₂Ｏ、カルビドーパ・１Ｈ ₂ Ｏ、セフェピム・１Ｈ₂Ｏ、セフィキシム・３Ｈ₂Ｏ、セフタジジン・５Ｈ₂Ｏ、
セファクロール・１Ｈ₂Ｏ、セファレキシン・１Ｈ₂Ｏ、硫酸キニジン・４Ｈ₂Ｏ 、硫酸キニーネ・２Ｈ₂Ｏ、クリンダマイシンＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ、リン酸コデイン・
１／２Ｈ₂Ｏ、シクロホスファミド・１Ｈ₂Ｏ、硫酸ジヒドララジン・２ １／２ Ｈ₂Ｏ、ドキシシクリン・１Ｈ₂Ｏ、ドキシシクリン・１／２Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ・１／２
Ｈ₂Ｏ、グルコン酸鉄（ＩＩ）・２Ｈ₂Ｏ、硫酸鉄（ＩＩ）・１Ｈ₂Ｏ、フルクロ キサシリンナトリウム・１Ｈ₂Ｏ、Ｇ−ストロファンチン・８Ｈ₂Ｏ、臭化イプラ
トロピウム・１Ｈ₂Ｏ、リドカインＨＣｌ・１Ｈ₂Ｏ、リンコマイシンＨＣｌ・１
Ｈ₂Ｏ、ロラカルベフ・１Ｈ₂Ｏ、メパクリン２ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏ、メタミゾール ナトリウム・１Ｈ₂Ｏ、メチルドーパ・１ １／２Ｈ₂Ｏ、ミノサイクリンＨＣｌ ・２Ｈ₂Ｏ、硫酸モルフィン・５Ｈ₂Ｏ、イブプロフェンナトリウム・２Ｈ₂Ｏ、 ピコ硫酸ナトリウム・１Ｈ₂Ｏ、オキシフェンブタゾン・１Ｈ₂Ｏ、ピリチノール
２ＨＣｌ・１Ｈ₂Ｏ、スルタミシリントシレート・２Ｈ₂Ｏ、テオフィリンエチレ
ンジアミン・２Ｈ₂Ｏまたは硫酸ビンブラスチン・１Ｈ₂Ｏまたはその混合物であ
る。

【００１７】 このような場合における溶媒の量は、広い範囲で変動してよい。従って、薬剤
中に使用する活性物質は１質量％を下回る低い溶媒含量を有することが知られて
いる。しかし、活性物質の化学合成では、乾燥させるにもかかわらず活性物質が
湿気を帯び、溶媒含量は１０質量％を上回る。

【００１８】 新規生物活性物質は、剪断力の使用および熱エネルギーの導入により製造され
る。混合は、有利に単軸または多軸スクリュー押出機、特に有利に２軸スクリュ
ー押出機中で実施する。生物活性物質の溶融は、熱エネルギーの導入で起こる。
これを、通常、押出機のケーシングを３５〜３５０℃まで加熱することにより実
施する。加工温度は物質または物質混合物の融点に依存する。

【００１９】 溶融生物活性物質または溶融生物活性物質混合物は、スクリューを押出機の出
口、有利にダイ、へ向けて動かすことにより運搬される。しかし、本発明の押出
は開放系の押出機による実施も可能である。次いで、最後のセクションの圧力を
低下させる。

【００２０】 溶融物の粘度およびスクリューの配置によって、圧力低下のための設備を備え
たゾーン、例えば押出チャンネル、の上流に位置する押出機ゾーンにおける処理
圧力は、１〜５００ｂａｒである。３〜６０ｂａｒが有利である。

【００２１】 本発明において、ダイまたは押出チャンネル末端部の前の最終セグメントまた
はセクション（押出機ゾーン）の圧力は、有利に１０〜６００ｍｂａｒ、特に有
利に３０〜４００ｍｂａｒ、非常に有利に５０〜１００ｍｂａｒである。溶媒は
、この減圧セグメント中で溶融物から除去される。この結果非晶塊が生成し、こ
の非晶塊は、別のセグメントで冷却され、たとえば特別なスクリュー形状によっ
て生じる剪断力を利用して粉末に変換される。溶融物を排出し、それを冷却し、
さらに粉砕することも可能である。

【００２２】 生物活性物質のこのような粉末は薬剤および化粧品に好適であり、食品、飼料
および栄養補助分野においても好適である。

【００２３】 生物活性物質は特に有利に非晶性粉末の形である。

【００２４】 粉末化材料状態での非晶性の評価は、Ｘ−線を用いた微細構造の調査によって
のみ可能である。この調査方法は、Ｘ−線光が目的の材料を通過する際に起こる
干渉効果の現象に基づいている。相転移、すなわち温度の関数としての材料の状
態の変化を、熱分析法、例えば示差熱分析および示差走査熱分析により確認でき
る。これにより加工中の活性物質の挙動の重要な検出ができる。

【００２５】 混合および溶融を行う、押出機の加熱領域中のスクリュー配置は、近接かみ合
い、かみ合いまたは非かみ合いスクリュー配置から選択でき、近接かみ合いスク
リュー配置が有利である。スクリューは、同一方向または有利に反対方向に回転
する。混合および溶融領域では、運搬機素の他にスクリュー上に、混合および混
練機素が有利に配置されている。運搬機素は、ピッチの異なる一条または多条ネ
ジスクリュー機素である。混合機素は、歯車様有歯円板エレメントまたは孔を有
する逆行運搬エレメントであり、孔のいくつかは、スクリューの心軸まで達して
いてよいか、螺旋半径の少なくとも半分を占めいてよい。混練機素は、鋭い先端
部を２個または３個有する円板であり、この機素は、通常、異なる幅およびオフ
セット角度を相互に有する多数の円板を備えている。冷却ゾーンのジャケットを
冷却液で冷却する。冷却ゾーンの運搬ゾーン温度は、冷却する配合物の軟化点を
、５〜３０℃下回る温度に調整する。配合物の軟化点によっては、軟化点を１５
０℃下回わるまで、流れ方向に冷却ゾーン全体に亘って温度を低下させることが
できる。冷却ゾーンの混合領域中でショック冷却を行って、ジャケットを−１０
℃〜＋１０℃の温度範囲に冷却してもよい。

【００２６】 スクリューの詳細な配置は、加工する物質の融点にも依存する。

【００２７】 新規方法により、配合物を直径０.０００１〜５０ｍｍの範囲の粒度で製造で きる。選択するスクリュー直径、混合および混練機素、さらにスクリューの回転
速度に依存して、製造される粒子の大きさは、１０〜５０ｍｍ、１〜３ｍｍ、０
.３〜１ｍｍ、０.１〜０.３ｍｍ、０.０３〜０.１ｍｍまたは０.００１〜０.０ ０３ｍｍとなる。粒度は有利に０.００１〜１０ｍｍ、特に有利に０.００５〜３
ｍｍである。粒度は、個々の場合において、特に必要とされる適用範囲に依存し
て調節される。粒状製剤は、粒度分布が良好に均一であるため、過篩工程を経ず
に加工できる。

【００２８】 本発明の組成物を錠剤、坐剤、顆粒剤、インスタント顆粒剤、ペレット、移植
材料、浮遊錠剤（floating tablet）に加工でき、またはカプセルの充填に使用 できる。

【００２９】 実施例 加熱冷却可能な８個の分離したチャンバー様ゾーンから成る、同時回転のかみ
合い２軸スクリュー押出機（Werner & Pfleiderer社製、ドイツ、シュタットガ ルト）を使用して製造する。これらのゾーンを、以下では“ゾーン１”“ゾーン
２”等のように記載し、出発材料はゾーン１に導入され、ゾーン８で取り出され
る。ゾーン１を水で冷却した（流出水は３０℃）。試験中、ゾーン２を２００℃
で操作し、ゾーン３および４を、２１０℃で操作した。ゾーン４には、圧力を１
５０ミリバールに低下させるための付属装置を内蔵させた。ゾーン５、６、７お
よび８を水で冷却し、結果的に流出水はそれぞれ４０℃、３０℃、２５℃および
２０℃となった。

【００３０】 例１ 非晶性イブプロフェンナトリウムの製造 １時間あたり、イブプロフェンナトリウム２水和物１７００ｇを、毎分回転数
３６で回転するスクリューを備えた検量ベルトフィーダーで、この押出機のゾー
ン１へ導入した。押出機を１０時間稼働させた。こうして、イブプロフェンを無
水非晶性塊の形にした。

【００３１】 例２ 結晶化工程で獲得され、水２質量％およびメタノール２質量％を含有するイブ
プロフェンナトリウムを、例１と同様に加工した。非晶性の溶媒不含の粉末が得
られた。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１１年１２月１８日（１９９９．１２．１８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【請求項４】 溶媒が生物活性物質の結晶格子中に組み込まれている、請求
項１記載の方法。

【請求項５】 溶媒が水である、請求項４記載の方法。

【請求項６】 溶媒が有機溶媒である、請求項４記載の方法。

【請求項７】 １種類より多くの生物活性物質を使用する、請求項１記載の
方法。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００１

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００１】 本発明は、押出機中で、相当する溶媒含有の結晶性物質から溶媒不含の非晶性
生物活性物質を製造する方法に関する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユルゲン ツァイドラー ドイツ連邦共和国 ムッターシュタット プファルツリング 90 (72)発明者 イェルク ローゼンベルク ドイツ連邦共和国 エラーシュタット ブ ルーフシュトラーセ 29 Ｆターム(参考） 4C076 AA29 CC01 FF01

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 押出機中で、相当の結晶性生物活性物質から、溶媒不含の非
   晶性生物活性物質を製造する方法において、該物質を減圧下に助剤の添加なしに
   押出機中で溶融し、押出機のひとつのゾーンで圧力を低下させる、溶媒不含の非
   晶性生物活性物質を製造する方法。
2. 【請求項２】 不活性ガス下に実施する、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 不活性ガスが窒素である、請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 溶媒を含有する物質の結晶を使用する、請求項１記載の方法
   。
5. 【請求項５】 溶媒が生物活性物質の結晶格子中に組み込まれている、請求
   項４記載の方法。
6. 【請求項６】 溶媒が水である、請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】 溶媒が有機溶媒である、請求項５記載の方法。
8. 【請求項８】 １種類より多くの生物活性物質を使用する、請求項１記載の
   方法。