ES2247992T3

ES2247992T3 - Granulado sumergido de fusiones que contienen productos activos.

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Publication number: ES2247992T3
Application number: ES00117131T
Authority: ES
Inventors: Andreas Dr. Ernst; Thomas Kessler; Gunther Dr. Berndl
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1999-09-10
Filing date: 2000-08-10
Publication date: 2006-03-16
Anticipated expiration: 2020-08-10
Also published as: ATE304571T1; DE50011155D1; JP2001158733A; JP4980511B2; US6632389B1; DK1083196T3; CN1287830A; EP1083196A1; CA2316060C; CN1158057C; CA2316060A1; EP1083196B1; DE19943501A1

Abstract

Procedimiento para la obtención de granulados que contienen substancias con actividad biológica, que se emplean para la obtención de medicamentos, piensos, complementos alimenticios y agentes dietéticos, en los que las substancias con actividad biológica se presentan dispersadas de manera homogénea en una matriz a base de al menos un polímero elaborable como termoplástico, que presenta una solubilidad dependiente del valor de pH en medio acuoso, mediante mezclado homogéneo de substancias de empleo en la fusión y subsiguiente extrusión y conformado, caracterizado porque el conformado se efectúa en un medio refrigerante, en el que los granulados no son solubles o dispersables, empleándose como medio refrigerante agua, cuyo valor de pH es ajustable de modo que los granulados no sean solubles o dispersables.

Description

Granulado sumergido de fusiones que contienen productos activos.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de granulados que contienen productos activos a base de polímeros elaborables como termoplásticos mediante extrusión en fusión y granulado sumergido.

El granulado sumergido o el pelletizado sumergido es conocido generalmente como método de granulado efectivo para materiales termoplásticos para la obtención industrial de granulados plásticos.

Se describen correspondientes dispositivos y procedimientos, a modo de ejemplo, en la DE-A 2646309, la US-A 4264553 o la US-A 5143673. En este caso se transporta la fusión plástica caliente de una extrusora directamente a un medio refrigerante líquido, en este caso agua, a través de un disco perforado. Las barras plásticas salientes se descomponen en granulados a través de un dispositivo de corte aplicado en el disco perforado, y se transporta a través del agua conducida casi siempre en circuito, se separa y se seca. Mediante este proceso enfriado por líquido es posible producir tamaños de partícula muy reducidos de manera homogénea, continua y a escala industrial, hasta el intervalo de submilímetros. Mediante el empleo de medios refrigerantes con una capacidad térmica elevada y una transición térmica elevada, como agua, los granulados aún plásticos se enfrían rápidamente, no se pegan, y se pueden obtener en forma y tamaño muy homogéneos.

Por consiguiente, el empleo del denominado corte en caliente con refrigeración de aire para el granulado de las barras extruídas es claramente más difícil debido a la descarga de calor lenta y deficiente.

Las formulaciones que contienen productos activos, que incluyen, a modo de ejemplo, vitaminas como productos activos, se administran paralelamente a la alimentación, o se añaden como aditivo a la alimentación, para la salubridad de hombres y animales. Para la alimentación de animales se requiere una gran parte de formulaciones obtenidas de vitaminas, vitaminoides u otros complementos alimenticios. Ya que los piensos empleados se administran como material molido con un tamaño de partícula medio de 0,3-0,5 mm, los aditivos de piensos añadidos presentarán aproximadamente el mismo tamaño y homogeneidad -para evitar disgregaciones-. También en el caso de obtención de granulados para medicamentos es de especial importancia un tamaño de grano homogéneo, ya que el comportamiento de disolución, y con ello la biodisponibilidad, dependen del tamaño de grano. Los granulados de productos farmacéuticos, complementos alimenticios o aditivos para piensos empleados hasta la fecha se obtienen, por consiguiente, en procedimientos de molturado, granulado y pulverizado complejos y costosos en la mayor parte de los casos.

Los preparados que contienen productos activos, que se obtienen mediante extrusión en fusión, son conocidos generalmente. La extrusión de fusiones que contienen productos activos de polímeros hidrosolubles, preferentemente de copolímeros de vinilpirrolidona, es conocida, a modo de ejemplo, por la EP-A 240904 y la EP-A 240906. En la EP-A 240 906 se describe además la extrusión en fusión de mezclas que contienen productos activos, los copolímeros de metacrilato de metilo y ácido acrílico, copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, así como copolímeros de etileno/acetato de vinilo. El conformado se efectúa mediante moldeo por inyección o extrusión con subsiguiente moldeado de la barra aún plástica, por ejemplo mediante corte en caliente para dar granulado, o conformado para dar comprimidos. El conformado se efectúa al aire en todos los ejemplos citados. Las formas farmacéuticas generadas de este modo son generalmente hidrosolubles.

De este modo, por ejemplo también la DE-A 19536387 describe la extrusión en fusión y el conformado de productos que contienen vitaminas. Como matriz se emplean hidroxipropilcelulosas hidrosolubles, termoplásticas. En los ejemplos se prensan, entre otras, fusiones de vitamina C o \beta-caroteno junto con hidroxipropilcelulosa mediante moldeo por calandrado para dar comprimidos. Además se menciona el corte en caliente de la matriz hidrosoluble para dar comprimidos.

Tales formulaciones hidrosolubles se pueden obtener ciertamente con ayuda de extrusión en fusión y subsiguiente granulado al aire. No obstante, es desfavorable que de este modo no se pueda alcanzar frecuentemente el tamaño de partícula necesario (reducido), la homogeneidad y la realizabilidad a escala industrial, debido a la descarga de calor deficiente.

Era tarea de la invención desarrollar un procedimiento de obtención económico y sencillo para formulaciones que contienen productos activos, como por ejemplo medicamentos o aditivos para piensos, que se disuelvan o incluso se dispersen en agua, o bien en el tracto digestivo.

Sorprendentemente se pudo mostrar que el problema se puede solucionar extrusionándose en fusión mezclas que contienen productos activos con polímeros, que son insolubles en agua en cierto valor de pH, y que son solubles en agua en otro valor de pH.

Correspondientemente se encontró un procedimiento para la obtención de granulados que contienen substancias con actividad biológica, que se emplean para la obtención de medicamentos, piensos, complementos alimenticios y agentes dietéticos, en los que las substancias con actividad biológica se presentan dispersadas de manera homogénea en una matriz a base de al menos un polímero elaborable como termoplástico, que presenta una solubilidad dependiente del valor de pH en medio acuoso, mediante mezclado homogéneo de substancias de empleo en la fusión y subsiguiente extrusión y conformado, caracterizado porque el conformado se efectúa en un medio refrigerante, en el que los granulados no son solubles o dispersables, empleándose como medio refrigerante agua, cuyo valor de pH es ajustable de modo que los granulados no sean solubles o dispersables.

Para la puesta en práctica del procedimiento según la invención, las substancias de empleo se mezclan para dar una fusión homogénea. Esto se puede efectuar, a modo de ejemplo, introduciéndose un mezclado previo físico de substancias de empleo sólidas en una extrusora o amasadora apropiada, fundiéndose la mezcla bajo empleo de energía mecánica y térmica, y transportándose la fusión caliente, aún plástica, a través de un orificio perforado o una placa de toberas directamente a un medio refrigerante líquido. Si la formulación contiene también substancias de contenido líquidas, se recomienda añadir éstas por separado a través de una bomba de dosificación. Si se emplea productos activos lábiles térmicamente, también se puede recomendar obtener en primer lugar una fusión de polímeros elaborables como termoplásticos, y en caso dado otras substancias auxiliares de formulación, y añadir solo después el producto activo. La fusión se efectúa preferentemente en una máquina de husillos, en especial en una extrusora de doble husillo, que giran preferentemente en el mismo sentido. El procedimiento según la invención se efectúa preferentemente en ausencia de disolventes. En el caso de que sea necesario añadir a la mezcla una o varias de las substancias de empleo en forma de una disolución, los disolventes empleados en este caso se pueden eliminar en las zonas traseras de la extrusora mediante aplicación en un vacío. La masa extruída, aún termoplástica, ya no contiene disolventes.

La fusión de las substancias de empleo se puede efectuar según composición de la mezcla a temperaturas de 50 a 300ºC, preferentemente 70 a 250ºC.

Las barras plásticas salientes se descomponen en granulados a través de un dispositivo de corte aplicado en el disco perforado o las toberas de placas, y se transportan a través del medio refrigerante conducido preferentemente en circuito, se separan y se secan. Como medios refrigerantes son apropiados, a modo de ejemplo, hidrocarburos líquidos, como parafinas, o hidrocarburos aromáticos, o preferentemente agua. Si se emplea agua como medio refrigerante, según la invención se ajusta el valor de pH del agua con ayuda de ácidos o bases, de modo que la matriz que contiene productos activos no se disuelve, o incluso no se dispersa la misma. Según la invención, esto significará que no se puede disolver o dispersar en agua más de 1 g/l de granulados.

Mediante el empleo de medios refrigerantes con una capacidad térmica elevada y una transición de calor elevada, como agua, los granulados aún plásticos se enfrían rápidamente, no se pegan, y se pueden obtener forma y tamaño muy homogéneos. Preferentemente se emplean granulados con tamaños de partícula medios de 0,1 a 5, preferentemente de 0,3 a 3 mm.

El procedimiento según la invención es apropiado en principio para la obtención de granulados que contienen substancias con actividad biológica, en los que una o varias substancias con actividad biológica están dispersadas de manera homogénea en una matriz a base de polímeros elaborables como termoplásticos. Según la invención, dispersado de manera homogénea puede significar también que las substancias con actividad biológica se presentan en dispersión molecular en la matriz, es decir, que constituyan la denominadas "disoluciones sólidas".

Como substancias con actividad biológica, generalmente entran en consideración todas las substancias que se liberarán en el tracto digestivo de hombres y animales. Estas pueden ser, a modo de ejemplo, productos activos farmacéuticos, vitaminas, vitaminoides, carotenoides, enzimas, hormonas, aminoácidos, o los denominados "productos farmacéuticos nutricionales", es decir, complementos alimenticios y agentes dietéticos.

Además es posible formular también substancias de contenido de agentes de lavado, substancias aromatizantes y saborizantes, u otras substancias activas del modo descrito anteriormente.

El procedimiento según la invención y los dispositivos según la invención son apropiados para la obtención de preparados de substancias biológicas en forma de partículas. Según la invención, las substancias con actividad biológica son substancias que ocasionan una acción biológica en organismos vivos.

El procedimiento según la invención es apropiado, a modo de ejemplo, para la formulación de las siguientes substancias o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, pudiéndose generar las sales también in situ en la extrusora:

-: Agentes antiinfecciosos

: aciclovir, aminoglicósidos, anfotericina B, antimicóticos de azol, clotrimazol, itraconazol, sepraconazol, clindamicina, cefalosporinas, cloranfenicol, eritromicina, 5-fluoruracilo, etopóxido, fluctitosina, ganciclovir, griseofulvina, inhibidores de girasa, isoniacida, lincosamidas, mebendazol, mefloquina, metronidazol, nitroimidazoles, novobiocina, compuestos de platino, polimixina B, praziquantel, pirimetamina, rifamipicina, saquinavir, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas, trimetoprim, bancomicina, zidovudina;

-: antipiréticos, analgésicos, agentes antiinflamatorios, paracetamol, ibuprofeno, cetoprofeno, oxaprozina, ácido acetilsalicílico, morfina, oxaprozina, propoxifeno, fenilbutazona;

-: antibióticos

: rifampicina, griseofulvina, cloranfenicol, cicloserina, eritromicina, penicilinas, como penicilina G, estreptomicina, tetraciclina;

-: antiepilépticos

: hidantoínas, carbamazepina;

-: antitusivos y antiasmáticos

: difenhidramina;

-: antirreumáticos

: cloroquina, indometacina, compuestos de oro, fenilbutazona, oxifenilbutazona, penicilinamina;

-: hipnóticos

: barbitúricos, fenobarbital, zolpidem, dioxopiperidinas, ureidas;

-: psicofármacos, neurolépticos

: perazina, promazina, sulpirida, tioridazina, cloropromazina, meprobamato, triflupromazina, melperon, clozapina, risperdiona, reserpina;

-: tranquilizantes;

-: antidepresivos

: imipramina, paroxetina, viloxazina, moclobemida;

-: psicotónicos;

-: psicomiméticos;

-: diuréticos

: canrenoato potásico, diuréticos de arrastre, furosemida, hidroclorotiazida, espironolactona, tiazidas, triantereno;

-: hormonas

: andrógenos, antiandrógenos, gestágenos, glucocorticoides, estrógenos, cortisol, dexametasona, prednisolona, testosterona, adiuretina, oxitocina, somatropina, insulina;

-: inmunosupresores

: ciclosporina;

-: broncodilatadores;

-: relajantes musculares, tranquilizantes

: carisoprodol, tetrazepam, diazepam, diazepóxido de cloro;

-: enzimas

: lipasas, fitasas;

-: agentes antigota

: alopurinol, colquicina;

-: anticoagulantes

: cumarinas;

-: antiepilépticos

: fenotoína, fenobarbital, primidona, ácido valpróico, carbamazepina;

-: antihistamínicos

: clorofenoxamina, dimenhirinato;

-: antimiméticos;

-: antihipertónicos, antiarrítmicos

: lidocaína, procainamida, quinidina, antagonistas de calcio, trinitrato de glicerol, dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritilo, nifedipinas, diltriazem, felodipina, verapamilo, reserpina, minoxidilo, reserpina, captoprilo, enlanaprilo, lisinoprilo;

-: simpatomiméticos

: norfenefrina, oxedrina, midodrina, fenilefrina, isoprenalina, salbutamol, clenbutorol, efedrina, tiramina, isoprenalina, \beta-bloqueantes, como alprenolol, metroprolol, bisoprolol;

-: antidiabéticos

: biguanidas, sulfonilureas, carbutamida, tolbutamida, glibenclamida, metformina, acarbosa, troglitazona;

: preparaciones de hierro;

-: vitaminas y vitaminoides

: a modo de ejemplo ácido ascórbico, tocoferol, acetato de tocoferol, vitamina A y derivados de vitamina A, vitamina K y derivados de vitamina K, o vitamina D y derivados de vitamina D, riboflavina, vitamina B_{12}, ácido nicotínico, amida de ácido nicotínico, piridoxin hidrocloruro, biotina, ácido fólico, derivados de ácido fólico, como ácido tetrahidrofólico, ácido 5-metil- tetrahidrofólico, ácido 10-formiltetrahidrofólico o ácido 5-formiltetrahidrofólico;

: carotenoides, como por ejemplo \beta-caroteno, licopina, luteína, astaxantina o zeaxantina;

: ácidos grasos poliinsaturados, como por ejemplo ácido linoléico, ácido linolénico, ácido araquidónico, ácido docohexanoico o ácido eicosapentanoico;

: compuestos con carácter de vitaminas o coenzimas, por ejemplo carnitina, cloruro de colina, taurina, creatina, ubiquinonas, S-metilmetionina o S-adenosilmetionina;

-: inhibidores de ACE

: captoprilo, ramiprilo, enalaprilo;

-: anabólicos

-: compuestos de yodo;

-: agentes de contraste en rayos X;

-: compuestos activos en el sistema nervioso central;

-: agentes antiparkinson

: biperideno, benzotropina, amantadina, analgésicos opiáceos, barbitúricos, benzodiazepinas, disulfiram, sales de litio, teofilina, valproinato, neurolépticos;

-: zitostáticos;

-: antiespasmolíticos;

-: vasodilatadores

: nafthidrofurilo, pentoxifilina.

También se pueden obtener preparados de substancias con actividad biológica en forma de "disoluciones sólidas". El concepto "disoluciones sólidas" es común para el especialista, (véase Chiou und Riegelman, J. Pharm. Sci. 60, 1281- 1302 (1971)). En disoluciones sólidas de productos activos farmacéuticos en polímeros u otras matrices, el producto activo se presenta en dispersión molecular en la matriz.

Como componentes de matriz son apropiados en principio todos los polímeros elaborables como termoplásticos que presentan una solubilidad en agua dependiente del pH. En especial, éstos son polímeros con ácido (por ejemplo carboxilatos)- o bases (por ejemplo aminas) con funcionalidades o con funcionalidades inestables en ácidos o bases (por ejemplo ésteres).

Como polímeros entran en consideración, a modo de ejemplo, los homo- y copolímeros de N-vinilpirrolidona, siendo acetato de vinilo en comonómero preferente.

Los polímeros apropiados son, a modo de ejemplo, también copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, como por ejemplo Luviset® CA 66, BASF, un copolímero constituido por un 90% en peso de acetato de vinilo y un 10% en peso de ácido crotónico. Del mismo modo son apropiados copolímeros de ácido metacrílico y acrilato de etilo, como por ejemplo Kollicoat® MAE 100 P, BASF, o Luvimer® 100 P (terpolímero constituido con un 67% en peso de acrilato de t-butilo, un 23% en peso de ácido metacrílico y un 10-% en peso de acrilato de etilo) de BASF, además también acetatos de polivinilo no hidrolizados o hidrolizados parcialmente, como por ejemplo las marcas Vinnapas (hasta un 100% de acetato de vinilo) de la firma Wacker, y por ejemplo copolímeros de acrilato de dimetilaminoetilo.

Preferentemente se emplean polímeros que contienen como comonómeros ácidos carboxilícos polimerizables a través de radicales con insaturación monoolefínica, como por ejemplo ácido acrílico, ácido metacrílico o ácido crotónico.

Como comonómeros adicionales se emplean preferentemente carboxilatos con insaturación monoolefínica con hasta 6 átomos de carbono, como por ejemplo metacrilato de metilo, etilo, n-butilo o terc-butilo, acrilato de metilo, etilo, n-butilo o terc-butilo, acetato de vinilo y propionato de vinilo.

Son especialmente preferentes polímeros que contienen al menos un 30% en peso de ácido acrílico o ácido metacrílico como comonómero. Además, también entran en consideración terpolímeros, por ejemplo, con acrilato de dimetilaminoetilo y derivados, ésteres butílico o acrilamidas.

Son especialmente preferentes matrices que contienen substancias con actividad biológica y polímeros, que contienen adicionalmente, en caso deseado, plastificantes y otros agentes auxiliares de formulación, que se disuelven o dispersan en agua o sistemas acuosos a un valor de pH de >5, de modo que una forma de administración sólida de la respectiva formulación libera la substancia activa con suficiente rapidez y por completo en el tracto digestivo de animales y hombres. A valores de pH de <3, estas formulaciones no serán solubles o dispersables, o serán claramente menos solubles o dispersables en agua o sistemas acuosos. Este es el caso, a modo de ejemplo, en el empleo de substancias activas hidrófobas, como vitamina A con polímeros matriz de ácido acrílico o ácido metacrílico y acrilatos (metacrilatos y acrilatos) con una fracción de ácido acrílico o metacrílico de > = 30%. Sin embargo, la velocidad de liberación depende en cualquier caso de la matriz polímera empleada, de los plastificantes y otros aditivos empleados opcionalmente, así como de la substancia activa.

Además de polímero y producto activo, tales formulaciones pueden contener aditivos técnicos de extrusión y relevantes para la formulación habituales, como por ejemplo plastificantes y estabilizadores.

Como plastificantes se emplean, por ejemplo, polietilenglicoles, triacetina, citrato de trietilo o propanodiol.

Estabilizadores, agentes tensioactivos, etc., y agentes auxiliares técnicos de extrusión.

Según campo de aplicación y elaborabilidad, las fracciones de producto activo, polímero y aditivos pueden variar en amplios límites. Las únicas condiciones marginales son la elaborabilidad termoplástica y las propiedades de solubilidad de formulación descritas. En general, el contenido en productos activos se situará en un intervalo de un 5 a un 90, preferentemente un 5 a un 80, de modo especialmente preferente un 5 a un 60% en peso. El resto está formado por polímeros, en general de un 10 a un 55% en peso, así como agentes auxiliares de formulación.

Con ayuda del procedimiento según la invención es posible obtener formulaciones que contienen productos activos mediante extrusión en fusión y granulado sumergido en un intervalo de pH insoluble, y disolver éstas de nuevo tras separación en un intervalo de pH soluble (granulado sumergido de fusiones que contienen productos activos, de solubilidad dependiente del pH). El acabado con agua como medio refrigerante es económico, ecológico, seguro y sencillo.

A modo de ejemplo es posible someter a granulado sumergido una matriz polímera elaborable como termoplástico, constituida por ácido metacrílico y acrilato de etilo, a valores de pH de 3-4, y disolver los comprimidos obtenidos tras la separación en agua a valores de pH de 7-8. Las propiedades de disolución de la receta total se determinan concomitantemente mediante los productos activos, plastificantes y aditivos empleados.

Los granulados según la invención son apropiados especialmente para el empleo en piensos, complementos alimenticios o agentes dietéticos, además para la obtención de medicamentos para el sector humano y veterinario.

Del mismo modo, los granulados son apropiados para formulaciones de agentes de lavado, que contienen enzimas o productos aromatizantes como substancias con actividad biológica.

Los granulados se pueden emplear como tales. Además, éstos son apropiados como relleno de cápsulas o para el prensado para dar comprimidos.

Ejemplos Prescripción de obtención general

Todas las substancias de empleo sólidas se mezclaron correspondientemente a la receta, y se introdujeron a través de una balanza de dosificación diferencial en la zona de transporte de una extrusora de doble husillo sincrónica, de engranaje compacto ZSK 30 (firma Werner & Pfleiderer GmbH, Stuttgart, Alemania) a temperatura ambiente. Tras una zona de transporte adicional (80ºC) siguen dos zonas de calefacción (110ºC), y a continuación cuatro zonas de mezclado y amasado (120ºC) en la que está aplicado un agregado de bombeo lateral, a través del cual se alimentan los correspondientes componentes líquidos. Tras dos zonas adicionales (120ºC) se alimentó la fusión homogeneizada a través de una bomba de rueda dentada (140ºC) a una instalación de granulado sumergido de tipo granulado de laboratorio Gala: Lab Pelletizing System LPS (9 - ca. 50 kg/h) (GALA Kunststoff - Kautschukmaschinen GmbH, Xanten, Alemania). A través de la válvula de arranque se introdujo la fusión (140ºC) a través de una placa perforada 30 x 1,0 mm con cilindro cortante giratorio en un circuito de agua de proceso cerrado (25ºC), ajustándose el valor de pH del agua de proceso a pH 3 con ácido sulfúrico 1 molar. Los comprimidos confeccionados de este modo se separaron del agua de proceso a través de una bomba de circulación en un secador centrífugo. El agua de proceso se ajusta previamente con ácidos o bases al correspondiente valor de pH según matriz empleada.

Ejemplo 1 Substancias de empleo sólidas

Kollicoat MAE 100 P (copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo, 50% en peso de MÁS, 50% en peso de EA; BASF AG), polvo

Lutrol (E 6000) (polietilenglicol, MG 6000 BASF AG), polvo

Componente líquido

Aceite de vitamina A: mezcla de acetato de vitamina A, 2,8 millones de IE/G inestable (80% en peso) (BASF AG) otoxiquina (20% en peso) (Raluquin®, Raschig AG) a 60ºC a través de un agregado de bombeo calentable.

Se dosificó en la extrusora, se transportó, se homogeneizó y fundió una mezcla física de 65 partes en peso de Kollicoat MAE 100 P y 15 partes en peso de Lutrol E 6000, como se describe en la puesta en práctica general. A través de una zona de dosificación lateral se alimentaron e incorporaron 20 partes en peso de aceite de vitamina A. A continuación se elaboró la fusión del modo descrito anteriormente para dar comprimidos esféricos de 1 mm mediante granulado sumergido.

Dispersión

Se introdujo 1,0 g de comprimidos obtenidos mediante granulado sumergido bajo agitación (agitador magnético Ikamag RET-G, Janke & Kunkel GmbH & Co. KG., Staufen, Alemania; agitador de teflón 1 = 4 cm) en un recipiente de vidrio cilíndrico de 1 litro con un diámetro de 10 cm con 1.000 ml de agua destilada (T = 20ºC) a una velocidad de agitación de 300 rpm (dispersión al 0,1%). En el primer caso se ajustó el agua destilada previamente a pH 3 con HCl a 0,1 M (muestra 1), y en el segundo caso a pH 8 con NaOH 0,1 M. Después de 20 minutos se separó por filtración a través de un tamiz de 50 \mum, y se determinó el residuo de tamizado tras el secado (armario secador de vapor, 40ºC, 4 h) en % en peso, referido a la cantidad inicial (1,0 g).

Ejemplo 1	Residuo de tamizado [% en peso]
Muestra 1	98
Muestra 2	0,3

La receta confeccionada del ejemplo 1 se pudo someter a granulado sumergido a pH 3 sin pérdida de substancia. Esta se dispersó casi completamente en el intervalo de 20 minutos en agua con el valor de pH 8, lo que posibilitaría una reabsorción en el intestino.

Ejemplo 2 Substancias de empleo sólidas

Luvimer 100 P (terpolímero de acrilato de t-butilo/ácido metacrílico/acrilato de etilo), BASF AG.

Componente líquido

Aceite de vitamina A: mezcla de acetato de vitamina A, 2,8 millones de IE/G inestable (80% en peso) (BASF AG) y etoxiquina (20% en peso) (raluquina, Raschig AG) a 60ºC a través de un agregado de bombeo calentado.

Se dosificaron en la extrusora, se transportaron y se fundieron 80 partes en peso de Luvimer 100 P como se describe en la puesta en práctica general. Mediante una zona de dosificación lateral se alimentaron e incorporaron 20 partes en peso de aceite de vitamina A. A continuación se elaboró la fusión del modo descrito anteriormente mediante granulado sumergido para dar comprimidos esféricos, de color beige, ligeramente turbios pero homogéneos, con un diámetro de 1 mm.

Ejemplo 3 Substancias de empleo sólidas

Acido ascórbico, vitamina C (producto cristalino), BASF AG Luviset CA 66 (copolímero de ácido crotónico/acetato de vinilo), BASF AG.

Componente líquido

Triacetina (triacetilpropanotriol), Fluka Chemie AG, Suiza.

Se dosificó en la extrusora, se homogeneizó y se transportó una mezcla física de 60 partes en peso de Luviset CA 66 y 30 partes en peso de vitamina C, como se describe en la puesta en práctica general. A través de una zona de dosificación lateral se alimentaron e incorporaron 10 partes de triacetina. La fusión se elaboró a continuación del modo descrito anteriormente mediante granulado sumergido para dar comprimidos esféricos de 1 mm.

Los comprimidos obtenidos de este modo (1 g por litro de agua) eran claramente solubles a pH 8 en agua en el intervalo de 2 horas. El polímero en perlas puro de Luviset CA 66 se disolvió de manera claramente más lenta bajo estas condiciones (>8 horas).

Ejemplo 4

Se dosificó en la extrusora, se transportó, se homogeneizó y se fundió una mezcla física de 69 partes en peso de Kollicoat MAE 100 P, 30 partes en peso de ibuprofeno y 1 parte en peso de ácido silícico altamente disperso (Aerosil 200), como se describe en la prescripción general. A continuación se elaboró la fusión mediante granulado sumergido para dar comprimidos esféricos con un diámetro medio de 1 mm.

Claims

1. Procedimiento para la obtención de granulados que contienen substancias con actividad biológica, que se emplean para la obtención de medicamentos, piensos, complementos alimenticios y agentes dietéticos, en los que las substancias con actividad biológica se presentan dispersadas de manera homogénea en una matriz a base de al menos un polímero elaborable como termoplástico, que presenta una solubilidad dependiente del valor de pH en medio acuoso, mediante mezclado homogéneo de substancias de empleo en la fusión y subsiguiente extrusión y conformado, caracterizado porque el conformado se efectúa en un medio refrigerante, en el que los granulados no son solubles o dispersables, empleándose como medio refrigerante agua, cuyo valor de pH es ajustable de modo que los granulados no sean solubles o dispersables.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque los polímeros elaborables como termoplásticos contienen grupos ácidos o básicos o grupos inestables en ácidos o básicos.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque se emplean polímeros que contienen ácidos carboxilícos con insaturación monoolefínica como comonómeros.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los polímeros contienen uno o varios comonómeros seleccionados a partir del grupo constituido por ácido acrílico, ácido metacrílico y ácido crotónico.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los polímeros contienen carboxilatos con insaturación monoolefínica como comonómeros.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los polímeros contienen uno o varios comonómeros, seleccionados a partir del grupo constituido por acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acetato de vinilo y propionato de vinilo.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque los polímeros contienen como comonómeros al menos un 30% en peso de ácido acrílico o ácido metacrílico.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se incorporan adicionalmente agentes auxiliares de formulación.