KR100810919B1 - 중성 그룹 및 산성 그룹 함유 (메트)아크릴레이트 공중합체의 사출 성형방법 및 당해 방법으로 제조된 사출 성형품 - Google Patents

중성 그룹 및 산성 그룹 함유 (메트)아크릴레이트 공중합체의 사출 성형방법 및 당해 방법으로 제조된 사출 성형품 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아크릴산 또는 메타크릴산의 라디칼 중합된 C1 내지 C4-알킬 에스테르 40 내지 100중량% 및 알킬 라디칼에 음이온성 잔기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 0 내지 60중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체로부터 제조된 혼합물을 용융시키는 단계(A)를 포함하는 사출 성형에 의한 성형품의 제조방법에 관한 것이다. 당해 (메트)아크릴레이트 공중합체는 0.1 내지 3중량%의 이형제 화합물(b)를 포함한다. 임의로, 0 내지 50중량%의 건조제(c), 0 내지 30중량%의 가소제(d), 0 내지 100중량%의 첨가제 또는 보조제(e), 0 내지 100중량%의 약제학적 제제(f), 및 0 내지 20중량%의 또 다른 중합체 또는 공중합체(g)가 혼합물에 포함될 수 있다. 성분(b) 내지 성분(g)에 나타낸 양은 (메트)아크릴레이트 공중합체(a)를 기준으로 한 것이며, 용융시키기 전 혼합물은 증기압이 120℃에서 1.9bar 이상인 저비점 성분을 0.5중량% 이상 함유한다. 본 발명의 방법은 추가로 열가소 상태에 있는 혼합물을 120℃ 이상의 온도에서 탈휘발(devolatilizing)시킴으로써, 증기압이 120℃에서 1.9bar 이상인 저비점 성분의 함량을 0.5중량% 이하로 감소시키는 단계(B) 및 용융되고 탈휘발된 혼합물을 몰드 캐비티의 온도가 (메트)아크릴레이트 공중합체의 유리 전이 온도보다 10℃ 이상 낮은 사출 금형 장치의 몰드 캐비티 속으로 사출시키는 단계(C)를 포함한다. 이어서, 용융된 혼합물을 냉각시킨 다음, 성형체를 금형으로부터 분리한다.
사출 성형, 탈휘발, (메트)아크릴레이트 공중합체, 이형제, 약제학적 활성 성분.

Description

중성 그룹 및 산성 그룹 함유 (메트)아크릴레이트 공중합체의 사출 성형방법 및 당해 방법으로 제조된 사출 성형품{Injection molding method for neutral and acidic-group containing (meth)acrylate copolymers and injection moulding produced thereby}
본 발명은 사출 성형에 의한 성형품의 제조방법, 당해 성형품, 및 약제학적 목적을 위한 당해 성형품의 용도에 관한 것이다.
종래의 기술
미국 특허 제5644011호는 10 내지 25중량%의 메타크릴산, 40 내지 60중량%의 메틸 아크릴레이트 및 20 내지 40중량%의 메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함하는 약물 형태용 피복 조성물 및 결합제에 관한 것이다.
유럽 공개특허공보 제0 704 207 A2호에는 장액(intestinal fluid)에 용해되는 약물을 캡슐화시키기 위한 열가소성 물질이 기재되어 있다. 이는 16 내지 40중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산, 30 내지 80중량%의 메틸 아크릴레이트, 및 0 내지 40중량%의 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 기타 알킬 에스테르로부터 제조된다.
예를 들면, 이러한 유형의 공중합체를 160℃에서 용융시키고, 글리세롤 모노스테아레이트를 6중량% 첨가한 후 혼합한다. 혼합물을 분쇄하고, 연마하여 분말을 수득한다. 분말을 수송 금형의 대기실에 충전시키고, 폭이 0.5㎜인 개구를 통해 150bar의 압력하의 170℃에서 몰드 캐비티(mold cavity) 속으로 사출시킨다. 냉각시키면 거품이 없는 약간 불투명한 박층 약물 캡슐이 생성된다. 사출 성형 단계 직전에 저비점 구성 성분을 제거하기 위한 특정한 기준은 어떠한 문헌에도 기재되어 있지 않다.
본 발명의 목적 및 당해 목적을 성취하기 위한 방법
본 발명의 목적은 유럽 공개특허공보 제0 704 207 A2호의 방법 보다 진보되고, 중성 또는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 공장의 오염을 최소화하는 방식으로 사출 성형할 수 있는, 동시에 다량의 처리량을 거부율이 매우 낮은 파손 및 스트리킹(streaking)이 없는 성형품으로 수득할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. 수득된 성형품은 높은 기계적 요건을 충족시켜야 하며, 이에 따라 약제학적 활성 성분을 예를 들면, 캡슐 상태(경질 캡슐) 또는 이의 일부로서 운반하거나 함유시키는데 적합하다.
당해 목적은, 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4-알킬 에스테르 40 내지 100중량% 및 알킬 라디칼에 음이온성 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 0 내지 60중량%로 이루어지고 0.1 내지 3중량%의 이형제(b)를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체(a)로부터 제조되며, 경우에 따라, 0 내지 50중량%의 건조제(c), 0 내지 30중량%의 가소제(d), 0 내지 100중량%의 첨가제 또는 보조제(e), 0 내지 100중량%의 약제학적 활성 성분(f) 또는 0 내지 20중량%의 또 다른 중합체 또는 공중합체(g)를 포함할 수 있는 혼합물[여기서, 성분(b) 내지 성분(g)에 대해 주어진 양은 (메트)아크릴레이트 공중합체(a)를 기준으로 한 것이고, 용융시키기 전의 혼합물은, 증기압이 120℃에서 1.9bar 이상인 저비점 성분을 0.5중량% 이상 함유한다]을 용융시키는 단계(A),
열가소 상태에 있는 혼합물을 120℃ 이상의 온도에서 탈휘발(devolatilizing)시킴으로써, 증기압이 120℃에서 1.9bar 이상인 저비점 성분의 함량을 0.5중량% 이하로 감소시키는 단계(B) 및
용융되고 탈휘발된 혼합물을 몰드 캐비티의 온도가 (메트)아크릴레이트 공중합체의 유리 전이 온도보다 10℃ 이상 낮은 사출 금형의 몰드 캐비티 속으로 사출시키고, 용융 혼합물을 냉각시킨 다음, 생성된 성형품을 금형으로부터 분리시키는 단계(C)를 포함하는 사출 성형 공정에 의한 성형품의 제조방법에 의해 성취된다.
본 발명의 방법에 의해 우수한 기계적 강도 및 높은 내열성의 요구조건에 부합되는 신규한 사출 성형품을 수득할 수 있다.
발명의 실시
사출 성형에 의해 성형품을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 단계(A), (B) 및 (C)로 나뉘어진다.
단계(A)에서는 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4-알킬 에스테르 40 내지 100중량% 및 알킬 라디칼에 음이온성 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 0 내지 60중량%로 이루어지고 0.1 내지 3중량%의 이형제(b)를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체(a)로부터 제조되며, 경우에 따라, 0 내지 50중량%의 건조제(c), 0 내지 30중량%의 가소제(d), 0 내지 100중량%의 첨가제 또는 보조제(e), 0 내지 100중량%의 약제학적 활성 성분(f) 또는 0 내지 20중량%의 또 다른 중합체 또는 공중합체(g)를 포함할 수 있는 혼합물[여기서, 성분(b) 내지 성분(g)에 대해 주어진 양은 (메트)아크릴레이트 공중합체(a)를 기준으로 한 것이고, 용융시키기 전의 혼합물은, 증기압이 120℃에서 1.9bar 이상인 저비점 성분을 0.5중량% 이상 함유한다]을 용융시킨다.
펠릿 또는 분말 형태인 공중합체를 용융시키는 단계는 바람직하게는 온도가 120 내지 250℃인 압출기내에서 수행된다.
혼합물
혼합물은 성분(a) 및 성분(b)와, 임의로 성분(c) 내지 성분(g)로 이루어진다.
(메트)아크릴레이트 공중합체(a)
(메트)아크릴레이트 공중합체는 40 내지 100중량%, 바람직하게는 45 내지 99중량%, 특히 바람직하게는 85 내지 95중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4-알킬 에스테르로 이루어지며, 알킬 라디칼에 음이온성 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체를 0 내지 60중량%, 바람직하게는 1 내지 55중량%, 특히 5 내지 15중량% 포함할 수 있다.
특히, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1-C4-알킬 에스테르는 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.
알킬 라디칼에 음이온성 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들면, 아크릴산일 수 있지만, 바람직하게는 메타크릴산이다.
적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체의 예로는 20 내지 40중량%의 에틸 아크릴레이트 및 60 내지 80중량%의 메틸 메타크릴레이트로부터 제조된 중성 공중합체(EUDRAGIT
Figure 112007078406196-pct00011
NE 등급)이다.
또한, 40 내지 60중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40중량%의 메타크릴레이트 또는 60 내지 40중량%의 에틸 아크릴레이트로부터 제조된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체(EUDRAGIT
Figure 112007078406196-pct00012
L 또는 EUDRAGIT
Figure 112007078406196-pct00013
L 100-55 등급) 역시 적합하다.
또한, 20 내지 40중량%의 메타크릴산 및 80 내지 60중량%의 메틸 메타크릴레이트로부터 제조된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체(EUDRAGIT
Figure 112007078406196-pct00014
S 등급) 역시 적합하다.
특히, 10 내지 30중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15중량%의 메타크릴산으로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체(EUDRAGIT
Figure 112007078406196-pct00015
FS 등급)가 매우 적합하다.
공중합체는 그 자체로 공지된 유리 라디칼 벌크 중합, 용액 중합, 비이드 중합 또는 유화 중합에 의해 수득된다. 가공 전에, 이를 적합한 연마, 건조 또는 분무 단계에 의해 본 발명의 입자 크기 범위내로 만들어야 한다. 이를 위해서는 압출시키고 냉각시킨 펠릿화된 압출물을 단순 분쇄시키거나 또는 다이-면 절단(die-face cutting)하는 방법이 사용될 수 있다.
분말을 사용하는 것이 특히, 기타 분말 또는 액체와 혼합시키는 동안에 유리할 수 있다. 예를 들면, 에어-젯(air-jet) 분쇄기, 핀-디스크(pinned-disc) 분쇄기, 구획화된 분쇄기(compartmentalized mill)와 같은 분말 제조용으로 적합한 장치는 당해 기술 분야의 숙련가에게 친숙하다. 경우에 따라, 적합한 스크리닝 단계(screening step)가 포함될 수 있다. 대규모 공업량에 적합한 분쇄기의 예로는 약 6bar 게이지 압력에서 작동되는 역류 분쇄기(Multi No. 4200)가 있다.
이형제(금형-이형제)(b)
혼합물은 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 하여, 0.1 내지 3중량%, 바람직하게는 0.2 내지 1중량%의 이형제를 포함한다.
건조제와 달리, 금형-이형제는 성형품과 성형품이 제조되는 금형의 표면 사이의 접착력을 감소시키는 특성을 갖는다. 이형제에 의해, 파손되거나 변형되지 않는 성형품의 제조가 가능하다. 금형-이형제는 대부분 이들이 특히 효과적인 중합체와 불혼화성이거나 부분적으로 혼화성이다. 불혼화성 또는 부분적 혼화성으로 인해 용융물이 몰드 캐비티 속으로 사출되는 경우 몰드 벽과 성형품 사이의 전이 경계면으로의 이행된다. 금형-이형제의 융점은 특히 이러한 제제의 특히 유리한 이동이 가능하도록 중합체 가공 온도보다 20 내지 100℃ 낮아야 한다.
이형제(금형-이형제)의 예로는 지방산 또는 지방산 아미드의 에스테르, 지방족 장쇄 카복실산, 지방 알코올 및 이들의 에스테르, 몬탄(montan) 왁스, 파라핀 왁스, 및 금속 비누이며, 특히 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아릴 알코올, 글리세롤 베헤네이트, 세틸 알코올, 팔미트산, 카나우바(canauba) 왁스, 밀랍 등이 중요하다.
건조제(c)
혼합물은 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 하여, 0 내지 50중량%, 바람직하게는 10 내지 30중량%의 건조제를 포함할 수 있다.
건조제는 다음 특성를 갖는다: 이는 비표면적이 넓고, 화학적으로 불활성이고, 이유동성(free-flowing)이며, 미립자로 이루어진다. 이러한 특성은 이들이 유리하게도 균일하게 용융물내에 분포되며, 고도로 극성인 공단량체가 관능 그룹으로서 존재하는 중합체의 접착성를 감소시킴을 의미한다.
건조제의 예로는 산화알루미늄, 산화마그네슘, 고령토, 활석, 실리카(Aerosils), 황산 바륨, 카본 블랙 및 셀룰로오스가 있다.
가소제(d)
혼합물은 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 하여, 0 내지 30중량%, 바람직하게는 0.5 내지 15중량%의 가소제를 포함할 수 있다.
가소제를 첨가하면 성형품의 취성이 감소한다. 따라서, 이형(demoulding)시킨 후 파손된 성형품의 비율이 감소한다. 가소제를 사용하지 않는 경우, 금형으로부터 만족스럽게 분리되는 성형품의 비율은 대부분의 혼합물에 있어서 약 85%이다. 가소제를 첨가하는 경우에는, 이형시 파손 빈도가 감소될 수 있으며, 대부분 수율은 95 내지 100%로 상승된다.
가소제로서 적합한 물질은 일반적으로 분자량이 100 내지 20,000이며, 예를 들면, 하이드록실 그룹, 에스테르 그룹 또는 아미노 그룹과 같은 친수성 그룹을 분자내에 하나 이상 포함한다. 적합한 물질로는 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트, 피마자유가 있다. 적합한 가소제의 예로는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로오스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디부틸 세바케이트 및 분자량이 400g/몰 내지 20,000g/몰인 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
바람직한 가소제로는 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트 및 디에틸 세바케이트가 있다.
첨가제 또는 보조제(e)
혼합물은 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 하여, 0 내지 100중량%의 통상적인 약제학적 첨가제 또는 보조제를 포함할 수 있다.
본원에서 언급해야 하는 첨가제 또는 보조제의 예로는 안정제, 염료, 산화방지제, 습윤제, 안료, 광택제 등이 있다.
약제학적 활성 성분(f)
혼합물은 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 하여 0 내지 100중량%의 하나 이상의 약제학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 약제학적 활성 성분은 가공 온도에서 분해되지 않는 것들이다.
본 발명을 위해 사용된 약제(약제학적 활성 성분)는
1. 질병, 통증, 신체 부상 또는 병적인 증상을 치료, 경감, 예방 또는 감지하거나,
2. 신체의 조건, 상태 또는 기능 또는 정신 상태를 감지하거나,
3. 인체 또는 동물 신체에서 생산되는 체액 또는 활성 물질을 대체하거나,
4. 병인, 기생충 또는 외인성 물질을 방어, 제거 또는 무력화시키거나,
5. 신체의 조건, 상태 또는 기능에 영향을 미치거나 정신 상태에 영향을 미치기 위한 것으로서, 사람 또는 동물의 체내에 사용하기 위한 것들이다.
통상적으로 사용되는 약제에 관한 참조 문헌으로는 로텐 리스테(Roten Liste) 또는 머크 인덱스(Merck Index)와 같은 것들을 언급해야 한다.
본 발명에 따라, 상술한 정의의 의미에서 목적하는 치료학적 작용에 따르며, 충분한 안정성 또는 피부 투과능을 갖는 임의의 활성 성분을 이용할 수 있다.
중요한 예(분류 및 각각의 물질)로는 이들이 전부라는 것은 아니지만, 다음을 들 수 있다:
진통제,
항알레르기약, 항부정맥약,
항생제, 화학요법제, 당뇨병치료제, 해독제,
항간질약, 항고혈압제, 항저혈압제,
항응고제, 항진균제, 소염제,
베타 수용체 차단제, 칼슘 길항제 및 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제,
기관지약/항천식약, 콜린성 약물, 코르티코이드(인터나),
피부약, 이뇨제, 효소 억제제, 효소 생산 및 전달 단백질,
거담제, 노인병 치료제, 통풍(gout) 치료제, 인플루엔자 치료제,
호르몬 및 이의 억제제, 수면제/진정제, 강심제, 지질 저하제,
부갑상선 호르몬/칼슘 대사 조절제,
정신치료제, 성 호르몬 및 이의 억제제,
진경제, 교감신경억제제, 교감신경유사작용제, 비타민, 상처 치료제, 세포증식 억제제.
성형품(캡슐)에 삽입하거나 성형품에 혼입하기에 적합한 활성 성분의 예로는 라니티딘, 심바스타틴, 에날라프릴, 플루옥세틴, 암로디핀, 암옥실린, 세르트랄린, 니피디핀, 시프로플록사신, 어사이클로비르, 로바스타틴, 에포에틴, 파로제틴, 캡토프릴, 나부메톤, 그라니세트론, 시메티딘, 티카르실린, 트리암테렌, 하이드로클로로티아지드, 바라파밀, 파라세타몰, 모르핀 유도체, 토포테칸 또는 약제학적으로 사용되는 염이 있다.
기타 중합체 또는 공중합체(g)
혼합물은 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 하여 0 내지 20중량%의 또 다른 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있다.
활성 성분 방출을 조절하기 위해, 특정한 경우, 기타 중합체와 혼합하는 것이 유리할 수 있다. 그러나, 혼합물내의 기타 중합체의 비율은 (메트)아크릴레이 트 공중합체를 기준으로 하여 20중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하, 특히 바람직하게는 0 내지 5중량%이다.
이러한 기타 중합체의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트와 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트로부터 제조된 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체(EUDRAGIT
Figure 112005021854492-pct00006
E100), 카복시메틸셀룰로오스 염, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPMC), 메틸 메타크릴레이트와 에틸 아크릴레이트로부터 제조된 중성 (메트)아크릴레이트 공중합체(EUDRAGIT
Figure 112005021854492-pct00007
NE 30D로부터 건조시킨 것), 메틸 메타크릴레이트와 부틸 메타크릴레이트로부터 제조된 공중합체(PLASTOID
Figure 112005021854492-pct00008
B) 또는 4급 암모늄 그룹을 가지며, 단량체로서 트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체(EUDRAGIT
Figure 112005021854492-pct00009
RL 및/또는 EUDRAGIT
Figure 112005021854492-pct00010
RS)가 있다.
저비점 성분
자체 공지된 (메트)아크릴레이트 공중합체의 시판되고 있는 형태는 거의 언제나 증기압이 120℃에서 1.9bar 이상인 저비점 성분을 0.5중량% 이상 함유한다. 이러한 성분의 함량은 일반적으로 0.7 내지 2.0중량%의 범위이다. 저비점 성분은 주로 대기 중의 습기로부터 흡수되거나 중합체 제조 공정으로부터 유도된 물이다.
본 발명의 방법의 단계(B)
120℃ 이상, 바람직하게는 150℃ 이상 250℃ 이하의 온도에서의 혼합물의 탈휘발화에 의해, 증기압이 120℃에서 1.9bar 이상인 저비점 성분의 함량이 0.5중량% 이하, 바람직하게는 0.2중량% 이하, 특히 바람직하게는 0.1중량% 이하로 저하된다. 이는 사용할 수 없게 만들 수도 있는 제조된 성형품내의 기포 형성 또는 발포를 야기하는, 본 방법의 단계(C)의 사출 성형 과정 중에 발생되는 바람직하지 못한 갑작스런 기체의 발포를 방지한다.
(메트)아크릴레이트 공중합체의 유리 전이 온도는 낮아서 저온에서도 접착성이 될 수 있거나 열적으로 불안정하므로, 저비점 성분을 승온하에 단순 건조시킴으로써 제거할 수는 없다.
따라서, 탈휘발화 단계(B)는 바람직하게는 탈휘발부를 갖는 압출기에 의한 압출 건조에 의해 수행되거나, 사출 금형 앞에 배출구를 갖는 사출 성형 시스템에 의해 수행된다.
보다 효과적인 탈휘발화를 위해서, 압출기의 배기구 또는 사출 성형기의 배기구에 진공 생성용 펌프(예:물 펌프)를 장착할 수도 있다. 이에 의해 생성될 수 있는 감압으로 인하여 용융물로부터 수분과 같은 저비점 성분이 보다 실질적으로 제거된다. 이에 의해 생성될 수 있는 감압은 800mbar 내지 10mbar일 수 있다.
저비점 성분을 제거하기 위한 기타 다른 단계 없이, 탈휘발부를 갖는 압출기내에서의 압출 건조에 의해 수득한 탈휘발된 압출물을 사출 성형기에 즉시 충전시키고, 곧바로 가공하여 성형품을 제조할 수 있다.
탈휘발화를 사출 성형 실린더내에 배출구를 포함하는 사출 성형 시스템내에서 실시하는 경우, 중합체 용융물을 사출 금형내로 사출시키기 전에 상기 사출 성형 실린더내의 배출구에 의해 탈휘발화가 수행된다.
본 발명의 방법의 단계(C)
용융시키고 탈휘발시킨 혼합물을 몰드 캐비티의 온도가 (메트)아크릴레이트 공중합체의 유리 전이 온도보다 10℃ 이상, 바람직하게는 12℃ 이상, 특히 바람직하게는 15℃ 이상, 특히 25℃ 이상, 또는 35℃ 이상까지도 낮은 사출 금형의 몰드 캐비티내로 사출하고, 용융 혼합물을 냉각시키고, 금형으로부터 생성된 성형품을 분리시킨다.
열가소성 공정은 그 자체로 공지된 방법으로 80 내지 220℃, 특히 120 내지 160℃ 범위의 온도, 및 60 내지 400bar에서 사출 성형기에 의해 수행된다.
사용된 (메트)아크릴레이트 공중합체의 유리 전이 온도가 예를 들면, 40℃ 내지 80℃의 범위인 경우, 금형 온도는 이에 따라 예를 들면, 30℃ 이하 또는 20℃ 이하와 같이 낮으므로, 사출시킨 후 약간의 시간만 지나면 공중합체가 금형내에서 고화되어, 최종 성형품을 분리 또는 이형시킬 수 있다.
성형품을 파손시키지 않고 사출 금형의 몰드 캐비티로부터 분리할 수 있으며, 균일하고, 단단한 무결점 표면이 생성된다. 성형품은 기계적 강도를 가지며, 각각 가요성 및 내파괴성을 갖는다.
특히, 성형품은 시험 표본에 대하여 측정된, 5kJ/㎡ 이상, 바람직하게는 10kJ/㎡ 이상, 특히 바람직하게는 15kJ/㎡ 이상의 ISO 179에 따른 충격 강도를 갖는다.
ISO 306에 따라 시험 표본에 대하여 측정된 열변형온도 VST(A10)는 약 30℃ 내지 60℃이다.
본 발명에 따라 수득한 성형품의 형태의 예로는 약제학적 활성 성분을 함유하는데 사용되는 캡슐형, 부분 캡슐형(예를 들면, 반캡슐형) 또는 경질 캡슐형이 있다. 활성 성분은, 예를 들면, 펠릿 형태로 삽입할 수 있으며, 이어서, 캡슐의 2개의 부분은 접착 결합에 의해, 레이저, 초음파 또는 마이크로파에 의한 용접에 의해, 또는 스넵(snap) 연결에 의해 결합된다.
본 발명에 따르면, 본 방법은 또한 상이한 물질(예: 젤라틴, 부분적으로 가수분해된 녹말, HPMC 또는 동일하지 않은 메타크릴레이트)로부터 제조된 캡슐을 서로 결합시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 성형품은 또한 투여 단위의 일부가 될 수도 있다.
또한, 예를 들면, 정제형 또는 수정체형과 같은 기타 형태도 가능하다. 이러한 경우, 약제학적 활성 성분이 사출 성형에 사용되기 전 조성물내에 존재하게 된다. 생성물이 이의 최종 형태로 제조되는 경우, 활성 성분의 분포는 결정성 형태(고체 분산) 또는 용해된 형태(고체 용액) 상태로서 매우 균일하다.
실시예 1: 장액에 용해성인 성형품
메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴산이 25:65:10의 비율로 이루어진, 펠릿 형태의 (메트)아크릴레이트 공중합체 10㎏을 30ℓ 용량의 스테인레스 강 혼합 용기내에 위치시키고, 스테아릴 알코올 12.5g(0.125중량%)을 계량주입하고, 이어서 혼합물을 텀블링 믹서(tumbling mixer)에서 5분 동안 혼합시킨다. 생성된 혼합물을 본 발명의 조성물을 제조하기 위해 라이스트리츠 엘엠에스 30.34 이축 스크류 압출기(Leistritz LMS 30.34 twin-screw extruder)에 충전시킨다. 설정된 용융 온도는 180℃이고, 스크류 회전 속도는 120rpm이다.
이축 스크류 압출기의 전체 길이의 50%에 위치하는 배럴(barrel) 벽에는 개구가 있으며, 이를 통해 중합체 양을 기준으로 하여 1%의 트리에틸 시트레이트가 멤브레인 펌프에 의해 펌핑된다. 혼합물을 균일하게 하기 위한 혼합 영역의 하부스트림에서, 배럴은 대기로 통하는 입구인 배출구를 갖는다. 배출구로부터 증기가 배출되는 것을 관찰할 수 있다. 다이(die)는 압출기로부터 4개의 압출물을 제조하는데 사용되며, 이들은 냉각된 금속판에 의해 배출되고, 이동되어 펠릿이 생성된다. 생성된 펠릿의 수분 함량은 칼 피셔법(Karl Fischer mehod)으로 측정하여 0.08%이다. 압출시키기 전 생성중인 펠릿에 대한 시험에 따라 측정된 수분의 양은 1.2%이었다.
생성된 펠릿의 사출 성형
생성된 탈휘발화되고 펠릿화된 혼합물을 사출 성형기(Arburg Allrounder 250-125)의 호퍼(hopper)에 충전시키고, 사출 성형시켜 캡슐을 제조하였다. 콜드 런너(cold-runner) 공급 시스템을 포함하는 4단계 사출 금형을 사용하였다. 캡슐의 길이는 16㎜이고, 이들의 중심 외경은 6.8㎜이고, 폐쇄된 말단에서 4㎜로 좁아지며, 이들의 벽 두께는 0.6㎜이다.
하기 온도가 사출 성형기에서 설정되었다.
영역 1(공급 영역): 70℃, 영역 2: 160℃, 영역 3: 160℃, 영역 4: 160℃, 영역 5(다이): 130℃.
삭제
사출 압력: 60bar, 지속 압력: 50bar, 배압(back pressure): 3bar
금형 온도: 17℃.
용융물을 사출시키고, 6초 동안 압력을 유지시킨 다음, 18초 동안 냉각시킨 후, 금형을 개방하여, 캡슐을 이형시킨다. 성형물을 파손시키지 않고 금형으로부터 분리할 수 있다. 수득한 캡슐은 투명하고, 기계적으로 안정하며, 시험에 추가로 이용할 수 있다.
300개의 샷(shot)을 사출 성형한 후, 금형의 표면을 관찰하기 위해 사이클을 중단한다. 어떠한 부착물도 관찰되지 않는다. 연마된 금형 표면은 매우 고광택성인 윤이 나는 금속성이다.
실시예 2:(비교 실시예)
혼합물을 유럽 특허 제0 704 207 A2호의 실시예에 상응하게 제조한다. 상기 문헌에 기재된 공중합체 대신, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴산이 25:65:10의 비율로 이루어진 펠릿 형태의 (메트)아크릴레이트 공중합체 10㎏을 사용하고, 이를 유럽 특허 제0 704 207 A2호에 상응하는 글리세롤 모노스테아레이트 6중량%와 혼합한다.
이러한 목적으로, (메트)아크릴레이트 공중합체 10㎏ 및 글리세롤 모노스테아레이트 600g을 중량 측정 장치를 통해 이축 스크류 압출기의 공급 영역으로 연속적으로 계량주입한다.
120rpm의 스크류 회전 속도 및 160℃의 용융 온도를 이용하여 성분들을 균일하게 압출기내의 용융물내로 혼입시킨다.
실시예 1에서와 같이, 펠릿을 사출 성형기에 충전하고, 파라미터를 고정한 채로 유지시키면서 가공하였다. 14회의 사출 성형 사이클 후에, 제조된 캡슐의 표면에서 매트(matt) 영역이 발견되었다. 사출 성형 사이클을 중지하고, 사출 성형물을 조사하였다. 퇴적물이 금형 내부의 고광택 표면 상에서 관찰되었다. 퇴적물을 아세톤으로 포화시킨 와이프(wipe)로 닦아내고, 분석하였다. 글리세롤 모노스테아레이트의 존재가 검출되었다.
실시예 3:(비교 실시예)
본 절차에 따라 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 혼합물(조성물)이 제조되지만, 압출기 말단에 있는 배출구는 밀봉시켰다.
생성된 펠릿의 수분 함량은 칼 피셔법(Karl fisher method)에 의해 측정되며, 물 1.2%이다.
실시예 1에 기재된 바와 같이, 생성된 펠릿을 사출 성형기에 충전시키고 가공하였다. 수득한 캡슐은 줄무늬 및 불균일 영역과 같은 표면 결점을 가지며 요구 조건에 부합되지 않았다.

Claims (10)

  1. (A) (a) 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1-C4-알킬 에스테르 40 내지 100중량% 및 알킬 라디칼에 음이온성 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 0 내지 60중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체와,
    당해 (메트)아크릴레이트 공중합체(a) 100중량%를 기준으로 하여,
    (b) 이형제 0.1 내지 3중량%,
    (c) 건조제 0 내지 50중량%,
    (d) 가소제 0 내지 30중량%,
    (e) 안정제, 염료, 산화방지제, 습윤제, 안료 및 광택제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 첨가제 또는 보조제 0 내지 100중량%,
    (f) 약제학적 활성 성분 0 내지 100중량% 및
    (g) 또 다른 중합체 또는 공중합체 0 내지 20중량%
    로 이루어며, 용융시키기 전 증기압이 120℃에서 1.9bar 이상인 저비점 성분을 0.5중량% 이상 함유하는 혼합물을 용융시키는 단계,
    (B) 열가소 상태에 있는 혼합물을 120℃ 이상의 온도에서 탈휘발(devolatilizing)시켜, 증기압이 120℃에서 1.9bar 이상인 저비점 성분의 함량을 0.5중량% 이하로 감소시키는 단계 및
    (C) 몰드 캐비티(mold cavity)의 온도가 (메트)아크릴레이트 공중합체의 유리 전이 온도보다 10℃ 이상 낮은 사출 금형의 몰드 캐비티 속으로, 용융되고 탈휘발된 혼합물을 사출시키고, 용융 혼합물을 냉각시킨 다음, 생성된 성형품을 금형으로부터 분리시키는 단계
    를 포함하는, 사출 성형에 의한 성형품의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 탈휘발 단계(b)가 탈휘발부를 갖는 압출기에 의한 압출 건조에 의해 수행되거나, 사출 금형의 사출 성형 실린더 업스트림에 배출구를 갖는 사출 성형 장치에 의해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체가, 알킬 라디칼에 음이온성 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로서의 메타크릴산을 1 내지 50중량% 포함함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혼합물이 가소제를, (메트)아크릴레이트 공중합체(a) 100중량%을 기준으로 하여, 0.5 내지 25중량% 포함함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 따르는 방법에 의해 제조되는 사출 성형품.
  6. 제5항에 있어서, ISO 179에 따른 충격 강도가 5kJ/㎡ 이상임을 특징으로 하는 사출 성형품.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 캡슐형, 부분 캡슐형 또는 투여 단위의 일부임을 특징으로 하는 사출 성형품.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, 약제학적 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 사출 성형품.
  9. 약제학적 활성 성분이 충전되는, 제5항 또는 제6항에 따르는 사출 성형품으로 제조한 용기.
  10. 약제학적 활성 성분이 구성 성분으로서 첨가되는, 제5항 또는 제6항에 따르는 사출 성형품으로 제조한 캐리어.
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