ES2214341T3 - Procedimiento de moldeo por inyeccion para copolimeros de (met)acrilato neutros y que contienen grupos acido. - Google Patents
Procedimiento de moldeo por inyeccion para copolimeros de (met)acrilato neutros y que contienen grupos acido.Info
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Abstract
Procedimiento para la fabricación de cuerpos de moldeo moldeados por inyección con los pasos de procedimiento A) Fusión de una mezcla de a. un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 40 a 100% en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico radicalmente polimerizables y 0 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo y b. 0, 1 a 3% en peso de un antiadherente y dado el caso c. 0 a 50% en peso de un medio de ajuste del secado d. 0 a 30% en peso de un plastificante e. 0 a 100% en peso de aditivos o coadyuvantes f. 0 a 100% en peso de un principio activo farmacéutico g. 0 a 20% en peso de otros polímeros o copolímeros que pueden estar contenidos en la mezcla, refiriéndose los datos de cantidades de los componentes b) a g) al copolímero de (met)acrilato a) y presentando la mezcla antes de la fusión un contenido en componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1, 9 bar a 120ºC por encima del 0, 5% en peso, B) Desgasificado de la mezcla en estado termoplástico a temperaturas de al menos 120ºC, por lo que el contenido de los componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1, 9 bar a 120ºC disminuirá como máximo al 0, 5% en peso C) Inyección de la mezcla fundida y desgasificado en el espacio hueco del molde de un aparato de moldeo por inyección, presentando el espacio hueco del molde una temperatura de al menos 10ºC por debajo de la temperatura de transición vítrea del copolímero de (met)acrilato, enfriado de la mezcla de masa fundida y extracción del molde del cuerpo de moldeo obtenido.
Description
Procedimiento de moldeo por inyección para
copolímeros de (met)acrilato neutros y que contienen grupos
ácido.
La invención se refiere a un procedimiento para
la fabricación de cuerpos de moldeo mediante moldeo por inyección,
los propios cuerpos de moldeo y su uso con fines farmacéuticos.
El documento US 5644011 se refiere a agentes de
recubrimiento y aglutinantes solubles en el fluido intestinal para
formas farmacéuticas, que contienen copolímeros de 10 a 25% en peso
de ácido metacrílico, 40 a 60% en peso de acrilato de metilo y 20 a
40% en peso de metacrilato de metilo. La aplicación se realiza a
partir de dispersiones acuosas o disolución orgánica.
El documento EP 0704207 A2 describe plásticos
termoplásticos para encapsulados farmacéuticos solubles en el fluido
intestinal. Además, se trata de polímeros mezcla de 16 a 40% en peso
de ácido acrílico o metacrílico, 30 a 80% en peso de acrilato de
metilo y 0 a 40% en peso de otros ésteres alquílicos del ácido
acrílico y/o metacrílico.
El documento EP 0704207 A2 describe a modo de
ejemplo procedimientos en los que se moldean por inyección polímeros
mezcla, distintos de los mencionados anteriormente junto con el
coadyuvante de desmoldeo monoestearato de glicerol en
concentraciones desde 1 y hasta 6% en peso para cuerpos de moldeo en
forma de cápsula. En dos ejemplos con 5 y 6% en peso de
monoestearato de glicerol se obtienen una desmoldeabilidad más
sencilla y superficies de las cápsulas más lisas.
En el ejemplo, los polímeros mezcla
correspondientes se funden a 160ºC y se mezclan tras la adición de
6% en peso de monoestearato de glicerina. La mezcla se rompe y se
tritura en un polvo. El polvo se introduce en la
pre-cámara de un aparato de moldeo por transferencia
y se inyecta en el espacio hueco del molde a 170ºC bajo una presión
de 150 bar a través de una abertura de 0,5 mm de ancho. Tras el
enfriado se obtienen cápsulas de medicamentos sin ampollas,
ligeramente opacas, de paredes delgadas. No se dan a conocer medidas
especiales para la eliminación de los componentes de bajo punto de
ebullición inmediatamente antes del procesado de moldeo por
inyección.
Se establece como objetivo preparar un
procedimiento más desarrollado frente al documento EP 0704207 A2,
que permita procesar copolímeros de (met)acrilato neutros o
aniónicos en un procedimiento de moldeo por inyección, de manera que
las impurezas del aparato de moldeo por inyección no aparezcan en lo
posible y puedan obtenerse elevados rendimientos de cuerpos de
moldeo sin roturas y estrías, sólo con un pequeño orificio de
salida. Deben obtenerse cuerpos de moldeo con la medida exacta, que
satisfacen elevados requerimientos mecánicos, para poderse ensamblar
fácilmente con otros cuerpos de moldeo y que posean una superficie
lisa y cerrada, sin poros y estrías y que por eso son apropiados
como portadores o contenedores para principios activos
farmacéuticos, por ejemplo, como cápsulas (cápsulas introducidas) o
piezas.
El objetivo se alcanza mediante un procedimiento
según la reivindicación 1 con los pasos de procedimiento
- A)
- Fusión de una mezcla de
- a.
- un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 40 a 100% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico radicalmente polimerizables y 0 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo y
- b.
- 0,1 a 3% en peso de un antiadherente
- y dado el caso
- c.
- 0 a 50% en peso de un medio de ajuste del secado
- d.
- 0 a 30% en peso de un plastificante
- e.
- 0 a 100% en peso de aditivos o coadyuvantes
- f.
- 0 a 100% en peso de un principio activo farmacéutico
- g.
- 0 a 20% en peso de otros polímeros o copolímeros
- que pueden estar contenidos en la mezcla, refiriéndose los datos de cantidades de los componentes b) a g) al copolímero de (met)acrilato a) y presentando la mezcla antes de la fusión un contenido en componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC por encima del 0,5% en peso,
- B)
- Desgasificado de la mezcla en estado termoplástico a temperaturas de al menos 120ºC, por lo que el contenido de los componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC disminuirán como máximo al 0,5% en peso,
- C)
- Inyección de la mezcla fundida y desgasificado en el espacio hueco del molde de un aparato de moldeo por inyección, presentando el espacio hueco del molde una temperatura de al menos 10ºC por debajo de la temperatura de transición vítrea del copolímero de (met)acrilato, enfriado de la mezcla de masa fundida y extracción del molde del cuerpo de moldeo obtenido.
Mediante el procedimiento según la invención se
pueden obtener nuevos cuerpos de moldeo moldeados por inyección, que
satisfacen los requerimientos respecto a la elevada resistencia
mecánica, tienen la medida exacta para poderse ensamblar fácilmente
con otros cuerpos de moldeo y poseen una superficie lisa y cerrada,
sin poros y estrías y poseen una estabilidad térmica suficientemente
elevada.
La invención comprende también cuerpos de moldeo
moldeados por inyección y su uso según las respectivas
reivindicaciones 5 y 8.
El procedimiento según la invención para la
fabricación de cuerpos de moldeo mediante moldeo por inyección se
divide en los pasos A), B) y C) del procedimiento.
El paso A) del procedimiento es la fusión de una
mezcla de
- a.
- un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 40 a 100% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico radicalmente polimerizables y 0 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo, que contiene
- b.
- 0,1 a 3% en peso de un antiadherente
- y
- dado el caso
- c.
- 0 a 50% en peso de un medio de ajuste del secado
- d.
- 0 a 30% en peso de un plastificante
- e.
- 0 a 100% en peso de aditivos o coadyuvantes
- f.
- 0 a 100% en peso de un principio activo farmacéutico
- g.
- 0 a 20% en peso de otros polímeros o copolímeros
- que pueden estar contenidos en la mezcla, refiriéndose los datos de cantidades de los componentes b) a g) al copolímero de (met)acrilato a) y presentando la mezcla antes de la fusión un contenido en componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC por encima del 0,5% en peso,
La fusión del copolímero que se encuentra en
forma de granulado o polvo, se realiza con preferencia en una
extrusionadora a una temperatura de 120ºC a 250ºC.
La mezcla consta de los componentes a) y b), así
como opcionalmente c) a g)
El copolímero de (met)acrilato a) se
compone de 40 a 100, con preferencia 45 a 99, con especial
preferencia 85 a 95% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4}
del ácido acrílico o metacrílico radicalmente polimerizables y puede
contener 0 a 60, con preferencia 1 a 55, con especial preferencia 5
a 15% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo
aniónico en el resto alquilo.
Los ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del
ácido acrílico o metacrílico son especialmente metacrilato de
metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de
metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.
Un monómero de (met)acrilato con un grupo
aniónico en el resto alquilo puede ser, por ejemplo, ácido acrílico,
aunque es preferible ácido metacrílico.
Son apropiados, por ejemplo, copolímeros de
(met)acrilato neutros de 20 a 40% en peso de acrilato de
etilo y 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo (tipo
EUDRAGIT®NE).
Además, son apropiados los copolímeros de
(met)acrilato aniónicos de 40 a 60% en peso de ácido
metacrílico y 60 a 40% en peso metacrilato de metilo o 60 a 40% en
peso de acrilato de etilo (tipos EUDRAGIT®L o
EUDRAGIT®L100-55).
También son apropiados los copolímeros de
(met)acrilato aniónicos de 20 a 40% en peso de ácido
metacrílico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo
EUDRAGIT®S).
Son muy especialmente apropiados los copolímeros
de (met)acrilato compuestos por 10 a 30% en peso de
metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a
15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT®FS).
Los copolímeros se obtienen de la forma conocida
mediante polimerización radicalaria en sustancia, disolución, perla
o emulsión. Antes del procesado deben llevarse al intervalo de
tamaños de partícula según la invención mediante procesos de molido,
secado o pulverizado. Esto se puede realizar mediante una simple
rotura de clases de granulado extrusionados y enfriados o
desprendido en caliente.
Especialmente en la mezcla con otros polvos o
fluidos puede ser ventajoso el empleo de polvos. Los aparatos
apropiados para la fabricación del polvo son los familiares para el
experto, por ejemplo, molinos de chorro de aire, molinos de discos,
molinos de abanico. Dado el caso pueden incluirse los
correspondientes pasos de tamizado. Un molino apropiado para
cantidades industriales grandes es, por ejemplo, un molino de
impacto (Multi nº 4200), que funciona con aproximadamente 6 bar de
sobrepresión.
La mezcla contiene 0,1 a 3, con preferencia 0,2 a
1% en peso de un antiadherente referido al copolímero de
(met)acrilato.
Al contrario que los medios de ajuste del secado,
los antiadherentes del molde tienen la propiedad de reducir la
adherencia entre las piezas moldeadas y las paredes de la máquina
con la que se fabrica la pieza moldeada. Así, es posible fabricar
piezas moldeadas que no se rompen y no se deforman geométricamente
en el desmoldeo. La mayoría de los antiadherentes del molde son
parcialmente compatibles o incompatibles con los polímeros en los
que son especialmente eficaces. Por la incompatibilidad parcial y/o
total, al inyectar la masa fundida en el espacio hueco del molde
aparece una migración en la superficie límite de transición entre
las paredes de la máquina y la pieza moldeada.
Para que los antiadherentes del molde puedan
migrar de forma especialmente ventajosa, el punto de fusión del
antiadherentes del molde debe encontrarse entre 20 y 100ºC por
debajo de la temperatura de procesado del polímero.
Son ejemplos de antiadherentes (antiadherentes
del molde):
Ésteres de ácidos grasos o amidas de ácidos
grasos, ácidos carboxílicos alifáticos de cadena larga, alcoholes
grasos así como sus ésteres, ceras de Montana o de parafina y
jabones metálicos, se mencionan especialmente el monoestearato de
glicerol, alcohol esteárico, ésteres del ácido glicerolbehénico,
alcohol cetílico, ácido palmítico, cera de kaunaba, cera de abejas,
etc.
La mezcla puede contener 0 a 50, con preferencia
10 a 30% en peso de un medio de ajuste del secado referido al
copolímero de (met)acrilato.
Los medios de ajuste del secado tienen las
siguientes propiedades: disponen de grandes superficies específicas,
son químicamente inertes, son granulados y finamente dispersos. A
causa de estas propiedades se pueden distribuir homogéneamente de
forma ventajosa en la masa fundida y disminuir la adherencia de los
polímeros que contienen comonómeros fuertemente polares como grupos
funcionales.
Son ejemplos para medios de ajuste del
secado:
Óxido de aluminio, óxido de magnesio, caolín,
talco, ácido silícico (Aerosil), sulfato de bario, hollín y
celulosa.
La mezcla puede contener 0 a 30, con preferencia
0,5 a 15% en peso de un plastificante referido al copolímero de
(met)acrilato.
La adición del plastificante tiene como resultado
una baja fragilidad del cuerpo de moldeo. Con esto se reduce la
proporción de cuerpos de moldeo rotos tras el desmoldeo. Sin
plastificante, la proporción de cuerpos de moldeo sacados de forma
correcta en la mayoría de las mezclas se encuentra, por regla
general, aproximadamente en el 85%. Con la adición de plastificante
puede reducirse la proporción de roturas de desmoldeo, de manera que
en conjunto aumentan los rendimientos en la mayoría de los casos al
95 hasta 100%.
Las sustancias apropiadas como plastificantes
tienen por regla general un peso molecular entre 100 y 20000 y
contienen uno o varios grupos hidrófilos en la molécula, por
ejemplo, grupos hidroxilo, éster o amino. Son apropiados los
citratos, ftalatos, sebacatos, aceite de ricino. Son ejemplos de
plastificantes apropiados los ésteres alquílicos del ácido cítrico,
ésteres de glicerina, ésteres alquílicos del ácido ftálico, ésteres
alquílicos del ácido sebácico, ésteres de sucrosa, ésteres de
sorbitan, dibutilsebacato y polietilenglicoles 400 g/mol a 20000
g/mol.
Son plastificantes preferibles el citrato de
tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, sebacato
de dibutilo y sebacato de dietilo.
La mezcla puede contener 0 a 100% en peso de los
aditivos o coadyuvantes farmacéuticos habituales, referidos al
copolímero de (met)acrilato.
Aquí se mencionan, por ejemplo, estabilizantes,
colorantes, antioxidantes, agentes tensio-activos,
pigmentos, abrillantadores, etc.
La mezcla puede contener 0 a 100% en peso de uno
o varios principios activos farmacéuticos referidos al copolímero de
(met)acrilato. Además, se deben emplear principios activos
farmacéuticos tales que no se descompongan a la temperatura de
procesado.
Los productos farmacéuticos (principios activos
farmacéuticos) se escogen para aplicarse sobre o en los cuerpos
humanos o animales, para
- 1.
- curar, aliviar, prevenir o reconocer enfermedades, dolencias daños corporales o dolores patológicos.
- 2.
- reconocer la condición, el estado o las funciones del cuerpo o los estados anímicos.
- 3.
- sustituir principios activos o fluidos corporales producidos por los cuerpos humanos o animales.
- 4.
- rechazar, eliminar o neutralizar agentes patógenos de enfermedades, parásitos o sustancias extrañas al cuerpo o
- 5.
- influir en la condición, el estado o las funciones del cuerpo o los estados anímicos
Los productos farmacéuticos usuales se toman de
las obras de consulta, como por ejemplo, la Lista Roja o el Índice
Merck.
Según la invención, pueden emplearse todos los
principios activos que cumplan el efecto terapéutico deseado en el
sentido de la definición de arriba y posean una estabilidad
suficiente, así como capacidad de penetración a través de la
piel.
Son ejemplos importantes (grupos y sustancias
individuales) sin pretensión de ser exhaustivos, los siguientes:
Analgésicos,
antialérgicos, antiarrítmicos
antibióticos, quimioterapéuticos, antidiabéticos,
antídotos,
antiepilépticos, antihipertónicos,
antihipotónicos,
anticoagulantes, antimicóticos,
antiflogísticos,
bloqueantes de los
beta-receptores, antagonistas del calcio e
inhibidores ACE,
broncolíticos/antiasmáticos, colinérgicos,
corticoides (internos),
dermáticos, diuréticos, inhibidores enzimáticos,
preparados enzimáticos y proteínas de transporte,
expectorantes, geriátricos, agentes para la gota,
agentes antigripales,
hormonas y sus inhibidores, hipnóticos/sedantes,
cardíacos, reductores de lípidos, hormonas paratiroideas/reguladores
del intercambio de calcio,
psicofármacos, hormonas sexuales y sus agentes
inhibidores,
espasmolíticos, simpatolíticos, simpatomiméticos,
vitaminas,
agentes para el tratamiento de heridas,
citostáticos.
Son ejemplos de los principios activos apropiados
para el relleno de los cuerpos de moldeo (cápsulas) o también para
el procesado en cuerpos de moldeo: ranitidina, simvastatina,
enalapril, fluoxetina, amlodipina, amoxicilina, sertalina,
nifidipina, ciprofloxacina, aciclovir, lovastatina, epoetina,
paroxetina, captopril, nabumetona, granisetrona, cimetidina,
ticarcilina, triamteren, hidroclorotiazida, verapamil, paracetamol,
derivados de morfina, topotecano o las sales usadas
farmacéuticamente.
La mezcla puede contener 0 a 20% en peso de otros
polímeros o copolímeros referidos al copolímero de
(met)acrilato.
Para el control de la liberación del principio
activo puede ser ventajoso en un caso individual mezclar con otros
polímeros. La proporción de otros polímeros en la mezcla no asciende
sin embargo a más del 20% en peso, con preferencia como máximo 10%
en peso, especialmente 0-5% en peso, referido al
copolímero de (met)acrilato. Son ejemplos de estos otros
polímeros: polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos,
copolímeros de (met)acrilato catiónicos a partir de
metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y metacrilato de
2-dimetilaminoetilo (EUDRAGIT® E100), sales de
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPMC), copolímeros de
(met)acrilato neutros a partir de metacrilato de metilo y
acrilato de etilo (sustancia seca de EUDRAGIT® NE30D), copolímeros
de metacrilato de metilo y metacrilato de butilo (PLASTOID® B) o
copolímeros de (met)acrilato con grupos amonio cuaternarios,
que contienen como monómero cloruro de trimetilamonio de metacrilato
de metilo (EUDRAGIT® RL y/o EUDRAGIT® RS).
El copolímero de (met)acrilato conocido
presenta en su forma comercial prácticamente siempre un contenido en
componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de
al menos 1,9 bar a 120ºC superior al 0,5% en peso. Los contenidos
habituales de estos componentes se encuentran en el intervalo de 0,7
a 2,0% en peso. El componente de bajo punto de ebullición es
principalmente agua, que se absorbe de la humedad del aire o se
obtiene a partir del proceso de fabricación de los polímeros.
Paso B) del
procedimiento
Desgasificado de la mezcla a temperaturas de al
menos 120ºC, con preferencia al menos 150ºC y como máximo 250ºC, con
lo que el contenido de los componentes de bajo punto de ebullición
con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC se reduce como
máximo a 0,5% en peso, con preferencia como máximo a 0,2% en peso,
con especial preferencia como máximo a 0,1% en peso. Así se puede
evitar que durante el proceso de moldeo por inyección en el paso c)
del procedimiento se produzca una salida de gas repentina no
deseada, que conduciría a la formación de ampollas o a un espumado
dentro del cuerpo de moldeo existente, que entonces sería
inservible.
Como los citados copolímeros de
(met)acrilato presentan o bien una baja temperatura de
transición vítrea y por eso ya se pueden pegar a bajas temperaturas
o bien son lábiles térmicamente, los componentes de bajo punto de
ebullición por regla general no pueden eliminarse mediante simple
secado a elevada temperatura.
Por eso se realiza el paso de desgasificación b)
con preferencia por medio de secado por extrusión mediante una
extrusionadora con zona de desgasificación o mediante una
instalación de moldeo por inyección con un aparato de moldeo por
inyección con abertura de desgasificación antepuesta.
Para el funcionamiento efectivo de la
desgasificación se puede proponer también la instalación de una
bomba que obtiene el vacío (por ejemplo, bomba de chorro de agua) en
la abertura de desgasificación de la extrusionadora o de la máquina
de moldeo por inyección. El vacío parcial generado con esto conduce
a una eliminación constante de los componentes de bajo punto de
ebullición, como por ejemplo la humedad de la masa fundida. El vacío
parcial así generado puede encontrarse de 800 mbar a 10 mbar.
El producto extruído desgasificado obtenido en
una extrusionadora con zona de desgasificación, sin otros pasos del
procedimiento para la eliminación de componentes de bajo punto de
ebullición, puede introducirse inmediatamente en la máquina de
moldeo por inyección y procesarse directamente en cuerpos de
moldeo.
En el desgasificado en una instalación de moldeo
por inyección con una abertura de desgasificación presente en el
cilindro de moldeo por inyección se realiza la desgasificación antes
de comprimir la masa fundida de plástico en el molde de moldeo por
inyección mediante la mencionada abertura de desgasificación en el
cilindro de moldeo por
inyección.
inyección.
Paso C) del
procedimiento
Inyección de la mezcla fundida y desgasificada en
el espacio vacío del molde de una máquina de moldeo por inyección,
presentando el espacio vacío del molde una temperatura que se
encuentra al menos 10ºC, con preferencia al menos 12ºC, con especial
preferencia al menos 15ºC, especialmente al menos 25ºC o incluso al
menos 35ºC por debajo de la temperatura de transición vítrea del
copolímero de (met)acrilato, enfriado de la mezcla de masa
fundida y extracción del molde del cuerpo de moldeo obtenido.
El procesado termoplástico se realiza de la forma
conocida mediante una máquina de moldeo por inyección a temperaturas
en el intervalo de 80 a 220ºC, especialmente entre 120ºC y 160ºC y a
presiones de 60 a 400 bar.
La temperatura de moldeo para temperaturas de
transición vítrea de los copolímeros de (met)acrilato
empleados en el intervalo de, por ejemplo, 40ºC a 80ºC se encuentra
correspondientemente por debajo, por ejemplo, como máximo 30 o como
máximo 20ºC, de manera que el copolímero poco tiempo después del
proceso de inyección en el molde ya solidifica y se pueden extraer
y/o desmoldear los cuerpos de moldeo acabados.
Los cuerpos de moldeo pueden desmoldearse de los
huecos del molde del aparato de moldeo por inyección sin romperse y
presentan una superficie regular, compacta, correcta. El cuerpo de
moldeo se caracteriza por la capacidad de carga mecánica y/o
elasticidad y/o resistencia a la rotura.
Presenta especialmente una resistencia al choque
según ISO 179 medida en cuerpos de ensayo de al menos 5 KJ/m^{2},
con preferencia de al menos 10 KJ/m^{2}, con especial preferencia
de al menos 15 KJ/m^{2}.
La resistencia al termo-moldeo
VST (A10), medida en cuerpos de ensayo según ISO 306 se encuentra
aproximadamente entre 30ºC y 60ºC.
Los cuerpos de moldeo obtenidos según la
invención pueden presentar, por ejemplo, la forma de una cápsula, la
parte de una cápsula, por ejemplo, una mitad de cápsula o una
cápsula introducida, que sirve de contenedor de un principio activo
farmacéutico. Los principios activos pueden introducirse, por
ejemplo, en forma de pellets y después de esto se unen ambas mitades
de la cápsula mediante pegado, termo-soldado
mediante láser, ultrasonidos y/o microondas o mediante conexión
rápida.
Mediante este procedimiento también pueden
combinarse entre sí según la invención cápsulas de los más diversos
materiales (por ejemplo, gelatinas, almidones anhidrolizados, HPMC u
otros metacrilatos). Así, el cuerpo de moldeo también puede ser
parte de una unidad dosificadora.
También son posibles otras formas, como
geometrías de comprimido o lentejas. Así el compuesto que se emplea
para el moldeo por inyección ya contiene el principio activo
farmacéutico. En la forma definitiva el principio activo se
encuentra lo más homogéneamente distribuido posible en forma
cristalina (dispersión sólida) o disuelto (disolución sólida).
En un contenedor de mezcla de 30 l de acero
inoxidable se introducen 10 kg de un copolímero de
(met)acrilato en forma de granulado, compuesto por
metacrilato de metilo, acrilato de metilo y ácido metacrílico en
relación 25:65:10 y se pesan 12,5 g de alcohol esteárico (0,25% en
peso) y a continuación se mezclan en un mezclador de movimiento
asimétrico durante 5 min. La mezcla preparada se introdujo en una
extrusionadora de dos hélices Leistritz LMS 30.34 para fabricar un
compuesto según la invención. La temperatura de fusión empleada
ascendió a 180ºC a un número de giros de las hélices de
120 rpm/min.
120 rpm/min.
Después de una longitud del 50% de la longitud
total de la extrusionadora de dos hélices se introduce en la pared
del cilindro una abertura, por la que mediante una bomba de membrana
se bombea trietilcitrato en una cantidad de 1% referida a la
cantidad de polímero. Después de una zona de mezcla para la
homogeneización de la mezcla se introduce en el cilindro de la
hélice una abertura de desgasificación, que presenta una abertura a
los alrededores. Se puede observar que sale vapor de la zona de
desgasificación. Por medio de una tobera se moldearon cuatro cuerdas
desde la extrusionadora, se sacaron sobre una lámina enfriada y se
cortaron como granulado. En el granulado obtenido se determinó un
contenido de humedad del 0,08% por K. Fischer. La comprobación del
granulado de partida no extrusionado dio un contenido en agua del
1,2%.
La mezcla así obtenida, desgasificada y granulada
se introdujo en el embudo de una máquina de moldeo por inyección
(Allrounder 250-125, marca Arburg) y se moldeó por
inyección en cápsulas.
Se empleó un aparato de moldeo por inyección
cuádruple con un sistema de punto de inyección de canal frío. Las
cápsulas tienen una longitud de 16 mm, un diámetro externo medio de
6,8 mm, que se estrecha hasta 4 mm hacia el final y un grosor de
pared de 0,6 mm.
En la máquina de moldeo por inyección se
ajustaron las siguientes temperaturas:
Zona 1 (zona de entrada): 70ºC, zona 2: 160ºC,
zona 3: 160ºC, zona 4: 160ºC, zona 5 (tobera):130ºC
Presión de inyección 60 bar, compresión: 50 bar,
presión dinámica 3 bar
Temperatura del aparato: 17ºC
Tras la inyección de la masa fundida y un tiempo
de compresión de 6 seg, después de un tiempo de enfriado de 18 seg
se abrió el aparato y se desmoldaron las cápsulas. Las piezas
moldeadas pudieron desmoldarse del aparato de moldeo por inyección
sin romperse. Se obtuvieron cápsulas transparentes, que son estables
mecánicamente y que pueden usarse para otros ensayos.
Tras el moldeo por inyección de 300 chorros se
interrumpió el ciclo para examinar las superficies del aparato. No
se pudo detectar ningún sedimento. La superficie pulida del aparato
es metálica brillante y reluciente.
(Ejemplo
comparativo)
Se fabricó una mezcla según el ejemplo del
documento EP 0704207 A2. En lugar de los copolímeros allí descritos
se empleó un copolímero de (met)acrilato en forma de
granulado, compuesto por metacrilato de metilo, acrilato de metilo y
ácido metacrílico en relación 25:65:10 y según el documento EP
0704207 A2 se mezcló con un 6% en peso de monoestearato de
glicerol.
Para ello se dosificaron de forma continua
mediante un dispositivo gravimétrico de dosificación en la zona de
entrada de la extrusionadora de dos hélices 10 kg de copolímeros de
(met)acrilato y 600 g de monoestearato de glicerol en la zona
de entrada de la extrusionadora de dos hélices .
Con un número de giros de la hélice de 120
rpm/min y una temperatura de la masa fundida de 160ºC se mezclaron
los componentes en la extrusionadora de forma homogénea en la masa
fundida.
El granulado se introdujo como en el ejemplo 1 en
la máquina de moldeo por inyección y se procesó manteniendo el
ajuste de los parámetros. Tras 14 ciclos de moldeo por inyección se
pudieron encontrar lugares mateados en las superficies de las
cápsulas fabricadas. El ciclo de moldeo por inyección se interrumpió
y se inspeccionó el aparato de moldeo por inyección. En las
superficies abrillantadas de las entradas del aparato se encontró
sedimento. El sedimento se recogió con lana de algodón empapada en
acetona y se analizó. Se pudo detectar monoestearato de
glicerol.
(Ejemplo
comparativo)
Según el ejemplo 1 se fabricó una mezcla
(compuesto) en la extrusionadora de dos hélices, habiéndose cerrado
la abertura de desgasificación al final de la extrusionadora.
En el granulado obtenido se determinó un
contenido en humedad de 1,2% de agua por K. Fischer.
El granulado obtenido, como se describe en el
ejemplo 1, se introdujo en la máquina de moldeo por inyección y se
procesó. Las cápsulas obtenidas mostraron fallos en la superficie,
como estrías, surcos y golpes y no se corresponden a las
especificaciones establecidas.
Claims (8)
1. Procedimiento para la fabricación de cuerpos
de moldeo moldeados por inyección con los pasos de procedimiento
- A)
- Fusión de una mezcla de
- a.
- un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 40 a 100% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico radicalmente polimerizables y 0 a 60% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo y
- b.
- 0,1 a 3% en peso de un antiadherente
- y dado el caso
- c.
- 0 a 50% en peso de un medio de ajuste del secado
- d.
- 0 a 30% en peso de un plastificante
- e.
- 0 a 100% en peso de aditivos o coadyuvantes
- f.
- 0 a 100% en peso de un principio activo farmacéutico
- g.
- 0 a 20% en peso de otros polímeros o copolímeros
- que pueden estar contenidos en la mezcla, refiriéndose los datos de cantidades de los componentes b) a g) al copolímero de (met)acrilato a) y presentando la mezcla antes de la fusión un contenido en componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC por encima del 0,5% en peso,
- B)
- Desgasificado de la mezcla en estado termoplástico a temperaturas de al menos 120ºC, por lo que el contenido de los componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC disminuirá como máximo al 0,5% en peso
- C)
- Inyección de la mezcla fundida y desgasificado en el espacio hueco del molde de un aparato de moldeo por inyección, presentando el espacio hueco del molde una temperatura de al menos 10ºC por debajo de la temperatura de transición vítrea del copolímero de (met)acrilato, enfriado de la mezcla de masa fundida y extracción del molde del cuerpo de moldeo obtenido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el paso de desgasificado b) se realiza
mediante secado por extrusión mediante una extrusionadora con zona
de desgasificación o mediante una instalación de moldeo por
inyección con una abertura de desgasificación antepuesta al aparato
de moldeo por inyección en el cilindro de moldeo por
inyección.
inyección.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el copolímero de (met)acrilato
como monómero de (met)acrilato con un grupo aniónico en el
resto alquilo contiene un 1 a 50% en peso de ácido metacrílico.
4. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la mezcla
contiene 0,5 a 25% en peso de plastificante.
5. Cuerpos de moldeo moldeados por inyección a
partir de una mezcla de los componentes a) y b), así como dado el
caso c) a g) según las proporciones de cantidades mencionadas en la
reivindicación 1 y fabricables en un procedimiento según la
reivindicación 1, en el que el contenido de los componentes de bajo
punto de ebullición en la mezcla con una presión de vapor de al
menos 1,9 bar a 120ºC se reduce como máximo al 0,5% en peso, antes
de que se inyecte la mezcla fundida y desgasificada en el espacio
hueco del molde de un aparato de moldeo por inyección.
6. Cuerpo de moldeo según la reivindicación 5,
caracterizado porque presenta una resistencia al choque según
ISO 179 de al menos 5 KJ/m^{2}.
7. Cuerpo de moldeo según la reivindicación 5 ó
6, caracterizado porque el cuerpo de moldeo es una cápsula,
una parte de una cápsula o una parte de una unidad dosificadora.
8. Uso de un cuerpo de moldeo según una o varias
de las reivindicaciones 5 a 7 como contenedor o como vehículo para
un principio farmacéutico.
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