ES2225277T3 - Procedimiento de moldeo por inyeccion para copolimeros de (met)acrilato con grupos amino terciarios. - Google Patents
Procedimiento de moldeo por inyeccion para copolimeros de (met)acrilato con grupos amino terciarios.Info
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Abstract
Procedimiento para la fabricación de cuerpos de moldeo moldeados por inyección con los pasos de procedimiento a) Fusión de una mezcla de un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 30 a 80% en peso de ésteres alquílicos C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico radicalmente polimerizables y 70 a 20% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amino terciario en el resto alquilo, encontrándose el copolímero de (met)acrilato mezclado con 1 a 70% en peso de un plastificante y un medio de ajuste del secado en relación 1:1 a 1:20, conteniendo 1% en peso de plastificante referido al copolímero de (met)acrilato, así como 0, 05 a 5% en peso de un antiadherente referido al copolímero y pudiendo contener adicionalmente otros aditivos o coadyuvantes usuales y dado el caso un principio activo farmacéutico en la mezcla y en el que antes de la fusión la mezcla presenta un contenido en componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1, 9 bar a 120ºC por encima del0, 5% en peso, b) Desgasificado de la mezcla en estado termoplástico a temperaturas de al menos 120ºC, por lo que el contenido de los componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1, 9 bar a 120ºC disminuye como máximo al 0, 5% en peso c) Inyección de la mezcla fundida y desgasificada con un contenido en componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1, 9 bar a 120ºC como máximo al 0, 5% en peso en el espacio hueco del molde de un aparato de moldeo por inyección, presentando el espacio hueco del molde una temperatura de al menos 10ºC por debajo de la temperatura de transición vítrea del copolímero de (met)acrilato, enfriado de la mezcla de masa fundida y extracción del molde del cuerpo de moldeo obtenido.
Description
Procedimiento de moldeo por inyección para
copolímeros de (met)acrilato con grupos amino
terciarios.
La invención se refiere a un procedimiento para
la fabricación de cuerpos de moldeo mediante moldeo por inyección,
los propios cuerpos de moldeo y su uso con fines farmacéuticos.
El documento US 4705695 describe un procedimiento
para recubrir formulaciones farmacéuticas con un recubrimiento
acuoso, que contiene un copolímero de (met)acrilato soluble
en agua con grupos amino terciarios, así como un polímero neutro
insoluble en agua como aglutinante. La solubilidad del copolímero
de (met)acrilato, que se compone, por ejemplo, de las misma
proporciones de metacrilato de metilo y metacrilato de
dimetilaminoetilo, se produce en agua mediante adición simultánea
de un ácido, por agitación en forma de polvo con tamaños de
partícula por debajo de 0,25 mm. Como aglutinante se emplea un
copolímero insoluble, por ejemplo, de metacrilato de metilo y
acrilato de etilo (70:30). La fabricación de la disolución de
recubrimiento es relativamente asequible. A causa del contenido en
ácido el recubrimiento tiene un sabor desagradable. Las películas
correspondientes se disuelven en menos de dos minutos tanto en jugo
gástrico artificial como en agua.
El documento EP 0704207A2 describe plásticos
termoplásticos para encapsulados farmacéuticos solubles en el jugo
intestinal. Además, se trata de polímeros mezcla de 16 a 40% en
peso de ácido acrílico o metacrílico, 30 a 80% en peso de acrilato
de metilo y 0 a 40% en peso de otros ésteres alquílicos del ácido
acrílico y/o metacrílico.
En el ejemplo, los polímeros mezcla
correspondientes se funden a 160ºC y se mezclan tras la adición de
6% en peso de monoestearato de glicerina. La mezcla se rompe y se
tritura en un polvo. El polvo se introduce en la
pre-cámara de un aparato de moldeo por inyección y
se inyecta en el espacio hueco del molde a 170ºC bajo una presión
de 150 bar a través de una abertura de 0,5 mm de ancho. Tras el
enfriado se obtienen cápsulas de medicamentos sin ampollas,
ligeramente opacas, de paredes delgadas. No se dan a conocer
medidas especiales para la eliminación de los componentes de bajo
punto de ebullición inmediatamente antes del procesado de moldeo
por inyección.
El documento GB 1,298,084 describe cápsulas y
otras formas de contenedores apropiados para fines farmacéuticos.
Según el ejemplo se moldea por inyección en cápsulas un copolímero
de (met)acrilato a partir de metacrilato de butilo y
metacrilato de dimetilaminoetilo mediante adición de un
antiadherente. No contienen plastificantes y medios de ajuste del
secado.
El documento GB 1,355,324 describe materiales de
cápsulas, por ejemplo, de diferentes celulosas para fines
farmacéuticos. Según el ejemplo se pueden procesar en granulados
mezclas de celulosa que contienen plastificantes y medios de ajuste
del secado en una extrusionadora de desgasificación. Además estas se
pueden moldear por inyección en materiales de cápsulas. No se
mencionan los medios de ajuste del secado.
El documento EP 0727205 A2 se refiere a un
recubrimiento y aglutinante termoplástico para formas farmacéuticas
que puede estar compuesto, por ejemplo, de diferentes copolímeros
de (met)acrilato, entre otros también aquellos con grupos
amino terciarios, que se puede formular con fluidificantes, que
también pueden ser medios de ajuste del secado o plastificantes en
el sentido de la presente invención, por ejemplo, monoestearato de
glicerol o polietilenglicol 4000. La posibilidad de procesado en el
procedimiento de moldeo por inyecciones se menciona de forma
general, aunque es menos preferible a causa de la problemática de
residuos y eliminación. No se mencionan medidas especiales para el
moldeo por inyección, como el empleo de medios de ajuste del secado
o un paso de desgasificación.
Se contempla como objetivo preparar un
procedimiento que permita procesar los copolímeros de
(met)acrilato conocidos, que contienen monómeros con grupos
amino terciarios, en un procedimiento de moldeo por inyección. De
esta manera, se deben obtener cuerpos de moldeo que presentan
propiedades solubles en jugo gástrico y satisfacen elevados
requerimientos mecánicos y por eso se pueden usar, por ejemplo,
como cápsulas (cápsulas introducidas) que sirven como contenedores
para principios activos farmacéuticos.
Procedimiento para la fabricación de cuerpos de
moldeo mediante moldeo por inyección con los pasos de
procedimiento
- a)
- Fusión de una mezcla de un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 30 a 80% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico radicalmente polimerizables y 70 a 20% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amino terciario en el resto alquilo, encontrándose el copolímero de (met)acrilato mezclado con 1 a 70% en peso de un plastificante y un medio de ajuste del secado en relación 1:1 a 1:20, conteniendo 1% en peso de plastificante referido al copolímero de (met)acrilato, así como 0,05 a 5% en peso de un antiadherente referido al copolímero y pudiendo contener adicionalmente otros aditivos o coadyuvantes usuales y dado el caso un principio activo farmacéutico en la mezcla y en que antes de la fusión la mezcla presenta un contenido en componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC por encima del 0,5% en peso,
- b)
- Desgasificado de la mezcla en estado termoplástico a temperaturas de al menos 120ºC, por lo que el contenido de los componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC disminuye como máximo al 0,5% en peso,
- c)
- Inyección de la mezcla fundida y desgasificada con un contenido en componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC por encima del 0,5% en peso, en el espacio hueco del molde de un aparato de moldeo por inyección, presentando el espacio hueco del molde una temperatura que se encuentra al menos 10ºC por debajo de la temperatura de transición vítrea del copolímero de (met)acrilato, enfriado de la mezcla de masa fundida y extracción del molde del cuerpo de moldeo obtenido.
Mediante el procedimiento según la invención se
pueden obtener nuevos cuerpos de moldeo moldeados por inyección,
que satisfacen los requerimientos con respecto a la elevada
resistencia mecánica y poseen una estabilidad térmica
suficientemente elevada.
El procedimiento según la invención para la
fabricación de cuerpos de moldeo mediante moldeo por inyección se
divide en los pasos a), b) y c) del procedimiento.
Paso a) del
procedimiento
Fusión de un copolímero de (met)acrilato,
que se compone de 30 a 80% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a
C_{4} del ácido acrílico o metacrílico radicalmente
polimerizables y 70 a 20% en peso de monómeros de
(met)acrilato con un grupo amino terciario en el resto
alquilo, encontrándose el copolímero de (met)acrilato
mezclado con 1 a 70% en peso de un plastificante y un medio de
ajuste del secado en relación 1:1 a 1:20, con preferencia 1:1 a
1:10, con especial preferencia 1:1 a 1:4, conteniendo al menos 1%
en peso de plastificante, 0,05 a 5% en peso, con preferencia 0,1 a
3% en peso de un antiadherente y pudiendo contener adicionalmente
otros aditivos o coadyuvantes usuales y dado el caso un principio
activo farmacéutico en la mezcla y en que antes de la fusión la
mezcla presenta un contenido en componentes de bajo punto de
ebullición con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC por
encima del 0,5% en peso.
La fusión del copolímero que se encuentra en
forma de granulado o polvo, se realiza con preferencia en una
extrusionadora a una temperatura de 80ºC a 250ºC.
El copolímero de (met)acrilato se compone
de 30 a 80% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del
ácido acrílico o metacrílico radicalmente polimerizables y 70 a 20%
en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amino
terciario en el resto alquilo.
En el documento US 4705695, columna 3, línea 64 a
columna 4, línea 13 se indican los monómeros apropiados con grupos
amino terciarios funcionales. Se mencionan especialmente el acrilato
de dimetilaminoetilo, acrilato de
2-dimetilaminopropilo, metacrilato de
dimetilaminopropilo, acrilato de dimetilaminobencilo, metacrilato de
dimetilaminobencilo, acrilato de
(3-dimetilamino-2,2-dimetil)propilo,
metacrilato de
dimetilamino-2,2-dimetilpropilo,
acrilato de
(3-dietilamino-2,2-dimetil)propilo
y metacrilato de
dietilamino-2,2-dimetil)propilo.
Es especialmente preferible el metacrilato de
dimetilaminoetilo.
El contenido de monómeros con grupos amino
terciarios en copolímeros se puede encontrar de forma ventajosa
entre 20 y 70% en peso, con preferencia entre 40 y 60% en peso. La
proporción de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del ácido
acrílico o metacrílico asciende a 80-30% en peso. Se
mencionan el metacrilato de metilo, metacrilato de etilo,
metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y
acrilato de butilo.
Un copolímero de (met)acrilato apropiado
con grupos amino terciarios puede estar formado, por ejemplo, de
20-30% en peso de metacrilato de metilo,
20-30% en peso de metacrilato de butilo y
60-40% en peso de metacrilato de
dimetilaminoetilo.
Un copolímero de (met)acrilato concreto
apropiado con grupos amino terciarios está formado por ejemplo a
partir de 25% en peso de metacrilato de metilo, 25% en peso de
metacrilato de butilo y 50% en peso de metacrilato de
dimetilaminoetilo (EUDRAGIT®E100).
Los copolímeros se obtienen de la forma conocida
mediante polimerización radicalaria en sustancia, disolución, perla
o emulsión. Antes del procesado deben llevarse al intervalo de
tamaños de partícula según la invención mediante procesos de
molido, secado o pulverizado. Esto se puede realizar mediante una
simple rotura de clases de granulado extrusionados y enfriados o
desprendido en caliente.
Especialmente en la mezcla con otros polvos o
fluidos puede ser ventajoso el empleo de polvos. Los aparatos
apropiados para la fabricación del polvo son los familiares para el
experto, por ejemplo, molinos de chorro de aire, molinos de discos,
molinos de abanico. Dado el caso pueden incluirse los
correspondientes pasos de tamizado. Un molino apropiado para
cantidades industriales grandes es, por ejemplo, un molino de
impacto (Multi nº 4200), que funciona con aproximadamente 6 bar de
sobrepresión.
El tamaño de partícula medio se puede determinar
en polvo de la forma siguiente:
- -
- mediante tamizado de chorro de aire para facilitar la división del producto molido en pocas fracciones. En este intervalo de medida este procedimiento es algo más impreciso que las alternativas. Al menos 70, con preferencia 90% de la partículas referidas a la masa (distribución de masa) se encuentran en el intervalo de tamaño de 1-40 \mum, con preferencia entre 5 y 35, con especial preferencia entre 10 y 20 \mum.
- -
- la difracción láser es un método de medida muy apropiado para la determinación de la distribución de tamaños de grano. Los aparatos comerciales permiten la medición en aire (marca Malvern S3.01 Partikelsizer) o preferiblemente en medios líquidos (marca LOT, Galai CIS 1). Un requisito para la medición en líquidos es que el polímero no se disuelva en ellos o las partículas cambien a otra forma durante la medición. Un medio apropiado es, por ejemplo, una disolución muy diluida (aproximadamente al 0,02%) de polisorbato 80 acuoso.
El copolímero de (met)acrilato se
encuentra mezclado con 1 a 70% en peso de un plastificante y un
medio de ajuste del secado en relación 1:1 a 1:20, con preferencia
1:1 a 1:10, con especial preferencia de 1:1 a 1:4. Dado el caso
puede contener también otros aditivos farmacéuticos usuales, por
ejemplo, en una proporción de 0,001% en peso a 30% en peso referido
a copolímero de (met)acrilato.
Para el control del flujo de principio activo
puede ser ventaja en casos individuales añadir otros polímeros. Sin
embargo, la proporción de otros polímeros en la mezcla no asciende
a más del 20% en peso, con preferencia como mucho al 10% en peso,
especialmente 0-5% en peso, referido a copolímero de
(met)acrilato.
Son ejemplos de otros polímeros tales:
polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímero de
(met)acrilato aniónicos a partir de metacrilato de metilo
y/o acrilato de etilo y ácido metacrílico (EUDRAGIT® L 100,
EUDRAGIT® S 100, EUDRAGIT® L 100-55). Copolímero de
(met)acrilato aniónicos de metacrilato de metilo, acrilato
de metilo y ácido metacrílico, sales de carboximetilcelulosa
(HPMC), copolímero de (met)acrilato neutros de metacrilato de
metilo, acrilato de etilo (sustancia seca de EUDRAGIT® NE 30 D),
copolímeros de metacrilato de metilo y metacrilato de butilo
(PLASTOID® B) o copolímero de (met)acrilato con grupos
amonio cuaternarios (EUDRAGIT® RL y/o EUDRAGIT® RS).
Además, se deben emplear principios activos
farmacéuticos tales que no se descompongan a la temperatura de
procesado.
Los productos farmacéuticos empleados en el
sentido de la invención se escogen para aplicarse sobre o en los
cuerpos humanos o animales, para
- 1.
- curar, aliviar, prevenir o reconocer enfermedades, dolencias daños corporales o dolores patológicos.
- 2.
- reconocer la condición, el estado o las funciones del cuerpo o los estados anímicos.
- 3.
- sustituir principios activos o fluidos corporales producidos por los cuerpos humanos o animales.
- 4.
- rechazar, eliminar o neutralizar agentes patógenos de enfermedades, parásitos o sustancias extrañas al cuerpo o
- 5.
- influir en la condición, el estado o las funciones del cuerpo o los estados anímicos.
Los productos farmacéuticos usuales se toman de
las obras de consulta, como por ejemplo, la Lista Roja o el Índice
Merck.
Según la invención, pueden emplearse todos los
principios activos que cumplan el efecto terapéutico deseado en el
sentido de la definición de arriba y posean una estabilidad
suficiente, así como capacidad de penetración a través de la
piel.
Son ejemplos importantes (grupos y sustancias
individuales) sin pretensión de ser exhaustivos, los
siguientes:
Analgésicos,
antialérgicos, antiarrítmicos
antibióticos, quimioterapéuticos, antidiabéticos,
antídotos,
antiepilépticos, antihipertónicos,
antihipotónicos,
anticoagulantes, antimicóticos,
antiflogísticos,
bloqueantes de los
beta-receptores, antagonistas del calcio e
inhibidores ACE,
broncolíticos/antiasmáticos, colinérgicos,
corticoides (internos),
dermáticos, diuréticos, inhibidores enzimáticos,
preparados enzimáticos y proteínas de transporte,
expectorantes, geriátricos, agentes para la gota,
agentes antigripales,
hormonas y sus inhibidores, hipnóticos/sedantes,
cardíacos, reductores de lípidos, hormonas
paratiroideas/regula-
dores del intercambio de calcio,
dores del intercambio de calcio,
psicofármacos, hormonas sexuales y sus agentes
inhibidores,
espasmolíticos, simpatolíticos, simpatomiméticos,
vitaminas,
agentes para el tratamiento de heridas,
citostáticos.
Son ejemplos de los principios activos apropiados
para el relleno de los cuerpos de moldeo (cápsulas) o también para
el procesado en cuerpos de moldeo: ranitidina, simvastatina,
enalapril, fluoxetina, amlodipino, amoxicilina, sertalina,
nifidipina, ciprofloxacina, aciclovir, lovastatina, epoetina,
paroxetina, captopril, nabumetona, granisetrona, cimetidina,
ticarcilina, triamteren, hidroclorotiazida, verapamil, paracetamol,
derivados de morfina, topotecano o las sales usadas
farmacéuticamente.
Plastificante: Las sustancias apropiadas
como plastificantes tienen por regla general un peso molecular
entre 100 y 20000 y contienen uno o varios grupos hidrófilos en la
molécula, por ejemplo, grupos hidroxilo, éster o amino. Son
apropiados los citratos, ftalatos, sebacatos, aceite de ricino. Son
ejemplos de plastificantes apropiados los ésteres alquílicos del
ácido cítrico, ésteres de glicerina, ésteres alquílicos del ácido
ftálico, ésteres alquílicos del ácido sebácico, ésteres de sucrosa,
ésteres de sorbitan, dibutilsebacato y polietilenglicoles 4000 a
20000. Son plastificantes preferibles el citrato de tributilo,
citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, sebacato de dibutilo
y sebacato de dietilo. Las cantidades empleadas se encuentran entre
1 y 35, con preferencia 2 a 10% en peso, referido al copolímero de
(met)acrilato.
Medios de ajuste del secado (medios
antiadherentes): Los medios de ajuste del secado tienen las
siguientes propiedades: disponen de grandes superficies
específicas, son químicamente inertes, son granulados y finamente
dispersos. A causa de estas propiedades se pueden distribuir
homogéneamente de forma ventajosa en la masa fundida y disminuir la
adherencia de los polímeros que contienen comonómeros fuertemente
polares como grupos funcionales.
Son ejemplos para medios de ajuste del
secado:
Óxido de aluminio, óxido de magnesio, caolín,
talco, ácido silícico (Aerosil), sulfato de bario, hollín y
celulosa.
Los antiadherentes del molde se deben introducir
en una cantidad de 0,05% en peso a 5, con preferencia 0,1 a 3% en
peso referido al copolímero.
Al contrario que los medios de ajuste del secado,
los antiadherentes del molde tienen la propiedad de reducir la
adherencia entre las piezas moldeadas y las paredes de la máquina
con la que se fabrica la pieza moldeada. Así, es posible fabricar
piezas moldeadas que no se rompen y no se deforman geométricamente.
La mayoría de los antiadherentes del molde son parcialmente
compatibles o incompatibles con los polímeros en los que son
especialmente eficaces. Por la incompatibilidad parcial y/o total,
al inyectar la masa fundida en el espacio hueco del molde aparece
una migración en la superficie límite de transición entre las
paredes de la máquina y la pieza moldeada.
Para que los antiadherentes del molde puedan
migrar de forma especialmente ventajosa, el punto de fusión del
antiadherente del molde debe encontrarse entre 20ºC y 100ºC por
debajo de la temperatura de procesado del polímero.
Son ejemplos de antiadherentes (antiadherentes
del molde):
Ésteres de ácidos grasos o amidas de ácidos
grasos, ácidos carboxílicos alifáticos de cadena larga, alcoholes
grasos así como sus ésteres, ceras de Montana o de parafina y
jabones metálicos, se mencionan especialmente el monoestearato de
glicerol, alcohol esteárico, ésteres del ácido glicerolbehénico,
alcohol cetílico, ácido palmítico, cera de kaunaba, cera de abejas,
etc.
Otros coadyuvantes farmacéuticos
habituales: Aquí se mencionan, por ejemplo, estabilizantes,
colorantes, antioxidantes, tensioactivos, pigmentos,
abrillantadores, etc. Sirven sobretodo como coadyuvantes de
procesado y deben poder garantizar un procedimiento de fabricación
seguro y reproducible, así como buena estabilidad de almacenamiento
durante largo tiempo. Otros coadyuvantes farmacéuticos habituales se
encuentran en cantidades de 0,001% en peso a 30% en peso, con
preferencia 0,1 a 10% en peso referido a copolímero.
El copolímero de (met)acrilato conocido
presenta en su forma comercial prácticamente siempre un contenido
en componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor
de al menos 1,9 bar a 120ºC superior al 0,5% en peso. Los contenidos
habituales de estos componentes se encuentran en el intervalo de
0,7 a 2,0% en peso. El componente de bajo punto de ebullición es
principalmente agua, que se absorbe de la humedad del aire.
Paso b) del
procedimiento
Desgasificado de la mezcla a temperaturas de al
menos 120ºC, con preferencia al menos 150ºC y como máximo 250ºC,
con lo que el contenido de los componentes de bajo punto de
ebullición con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC se
reduce como máximo a 0,5% en peso, con preferencia como máximo a
0,2% en peso, con especial preferencia como máximo a 0,1% en peso.
Así se puede evitar que durante el proceso de moldeo por inyección
en el paso c) del procedimiento se produzca una salida de gas
repentina no deseada, que conduciría a la formación de ampollas o a
un espumado dentro del cuerpo de moldeo existente, que entonces
sería inservible.
Como los copolímeros de (met)acrilato
presentan una temperatura de transición vítrea en el intervalo de
50ºC, los componentes de bajo punto de ebullición por regla general
no pueden eliminarse mediante simple secado a elevada temperatura,
ya que así el copolímero forma películas o sinterizados de forma no
deseada.
Por eso se realiza el paso de desgasificación b)
con preferencia por medio de secado por extrusión mediante una
extrusionadora con zona de desgasificación o mediante una
instalación de moldeo por inyección con un aparato de moldeo por
inyección con abertura de desgasificación antepuesta.
El producto extruido desgasificado obtenido en
una extrusionadora con zona de desgasificación, sin otros pasos del
procedimiento para la eliminación de componentes de bajo punto de
ebullición, puede introducirse inmediatamente en la máquina de
moldeo por inyección y procesarse directamente en cuerpos de
moldeo.
En el desgasificado en una instalación de moldeo
por inyección con una abertura de desgasificación presente en el
cilindro de moldeo por inyección se realiza la desgasificación
antes de comprimir la masa fundida de plástico en el molde de
moldeo por inyección mediante la mencionada abertura de
desgasificación en el cilindro de moldeo por inyección.
Paso c) del
procedimiento
Inyección de la mezcla fundida y desgasificada
con un contenido en componentes de bajo punto de ebullición con una
presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC como máximo del 0,5%
en peso, en el espacio vacío del molde de una máquina de moldeo por
inyección, presentando el espacio vacío del molde una temperatura
que se encuentra al menos 10ºC, con preferencia al menos 12ºC, con
especial preferencia al menos 15ºC, especialmente al menos 25ºC o
incluso al menos 35ºC por debajo de la temperatura de transición
vítrea del copolímero de (met)acrilato, enfriado de la mezcla
de masa fundida y extracción del molde del cuerpo de moldeo
obtenido.
El procesado termoplástico se realiza de la forma
conocida mediante una máquina de moldeo por inyección a
temperaturas en el intervalo de 80 a 220ºC, especialmente entre
120ºC y 160ºC y a presiones de 60 a 400 bar.
La temperatura de moldeo para temperaturas de
transición vítrea de los copolímeros de (met)acrilato
empleados se encuentra en el intervalo de, por ejemplo, 40ºC a 80ºC
se encuentra correspondientemente por debajo, por ejemplo, como
máximo 30 o como máximo 20ºC, de manera que el copolímero poco
tiempo después del proceso de inyección en el molde ya solidifica y
se pueden extraer y/o desmoldar los cuerpos de moldeo acabados.
Los cuerpos de moldeo pueden desmoldarse de los
huecos del molde del aparato de moldeo por inyección sin romperse y
presentan una superficie regular, compacta, correcta. El cuerpo de
moldeo se caracteriza por la capacidad de carga mecánica y/o
elasticidad y resistencia a la rotura.
Presenta especialmente una resistencia al choque
según ISO 179 medida en cuerpos de ensayo de al menos 1,0
KJ/m^{2}, con preferencia de al menos 1,5 KJ/m^{2}, con
especial preferencia de al menos 2,0 KJ/m^{2}.
La resistencia al termo-moldeo
VST (A10), medida en cuerpos de ensayo según ISO 306 se encuentra
aproximadamente entre 30ºC y 60ºC.
Los cuerpos de moldeo obtenidos según la
invención pueden presentar, por ejemplo, la forma de una cápsula,
la parte de una cápsula, por ejemplo, una mitad de cápsula o una
cápsula introducida, que sirve de contenedor de un principio activo
farmacéutico. Los principios activos pueden introducirse, por
ejemplo, en forma de pellets y después de esto se unen ambas mitades
de la cápsula mediante pegado, termo-soldado
mediante láser, ultrasonidos y/o microondas o mediante conexión
rápida.
Mediante este procedimiento también pueden
combinarse entre sí según la invención cápsulas de los más diversos
materiales (por ejemplo, gelatinas, almidones anhidrolizados, HPMC
u otros metacrilatos). Así, el cuerpo de moldeo también puede ser
parte de una unidad dosificadora.
También son posibles otras formas, como
geometrías de comprimido o lentejas. Así el compuesto que se emplea
para el moldeo por inyección ya contiene el principio activo
farmacéutico. En la forma definitiva el principio activo se
encuentra lo más homogéneamente distribuido posible en forma
cristalina (dispersión sólida) o disuelto (disolución sólida).
En una extrusionadora de dos hélices (Leistritz
LMS 30.34) se fabricó una mezcla según la invención
(compuesto).
A través de un dispositivo de dosificación
gravimétrico se introdujeron en la zona de entrada de la
extrusionadora de dos hélices 10 kg de granulado de un copolímero de
metacrilato de 25% en peso de metacrilato de metilo, 25% en peso de
metacrilato de butilo y 50% en peso de metacrilato de
dimetilaminoetilo (EUDRAGIT® E100) por hora. A través de un
dispositivo de dosificación gravimétrico se introdujeron
adicionalmente de forma continua en la zona de entrada de la
extrusionadora de dos hélices 20% en peso de talco (medio de
ajuste del secado), así como 0,25% en peso de alcohol esteárico
(antiadherente del molde).
Con un número de giros de las hélices de 120
rpm/min se introdujeron los componentes en la extrusionadora, se
plastificó el polímero y el talco se mezcló de forma homogénea en
la masa fundida. La temperatura de fusión empleada ascendió a
160ºC. Después de una longitud del 50% de la longitud total de la
extrusionadora de dos hélices se introduce en la pared del cilindro
una abertura, por la que mediante una bomba de membrana se bombea
trietilcitrato en una cantidad de 5% en peso referida a la cantidad
de polímero. Después de una zona de mezcla para la homogeneización
de la mezcla se introduce en el cilindro de la hélice una abertura
de desgasificación, que presenta una abertura a los alrededores. Se
puede observar que sale vapor de la zona de desgasificación.
Por medio de una tobera se moldearon cuatro
cuerdas desde la extrusionadora, se sacaron sobre una lámina
enfriada y se cortaron como granulado. En el granulado obtenido se
determinó un contenido de humedad del 0,05% (determinado por K.
Fischer). La comprobación del granulado de partida no extrusionado
dio un contenido en agua del 0,94%.
Para la mejora de la capacidad de flujo y la
reducción de la adhesividad el granulado se mezcló de forma
intensiva tras la adición de 0,05% de talco en un tambor de mezcla,
de manera que los granos de granulado presentan una superficie
empolvada.
La mezcla obtenida (compuesto) se introdujo en el
embudo de una máquina de moldeo por inyección (Arburg Allrounder
221-55-250) y se moldeó por
inyección en cuerpos de moldeo.
En la máquina de moldeo por inyección se
ajustaron las siguientes temperaturas:
Zona 1 (zona de entrada): 70ºC, zona 2: 120ºC,
zona 3: 160ºC, zona 4: 160ºC, zona 5 (tobera):130ºC, presión de
inyección 60 bar, compresión: 50 bar, presión dinámica 5 bar,
temperatura del aparato: 17ºC.
Como cuerpo de moldeo se moldeó por inyección una
plaquita 60 x 45 x 1 mm. Se pudieron fabricar plaquitas libres de
estrías con superficies perfectamente lisas. Las plaquitas se
pueden desmoldar sin problema y son estables geométricamente.
(Ejemplo
comparativo)
Se fabricó un compuesto como se describe en el
ejemplo 1, en que se cerró la abertura de desgasificación al final
de la extrusionadora. En el granulado obtenido de la extrusionadora
se determinó un contenido de humedad del 0,63%.
El granulado se introdujo como en el ejemplo 1 en
la máquina de moldeo por inyección y se procesó manteniendo el
ajuste de los parámetros. Los cuerpos de moldeo obtenidos mostraron
estrías y fallos en la superficie y no se corresponden con los
requerimientos. Tras la fabricación de 7 cuerpos de moldeo
aparecieron problemas con la entrada de granulado en la máquina de
moldeo por inyección. Se pudo observar que en la zona de entrada de
la hélice se había acumulado humedad condensada, que condujo a la
interrupción del transporte de sólido.
(Ejemplo comparativo / sin medio de
ajuste del
secado)
Como se describe en el ejemplo 1 se fabricó una
mezcla solamente por adición de 0,25% en peso de alcohol esteárico
pero sin medio de ajuste del secado. El granulado obtenido, como se
describe en el ejemplo 1, se introdujo en la máquina de moldeo por
inyección y se procesó. No fue posible fabricar un cuerpo de
moldeo. La plaquita se pegó en la máquina de moldeo por inyección y
no se pudo desmoldar.
Se fabricó una mezcla (compuesto) como se
describe en el ejemplo 1, en que se cerró la abertura de
desgasificación. En el granulado obtenido se determinó un contenido
de humedad según K. Fischer del 0,57%. En la máquina de moldeo por
inyección la unidad de moldeo por inyección se cambió por una unidad
con una abertura de desgasificación en el cilindro de la hélice. El
granulado se pudo procesar sin problemas en cuerpos de moldeo.
Se fabricó una mezcla como se indica en el
ejemplo 1. En una máquina de moldeo por inyección (modelo Boy micro
22) se moldearon por inyección en una herramienta de moldeo por
inyección para cápsulas con una longitud de 16 mm, un diámetro
exterior medio de 6,8 mm, que se hace cónico en el extremo hasta 4
mm y un grosor de pared de 0,6 mm.
Tras la inyección de la masa fundida y un tiempo
de compresión final de 6 segundos, la herramienta se abrió tras un
tiempo de enfriado de 18 segundos y se desmoldó la cápsula. Las
cápsulas se pudieron desmoldar de la herramienta sin rotura. Se
obtuvieron cápsulas estables mecánicamente, opacas, coloreadas hasta
blanco.
Las cápsulas fabricadas se ensayaron en lo
referente al comportamiento de disolución según la Pharm. Eur en un
aparato de palas con un número de giros de 100/min.
La cápsula se disuelve en jugo gástrico
artificial (ácido clorhídrico 0,1 N, pH 1,2) tras 2 horas, en agua
desmineralizada se observó sólo un ligero hinchamiento unido con
una turbidez blanca, mientras en tampón fosfato a pH 7,5 no se
encontró ningún cambio tras 2 horas.
Claims (7)
1. Procedimiento para la fabricación de cuerpos
de moldeo moldeados por inyección con los pasos de
procedimiento
- a)
- Fusión de una mezcla de un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 30 a 80% en peso de ésteres alquílicos C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico radicalmente polimerizables y 70 a 20% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amino terciario en el resto alquilo, encontrándose el copolímero de (met)acrilato mezclado con 1 a 70% en peso de un plastificante y un medio de ajuste del secado en relación 1:1 a 1:20, conteniendo 1% en peso de plastificante referido al copolímero de (met)acrilato, así como 0,05 a 5% en peso de un antiadherente referido al copolímero y pudiendo contener adicionalmente otros aditivos o coadyuvantes usuales y dado el caso un principio activo farmacéutico en la mezcla y en el que antes de la fusión la mezcla presenta un contenido en componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC por encima del 0,5% en peso,
- b)
- Desgasificado de la mezcla en estado termoplástico a temperaturas de al menos 120ºC, por lo que el contenido de los componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC disminuye como máximo al 0,5% en peso
- c)
- Inyección de la mezcla fundida y desgasificada con un contenido en componentes de bajo punto de ebullición con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC como máximo al 0,5% en peso en el espacio hueco del molde de un aparato de moldeo por inyección, presentando el espacio hueco del molde una temperatura de al menos 10ºC por debajo de la temperatura de transición vítrea del copolímero de (met)acrilato, enfriado de la mezcla de masa fundida y extracción del molde del cuerpo de moldeo obtenido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el paso de desgasificado b) se realiza
mediante secado por extrusión mediante una extrusionadora con zona
de desgasificación o mediante una instalación de moldeo por
inyección con una abertura de desgasificación antepuesta al aparato
de moldeo por inyección en el cilindro de moldeo por inyección.
3. Cuerpo de moldeo moldeado por inyección que se
puede fabricar en un procedimiento según la reivindicación 1 ó
2.
4. Cuerpo de moldeo según la reivindicación 3,
caracterizado porque presenta una resistencia al choque
según ISO 179 de al menos 1,5 KJ/m^{2}.
5. Cuerpo de moldeo según la reivindicación 3 ó
4, caracterizado porque el cuerpo de moldeo es una cápsula,
parte de una cápsula o una parte de una unidad dosificadora.
6. Cuerpo de moldeo según la reivindicación 3 ó
4, caracterizado porque contiene un principio activo
farmacéutico.
7. Uso de un cuerpo de moldeo según una o varias
de las reivindicaciones 3 a 6 como contenedor o como vehículo para
un principio farmacéutico.
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