ES2262814T3 - Proceso para el moldeo por inyeccion de cuerpos conformados basados en copolimeros de (met)acrilato. - Google Patents

Proceso para el moldeo por inyeccion de cuerpos conformados basados en copolimeros de (met)acrilato.

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ES2262814T3 ES02742964T ES02742964T ES2262814T3 ES 2262814 T3 ES2262814 T3 ES 2262814T3 ES 02742964 T ES02742964 T ES 02742964T ES 02742964 T ES02742964 T ES 02742964T ES 2262814 T3 ES2262814 T3 ES 2262814T3
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Abstract

Proceso para la producción de cuerpos conformados por medio de moldeo por inyección con los pasos de proceso a) producción de una mezcla, que contiene al menos un copolímero de (met)acrilato, un plastificante y un agente de ajuste del secado y/o un agente de desmoldeo por fusión y mezcla de un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 85 a 98% en peso de alquilésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicalmente y 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato que tienen un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo, con 10 a 25% en peso de un plastificante, y 10 a 50% en peso de un agente de ajuste del secado y/o 0, 1 a 3% en peso de un agente de desmoldeo; b) desgasificación de la mezcla a temperaturas de al menos 120ºC, con lo cual el contenido de los componentes que hierven a baja temperatura con una presión de vapor de al menos 1, 9 bar a 120ºC disminuye hasta 0, 5% en peso como máximo, y c) inyección de la mezcla desgasificada a una temperatura de 80 a 160ºC en el molde de una instalación de moldeo por inyección y retirada del molde del cuerpo conformado obtenido.

Description

Proceso para el moldeo por inyección de cuerpos conformados basados en copolímeros de (met)acrilato.
La invención se refiere a un proceso para la producción de cuerpos conformados por medio de moldeo por inyección, y a los cuerpos conformados propiamente dichos.
Técnica anterior
Copolímeros de (met)acrilato, que contienen monómeros con grupos amonio cuaternario, p.ej. cloruro de trimetil-amonio-metacrilato de metilo, y su empleo para revestimientos de medicamentos retardantes se conocen desde hace mucho tiempo (p.ej. por los documentos EP-A 181 515 o DE-PS 1 617 751). La transformación se realiza en solución orgánica o como dispersión acuosa p.ej. por atomización sobre los núcleos de medicamento o incluso sin disolvente en presencia de fluidificantes por aplicación en la masa fundida (véase el documento EP-A 0 727 205).
El documento EP 0 704 207 A2 describe materiales sintéticos termoplásticos para envolturas de medicamentos solubles en el jugo intestinal. En este caso se trata de polímeros mixtos constituidos por 16 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico, 30 a 80% en peso de acrilato de metilo y 0 a 40% en peso de otros alquilésteres de ácido acrílico y/o ácido metacrílico.
En el ejemplo se funden los polímeros mixtos correspondientes a 160ºC y se mezclan después de adición de 6% en peso de monoestearato de glicerina. La mezcla se tritura y se muele para dar un polvo. El polvo se carga en la cámara previa de un equipo de moldeo por inyección y a 170ºC bajo una presión de 150 bar se inyecta a través de una abertura de 0,5 mm de anchura en la cavidad del molde. Después del enfriamiento se obtienen cápsulas de medicamento de paredes finas, ligeramente opacas y exentas de burbujas. No se exponen medidas particulares para la separación de los componentes que hierven a baja temperatura inmediatamente antes de la transformación de moldeo por inyección.
El documento EP 0 727 205 A2 se refiere a un agente de revestimiento y ligante termoplástico para medicamentos, que puede estar constituido v.g. por diferentes copolímeros de (met)acrilato, entre otros aquéllos que contienen grupos amino cuaternarios, que están formulados con agentes de fluidez, que pueden ser también agentes de desmoldeo o plastificantes. La posibilidad de transformación en el proceso de moldeo por inyección se menciona en forma general.
El documento EP 0 848 960 A2 describe agentes de adhesión y ligantes para aplicaciones dérmicas o transdérmicas. En este caso se trata de mezclas de copolímeros de (met)acrilato, que deben contener cantidades elevadas de plastificantes (25 a 80% en peso). Los ligantes pueden producirse, entre otros modos, por transformación en estado de fusión. No se prevé una transformación por moldeo por inyección.
El documento EP 0 316 760 A2 describe un proceso y un aparato para la producción de materiales sintéticos termoplásticos. El proceso se aplica preferiblemente para la realización de reacciones de polimerización exotérmicas en un extrusor de polimerización.
Objetivo y resolución
Se ha contemplado como objetivo proporcionar un proceso que permite transformar los copolímeros de (met)acrilato conocidos, que contienen monómeros con grupos amonio cuaternario en el proceso de moldeo por inyección. De este modo deberían obtenerse cuerpos conformados que exhiben propiedades retardantes y satisfacen altas exigencias mecánicas, pudiendo emplearse por tanto p.ej. como cápsulas (cápsulas encajables), que sirven como envases para principios activos farmacéuticos en forma de pelets.
El objetivo se resuelve por un proceso para la producción de cuerpos conformados mediante moldeo por inyección de acuerdo con la reivindicación 1
con los pasos de proceso
a)
producción de una mezcla, que contiene al menos un copolímero de (met)acrilato, un plastificante y un agente de ajuste del secado y/o un agente de desmoldeo por fusión y mezcla de un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 85 a 98% en peso de alquilésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicalmente y 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato que tienen un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo, con 10 a 25% en peso de un plastificante, y 10 a 50% en peso de un agente de ajuste del secado y/o 0,1 a 3% en peso de un agente de desmoldeo;
b)
desgasificación de la mezcla a temperaturas de al menos 120ºC, con lo cual el contenido de los componentes que hierven a baja temperatura con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC disminuye hasta 0,5% en peso como máximo, y
c)
inyección de la mezcla desgasificada a una temperatura de 80 a 160ºC en el molde de una instalación de moldeo por inyección y retirada del molde del cuerpo conformado obtenido.
Por medio del proceso correspondiente a la invención pueden obtenerse cuerpos conformados moldeados por inyección de acuerdo con la reivindicación 4 que satisfacen altas exigencias mecánicas.
Realización de la invención
El proceso correspondiente a la invención para la producción de cuerpos conformados mediante moldeo por inyección se subdivide en los pasos de proceso a), b) y c).
Paso de proceso a)
Fusión y mezcla de un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 85 a 98% en peso de alquilésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicalmente y 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato que tienen un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo, con 10 a 25% en peso de un plastificante, y 10 a 50% en peso de un agente de ajuste del secado y/o 0,1 a 3% en peso de un agente de desmoldeo y opcionalmente otros aditivos o adyuvantes farmacéuticamente habituales y/o uno o varios principios activos farmacéuticos.
Los datos en % en peso se refieren en este contexto en todos los casos al copolímero de (met)acrilato. La fusión del copolímero de (met)acrilato, que se encuentra en forma de granulado o polvo, se realiza preferiblemente en un extrusor a una temperatura de aproximadamente 70 a 140ºC. En este caso el agente de ajuste del secado y/o agente de desmoldeo y el plastificante pueden incorporarse simultánea o sucesivamente en cualquier orden de sucesión. Esto es válido también para otros adyuvantes o aditivos farmacéuticamente habituales contenidos opcionalmente y para el principio activo farmacéutico contenido opcionalmente.
El copolímero de (met)acrilato
Copolímeros de (met)acrilato correspondientes se conocen p.ej. por los documentos EP-A 181 515 o DE-PS 1 617 751. En este caso se trata de polímeros solubles o hinchables independientemente del valor de pH, que son apropiados para revestimientos de medicamentos. Como posible proceso de producción puede citarse la polimerización en estado puro en presencia de un iniciador formador de radicales disuelto en la mezcla de monómeros. Asimismo, el polímero puede producirse mediante polimerización en solución o por precipitación. El polímero puede obtenerse de este modo en forma de un polvo fino, lo que puede conseguirse en el caso de la polimerización en estado puro por molienda, por polimerización en solución y con precipitación, v.g. mediante secado por pulverización.
El copolímero de (met)acrilato se compone de 85 a 98% en peso de alquilésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicalmente y 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato que tienen un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo.
Alquilésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico preferidos son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo.
Como monómero de (met)acrilato que tiene grupos amonio cuaternario se prefiere particularmente cloruro de metacrilato de metilo-2-trimetilamonio.
Un copolímero correspondiente puede estar constituido p.ej. por 50-70% en peso de metacrilato de metilo, 20-40% en peso de acrilato de etilo y 7-2% en peso de cloruro de metacrilato de metilo-2-trimetilamonio.
Un copolímero concretamente adecuado contiene 65% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 5% en peso de cloruro de metacrilato de metilo-2-trimetilamonio estar constituido (tipo EUDRAGIT® RS).
Otro copolímero de (met)acrilato adecuado puede estar constituido p.ej. por 85 hasta menos de 93% en peso de alquiléster C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico y más de 7 a 15% en peso de monómeros de (met)acrilato que tienen un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo. Monómeros de (met)acrilato de esta clase están disponibles comercialmente y se emplean desde hace mucho tiempo para revestimientos retardantes.
Un copolímero concretamente adecuado contiene p.ej. 60% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de etilo y 10% en peso de cloruro de metacrilato de metilo-2-trimetilamonio (tipo EUDRAGIT® RL).
Mezclas
El copolímero de (met)acrilato se encuentra en mezcla con un plastificante y o bien un agente de ajuste del secado y/o un agente de desmoldeo. Adicionalmente pueden estar contenidos de una manera conocida en sí misma otros adyuvantes farmacéuticamente habituales y/o un principio activo farmacéutico.
La adición de plastificante provoca una menor fragilidad de los cuerpos conformados. De este modo se reduce la proporción de cuerpos conformados rotos después del desmoldeo. Sin plastificante, la proporción de cuerpos conformados retirados en estado perfecto para la mayoría de las mezclas es por lo general aproximadamente 85%. Con adición de plastificante, la proporción de roturas durante el desmoldeo puede reducirse, de tal modo que los rendimientos pueden elevarse en la mayoría de los casos hasta 95 a 100%.
Los materiales adecuados como plastificante tienen por regla general un peso molecular comprendido entre 100 y 20.000 y contienen uno o más grupos hidrófilos en la molécula, p.ej. grupos hidroxilo, éster o amino. Son apropiados citratos, ftalatos, sebacatos y aceite de ricino. Ejemplos de plastificantes adecuados son alquilésteres de ácido cítrico, ésteres de glicerina, alquilésteres de ácido ftálico, alquilésteres de ácido sebácico, ésteres de sacarosa, ésteres de sorbitán, sebacato de dibutilo y los polietilenglicoles 4000 a 20.000. Plastificantes preferidos son citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, sebacato de dibutilo y sebacato de dietilo. Las cantidades de adición están comprendidas entre 10 y 25, preferiblemente 12 a 22, y de modo especialmente preferido 12 a 18% en peso, referidas al copolímero de (met)acrilato.
Agentes de ajuste del secado (agentes antiadherencia)
Los agentes de ajuste del secado pueden estar presentes en la mezcla solos o junto con agentes de desmoldeo. Los agentes de ajuste del secado en la mezcla tienen las propiedades siguientes: poseen grandes superficies específicas, son químicamente inertes, son satisfactoriamente fluidos y están finamente divididos. Debido a estas propiedades, aquéllos pueden distribuirse homogéneamente de modo ventajoso en masas fundidas y reducir la pegajosidad de los polímeros que contienen como grupos funcionales comonómeros fuertemente polares. Los agentes de ajuste del secado (agentes antiadherencia) pueden añadirse en una cantidad de 1 a 50, preferiblemente 10 a 40% en peso referida al copolímero.
Ejemplos de agentes de ajuste del secado son:
óxido de aluminio, óxido de magnesio, caolín, talco, ácido silícico (Aerosil), sulfato de bario, negro de carbono y celulosa.
Agentes de desmoldeo (agentes de retirada del molde)
Los agentes de desmoldeo (agentes de retirada del molde), pueden estar presentes en la mezcla solos o junto con agentes de ajuste del secado. Los agentes de desmoldeo (agentes de retirada del molde) deben en una cantidad pueden añadirse en una cantidad de 0,1 a 3, preferiblemente 0,2 a 2,5% en peso referida al copolímero.
En contraposición a los agentes de ajuste del secado, los agentes de retirada del molde tienen la propiedad de reducir la fuerza de adhesión entre la pieza conformada y la superficie del equipo de moldeo, en el cual se produce la pieza conformada. De este modo es posible producir piezas conformadas que no se desmenuzan y no se deforman geométricamente. Los agentes de retirada del molde son en la mayoría de los casos parcialmente compatibles o incompatibles con los polímeros en los cuales son particularmente activos. Debido a la compatibilidad parcial o incompatibilidad, durante la inyección de la masa fundida en la cavidad del molde se produce una migración en la superficie límite de la transición entre la pared del equipo de moldeo y la pieza conformada.
A fin de que los agentes de retirada del molde puedan migrar de modo particularmente ventajoso, el punto de fusión del agente de retirada de molde debería ser 20ºC a 100ºC inferior a la temperatura de transformación del polímero.
Ejemplos de agentes de desmoldeo (agentes de retirada de molde) son:
Ésteres de ácidos grasos o amidas de ácidos grasos, ácidos carboxílicos alifáticos de cadena larga, alcoholes grasos y sus ésteres, ceras montana o parafínicas y jabones metálicos, siendo particularmente dignos de mención monoestearato de glicerol, alcohol esterarílico, ésteres de glicerol con ácido behénico, alcohol cetílico, ácido palmítico, ácido esteárico, cera carnauba, cera de abejas, etc.
Aditivos o adyuvantes
La mezcla puede contener 0 a 100% en peso de aditivos o adyuvantes farmacéuticamente habituales referido al copolímero (met)acrilato.
En este contexto pueden mencionarse p.ej. estabilizadores, colorantes, antioxidantes, humectantes, pigmentos, y agentes abrillantadores. Los mismos sirven sobre todo como adyuvantes de transformación y deben poder garantizar un proceso de producción seguro y reproducible así como una estabilidad satisfactoria al almacenamiento a largo plazo.
Como otros adyuvantes en el contexto de la invención pueden preverse también p.ej. polímeros. La mezcla puede contener 0 a 20% en peso de un polímero o copolímero adicional referido al copolímero de (met)acrilato.
Para el control del suministro de principio activo puede ser ventajoso en casos aislados añadir polímeros adicionales. Sin embargo, la proporción de polímeros adicionales en la mezcla no es mayor que 20% en peso, preferiblemente 10% en peso como máximo, particularmente 0-5% en peso, referido al copolímero de (met)acrilato, es.
Ejemplos de tales polímeros adicionales son: polivinilpirrolidonas, poli(alcoholes vinílicos), copolímeros de (met)acrilato catiónicos basados en metacrilato de metilo y/o acrilato de etilo y metacrilato de 2-dimetil-aminoetilo
(EUDRAGIT® E100), sales de carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPMC), copolímeros de (met)acrilato neutros basados en metacrilato de metilo y acrilato de etilo (sustancia seca de EUDRAGIT® NE 30 D), copolímeros de metacrilato de metilo y metacrilato de butilo (PLASTOID® B).
Son también apropiados copolímeros de (met)acrilato aniónicos, que están constituidos en un 40 a 100, preferiblemente en un 45 a 99, y particularmente en un 85 a 95% en peso por alquilésteres C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicalmente y contienen hasta 60, preferiblemente 1 hasta 55, y particularmente 5 hasta 15% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo aniónico en el resto alquilo.
Son apropiados p.ej. copolímeros de (met)acrilato neutros constituidos por 20 a 40% en peso de acrilato de etilo y 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT® NE).
Son también apropiados copolímeros aniónicos de (met)acrilato basados en 40 a 60 por ciento en peso de ácido metacrílico y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o 60 a 40% en peso de acrilato de etilo (tipos EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L100-55).
Son asimismo apropiados copolímeros aniónicos de (met)acrilato basados en 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT® S).
Son apropiados de modo particularmente satisfactorio copolímeros de (met)acrilato, que se componen de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS).
Principio activo farmacéutico
La mezcla puede contener 0 a 200% en peso de uno o más principios activos farmacéuticos referido al copolímero de (met)acrilato. En este contexto deben emplearse principios activos farmacéuticos tales que no se descompongan a la temperatura de transformación.
Los medicamentos empleados en el contexto de la invención (principios activos farmacéuticos) se prescriben para encontrar aplicación en el cuerpo humano o animal a fin de
1. curar, aliviar, prevenir y/o reconocer enfermedades, dolores, daños corporales o molestias asociadas a enfermedades;
2. poder reconocer la condición, el estado o las funciones del cuerpo o el estado anímico;
3. reemplazar principios activos o líquidos corporales obtenidos del cuerpo humano o animal;
4. contrarrestar agentes patógenos de enfermedades, parásitos o materiales extraños del cuerpo, eliminar o hacer inocuos, o
5. influir en la condición, el estado o las funciones del cuerpo o el estado anímico.
Medicamentos habituales pueden deducirse de obras de consulta, como p.ej. de la Lista Roja o del Merck Index.
De acuerdo con la invención, pueden emplearse todos los principios activos que satisfacen el efecto terapéutico deseado en el contexto de la definición anterior y poseen estabilidad y capacidad de penetración satisfactorias a través de la piel.
Ejemplos importantes (grupos y sustancias individuales) sin pretensión de carácter exhaustivo son los siguientes:
analgésicos,
antialérgicos, antiarrítmicos,
antibióticos, quimioterapéuticos, antidiabéticos, antídotos,
antiepilépticos, antihipertónicos, antihipotónicos,
anticoagulantes, antimicóticos, antiflogísticos,
bloqueantes de los betarreceptores, antagonistas del calcio e inhibidores de ACE,
broncolíticos/antiasmáticos, colinérgicos, corticoides (internos),
dermáticos, diuréticos, inhibidores de enzimas, preparados enzimáticos y
proteínas de transporte,
expectorantes, geriátricos, agentes antigota, antigripales,
hormonas y sus inhibidores, hipnóticos/sedantes, cardíacos, reductores de lípidos,
hormonas tiroideas secundarias/reguladores del metabolismo del calcio,
psicofármacos, hormonas sexuales y sus inhibidores,
espasmolíticos. simpatolíticos, simpatomiméticos, vitaminas,
agentes de tratamiento de heridas, citostáticos.
Paso de proceso b)
El copolímero de (met)acrilato exhibe antes de la transformación prácticamente en todos los casos un contenido de componentes que hierven a baja temperatura con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC superior a 1% en peso, en la mayoría de los casos hasta 2% en peso. Entre los componentes que hierven a baja temperatura se trata esencialmente de agua, que proviene de la humedad atmosférica.
El paso de proceso b) concierne a la desgasificación de la mezcla procedente del paso de proceso a) a temperaturas de al menos 120ºC, preferiblemente 125 a 155ºC, y de modo particularmente preferible 130 a 140ºC, con lo cual el contenido de los constituyentes que hierven a baja temperatura con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC se reduce hasta como máximo 0,5, preferiblemente como máximo 0,2% en peso, y de modo particularmente preferible 0,1% en peso como máximo. De este modo puede evitarse que durante el procedimiento de moldeo por inyección en el paso de proceso c) se produzca una desgasificación indeseablemente brusca, que podría conducir a la formación de burbujas o a una formación de espuma en el interior del cuerpo conformado que se forma, que sería entonces inservible.
Dado que los copolímeros de (met)acrilato tienen una temperatura vítrea situada en el entorno de 50ºC, los constituyentes que hierven a baja temperatura no pueden separarse por secado simple a temperatura más alta, puesto que en tal caso el copolímero podría sinterizarse o formar película de modo indeseable.
Por consiguiente, el paso de desgasificación b) se realiza mediante extrusión-secado en un extrusor con una zona de desgasificación o por desgasificación en una instalación de moldeo por inyección con abertura de desgasificación conectada en serie. En el caso de la extrusión-secado en un extrusor con zona de desgasificación, el material extruido desgasificado se introduce directamente en la máquina de moldeo por inyección, o en el molde de moldeo por inyección. En la desgasificación en una instalación de moldeo por inyección con abertura de desgasificación conectada en serie, la desgasificación se realiza en una cámara previa antes de la inyección de la masa fundida de material sintético en el molde de moldeo por inyección.
La mezcla puede introducirse o bien directamente en el molde de fusión de una instalación de moldeo por inyección o preferiblemente enfriarse y granularse en primer lugar. El almacenamiento del granulado debería realizarse en condiciones que mantengan baja una nueva absorción de agua, es decir p.ej. sólo durante un corto período de tiempo y/o en condiciones de almacenamiento secas.
Paso de proceso c)
Inyección de la mezcla desgasificada a una temperatura de 80 a 160ºC, preferiblemente 90 a 150ºC, y de modo particularmente preferido 115 a 145ºC en el molde de una instalación de moldeo por inyección y retirada del molde del cuerpo conformado obtenido. La especificación de temperatura designa la temperatura máxima alcanzada en la zona más caliente de la instalación de moldeo por inyección empleada.
El acabado termoplástico se realiza de un modo conocido en sí mismo por medio de una máquina de moldeo por inyección a temperaturas comprendidas en el intervalo de 80 a 160ºC, particularmente entre 100ºC y 150ºC, y a presiones de 60 a 400 bar, preferiblemente 80 bar a 120 bar.
La temperatura del molde es, para temperaturas vítreas de los copolímeros de (met)acrilato empleados comprendidas en el intervalo de p.ej. 40ºC a 60ºC, correspondientemente inferior, p.ej. cómo máximo 30 o como máximo 20ºC, con lo que la mezcla presente se solidifica ya después de un corto período de tiempo posterior al procedimiento de inyección en el molde, y el cuerpo conformado acabado puede retirarse o desmoldearse.
Los cuerpos conformados pueden retirarse de la cavidad del molde del equipo de moldeo por inyección sin rotura y exhiben una superficie uniforme y compacta perfecta. El cuerpo conformado se caracteriza por resistencia a la fatiga o elasticidad mecánica y resistencia a la rotura.
El mismo exhibe particularmente una resistencia al impacto según ISO 179, medida sobre probetas de al menos 15 KJ/m^{2}, preferiblemente de al menos 18 KJ/m^{2}, y de modo particularmente preferible de al menos 20 KJ/m^{2}.
La estabilidad de forma en caliente VST (A 10), medida sobre probetas según ISO 306 está comprendida aproximadamente entre 30ºC y 60ºC.
Los cuerpos conformados obtenidos de acuerdo con la invención pueden tener p.ej. la forma de una cápsula, parte de una cápsula, p.ej. de una mitad de cápsula, o de una cápsula encajable, que sirve como envase para un principio activo farmacéutico. Dichos cuerpos pueden p.ej. llenarse con principios activos en forma de pelets que contienen ligantes y unirse acto seguido las dos partes de la cápsula mediante pegado, soldadura por láser, ultrasonidos o microondas o por medio de unión a resorte.
Según este proceso, de acuerdo con la invención pueden combinarse también entre sí cápsulas de material diferente (v.g. gelatinas, almidones no hidrolizados, HPMC u otros metacrilatos). El cuerpo conformado puede formar por tanto también parte de una unidad de dosificación.
Son posibles asimismo otras formas, como geometrías de tableta o lenticulares. En este caso, el compuesto que se emplea para la moldeo por inyección contiene ya el principio activo farmacéutico. En la forma definitiva, el principio activo está presente dividido lo más uniformemente posible en forma cristalina (dispersión sólida) o forma amorfa disuelta (solución sólida).
Cuerpos conformados
Debido al paso de proceso b) los cuerpos conformados moldeados por inyección obtenidos en el paso de proceso c) exhiben al menos inmediatamente después de su producción un contenido de agua muy bajo. El contenido de agua que puede determinarse según el método "Karl Fischer" sobre las muestras de ensayo está comprendido en el campo inferior a 0,5% en peso. Variaciones posteriores en el contenido de agua, por ejemplo por almacenamiento prolongado de los cuerpos conformados en atmósfera húmeda, no son relevantes para la invención, dado que un contenido menor de constituyentes que hierven a baja temperatura con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC, entre los cuales debe considerarse agua en primer lugar, es necesario fundamentalmente para la realización sin dificultades del paso de proceso c).
Una medida de la calidad del cuerpo conformado obtenido es el denominado índice de alcalinidad. El índice de alcalinidad se define análogamente al índice de acidez. El mismo indica cuántos mg de hidróxido de potasio (KOH) son equivalentes a los grupos básicos contenidos en 1 g de polímero. El mismo se determina por titulación potenciométrica según Ph. Eur. 2.2.20 "Potentiometric Titration" o USP <541>. Como pesada se toma una cantidad que corresponde a 1 g de un copolímero con 10% en peso de cloruro de trimetilamonio-metacrilato de metilo, se disuelve en una mezcla constituida por 96 ml de ácido acético glacial y 4 ml de agua purificada y se titula con ácido perclórico 0,1 N frente a acetato de mercurio (II) (adición de 5 ml de una solución al 5% en ácido acético glacial). En el caso de deterioro térmico del polímero contenido en la mezcla, el índice de alcalinidad disminuye en comparación con una mezcla no deteriorada térmicamente.
Diferencias en el índice de alcalinidad mayores que 0,5 pueden dar a entender ya deterioros térmicos. En el caso de un deterioro de este tipo, es de temer que las propiedades retardantes estén alteradas de modo inaceptable.
Según el proceso correspondiente a la invención pueden obtenerse cuerpos conformados moldeados por inyección, que pueden contener directamente un principio activo farmacéutico o que pueden encerrar p.ej. en forma de una cápsula un principio activo farmacéutico introducido posteriormente.
Ejemplos de principios activos apropiados para introducción en los cuerpos conformados (cápsulas) o incluso para incorporación por mezcla en los cuerpos conformados son: ácido acetilsalicílico, ranitidina, simvastatina, enalapril, fluoxetina, amlodipina, amoxicilina, sertalina, nifidipina, ciprofloxacino, aciclovir, lovastatina, epoetina, paroxetina, captopril, nabumetón, granisetrón, cimetidina, ticalcilina, triamtereno, hidroclorotiazida, verapamil, paracetamol, derivados de morfina, topotecán o las sales empleadas farmacéuticamente.
La formulación correspondiente a la invención es apropiada para administración en principio de cualesquiera principios activos farmacéuticos, que deben liberarse preferiblemente en el intestino y/o el colon, y particularmente aquéllos que pueden administrarse de modo ventajoso en forma retardada, como antidiabéticos, analgésicos, antiflogísticos, antirreumáticos, antihipotónicos, antihipertónicos, psicofármacos, tranquilizantes, antieméticos, relajantes musculares, glucocorticoides, agentes para el tratamiento de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, antialérgicos, antibióticos, antiepilépticos, anticoagulantes, antimicóticos, antitusivos, agentes contra la arterioesclerosis, diuréticos, enzimas, inhibidores de enzimas, agentes antigota, hormonas y sus inhibidores, glicósidos de resinas, inmunoterapéuticos y citoquinas, laxantes, reductores de lípidos, inhibidores de migraña, preparados minerales, otológicos, agentes anti-Parkinson, terapéuticos hormonotiroideos, espasmolíticos, inhibidores de la agregación plaquetaria, vitaminas, citostáticos e inhibidores de las metástasis, fitofármacos, agentes quimioterapéuticos y aminoácidos.
Ejemplos de agentes activos apropiados son acarbosa, bloqueantes de los betarreceptores, antirreumáticos no esteroidales, glicósidos de resinas, ácido acetilsalicílico, virustáticos, aclarrubicina, aciclovir, cisplatino, actinomicina, alfa- y beta-simpatomiméticos, omeprazol, alopurinol, alprostadil, prostaglandinas, amantadina, ambroxol, amlodipina, metotrexato, ácido S-aminosalicílico, amitriptilina, amoxicilina, anastrozol, atenolol, azatioprin, balsalazid, beclometasona, betahistina, bezafibrato, bicalutamida, diazepán y derivados de diazepán, budesonid, bufexamac,
buprenorfina, metadona, sales de calcio, sales de potasio, sales de magnesio, candesartano, carbamazepina, captopril, cefalosporinas, cetiricina, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, teofilina y derivados de teofilina, tripsina, cimetidina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clobutinol, clonidina, cotrimoxazol, codeína, cafeína, vitamina D y derivados de vitamina D, colestiramina, ácido cromoglicínico, cumarina y derivados de cumarina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproterón, citarabina, dapiprazol, desogestrel, desonid, dihidralazina, diltiazem, alcaloides del cornezuelo de centeno, dimenhidrinato, dimetilsulfóxido, dimeticona, dipiridamol, domperidona y derivados de domperidona, dopamina, doxazosina, doxorrubicina, doxilamina, dapiprazol, benzodiazepinas, diclofenaco, antibióticos glicósidos, desipramina, econazol, inhibidores de ACE, enalapril, efedrina, epinefrina, epoetina y derivados de epoetina, morfinanos, antagonistas del calcio, irinotecán, modafinil, orlistat, antibióticos peptídicos, fenitoína, riluzol, risedronat, sildenafil, topiramat, antibióticos macrólidos, estrógenos y derivados de estrógenos, gestágenos y derivados de gestágenos, testosterona y derivados de testosterona, andrógenos y derivados de andrógenos, etenzamida, etofenamato, etofibrato, fenofibrato, etofilina, etoposido, famciclovir, famotidina, felodipina, fenofibrato, fentanil, fenticonazol, inhibidores de girasas, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluorouracil, fluoxetina, flurbiprofeno, ibuprofeno, flutamida, fluvastatina, follitropina, formoterol, fosfomicina, furosemida, ácido fusídico, galopamil, ganciclovir, gemfibrozil, gentamicina, gink-go, hierba de San Juan, glibenclamida, derivados de urea como antidiabéticos orales, glucagón, glucosamina y derivados de glucosamina, glutatión, glicerol y derivados de glicerol, hormonas hipotalámicas, goserelina, inhibidores de girasas, guanetidina, halofantrina, haloperidol, heparina y derivados de heparina, ácido hialurónico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de hidroclorotiazida, salicilatos, hidroxicina, idarrubicina, ifosfamida, imipramina, indometacina, indoramina, insulina, interferones, yodo y derivados de yodo, isoconazol, isoprenalina, glucitol y derivados de glucitol, itraconazol, ketoconazol, ketoprofeno, ketotifeno, lacidipina, lansoprazol, levodopa, levometadona, hormonas tiroideas, ácido lipoico y derivados de ácido lipoico, lisinopril, lisurid, lofepramina, lomustina, loperamida, loratadina, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozina, ácido mefenamínico, mefloquina, meloxicam, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, metotrexato, metilfenidato, metilprednisolona, metixeno, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, miconazol, minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina, moexipril, morfina y derivados de morfina, onagra, nalbufina, naloxón, tilidina, naproxeno, narcotina, natamicina, neostigmina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflumínico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nisoldipina, adrenalina y derivados de adrenalina, norfloxazino, novaminsulfona, noscapina, nistatina, ofloxacino, olanzapina, olsalazina, omeprazol, omoconazol, ondansetrón, oxaceprol, oxacilina, oxiconazol, oximetazolina, pantoprazol, paracetamol, paroxetina, penciclovir, penicilinas orales, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, perfenazina, petidina, extractos de plantas, fenazona, feniramina, derivados del ácido barbitúrico, fenilbutazona, fenitoína, pimozid, pindolol, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, piroxicam, pramipexol, pravastatina, prazosina, procaína, promazina, propiverina, propranolol, propifenazona, prostaglandinas, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato, ramipril, ranitidina, reproterol, reserpina, ribavirina, rifampicina, risperidona, ritonavir, ropinirol, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rutosid y derivados de rutosid, sabadilla, salbutamol, salmeterol, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralión, silicatos, simvastatina, sitosterina, sotalol, ácido "spaglumínico", esparfloxacina, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfat, sufentanil, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sulfamicilina, sultiam, sumatriptano, cloruro de suxametonio, tacrina, tacrolimus, taliolol, tamoxifeno, taurolidina, tazaroteno, temazepam, teniposido, tenoxicam, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, terlipresina, tertatolol, tetraciclinas, tetrizolina, teobromina, teofilina, butizina, tiamazol, fenotiazinas, tiotepa, tiagabina, tiaprida, derivados del ácido propiónico, ticlopidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tioxolón, tiropramida, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapón, tolnaftato, tolperisona, topotecán, torasemida, antiestrógenos, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trazodón, triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimetoprima, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, troxerrutina, tulobuterol, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, valaciclovir, ácido valproico, vancomicina, cloruro de vecuronio, viagra, venlafaxina, verapamil, vidarabina, vigabatrina, viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorrelbina, vinpocetina, viquidil, warfarina, nicotinato de xantinol, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zidovudina, zolmitriptano, zolpidem, zoplicón, zotepina y
análogos.
Ejemplos de principios activos particularmente preferidos son analgésicos, tales como tramadol o morfina, agentes para el tratamiento de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, tales como ácido 5-aminosalicílico, corticosteroides, como budesonida, inhibidores de las bombas de protones, tales como omeprazol, virustáticos, tales como aciclovir, reductores de lípidos, tales como simvastatina o pravastatina, bloqueantes H2, tales como ranitidina o famotidina, antibióticos, tales como amoxicilina y/o ácido clavulánico, e inhibidores de ACE, tales como enalapril o amlodipina.
Los principios activos pueden emplearse también en caso deseado en forma de sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables, y en el caso de principios activos quirales pueden emplearse tanto los isómeros ópticamente activos como racematos o mezclas de diastereoisómeros. En caso deseado, las composiciones correspondientes a la invención pueden contener también dos o más principios activos farmacéuticos.
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Ejemplos
Ejemplo comparativo 1
(Temperatura demasiado alta)
Desgasificación y producción de la mezcla (composición)
En un recipiente mezclador de acero inoxidable de 10 l se introducen por pesada 3,25 kg de granulado EUDRAGIT® RL 100 y 1,0 kg de talco, y se mezclan a continuación en un mezclador oscilante durante 5 min.
La mezcla producida se introdujo en un extrusor de doble tornillo tipo 30.34 (de la firma Leistritz), a fin de producir una composición correspondiente a la invención. La temperatura de la masa fundida determinada era 140ºC, y el número de revoluciones de los tornillos 120/min. Después de una longitud del 50% de la longitud total de los tornillos del extrusor se añadió a través de una abertura existente en la pared del cilindro como plastificante citrato de trietilo por medio de una bomba de membrana en una cantidad que correspondía a 15% referida al copolímero. Después de una zona de mezcladura para la homogeneización de la mezcla, se realizó la desgasificación a través de una abertura de desgasificación existente en el cilindro del extrusor. Por medio de la tobera situada al final del extrusor se conformaron 4 cordones, se extendieron sobre una chapa enfriada y se desmenuzaron para dar un granulado. En el granulado obtenido se determinó mediante titulación Karl Fischer un contenido de agua de 0,09% en peso.
Moldeo por inyección
La mezcla (composición) obtenida se añadió al embudo de una máquina de moldeo por inyección (Arburg Allrounder 250-125) y se colaron por inyección cuerpos conformados. En la máquina de moldeo por inyección se ajustaron las temperaturas siguientes: zona 1 (zona de entrada): 70ºC, zona 2: 120ºC, zona 3: 160ºC, zona 4: 160ºC, zona 5 (tobera): 130ºC. Presión de inyección: 60 bar, post-compresión: 50 bar, presión dinámica: 5 bar. Temperatura del equipo de moldeo: 17ºC (enfriado).
Como cuerpo conformado se moldeó por inyección una laminilla de 65 x 40 x 1 mm. Se produjeron laminillas exentas de estrías con superficie impecable y lisa. Las laminillas podían desmoldearse sin problema alguno y eran geométricamente estables. Sin embargo, debido a la alta temperatura, debe contarse con el deterioro del polímero.
Ejemplo comparativo 2
(Sin empleo de plastificantes)
Desgasificación
La producción se realiza como en el Ejemplo 1, pero sin adición de como plastificante citrato de trietilo.
Moldeo por inyección
Se realizó como se describe en el Ejemplo 1. En la zona 3 y la zona 4 se ajustaron temperaturas de 120ºC.
Resultado: No pudieron producirse en ningún caso cuerpos conformados moldeados geométricamente y uniformes. La causa está en la fluidez demasiado baja del polímero EUDRAGIT® RL 100.
Ejemplo 3
(De acuerdo con la invención)
Desgasificación y producción de la composición
La producción se realizó como en el Ejemplo 1.
Moldeo por inyección
La mezcla (composición) obtenida se introdujo en el embudo de una máquina de moldeo por inyección (Arburg Allrounder 250-125) y se colaron por inyección cuerpos conformados. Sin embargo, en la máquina de moldeo por inyección se ajustaron en la zona 3 y la zona 4 temperaturas de 120ºC. Como cuerpo conformado se moldeó por inyección una laminilla de 65 x 40 x 1 mm.
Pudieron producirse laminillas exentas de estrías con superficie impecable y lisa. Las laminillas podían desmoldearse sin problema alguno y son geométricamente estables.
Se determinó en los cuerpos conformados obtenidos el índice de alcalinidad. El índice de alcalinidad se define análogamente al índice de acidez. El mismo indica cuántos mg de hidróxido de potasio (KOH) son equivalentes a los grupos básicos contenidos en 1 g de polímero. El mismo se determina por titulación potenciométrica según Ph. Eur. 2.2.20 "Potentiometric Titration" o USP <541>. Como pesada se toma una cantidad que corresponde a 1 g de EUDRAGIT® RL 100, se disuelve en una mezcla de 96 ml de ácido acético glacial y 4 ml de agua purificada y se titula con ácido perclórico 0,1 N frente a acetato de mercurio (II) (adición de 5 ml de una solución al 5% en ácido acético glacial).
Como resultado se obtuvo un índice de alcalinidad (mg KOH/g de polímero) de 23,1. En comparación, un polímero EUDRAGIT® RL 100 no sometido a fatiga térmica por transformación mediante moldeo por inyección da un resultado comparativamente satisfactorio con un índice de alcalinidad de 22,9.
Ejemplo comparativo 4
(Ausencia de agente de ajuste del secado o agente de desmoldeo)
Desgasificación y producción de la composición
Mediante un dispositivo de dosificación gravimétrico se dosificaron en la zona de entrada del extrusor de doble tornillo 10 kg de EUDRAGIT® RL 100 por h. Con un número de revoluciones de los tornillos de 120 rpm se introdujo y se plastificó el granulado en el extrusor. La temperatura de la masa fundida ajustada era 140ºC.
Después de una longitud del 50% de la longitud total del extrusor de doble tornillo existe una abertura en la pared del cilindro, a través de la cual se introduce por bombeo mediante una bomba de membrana citrato de trietilo en una cantidad de 20% referida a la cantidad de polímero.
Después de una zona de mezcladura para la homogeneización de la mezcla se realizó la desgasificación a través de otra abertura existente en la pared del cilindro. Por medio de la tobera situada en el extremo del extrusor se conformaron 4 cordones, se extendieron sobre una chapa enfriada y se desmenuzaron para dar un granulado. En el granulado obtenido se determinó por titulación Karl Fischer un contenido de agua de 0,1%.
Moldeo por inyección
La mezcla (composición) obtenida se introdujo en el embudo de una máquina de moldeo por inyección (Arburg Allrounder 250-125) y se colaron por inyección cuerpos conformados. Sin embargo, en la máquina de moldeo por inyección se ajustaron en la zona 3 y la zona 4 temperaturas de 140ºC. Como cuerpo conformado se moldeó por inyección una laminilla de 65 x 40 x 1 mm.
Como cuerpo conformado se moldeó por inyección una laminilla de 65 x 40 x 1 ml. Ya después de dos emboladas, se comprobó una pegajosidad elevada de las piezas moldeadas con retirada dificultada del molde, por lo que tuvo que interrumpirse el ensayo.
Ejemplo comparativo 5
(Temperatura demasiado alta)
Desgasificación y producción de la composición
Composición desgasificada constituida por EUDRAGIT® RL 100, de acuerdo con el Ejemplo 1.
Moldeo por inyección
La mezcla (composición) obtenida se introdujo en el embudo de una máquina de moldeo por inyección (Arburg Allrounder 250-125) y se colaron por inyección cuerpos conformados. Sin embargo, en la máquina de moldeo por inyección se ajustaron en la zona 3 y la zona 4, temperaturas de 170ºC. Como cuerpo conformado se moldeó por inyección una laminilla de 65 x 40 x 1 mm.
Pudieron producirse laminillas exentas de estrías con superficie impecable y lisa. Las laminillas podían desmoldearse sin problema alguno y son geométricamente estables.
En las piezas moldeadas obtenidas se determina según el método descrito en el Ejemplo 3 el índice de alcalinidad por medio de potenciometría.
Como resultado se obtuvo un índice de alcalinidad (mg KOH/g de polímero) de 22,3. A fines de comparación se ensayó un polímero EUDRAGIT® RL 100 no sometido a fatiga térmica por transformación mediante moldeo por inyección. Como resultado se obtuvo un índice de alcalinidad de 22,9. El valor puede encontrarse de hecho justamente dentro de la exactitud de los análisis, pero da a entender problemas de descomposición térmica por encima de 160ºC. Particularmente en el caso de operaciones de larga duración, debe contarse también con un deterioro más acusado a esta temperatura.
Ejemplo 6
(Correspondiente a la invención)
Desgasificación y producción de la composición
En un recipiente de mezcla de acero inoxidable de 10 l se introducen por pesada 3,25 kg de granulado EUDRAGIT® RL 100 y 1,0 kg de talco, y se mezcla a continuación en un mezclador oscilante durante 5 min.
La mezcla producida se introdujo en un extrusor de doble tornillo tipo 30.34 (de la firma Leistritz), a fin de producir una composición correspondiente a la invención. La temperatura de la masa fundida ajustada era 140ºC, y el número de revoluciones de los tornillos 120/min. Más allá del 50% de la longitud total de los tornillos del extrusor se añadió a través de una abertura existente en la pared del cilindro como plastificante citrato de trietilo mediante una bomba de membrana en una cantidad que correspondía al 20% de la cantidad total. Después de una zona de mezcladura para la homogeneización de la mezcla se realizó la desgasificación a través de otra abertura existente en la parte del cilindro. Por medio de la tobera situada en el extremo del extrusor se conformaron 4 cordones, se extendieron sobre una chapa enfriada y se desmenuzaron para dar un granulado. En el granulado obtenido se determinó por medio de titulación Karl Fischer un contenido de agua inferior a 0,1%.
Moldeo por inyección
La mezcla (composición) obtenida se introdujo en el embudo de una máquina de moldeo por inyección (Arburg Allrounder 250-125) y se colaron por inyección cuerpos conformados. Sin embargo, en la máquina de moldeo por inyección se ajustaron, temperaturas de 140ºC en la zona 3 y en la zona 4. Como cuerpo conformado se moldeó por inyección una laminilla de 65 x 40 x 1 mm.
Como cuerpo conformado se moldeó por inyección una laminilla de 65 x 40 x 1 mm. Pudieron producirse laminillas exentas de estrías con superficie impecable y lisa. Las laminillas podían desmoldearse sin problema alguno y son geométricamente estables.
Ejemplo 7
(De acuerdo con la invención)
Desgasificación y producción de la composición
En un mezclador de acero inoxidable se introducen por pesada 3,25 kg de granulado EUDRAGIT® RL 100, y 3,25 kg de granulado EUDRAGIT® RS 100 junto con 0,03 kg de ácido esteárico, y se mezcla a continuación en un mezclador oscilante durante 5 min.
La mezcla producida se introdujo en un extrusor de doble tornillo tipo 30.34 (de la firma Leistritz), a fin de producir una composición correspondiente a la invención. La temperatura ajustada de la masa fundida era 140ºC, y el número de revoluciones de los tornillos 120/min. Después de una longitud de 50% de la longitud total de los tornillos del extrusor se introdujo como plastificante citrato de trietilo a través de una abertura existente en la pared del cilindro mediante una bomba de membrana, en una cantidad que correspondía al 10% de la cantidad total. Después de una zona de mezcladura para la homogeneización de la mezcla se realizó la desgasificación a través de otra abertura existente en la pared del cilindro. Por medio de la tobera situada en el extremo del extrusor se conformaron 4 cordones, se extendieron sobre una chapa enfriada y se desmenuzaron para dar un granulado. En el granulado obtenido se determinó por medio de titulación Karl Fischer un contenido de agua de 0,15%.
Moldeo por inyección
La mezcla (composición) obtenida se introdujo en el embudo de una máquina de moldeo por inyección (Arburg Allrounder 250-125) y se colaron por inyección cuerpos conformados. Sin embargo, en la máquina de moldeo por inyección se ajustaron temperaturas de 140ºC en la zona 3 y en la zona 4. Como cuerpo conformado se moldeó por inyección una laminilla de 65 x 40 x 1 mm.
Como cuerpo conformado se moldeó por inyección una laminilla de 65 x 40 x 1 mm. Pudieron producirse laminillas exentas de estrías con superficie impecable y lisa. Las laminillas podían desmoldearse sin problema alguno y son geométricamente estables.
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Ejemplo 8
(De acuerdo con la invención)
Desgasificación y producción de la composición
En un recipiente mezclador de acero inoxidable de 10 l se introducen por pesada 3,25 kg de granulado EUDRAGIT® RL 100, y 0,01 kg de ácido esteárico, y a continuación se mezcla en un mezclador oscilante durante 5 min.
La mezcla producida se introdujo en un extrusor de doble tornillo del tipo 30.34 (de la firma Leistritz), a fin de producir una composición correspondiente a la invención. La temperatura ajustada de la masa fundida era 140ºC, y el número de revoluciones de los tornillos 120/min. Después de una longitud de 50% de la longitud total de los tornillos de extrusor se introdujo como plastificante citrato de trietilo a través de una abertura existente en la pared del cilindro mediante una bomba de membrana, en una cantidad que correspondía a 12,5% de la cantidad total. Después de una zona de mezcladura para la homogeneización de la mezcla se realizó la desgasificación a través de otra abertura existente en la pared del cilindro. Por medio de la tobera situada en el extremo del extrusor se conformaron 4 cordones, se extendieron sobre una chapa enfriada y se desmenuzaron para dar un granulado. En el granulado obtenido se determinó por medio de titulación Karl Fischer un contenido de agua de 0,13%.
Moldeo por inyección
La mezcla (composición) obtenida se introdujo en el embudo de una máquina de moldeo por inyección (Arburg Allrounder 250-125) y se colaron por inyección cuerpos conformados. Sin embargo, en la máquina de moldeo por inyección se ajustaron, temperaturas de 140ºC en la zona 3 y en la zona 4. Como cuerpo conformado se moldeó por inyección una laminilla de 65 x 40 x 1 mm.
Pudieron producirse laminillas exentas de estrías con superficie impecable y lisa. Las laminillas podían desmoldearse sin problema alguno y son geométricamente estables.
Ejemplo 9
(De acuerdo con la invención)
Desgasificación y producción de la composición
En un recipiente mezclador de acero inoxidable de 10 l se introducen por pesada 3,25 kg de granulado EUDRAGIT® RS 100, y 0,003 kg de ácido esteárico, y se mezcla a continuación durante 5 minutos en un mezclador oscilante.
La mezcla producida se introdujo en un extrusor de doble tornillo del tipo 30.34 (de la firma Leistritz), a fin de producir una composición correspondiente a la invención. La temperatura de la masa fundida ajustada era 140ºC, y el número de revoluciones de los tornillos 120/min. Después de una longitud de 50% de la longitud total de los tornillos del extrusor se introdujo como plastificante citrato de trietilo a través de una abertura existente en la pared del cilindro por medio de una bomba de membrana, en una cantidad que correspondía al 10% de la cantidad total. Después de una zona de mezcladura para la homogeneización de la mezcla se realizó la desgasificación a través de otra abertura existente en la pared del cilindro. Por medio de la tobera situada en el extremo del extrusor se conformaron 4 cordones, se extendieron sobre una chapa enfriada y se desmenuzaron para dar un granulado. En el granulado obtenido se determinó por medio de titulación Karl Fischer un contenido de agua de 0,04%.
Moldeo por inyección
La mezcla (composición) obtenida se introdujo en el embudo de una máquina de moldeo por inyección (Arburg Allrounder 250-125) y se colaron por inyección cuerpos conformados. Sin embargo, en la máquina de moldeo por inyección se ajustaron temperaturas de 140ºC en la zona 3 y en la zona 4. Como cuerpo conformado se moldeó por inyección una laminilla de 65 x 40 x 1 mm.
Pudieron producirse laminillas exentas de estrías con superficie impecable y lisa. Las laminillas podían desmoldearse sin problema alguno y son geométricamente estables.

Claims (10)

1. Proceso para la producción de cuerpos conformados por medio de moldeo por inyección
con los pasos de proceso
a)
producción de una mezcla, que contiene al menos un copolímero de (met)acrilato, un plastificante y un agente de ajuste del secado y/o un agente de desmoldeo por fusión y mezcla de un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 85 a 98% en peso de alquilésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados radicalmente y 15 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato que tienen un grupo amonio cuaternario en el resto alquilo, con 10 a 25% en peso de un plastificante, y 10 a 50% en peso de un agente de ajuste del secado y/o 0,1 a 3% en peso de un agente de desmoldeo;
b)
desgasificación de la mezcla a temperaturas de al menos 120ºC, con lo cual el contenido de los componentes que hierven a baja temperatura con una presión de vapor de al menos 1,9 bar a 120ºC disminuye hasta 0,5% en peso como máximo, y
c)
inyección de la mezcla desgasificada a una temperatura de 80 a 160ºC en el molde de una instalación de moldeo por inyección y retirada del molde del cuerpo conformado obtenido.
2. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla contiene otros aditivos o adyuvantes farmacéuticamente habituales y/o uno o más principios activos farmacéuticos.
3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el paso de desgasificación b) se realiza mediante extrusión-secado en un extrusor con zona de desgasificación o por desgasificación en una instalación de moldeo por inyección con abertura de desgasificación conectada en serie.
4. Cuerpo conformado moldeado por inyección, que puede producirse en un proceso según una o más de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Cuerpo conformado según la reivindicación 4, caracterizado porque tiene una resistencia al impacto según ISO 179 de al menos 15 KJ/m^{2}.
6. Cuerpo conformado según la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque uno o más principios activos farmacéuticos están contenidos directamente o introducidos en el cuerpo conformado.
7. Cuerpo conformado según la reivindicación 6, caracterizado porque se trata de una cápsula, en la cual están introducidos uno o más principios activos farmacéuticos.
8. Cuerpo conformado según una o más de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado porque el cuerpo conformado es componente de un medicamento mayor o está contenido en éste.
9. Cuerpo conformado según una o más de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque uno o más principios activos farmacéuticos, que están contenidos directamente o introducidos en el cuerpo conformado, pueden suministrarse con efecto retardante al tracto gastrointestinal animal o humano.
10. Cuerpo conformado según una o más de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado porque el principio activo farmacéutico ácido acetilsalicílico, ranitidina, simvastatina, enalapril, fluoxetina, amlodipina, amoxicilina, sertalina, nifidipina, ciprofloxazino, aciclovir, lovastatina, epoetina, paroxetina, captopril, nabumetón, granisetrón, cimetidina, ticarcilina, triamtereno, hidroclorotiazida, verapamil, paracetamol, derivados de morfina, topotecán o sus sales empleadas farmacéuticamente está contenido directamente o introducido en el cuerpo conformado.
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