BG66251B1

BG66251B1 - Метод за получаване на формувани тела от (мет)акрилатни кополимери чрез леене под налягане

Info

Publication number: BG66251B1
Application number: BG107512A
Authority: BG
Inventors: Hans-Ulrich Petereit; Thomas Beckert; Manfred Assmus; Werner Hoss; Wolfgang Fuchs; Hartmut Schikowsky
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 2001-06-05
Filing date: 2003-01-31
Publication date: 2012-09-28
Also published as: HUP0300757A3; EP1392485A1; PL358720A1; BG107512A; PL202610B1; PT1392485E; HUP0300757A2; JP4713830B2; WO2002098625A1; JP2004519370A; SK1162003A3; KR100854256B1; DE50206478D1; US20100239666A1; BR0205512A; US20040104501A1; MXPA03001061A; DE10127134A1; ATE323579T1; DK1392485T3

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на формувани тела чрез леене под налягане, който има следните етапи: а) стопяване и смесване на един (мет)акрилатен кополимер, състоящ се от 85 до 98 тегл. % радикално полимеризирани С1 до С4-алкилови естери на акрилова или метакрилова киселина и 15 до 2 тегл. % (мет)акрилатни мономери с една кватернерна амониева група в алкиловия радикал, с 10 до 25 тегл. % омекчител, както и с 10 до 50 тегл. % сикатив и/или 0,1 до 3 тегл. % средство за отделяне от матрицата (смазка) и в даден случай други обичайни фармацевтични адитиви или спомагателни средства и/или едно фармацевтично активно вещество; Ь) обезгазяване на сместа при температура най-малко 120 градуса С, при което съдържанието на нискокипящите компоненти е парциално налягане най-малко 1,9 bar при температура 120 градуса С се понижава до най-много 0,5 тегл. % и е) леене на обезгазената смес при температура от 80 до 160 градуса С в матрицата на съоръжение за леене под налягане и отделяне на формуваното тяло от матрицата.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за получаване на формувани тела чрез леене под налягане, и самите формувани тела.

Предшестващо състояние на техниката (Мет)акрилатните кополимери, съдържащи мономери с кватернерни амониеви групи, например триметиламониев метилметакрилатен хлорид, са получени и са известни отдавна и отдавна е известно също така тяхното приложение за лекарствени покрития със забавено действие (например от ЕР - А 181 515 или от DE - PS 1 617 751). Дообработването им протича в органичен разтвор или като водна дисперсия например чрез разпръскване върху ядрата на лекарствените средства или също така без разтворител в присъствие на средства за течливост добавяни в стопилката (виж ЕР - А 0 727 205).

ЕР 0 704 207 А2 описва термопластични синтетични материали за покрития на лекарствени средства. В случая става въпрос за смесени полимеризати, състоящи се от 16 до 40 тегл. % акрилова или метакрилова киселина, 30 до 80 тегл. % метилакрилат и 0 до 40 тегл. % други алкилови естери и/или метакрилова киселина.

Разтопяват се примерно съответните смесени полимеризати при 160°С и след добавяне на 6 тегл. % глицеринов моностеарат се смесват. Сместа се наситнява и се смила до прах. Прахът се поставя във входната камера на машина за леене под налягане и при температура 170°С и едно налягане от 150 bar се впръсква през отвор с големина 0,5 mm във формовъчната кухина. След охлаждане се получават без шупли, леко непрозрачни, тънкостенни капсули за лекарствени средства. Не са публикувани особени начини за отстраняване на нискокипящите компоненти непосредствено преди преработването по метода за леене под налягане.

Техническа същност на изобретението

Задачата на изобретението е да се създаде метод, при който да е възможно да бъдат прера ботени познатите (мет)акрилатни кополимери, които съдържат мономери с четвъртични амониеви групи, получени по метода на леене под налягане. По този начин трябва да бъдат получени формувани тела, които имат ретардиращи свойства (забавено действие) и отговарят на високи механични изисквания и поради това могат да бъдат използвани например като капсули (стеккапсули), служещи за съхраняване на гранулирани лекарствени вещества.

Задачата се решава чрез създадения метод за получаване на формувани тела чрез леене под налягане, състоящ се от следните етапи:

a) разтопяване и смесване на един (мет)акрилатен кополимер, който се състои от 85 до 98 тегл. % радикално полимеризирани С1 - до С4 - алкилови естери на акриловата или метакриловата киселина и 15 до 2 тегл. % (мет)акрилови мономери с една кватернерна амониева група в алкиловия радикал, с 10 до 25 тегл. % омекчител (пластификатор), както и 10 до 50 тегл. % сикатив и/или 0,1 до 3 тегл. % разделително средство, смазка и в даден случай други обичайни адитиви или спомагателни средства и/или едно или повече фармацевтично активни вещества;

b) обезгазяване на сместа при температури най-малко 120°С, при което се намалява съдържанието на нискокипящите компоненти с парциално налягане най-малко 1,9 bar при температура 120°С до най-много 0,5 тегл. % и

c) шприцване на обезгазената смес при температура от 80 до 160°С във формата на една машина за леене под налягане и отделяне на формуваното тяло от формата.

По метода съгласно изобретението се получават формувани тела чрез леене под налягане, които отговарят на високи механични изисквания.

Изпълнение на изобретението

Методът съгласно изобретението за получаване на формувани тела чрез леене под налягане се състои от етапи а), Ь) и с).

Етап а) на метода

Стопяване и смесване на един (мет)акрилатен кополимер, който се състои от 85 до 98 тегл. % радикално полимеризирани С1 - до С4алкилови естери на акриловата или метакрило

66251 Bl вата киселина и 15 до 2 тегл. % (мет)акрилатен мономер с една кватернерна амониева група в алкиловия радикал, с 10 до 25 тегл. % един омекчител, както и 10 до 50 тегл. % сикатив и/ или 0,1 до 3 тегл. % едно разделително средство, смазка и в даден случай други обичайни фармацевтични адитиди или спомагателни средства и/или едно или повече фармацевтично активни вещества.

Посочените тегловни проценти са обикновено спрямо (мет)акрилатния кополимер. Разтопяването на (мет)акрилатния кополимер, който е във вид на гранулат или прах, протича за предпочитане в екструдер при температура от около 70 до 140°С. При това е възможно сикативът и/или разделителното средство (смазката) и пластификаторът да се обработват едновременно или един след друг в обичайна последователност. Това е валидно също и за съдържащи се в даден случай други обичайни фармацевтични спомагателни средства или адитиви и за съдържащо се в даден случай фармацевтично активно вещество.

(Мет)акрилатен кополимер

Съответните (мет)акрилатни кополимери са известни например от ЕР - А 181 515 или от DE - PS 1 617 751. Става въпрос за независими от стойността на pH разтворими или набъбващи полимеризати, които са подходящи за обвивки на лекарствени средства. Като един възможен метод за получаване може да бъде посочена полимеризацията на субстанциите в присъствие на радикалообразуващи инициатори разтворени в мономерна смес. Също така полимеризатът може да бъде получен чрез полимеризация с разтворители или полимеризация с утаяване. По този начин полимеризатът може да бъде получен във формата на фин прах, което при полимеризация на субстанциите може да бъде постигнато чрез смилане, при полимеризация на разтвори и полимеризация с утаяване например чрез сушене посредством разпръскване.

(Мет)акрилатният кополимер се състои от 85 до 98 тегл. % радикално полимеризирани С1до С4-алкилови естери на акриловата или метакрилова киселина и 15 до 2 тегл. % (мет)акрилатен мономер с една кватернерна амониева група в алкиловия радикал.

Предпочитани С1 - до С4-алкилови естери на акриловата или на метакриловата кисели на са метилакрилат, етилакрилат, бутилакрилат, бутилметакрилат и метилметакрилат.

Като (мет)акрилатен мономер с кватернерни амониеви групи се предпочита 2-триметиламониев метилметакрилат - хлорид.

Един такъв съответен кополимер, може да бъде изграден например от 50 до 70 тегл. % метилметакрилат, 20 до 40 тегл. % етилакрилат и 7 до 2 тегл. % 2-триметиламониев метилметакрилат - хлорид.

Един конкретен подходящ кополимер съдържа 65 тегл. % метилметакрилат, 30 тегл. % етилакрилат и 5 тегл. % триметиламониев метилметакрилат - хлорид (Тур EUDRAG1T ® RS).

Един друг подходящ (мет)акрилатен кополимер може да бъде изграден например от 85 до по-малко от 93 тегл. % С1- до С4-алкилови естери на акриловата или на метакриловата киселина и повече от 7 до 15 тегл. % (мет) акрилатен мономер с една кватернерна амониева група в алкиловия радикал. Този вид (мет)акрилатни мономери се срещат обичайно в търговската мрежа и много отдавна се използват за покрития със забавено, ретардно действие.

Един конкретен подходящ кополимер съдържа например 60 тегл. % метилметакрилат, 30 тегл. % етилакрилат и 10 тегл. % 2-триметиламониев метилметакрилат - хлорид (Тур EUDRAGIT ® RL).

Смеси (Мет)акрилатният кополимер се намира в сместа в комбинация с пластификатор и/или с един сикатив и/или с едно разделително средство. Възможно е допълнително по познат начин да се съдържат други обичайни фармацевтични спомагателни средства и/или едно фармацевтично активно вещество.

Добавката от пластификатор предизвиква само една ограничена крехкост на формуваните тела. По този начин се намалява частта на счупените формувани тела при освобождаването им от матрицата. Без пластификатор частта на безупречно отделените формувани тела от някои смеси възлиза по принцип на около 85 %. С добавянето на пластификатор става възможно намаляване на частта от счупени формувани тела при отстраняването им от матрицата, така че добивът в повечето случаи може да се повиши до 95-100%.

Подходящите като пластификатори вещес

66251 Bl тва имат по принцип молекулно тегло между 100 и 20 000 и съдържат една или повече хидрофилни групи в молекулата, например хидроксилни, естерни или аминогрупи. Подходящи са цитрати, фталати, себацати, рициново масло. Примери за подходящи пластификатори са алкилов естер на лимонената киселина, глицеринов естер, алкилов естер на фталовата киселина, алкилов естер на себациновата киселина, захарозен естер, сорбитанов естер, дибутилсебацат и полиетилен гликоли 4000 до 20.000. Предпочитани пластификатори са трибутилцитрат, триетилцитрат, ацетилтриетилцитрат, дибутилсебацат и диетилсебацат. Добавените количества са между 10 и 25, за предпочитане 12 до 22, по-специално за предпочитане 12 до 18 тегл. %.- %, спрямо (мет)акрилатния кополимер.

Сикативи(антиадхезиви)

Сикативи могат да се намират в сместа самостоятелно или заедно с разделително средство. Разделителните средства в сместа имат следните свойства: те участват чрез голяма специфична повърхност, химически са неутрални, имат добра сипливост и фини частици. Въз основа на тези свойства те се разпределят хомогенно преимуществено в стопилки и понижават лепливостта на полимерите, които съдържат като функционални групи силно полярни комономери. Сикативите (антиадхезивите) могат да бъдат добавени в количества, които могат да бъдат от 1 до 50, за предпочитане 10 до 40 тегл. % спрямо кополимера.

Примери за сикативи са:

Алуминиев оксид, магнезиев оксид, каолин, талк, силикагел (аерозоли), бариев сулфат, сажди и целулоза.

Разделителни средства (смазки за отделяне от формата)

Разделителни средства (смазки за отделяне от формата) могат да бъдат в сместа самостоятелно или заедно със сикативи. Разделителните средства (смазките за отделяне от формата) могат да бъдат добавени в количества от 0,1 до 3, за предпочитане 0,2 до 2,5 тегл. % спрямо кополимера.

Противно на сикативите разделителните средства имат свойства, които намаляват лепливостта между формуваната част и повърхността на матрицата, в която се произвежда формуваното тяло. Поради това е възможно да се полу чат формувани тела, които са нечупливи и не са геометрично деформирани. Разделителните средства са в повечето случаи частично съвместими или несъвместими с полимерите, в които те са особено активни. В резултат на тази частична, съответно пълна несъвместимост при шприцване на стопилката във формовъчната кухина се наблюдава една миграция в граничната повърхност на прехода между стените на матрицата и формуваната част.

За да може разделителното средство за улесняване отделянето от формата преимуществено да мигрира, точката на топене на разделителното средство трябва да бъде 20 до 100°С по- ниска от температурата на преработване на полимера.

Примери за разделително средство (средство за улесняване отделянето от формата) са:

естери на мастни киселини или мастнокисели амиди, алифатни, карбонови киселини с дълги вериги, мастни алкохоли както и техните естери, планински восък или парафинов восък и метални сапуни, по-специално могат да бъдат посочени глицеролмоностеарат, стеарилов алкохол, естер на глицеролбехеновата киселина, цетилов алкохол, палмитинова киселина, стеаринова киселина, пчелен восък и др.

Адитиви или спомагателни средства

Сместа може да съдържа обичайните адитиви или спомагателни средства в количества от 0 до 100 тегл. %, отнесени спрямо (мет)акрилатния кополимер.

Тук могат да бъдат посочени например стабилизатори, антиоксиданти, омрежители, пигменти, полиращи средства и други. Всички те служат преди всичко като спомагателни средства за дообработване и трябва да осигуряват един сигурен, стабилен и възпроизводим метод за получаване както и добра стабилност при съхранение.

Като други спомагателни средства по смисъла на изобретението могат да се посочат например също и полимери. Сместа може да съдържа от 0 до 20 тегл. % други полимери или кополимери спрямо (мет)акрилатния кополимер. За разпределяне на прибавяното активно вещество в отделни случаи може да бъде преимущество смесването с други полимери. Частта на другите полимери в сместа възлиза обаче на не повече от 20 тегл. %, за предпочитане най-мно

66251 Bl го 10 тегл. %, по-специално от 0 до 5 тегл. %, отнесени спрямо (мет)акрилатния кополимер.

Примери за такива други полимери са: поливинилпиролидон, поливинилалкохоли, катионни (мет)акрилатни кополимери от метилметакрилат и/или етилакриат и 2-диметиламиноетилметакрилат (EUDRAGIT ® Е 100), карбоксиметилцелулоза - сол, хидроксипропилцелулоза (НРМС), неутрални (мет)акрилатни кополимери от метилметакрилат и етилакрилат (суха субстанция от EUDRAGIT®NE 30 D), кополимери от метилметакрилат и бутилметакрилат (PLASTOID ® В).

Подходящи са също така анионни (мет)акрилатни кополимери, които се състоят от 40 до 100, за предпочитане от 45 до 99, по-специално от 85 до 95 тегл. % от радикално полимеризирани С]- до С₄-алкилови естери на акриловата или на метакриловата киселина и съдържат до 60, за предпочитане от 1 до 55, по-специално от 5 до 15 тегл. % (мет)акрилатен мономер с една анионна група в алкиловия радикал.

Подходящи са например неутрални (мет)акрилатни кополимери, състоящи се от 20 до 40 тегл. % етилакрилат и 60 до 80 тегл. % метилметакрилат (Тур EUDRAGIT ® NE).

Подходящи са също така анионни (мет)акрилатни кополимери, състоящи се от 40 до 60, тегл. % метакрилова киселина и 60 до 40 тегл. % метилметакрилат или 60 до 40 тегл. % етилакрилат (Тур EUDRAGIT ® L или EUDRAGIT ® L 100-55).

Подходящи са също така анионни (мет)акрилатни кополимери, състоящи се от 20 до 40 тегл. % метакрилова киселина и 80 до 60 тегл. % метилметакрилат (Тур EUDRAGIT ® S).

Особено подходящи са (мет)акрилатни кополимери, състоящи се от 10 до 30 тегл. % метилметакрилат, 50 до 70 тегл. % метилакрилат и 5 до 15 тегл. % метакрилова киселина (Тур EUDRAGIT ® FS).

Фармацевтично активно вещество

Сместа може да съдържа едно или повече фармацевтично активни вещества (субстанции) в количества от 0 до 200 тегл. %, отнесени към (мет)акрилатния кополимер.

Трябва да се влагат такива фармацевтично активни субстанции, които не се разлагат при температурата на преработване.

По смисъла на изобретението използва ните лекарствени субстанции (фармацевтично активни вещества) трябва да отговарят на изискването, да бъдат приложими върху или в човешкия или животински организъм, за да

1. лекуват, заздравяват, предпазват или разпознават болести, страдания, телесни увреждания или болестни състояния;

2. бъдат разпознавани характерните особености, състоянието или функциите на тялото или душевното състояние;

3. бъдат замествани произвежданите в човешкия или животински организъм вещества или течности;

4. предпазват, отстраняват или обезвреждат причинителите на заболявания, паразити или вещества чужди на организма или

5. повлияват характерните особености на тялото, състоянието или функциите на тялото или душевното състояние.

Използваните лекарствени вещества могат да бъдат намирани в справочници, като например Rote Liste или Merck Index.

Съгласно изобретението могат да бъдат използвани всички активни вещества, които отговарят на желаното терапевтично действие по смисъла на горната дефиниция и притежават достатъчна стабилност както и добра способност за проникване през кожата.

Важни примери (групи и отделни субстанции) без претенции за изчерпателност са следните:

Аналгетици,

Антиалергени, противоаритмични средства

Антибиотици, за хемотерапия, антидиабетични средства, антидота,

Антипиретици, антихипертонични средства, антихипотонични средства,

Антикоагуланти, антимикотици, антифлогистици,

Бетарецепторни блокери, калциеви антагонисти и АСЕ -задържащи средства,

Бронхолитични средства / антиастматични средства, холинергитични средства, кортикоиди (интерна),

Дерматични средства, диуретици, ензимни инхибитори, ензимни препарати и пренасящи протеини,

Експекторанси, гериатрични средства, средства против подагра, противогрипни сред

66251 Bl ства,

Хормони и техните задържащи средства, хипнотични/седативни средства, кардиални средства, средства понижаващи липидите,

Паратироидни хормодни / регулатори на калциевата обмяна,

Психофармакологични средства, сексуални хормони и задържащите ги средства,

Спазмолитици, симпатолитици, симпатомиметични средства, витамини,

Средства за третиране на рани, цитостатици. етап Ь) на метода

Преди преработването (мет)акрилатния кополимер на практика винаги показва едно съдържание на нискокипящи компоненти с парциално налягане от най-малко 1,9 bar при температура 120°С от повече от 1 тегл. %, в повечето случаи около 2 тегл. %. При нискокипящите компоненти става въпрос предимно за вода, която идва от влажността на въздуха.

Етапът Ь) на метода има същото обезгазяване на сместа каквото е в етап а) на същия метод при температури най-малко от 120°С, за предпочитане 125 до 155°С, по-специално за предпочитане 130 до 140°С, при което съдържанието на нискокипящите компоненти с парциално налягане от най-малко 1,9 bar при 120°С се понижава до най-много 0,5, за предпочитане най-много до 0,2 тегл. %, по-специално за предпочитане наймного до 0,1 тегл. %. По този начин може да се предотврати това, че по време на протичане на леенето под налягане в етап с) на метода се стига до нежелано внезапно обезгазяване, което би могло да доведе до образуване на мехури или разпенване във вътрешността на оформящите се формувани тела, които след това не биха могли да бъдат използвани.

Тъй като (мет)акрилатният кополимер притежава температура на встъкляване в граници от 50°С, нискокипящите компоненти не могат да бъдат отстранени чрез обикновено сушене при повишена температура, тъй като тогава кополимерът се спича и образува филм по нежелателен начин.

Поради това етапът на обезгазяване Ь) се провежда за предпочитане чрез екструзионно сушене в екструдер със зона за обезгазяване или чрез обезгазяване в устройство за леене под налягане с предварително включен отвор за обезгазяване. При екструзионното сушене в ек струдер със зона за обезгазяване обезгазеният екструдат се подава непосредствено в машината за леене под налягане, съответно във формата (матрицата) за леене под налягане. При обезгазяването в съоръжението за леене под налягане с предварително включен отвор за обезгазяване обезгазяването протича в една предкамера преди пресоването на пластмасовата стопилка във формите за леене под налягане.

Сместа може да се подава или непосредствено в съоръжението за леене под налягане като стопилка, или за предпочитане след охлаждане и гранулиране. Съхраняването на гранулата трябва да бъде при условия, които осигуряват ограничено поемане на вода, значи например съхраняване само за кратко време и/или при поддържане на сухи условия за това съхраняване.

етап е) на метода

Шприцването на обезгазената смес във формата на едно съоръжение за леене под налягане и отстраняване на получените формовани тела от формата протича при една температура от 80 до 160°С, за предпочитане от 90 до 150°С, по-специално за предпочитане от 115 до 145°С. Посочените температури определят максималната достигнала температура в горещата зона на използваното съоръжение за леене под налягане.

Термопластичното преработване протича по познат начин с помощта на машина за леене под налягане при температури в граници от 80 до 160°С, по-специално между 100°С и 150°С и при налягане от 60 до 400 bar, за предпочитане 80 до 120 bar.

Температурата на формуване е в границите на температурите на встъкляване на използваните (мет)акрилатни кополимери и е в границите например от 40 до 60°С съответно пониска например при най-висока 30°С или найвисока 20°С, така че обработваната смес кратко време след шприцване във формата се втвърдява и готовото формувано тяло се изважда съответно отделя от формата.

Формуваните тела се отстраняват от формовъчната кухина на матрицата за леене под налягане, без да се счупят и имат равномерна, компактна безупречна повърхност. Формуваните тела се отличават с устойчивост на механично натоварване, съответно еластичност и устойчивост на скъсване.

66251 Bl

Материалът показва по-специално една ударна устойчивост (жилавост) според ISO 179 измерена на пробни тела от най-малко 15 KJ/m², по-специално най-малко 18 KJ/m², за предпочитане по-специално най-малко 20 KJ/m².

Топлоустойчивостта VST (А 10), измерена на пробни тела според ISO 306 е в границите между 30 и 60°С.

Получените съгласно изобретението формувани тела могат да бъдат например във форма на капсула, част на капсула, например половината на капсула, или половинки на капсули, които се свързват една с друга, които служат за обвиване и съхранение, на фармацевтично активно вещество. Могат да бъдат напълнени например със свързватели, съдържащи активни вещества под формата на гранули и след това двете части на капсулата се свързват една с друга като се залепват, заваряват с лазер, ултразвук съответно микровълново или с помощта на бързо създаваща се връзка.

По този метод съгласно изобретението могат да бъдат получени комбинирани капсули от различни материали (например желатин, нехидролизирано нишесте, НРМС или други метакрилати). Формуваното тяло може да бъде също така част от една дозисна единица.

Възможни са също така и други форми, като например таблетки или лещообразни геометрични форми. Тук съставът, който се подава за леене под налягане съдържа вече фармацевтичното активно вещество. В крайните форми активното вещество се намира в състояние на максимално разпределение в кристалната (течна дисперсия) или разтворима аморфна форма (разтвор).

Формувани тела

Въз основа на етап Ь) на метода получените по етап с) на метода чрез леене под налягане формувани тела показват най-малко непосредствено след получаването им едно много ниско съдържание на вода. Съдържанието на вода измерено по метода на “Karl Fischer” в пробни тела е по-малко от 0,5 тегл. %. Настъпващите впоследствие промени в съдържанието на водата, обикновено при по-продължително съхраняване на формуваните тела във влажна атмосфера, не са от значение за изобретението, тъй като едно ниско съдържание на нискокипящи компоненти с парциално налягане от най-мал ко 1,9 bar при температура 120°С, като на първо място се има предвид водата, е основно изискване за безпроблемното провеждане на етап с) на метода.

Белег за качеството на получените формувани тела е така нареченото алкално число. Алкалното число е аналогично на дефинираното кислородно число. То показва колко милиграма калиев хидроксид (КОН) са еквивалентни на основните групи в 1 g полимер. То се определя чрез потенциометрично титруване съответстващо на Ph. Eur. 2.2.20 “Potentiometric Titration” или USP<541>. За претегляне се взима едно количество, което отговаря на 1 g от кополимера, съдържащ 10 тегл. % триметиламониев метилметакрилат - хлорид, разтворен в смес от 96 ml ледена оцетна киселина и 4 ml пречистена вода и се титрува с 0,1 N перхлорна киселина за живачно-сребърен (П)ацетат (добавка на 5 ml от 5 %-ен разтвор в ледена оцетна киселина). При термично увреждане на полимера в сместа алкалното число намалява в сравнение с това на една смес, която не е третирана термично.

Разликата в стойностите на алкалното число повече от 0,5 означава едно действително термично увреждане. При едно такова увреждане може да се предположи, че ретардните свойства са променени в неприемливи граници.

По метода на изобретението се получават чрез леене под налягане формувани тела, които съдържат непосредствено фармацевтично активно вещество или например когато капсулите могат да бъдат напълнени по-късно с фармацевтично активно вещество.

Примери за активни вещества подходящи за напълване във формувани тела (капсули) или за преработване във формувани тела са: ацетилсалицилова киселина Ранитидин, Смвастатин, Еналапрн, Флуоксетин, Амлодипин, Амоксицилин, Серталин, Нифидипин, Ципрофлоксацин, Ациколвир, Ловастатин, Епоетин, Пароксетин, Картоприл, Набуметон, Гранизетрон, Гиметидин, Тикарцилин, Триамтерен, Хидрохлоротиазид, Верапамил, Парацетамол, морфинови производни, Топотекан или фармацевтично приложими соли.

Готовите форми за приложение са подходящи за приемане основно на обичайните фармацевтично активни вещества, които трябва да се освобождават в червата, и по-специално та

66251 Bl кива, които преимуществено се приемат в ретардна форма, като например антидиабетични средства,

Аналгетици, антилогистични средства, антиревматични средства, антихипотонични средства, антихипертонични средства, психотропни, транквилизатори, антиеметични средства, мускулно релаксиращи средства, глюкокортикоиди, средства за лечение на Colitis ulcerosa или Morbis Crohn, антиалергични средства, антибиотици, антиепилептични средства, антикоагуланти, антимикотични средства, антитусивни средства, средства за артериосклероза, диуретици, ензими, ензимни инхибитори, средства за подагра, хормони и техните задържащи ги средства, сърдечни глюкозиди, имунотерапевтични средства и цитокини, лаксантиени, средства понижаващи липидното съдържание, средства за мигрена, препарати, съдържащи минерали, отологични средства, средства за Паркинсон, терапевтични средства за щитовидната жлеза, спазмолитици, средства за агрегиране натромбоцити, витамини, цитостатици и средства, задържащи растежа на метастази, фитофармацевтични средства, хемотерапевтични средства и аминокиселини.

Примери за подходящи активни вещества са акарбози, бетарецепторни блокери, нестероидни антиревматични средства, сърдечни гликозиди, ацетилсалицилова киселина, вирустатици, Акларубицин, Ацикловир, Цисплатин, Актиномицин, алфа- и бета-симптоматични средства, (Дмепразол, Алопуринол, Алпростадил, простагландини, Амантадин, Амброксол, Амплодипин, Метотрексат, S-аминосалицилова киселина, Амитриптилин, Амоксициклин, Анастрозол, Атенолол, Азатиоприн, Балсалацид, Беклометазон, Бетахистин, Безафибрат, Бикалудамид, Диазепам и диазепамни производни, Будезонид, Буфексамак, Бупренолфин, Метадон, калциеви соли, калиеви соли, магнезиеви соли, Кадезартан, Карбамазепин, Каптоприл, Цефалоспорини, Цетиризин, хенодеоксихолова киселина, уродеоксихолова киселина, Теофилин и теофилинови производни, Трипсини, Киметидин, Кларитомицин, клавуланова киселина, Клиндамацин, Клобутинол, Клонидин, Котримоксазол, Кодеин, Кофеин, витамин D и производни на витамин D, Холестирамин, хромоглицинова киселина, Кумарин и кумаринови производни, Цистеин, Цитарабин, циклофосфамид, Циклоспорин, Цип ротерон, Цитарабин, Дапипразол, Дезогестрел, Дезонид, Дихидралазин, Дитиазем, алкалоид от морово рогче, дименхидринат, диметилсулфоксид, Диметикон, Дипиридарной, Домперидон и домперинонови производни, Допамин, доксасозин, Доксорубицин, доксиламин, Дапипразол, бензодиазепини, Дихлофенак, гликозинови антибиотици, Дезипрамин, Еконазол, средства, задържащи АСЕ, Еналаприл, Епихидрин, Епинеприн, Епоетин и епоетинови производни, морфинани, калциеви антагонисти, Иринотекан, Модафинил, Орлистат, пептидни антибиотици, Фенитоин, рилузоли, Ризедронат, Силденафил, Топирамат, макролиданови антибиотици, естрогени и естрогенови производни, гестагени и гестагенови производни, тестостерон и тестостеронови производни, андроген и андрогенови производни, етензамид, етофенамид, Етофибрат, Фенофибрат, Етофилин, Етопозид, Фанцикловир, Фмотидин, Фелодипин, Фенофибрат, Фентанил, Фентиконазол, гиразозадържащи средства, Флуконазол, Флударабин, Флунаризин, Флуороурацил, Флуороксетин, Флуорбипрофен, Ибупрофен, Флутамид, Флувастатин, Фолитропин, Формотерол, Фосфомицин, Фуроземид, фузидинова киселина, Галопамил, Ганцикловир, Гемфиброцил, Гентамицин, Гинкго, билката жълт кантаринон, Глибенкламид, карбамидни производни като антидиабетични средства да орално приемане, Глюкагон, Глюкозамин и глюкозаминови производни, Глутацион, Глицерол и глицеролни производни, хормони на хипоталамуса, Гозерелин, гиразозадържащи средства, Гуанетидин, Халофантрин, Халоперидол, Хепарин и хепаринови производни, хиалуронова киселина, Хидралазин, хидрохлоротиазид и хидрохлоротиазинови производни, салицилати, Хидроксицин, Идарубицин, Ифосфамид, Имипрамин, Индометацин, Индорамин, Инсулин, Интерферон, йод и йодни производни, Изоконазол, Изопреналин, Глуцитол и глуцитолови производни, Интраконазол, Кетоконазол, Кетопрофен, Кетотифен, Лацидипин, Ланзопразол, Леводопа, Левометадон, хормони на щитовидната жлеза, липонова киселина и производни на липонова киселина, Лизиноприл, Лизурид, Лофепрамин, Ломустин, Лоперамиз, Лоратадин, Мапротилин, Мебендазол, Мебеверин, Меклоцин, мефенаминова киселина, Мефлоквин, Мелоксикам, Мепиндолол, Мепробамат, Меропенем, Мезалацин,

66251 Bl

Мезуксимид, Метамизол, Метформин, Метотрексат, Метилфенидат, Метилпреднизолон, Метиксен, Метохлорамид, Метопролол, Метронидазол, Мианзерин, Миконазол, Микоциклин, Миноксидил, мизопростол, Митомицин, Мизоластин, Моексиприл, морфин и морфинови производни, популка, Налбуфин, Налоксон, Тилидин, Напроксен, Наркотин, Натамицин, Неостигмин, Ницерголин, Ницетамид, Нифедипин, Нифлуминова киселина, Нимодипин, Ниморазол, Нимустин, Низолдипин, адреналин и адреналинови производни, Норфлоксацин, Новаминсулфон, Носкапин, Нистатин, Офлоксацин, Оланзапин, Олзалацин, Омепразол, Омоконазол, Ондансетрон, Оксацепрол, Оксациклин, Оксиконазол, Оксиметазолин, Пантопразол, Парацетамол, Пароксетин, Пенцикловир, пеницилини за орално приемане, Пентазоцин, Пентифилин, Пентоксифилин, Перфеназин, Петхидрин, растителни екстракти, Феназон, Фениламин, производни на барбитуровата киселина, Фенилбутазон, Фенилтоин, Пимозид, Пиндолол, Пиперазин, Пиразетам, Пирензипин, Пирибедил, Пироксикам, Прамипексол, Правастатин, Празозин, Прокаин, Промазин, Припиверин, Пропранолол, Пропифеназол, Простагландини, Притионамид, Проксифилин, Квециапин, Квинаприл, Квинаприлат, Рамиприл, Ранитидин, Репротерол, Резерпин, Рибавирин, Рифампицин, Рисперидон, Ритонавир, Ропинирол, Роксатидин, Рокситромицин, Рускогинин, Рутозид и рутозидни производни, средства на сабадилова основа, Салбутамол, Салметерол, Скополамин, Селегинин, Сертаконазол, Сертиндол, Сертралион, силикати, Симвастатин, Ситостерин, Соталол, спаглуминова киселина, Шпарфлоксацин, Спексиномицин, Спирамицин, Спираприл, Спиронолактон, Ставудин, Стрептомицин, Сукралфат, Суфентанил, Сулбактам, сулфонамиди, Сулфазалацин, Сулпирид, Султамицилин, Султиам, Суматриптан, суксаметонинов хлорид, Такрин, Такролимус, Талиолол, Тамоксифен, Тауролидин, Тазаротен, Темазепам, Тенипозид, Теноксикам, Таразозин, Тербинафин, Тербуталин, Терфенадин, терлипресин, Тетратолол, Тетрациклини, Тетразолин, Теобромин, Теофилин, бутизин, Тиамазол, фенотиазини, Тиотепа, Тиагабин, Тиаприд, производни на пропионовата киселина, Тиклопидин, Тмолол, Тинидазол, Тиоконазол, Тиогуанин, Тиоксолон,

Тиропрамид, Тизанидин, Толазолин, Толбутамид, Толкапон, Толнафтат, Толперизон, Топотекан, Тораземид, антиестрогени, Трамабол, трамазолин, Трандолаприл, Транилципромин, Трапидил, Тразодон, Триамцинолон и триамцинолонови производни, Триамтерен, Трифлуперидил, Трифлуридин, Триметоприм, Тримипрамин, Трипеленамин, Трипролидин, Трифосфамид, Тромантадин, Трометамол, Тропалпин, Троксерутин, Тулобутерол, Тирамин, Тиротрицин, Урапидил, урзодеоксихолова киселина, хенондеоксихолова киселина, Валацикловир, валпроинова киселина, Ванкомицин, векурониев хлорид, Виагра, Венлафаксин, Верапамил, Видарабин, Вигабатрин, Вилоксазин, Винбластин, Винкамин, Винкристин, виндезин, Винорелбин, Винпроцетин, виквидил, Варфарин, ксантинолникотинат, Ксипамид, Зафирлукаст, Залцитабин, Сидовудин, Солмитриптан, Солпидем, Сопликон, Зодепин и други подобни.

Примери за особено подходящи активни субстанции са аналгетиците, като Трамадол или морфин, средства за лечение на Colitis ulcerosa или Morbus Crohn, като 5-аминосалицилова киселина, кортикостероиди, като например Будезонид, протоноинхибитори, като например Омепразол, вирусстатици, като например Ацикловир, средства, понижаващи липидното съдържание, като например Симвастатин или Правастатин, Н2-блокери, като например Ранитидин или Фамотидин, антибиотици, като например Амоксициклин и/или клавуланова киселина, и средства, задържащи ЕСЕ, като например Еналаприл или Амлодипин.

Активните субстанции могат да се използват при желание във форма на техните фармацевтично поносими соли или производни, и в случай на хирална активна субстанция могат да се използват както оптични активни изомери, така също и рацемати или диастереомерни смеси. При желание съставите съгласно изобретението могат да съдържат също така две или повече фармацевтично активни субстанции.

Пример за изпълнение на изобретението

Сравнителен пример 1: (температурата е прекадено висока)

Обезгазяване и получаване на смес (композит)

66251 Bl

В един 10-литров смесител от благородна стомана се зареждат 3,25 kg гранулат от EUDRAGIT ® RL 100 и 1,0 kg талк и след това се смесват в продължение на 5 min в клатещ се смесител.

Получената смес се подава в двоен шнеков ексрудер Тур 30.34 (Fa. Leistritz), за да се получи смес съгласно изобретението. Измерената температура на топене възлиза на 140°С, оборотите на шнековете са 120 1 / min. На отстояние една дължина представляваща 50 % от общата дължина на екструдерния шнек, през един отвор разположен на стената на цилиндъра и чрез една мембранна помпа се подава триетилцитрат в качеството на омекчител, който е в количество, съответстващо на 15 % спрямо сместа. След смесителната зона за хомогенизиране на сместа се провежда обезгазяване чрез обезгазяващ отвор в екструдерния цилиндър. През дюза разположена в края на екструдера се екструдира в продължение на 4 h, изтегля се върху охладена ламарина и се нарязва на гранулат. На получения гранулат с помощта на титруването на Карл Фишер се определя водно съдържание от 0,09 тегл. %.

Леене под налягане

Получената смес се подава през отвор в машината за леене под налягане (Arburg Allrounder 250 - 125) и под налягане се леят формуваните тела. На машината за леене под налягане се задават следните температури: зона 1 (входяща зона): 70°С, зона 2: 120°С,зонаЗ: 160°С,зона4: 160°С, зона 5 (дюзи): 130°С. Налягане при леенето: 60 bar, налягане след леене: 50 bar, динамично налягане: 5 bar. Температура на изделието: 17°С (охладено).

Като формувано тяло се лее под налягане една платка с размери 65 х 40 х 1 mm. Могат да се получат оптически еднородни платки с безупречно гладки повърхности. Платките не създават проблеми при отделянето им от формите и са със стабилни геометрични размери. Поради високите температури трябва все пак да се внимава за евентуално увреждане на полимерите.

Сравнителен пример 2: (без омекчител) Обезгазяване

Получаването протича както в пример 1, обаче без добавяне на триетилцитрат като омекчител.

Леене под налягане

Провежда се както е описано в пример 1. В зона 3 и зона 4 се задават температури от 120°С.

Резултат: не се получават геометрични формувани и равномерни формувани тела. Причината е в ограничената течливост на полимера EUDRAGIT® RL 100.

Пример 3 (съгласно изобретението) Обезгазяване и получаване на сместа Получаването протича както в пример 1. Леене под налягане

Получената смес се подава през отвора на машина за леене под налягане (Arburg Allrounder 250 - 125) и чрез леене под налягане се получават формувани тела. Като формувани тела се получават платки с размери 65 х 40 х 1 mm.

Така могат да се получат платки оптически еднородни с безупречно гладки повърхности. Платките се отделят безпроблемно от формите и са геометрично стабилни.

На получените формувани тела се определя алкалното число. Алкалното число е аналогично на дефинираното киселинно число. То показва, колко калиев хидроксид (КОН) са еквивалентни на основните групи в 1 g полимер. То се определя чрез потенциометрично титруване съгласно Ph. Eur. 2.2.20 “Potentiometric Titration” или USP <541 >. Измерва се едно количество, което отговаря на 1 g EUDRAGIT ® RL 100, разтворено в смес от 96 ml ледена оцетна киселина и 4 ml пречистена вода и се титрува с 0,1 N перхлорна киселина за живачно-сребърен(П)ацетат (добавят се 5 ml от един 5 %-ен разтвор на ледена оцетна киселина). В резултат се получава едно алкално число (mg КОН / g полимер) от 23.1. В сравнение с един термично натоварен полимер EUDRAGIT ® RL 100 неподложен на леене под налягане се получава един съпоставим добър резултат с алкално число от 22.9.

Сравнителен пример 4: (без сикатив и смазка за отделяне от формата)

Обезгазяване и получаване на сместа

През едно гравиметрично дозиращо устройство се дозират във входящата зона на двойношнеков екструдер 10 kg EUDRAGIT ® RL 100 на час. Със скорост на въртене на шнековете от 120 об/min гранулатът в екструдера се изтегля и пластифицира. Зададената температура на топене е 140°С.

На разстояние 50 % от общата дължина на двойния шнеков екструдер в стената на цилиндъра се намира отвор, през който с помощта

66251 Bl на мембранна помпа се подава триетилцитрат в количество 20 % отнесено спрямо количеството на полимера.

След зоната за хомогенизиране на сместа се провежда обезгазяването през един друг отвор, разположен върху стената на цилиндъра. През дюза, разположена в края на екструдера се формуват 4 пръчки, изтегля се върху охладена ламарина и се нарязва до гранулат. На получения гранулат се определя водното съдържание с помощта на титруване съгласно Карл Фишер, което е 0,1 %.

Леене под налягане

Получената смес се подава през отвора на машина за леене под налягане (Arburg Allrounder 250-125) и чрез леене под налягане се получават формувани тела. В зона 3 и зона 4 на машината за леене под налягане обикновено се задава температура 140°С. Под налягане се лее формувано тяло като платка с размери 65 х 40 х 1 mm.

Като формувано тяло се лее под налягане платка с размери 65 х 40 х 1 mm.

След второто впръскване вече се установява повишена лепливост на формуваните тела със затруднено отделяне от формата, така че този опит трябва да бъде изоставен.

Сравнителен пример 5 (температурата е прекалено висока)

Обезгазяване и получаване на сместа

Изхожда се от смес, съдържаща EUDRAGIT ® RL 100, обезгазена смес съгласно пример 1.

Леене под налягане

Получената смес се подава през отвора на машината за леене под налягане (Arburg Allounder 250 - 125) и под налягане се леят формувани тела. В зона 3 и зона 4 на машината за леене под налягане обикновено се задават температури от 170°С. Под налягане се леят формувани тела като платки с размери 65 х 40 х 1 mm.

Могат да се получат оптически еднородни платки с безупречно гладки повърхности. Платките се отстраняват безпроблемно от формите и са геометрично стабилни.

На получените формувани тела се определя алкалното число чрез потенциометричния метод, описан в пример 3.

В резултат се определя едно алкално число от 22,3 (mg KOH/g полимер). За сравнимост се изпитва един обработен чрез леене под наля гане термично натоварен полимер EUDRAGIT ® RL 100. В резултат се получава едно алкално число от 22.9. Стойността би могла да бъде почти с максимална анализна точност, обаче проблемите на термичното разлагане над 160°С, по-специално при продължително действие, са съпроводени също и при тази температура с по-големи увреждания.

Пример 6 (съгласно изобретението) Обезгазяване и получаване на сместа

В един 10-литров смесител от благородна стомана се зареждат 3,25 kg гранулат EUDRAGIT ® RL 100 и 1,0 kg талк и след това се смесват в продължение на 5 min в клатещ се смесител.

Получената смес се подава в двушнеков екструдер Тур 30.34 (Fa. Leistritz), за да се получи сместа съгласно изобретението. Зададената температура на топене е 140°С, оборотите на шнека са 120/min. На разстояние 50 % от общата дължина на екструдерния шнек през отвор, разположен на стената на цилиндъра през мембранна помпа се подава триетилцитрат като омекчител и е в количество, което съответства на 20 % от общото количество. След зоната за хомогенизиране на сместа се провежда обезгазяването през един друг отвор, разположен на стената на цилиндъра. През дюза в края на екструдера се формуват 4 пръчки, изтеглят се върху охладена ламарина и се нарязват на гранулат. С помощна на титруването на Карл Фишер на получения гранулат се определя водно съдържание от 0,1 %.

Леене под налягане

Получената смес (композит) се подава през входящ отвор в машина за леене под налягане (Arburg Allrounder 250 - 125) и се отливат формувани тела чрез леене под налягане. В зона 3 и зона 4 на машината за леене под налягане се задават температури от 140°С. Отливат се формувани тела като платки с размери 65 х 40 х 1 mm.

Като формувани тела се получават платки с размери 65 х 40 х 1 mm.

Получават се оптически еднородни платки с безупречно гладки повърхности. Платките се отстраняват безпроблемно от формите и са геометрично стабилни.

Пример 7 (съгласно изобретението)

В смесител от благородна стомана се зареждат 3,25 kg EUDRAGIT ® RL 100, и 3,25 kg

66251 Bl гранулат EUDRAGIT ® RS 100 и 0,03 kg стеаринова киселина и след това се смесват в клатещ се смесител в продължение на 5 min.

Получената смес се подава в двушнеков екструдер тип 30.34 (Fa. Leistritz), за да бъде получена сместа съгласно изобретението. Зададената температура на топене е 140°С, скоростта на въртене на шнековете е 120 об/min. На едно отстояние от 50 % от цялата дължина на екструдерния шнек през отвор, разположен върху стената на цилиндъра се подава с помощта на мембранна помпа триетилцитрат като омекчител в количество, което отговаря на 10 % от общото количество. След зоната за смесване на сместа се провежда обезгазяване през един друг отвор, разположен също върху стената на цилиндъра. През дюза, намираща се в края на екструдера се формуват 4 пръчки, изтеглят се върху охладена ламарина и се нарязват до гранулат. На получения гранулат се определя водното съдържание чрез Карл Фишерово титруване, което съдържание е 0,15 %.

Леене под налягане

Получената смес (композит) се подава през входящия отвор на машина за леене под налягане (Arburg Allrounder 250 - 125) и под налягане се отливат формувани тела. В зона 3 и зона 4 на машината за леене под налягане се задават температури от 140°С. Отливат се платки с размери 65 х 40 х 1 mm.

Получават се оптически еднородни платки с безупречно гладки повърхности. Платките се отделят безпроблемно от формите и са със стабилни геометрични размери.

Пример 8 (съгласно изобретението)

Обезгазяване и получаване на сместа (композита)

В един 10-литров смесител от благородна стомана се зареждат 3,25 kg гранулат EUDRAGIT ® RL 100 и 0,01 kg стеаринова киселина и след това се смесва в клатещ се смесител в продължение на 5 min.

Получената смес се подава на двойношнеков екструдер тип 30.34 (Fa. Leistritz), за да бъде получена сместа съгласно изобретението. Зададените температури на топене са 140°С, оборотите на шнека са 120/min. На отстояние 50 % от общата дължина на екструдерния шнек през отвор, разположен на стената на цилиндъра се подава през мембранна помпа с помощта на мембранна помпа се подава триетилацетат като омекчител в количество, което съответства на 12,5 % от общото количество. След смесителната зона за хомогенизиране сместа се провежда обезгазяване през друг отвор, разположен също на стената на цилиндъра. През дюза, разположена в края на екструдера се формуват 4 пръчки, изтеглят се върху охладена ламарина и се нарязват на гранулат. На получения гранулат се определя водното съдържание с помощта на Карл Фишерово титруване, което съдържание е 0,13 %.

Леене под налягане

Получената смес (композит) се подава през входящия разтвор на машина за леене под налягане. В зона 3 и зона 4 на машина за леене под налягане се задават температури от 140°С. Като формувани тела се леят под налягане платки е размери 65 х 40 х 1 mm.

Получават се оптически еднородни платки е безупречно гладки повърхности. Платките се отделят безпроблемно от формите и са със стабилни геометрични размери.

Пример 9 (съгласно изобретението) Обезгазяване и получаване на смеси

В един 10-литров смесител от благородна стомана се зареждат 3,25 kg гранулат EUDRAGIT ® RS 100 и 0,003 kg стеаринова киселина и се смесват в продължение на 5 min в клатещ се смесител.

Получената смес се подава в двойношнеков екструдер тип 30.34 (Fa. Leistritz), за да бъде получена сместа съгласно изобретението. Зададената температура на топене е 140°С, оборотите на шнека са 120/min. На отстояние 50 % от общата дължина на екструдерния шнек през отвор, разположен на стената на цилиндъра се подава е помощта на мембранна помпа триетилцитрат като омекчител в количество, което съответства на 10 % от общото (цялото) количество. След смесителната зона за хомогенизиране на сместа се провежда обезгазяване през друг отвор, разположен също на стената на цилиндъра. През дюза, разположена на края на екструдера, се формуват 4 пръчки, изтеглят се върху охладена ламаринена повърхност и се нарязват на гранулат. На получения гранулат се определя водното съдържание с помощта на Карл Фишерово титруване, което съдържание е 0,04 %.

66251 Bl

Леене под налягане

Получената смес (композит) се подава през входящ отвор в машина за леене под налягане (Arburg Allrounder 250 - 125) и се леят под налягане формувани тела. В зона 3 и зона 4 на машината за леене под налягане се задават температури от 140°С. Като формувани тела се получават платки с размери 65 х 40 х 1 mm.

Claims

Патентни претенции

1. Метод за получаване на формовани тела чрез леене под налягане, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:

a) приготвяне на смес, включваща поне един (мет)акрилатен кополимер, омекчител и сикатив и/или чрез стопяване и смесване на един (мет)акрилатен кополимер, който се състои от 85 до 98 тегл. % С1-С4-алкил метакрилати, с възможност за радикална полимеризация, и от 15 до 2 тегл. % (мет)акрилатни мономери с кватернерна амониева група в алкиловия радикал, с 10 до 25 тегл. % омекчител, както и с 10 до 50 тегл. % сикатив и/или 0,1 до 3 тегл. % средство за отделяне от формата,

b) обезгазяване на сместа при температури от най-малко 120°С, чрез което съдържанието на нискокипящите компоненти с парциално налягане най-малко 1,9 bar при 120°С се понижава до най-много 0,5 тегл. %, и

c) леене на обезгазената смес при температура от 80 до 160°С в матрицата на съоръжение за леене под налягане и отделяне на полученото формовано тяло от матрицата.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че сместа се състои от други обичайни фармацевтични адитиви или спомагателни средства и/или едно или повече фармацевтично активни вещества.
3. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че етапът на обезгазяване Ь) се осъществява чрез екструдерно суше не в екструдер със зона за обезгазяване или чрез обезгазяване в съоръжение за леене под налягане с предварително включен отвор за обезгазяване.
5 4. Формовани тела, получени чрез леене под налягане, характеризиращи се с това, че са получени по метод съгласно една или повече претенции от 1 до 3.

5. Формовани тела съгласно претенция 4, I θ характеризиращи се с това, че имат устойчивост на удар съгласно ISO 179 най-малко 15 KJ/m².
6. Формовани тела съгласно претенция 4 или 5, характеризиращи се с това, че съдържат непосредствено, директно едно или повече фар-

1$ мацевтично активни вещества или те са затворени във формованото тяло.
7. Формовани тела съгласно претенция 6, характеризиращи се с това, че са във вид на капсули, в които са затворени едно или повече фармацевтично активни вещества.
8. Формовани тела съгласно една или повече претенции от 4 до 7, характеризиращи се с това, че формованите тела са съставна част на по-голяма лекарствена форма или се съдържат в нея.
9. Формовани тела съгласно една или повече претенции от 4 до 8, характеризиращи се с това, че едно или повече от фармацевтично активните вещества, непосредствено съдържащи се или затворени във формованите тела, могат

3θ да се отделят забавено в животинския или човешки стомашно-чревен тракт.
10. Формовани тела съгласно една или повече претенции от 4 до 9, характеризиращи се с това, че фармацевтично активното вещество аце-

35 тилсалицилова киселина, Ранитидин, Симвастатин, Еналаприл, Флуоксетин, Амлодипин, Амоксициклин, Серталин, Нифидипин, Ципрофлоксацин, Ацикловир, Ловастатин, Епоетин, Пароксетин, Каптоприл, Набуметон, Гра40 нисетрон, Циметидин, Тикарцилин, Триамтерен, хидрохлоротиазид, Верапамил, Парацетамол, морфинови производни, Топотекан или техните фармацевтично приложими соли се съдържа непосредствено или е затворено във формованите 45 тела.

Издание на Патентното ведомство на Република България

1797 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б