ES2297019T3 - Procedimiento para la produccion de granulos que contienen una sustancia activa. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la producción de gránulos que contienen una sustancia activa mediante las etapas de a) suspender o disolver una sustancia activa farmacéutica en una dispersión, que contiene un copolímero catiónico, b) descomponer en gotas la dispersión, que contiene la sustancia activa farmacéutica y el copolímero en una solución polimérica acuosa, que contiene un copolímero aniónico, que es incompatible con el copolímero catiónico, con lo que se llega a una precipitación de gránulos que contienen una sustancia activa c) separar los gránulos que contienen una sustancia activa desde la solución polimérica acuosa y secar subsiguientemente los gránulos.
Description
Procedimiento para la producción de gránulos que
contienen una sustancia activa.
El invento se refiere a un procedimiento para la
producción de gránulos que contienen una sustancia activa así como
a gránulos producibles de esta manera con una estructura de
múltiples capas, y a su utilización.
El documento de patente alemana DE 100.13.029
describe la utilización de una forma medicamentosa de múltiples
capas, que está constituida esencialmente por un núcleo con una
sustancia activa farmacéutica, por un revestimiento interno a base
de un copolímero o de una mezcla de copolímeros, que se compone de
85 a 98% en peso de ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del
ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y de 15
a 2% en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo
amonio cuaternario en el radical alquilo y de un revestimiento
externo a base de un copolímero, que se compone de 75 a 95% en peso
de ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o
metacrílico, polimerizados por radicales, y de 5 a 25% en peso de
monómeros de (met)acrilatos con un grupo aniónico en el
radical alquilo.
Graf, E. y Bothe W. describen en la cita
bibliográfica "Mikroverkapselung durch Zertropfen"
(Microencapsulación mediante descomposición en gotas) (Pharmazie
in unserer Zeit, 1984, n° 3, páginas 71 hasta 82) en particular
la microencapsulación de medicamentos mediante descomposición en
gotas de chorros de líquidos. La producción de microcápsulas se
muestra entre otras cosas con el ejemplo de copolímeros de
metacrilatos con radicales aniónicos (EUDRAGIT® S100). Para ello, el
EUDRAGIT® S100 se disuelve en una mezcla de etanol, de acetona y de
isopropanol y adicionalmente se incorpora una cierta proporción de
agua y se utiliza para la encapsulación de aceite de oliva. Como
baño de precipitación se emplea un agua acidificada con un pH de
4,0. Las cápsulas obtenidas tienen unas paredes muy delgadas y no
son capaces de retener al aceite. La microencapsulación de aceites
con EUDRAGIT® para dar unos polvos libremente fluyentes se
considera como imposible. No obstante, se considera como concebible
la utilización de tales cápsulas en líquidos acuosos.
La producción de formas medicamentosas tales
como tabletas o gránulos mediante el revestimiento de núcleos, que
contienen sustancias activas, con un agente de revestimiento
polimérico, es suficientemente conocida. Se debía de poner a
disposición un procedimiento alternativo para la producción de
gránulos que contengan sustancias activas, habiéndose de evitar el
empleo de disolventes orgánicos.
El problema planteado por esta misión se
resuelve mediante un procedimiento para la producción de gránulos
que contienen una sustancia activa mediante las etapas de
- a)
- suspender o disolver una sustancia activa farmacéutica en una dispersión, que contiene un copolímero catiónico,
- b)
- descomponer en gotas la dispersión, que contiene la sustancia activa farmacéutica y el copolímero en una solución polimérica acuosa, que contiene un copolímero aniónico, que es incompatible con el copolímero catiónico, con lo que se llega a una precipitación de gránulos que contienen una sustancia activa,
- c)
- separar los gránulos que contienen una sustancia activa desde la solución polimérica acuosa y secar subsiguientemente los gránulos.
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El invento es ilustrado mediante las Figuras 1/2
y 2/2, pero no está limitado a esta representación.
Fig
1/2
Signos de referencia:
- 11 =
- bomba de transporte, recipiente a presión, bomba peristáltica o bomba de husillos excéntricos (p.ej. del tipo 6.2, de la entidad Wangen GmbH, 7988 Wangen, Alemania), M = motor
- 12 =
- filtro finísimo de 15 \mum (p.ej. del tipo FW, de la entidad B.E.S.T, 6000 Frankfurt am Main 60, Alemania)
- 13 =
- válvula de aguja con un motor de ajuste regulable (p.ej. del tipo SS, de la entidad B.E.S.T)
- 14 =
- regulador PID con un indicador digital de la presión (p.ej. del tipo 810, de la entidad Eurotherm, 62500 Limburg, Alemania)
- 15 =
- registrador de la presión de 0 a 1,67 bar (p.ej. del tipo AB, de la entidad Frey, 80000 Munich, Alemania)
- 16 =
- propulsión vibratoria (p.ej. del tipo DR40, de la entidad Retsch GmbH, 5657 Haan 1), M = motor
- 17 =
- boquilla con pieza de inserción intercambiable (p.ej. del tipo WAI, de la entidad Walther, 6500 Wuppertal)
\vskip1.000000\baselineskip
Fig.
2/2
- 21 =
- recipiente de recogida para el líquido del baño de precipitación
- 22 =
- manguera flexible para la evacuación de gránulos precipitados. Esta permite el ajuste del nivel de líquido en el recipiente de recogida según el principio de un sifón
- 23 =
- tamices recambiables para la separación de los gránulos precipitados
- 24 =
- embudo para recoger el líquido de precipitación clarificado
- 25 =
- manguera
- 26 =
- recipiente de reserva para el líquido del baño de precipitación
- 27 =
- bomba peristáltica para la generación de una circulación constante
- \quad
- (M = motor de la bomba peristáltica)
- 28 =
- boquilla del aparato de goteo (corresponde a la Fig. 1/2 (17) )
\vskip1.000000\baselineskip
El invento se refiere a un procedimiento para la
producción de gránulos que contienen una sustancia activa mediante
las etapas de
- a)
- suspender o disolver una sustancia activa farmacéutica en una dispersión, que contiene un copolímero catiónico,
- b)
- descomponer en gotas la dispersión, que contiene la sustancia activa farmacéutica y el copolímero en una solución polimérica acuosa, que contiene un copolímero aniónico, que es incompatible con el copolímero catiónico, con lo que se llega a una precipitación de gránulos que contienen una sustancia activa,
- c)
- separar los gránulos que contienen una sustancia activa desde la solución polimérica acuosa y secar subsiguientemente los gránulos.
Etapa a) del
procedimiento
Suspensión o disolución de una sustancia activa
farmacéutica en una dispersión, que contiene un copolímero
catiónico. Esta se puede designar de manera simplificada también
como líquido de goteo.
Es adecuado un copolímero catiónico, que se
compone de unidades polimerizadas por radicales de ésteres
alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrilico y
de unidades de monómeros de (met)acrilatos con grupos amino
o respectivamente amonio terciarios o cuaternarios.
El copolímero se compone de 30 a 80% en peso de
ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o
metacrilico, polimerizados por radicales, y de 70 a 20% en peso de
monómeros de (met)acrilatos con un grupo amino terciario en
el radical alquilo.
Unos monómeros adecuados con grupos amino
terciarios funcionales se exponen en el documento de patente de los
EE.UU. 4.705.695, desde la columna 3, línea 64 hasta la columna 4,
línea 13. Se han de citar en particular acrilato de
dimetil-amino-etilo, acrilato de
dimetil-amino-propilo, metacrilato
de dimetil-amino-propilo, acrilato
de dimetil-amino-bencilo,
metacrilato de
2-dimetil-amino-bencilo,
acrilato de
(3-dimetilamino-2,2-dimetil)propilo,
metacrilato de
(dimetilamino-2,2-dimetil)propilo,
acrilato de
(3-dietilamino-2,2-dimetil)propilo
y metacrilato de
(dietilamino-2,2-dimetil)propilo.
Se prefiere en particular el metacrilato de
dimetil-amino-etilo.
El contenido de los monómeros con grupos amino
terciarios en el copolímero puede estar situado ventajosamente
entre 20 y 70% en peso, preferiblemente entre 40 y 60% en peso. Las
proporciones de los ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del
ácido acrílico o metacrílico son de 80-30% en peso.
Se han de citar metacrilato de metilo, metacrilato de etilo,
metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y
acrilato de butilo. Un copolímero de (met)acrilato adecuado
con grupos amino terciarios se puede componer p.ej. de
20-30% en peso de metacrilato de metilo, de
20-30% en peso de metacrilato de butilo y de
60-40% en peso de metacrilato de
dimetil-amino-etilo.
Un copolímero de (met)acrilato usual en
el comercio, con grupos amino terciarios, adecuado concretamente,
se compone p.ej. de 25% en peso de metacrilato de metilo, de 25%
en peso de metacrilato de butilo y de 50% en peso de metacrilato de
dimetil-amino-etilo (EUDRAGIT®
E100).
\vskip1.000000\baselineskip
Unos copolímeros de (met)acrilato
correspondientes se conocen p.ej. a partir del documento de
solicitud de patente europea EP-A 181.515 o del
documento de patente alemana DE-PS 1.617.751. Se
trata de unos polímeros solubles o hinchables, independientemente
del valor del pH, que son adecuados para revestimientos de
medicamentos. Como posible procedimiento de preparación se ha de
citar la polimerización en sustancia en presencia de un iniciador
que forma radicales, que está disuelto en la mezcla de monómeros.
Asimismo, el polímero se puede preparar también mediante
polimerización en solución o por precipitación. El polímero se puede
obtener de esta manera en forma de un polvo fino, lo que se puede
conseguir en el caso de la polimerización en sustancia mediante
molienda, y en los casos de las polimerizaciones en solución y por
precipitación p.ej. mediante desecación por atomización.
El copolímero de (met)acrilato se compone
de 85 a 98% en peso de ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del
ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y de 15
a 2% en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo
amonio cuaternario en el radical alquilo.
Preferidos ésteres alquílicos de C_{1} a
C_{4} del ácido acrílico o metacrílico son acrilato de metilo,
acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo y
metacrilato de metilo.
Como monómero de (met)acrilato con grupos
amonio cuaternarios se prefiere especialmente el cloruro de
2-trimetilamonio-metacrilato de
metilo.
Un correspondiente copolímero puede componerse
p.ej. de 50-70% en peso de metacrilato de metilo,
de 20-40% en peso de acrilato de etilo y de
7-2% en peso de cloruro de
2-trimetilamonio-metacrilato de
metilo.
Un copolímero adecuado concretamente contiene
65% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato de
etilo y 5% en peso de cloruro de
2-trimetilamonio-metacrilato de
metilo (EUDRAGIT® RS).
Otro copolímero de (met)acrilato adecuado
se puede componer p.ej. de 85 hasta menos que 93% en peso de
ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o
metacrílico y de más que 7 hasta 15% en peso de monómeros de
(met)acrilatos con un grupo amonio cuaternario en el radical
alquilo. Tales monómeros de (met)acrilatos son usuales en el
comercio y se utilizan desde hace mucho tiempo para revestimientos
retardadores.
Un copolímero adecuado concretamente contiene
p.ej. 60% en peso de metacrilato de metilo, 30% en peso de acrilato
de etilo y 10% en peso de cloruro de
2-trimetilamonio-metacrilato de
metilo (EUDRAGIT® RL).
\vskip1.000000\baselineskip
El copolímero de (met)acrilato catiónico
se presenta en forma de una dispersión acuosa, p.ej. con un
contenido de materiales sólidos de 10 a 60, preferiblemente de 20 a
40% en peso.
Para la realización de perfiles especiales de
liberación, en la dispersión se pueden presentar mezclas de los
citados copolímeros de metacrilatos catiónicos. El mezclamiento se
puede efectuar mediante mezcladura de polvos y su subsiguiente
transformación en una dispersión mixta o mediante mezcladura de
dispersiones individuales en estado acuoso.
La viscosidad de la dispersión polimérica es
preferiblemente igual o, de manera especialmente preferida, más
alta que la viscosidad de la solución polimérica acuosa, que se
emplea como baño de precipitación. La viscosidad de la dispersión
polimérica, medida con un viscosímetro rotatorio Brookfield de
acuerdo con la Farmacopea Europea 3ª edición (1997), método 2.2.10.
(Rotating Viscometer Method) puede ser p.ej. de. 20 a 5.000
mPa\cdots.
La dispersión polimérica se puede ajustar a una
temperatura situada por debajo de la temperatura ambiente.
\newpage
La dispersión contiene una o varias sustancias
activas farmacéuticas en una forma disuelta o dispersa. La
sustancia activa se puede disolver o dispersar p.ej. primeramente
en agua o en otro disolvente adecuado y luego se puede añadir a la
dispersión junto con el copolímero de metacrilato catiónico, o
respectivamente, se puede introducir allí en la mezcla.
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación conforme al invento se adecua
para la administración de sustancias activas farmacéuticas
fundamentalmente arbitrarias, que se deben de poner en libertad
preferiblemente en el intestino y/o el colon, y en particular de
las que se pueden administrar ventajosamente en una forma
retardada, tales como agentes antidepresivos, bloqueadores de
receptores beta, agentes antidiabéticos, analgésicos,
antiflogísticos, antirreumáticos, antihipotónicos, antihipertónicos,
psicofármacos, tranquilizantes, agentes antieméticos, relajantes
musculares, glucocorticoides, agentes para el tratamiento de la
colitis ulcerosa o de la enfermedad de Crohn, agentes antialérgicos,
antibióticos, antiepilépticos, anticoagulantes, antimicóticos,
antitusivos, agentes contra la arteriosclerosis, agentes diuréticos,
enzimas, inhibidores de enzimas, agentes contra la gota, hormonas y
sus sustancias inhibidoras, glicósidos cardiacos, agentes
inmunoterapéuticos y citocinas, laxantes, agentes hipolipidémicos,
agentes terapéuticos gastrointestinales, agentes contra la migraña,
formulaciones de sustancias minerales, agentes otológicos, agentes
contra la enfermedad de Parkinson, agentes terapéuticos para las
glándulas tiroideas, agentes espamolíticos, inhibidores de la
agregación de trombocitos, vitaminas, agentes citostáticos e
inhibidores de las metástasis, agentes fitofarmacéuticos,
quimioterapéuticos y
aminoácidos.
aminoácidos.
Ejemplos de sustancias activas adecuadas son
acarbosa, agentes antirreumáticos no esteroides, glicósidos
cardiacos, ácido acetilsalicílico, agentes virustáticos,
aclarrubicina, aciclovir, cisplatino, actinomicina, agentes alfa- y
beta-simpatomiméticos, (alopurinol, alosetrona,
alprostadil, prostaglandinas, amantadina, ambroxol, amlodipina,
metotrexato, ácido
S-amino-salicílico, amitriptilina,
amoxicilina, anastrozol, atenolol, atorvastatina, azatioprina,
balsalazida, beclometasona, betahistina, bezafibrato, bicalutamida,
diazepam y derivados de diazepam, budesonida, bufexamaco,
buprenorfina, metadona, sales de calcio, sales de potasio, sales de
magnesio, candesartán, carbamazepina, captopril, cefalosporinas,
celetoxib, cetirizina, ácido quenodesoxicólico, ácido
ursodesoxicólico, teofilina y derivados de teofilina, tripsinas,
cimetidina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina,
clobutinol, clonidina, cotrimoxazol, codeína, cafeína, vitamina D y
derivados de la vitamina D, colestiramina, ácido cromoglícico,
cumarina y derivados de cumarina, cisteína, citarabina,
ciclofosfamida, ciclosporina, ciproterona, citarabina, dapiprazol,
desogestrel, desonida, dihidralazina, diltiazem, alcaloides del
cornezuelo de centeno, dimenhidrinato, dimetilsulfóxido,
dimeticona, dipiridamol, domperidona y derivados de domperidona,
donepzil, dopamina, doxazosina, doxorrubicina, doxilamina,
dapiprazol, benzodiazepinas, diclofenaco, antibióticos
glicosidicos, desipramina, econazol, inhibidores de la ACE,
enalapril, efedrina, epinefrina, epoetina y derivados de epoetina,
morfinanos, antagonistas del calcio, irinotecán, modafinil,
orlistato, antibióticos peptídicos, fenitoína, riluzol,
risedronato, sildenafil, topiramato, antibióticos macrólidos,
esomeprazol, estrógenos y derivados de estrógenos, gestágenos y
derivados de gestágenos, testosterona y derivados de testosterona,
andrógenos y derivados de andrógenos, etenzamida, etofenamato,
etofibrato, fenofibrato, etofilina, etoposido, famciclovir,
famotidina, felodipina, fenofibrato, fentanil, fenticonazol,
fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluorouracilo, fluoxetina,
flurbiprofeno, ibuprofeno, flutamida, fluvastatina, folitropina,
formoterol, fosfomicina, furosemida, ácido fusídico, galantamina,
gallopamil, ganciclovir, gemfibrozilo, gentamicina, ginkgo, hierba
de San Juan, glibenclamida, derivados de urea como agentes
antidiabéticos orales, glucagón, glucosamina y derivados de
glucosamina, glutatión, glicerol y derivados de glicerol, hormonas
del hipotálamo, goserelina, inhibidores de girasas, guanetidina,
halofantrina, haloperidol, heparina y derivados de heparina, ácido
hialurónico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de
hidroclorotiazida, salicilatos, hidroxizina, idarrubicina,
ifosfamida, imipramina, indometacina, indoramina, insulina,
interferones, yodo y derivados de yodo, isoconazol, isoprenalina,
glucitol y derivados de glucitol, itraconazol, ketoconazol,
ketoprofeno, ketotifeno, lacidipina, lansoprazol, levodopa,
levometadona, hormonas de la glándula tiroidea, ácido lipónico y
derivados de ácido lipónico, lisinopril, lisurida, lofepramina,
lomustina, loperamida, loratadina, maprotilina, mebendazol,
mebeverina, meclozina, ácido mefenámico, mefloquina, meloxicam,
mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesuximida,
metamizol, metformina, metotrexato, metilfenidato,
metilprednisolona, metixeno, metoclopramida, metoprolol,
metronidazol, mianserina, miconazol, minociclina, minoxidil,
misoprostol, mitomicina, mizolastina, moexipril, morfina y derivados
de morfina, onagra, nalbufina, naloxona, tilidina, naproxeno,
narcotina, natamicina, neoestigmina, nicergolina, nicetamida,
nifedipina, ácido niflúmico, nimodipina, nimorazol, nimustina,
nisoldipina, adrenalina y derivados de adrenalina, norfloxacina,
novaminasulfona, noscapina, nistatina, ofloxacina, olanzapina,
olsalazina, omeprazol, omoconazol, ondansetrona, orlistato,
oseltamivir, oxaceprol, oxacilina, oxiconazol, oximetazolina,
pantoprazol, paracetamol, paroxetina, penciclovir, penicilinas
orales, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, perfenazina,
petidina, extractos de plantas, fenazona, feniramina, derivados de
ácido barbitúrico, fenilbutazona, fenitoína, pimozida, pindolol,
piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, piroxicam,
pramipexol, pravastatina, prazosina, procaína, promazina,
propiverina, propranolol, propifenazona, prostaglandinas,
protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato,
ramipril, ranitidina, reproterol, reserpina, ribavirina,
rifampicina, risperidona, ritonavir, ropinirol, rosiglitazona,
roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rutósido y derivados de
rutósido, sabadilla, salbutamol, salmeterol, escopolamina,
selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralión, silicatos,
simvastatina, sitosterina, sotalol, ácido espaglúmico,
esparfioxacina, espectinomicina, espiramicina, espirapril,
espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanil,
sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina,
sultiam, sumatriptán, cloruro de suxametonio, tacrina, tacrolimus,
taliolol, tamoxifeno, taurolidina, tazaroteno, tegaserod,
temazepam, tenipósido, tenoxicam, terazosina, terbinafina,
terbutalina, terfenadina, terlipresina, tertatolol, tetraciclinas,
tetrizolina, teobromina, teofilina, butizina, tiamazol,
fenotiazinas, tiotepa, tiagabina, tiaprida, derivados de ácido
propiónico, ticlopidina, timolol, tinidazol, tioconazol,
tioguanina, tioxolona, tiropramida, tizanidina, tolazolina,
tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, topotecán,
torasemida, antiestrógenos, tramadol, tramazolina, trandolapril,
tranilcipromina, trapidil, trazodona, triamcinolona y derivados de
triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina,
trimetoprima, trimipramina, tripelennamina, triprolidina,
trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, troxerrutina,
tulobuterol, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido
ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, valaciclovir,
valdecoxib, ácido valproico, vancomicina, cloruro de vecuronio,
venlafaxina, verapamil, vidarabina, vigabatrina, viloxazina,
vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorrelbina,
vinpocetina, viquidil, warfarina, nicotinato de xantinol, xipamida,
zafirlukast, zalcitabina, zanamivir, zidovudina, zolmitriptano,
zolpidem, zoplicona, zotepina y similares.
Ejemplos de sustancias activas especialmente
preferidas son analgésicos, tales como tramadol o morfina, agentes
para el tratamiento de la colitis ulcerosa o de la enfermedad de
Crohn, tales como el ácido
5-amino-salicílico,
corticoesteroides, tales como budesonida, inhibidores de la bomba
de protones, tales como omeprazol, agentes virustáticos, tales como
aciclovir, agentes hipolipidémicos, tales como simvastatina o
pravastina, bloqueadores H2, tales como ranitidina o famotidina,
antibióticos, tales como amoxicilina y/o ácido clavulánico, e
inhibidores de la ACE, tales como enalapril o amlopidina.
Las sustancias activas se pueden utilizar en
caso deseado también en forma de sus sales o derivados
farmacéuticamente aceptables, y en el caso de las sustancias
activas quirales, se pueden emplear tanto isómeros ópticamente
activos como también racematos o mezclas de diastereoisómeros. En
caso deseado, las formulaciones conformes al invento pueden
contener también dos o más sustancias activas farmacéuticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sustancias coadyuvantes, que se pueden
añadir al líquido de goteo, son p.ej. agentes plastificantes. Se han
de citar además agentes espesantes, p.ej. Acido silícico finamente
disperso, derivados de celulosa solubles en agua, acrilatos, tipos
de poli(vinil-pirrolidonas) y solubilizantes
tales como p.ej. poli(etilenglicoles).
Etapa b) del
procedimiento
Descomposición en gotas de la dispersión, que
contiene la sustancia activa farmacéutica y el copolímero en una
solución polimérica acuosa, que contiene un copolímero aniónico que
es incompatible con el copolímero catiónico, con lo que se llega a
una precipitación de gránulos que contienen sustancias activas.
\vskip1.000000\baselineskip
Para descomponer en gotas la dispersión
polimérica se emplea un equipo de goteo, que produce un
fraccionamiento de un chorro líquido de la dispersión polimérica.
Este puede ser p.ej. un despedazador mecánico, un disco perforado
rotatorio o una boquilla vibratoria. Unos equipos adecuados se
describen p.ej. también en la obra de Graf, E. y Bothe W.
"Mikroverkapselung durch Zertropfen" (Microencapsulación
mediante descomposición en gotas). (Pharmazie in unserer
Zeit, 1984, n°. 3, páginas 71 hasta 82).
Un equipo correspondiente puede estar
estructurado p.ej. de tal manera que un generador de frecuencias
activa a un vibrador, que induce vibraciones axiales en una
boquilla. El diámetro interno de la boquilla puede ser p.ej. de 0,1
a
0,5 mm. La frecuencia de las vibraciones puede situarse por ejemplo en el intervalo de 5 Hz hasta 5 kHz, preferiblemente de 20 a 100 Hz, siendo regulable sin escalones la amplitud en el intervalo de 0 a 3 mm.
0,5 mm. La frecuencia de las vibraciones puede situarse por ejemplo en el intervalo de 5 Hz hasta 5 kHz, preferiblemente de 20 a 100 Hz, siendo regulable sin escalones la amplitud en el intervalo de 0 a 3 mm.
La vigilancia del proceso de formación de gotas
se puede efectuar midiendo la frecuencia de la formación de gotas.
Después de esto, se puede ajustar la frecuencia de la denominada
vibración perturbadora (parásita) de tal manera que el chorro de
líquido vibre en resonancia. Para la vigilancia de la
descomposición del chorro se puede emplear un procedimiento de
medición con luz, con el que se pueden medir tanto la frecuencia de
la formación de gotas como también el tamaño de las gotas.
La frecuencia de la formación de gotas se puede
medir con un medidor de la frecuencia como el número de impulsos
eléctricos por unidad de tiempo. Si la frecuencia de la formación
de gotas y la frecuencia de la vibración perturbadora son de igual
magnitud, entonces el chorro de líquido vibrará en resonancia y se
formarán unas gotas de igual tamaño. Las señales se pueden
representar en un osciloscopio o con ayuda de barreras luminosas o
estroboscopios.
El sistema se puede controlar a través de un
circuito de medición y regulación, que en el caso de desviaciones
desde unos valores nominales predeterminados lleva a cabo
automáticamente las correspondientes correcciones y mantiene de
esta manera a los valores reales dentro de unas determinadas
tolerancias.
Conforme al invento, para el proceso se pueden
emplear también unas boquillas múltiples concéntricas, en las que
el líquido de goteo interno se diferencia del externo. En este caso
sólo el líquido de goteo externo tiene que ser incompatible con el
polímero en el baño de precipitación. Resultan asimismo unos
gránulos con una estructura de núcleo y envoltura.
Otro principio adecuado para la descomposición
en gotas del líquido es el procedimiento JETCUTTING® de la entidad
GeniaLab° Biotechnologie Produkte und Dienstleistungen GmbH,
D-38116 Braunschweig.
\vskip1.000000\baselineskip
La solución polimérica acuosa contiene un
copolímero aniónico que es incompatible con el copolímero
catiónico. La solución polimérica acuosa se puede designar de
manera simplificada también como baño de precipitación.
El copolímero aniónico se compone
preferiblemente de unidades polimerizadas por radicales de ésteres
alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o metacrílico y
de unidades de monómeros de (met)acrilatos con radicales que
tienen grupos carboxilo.
El copolímero de (met)acrilato se compone
en 25 a 95, preferiblemente en 45 a 90, en particular en 45 a 55%
en peso, de ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido
acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y puede
contener de 5 a 75, preferiblemente de 10 a 60, en particular de 40
a 60% en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo
aniónico en el radical alquilo.
Ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del
ácido acrílico o metacrílico son en particular metacrilato de
metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de
metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.
Un monómero de (met)acrilato con un grupo
aniónico en el radical alquilo, puede ser p.ej. el ácido acrílico,
preferiblemente, sin embargo, el ácido metacrílico.
Son adecuados unos copolímeros aniónicos de
(met)acrilatos a base de 40 a 60% en peso de ácido
metacrílico y de 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o de 60
a 40% en peso de acrilato de etilo (los tipos EUDRAGIT® L o
EUDRAGIT® L 100-55).
Asimismo son adecuados unos copolímeros
aniónicos de (met)acrilatos a base de 20 a 40% en peso de
ácido metacrílico y de 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo
(el tipo EUDRAGIT® S).
Asimismo se adecuan unos copolímeros de (met)
acrilatos, que se componen de 10 a 30% en peso de metacrilato de
metilo, de 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y de 5 a 15% en
peso de ácido metacrílico (el tipo EUDRAGIT® FS).
Los copolímeros se obtienen, de una manera en sí
conocida, mediante una polimerización por radicales en sustancia,
en solución, de perlas o en emulsión. Antes del tratamiento, ellos
tienen que ser llevados al intervalo de tamaños de partículas
conforme al invento mediante procesos adecuados de molienda,
desecación o atomización. Esto se puede efectuar mediante una
sencilla ruptura de cordones para granulados extrudidos y enfriados
o mediante un desmoronamiento en caliente.
En particular, en el caso de una mezcladura con
otros polvos o líquidos, puede ser ventajoso el empleo de polvos.
Unos sistemas de aparatos adecuados para la producción de los
polvos son conocidos para un experto en la especialidad, p.ej.
molinos de chorros de aire, molinos de púas y molinos de
compartimientos. Eventualmente, se pueden incluir unas
correspondientes etapas de tamizado. Un molino adecuado para
grandes cantidades industriales es por ejemplo un molino de chorros
opuestos (Multi n° 4200), que se hace funcionar con una
sobrepresión de aproximadamente 6 bar.
Además son adecuados unos copolímeros vinílicos
y derivados de celulosa aniónicos, tales como copolímeros de ácido
crotónico, un poli(acetato-ftalato de vinilo)
(PVAP), un acetato-ftalato de celulosa (CAP), un
acetato-succinato de celulosa (CAS), un
acetato-trimelitato de celulosa (CAT), un ftalato
de hidroxipropil-metil-celulosa
(HPMCP) y/o una carboximetil-celulosa (CMEC).
Conforme al invento se pueden emplear también
mezclas de estos polímeros en el baño de precipitación.
A fin de preparar una solución del copolímero
aniónico, por regla general es necesaria una neutralización parcial
o total de los grupos de ácidos. El copolímero aniónico se puede
introducir con agitación en agua p.ej. gradualmente en una
concentración final de 1 a 40% en peso, y en este caso se puede
neutralizar parcial o totalmente mediante adición de una sustancia
básica tal como p.ej. NaOH. Sin embargo, también es posible emplear
un polvo de un copolímero aniónico, al que ya al realizar su
producción se le había añadido una base, p.ej. NaOH, para la
finalidad de la neutralización (parcial), de tal manera que el
polvo ya es un polímero (parcialmente) neutralizado. El valor del
pH de la solución se sitúa por regla general por encima de 4.
La viscosidad de la solución polimérica acuosa
es de manera preferida aproximadamente igual a, o de manera
especialmente preferida más baja que, la viscosidad de la
dispersión polimérica y puede ser de p.ej. 10 a 1.000 mPa's (medida
según la norma DIN/ISO ?).
La solución polimérica acuosa se puede ajustar a
una temperatura situada por debajo de la temperatura ambiente
p.ej. a 5, 10 o 20°C,. La temperatura de la solución polimérica
acuosa puede ser p.ej. de 4 a 25°C. Una temperatura baja es
favorable para evitar aglomeraciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Unas sustancias coadyuvantes, que se pueden
añadir al baño de precipitación, son p.ej. electrólitos activos
osmóticamente, que aceleran el endurecimiento de las partículas que
han coagulado en forma esférica y que favorecen, por consiguiente,
una conformación uniforme. Se han de citar, además, unos agentes de
separación que impiden el pegamiento de los gránulos. Ejemplos de
ellos son emulsionantes lipófilos con un valor de HLB (balance
hidrófilo - lipófilo) situado por debajo de 7 o agentes de
desmoldeo usuales, tales como siliconas, talco, estearato de
magnesio, ácido silícico molido o caolín.
Etapa c) del
procedimiento
Separación de los gránulos que contienen
sustancias activas desde la solución polimérica acuosa y desecación
subsiguiente de los gránulos.
Los gránulos precipitados se pueden recoger
p.ej. sobre tamices, convenientemente tamices recambiables. La
desecación se puede efectuar según procedimientos usuales p.ej. en
estantes o en la capa fluidizada de un generador de capas
fluidizadas. En este caso, la temperatura deberá situarse por
debajo de la temperatura de transición vítrea Tg de los copolímeros
de metacrilatos utilizados, a fin de impedir un pegamiento de los
gránulos. La desecación se puede efectuar p.ej. durante 24 hasta 72
horas a 30 hasta 50°C en una estufa de desecación con aire
circulante.
\vskip1.000000\baselineskip
Los gránulos que contienen una sustancia activa,
obtenibles de acuerdo con el procedimiento conforme al invento,
tienen una estructura de núcleo y envoltura de múltiples capas. En
este caso, la sustancia activa es formulada en el núcleo en común
con el copolímero catiónico, sigue a continuación una zona de
transición a la que le sigue una zona variable, a modo de
transición, de la sustancia activa, el copolímero catiónico y el
copolímero aniónico que está mezclado con éste, y finalmente está
envuelto por una envoltura externa con el copolímero aniónico.
El contenido de sustancia activa disminuye desde
el núcleo hacia la zona de transición y puede pasar en este caso
p.ej. a modo de transición desde la forma de partículas (dispersión
sólida) a una forma disuelta (solución sólida) con una
biodisponibilidad más alta. La diferenciación o respectivamente la
detección de las dos formas de estado puede efectuarse mediante una
DSC (calorimetría por barrido diferencial) o mediante un análisis
por difracción de rayos X.
Las partículas pueden ser redondas o ligeramente
elipsoides y tienen unos tamaños o respectivamente diámetros
situados en el intervalo de 100 a 2.000 µm.
En comparación con una estructura convencional
de dos capas de los gránulos que contienen una sustancia activa,
tal como se conoce p.ej. a partir del documento DE 100.13.029, se
pueden obtener otros perfiles de liberación retardada, a los que
contribuye por una parte el tamaño de partículas, pero en
particular la zona de transición. Otras propiedades ventajosas de
los gránulos conformes al invento son el aislamiento del sabor y
del olor, o una biodisponibilidad mejorada de las sustancias
activas difícilmente solubles.
\vskip1.000000\baselineskip
Los gránulos producidos conforme al invento se
pueden elaborar para dar formas medicamentosas, mediante relleno
en cápsulas o bolsitas, mediante compresión para dar tabletas con
una descomposición acelerada o retardada, como componente de zumos
secos, como material de base para empotramientos o imbibiciones en
otras formas medicamentosas, tales como supositorios, formulaciones
vaginales, implantes, películas o formulaciones cutáneas y
dermatológicas, tales como p.ej. sistemas terapéuticos
transdérmicos. Como otros sectores de aplicación adicionales se han
de citar las formulaciones de diagnóstico o cosméticas.
EUDRAGIT® RS 30D: Dispersión al 30% que contiene
un copolimero a base de 65% en peso de metacrilato de metilo, de
30% en peso de acrilato de etilo y de 5% en peso de cloruro de
2-trimetilamonio-metacrilato de
metilo.
EUDRAGIT® L 100-55: Copolímero a
base de 50% en peso de ácido metacrílico y de 50% en peso de
acrilato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El polisorbato 80 y el
acetil-citrato de tributilo se homogeneizan con un
dispositivo agitador (p.ej. un agitador magnético). La
incorporación del EUDRAGIT® RS 30 D se efectúa con un dispositivo
agitador que funciona rápidamente (p.ej. un Ultra Turrax). Con HCl
al 10% se ajusta la dispersión a un pH de 3,5 y a continuación,
después de haber añadido propranolol HCl, se homogeneiza durante
otros 10 min con el Ultra Turrax.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el agua se dispersa el EUDRAGIT L
100-55 (adición en porciones) con un agitador de
paletas. Después de la adición de la solución acuosa de hidróxido
de sodio y de la solución de NaCl, la solución resultante se agita
posteriormente durante 1 hora.
V = 148 g de dispersión/hora (transporte: con
una bomba de husillos excéntricos)
Frecuencia de vibraciones junto a la boquilla
durante el proceso de descomposición en gotas: 50 Hz
Diámetro interno de las boquillas: 0,3 mm
\vskip1.000000\baselineskip
Separación mediante un dispositivo de filtración
(véase el dibujo).
Desecación durante 48 horas a 40°C (estufa de
desecación con aire circulante).
\vskip1.000000\baselineskip
Forma: desde redonda hasta ligeramente
elipsoide, sólidos,
Contenido de sustancia activa de 62% (analizada
por fotometría de UV).
\vskip1.000000\baselineskip
- > 2,0 mm
- : {}\hskip2mm 2,3% (en masa)
- 2,0 - 1,4 mm
- : {}\hskip2mm 30,1%
- 1,4 - 1,0 mm
- : {}\hskip2mm 57,1%
- 1,0 - 0,8 mm
- : {}\hskip2mm 9,8%
- 0,8 - 0,5 mm
- : {}\hskip2mm 0,4%
- < 0,5 mm
- : {}\hskip2mm 0,3%
\vskip1.000000\baselineskip
Valores de análisis:
Liberación de la sustancia activa: (Paddle 100
rpm) 2 horas, pH 1,0, después se cambió de tampón a un pH de 6,8:
Contenido de sustancia activa: 10,0% (= 62,0% de la teoría).
\vskip1.000000\baselineskip
El polisorbato 80 y el
acetil-citrato de tributilo se homogeneizan con un
dispositivo agitador (p.ej. un agitador magnético). La
incorporación del EUDRAGIT® RS 30 D se efectúa con un dispositivo
agitador que funciona rápidamente (p.ej. un Ultra Turrax). Con HCl
al 10% se ajusta la dispersión a un pH de 3,5 y a continuación,
después de haber añadido verapamil-HCl, se
homogeneiza durante otros 10 min con el Ultra Turrax.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
V = 239 g de dispersión/hora (transporte: con
una bomba de husillos excéntricos)
Frecuencia de vibraciones junto a la boquilla en
el proceso de descomposición en gotas: 50 Hz
Diámetro interno de las boquillas: 0,3 mm
\vskip1.000000\baselineskip
Separación mediante un dispositivo de filtración
(véase el dibujo).
Desecación durante 48 horas a 40°C (estufa de
desecación con aire circulante)
\vskip1.000000\baselineskip
Forma: desde redonda hasta ligeramente
elipsoide, sólidos,
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis granulométrico:
- > 2,0 mm
- : {}\hskip2mm 19,4% (en masa)
- 2,0-1,0 mm
- : {}\hskip2mm 52,2%
- 1,0-0,5 mm
- : {}\hskip2mm 26,9%
- < 0,5 mm
- : {}\hskip2mm 1,5%
\newpage
Valores de análisis:
Contenido de sustancia activa 7,44% (= 80,6% de
la teoría)
Liberación de la sustancia activa: (bolas de
matriz 1,0-2,0 mm; Paddle 100 rpm) 2 horas, pH 1,0,
después se cambió de tampón a pH 6,8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El EUDRAGIT RS 30 D se dispone previamente y
consecutivamente se dispersan el propranolol HCl y el Aaerosil 200
con el Ultra Turrax en la dispersión (período de tiempo de
dispersamiento, en cada caso 10 minutos).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
V = 283 g de dispersión/hora (transporte: con
una bomba de husillos excéntricos)
Frecuencia de vibraciones junto a la boquilla en
el proceso de descomposición en gotas: 50 Hz
Diámetro interno de las boquillas: 0,3 mm
Separación mediante un dispositivo de filtración
(véase el dibujo).
Desecación durante 48 horas a 40°C (estufa de
desecación con aire circulante)
\vskip1.000000\baselineskip
Forma: desde redonda hasta ligeramente
elipsoide, sólidos.
Claims (11)
1. Procedimiento para la producción de gránulos
que contienen una sustancia activa
mediante las etapas de
- a)
- suspender o disolver una sustancia activa farmacéutica en una dispersión, que contiene un copolímero catiónico,
- b)
- descomponer en gotas la dispersión, que contiene la sustancia activa farmacéutica y el copolímero en una solución polimérica acuosa, que contiene un copolímero aniónico, que es incompatible con el copolímero catiónico, con lo que se llega a una precipitación de gránulos que contienen una sustancia activa
- c)
- separar los gránulos que contienen una sustancia activa desde la solución polimérica acuosa y secar subsiguientemente los gránulos.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque el copolímero
catiónico se compone de unidades polimerizadas por radicales de
ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o
metacrílico y de unidades de monómeros de (met)acrilatos con
grupos amino o respectivamente amonio terciarios o
cuaternarios.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el copolímero
aniónico se compone de unidades polimerizadas por radicales de
ésteres alquílicos de C_{1} a C_{4} del ácido acrílico o
metacrílico y de unidades de monómeros de (met)acrilatos con
radicales que tienen grupos carboxilo.
4. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la
viscosidad de la dispersión polimérica es mayor que la viscosidad
de la solución polimérica acuosa.
5. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizado porque la viscosidad de la
dispersión polimérica, medida según la Farmacopea Europea 3ª
edición, método 2.2.10, es de 20 a 5.000 mPa.s y la viscosidad de
la solución polimérica acuosa es de 10 a 1.000 mPa\cdots.
6. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la
dispersión polimérica y/o la solución polimérica acuosa se ajustan
a una temperatura situada por debajo de la temperatura
ambiente.
7. Procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque para la
descomposición en gotas de la dispersión polimérica se emplea un
aparato de goteo, que produce un fraccionamiento de un chorro
líquido de la dispersión polimérica.
8. Gránulos que contienen una sustancia activa
con una estructura de núcleo y envoltura de múltiples capas, que
se pueden producir un procedimiento de acuerdo con una o varias de
las reivindicaciones 1 a 7.
9. Forma medicamentosa, caracterizada
porque están contenidos unos gránulos de acuerdo con la
reivindicación 8.
10. Forma medicamentosa de acuerdo con la
reivindicación 9, caracterizada porque se trata de cápsulas,
bolsitas, tabletas con una descomposición acelerada o retardada,
zumos secos, supositorios, formulaciones vaginales, injertos,
películas o formulaciones cutáneas y dermatológicas, tales como
p.ej. sistemas terapéuticos transdérmicos.
11. Utilización de gránulos que contienen una
sustancias activas de acuerdo con la reivindicación 8 para la
producción de formulaciones de diagnóstico o cosméticas.
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