ES2197600T3 - Composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica para la liberación lenta de principio activo en el tracto gastro-intestinal, que comprende varias partículas con contenido en principio activo, recubiertas, que presentan un núcleo con contenido en principio activo y un recubrimiento que comprende un polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal, siendo el núcleo con contenido en principio activo de las partículas recubiertas una mezcla homogénea que comprende un principio farmacéutico activo y un polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal, y poseyendo un diámetro medio interior de poros de a lo sumo 35 micram, medido por medio de porosimetría con mercurio a presión entre 1000 y 4000 bares.

Description

Composiciones farmacéuticas.

La invención se refiere a formulaciones mejoradas con efecto retardado para la liberación de principios farmacéuticos activos, tales como por ejemplo el ácido 5-aminosalicílico, en el tracto gastro-intestinal, preferentemente en el tracto intestinal o colon, así como a un procedimiento para la preparación de tales formulaciones.

Las formulaciones administrables por vía oral de ácido 5-aminosalicílico para el tratamiento de la colitis ulcerosa y de la enfermedad de Crohn ya son conocidas a partir del documento WO-A-81/02671. La formulación de tabletas allí dada a conocer se obtuvo granulando 250 g de ácido 5-amino-salicílico con una solución de 25 g de polivinilpirrolidona en isopropanol, recubriendo a continuación el granulado seco con 45 g de etilcelulosa, mezclando el granulado recubierto con 3 g de estearato sódico, 27 g de talco y 300 g de un granulado a base de celulosa microcristalina, almidón de patata y polivinilpirrolidona y comprimiendo la mezcla para dar tabletas con un peso de tableta de 650 mg y un contenido en principio activo de 250 mg. Tales tabletas pueden obtenerse en el comercio con el nombre Pentasa® (Ferring, Dinamarca). Sin embargo, es desventajosa en esta formulación la proporción, relativamente elevada, de coadyuvantes, superior al 60% en peso, y el bajo contenido en principio activo, en comparación con las dosis diarias, hoy habituales, de aproximadamente 1,5-4,5 g. Además, durante la formación de las tabletas, las partículas de granulado se destruyen fácilmente y, con ello, se altera el comportamiento en la liberación del principio activo.

Junto a esto se han dado a conocer una serie de propuestas con las que se intentó lograr una liberación prefijada o controlada de los principios activos en el tracto intestinal u otras ventajas.

Por ejemplo, el documento WO-A-83/00435 da a conocer composiciones administrables por vía oral que están recubiertas con un polímero aniónico insoluble con un pH por debajo de 7, pero soluble en el colon, describiéndose cápsulas o tabletas que contienen ácido 5-aminosalicílico, prednisolona o indometacina y están provistas de un recubrimiento que contiene Eudragit S 100. Las formas medicamentosas dadas a conocer son cápsulas recubiertas o tabletas recubiertas, es decir formas medicamentosas monolíticas. La liberación debe efectuarse selectivamente en el colon, para lo que hasta ahora son necesarias membranas de recubrimiento sólo muy caras de preparar, con un espesor de capa de barniz de 60-150 \mum.

La posibilidad de revestir las formulaciones de ácido 5-aminosalicílico de manera resistente al jugo gástrico se menciona igualmente en los documentos WO-A- 92/16206 y DE-A-31 51 196. La última publicación se refiere a preparados medicamentosos muy solubles que se obtienen mediante mezcladura de ácido 5-aminosalicílico con coadyuvantes básicos y/o mezclas tampón. Frente a esto se propone en el documento WO-A- 94/28911 una composición que contiene un regulador del pH, en esencia un material alcalino insoluble, y puede presentar, si así se desea, un recubrimiento entérico, y se indica como ejemplo una formulación de tabletas que se obtuvo a partir de un granulado recubierto con Eudragit L 12,5P de carbonato cálcico por mezcladura y formación de tabletas junto con un granulado de ácido 5-aminosalicílico recubierto con etilcelulosa.

A partir del documento EP-A-0 671 168 se conoce una composición oral para la liberación controlada en el tracto intestinal, en la que se prepara una tableta recubierta con un núcleo con contenido en principio activo. El revestimiento contiene un polvo de polímero que conduce a una resistencia al jugo gástrico. La preparación de tabletas recubiertas, sin embargo, es cara y necesita prensas especiales de hacer tabletas. Un método semejante para la preparación de una forma medicamentosa monolítica, resistente al jugo gástrico, viene descrita también en el documento EP-A-0 671 167, pero empleándose para el revestimiento un polímero hidrosoluble independiente del pH y recubriéndose luego la tableta revestida todavía con una película de polímero entérico.

Además, ya se propuso también la combinación de materiales entéricos e insolubles en una capa de recubrimiento. Por ejemplo, el documento EP-A-0 040 590 describe composiciones administrables por vía oral que comprenden un núcleo con contenido en principio activo y un recubrimiento, conteniendo este último un polímero acrílico aniónico, soluble sólo por encima de pH 5,5, y un polímero acrílico sustituido con radicales amonio, cuaternario, insoluble en agua, en la relación ponderal de 10-85:90-15 y, además, preferentemente, un alcohol graso o un ácido graso como plastificante. El documento WO-A-92/14452 da a conocer, ciertamente, una formulación de cápsulas para la liberación selectiva del principio activo en el intestino, en la que tanto el granulado existente en la cápsula como también la propia cápsula están recubiertos con un material soluble en el jugo intestinal; tal como se menciona, sin embargo, si se desea el recubrimiento del granulado puede contener, un material entérico en mezcla con un polímero neutro, insoluble pero permeable. La preparación de esta forma medicamentosa es cara y conduce a una forma de dosificación unitaria sencilla cuyo tiempo de permanencia en el estómago puede estar sujeto a elevadas fluctuaciones temporales.

Frente a esto, en el documento GB-A-2 134 785 se da a conocer una formulación de pinacidil que se libera lentamente, que comprende dos clases de nódulos, estando revestida la primera clase de nódulos con un material insoluble en el tracto gastrointestinal, pero permeable, y la segunda clase de nódulos con un material difícilmente soluble a pH bajo, pero soluble a valores del pH por encima de 5- 7,5. Los nódulos se preparan mediante rociado de una suspensión de principio activo sobre ``non pareils'' (nódulos neutros) y no serían apropiados para una compresión que les diera forma de tabletas.

En el documento WO-A-92/09270 se propone un procedimiento que debe hacer posible el empleo directo de un producto de extrusión en la preparación de formas de dosificación, y en el que se extrusiona una masa húmeda de principio activo y coadyuvantes, y el producto extrusionado se recubre con un material insoluble en agua. El producto extrusionado debe contener para ello, además, relativamente mucho coadyuvante, y asimismo no sería lo suficientemente estable, mecánicamente, para su compresión a fin de formar tabletas.

El documento WO-A-85/03437 describe formulaciones ``de unidades múltiples'' con liberación controlada, en las que partículas con contenido en principio activo (cristales o nódulos extrusionados) están revestidas con un recubrimiento en esencia insoluble en agua, pero capaz de difundirla, que puede constar de una o dos capas, presentando la capa interior o única una combinación homogénea de un agente formador de película, dispersable en agua, y de una sustancia polímera, preferentemente hidrosoluble, que debe prestar al recubrimiento deformabilidad plástica (y con ello evitar alteraciones de importancia en la característica de liberación debidas a su compresión para dar tabletas), y la capa exterior, optativa, contiene un agente formador de película que debe evitar la adhesión entre las partículas a temperatura elevada y mejorar su capacidad de fluencia. Sin embargo, las partículas recubiertas no son lo suficientemente estables, mecánicamente, con pequeña proporción de coadyuvantes, para su compresión a fin de dar tabletas.

Además, ya se han propuesto también diferentes formulaciones farmacéuticas que presentan tanto un recubrimiento entérico como también otro insoluble. Por ejemplo, en el documento EP-A-0 148 811 se describen formulaciones de principios activos tales como el sulfato de quinidina, que deben hacer posible una liberación mejorada con independencia de la solubilidad del principio activo y en las que un granulado a base de principio activo en forma de un ácido débil o base y coadyuvantes tales como la lactosa, manitol, etc. está revestido con una membrana de difusión de etilcelulosa y/o un copolímero de poli(metacrilato de etilo)-metacrilato de metilo-cloruro de metacrilato de etilo y trimetilamonio y, adicionalmente, con una capa exterior de al menos un polímero aniónico y/o un ácido graso con un pKa de 4,5 a 7. La capa exterior debe proteger del ataque por jugo gástrico, mientras que la membrana interior debe dar por resultado una liberación lenta, pero controlada, por la que, en el intervalo de 7-10 horas, deben liberarse del 80 al 90% del principio activo de manera constante e independiente del pH. Una formulación con un núcleo con contenido en principio activo, un recubrimiento de etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, interior, difícilmente soluble en el jugo intestinal y un recubrimiento entérico, exterior, se propone también en el documento EP-A-0 239 361 para la aspirina.

Frente a esto se describen en el documento EP-A-0 212 745 partículas de principio activo en las que el núcleo, que contiene un derivado del ácido propanoico como principio activo, está revestido con un recubrimiento interno de polímero o copolímero acrílico entérico y un recubrimiento externo de polímero o copolímero de ácido metacrílico insoluble en el jugo gástrico y el intestinal. De esta manera debe compensarse la disminución del espesor del recubrimiento con la disminución de la superficie de las partículas y alcanzarse con ello una liberación constante.

Según el documento EP-A-0 453 001 debe lograrse, además, una liberación controlada en el intestino, en especial en la parte final del íleon y del colon, porque partículas de un agente inhibidor de la inflamación se revisten con al menos dos membranas, de las que una es soluble a pH \geq 5,5 y la otra insoluble a este pH, pero permeable a los líquidos intestinales.

En el documento WO-A-92/00732 se eligió otra vía como fue la de proponer para la preparación de composiciones selectivas para el colon el empleo de materiales tales como pectinas, que son degradables selectivamente por las enzimas presentes normalmente en el colon. Las composiciones dadas a conocer comprenden un núcleo matriz en el que está disperso el principio activo, y un recubrimiento, debiendo ser enzimáticamente degradables tanto el núcleo matriz como también el recubrimiento.

En el documento WO-A-97/23199 se intentó por otra parte, mediante la elección de determinados coadyuvantes en combinación con una forma geométrica óptima de las partículas de granulado, lograr una ventajosa característica de liberación para el ácido 5-aminosalicílico y asegurar su biodisponibilidad tanto en el intestino delgado como también en el grueso. Las partículas de granulado dadas a conocer presentan un núcleo, que contiene el ácido 5-aminosalicílico y un llamado agente de esferonización, preferentemente celulosa microcristalina, y un recubrimiento a base de un polímero semipermeable, preferentemente etilcelulosa. Además, las partículas de granulado deben ser en esencia esféricas y presentar una llamada ``relación de aspecto'', que se define como la relación de la dimensión más larga a la más corta de las partículas, de 1,00- 1,25. En la propia matriz de las partículas no está introducido barniz alguno insoluble en los jugos gástricos e intestinal, y las partículas descritas, además, no son muy estables mecánicamente.

La preparación de partículas esféricas ya se ha descrito también en el documento WO-A-92/06679, pero habiéndose propuesto allí un procedimiento de granulación en masa fundida, en el que una mezcla, que contiene principio activo en forma cohesiva y un ligante con un punto de fusión comprendido entre 40ºC y 100ºC, se elabora mecánicamente con aporte de energía de manera que el ligante funde y la mezcla se granula con formación de nódulos esféricos.

En el estado conocido de la técnica se intentó, por tanto, preponderantemente, evitar una liberación en el estómago por la aplicación de un recubrimiento resistente al jugo gástrico o mejorar el efecto de retardo mediante la preparación de partículas esféricas o la apropiada combinación de materiales de recubrimiento. Lo último requiere, no obstante, coadyuvantes adicionales y/u medidas del procedimiento, mientras que el empleo de un recubrimiento entérico no garantiza en todos los casos una liberación selectiva del principio activo en el lugar deseado del tracto gastrointestinal, ya que los valores del pH en el tracto gastrointestinal de paciente en paciente pueden variar, en parte, notablemente. Además, el tiempo de permanencia (``residence time'') de las tabletas en el estómago y su tiempo de tránsito (transit time) a través del tracto intestinal y el colon, como se sabe, pueden estar sujetos a grandes fluctuaciones, lo que dificulta igualmente una liberación prefijada.

La invención tiene, pues, por misión poner a disposición una composición farmacéutica para la lenta liberación del principio activo en el tracto gastrointestinal, que impida ampliamente las citadas desventajas y que pueda prepararse económicamente y con elevada reproducibilidad. Según otra misión de la presente invención, debe ponerse a disposición una composición farmacéutica que permita una lenta liberación del principio activo en el tracto intestinal también en el caso de un elevado contenido en principio activo y sólo una pequeña proporción de coadyuvante.

Este problema se resuelve, de acuerdo con la invención, mediante una composición farmacéutica para la lenta liberación del principio activo en el tracto gastrointestinal, que comprende varias partículas recubiertas, con contenido en principio activo, que presentan un núcleo con contenido en principio activo y un recubrimiento que comprende un polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal, siendo el núcleo con contenido en principio activo de las partículas recubiertas una mezcla homogénea que comprende un principio activo farmacéutico y un polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal, y poseyendo un diámetro medio interior de poros de a lo sumo 35 \mum.

Las partículas recubiertas con contenido en principio activo de la composición de acuerdo con la invención presentan como núcleo una mezcla compactada que contiene principio farmacéuticamente activo y polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal. La compactación se exterioriza en una disminución del diámetro medio interior de poros y del volumen de poros o de la porosidad, y se puede, por tanto, caracterizar del mejor modo por el diámetro medio interior de poros y/o la porosidad.

El diámetro interior de poros y la porosidad de los núcleos con contenido en principio activo de la composición de acuerdo con la invención pueden determinarse con un porosímetro de mercurio Quantachrome o Micromeritics en un intervalo de presiones de 1000 a 4000 bares. Los valores indicados en el marco de la presente invención se refieren en cada caso a mediciones con un Quantachrome Poremaster (Firma Quantachrome, Odelzhausen, Alemania), entre 1000 y 4000 bares. Se obtiene el diámetro medio de los poros en este caso a partir de la presión de equilibrio a la que penetra el mercurio en los poros, describiéndose la función por la ecuación de Washburn (véase: Dr. G. Huber, tesis doctoral 1993, Universidad libre de Berlín, Facultad de Farmacia).

Por la compactación de acuerdo con la invención, descrita más adelante, de la mezcla homogénea que comprende principio farmacéuticamente activo y polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal se reduce significativamente la porosidad de la misma y el diámetro medio de los poros interiores. Mientras que los diámetros medios interiores de los poros en los granulados de matriz habituales ascienden, por lo regular, hasta 100 \mum aproximadamente, los núcleos compactados con contenido en principio activo de acuerdo con la invención presentan un diámetro medio interior de poros, convenientemente, de a lo sumo aproximadamente 35 \mum, y preferentemente a lo sumo aproximadamente 20 \mum. La porosidad se reduce con la compactación de acuerdo con la invención por lo regular en al menos aproximadamente 10%. La porosidad porcentual resulta de la densidad bruta \delta_e (densidad aparente, determinada por medio de porosimetría de mercurio) y de la densidad verdadera \delta_a (densidad del sólido, determinada por medio de picnometría de helio), correspondiendo a la relación: Porosidad P = 100 (1 - \delta_e/\delta_a). Los valores correspondientes se encuentran en los granulados de matriz habituales, típicamente, en aproximadamente el 30%, mientras que para los núcleos con contenido en principio activo compactados de acuerdo con la invención ascienden a lo sumo a aproximadamente 27%, por ejemplo a aproximadamente 10 a 25%. Además, la densidad de sólido de los núcleos con contenido en principio activo aumenta con la compactación de acuerdo con la invención, por lo regular, en al menos aproximadamente un 10%.

La composición de acuerdo con la invención es apropiada, ante todo, para la liberación prefijada del principio activo en el tracto intestinal y, en especial, en el colon. En algunos casos, sin embargo, se desea que la liberación del principio activo se inicie ya en el estómago, lo que igualmente puede lograrse con la composición de acuerdo con la invención. Por ejemplo, se desea en casos particulares del tratamiento con ácido 5-aminosalicílico de la enfermedad de Crohn ampliamente implantada que se libere el principio activo en la parte más baja del estómago para lograr un efecto óptimo en el corto tracto duodenal.

La composición de acuerdo con la invención tiene la ventaja de que la liberación del principio activo, se efectúa, de modo muy amplio, independientemente del pH, y con ello pueden evitarse casi completamente las influencias de las diferencias biológicas entre los distintos pacientes. Además, pueden administrarse las partículas recubiertas con contenido en principio activo como tales o preferentemente en tabletas u otras formas de dosificación que se desintegran rápidamente en el estómago y liberan las partículas recubiertas con contenido en principio activo. Puesto que las partículas recubiertas con contenido en principio activo presentan un tamaño de partículas (es decir, dimensión máxima) preferentemente de aproximadamente 0,1 - 3,0 mm, en especial de aproximadamente 0,2 - 2,5 mm y de modo especialmente preferido de aproximadamente 0,3 - 2,0 mm, está garantizado en todo caso que abandonen el estómago muy rápidamente a través del píloro. Las grandes fluctuaciones que aparecen condicionadas por la naturaleza, en las tabletas de efecto retardado en lo que respecta al tiempo de permanencia en el estómago y al tiempo de tránsito por el tracto intestinal y el colon, se evitan, por tanto, con la composición de acuerdo con la invención. La forma de dosificación del medicamento de unidades múltiples de acuerdo con la invención evita, ya por este motivo, y además a causa de su forma especial de retardo, que cantidades significativas de principio activo pudieran liberarse ya en el estómago, por lo que puede renunciarse a un revestimiento resistente al jugo gástrico. Permite también, pues, sin recubrimiento entérico, un control de la liberación prefijado e independiente del pH durante 8 horas o, en caso de que así se desee, también durante un intervalo más prolongado.

En la composición de acuerdo con la invención el retardo se efectúa por medio de una combinación de al menos tres medidas, cada una de las cuales actúa para retrasar la liberación del principio activo, a saber, mediante la mezcladura del principio activo con un polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal (es decir, por formación de una matriz de partículas), mediante el pequeño tamaño de los poros, lo que condiciona la correspondiente compactación del material del núcleo, y mediante revestimiento con un polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal. Este método tiene, entre otras, la ventaja de que el retardo es ampliamente independiente de la forma y tamaño de las partículas, y de que, por eso, también pueden emplearse partículas no esféricas o partículas de diferentes tamaños. Además, se ha demostrado que es posible de esta manera un retardo muy eficaz ya con pequeñas cantidades de polímeros insolubles y, por tanto, son posibles formulaciones de efecto retardado con muy elevada proporción de principio activo, hasta de aproximadamente el 97% en peso. Además, la clase de retardo de acuerdo con la invención no es función de una fase exterior eventual (p. ej. coadyuvantes para hacer tabletas), y el retardo de las partículas, en contraposición con las formulaciones antes conocidas, tampoco se perjudica significativamente por su compresión para dar tabletas, ya que las partículas de matriz barnizadas, de elevada compactación, empleadas de acuerdo con la invención son, mecánicamente, muy estables. La clase del retardo de acuerdo con la invención tiene, además de esto, la ventaja de que son posibles formas medicamentosas perfectamente fraccionables, por ejemplo, tabletas fraccionables de efecto retardado (p. ej., con ranura prevista para la rotura), ya que el efecto de retardo no se modifica por la división. Además, se encontró que las composiciones de acuerdo con la invención se modifican poco por el envejecimiento y las fluctuaciones de la temperatura, y por tanto tampoco han de observarse variaciones significativas en las propiedades de liberación tras duración prolongada de almacenamiento.

La presente invención permite, pues, la preparación de formas mejoradas de efecto retardado, que además pueden obtenerse económicamente y con elevada reproducibilidad.

La formulación de acuerdo con la invención es apropiada para la administración de principios farmacéuticos activos básicamente arbitrarios que deben liberarse preferentemente en el intestino y/o colon, y en especial de los que pueden administrarse con ventaja en forma retardada, tales como los antidiabéticos, analgésicos, antiinflogísticos, antirreumáticos, antihipotónicos, antihipertónicos, psicofármacos, tranquilizantes, antieméticos, relajantes musculares, glucocorticoides, agentes para el tratamiento de la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, antialérgicos, antibióticos, antiepilépticos, anticoagulantes, antimicóticos, antitusivos, agentes contra la arterioesclerosis, diuréticos, enzimas, inhibidores de enzimas, agentes contra la gota, hormonas y sus inhibidores, glucósidos cardiotónicos, agentes inmunoterapéuticos y citoquinas, laxantes, reductores de lípidos, agentes contra la hemicránea, preparados de sustancias minerales, agentes otológicos, agentes contra la enfermedad de Parkinson, agentes terapéuticos del tiroides, espasmolíticos, inhibidores de la agregación de trombocitos, vitaminas, agentes citostáticos e inhibidores de las metástasis, fitofármacos, agentes quimioterapéuticos y aminoácidos.

Son ejemplos de principios activos apropiados los siguientes: acarbosa, bloqueadores de beta-receptores, antirreumáticos no esteroides, glucósidos cardiotónicos, ácido acetilsalicílico, agentes virustáticos, aclarubicina, aciclovir, cisplatino, actinomicina, simpatomiméticos alfa y beta, omeprazol, allopurinol, alprostadil, prostaglandina, amantadina, ambroxol, amlodipina, metotrexato, ácido 5-aminosalicílico, amitriptilina, amoxicilina, anastrozol, atenolol, azatioprina, balsalacid, beclometasona, betahistina, bezafibrato, bicalutamida, diazepam y derivados de diazepam, budesonida, bufexamac, buprenorfina, metadona, sales de calcio, sales de potasio, sales de magnesio, candesartan, carbamazepina, captopril, cefalosporinas, cetirizina, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, teofilina y derivados de teofilina, tripsina, cimetidina, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, clubutinol, clonidina, cotrimoxazol, codeína, cafeína, vitamina D y derivados de la vitamina D, colestiramina, ácido cromoglicínico, cumarina y derivados de la cumarina, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproteron, citarabina, dapiprazol, desogestrel, desonida, dihidralazina, diltiazen, alcaloides del cornezuelo del centeno, dimenhidrinato, dimetilsulfóxido, dimeticona, dipiridamol, domperidona y derivados de domperidona, dopamina, doxazosina, doxorubicina, doxilamina, dapiprazol, benzodiazepina, diclofenac, antibióticos glucósidos, desipramina, econazol, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ACE), enalapril, efedrina, epoetina y derivados de epoetina, morfinanos, antagonistas del calcio, irinotecan, modafinil, orlistat, antibióticos peptídicos, fenitoína, riluzole, risedronat, sildenafil, topiramat, antibióticos macrolídicos, estrógenos y derivados de estrógenos, gestágenos y derivados de gestágenos, testosterona y derivados de testosterona, andrógenos y derivados de andrógenos, etenzamida, etofenamato, etofibrato, fenofibrato, etofilina, etopósido, famciclovir, famotidina, felopipina, fenofibrato, fentanil, fenticonazol, inhibidores de girasa, fluconazol, fludarabina, flunarizina, fluoruracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, ibuprofeno, flutamida, fluvastatina, follitropina, formoterol, fosfomicina, furosemida, ácido fusidínico, gallopamil, ganciclovir, gemfibrozil, gentamicina, ginkgo, corazoncilla, glibenclamida, derivados de urea como antidiabéticos orales, glucagon, glucosamina y derivados de flucosamina, glutation, glicerol y dericados de glicerol, hormonas del hipotálamo, goserelina, guanetidina, halofantrina, haloperidol, heparina y derivados de heparina, ácido hialurónico, hidralazine, hidroclorotiazida y derivados de hidroclorotiazida, salicilatos, hidroxizina, idarubicina, ifosfamida, imipramina, indometacina, indoramina, insulina, interferón, yodo y derivados del yodo, isoconazol, isoprenalina, glucitol y derivados de glucitol, itraconazol, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, lacidipina, lansoprazol, levodopa, levometandona, hormonas del tiroides, ácido lipónico y derivados del ácido lipónico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lomustina, loperamida, loratadina, maprotilina, mebendazol, meveberina, meclozina, ácido mefenamínico, mefloquina, meloxicam, mepindolol, meprobamato, meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina, metotrexato, metilfenidato, metilprednisolona, metixen, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, miconazol, minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina, moexipril, morfina y derivados de la morfina, onagra, nalbufin, naloxona, tilidina, naproxeno, narcotina, natamicina, neoestigmina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido niflumínico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nisoldipina, adrenalina y derivados de adrenalina, norfloxacina, novaminsulfona, noscapina, nistatina, ofloxacina, olanzapina, olsalazina, omoconazol, ondansetron, oxaceprol, oxacilina, oxiconazol, oximetazolina, pantopranol, paracetamol, paraxetina, penciclovir, penicilinas orales, pentazocina, pentifilina, pentoxifilina, perfenazina, petidina, extractos de plantas, fenazona, feniramina, derivados del ácido barbitúrico, fenilbutazona, fenictoína, pimozida, pindolol, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, piroxicam, pramiprexol, pravastatina, prazosina, procaína, promazina, propiverina, propanolol, propifenazona, prostaglandina, protionamida, proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato, ramipril, ranitidina, reproterol, reserpina, ribavirina, rifampicina, risperidona, ritonavir, ropirinol, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rutósido y derivados de rutósido, sabadilla, salbutamol, salmeterol, escopolamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralion, silicatos, simvastatina, sitosterina, sotalol, ácido espaglumínico, esparfloxacina, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfat, sufentanil, sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirid, sultamicilina, sultiam, sumatriptano, cloruro de sumexametonio, tacrina, tacrolimus, taliolol, tamoxifeno, taurolidina, tazaroteno, temazepan, tenipósido, tenoxicam, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, terlipresina, tertatolol, tetraciclina, tetrizolina, teobromina, teofilina, butizina, tiamazol, fenotiazina, tiotepa, tiagabin, tiaprid, derivados del ácido propanoico, ticlopidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tioguanina, tioxolona, tiropramida, tizanidina, tolazolina, tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, topotecan, torasemida, antiestrógenos, tramadol, tramazolina, trandolapril, tranilcipromina, trapidil, trazodona, triamcinolona y derivados de triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina, trimetoprima, trimipramina, tripelennamina, triprolidina, trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, troxerutina, tulobuterol, tiramina, tirotricina, urapidil, valaciclovir, ácido valproínico, vancomicina, cloruro de vecuronio, venlafaxina, verapamil, vidarabina, vigabatrina, viloxacina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vinpocetina, viquidil, warfarina, nicotinato de xantinol, xipamida, zafirlucast, zalcitabina, zidovudina, zolmitriptano, zolpidem, zoplicona, zotepina y similares.

Ejemplos de principios activos especialmente preferidos son analgésicos tales como tramadol o morfina, agentes para el tratamiento de la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, tales como el ácido 5-aminosalicílico, corticoesteroides tales como el budesonida, inhibidores de la bomba de protones tales como el omeprazol, agentes virustáticos tales como aciclovir, reductores de los lípidos tales como simvalastina o pravastatina, bloqueadores de H2 tales como ranitidina o famotidina, antibióticos tales como amoxicilina y/o ácido clavulánico, e inhibidores de la ACE tales como enalapril o amlodipina.

Los principios activos pueden emplearse también, en caso de que se desee, en forma de sus sales o derivados farmacéuticamente tolerables, y en el caso de principios activos quirales, pueden emplearse tanto los isómeros ópticamente activos como también los racematos o mezclas de diaestereoisómeros. En caso de que se desee, las composiciones de acuerdo con la invención pueden contener también dos o más principios activos farmacéuticos.

El polímero existente en la mezcla con el principio activo, es decir, en el núcleo de las partículas recubiertas, puede ser fundamentalmente un polímero arbitrario, insoluble en esencia en el jugo gástrico y el intestinal, que sea apropiado para el efecto retardado de la matriz. Preferentemente, puede emplearse un polímero que sea expandible y/o erosionable en el jugo gástrico y el intestinal. Para el técnico son conocidos materiales apropiados, por ejemplo éteres de celulosa tales como etilcelulosa, ésteres de celulosa tales como acetato de celulosa y, en especial, polímeros y copolímeros de ésteres del ácido acrílico y/o metacrílico. Son preferidos, por lo regular, los polímeros con permeabilidad relativamente pequeña. Son especialmente preferidos los copolímeros a base de ésteres del ácido acrílico y metacrílico, en los que los radicales éster pueden ser preferentemente los grupos metilo y etilo; preferentemente pueden presentar un pequeño contenido en grupos amonio cuaternario hasta de aproximadamente 1:20 en relación molar con los restantes ésteres neutros del ácido (met)acrílico. Son ejemplos de polímeros especialmente apropiados Eudragit® NE y, en especial, Eudragit® RS (Rohm & Haas, Japón). En caso de que se desee, puede emplearse también una mezcla de dos o más de tales polímeros. En caso de que se desee, la mezcla de principio activo y polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal puede contener también polímeros que son solubles en ácidos diluidos y/o con pH neutro, u otros coadyuvantes para modificar las propiedades de liberación. Son apropiados como aditivos, por ejemplo, Eudragit® E, Eudragit® L, Eudragit® S (Rohm & Haas, Japón), así como goma laca, poli-etilenglicoles, plastificantes y polímeros hidrosolubles, tales como quitosanos. En general se prefiere emplear hasta aproximadamente 35% en peso, a lo sumo, referido al núcleo con contenido en principio activo, de tales aditivos, pudiendo ascender la proporción de tales aditivos - si existen - por ejemplo a aproximadamente 1 - 20% en peso. Por consiguiente, el núcleo con contenido en principio activo puede contener principio activo y polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal en una cantidad total, preferentemente, de al menos 65% en peso aproximadamente, por ejemplo 80 - 99% en peso aproximadamente, o en especial también puede consistir, exclusivamente, en principio activo y polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal.

La cantidad de polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal del núcleo de las partículas recubiertas puede variar según sea el efecto retardado deseado y el polímero y principio activo empleados. La cantidad óptima puede determinarse por el técnico fácilmente, caso por caso, con ayuda de algunos ensayos. Sin embargo, por lo general, basta ya una cantidad de polímero de aproximadamente 2 - 30% en peso, preferentemente de aproximadamente

\hbox{4 - 15%}

en peso referido al principio activo, o de aproximadamente 2 - 18% en peso, preferentemente de aproximadamente

\hbox{4 - 14%}

en peso, referido a las partículas recubiertas, pero siendo posibles también cantidades más elevadas.

El polímero existente en el recubrimiento de las partículas revestidas puede ser básicamente, asimismo, un polímero arbitrario, en esencia insoluble en el jugo gástrico y el intestinal, que sea apropiado como material de recubrimiento para lograr el efecto retardado. Preferentemente, puede emplearse un polímero que sea expandible y/o erosionable en el jugo gástrico y/o el intestinal. Son conocidos por el técnico materiales apropiados, por ejemplo éteres de celulosa, tales como etilcelulosa, ésteres de celulosa, tales como acetato de celulosa y, en especial, polímeros y copolímeros de ésteres del ácido acrílico y/o metacrílico. Se prefieren por lo regular polímeros con permeabilidad relativamente pequeña. Son especialmente preferidos los copolímeros a base de ésteres del ácido acrílico y metacrílico en los que los radicales éster pueden ser preferentemente grupos metilo y etilo; en caso de que se desee, pueden presentar un pequeño contenido en grupos amonio cuaternario, de hasta aproximadamente 1:20 en relación molar con los restantes ésteres neutros del ácido (met)acrílico, pero siendo preferidos, la mayor parte de las veces, los polímeros que no contienen grupos amonio. Son ejemplos de polímeros especialmente apropiados Eudragit® RS y, en especial, Eudragit® NE (Rohm & Haas, Japón). En caso de que se desee, pueden emplearse también dos o más de tales polímeros en el mismo recubrimiento o en otros separados. En caso de que se desee, el recubrimiento puede contener también, junto al polímero insoluble en el jugo gástrico y en el intestinal, materiales solubles en el jugo gástrico y/o en el jugo intestinal, por ejemplo goma laca, poli-etilenglicoles, quitosanos o, preferentemente, polímeros entéricos, tales como Eudragit® L o Eudragit® S (Rohm & Haas, Japón), para modificar las propiedades de liberación. Sin embargo, en general se prefiere emplear materiales a lo sumo hasta un 35% en peso, referido a la cantidad total de materiales de recubrimiento, pudiendo ascender la proporción de tales materiales - en caso de que existan - por ejemplo a aproximadamente 1 - 20% en peso. Por consiguiente, el recubrimiento puede contener una proporción de polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal preferentemente de al menos, aproximadamente 65% en peso, por ejemplo, de aproximadamente 80 - 99% en peso, o en especial puede consistir también, exclusivamente, en uno o más polímeros insolubles en el jugo gástrico y el intestinal.

La cantidad de polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal en el recubrimiento de las partículas revestidas puede variar, asimismo, según sea el efecto retardado deseado y según el polímero y principio activo empleados. La cantidad óptima puede determinarse por el técnico fácilmente, caso por caso, con ayuda de algunos ensayos. Sin embargo, por lo general basta ya una cantidad de polímero de aproximadamente 2 - 30% en peso, preferentemente de aproximadamente 4 - 15% en peso referido al principio activo, o de aproximadamente 2 - 18% en peso, preferentemente de aproximadamente 4 - 14% en peso referido a las partículas recubiertas, pero siendo posibles, también cantidades más elevadas.

En caso de que se desee, el núcleo y/o el recubrimiento de las partículas revestidas pueden contener coadyuvantes habituales como aditivos, por ejemplo un plastificante tal como citrato de trietilo y/o un lubricante tal como talco y/o monoestearato de glicerina. Preferentemente, en estos casos el núcleo de las partículas revestidas puede contener un plastificante, tal como citrato de trietilo, en una cantidad de, por ejemplo, 0,1 a 3% en peso aproximadamente, referido a las partículas revestidas, y/o el recubrimiento puede contener un lubricante tal como talco, en una cantidad, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a 5% en peso, referido a las partículas revestidas.

Otros aspectos preferidos de la composición de acuerdo con la invención resultan de la siguiente descripción de su preparación.

La invención se refiere igualmente a un procedimiento para la preparación de la nueva composición, que está caracterizado porque se mezcla el principio farmacéutico activo con un polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal y se compacta para dar una masa, porque la masa compactada posee un diámetro medio interior de poros de a lo sumo 35 \mum, preferentemente de a lo sumo 20 \mum, porque la masa compactada se tritura hasta dar partículas y las partículas se recubren con un polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal, y porque, si se desea, se llevan las partículas recubiertas a una forma apropiada de administración.

Las etapas individuales del procedimiento pueden realizarse según métodos en sí conocidos. Sin embargo, preferentemente, puede efectuarse la mezcladura de principio activo y polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal por granulación, humedeciendo el principio activo, que puede estar presente, p. ej., en forma de polvo, con una dispersión o solución del polímero (p. ej. una dispersión acuosa al 30% de Eudragit® RS) y granulando y secando la mezcla de forma en sí conocida. Como dispersiones o soluciones de polímero son apropiadas las dispersiones y soluciones en agua y/o disolventes orgánicos. Eventualmente otros aditivos o coadyuvantes, según sea la clase de los materiales, pueden bien humedecerse juntamente con el principio activo, o bien añadirse como solución o dispersión. Preferentemente, la granulación puede efectuarse bajo elevado aporte de energía, por ejemplo mediante agitación a elevada velocidad, para elevar la densidad a granel, es decir para compactar la mezcla principio activo/polímero. Para ello son apropiadas, por ejemplo, las conocidas granuladoras de vacío de las Firmas Colette (Gran Bretaña), Zanchetta (Italia) y Bohle (Alemania). Preferentemente, en este caso, es tan elevado el aporte de energía que el granulado, durante la humidificación de aproximadamente 10 a 20 minutos p. ej. se calienta al menos aproximadamente 1ºC, por ejemplo de aproximadamente 1 - 5ºC. El secado subsiguiente puede efectuarse de manera en sí conocida, p. ej., al vacío o mediante secado por convección.

La subsiguiente compactación de la mezcla (p. ej., de un granulado) a base de principio activo, polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal y, eventualmente, otros aditivos puede efectuarse igualmente de modo en sí conocido, preferentemente por medio de una compactadora de rodillos tal como, por ejemplo, un Pharmapaktor L200/50P de la Firma Bepex Hosokawa (Japón) o una prensa de rodillos del tipo 250/100/3 de la Firma Gerteis (Suiza). La amplitud de separación de los rodillos puede quedar, por ejemplo, entre aproximadamente 0,2 y 3,5 mm. Preferentemente, la presión de compresión que se aplica en la compactación puede ascender, al menos, a aproximadamente 5 kN, por ejemplo a aproximadamente 5 - 30 nK por cada cm de longitud de compresión. Además, se prefiere en general aplicar en la compactación una presión de compresión más elevada que la aplicada en una eventual formación de tabletas ulterior. Con estas medidas pueden eliminarse prácticamente por completo los poros con un diámetro interior de poros de más de 35 \mum y la mezcla principio activo/polímero se compacta tan fuertemente que su densidad queda al menos un 10%, frecuentemente un 50% y más, por encima de la densidad a granel de la sustancia de partida.

El material compactado obtenido, es decir la mezcla principio activo/polímero compactada, puede triturarse a continuación, de forma en sí conocida, hasta el tamaño de partículas deseado, que puede quedar, preferentemente, en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 3,0 mm. Según una variante preferida, esto puede efectuarse rompiendo el material compactado a través de un tamiz apropiado, por ejemplo un tamiz rotatorio, y ajustando las partículas de material compactado al tamaño de partículas deseado. En este caso se forman partículas no esféricas, las más de las veces de forma irregular. Tal como ya se ha mencionado antes, sin embargo, la forma y el tamaño de las partículas de las composiciones de acuerdo con la invención, no tienen prácticamente influencia alguna sobre el comportamiento en la liberación de las mismas, de modo que no son necesarias medidas separadas para la formación de partículas aproximadamente esféricas. El índice habitualmente empleado para la determinación del factor de forma de las partículas es la esfericidad según Wadell, que representa la relación de la superficie de la esfera de igual volumen a la superficie realmente determinada. Mientras que las partículas esféricas ideales poseen una esfericidad de 1, - en contraposición con las formulaciones conocidas con anterioridad - también pueden emplearse sin más partículas con una esfericidad, por ejemplo, de menos de 0,9 o también de menos de 0,8. Por supuesto, no es desventajosa una esfericidad más elevada. Así pues, puede decirse que no es necesaria una elevada esfericidad de acuerdo con la invención, y que las partículas recubiertas de acuerdo con la invención empleadas las más de las veces pueden presentar en su mayoría (es decir, por encima del 50% de las partículas) una esfericidad de menos de 0,9, o incluso de menos de 0,8.

El revestimiento de las partículas compactadas con un polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal puede efectuarse igualmente de manera en sí conocida, por ejemplo mediante recubrimiento con tambor o preferentemente mediante recubrimiento en lecho fluidizado. Puede emplearse preferentemente en este caso una dispersión acuosa del polímero, por ejemplo una dispersión acuosa al 40% de Eudragit® NE. En caso de que se desee, pueden añadirse al material de recubrimiento otras sustancias, por ejemplo quitosano, un polímero entérico, un lubricante tal como talco o un antiespumante. El secado de las partículas recubiertas puede efectuarse a temperaturas habituales y eventualmente al vacío.

Las partículas recubiertas obtenidas pueden elaborarse para dar tabletas si se desea, de manera en sí conocida y empleando coadyuvantes habituales para formar tabletas, tales como ligantes, agentes desintegrantes, lubricantes y similares. Éstas se distinguen, entre otras cosas, porque la velocidad de liberación en esencia es independiente de la presión de compresión aplicada para hacer las tabletas y de la dureza de la tableta, y porque se pueden partir sin alteración significativa del comportamiento en la liberación. Preferentemente puede emplearse, al hacer las tabletas, una fase exterior a la tableta elástica, absorbente de la presión y de rápida descomposición en el estómago. Las tabletas de liberación retardada, que se descomponen en el estómago rápidamente, p. ej., en un intervalo inferior a 30 segundos, son especialmente deseadas cuando el tiempo de permanencia en el estómago debe ser lo más breve posible. Como coadyuvantes especialmente apropiados para hacer tabletas se ha manifestado una combinación de celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona soluble en agua y polivinilpirrolidona insoluble en agua, reticulada. Preferentemente, en este caso, puede elaborarse la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona soluble en agua primero para dar un granulado auxiliar, y luego, junto con las partículas recubiertas y la polivinilpirrolidona reticulada se comprimen para dar tabletas. La preparación del granulado auxiliar puede realizarse, por ejemplo, en una granuladora de lecho fluidizado WSG de la Firma Glatt (Suiza) o una granuladora de lecho fluidizado HKC de la Firma BWI (Alemania). La proporción en coadyuvantes para hacer tabletas, referido a la formulación total puede estar, por ejemplo, entre aproximadamente 3 y 90% en peso o más, en especial entre aproximadamente 20 y 60% en peso. En caso de que se desee, puede mantenerse la proporción en coadyuvantes para hacer tabletas muy baja, lo que es ventajoso en especial en caso de principios activos de elevada dosificación, mientras que en el caso de principios activos de baja dosificación por lo regular se emplean proporciones más elevadas de coadyuvantes, hasta de aproximadamente 90% en peso o más para mantener un tamaño habitual de tabletas. En caso de que se desee, pueden obtenerse de acuerdo con la invención tabletas con una elevada proporción en principio activo, de más del 90% en peso, o incluso por encima del 95% en peso, y sin embargo con un buen efecto retardado. Según otro aspecto preferido, las partículas con contenido en principio activo, recubiertas, que se obtienen de acuerdo con la invención, pueden comprimirse para dar tabletas, en especial también con menos del 3% en peso de coadyuvantes para tabletas, referido a la formulación total de la tableta, o incluso completamente carentes de coadyuvantes para ello. Un empeoramiento del efecto retardado, insignificante, que en este caso aparece ocasionalmente, puede compensarse sin más por una cantidad muy poco más elevada en recubrimiento de las partículas con contenido en principio activo.

Las tabletas recubiertas también pueden, si se desea, administrarse como tales por vía oral, o elaborarse, de manera en sí conocida, para dar otras formas de administración, tales como grageas, cápsulas, tabletas peliculares, tabletas dispersables, tabletas sublinguales, tabletas efervescentes, saquitos, jugos secos, supositorios y similares.

La invención se continúa explicando mediante los siguientes Ejemplos. Como emulsión antiespumante se empleó en cada caso Simethicone Emulsion USP, que contenía 28,5% en peso de dimeticona (un aceite de silicona), 1,5% en peso de ácido silícico, 3% en peso de metilcelulosa, 0,1% en peso de ácido sórbico y 66,9% en peso de agua (los datos relativos a la composición de las formulaciones totales se refieren en cada caso sólo a la proporción de sólidos). Eudragit® RS30D es una dispersión acuosa al 30% de Eudragit® RS y Eudragit® NE40D es una dispersión acuosa al 40% de Eudragit® NE (Rohm & Hass, Japón). Eudragit® E 12,5 es una solución al 12,5% de Eudragit® E en isopropanol/acetona (60:40), y Eudragit® S 12,5 es una solución al 12,5 % de Eudragit® S en isopropanol (Rohm & Hass, Japón). Kollidon K90 (Hoechst, Alemania) es una polivinilpirrolidona con un peso molecular de aproximadamente 90:1000. Kollidon CL (Hoechst, Alemania) es una polivinilpirrolidona insoluble en agua y reticulada.

Ejemplo 1

Formulación de tabletas de ácido 5-aminosalicílico, que contiene por cada tableta:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|r|}\hline
 Ácido 5  -  aminosalicílico  \+ 500,00 mg \\  Eudragit
RS  \+ 25,00 mg \\  Citrato de trietilo  \+
 \altul{\;\;\;\;5,00}  mg \\  Partículas de material
compactado, total  \+ 530,00 mg \\  Eudragit NE  \+ 23,85 mg \\ 
Talco  \+ 12,67 mg \\  Simethicone Emulsion USP  \+
 \altul{\;\;\;\;0,48}  mg \\  Partículas recubiertas, total
 \+ 567,00 mg \\  Celulosa microcristalina  \+ 144,06 mg \\ 
Kollidon K90  \+ 8,94 mg \\  Kollidon CL  \+
 \altul{\;\;\;40,00}  mg \\  Tableta, total  \+ 760,00 mg
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Para la preparación de 350:000 tabletas se humedecen 175 kg de ácido 5-aminosalicílico en una granuladora de vacío, de 400 l, Roto P/F de la Firma Zanchetta (Italia) durante un intervalo de 10-20 minutos, con una dispersión acuosa a base de 29,167 kg de Eudragit RS30D (que contiene 8,750 kg de Eudragit RS), 1,750 kg de citrato de trietilo y 7,65 kg de agua y, bajo elevado aporte de energía (mediante agitación a gran velocidad, calentándose la mezcla unos 4ºC) se compacta. El granulado obtenido se seca a continuación por medio de secado por convección a 50-90ºC, hasta que el contenido en agua residual sea inferior a 1% en peso. Después se continúa compactando el granulado secado por medio de una prensa de rodillos tipo 250/100/3 de la Firma Gerteis (Suiza) a una presión de compresión aplicada de 15-20 kN por cm de longitud para compactar y una amplitud de separación de los rodillos de 2,0\pm0,5 mm. La costra obtenida en la compactación se rompe a través de un tamiz rotatorio y el material compactado formado se ajusta a un tamaño de partículas de 0,6-1,25 mm.

Este material compactado fraccionado se barniza a continuación con una suspensión acuosa a base de 20,869 kg de Eudragit NE40D (que contiene 4,348 kg de Eudragit NE), 4,435 kg de talco, 509,0 g de una emulsión antiespumante al 30% (Simethicone Emulsion USP) y 20,867 kg de agua. Para mantener la carga electrostática en este proceso lo más pequeña posible, se añade periódicamente más talco (en total 2,675 kg) al material compactado.

En una granuladora de lecho fluidizado del tipo HKC de la Firma BWI (Alemania) se granulan 50,421 kg de celulosa microcristalina con una solución a base de 3,129 kg de Kollidon K90 en 35,000 kg de agua. A continuación se mezcla el material compactado barnizado y fraccionado (198,450 kg) con el granulado obtenido (53,550 kg) y 14,000 kg de Kollidon CL y se comprime a una presión de 25-45 kN para formar tabletas redondas con un diámetro de 13,5 mm, una altura de 4,5 mm y una masa de 760 mg. Las tabletas obtenidas tienen una dureza de más de 0,8 N por mm^{2} de superficie de rotura.

Ejemplo 2

Para la investigación del comportamiento en la liberación de tabletas de ácido 5-aminosalicílico preparadas de manera análoga a la del Ejemplo 1, se realizaron los ensayos descritos a continuación. La liberación del principio activo se midió siempre con un Sotax AT7 (método Paddle) de la Firma Sotax (Suiza) según la Farmacopea Europea y la Farmacopea US.

a)

Tabletas obtenidas en dos cargas con un tamaño máximo de partícula de las partículas de principio activo recubiertas de 1000 \mum (carga I) o de 700 \mum (carga II) se investigaron a pH 1,2 (ácido clorhídrico 0,1 N) acerca de su velocidad de liberación. Los resultados recopilados en la Tabla 1 demuestran que el tamaño de partículas prácticamente no tiene influencia alguna sobre los valores de la liberación de la formulación de acuerdo con la invención, mientras que la liberación a partir de los granulados recubiertos tradicionales por lo regular es función de la superficie y del tamaño de las partículas.

TABLA 1

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline
 Tiempo (min)  \+\multicolumn{2}{|c|}{Liberación
(%)}\\\dddcline{2}{3}   \+ Carga I (1000  \mu m)  \+ Carga II (700
 \mu m) \\\hline  30  \+ 24,9  \+ 25,3 \\  60  \+ 38,8  \+ 38,9 \\ 
90  \+ 49,7  \+ 49,7 \\  120  \+ 58,8  \+ 58,3 \\  150  \+ 66,5  \+
65,7 \\  180  \+ 72,9  \+ 72,0 \\  210  \+ 78,2  \+ 77,4 \\  240  \+
82,5  \+ 81,7
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

b)

Tabletas según la carga I del apartado a) se mantuvieron durante 24 h a 50ºC o 65 h a 60ºC y luego se investigaron respecto de la liberación del principio activo de las mismas en comparación con el de tabletas no sometidas a tratamiento térmico, en tampón fosfato-ICH a pH 6,8. Tal como demuestran los resultados recopilados en la Tabla 2, casi no se modifica la liberación del principio activo tampoco por la clase ni por las condiciones del tratamiento térmico.

TABLA 2

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|}\hline
 Tiempo (min)  \+\multicolumn{3}{|c|}{Liberación
(%)}\\\dddcline{2}{4}   \+ no sometidas a  \+ 24 h/50ºC  \+ 65
h/60ºC \\   \+ tratamiento térmico \+ \+ \\\hline  30  \+  19,2  \+
18,7  \+ 19,0 \\  60  \+ 34,5  \+ 33,4  \+ 34,0 \\  90  \+ 47,2  \+
45,6  \+ 46,4 \\  120  \+ 57,6  \+ 55,7  \+ 56,7 \\  150  \+ 66,2 
\+ 64,2  \+ 65,2 \\  180  \+ 73,0  \+ 71,1  \+ 72,1 \\  210  \+ 78,6
 \+ 76,9  \+ 77,8 \\  240  \+ 82,8  \+ 81,2  \+ 82,1
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

c)

Tabletas según la carga I del apartado a) se partieron por dos y luego se investigó la liberación del principio activo de las mismas en comparación con tabletas enteras a pH 1,2 (ácido clorhídrico 0,1 N). Los resultados recopilados en la tabla 3 demuestran que el efecto retardado no se perjudica por la división de las tabletas en dos mitades.

TABLA 3

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline
 Tiempo (min)  \+\multicolumn{2}{|c|}{Liberación
(%)}\\\dddcline{2}{3}   \+ Tableta entera  \+ Media tableta \\\hline
 30  \+ 24,9  \+ 24,0 \\  60  \+ 38,8   \+ 38,2 \\  90  \+ 49,7  \+
49,0 \\  120  \+ 58,8  \+ 58,1 \\  150  \+ 66,5  \+ 65,7 \\  180  \+
72,9  \+ 71,8 \\  210  \+ 78,2  \+ 77,4 \\  240  \+ 82,5  \+ 81,4
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

d)

De manera análoga a la del Ejemplo 1 se prepararon 3 cargas de tabletas de ácido 5-aminosalicílico con una dureza de tabletas de 80 N, 120 N o 170 N (según el aparato de comprobación de durezas de la Firma Kraemer, Alemania). Tal como demuestran los valores de liberación en tampón fosfato-ICH, pH 6,8, recopilados en la Tabla 4, tampoco se modifica apenas la velocidad de liberación por la dureza de las tabletas.

TABLA 4

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|ccc|}\hline
 Tiempo (min)  \+\multicolumn{3}{|c|}{Liberación
(%)}\\\dddcline{2}{4}   \+ \quad 80 N \quad  \+  \quad 120 N \quad  
\+ \quad    170 N \quad \\\hline  30  \+ \quad 17,5 \quad  \+ \quad
18,7 \quad  \+ \quad 19,4 \\  60  \+ \quad 32,5   \quad  \+ \quad
33,4    \quad  \+ \quad 34,0 \\  90  \+  \quad 46,2 \quad  \+ \quad
45,6 \quad  \+ \quad 47,4 \\  120  \+  \quad 55,6 \quad  \+ \quad
55,7 \quad  \+ \quad 57,7 \\  150  \+   \quad 65,2 \quad  \+ \quad
64,2 \quad  \+ \quad 65,2 \\  180  \+ \quad 71,0  \quad  \+ \quad
71,1  \quad  \+ \quad 72,1 \\  210  \+ \quad 75,5 \quad  \+ \quad
76,9  \quad  \+ \quad 76,8 \\  240  \+  \quad 81,8  \quad  \+ \quad
81,2 \quad  \+ \quad 82,0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

e)

De manera análoga a la del Ejemplo 1 se prepararon 2 cargas de tabletas de ácido 5-aminosalicílico, pero habiéndose empleado 25% en peso o 50% en peso en coadyuvantes exteriores para hacerlas, referido a la formulación total de las tabletas. Los valores de liberación a pH 1,2 (ácido clorhídrico 0,1 N) recopilados en la Tabla 5 demuestran que la liberación del principio activo tampoco se modifica apenas por la cantidad de coadyuvantes.

TABLA 5

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline
 Tiempo (min)  \+\multicolumn{2}{|c|}{Liberación
(%)}\\\dddcline{2}{3}   \+ 25% de coadyuvantes  \+ 50% de
coadyuvantes \\\hline  30  \+ 24,9  \+ 23,8 \\  60  \+ 38,8  \+ 37,2
\\  90  \+ 49,7  \+ 48,1 \\  120  \+ 58,8  \+ 57,5 \\  150  \+ 66,5 
\+ 66 \\  180  \+ 72,9  \+ 71,9 \\  210  \+ 78,2  \+ 77,4 \\  240 
\+ 82,5  \+ 82,4
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 3

Formulación de tabletas de hidrocloruro de tramadol, que contiene por cada tableta:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|r|}\hline
 Hidrocloruro de tramadol  \+ 100,00 mg \\  Eudragit RS  \+ 10,00 mg
\\  Citrato de trietilo  \+  \altul{\;\;\;\;2,00}  mg \\ 
Partículas de material compactado en total  \+ 112,00 mg \\ 
Eudragit NE  \+       5,60 mg \\  Talco  \+ 2,00 mg \\  Simethicone
Emulsión USP  \+  \altul{\;\;\;\;0,66}  mg \\  Partículas
recubiertas en total  \+ 120,26 mg \\  Celulosa microcristalina  \+ 
 170,00 mg \\  Kollidon K 90  \+ 14,74 mg \\  Kollidon Cl  \+
 \altul{\;\;\;15,00}  mg \\  Tableta en total  \+ 320,00 mg
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Para la preparación de 350:000 tabletas se humedecen 35,0 kg de hidrocloruro de tramadol, se manera análoga a la del Ejemplo 1, con una dispersión acuosa a base de 11,67 kg de Eudragit RS30D (que contenía 3,5 kg de Eudragit RS), 700 g de citrato de trietilo y aproximadamente 2,0 kg de agua, se granulan, se secan a 80ºC, se compactan y se fraccionan (compresión 15-35 kN/cm), tamaño de partículas 0,6-1,25 mm). Sobre este material compactado se aplica, de manera análoga a la del Ejemplo 1, un recubrimiento de barniz con empleo de 4,9 kg de Eudragit NE40D (que contenía 1,96 kg de Eudragit NE), 700 g de talco, 700 g de una emulsión al 33% de simeticona USP y 4,4 kg de agua. A continuación se mezcla este material compactado recubierto, de manera análoga a la del Ejemplo 1, con 5,250 kg de Kollidon CL y un granulado a base de 59,5 kg de celulosa microcristalina y 5,166 kg de Kollidon K90 y se comprime para dar tabletas con una masa de 320 mg.

De manera análoga pueden obtenerse tabletas de 420 mg con un contenido más elevado, p. ej., de 200 mg de hidrocloruro de tramadol, con empleo de la correspondiente menor cantidad de granulado a base de celulosa microcristalina y Kollidon K90 en la formación de las tabletas.

Ejemplo 4

Formulación de tabletas de hidrocloruro de morfina que contiene por cada tableta:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|r|}\hline
 Hidrocloruro de morfina  \+ 20,00 mg \\  Eudragit RS  \+ 5,00 mg \\
 Eudragit E  \+ 0,50 mg \\  Citrato de trietilo  \+
 \altul{\;\;\;1,00}  mg \\  Partículas de material
compactado en total  \+ 26,50 mg \\  Eudragit NE  \+ 5,00 mg \\ 
Talco  \+ 1,00 mg \\  Simethicone Emulsión USP  \+ 0,33 mg \\ 
Eudragit S  \+  \altul{\;\;\;1,00}  mg \\  Partículas
recubiertas en total  \+ 33,83 mg \\  Celulosa microcristalina  \+
51,50 mg \\  Kollidon K 90  \+ 5,67 mg \\  Kollidon CL  \+
 \altul{\;\;\;\;9,00}  mg \\  Tableta en total  \+ 100,00
mg
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

La preparación se efectúa de manera análoga a la de los Ejemplos 1 y 2, pero añadiéndose en la granulación a la mezcla a base de hidrocloruro de morfina, Eudragit RS y citrato de trietilo, además, Eudragit E 12,5, y después del barnizado con Eudragit NE, talco y emulsión de simeticona, pulverizándose las partículas con contenido en principio activo recubiertas, además, con Eudragit S 12,5.

Ejemplo 5

Formulación de tabletas de ácido 5-aminosalicílico que contiene por cada tableta:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|r|}\hline
 Ácido 5  -  aminosalicílico  \+ 750,0 mg \\  Eudragit
RS  \+ 37,50 mg \\  Citrato de trietilo  \+
 \altul{\;\;\;7,50}  mg \\  Partículas de material
compactado en total  \+ 795 mg \\  Eudragit NE  \+ 31,80 mg \\ 
Talco  \+ 15,56 mg \\  Simethicone Emulsion USP  \+
 \altul{\;\;\;0,64}  mg \\  Partículas recubiertas en total
 \+ 843,00 mg \\  Kollidon CL  \+  \altul{\;\;50,00}   mg
\\  Tableta en total  \+ 893,00 mg
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

La preparación se efectúa de manera análoga a la del ejemplo 1. De manera análoga pueden prepararse también tabletas sin coadyuvantes, es decir sin empleo de Kollidon CL en la formación de las tabletas.

Claims (17)

1. Composición farmacéutica para la liberación lenta de principio activo en el tracto gastro-intestinal, que comprende varias partículas con contenido en principio activo, recubiertas, que presentan un núcleo con contenido en principio activo y un recubrimiento que comprende un polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal, siendo el núcleo con contenido en principio activo de las partículas recubiertas una mezcla homogénea que comprende un principio farmacéutico activo y un polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal, y poseyendo un diámetro medio interior de poros de a lo sumo 35 \mum, medido por medio de porosimetría con mercurio a presión entre 1000 y 4000 bares.

2. Composición farmacéutica para la liberación lenta de principio activo en el tracto gastro-intestinal, que comprende varias partículas recubiertas con contenido en principio activo, que presentan un núcleo con contenido en principio activo y un recubrimiento que comprende un polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal, siendo el núcleo con contenido en principio activo de las partículas recubiertas una mezcla homogénea que comprende un principio farmacéutico activo y un polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal, y presentando una porosidad porcentual de 27% como máximo.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el polímero existente en el núcleo de las partículas recubiertas con contenido en principio activo y/o el existente en el recubrimiento de las partículas recubiertas con contenido en principio activo es un polímero expandible y/o erosionable en el jugo gástrico y/o el intestinal.

4. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero existente en el núcleo de las partículas recubiertas con contenido en principio activo y/o el existente en el recubrimiento de las partículas recubiertas con contenido en principio activo es un éter de celulosa, un éster de celulosa o un polímero o copolímero a base de ésteres del ácido acrílico y/o metacrílico, preferentemente un copolímero a base de ésteres del ácido acrílico y metacrílico.

5. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el núcleo de las partículas recubiertas con contenido en principio activo contiene 2 - 30% en peso de polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal, referido al principio activo, y/o el recubrimiento de las partículas recubiertas con contenido en principio activo contiene 2 - 30% en peso de polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal, referido al principio activo.

6. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque las partículas recubiertas con contenido en principio activo presentan un tamaño de partículas de 0,1 a 3,0, preferentemente de 0,2 a 2,5 mm.

7. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque las partículas recubiertas presentan en su mayoría una esfericidad según Wadell inferior a 0,9.

8. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el principio farmacéuticamente activo es un principio activo perteneciente al grupo de los antidiabéticos, analgésicos, antiinflamatorios, antirreumáticos, antihipotensores, antihipertensores, psicofármacos, tranquilizantes, antieméticos, relajantes musculares, glucocorticoides, agentes para el tratamiento de la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, antialérgicos, antibióticos, antiepilépticos, anticoagulantes, antimicóticos, antitusivos, agentes contra la arterioesclerosis, diuréticos, enzimas, inhibidores de enzimas, agentes contra la gota, hormonas y sus inhibidores, cardioglucósidos, agentes inmunoterapéuticos y citoquinas, laxantes, reductores de lípidos, agentes contra la hemicránea, preparados de sustancias minerales, agentes otológicos, agentes contra el Parkinson, agentes terapéuticos para el tiroides, espasmolíticos, inhibidores de la agregación de trombocitos, vitaminas, citostáticos e inhibidores de las metástasis, fitofármacos, agentes quimioterapéuticos y aminoácidos.

9. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el principio farmacéuticamente activo es un principio activo perteneciente al grupo de las analgésicos, agentes para el tratamiento de la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, corticoesteroides, inhibidores de la bomba de protones, agentes virostáticos, reductores de lípidos, bloqueadores H2, antibióticos e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ACE).

10. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el principio farmacéuticamente activo es tramadol, morfina, ácido 5-aminosalicílico, budesonida, omeprazol, aciclovir, simvastatina, pravastatina, ramitidina, famotidina, amoxicilina, ácido clavulánico, enalapril, amlodipina o una sal o derivado de los mismos farmacéuticamente tolerable.

11. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 10, en forma de tabletas, grageas, cápsulas, tabletas peliculares, tabletas en dispersión, tabletas sublinguales, tabletas efervescentes, saquitos, jugos secos o supositorios.

12. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 11, en forma de tabletas que contienen celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona hidrosoluble y polivinilpirrolidona reticulada, insoluble en agua, como coadyuvantes para la formación de tabletas.

13. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 12 en forma de una tableta de efecto retardado fraccionable.

14. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 y 3 a 13, caracterizado porque el principio farmacéutico activo se mezcla con un polímero insoluble en el jugo gástrico y en el intestinal, y se compacta para dar una masa de manera que la masa compactada posee un diámetro medio interior de poros de a lo sumo 35 \mum, medido por porosimetría con mercurio a una presión comprendida entre 1000 y 4000 bares, porque la masa compactada se tritura para dar partículas y las partículas se recubren con un polímero insoluble en el jugo gástrico y el intestinal, y porque en caso de que se desee, se llevan las partículas recubiertas a una forma apropiada de administración.

15. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 2 a 13, caracterizado porque el principio farmacéutico activo se mezcla con un polímero insoluble en el jugo gástrico y en el intestinal, y se compacta para dar una masa de manera que la masa compactada presenta una porosidad porcentual de a lo sumo 27%, porque la masa compactada se tritura para dar partículas y las partículas se recubren con un polímero insoluble en el jugo gástrico y en el intestinal, y porque en caso de que se desee, se llevan las partículas recubiertas a una forma apropiada de administración.

16. Procedimiento según la reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque para mezclar el principio farmacéuticamente activo con el polímero insoluble en el jugo gástrico y en el intestinal se humedece el principio activo con una dispersión o solución acuosa y/u orgánica del polímero y la mezcla se granula y se seca.

17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque la compactación se efectúa bajo una presión de al menos 5 kN por cm de longitud que deba compactarse.