PT1931346E

PT1931346E - Composição de trazodona para administração uma vez por dia

Info

Publication number: PT1931346E
Application number: PT06790661T
Authority: PT
Inventors: Sonia Gervais; Damon Smith; Milloud Rahmouni; Pauline Contamin; Rachid Ouzerourou; My Linh Ma; Angela Ferrada; Fouzia Soulhi
Original assignee: Angelini Labopharm Llc
Priority date: 2005-09-09
Filing date: 2006-09-11
Publication date: 2012-08-14
Also published as: CA2616204C; CA2616416A1; KR101655455B1; IL189139A0; NO20081731L; US8414919B2; EA200800783A1; KR20080047539A; ZA200801162B; US8795723B2; AU2006308449B8; JP2009507047A; EP1931346A2; JP5269595B2; US20070128275A1; AU2006308449A8; US20110033537A1; BRPI0615860A2; JP2009507048A; EP1940467A4

Description

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DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO DE TRAZODONA PARA ADMINISTRAÇÃO UMA VEZ POR DIA"

ÁREA TÉCNICA A presente invenção refere-se ao antidepressivo trazodona e, em particular, a uma formulação de trazodona para administração uma vez por dia, e a sua utilização para o tratamento da depressão e certos distúrbios do sono.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA A trazodona é um receptor antagonista/inibidor da recaptação de serotonina-2 que também reduz os niveis extracelulares do ácido gama-amino-butírico (GABA) no córtex cerebral, através do bloqueio dos receptores 5-hidroxitriptamina2A (5-HT2A) · Esta redução é acompanhada por um aumento na libertação de (5-HT). Doses mais elevadas de trazodona inibem o transporte de 5-HT e esta inibição da captação resulta num aumento maior nos niveis de 5-HT. É considerado que este mecanismo duplo pode ser responsável pelas propriedades antidepressivas da trazodona. Além disso, a interação entre os sistemas GABAérgicos e serotoninérgicos pode explicar suas propriedades sedativas, ansiolíticas. A trazodona é, portanto, um composto psicoativo com propriedades sedativas e antidepressivas. É rapidamente absorvida no trato gastrointestinal superior e é extensamente metabolizada após administração por via oral. É normalmente utilizada com a finalidade de aliviar sintomas de depressão, tais como sentimentos de tristeza, inutilidade, ou culpa; perda de interesse em atividades 2 diárias; mudanças no apetite; cansaço; pensamentos de morte ou suicídio; e insónia. A trazodona pode também ser utilizada para outros fins, e seus pormenores estão bem documentados na técnica. A trazodona é um derivado de triazolopiridina de fórmula que é apresentado na sua forma normalmente utilizada de cloridrato. A preparação deste composto foi primeiro divulgada na Patente U.S. N° 3,381,009 emitida em 1968 para G. Palazzo et ai. A solubilidade da trazodona é dependente do pH e tem uma pKa de 6,74 em água. Como resultado, a trazodona é altamente solúvel em meios ácidos (como encontrado no estômago e intestino delgado), isto é, quando abaixo do sua pKa. Em contraste, quando acima da sua pKa, a sua solubilidade é muito baixa, por exemplo, nas condições neutras e básicas do intestino grosso. Tal insolubilidade tem, obviamente, um efeito sobre a sua dissolução e, por conseguinte, sobre a disponibilidade do fármaco para absorção no intestino grosso. Seria de esperar que estas caracteristicas impedissem o desenvolvimento de formas de trazodona de ação prolongada (por exemplo, mais de 8 horas) que requerem uma absorção substancialmente uniforme ao longo da extensão do trato gastrointestinal, em particular, a absorção durante a passagem através tanto do trato intestinal superior como inferior. Como acontece com muitos fármacos, a trazodona é normalmente prescrita como uma forma de liberação imediata para uso duas vezes (BID) ou três vezes (TID) por dia, com todos os inconvenientes e desvantagens que isso envolve. Por exemplo, a dosagem BID ou TID com formas de libertação imediata de trazodona resulta em concentrações do fármaco no sangue que não 3 permanecem na chamada janela terapêutica e que, portanto, podem ser associadas com maiores riscos de efeitos adversos relacionados com a dose ao atingir niveis elevados, ou menor grau de eficácia ao atingir niveis baixos. Além disso, doses diárias múltiplas podem conduzir a vários períodos de sonolência ao longo do dia associadas com pico de concentrações de trazodona que ocorrem imediatamente após a administração.

Como resultado, existe uma necessidade de uma formulação de trazodona uma vez por dia (OAD, do inglês Once A Day) que a partir de um único comprimido rapidamente atinge e mantém estável, concentrações eficazes durante 24 horas e mais, e que é independente do pH no seu perfil de libertação de modo que a trazodona possa ser uniformemente absorvida ao longo de substancialmente a totalidade do trato gastrointestinal superior e inferior, reduzindo assim a frequência e a gravidade dos efeitos secundários, tais como a sonolência durante o dia.

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO circunstâncias A invenção proporciona uma composição farmacêutica de libertação sustentada para administração uma vez por dia por via oral de trazodona ou um seu derivado. A composição compreende de cerca de 15% a cerca de 60% em peso de trazodona ou um seu derivado, e de cerca de 15% a cerca de 85% por cento em peso de um excipiente de libertação controlada. O excipiente de libertação controlada, quando administrado por via oral a um mamífero, por exemplo, uma pessoa, permite que a trazodona ou seu derivado alcance uma concentração eficaz no plasma de pelo menos cerca de 1 hora a cerca de 24 horas após a administração inicial. Em certas circunstâncias, o excipiente de libertação 4 controlada proporciona uma libertação controlada da trazodona ou seu derivado substancialmente independente do pH, de modo que a trazodona ou seu derivado possa ser absorvida durante a passagem através tanto do trato gastrointestinal superior como inferior.

As formulações de libertação sustentada proporcionam concentrações plasmáticas de trazodona ou derivados de trazodona durante pelo menos 24 horas que são eficazes em tratar, isto é, melhorar, um ou mais dos sintomas de depressão. Numa outra forma de realização, as formulações de libertação sustentada proporcionam quantidades eficazes de trazodona ou um derivado de trazodona para tratar de distúrbios do sono, por exemplo, melhorar a arquitetura do sono. 0 excipiente de libertação sustentada pode proporcionar uma concentração no plasma terapeuticamente eficaz de trazodona ou derivado de trazodona que permanece substancialmente constante entre cerca de 50 ng/mL e cerca de 3000 ng/mL durante um período que se estende por cerca de uma hora após a ingestão até pelo menos cerca de 24 horas. As concentrações plasmáticas tipicamente são dependentes da dose administrada. Por exemplo, numa forma de realização, uma composição farmacêutica de libertação sustentada aqui considerada compreende 150 mg de cloridrato de trazodona. Tal formulação proporciona uma concentração eficaz de trazodona no plasma de pelo menos cerca de 1 hora a cerca de 24 horas após a administração inicial compreendida entre cerca de 150 ng/mL e cerca de 500 ng/mL. Numa outra forma de realização, a composição farmacêutica de libertação sustentada compreende 300 mg de cloridrato de trazodona. Tal formulação proporciona uma 5 concentração eficaz de trazodona no plasma de pelo menos cerca de 1 hora a cerca de 24 horas após a administração inicial compreendida entre cerca de 300 ng/mL e cerca de 1000 ng/mL.

Em certas formas de realização, a composição farmacêutica de libertação sustentada compreende de cerca de 15% a cerca de 60% em peso de trazodona ou um seu derivado e de cerca de 15% a cerca de 85% por cento em peso do excipiente de libertação controlada. Em outras formas de realização, a composição compreende de cerca de 20% a cerca de 50% em peso de trazodona e de cerca de 20% a cerca de 50% em peso do excipiente de libertação controlada. Por exemplo, a composição pode compreender cerca de 35% a cerca de 50% por cento em peso de trazodona e de cerca de 15% a cerca de 50% em peso do excipiente de libertação controlada. É considerado gue vários excipientes diferentes podem ser úteis na prática da invenção. Numa forma de realização, o excipiente de libertação controlada compreende um amido reticulado com elevado teor de amilose. Em certas formas de realização, o amido reticulado com elevado teor de amilose é reticulado com oxicloreto de fósforo e/ou compreende cadeias laterais de hidroxipropilo. Em certas formas de realização, o amido reticulado com elevado teor de amilose compreende entre cerca de 65% e 75% em peso de amilose e é reticulado com oxicloreto de fósforo. Um amido reticulado com elevado teor de amilose preferido útil na prática da invenção é conhecido como CONTRAMID®, amido reticulado com elevado teor de amilose disponível comercialmente de Labopharm, Inc., Lavai, Canadá. 6

Além disso, a composição farmacêutica de libertação sustentada pode incluir, opcionalmente, um ou mais aditivos farmacêuticos. Exemplos de aditivos farmacêuticos incluem agentes de ligação (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), agentes solubilizantes (por exemplo, povidona ou cloreto de cetilpiridinio), agentes acidificantes (por exemplo, ácido alginico), agentes formadores de poro (por exemplo, sacarose), lubrificantes (por exemplo, estearil fumarato de sódio), e agentes de deslizamento (por exemplo, dióxido de silicio coloidal).

Numa forma de realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica de libertação sustentada que compreende cerca de 20% a cerca de 50% em peso de cloridrato de trazodona, cerca de 20% a cerca de 50% em peso de amido reticulado com elevado teor de amilose, cerca de 10% a cerca de 20% em peso de hidroxipropilmetilcelulose, cerca de 0% a cerca de 5% em cloreto de cetilpiridinio peso, cerca de 0% a cerca de 20% por peso de ácido alginico, cerca de 1% a cerca de 5% em peso por cento estearil fumarato de sódio, e até cerca de 1% em peso de dióxido de silicio coloidal. A composição farmacêutica de libertação sustentada pode ser formulada numa variedade de conformações e formas tais como comprimidos e caplets adequados para administração por via oral. Numa forma de realização, a invenção proporciona um caplet que compreende 300 mg de trazodona. Tal caplet pode ser adaptado para administração antes de dormir. Tal formulação induz rapidamente a sonolência após a administração por via oral, mas ainda substancialmente não provoca sonolência num doente por cerca de 8 horas após a administração por via oral, em comparação com a 7 administração repetida de uma composição de trazodona de libertação imediata. A invenção proporciona uma composição farmacêutica de libertação sustentada de dose unitária para administração uma vez por dia por via oral de 300 mg de cloridrato de trazodona que compreende cerca de 20% a cerca de 40% em peso de um excipiente de libertação controlada, em que, quando ingerida por via oral, a composição proporciona a área sob a curva de concentração-tempo substancialmente equivalente à dose diária comercialmente disponível de três comprimidos de 100 mg de força de cloridrato de trazodona, em que os três comprimidos são administrados ao longo de 24 horas. É aqui também proporcionada uma composição farmacêutica de libertação sustentada de dose unitária para administração uma vez por dia por via oral de 150 mg de cloridrato de trazodona que compreende cerca de 30% a cerca de 50% em peso de um excipiente de libertação controlada, em que, quando ingerida por via oral, a composição fornece a área sob a curva de concentração-tempo substancialmente equivalente à dose diária comercialmente disponível de três comprimidos de 50 mg de força de cloridrato de trazodona, em que os três comprimidos são administrados ao longo de 24 horas.

Além disso, a invenção proporciona um método para o tratamento da depressão por administração uma vez por dia a uma pessoa em necessidade de um antidepressivo, de uma das composições farmacêuticas de libertação sustentada descritas acima. A composição pode ser administrada antes de dormir. 8 8 Além disso, a a arquitetura tratamento, o por dia a farmacêuticas composição é dormir. invenção proporciona um método para melhorar do sono numa pessoa com necessidade deste método compreende a administração uma vez esta pessoa, de uma das composições de libertação sustentada descritas acima. A preferencialmente administrada antes de

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A invenção é ilustrada mas não é limitado pelos desenhos em anexo, em que A FIGURA 1 é um gráfico que ilustra o perfil de dissolução in vitro de uma primeira formulação de trazodona OAD de 300 mg; a FIGURA 2 é um gráfico que ilustra a concentração de trazodona no plasma derivada a partir de um único comprimido de 300 mg da primeira formulação de trazodona OAD como uma função do tempo, quando administrado a um ser humano; a FIGURA 3 é um gráfico que ilustra o perfil de dissolução in vitro de uma segunda formulação de trazodona OAD de 300 mg; a FIGURA 4 é um gráfico que ilustra a concentração de trazodona no plasma derivada a partir de um único

comprimido de 300 mg da segunda formulação trazodona OAD como uma função do tempo quando administrado a um ser humano; 9 a FIGURA 5 é um gráfico que ilustra o perfil de dissolução in vitro de uma formulação de trazodona OAD de 150 mg; e a FIGURA 6 é um gráfico que ilustra a concentração de trazodona no plasma obtido a partir de um único comprimido de 150 mg de uma formulação de trazodona OAD como uma função do tempo, quando administrado a um ser humano.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção é baseada, em parte, na constatação de que é possivel formular uma formulação para uma vez por dia de trazodona ou um derivado de trazodona que proporciona uma concentração do ingrediente ativo no plasma que seja essencialmente estável entre uma hora e vinte e quatro horas, que seja eficaz para tratar, isto é, melhorar um ou mais dos sistemas de depressão. Esta constatação foi surpreendente porque, embora a solubilidade da trazodona seja dependente do pH, e diminui rapidamente no pH mais elevado encontrado no trato gastrointestinal inferior, constatou-se que é possivel proporcionar concentrações terapêuticas estáveis e/ou eficazes de trazodona na corrente sanguínea durante pelo menos 24 horas independentemente das mudanças no pH, através dos tratos intestinais superiores e inferiores.

Por conseguinte, a invenção proporciona uma composição farmacêutica de libertação sustentada para administração de trazodona ou um seu derivado uma vez por dia por via oral. A composição compreende de cerca de 15% a cerca de 60% em peso de trazodona ou um seu derivado, e de cerca de 15% a cerca de 85% em peso de um excipiente de libertação controlada. O excipiente de libertação controlada, quando administrado por via oral a um mamífero, por exemplo, uma 10 pessoa, permite que a trazodona ou seu derivado atinja e/ou mantenha uma concentração eficaz no plasma, por exemplo, uma concentração terapeuticamente eficaz no plasma desde pelo menos 1 hora até cerca de 24 horas após a administração inicial para o tratamento da depressão.

Além disso, é possível utilizar as mesmas formulações, ou formulações semelhantes para o tratamento de distúrbios do sono, por exemplo, para melhorar a arquitetura do sono. O excipiente de libertação controlada, quando administrado por via oral a um mamífero, por exemplo, uma pessoa, permite que a trazodona ou seu derivado atinja uma concentração no plasma eficaz para tratar um distúrbio do sono. Tal formulação rapidamente (por exemplo, dentro de 1 hora) induz a sonolência após a administração por via oral, mas ainda substancialmente não provoca sonolência num doente por cerca de 8 horas após a administração por via oral, em comparação com a administração repetida de uma composição de trazodona de libertação imediata.

As formulações aqui descritas proporcionam um rápido aumento em concentrações do ingrediente ativo no plasma, o qual depois mantêm-se relativamente e substancialmente estável durante pelo menos 24 horas ou mais. A concentração plasmática entre 1 e 24 horas permanece dentro de cerca de 45% da concentração plasmática média, mais preferencialmente entre cerca de 30% da concentração plasmática média, e mais preferencialmente entre cerca de 15% da concentração plasmática média. Em certas formulações, após uma libertação rápida de trazodona ou derivado de trazodona dentro de uma hora após a ingestão, a trazodona ou derivado de trazodona é libertado in vivo com cinética da ordem de aproximadamente zero por pelo 11 menos cerca de 24 horas, levando a concentrações plasmáticas máximas. Nestas formulações, a concentração plasmática eficaz da formulação de trazodona permanece geralmente constante por cerca de 1 hora após a ingestão, e pode estar entre cerca de 60 ng/mL e cerca de 3000 ng/mL, entre cerca de 150 ng/mL e 1500 ng/mL, entre cerca de 600 ng/mL e 1300 ng/mL, entre cerca de 500 ng/mL e 1200 ng/mL, ou entre cerca de 300 ng/mL e 650 ng/mL, pelo menos até cerca de 24 horas após a administração por via oral.

As formulações aqui consideradas podem atingir o estado estável, por exemplo, em média, numa população normal, após cerca da quarta administração. A proporção de pico para valores mínimos produzida por tais formulações no estado estável pode ser de cerca de 60% a cerca de 100%.

As formulações de libertação sustentada de trazodona aqui consideradas podem ter concentrações plasmáticas eficazes, que são por exemplo bioequivalentes com respeito à AUC (área sob a curva) de uma formulação de libertação imediata que é administrada, por exemplo, duas ou três vezes por dia. A AUC é um cálculo matemático para avaliar a exposição total do corpo ao longo do tempo a um determinado fármaco e refere-se à área sob a curva num gráfico de concentração de fármaco em função do tempo. As AUCs são utilizadas como um guia para esquemas de dosagem e para comparar a biodisponibilidade de formulações de fármacos diferentes no corpo.

As formulações aqui descritas são particularmente úteis na administração de trazodona e derivados de trazodona. Os derivados incluem pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, metabolitos, sais e ésteres de trazodona, ou 12 outros. Por exemplo, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" é reconhecido na técnica e refere-se aos sais de adição de ácido inorgânicos e orgânicos, relativamente atóxicos de compostos, incluindo, por exemplo, aqueles contidos em composições da presente invenção. Numa forma de realização preferida, o ingrediente ativo na formulação é cloridrato de trazodona.

Uma composição de acordo com a invenção pode incluir trazodona ou seus derivados e um excipiente de libertação controlada. Em algumas formas de realização, as composições aqui divulgadas incluem mais de cerca de 15% em peso de trazodona ou seus derivados, por exemplo, entre cerca de 15% e cerca de 60%, ou entre cerca de 20% e cerca de 60%, ou entre cerca de 20% e cerca de 55% em peso. Noutras formas de realização, as composições aqui consideradas podem incluir mais de cerca de 15% em peso do excipiente de libertação controlada, por exemplo, entre cerca de 15% e cerca de 85%, ou cerca de 20% e cerca de 85%, ou cerca de 20% e cerca de 60%, de cerca de 20% e cerca de 50%, ou cerca de 30% a cerca de 50% em peso. A composição de acordo com a invenção compreende, de preferência, desde cerca de 20% a cerca de 50% em peso, mais preferencialmente de cerca de 25% a cerca de 50% de trazodona ou derivado de trazodona, e de cerca de 20% a 50% em peso, mais preferencialmente de cerca de 25% a cerca de 50% em peso do excipiente de libertação controlada. Numa forma de realização particular, a presente invenção é dirigida a uma composição que compreende cerca de 25% a cerca de 50% em peso de cloridrato de trazodona e cerca de 30% a cerca de 50% de amido reticulado com elevado teor de amilose, tal como aqui divulgado. 13

Um exemplo prático de uma composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a invenção, é uma que contém 150 mg de cloridrato de trazodona. Esta formulação pode proporcionar uma concentração plasmática eficaz de preferência na gama de cerca de 150 ng/mL a 500 ng/mL entre cerca de 1 e 24 horas após a primeira administração. Outro exemplo prático é um em que a composição compreende 300 mg de cloridrato de trazodona. Esta formulação pode proporcionar uma concentração plasmática de trazodona de preferência na gama de cerca de 300 ng/mL a 1000 ng/mL. É claro que outras composições de acordo com a invenção podem ser preparadas com diferentes quantidades de trazodona ou seus derivados com variadas concentrações plasmáticas correspondentes que podem ser, por exemplo, entre cerca de 50 ng/mL e cerca de 3000 ng/mL.

Os excipientes de libertação controlada aqui considerados podem variar em grande medida, como é bem conhecido de um especialista na técnica, desde que uma formulação que inclui um excipiente tenha a ação terapêutica divulgada e/ou proporciona uma administração de trazodona ou um derivado de trazodona independente do pH. Os excipientes de libertação controlada podem incluir amidos reticulados, hidrogéis, celuloses, e/ou polímeros, e outros excipientes de libertação controlada conhecidos dos especialistas na técnica.

Numa forma de realização, o excipiente de libertação controlada compreende, de preferência, um amido reticulado com elevado teor de amilose, por exemplo, onde o amido reticulado com elevado teor de amilose é reticulado com oxicloreto de fósforo e/ou compreende cadeias laterais de 14 hidroxipropilo. Em certas formas de realização, o amido reticulado com elevado teor de amilose compreende entre cerca de 65% e 75% em peso de amilose e é reticulado com oxicloreto de fósforo. Um excipiente adequado foi desenvolvido pela Labopharm Inc., Lavai, Canadá, e está disponível comercialmente desta empresa sob a marca comercial CONTRAMID®. A sintese do excipiente CONTRAMID® é descrita, por exemplo, na Patente U.S. N° 6,607,748. As composições aqui consideradas podem incluir amido reticulado com elevado teor de amilose juntamente com um ou mais excipientes adicionais de libertação controlada. A reticulação do amido representa um poderoso método para a modificação do amido. Em geral, os grânulos de amido são reticulados para aumentar a resistência da pasta ao cisalhamento ou calor. Tais amidos quimicamente reticulados proporcionam uma textura suave desejável e possuem estabilidade de viscosidade em todas as operações de processamento e prazo de validade normal. Em algumas formas de realização, o amido reticulado com elevado teor de amilose, tal como aqui considerado, pode ser gelatinizado após reticulação. Numa forma de realização preferida, o amido reticulado com elevado teor de amilose pode incluir modificação química adicional (por exemplo, hidroxipropilação) antes da gelatinização. A reticulação do amido com elevado teor de amilose pode ser realizada de acordo com procedimentos descritos na técnica. Por exemplo, a reticulação da amilose pode ser realizada na maneira descrita em Mateescu [BIOCHEMIE 60: 535-537 (1978)], através da reação da amilose com epicloridrina num meio alcalino. Da mesma maneira, o amido pode também ser reticulado com um reagente selecionado do 15 grupo que consiste em epicloridrina, anidrido de ácido adipico, trimetafosfato de sódio e oxicloreto de fósforo ou outros agentes de reticulação, incluindo, mas não limitado a, 2,3-dibromopropanol, anidridos lineares mistos dos ácidos acético e ácidos carboxílicos di ou tribásicos, vinil sulfona, diepóxidos, cloreto cianúrico, hexa-hidro- diisocianato de de tolueno, N,N-N,N'-bis(hidroximetil) do ácido carbónico-ácidos carboxílicos 1,3,5-trisacriloil-s-triazina, hexametileno, 2,4-diisocianato metilenobisacrilamida, etilenoureia, anidridos mistos carboxílico, imidazolidas de carbónicos e polibásicos, sais de imidazólio de ácidos carboxílicos polibásicos, e derivados de guanidina de ácidos policarboxílicos. As condições de reação utilizadas irão variar com o tipo e a quantidade do agente de reticulação que é utilizado, bem como a concentração de base, a quantidade e o tipo de amido. É considerado que os amidos que contêm mais de cerca de 40% p/p de amilose podem ser utilizados para formar amidos reticulados com elevado teor de amilose, por exemplo, amido de ervilha e ervilha rugosa, amido de feijão, amido de tapioca ou de batata híbridos ou geneticamente modificados, ou qualquer outro amido de raiz, tubérculo, ou cereal. De preferência, o amido de elevado teor de amilose que contém cerca de 70% p/p de amilose é utilizado como o material de base. Por exemplo, pode ser utilizado o amido com elevado teor de amilose, Cerestar AmyloGel 03003 (Cerestar U.S.A. Inc.).

Constatou-se que, pela combinação de trazodona ou um derivado de trazodona com um excipiente de libertação controlada, por exemplo, amido reticulado com elevado teor 16 de amilose (por exemplo, o amido reticulado com elevado teor de amilose CONTRAMID®), trazodona, que é sensível ao pH com uma pKa de cerca de 6,74 pode ser libertado e absorvido, não só na parte superior do trato gastrointestinal onde o pH está abaixo da pKa da trazodona (onde a trazodona é solúvel), mas também na parte inferior do trato gastrointestinal onde o pH está acima da pKa da trazodona (onde a trazodona é fracamente solúvel), mantendo assim as concentrações plasmáticas estáveis no sangue ao longo do trânsito gastrointestinal. Até a presente data, que seja do nosso conhecimento, nenhuma formulação de administração uma vez por dia que inclui um agente ativo dependente do pH foi sugerida ou concebida para uma composição que tem o perfil farmacocinético aqui descrito. A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode também compreender aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Tais aditivos podem incluir, por exemplo, açúcares, tais como lactose, glucose e sacarose; outros amidos, tais como amido de milho e amido de batata, celulose, e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; glicóis, tais como propilenoglicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol manitol e polietilenoglicol; ésteres, tais como oleato de etilo e laurato de etilo; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico, e outras substâncias atóxicas compatíveis utilizadas em formulações farmacêuticas. Tais aditivos podem também incluir corantes. 17

Por exemplo, as composições aqui divulgadas podem incluir qualquer um de uma mistura de um agente de ligação, um agente de solubilização, um agente acidificante, um agente formador de poros, um lubrificante, um agente deslizante, e outros, como é bem conhecido dos especialistas na técnica. Os aditivos farmacêuticos preferidos que são utilizados no fornecimento de uma composição de acordo com a invenção podem incluir, por exemplo, agentes de ligação que incluem, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, fosfato dicálcico, fosfato de cálcio, celulose microcristalina, ou semelhante, agentes solubilizantes que incluem, por exemplo, povidona, cloreto de cetilpiridínio, ou outros, agentes acidificantes, que incluem, por exemplo, ácido alginico, ácido citrico, ácido succinico, ácido biliar ou outros, agentes formadores de poros, que incluem, por exemplo, sacarose, lactose, manitol ou outros, lubrificantes que incluem, por exemplo, estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados ou outros e/ou agentes de deslizamento, que incluem, por exemplo, dióxido de silicio coloidal, talco, ou outros. Outros aditivos que são bem conhecidos dos especialistas na técnica podem, evidentemente, ser incluídos na composição de acordo com a invenção sem afastamento do âmbito e do espírito da presente invenção.

Por exemplo, a composição de acordo com a invenção pode compreender cerca de 20 a 50 por cento em peso de cloridrato de trazodona, cerca de 20 a 50 por cento em peso de amido reticulado com elevado teor de amilose (por exemplo, o amido reticulado com elevado teor de amilose CONTRAMID®), cerca de 10 a 25 por cento em peso de 18 hidroxipropilmetilcelulose, cerca de 0 a 10 por cento em peso de cloreto de cetilpiridínio, cerca de 0 a 20 por cento em peso de ácido algínico, cerca de 1 a 5 por cento em peso de estearil fumarato de sódio, e até cerca de 1 por cento em peso de dióxido de silicio coloidal. A composição de acordo com a invenção é normalmente preparada na forma de um comprimido. Embora o comprimido possa adotar uma grande variedade de formas como é bem conhecido dos especialistas na técnica, a forma preferida é um caplet. Tais caplets podem ser formados utilizando, por exemplo, punções superiores e inferiores como é conhecido na técnica. Em algumas formas de realização, os comprimidos podem incluir um revestimento, tal como, por exemplo, um revestimento com um corante. Os revestimentos adequados incluem, por exemplo, polímeros de revestimento de película aquosa, tais como álcool polivinílico, talco, macrogol e outros, e suas misturas. Os corantes adequados incluem, por exemplo, óxidos de ferro, lacas, corantes naturais e outros corantes conhecidos dos especialistas na técnica.

Num protocolo de formulação exemplificativo para a produção de um lote de 5 kg de uma formulação de libertação sustentada exemplificativa, o excipiente CONTRAMID®, hidroxipropilmetil celulose, trazodona HC1 e estearil fumarato de sódio são pesados individualmente e peneirados através de um filtro de malha 30. O dióxido de silício coloidal é pesado e pré-misturado com CONTRAMID®, peneirados através de um filtro de malha 30, e misturados durante 10 a 30 segundos, por exemplo, 15 segundos para produzir uma pré-mistura. A hidroxipropilmetilcelulose, a trazodona e a pré-mistura de Contramid®-dióxido de silício 19 coloidal, são combinados e misturados durante 5 a 10 minutos, por exemplo, 7 minutos, para produzir uma mistura a granel. Uma pequena porção da mistura a granel resultante é combinada com o estearil fumarato de sódio e misturada durante 20 a 60 segundos, por exemplo, 30 segundos. A mistura resultante estearil fumarato de sódio é combinada com a mistura a granel residual, e a mistura resultante é misturada durante cerca de 2 a 6 minutos, por exemplo, 4 minutos. A mistura final é prensada na forma de comprimidos utilizando uma pressão de compressão de 27 kN. São formados caplets utilizando um punção côncavo padrão caplet.

Uma dosagem para administração uma vez por dia pode ser de 25 mg a 600 mg de trazodona ou um derivado de trazodona. As doses típicas para administração uma vez por dia incluem 150 mg ou 300 mg de trazodona ou um derivado de trazodona, embora esta quantidade possa variar em grande medida, dependendo das necessidades requeridas, e os requisitos específicos do médico assistente. Por exemplo, a dosagem de quaisquer composições da presente invenção irá variar dependendo dos sintomas, idade e peso corporal do doente, da natureza e gravidade do distúrbio a ser tratado ou prevenido, da via de administração, e da forma da composição em questão. As dosagens para as composições da presente invenção podem ser facilmente determinadas por métodos conhecidos dos especialistas na técnica ou como aqui ensinado. O momento exato de administração e a quantidade de qualquer composição em particular que irá produzir o tratamento mais eficaz num dado doente dependerá da atividade, da farmacocinética e da biodisponibilidade de uma composição em questão, estado fisiológico do doente (incluindo a idade, sexo, tipo e 20 fase da doença, estado físico geral, capacidade de resposta a uma dada dosagem e o tipo de medicamento) , via de administração, e outros. As orientações aqui apresentadas podem ser utilizadas para optimizar o tratamento, por exemplo, determinando o tempo ideal e/ou a quantidade de administração, a qual irá requerer não mais do que experimentação de rotina que consiste em monitorizar o indivíduo e ajustar a dosagem e/ou a hora de administração.

As formulações resultantes têm perfis in vitro, de preferência, como descrito nos Exemplos 1 e 3, adiante. Os perfis de libertação in vitro foram medidos como se segue. Em resumo, as taxas de libertação foram determinadas utilizando um método da pá U.S.P. (aparelho do tipo II, como descrito em U.S.P. XXVI) a 150 rotações por minuto, a 37 ± 0,5 °C, em 900 mL de solução de cloridrato/cloreto de sódio pH 1,2 (fase ácida) seguido, após uma hora por 900 mL de tampão fosfato de sódio monobásico pH 6,0 (estágio tampão). Em algumas formas de realização, as formulações podem ter cinética de libertação, de modo que, quando testadas pelo método precedente, não mais de cerca de 30% do ingrediente ativo são libertados em 1 hora após o início da experiência, cerca de 35% a 60% do ingrediente ativo são libertados em 6 horas, não mais de cerca de 80% do ingrediente ativo são libertados em 12 horas, e/ou não menos de cerca de 80% do ingrediente ativo são libertados por 24 horas.

As composições aqui descritas são particularmente úteis no tratamento da depressão, distúrbios associados com a depressão e distúrbios do sono. Em concordância, um mamífero que sofre de depressão pode ser administrado uma 21 vez por dia (por exemplo, ao deitar) com uma formulação de trazodona como definido acima. Um mamifero a ser tratado pelo presente método pode significar um ser humano ou um animal não humano.

As composições aqui descritas podem também ser úteis no tratamento de doentes que têm dificuldade em dormir e/ou têm arquitetura de sono interrompida, isto é, fase não REM/REM interrompidas e infraestrutura de ciclo de sono. Em algumas formas de realização, as formulações aqui divulgadas libertam uma porção terapeuticamente eficaz de trazodona dentro de uma hora após a administração por via oral e, assim, rapidamente induzem sonolência, mas ainda substancialmente não provocam sonolência num doente por cerca de 8 horas após a administração por via oral, em comparação com a administração repetida de uma composição de trazodona de libertação imediata. Em concordância, tais formulações reduzem a sonolência indesejável em horas de vigilia ou durante o dia. A invenção será agora ilustrada por meio dos seguintes exemplos que são dados para fins de ilustração. EXEMPLOS Exemplo 1

Foi preparada uma primeira formulação de libertação sustentada de 300 mg contendo trazodona (chamada Formulação 1) tendo a composição apresentada na TABELA 1. TABELA 1 - Formulação 1

Ingredientes Comprimido (mg) Comprimido % Excipiente CONTRAMID® 200 32,7 Trazodona HC1 300 49,0 Hidroxipropilmetil celulose K100M 100 16,3 Dióxido de silício coloidal 3 0,5 Estearil fumarato de sódio 9 1,5 Total 612 100 22 A cinética de libertação in vitro da presente formulação, foi medida utilizando o método da pá U.S.P. (aparelho do tipo II, como descrito em U.S.P. XXVI) com 150 rotações por minuto, a 37 ± 0,5 °C, em 900 mL de solução de cloridrato/cloreto de sódio pH 1,2 (fase ácida) seguido após uma hora por 900 mL de tampão fosfato de sódio monobásico pH 6,0 (estágio tampão). Esta formulação, quando testada utilizando o método precedente, tinha um perfil de libertação in vitro onde não mais de cerca de 30% do ingrediente ativo foram libertados em 1 hora após o inicio da experiência, a cerca de 35% a 55% do ingrediente ativo foram libertados em 6 horas, não mais de 30% do ingrediente ativo foram libertados em 12 horas, e não menos de 80% do ingrediente ativo foram libertados em 24 horas.

Adicionalmente, a formulação foi testada in vivo. A farmacocinética da presente formulação foi comparada com a dos produtos comerciais Trittico® AC comprimidos CR de 150 mg dados BID e Desyrel® comprimidos IR de 100 mg dados TID num estudo aleatório, cruzado de farmacocinética, em humanos. Constatou-se que após a administração da Formulação 1, as concentrações plasmáticas de trazodona aumentaram mais gradualmente e as concentrações plasmáticas de pico de trazodona foram menores do que as de qualquer um dos produtos de referência. A concentração plasmática média de trazodona medida em 18 doentes está apresentada na Figura 2. Os resultados indicam que esta formulação fornece uma concentração terapêutica no plasma dentro de cerca de 1 hora e proporciona uma concentração substancialmente constante de trazodona de 1 hora até 24 horas. As concentrações plasmáticas de trazodona às 24 23 horas foram semelhantes àquelas a seguir à administração TID de Desyrel® e a administração BID de Trittico® AC.

As experiências in vivo demonstram que após a administração por via oral da Formulação 1, depois de um curto periodo de tempo para atingir concentrações plasmáticas aceitáveis, as concentrações plasmáticas de trazodona foram mantidas a um nivel relativamente constante de cerca de 1 hora após a administração até pelo menos 24 horas pós-administração.

Exemplo 2

Uma segunda formulação de libertação sustentada de 300 mg contendo trazodona (chamada Formulação 2) foi preparada tendo a composição apresentada na TABELA 2. TABELA 2 - Formulação 2

Ingredientes Comprimido (mg) Comprimido % Excipiente CONTRAMID® 169 24,1 Trazodona HC1 300 24,1 Hidroxipropilmetil celulose K100M 105 15,0 Ácido alginico 105 15,0 Cloreto de cetilpiridinio 7 1,0 Dióxido de silício coloidal 3, 5 0,5 Estearil fumarato de sódio 10,5 1,5 Total 700 10 A cinética de libertação in vitro da Formulação 2 foi medida utilizando o método da pá U.S.P. como descrito no Exemplo 1. O perfil de dissolução in vitro (Figura 3) demonstra que nesta formulação, não mais de cerca de 30% do ingrediente ativo foram libertados em 1 hora após o inicio da experiência, cerca de 35% a 55% do ingrediente ativo foram libertados em 6 horas, não mais de 80% do ingrediente 24 ativo foram libertados em 12 horas, e não menos de 80% do ingrediente ativo foram libertados em 24 horas. A Formulação 2 foi também avaliada in vivo. Os resultados obtidos foram substancialmente os mesmos de quando a Formulação 2 foi comparada com Trittico® AC e Desyrel®. A concentração plasmática média de trazodona medida em 19 doentes está apresentada na Figura 4. Constatou-se que após a administração da Formulação 2, as concentrações plasmáticas de trazodona aumentaram para proporcionar uma concentração terapêutica em cerca de 1 hora. As concentrações plasmáticas aumentaram até cerca de 6 horas após a administração por via oral, mas, em seguida, diminuíram gradualmente. A concentração plasmática de trazodona proporcionada pela Formulação 1 foi mais estável entre 1 hora e 24 horas do que a fornecida pela Formulação 2.

Exemplo 3

Uma primeira formulação de libertação sustentada de 150 mg contendo trazodona (chamada Formulação 3) , foi preparada tendo a composição apresentada na TABELA 3. TABELA 3 - Formulação 3

Ingredientes Comprimido (mg) Comprimido % Excipiente CONTRAMID® 252 46, 8 Trazodona HC1 150 27,8 Hidroxipropilmetil celulose K100M 126 23,4 Dióxido de silício coloidal 3 0,5 Estearil fumarato de sódio 8 1,5 Total 540 100 A cinética de libertação in vitro da Formulação 3 foi medida utilizando o método da pá U.S.P. como descrito no 25

Exemplo 1. 0 perfil de dissolução in vitro (Figura 5) demonstra que nesta formulação, não mais de cerca de 30% do ingrediente ativo foram libertados em 1 hora após o inicio da experiência, cerca de 40% a 60% do ingrediente ativo foram libertados em 6 horas, não mais de 80% do ingrediente ativo foram libertados em 12 horas, e não menos de 80% do ingrediente ativo foram libertados em 24 horas. A Formulação 2 foi também avaliada in vivo. A concentração plasmática média de trazodona medida em 18 doentes está apresentada na Figura 6. Constatou-se que após a administração da Formulação 3, as concentrações plasmáticas de trazodona aumentaram rapidamente para proporcionar uma concentração terapêutica em cerca de 1 hora. Os resultados indicam uma concentração de trazodona substancialmente constante a partir de 1 hora até 24 horas. Tal como acontece com a Formulação 1, esta parece mostrar cinética de libertação da ordem de zero entre 1 hora e 24 horas após a administração por via oral.

Lisboa, 7 de Agosto de 2012

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica de libertação sustentada para administração por via oral uma vez por dia, a composição compreendendo: cerca de 15% a cerca de 60% em peso de trazodona ou um seu derivado selecionado de sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, e cerca de 15% a cerca de 85% em peso de um excipiente de libertação controlada, em que o excipiente de libertação controlada compreendendo um amido reticulado com elevado teor de amilase, quando administrado a um mamifero, permite que a trazodona ou seu derivado mantenha uma concentração plasmática eficaz de pelo menos cerca de uma hora até pelo menos cerca de 24 horas após a administração inicial.

2. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração plasmática é eficaz para tratar a depressão num mamifero.

3. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a concentração plasmática é eficaz para tratar um distúrbio do sono num mamifero.

4. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a composição compreende cloridrato de trazodona.

5. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o excipiente de libertação controlada proporciona uma concentração plasmática de trazodona entre cerca de 50 ng/mL e cerca de 3000 ng/mL que permanece constante por um 2 período que se estende de cerca de uma hora após a administração até cerca de 24 horas.

6. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende 150 mg de cloridrato de trazodona.

7. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 6, em que a concentração plasmática de trazodona obtida uma hora após a ingestão é entre cerca de 150 ng/mL e cerca de 500 ng/mL.

8. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende 300 mg de cloridrato de trazodona.

9. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 8, em que a concentração plasmática de trazodona uma hora após a ingestão é entre cerca de 300 ng/mL e cerca de 1000 ng/mL.

10. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a composição compreende de cerca de 20% a cerca de 50% em peso de trazodona ou derivado de trazodona e de cerca de 20% a cerca de 50% em peso de excipiente de libertação controlada.

11. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 10, em que a composição compreende de cerca de 35% a 50% em peso de trazodona ou derivado de trazodona e de cerca de 15% a 50% em peso de excipiente de libertação controlada. 3

12. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o amido reticulado com elevado teor de amilose compreende entre cerca de 65% e 75% em peso de amilose e é reticulado com oxicloreto de fósforo.

13. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 12, em que o amido reticulado com elevado teor de amilose compreende cadeias laterias de hidroxipropilo.

14. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 13, em que o amido reticulado com elevado teor de amilose é gelatinizado.

15. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que a composição compreende ainda um aditivo farmacêutico.

16. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 15, em que o aditivo farmacêutico é selecionado de um agente de ligação, um agente de solubilização, um agente acidificante, um agente formador de poros, um lubrificante, e um agente deslizante.

17. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 16, em que o agente de ligação é hidroxipropilmetilcelulose.

18. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 16, em que o agente de 4 solubilização é selecionado de povidona ou cloreto de cetilpiridínio.

19. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 16, em que o agente acidificante é o ácido alginico.

20. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 16, em que o agente formador de poros é sacarose.

21. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 16, em que o lubrificante é estearil fumarato de sódio.

22. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 16, em que o agente deslizante é o dióxido de silicio coloidal.

23. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que o mamífero é uma pessoa.

24. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 1, que compreende cerca de 20% a cerca de 50% em peso de cloridrato de trazodona, cerca de 20% a cerca de 50% em peso de amido reticulado com elevado teor de amilose, cerca de 10% a cerca de 25% em peso de hidroxiproprilmetilcelulose, cerca de 0% a cerca de 10% em peso de cloreto de cetilpiridínio, 5 cerca de 0% a cerca de 20% em peso de ácido alginico, cerca de 1% a cerca de 5% em peso de estearil fumarato de sódio, e até cerca de 1% em peso de dióxido de silicio coloidal.

25. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, em que a composição é na forma de um comprimido.

26. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 25, em que o comprimido é na forma de um caplet.

27. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 26, em que o caplet compreende cerca de 300 mg de trazodona.

28. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, que é adaptada para administração antes de dormir.

29. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 28, em que a composição substancialmente não provoca sonolência numa pessoa por cerca de 8 horas após a administração por via oral em relação com administrações repetidas de uma composição de trazodona de libertação imediata.

30. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 1, que compreende 300 mg de cloridrato de trazodona, cerca de 20% a cerca de 40% em peso de um excipiente de libertação controlada, em que, 6 quando ingerida por via oral, a composição proporciona uma área sob a curva de concentração-tempo equivalente à dose diária comercialmente disponível de três comprimidos de 100 mg de cloridrato de trazodona Desyrel® em que os três comprimidos são administrados ao longo de 24 horas.

31. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 1, que compreende 150 mg de cloridrato de trazodona e cerca de 30% a cerca de 50% em peso de um excipiente de libertação controlada.

32. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com as reivindicações 1 a 31, destinada a ser utilizada no tratamento de um distúrbio do sono.

33. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 32, em que o distúrbio é tratado para melhorar a arquitetura do sono.

34. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com a reivindicação 32, em que a composição é administrada antes de dormir.

35. Composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, destinada a ser utilizada no tratamento da depressão compreendendo a administração uma vez por dia a uma pessoa com depressão de uma composição farmacêutica de libertação sustentada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31. 7

36. Composição farmacêutica de libertação sustentada para sua utilização de acordo com a reivindicação 35, em que a composição é administrada antes de dormir.

37. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 para a preparação de um medicamento para o tratamento da depressão.

38. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 para a preparação de um medicamento útil no tratamento da depressão.

39. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do sono.

40. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 para a preparação de um medicamento útil no tratamento de um distúrbio do sono. Lisboa, 7 de Agosto de 2012