UA114283C2 - Композиції імуносупресантів - Google Patents
Композиції імуносупресантів Download PDFInfo
- Publication number
- UA114283C2 UA114283C2 UAA201307576A UAA201307576A UA114283C2 UA 114283 C2 UA114283 C2 UA 114283C2 UA A201307576 A UAA201307576 A UA A201307576A UA A201307576 A UAA201307576 A UA A201307576A UA 114283 C2 UA114283 C2 UA 114283C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- api
- cyclohexyl
- ethyl
- trifluoromethylbenzyloxyimino
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 116
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 title description 4
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 title description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 title description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 108
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 71
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 4
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 claims 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 abstract description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 74
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 19
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 15
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 2-substituted 2-aminopropane-1,3-diol Chemical class 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 8
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010057645 Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy Diseases 0.000 description 3
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150015964 Strn gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical class CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229910019567 Re Re Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- OBQVOBQZMOXRAL-UHFFFAOYSA-L magnesium;docosanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O OBQVOBQZMOXRAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000006473 polyradiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 206010061928 radiculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000004078 waterproofing Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Винахід стосується твердофазної фармацевтичної композиції, що включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів і активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ), який являє собою сполуку формули А1 або А2 або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, де АФІ не зазнає дії основної сполуки.
Description
опис
Галузь винаходу
Цей винахід відноситься до препаратів імуносупресантних сполук, і особливо до препаратів модуляторів 51Р рецептора. Більш конкретно, винахід відноситься до препаратів 1-14-(1-(4- циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензиліазетидин-3-карбонової кислоти, фармацевтично прийнятних солей, і споріднених сполук.
Передумови створення винаходу 51Р рецептори належать до сімейства близькоспоріднених, ліпід активованих рецепторів, сполучених з С-білком. З1Р1, 51РЗ, 51Р2, 51Р4 і 51Р5 (що також відповідно називаються ЕОС- 1, Еба-3, Ера-5, ЕрОа-б6 і ЕОС-8) визначаються, як рецептори, специфічні для сфінгозин-1- фосфату (51Р). Певного роду 51Р рецептори асоційовані із захворюваннями, взаємодією лімфоцитів, наприклад, відторгнення при трансплантації, аутоїмунне захворювання, запальні захворювання, інфекційні захворювання і рак.
Публікація М/02004/103306 розкриває сполуки імуносупресантів, які є корисними при лікуванні захворювань, асоційованих з сигнальною трансдукцією, опосередковуваною 51Р рецептором. Сполуки імуносупресантів, розкриті в УМО2004/103306, впливають на патологію або симптомологію даних захворювань, шляхом зміни активності 5З1Р рецепторів. Зокрема, публікації УУМО2004/103306 і 05 2009/0036423 розкривають /1-(4-(1-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3-карбонову кислоту: ро ще Кк Се. щи ра ! і способи одержання цієї сполуки. Сполуки описуються, як корисні при лікуванні і/або профілактиці захворювань і розладів, що викликаються взаємодією лімфоцитів інтерактивністю, наприклад, аутоїмунних захворювань, таких як, наприклад, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, тиреоїдит Хашімото і розсіяний склероз, серед багатьох інших. Публікації
УО2004/103306 і 005 2009/0036423 включені тут як посилання у всіх відносинах, включаючи шляхом необмежуючих прикладів пункти (00411-(0054), включно, для ОЗ 2009/0036423 і кожного її прикладу.
В УМО2010/020610 описується застосування агоністів 51Р. рецептора, наприклад, 1-14-(1-(4- циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензиліазетидин-3-карбонової
Зо кислоти, у лікуванні периферичних нервових захворювань, таких як синдром Гієна-Барре (585) (гострий полірадикуліт), хронічна запальна демієлінізуюча полірадикулоневропатія (СІЮОР), множинна рухова нейропатія з блокуванням провідності (МММ), і парапротеїнемічна демієлінізуюча периферична нейропатія (РОМ).
В УМО2007/021666 описується концентрат для розведення, що включає агоніст 51Р рецептора, пропіленгліколь і, необов'язково, гліцерин, де концентрат характеризується, як стабільний для тривалого періоду часу. Однією сполукою, згаданою, як агоніст 51Р рецептора є 1-4-1-(4-циклогексил-З3-трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3- карбонова кислота. Розчин, описаний в УМО2007/021666, надається в рідкій формі і є тому особливо прийнятним для пацієнтів, яким важко проковтнути тверді лікарські засоби.
В УМО2009/048993 описуються композиції, що включають модулятори 51Р рецептора, такі як 2-заміщені 2-амінопропан-1,3-диолові або 2-амінопропанольні похідні, які є прийнятними для застосування як оральна дозувальна форма. Композиція описується для включення активного інгредієнта і одного або більш інших зазначених ексципієнтів. У прикладі 10 згадується гліцерилбегенат, як неприпустимий ексципієнт, очевидно, через розпад активної речовини (ЕТУ720). Одним згаданим модулятором ЗР Є 1--4-11-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3-карбонова кислота.
В МО2010/072703 описується режим дозування модулятора 51Р рецептора для лікування пацієнтів, що страждають від аутоїмунного захворювання, наприклад, розсіяного склерозу.
Режим дозування включає введення зниженої дози модулятора 51Р рецептора протягом перших днів лікування у порівнянні зі стандартною денною дозою. Потім дозування поступово підвищують до стандартної денної дози модулятора 51Р рецептора. Одним згаданим модулятором ЗІР Є 1-44-11-(4-циклогексил-З-трифторметилбензилоксиіміно)етилі-2- етилбензил)азетидин-3-карбонова кислота.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Цей винахід затверджує, щонайменше в частині відкриття, що у відношенні активних фармацевтичних інгредієнтів, описаних далі в докладному описі, фармацевтичні композиції, які мають особливі ексципієнти, асоціюються зі зменшенням розпаду активного фармацевтичного інгредієнта у порівнянні з іншими композиціями того ж активного фармацевтичного інгредієнта.
Винаходом також затверджується, щонайменше в частині відкриття, що приготування активного фармацевтичного інгредієнта у вигляді частинок відносно великого розміру може поліпшити стабільність при підтримці в достатній мірі гомогенної однорідності сполуки.
Сполуками, до яких відноситься заявка, є сполуки, як описано в М/О2004/103306 ії ОО5 2009/0036423, особливо сполуки формули А! або А2: ут в и нан а і: к о " а ви они в.
А да де
А являє собою СООК»5, ОРО(ОВ5)2, РО(ОВ5)2, 5О2ОН5, РОВБОНВ» або 1Н-тетразол-5-іл, К5 є
Н або складноетерною формуючою групою, наприклад, С:івалкілом, і в одному втіленні винаходу є Н;
МУ являє собою зв'язок, С:-залкілен або Сг-залкенілен;
М являє собою Св-лоарил або Сзогетероарил, необов'язково заміщений 1-3 радикалами, обраними з галогену, МО», Сі-валкілу, Сі-вєалкокси; галогензаміщений С:-валкіл. і галогензаміщений С.-валкокси; 2 обраний з
Ж жо Ж, жо, Ж зд ; ша : ва : й ше у
Рв ке Ре Ре в жк ж ж ше Кз Б ет вашої ї х | 1
Кв он Мету С тич, Ре КЕ
Кв но ж й І ж я ке т М : ОМ ОМ я М ' | ;
Кв в ял ж й КБ й к я Кв тм Ф о Її М ше нина Ж м "7 .
Ре че но Зк ж я (2) х Аа р ії ж ж я іо, , в. Ж, Ж
Ж се М тм ик де:
М й В | !
Бе 6 КЕ ЕЕ Ке ж де зірочки 2 указують точку приєднання між -С(НВз)(Ва)- і А Формули Іа або ІБ, відповідно; Кеє обраний з водню і С:і-валкілу; і 9Уї ії д2 являють собою незалежно метилен або гетероатом, обраний з 5, О і МЕ; де К5 обраний з водню і С.-валкілу; і будь-який алкілен 7 може бути потім заміщений одним-трьома радикалами, обраними з галогену, гідрокси, Сі-валкілу; або Кє може бути приєднаний до атома вуглецю У для утворення 5-7 членного кільця;
Ві являє собою Свлоарил або Сзогетероарил, необов'язково заміщений Сі-валкілом, Св- тоарилом, Св-осарилсС .-залкілом, Сзогетероарилом, Сзогетероарилес:-залкілом, Сз--циклоалкілом,
Сз-вциклоалкілС-4алкілом, Сз-вгетероциклоалкілом або Сз-вгетероциклоалкілС:-4алкілом; де будь-який арил, гетероарил, циклоалкил або гетероциклоалкіл групи К: може бути заміщений 1-
Зо 5 групами, обраними з галогену, Сі-валкілу, Сі-валкокси і галогензаміщеного -Сі-валкілу або -С.- валкокси;
В: являє собою Н, С.-валкіл, галогензаміщений С:-валкіл, Совалкеніл або Сг-валкініл; і кожний Кз або КК. незалежно являє собою Н, галоген, ОН, С:-валкіл, Сівалкокси або галогензаміщений С:-валкіл або Сі-валкокси; або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати.
У вищевказаній формулі позначення "С:і-є"ї означає ", що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю", а позначення "Сз-є означає ", що має 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю". Позначення "Сі-г означає ", що має 1, 2, З або 4 атома вуглецю". Позначення "Сз.о" означає ", що має 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 атомів вуглецю".
Винахід особливо, але не винятково, охоплює сполуки формули А! або Аг, у яких К5 являє собою Н, наприклад, фрагмент А являє собою -СООН, у його кислотній формі (тому не як його сіль).
Характерна сполука формули Аї або А? являє собою 1-14-(1-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3-карбонову кислоту і її фармацевтично прийнятні солі, наприклад, геміфумаратну сіль.
В одному аспекті винахід представляє фармацевтичну композицію, що включає активний фармацевтичний інгредієнт ("АФІ"), обраний зі сполук Формули АЇ і Аг, і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, де АФІ не зазнає дії основної сполуки.
В іншому аспекті винахід представляє фармацевтичну композицію, що включає активний фармацевтичний інгредієнт ("АФі"), обраний зі сполук Формули А! і А2, де АФІ перебуває у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм і, необов'язково, щонайменше 10
МКМ.
Винахід також представляє фармацевтичну композицію, що включає активний фармацевтичний інгредієнт ("АФі"), обраний зі сполук Формули А! і А2, де АФІ перебуває у формі частинок, що мають кристалізацію 80 95 або більше.
Далі, зазначеними у винаході є фармацевтичні композиції, що включають активний фармацевтичний інгредієнт ("АФі"), обраний зі сполук Формули А! і А2, де АФІ перебуває у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм і, необов'язково, щонайменше 10 мкм і кристалізацію 80 95 або більше.
Винахід включає фармацевтичну композицію, що включає активний фармацевтичний
Зо інгредієнт ("АФІ"), обраний зі сполук Формули АТ і А2, і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, де АФІ перебуває у формі частинок, які мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм і, необов'язково, щонайменше 10 мкм і які не зазнають дії основної сполуки.
У втіленні композиція є вільною від основних сполук.
Винахід включає фармацевтичні композиції що включають активний фармацевтичний інгредієнт ("АФІ"), обраний зі сполук Формули АТ і А2, і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, де АФІ перебуває у формі частинок, що мають кристалізацію 80 95 або більше і які не зазнають дії основної сполуки.
Додатково, згаданими, як презентовано у винаході, є фармацевтичні композиції, що включають активний фармацевтичний інгредієнт ("АФІ"), обраний зі сполук Формули А! і Аг, один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, де АФІ перебуває у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм і, необов'язково, щонайменше 10 мкм і кристалізацію 80 95 або більше і які не зазнають дії основної сполуки.
Композиція являє собою, зокрема, твердофазну композицію, наприклад таблетку або капсулу, особливо таблетку. Композиція може бути покрита вологостійким бар'єром, і характерні композиції являють собою таблетки, покриті вологостійким бар'єром.
Фармацевтична композиція може тому включати або складатися зі щонайменше одного АФІ і одного або більше неосновних ексципієнтів. Один або більше неосновних ексципієнтів можуть бути обрані зі сполучних агентів, дезінтегруючих агентів, агентів, що сприяють ковзанню, змазувальних агентів, наповнювачів, розріджувачів і/або сорбентів. Таблетки можуть включати
БО один або більше змащувальних агентів для таблеток, де агенти у таблетках, що змазують, обрані винятково зі стеаринової кислоти, гідрованої рослинної олії, мінеральної олії, поліетиленгліколю 4000-6000, гліцерилпальмітостеарату і гліцерилбегенату.
В одному втіленні фармацевтична композиція включає неосновний агент тривалого вивільнення, наприклад, неосновний гідрогельутворюючий, наприклад гіпромелоза (гідроксипропілетилцелюлоза).
Конкретне втілення являє собою таблетку, що включає стиснену суміш, що складається з 1- 14-(1-(4-циклогексил-З-трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3- карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі, наприклад, геміфумаратної солі і одного або більше неосновних ексципієнтів. 1--4-1-(4-Циклогексил-3- 60 трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензиліазетидин-З-карбонова кислота або сіль у конкретному втіленні перебуває у формі частинок, які мають Х90 діаметр від 10 мкм до 200 мкм іМабо які є щонайменше на 8095 кристалізованими. Спресована суміш може включати вологопоглинач і/або бути покритою вологостійким бар'єром (наприклад, включає вологопоглинач і має покриття вологостійким бар'єром).
Фармацевтична композиція цього винаходу може використовуватися для лікування аутоїмунних захворювань, таких як, наприклад, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, тироїдит Хашімото і розсіяний склероз, серед багатьох інших, наприклад, як описано в
УмОо2004/103306 і 05 2009/0036423, наприклад, у пунктах 100411-(0042| публікації 05 2009/0036423. Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть використовуватися для лікування периферичних нейропатій, таких як хвороба рухового нейрона, синдром Гієна-Барре (085), хронічна запальна демієлінізуюча полірадикулоневропатія (СІОР), множинна рухова нейропатія з блокуванням провідності (МММ) і парапротеїнемічна демієлінізуюча периферична нейропатія (РОМ). У конкретних втіленнях композиції винаходи використовуються для лікування розсіяного склерозу. Винахід тому включає спосіб лікування суб'єкта, що потребує цього, наприклад, який має або схильний до одного з вищевказаних захворювань, наприклад, розсіяного склерозу, що включає введення пацієнтові композиції винаходу. Композицію бажано призначати в ефективній кількості. Також розкриваються композиції винаходу для використання у лікуванні щонайменше одного з вищевказаних захворювань, наприклад, розсіяного склерозу.
Короткий опис фігур
Фіг. 1 являє собою коробчату діаграму, яка демонструє дію розміру лікарських частинок на однорідність складу таблетки, що включає 5 мг (рівних основній вазі) геміфумаратної солі 1-(4-
І1-(4-циклогексил-З-трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3-карбонової кислоти.
Фіг. 2 являє собою коробчату діаграму, яка демонструє дію розміру лікарських частинок на однорідність складу таблетки, що включає 0,25 мг (рівних основній вазі) геміфумаратної солі 1- 14-(1-(4-циклогексил-З-трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3- карбонової кислоти.
Фіг. З являє собою лінійний графік, який порівнює сумарний розпад продуктів чотирьох різних композицій, кожна з яких включає 0,25 мг (рівних основній вазі) геміфумаратної солі 1-14-
Зо І1-(4-циклогексил-З-трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3-карбонової кислоти, змішаної зі змащувальним агентом.
Докладний опис винаходу
Щоб уникнути сумнівів, цим заявляється, що інформація, розкрита раніше в цьому описі, під заголовком "Передумови створення винаходу", є істотною для цього винаходу, і її слід вважати
З5 частиною опису винаходу.
На всьому протязі опису і формули винаходу цієї заявки слова "включає" і "складається" і їх різні варіанти означають ", що включають, але не обмежені ними", і вони не призначені для (і не роблять) виключення інших фрагментів, додаткових речовин, компонентів, цілих чисел або стадій.
В усьому описі і формулі винаходу цієї заявки єдина форма охоплює безліч, якщо по контексті не потрібно інше. Зокрема, там де застосовується невизначений артикль, докладний виклад (термін якого охоплює як опис, так і формулу винаходу), розцінюється як такий, що припускає як множинне, так і одиничне, якщо по контексту не потрібно інше.
Властивості, цілі числа, характеристики, сполуки, хімічні фрагменти або групи, описані у зв'язку з конкретним аспектом, втіленням або прикладом винаходу, розцінюються як застосовні до будь-якого іншого аспекту, втілення або прикладу винаходу, представленого в описі, якщо не є при цьому несумісними. Усі характеристики, розкриті в цьому описі (включаючи будь-які супровідні пункти формули, реферат і фігури), і/або всі стадії будь-якого методу або процесу розкритих таким чином, можуть бути об'єднані в будь-якій комбінації, за винятком комбінацій, де щонайменше деякі з цих характеристик і/або стадій є взаємовилучальними. Винахід не обмежений подробицями якого-небудь з вищезгаданих втілень. Винахід простирається на будь- яке нове втілення або будь-яку нову комбінацію характеристик, розкритих у цьому описі (включаючи будь-які супровідні пункти формули винаходу, реферат і фігури), або на будь-яке нове втілення або будь-яку нову комбінацію стадій будь-якого методу або процесу, розкритих у такий спосіб.
Термін "лікувати" включає (1) запобігання або затримку прояву клінічних симптомів стану, захворювання або положення, що розвиваються у тварин, зокрема ссавців, і особливо у людини, які можуть бути піддані або схильні до стану, захворювання або положення, але ще не зазнали або не проявляють клінічних або передклінічних симптомів стану, захворювання або бо положення; (2) придушення стану, захворювання або положення (наприклад, зупинка, зниження або затримування захворювання, або його повторення (рецидиву) у випадку підтримуючого лікування щонайменше його одного клінічного або передклінічного симптому); і/або (3) полегшення стану (тобто викликання ослаблення стану, захворювання або положення, або щонайменше одного з його клінічних або передклінічних симптомів). Користь для пацієнта, що зазнає лікування, є або статистично значимою, або щонайменше відчутною для пацієнта або для лікаря. Однак, слід урахувати, що коли лікарський засіб призначається пацієнтові для лікування захворювання, результат лікування не завжди може бути ефективним. "Ефективна кількість" означає кількість АФІ або фармацевтичної композиції, прийнятну для результату в бажаній терапевтичній відповідній реакції. Терапевтична відповідна реакція може бути кожною відповідною реакцією, яку користувач (наприклад, лікар або пацієнт) зможуть розпізнати як ефективну відповідну реакцію на терапію.
Винахід відноситься до оральних фармацевтичних композицій, що включають модулятор або агоніст АФІ 51Р. рецептора, наприклад сполуку формули АТ або Аг, описані вище. Опис розкриває твердофазні одиничні дози, які можуть бути таблеткою або капсулою, особливо таблеткою. Характерні композиції, наприклад таблетки, містять 10 мг АФІ або менше (рівних основній вазі), наприклад 7,5 мг АФІ або менше, наприклад 5 мг АФІ або менше. Деякі твердофазні дозувальні форми, наприклад таблетки, містять 0,1 мг АФІ або більше (рівних основній вазі), наприклад 0,2 мг АФІ або більше, наприклад 0,25 мг АФІ або більше. Тому вони включені в одиничні дози винаходу, наприклад таблетки, які містять від 0,1 мг до 10 мг АФІ (рівних основній вазі), наприклад 0,2-7,5 мг АФІ; конкретні одиничні дози, наприклад таблетки, містять від 0,25 мг до 5 мг АФІ (рівних основній вазі), наприклад 2,5-5 мг АФІ.
В одному втіленні винаходу дозувальні форми (наприклад, таблетки) містять не більше ніж 4 мг АФІ (рівних основній вазі), наприклад від 0,2 мг або 0,25 мг до 4 мг АФІ. Деякі дозувальні форми містять від 2 мг або 2,5 мг до 4 мг АФІ (рівних основній вазі).
В одному втіленні дозувальні форми (наприклад, таблетки) містять 4 мг АФІ. В одному втіленні дозувальні форми (наприклад, таблетки), згадані в даному пункті, включають або складаються з твердофазної суміші, що складається з АФіІ і неосновних ексципієнтів, які включають целюлозний ексципієнт, наприклад, обраний з мікрокристалічної целюлози, гіпромелози, етилцелюлози і їх комбінацій. В іншому втіленні дозувальні форми (наприклад, таблетки), згадані в даному пункті, включають або складаються з твердофазної суміші, що складається з АФІ і неосновних ексципієнтів, які включають матеріал з уповільненим вивільненням, наприклад, неосновний утворювач гідрогелю, такий як, наприклад, гіпромелоза.
Твердофазна суміш може мати щонайменше одне покриття.
В одному втіленні сполука являє собою формулу А1. Слід розуміти, що дане втілення, як і всі втілення, згадані в описі, застосовне до всього обсягу опису, включаючи всі втілення, розкриті в описі, включаючи всі розкриті в наступних пунктах.
В одному втіленні Е5 являє собою Н.
В одному втіленні, А являє собою СООК», а особливо СООН.
В одному втіленні 7 являє собою реа ра;
Ж
В одному втіленні А-2 являє собою як м но 6)
В одному втіленні М являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З радикалами, обраними з галогену, МО», Сі-валкілу, Сі-вєалкокси; галогензаміщений С:-валкіл. і галогензаміщений С:-валкокси; і особливо У являє собою феніл, заміщений одним із зазначених радикалів, наприклад, одним С:-валкільним радикалом. Позначення " Сі-є" означає ", що мають 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю", наприклад, С.і-валкільний радикал являє собою етил.
В одному втіленні А-2-С(Ва)(Аз)-У- являє собою
М но о Кк; Й ї де К7 являє собою Н, галоген, МО», С:-валкіл, Сієалкокси; галогензаміщений С--валкіл і галогензаміщений С.-валкокси; і особливо являє собою С.-валкіл, наприклад етил.
В одному втіленні МУ являє собою Сі, Со або Сз алкілен, особливо метилен. Так, як кожне втілення, розкрите в описі, застосовне до всього обсягу розкриття винаходу, слід розуміти, що в цьому випадку (де МУ являє собою Сі, Со або Сз алкілен, особливо метилен) сполука може являти собою сполуку формули Аї і/або М може бути необов'язково заміщеною фенільною групою, як представлено раніше в описі і, зокрема, де А-2-С(Ва)(Вз)-Уу- може бути
М но ж о Кк;
В одному втіленні (наприклад, застосовному до всіх втілень, згаданих у безпосередньо попередньому пункті), Кі являє собою феніл, заміщений фенілом або Сзвециклоалкілом, наприклад циклогексилом, де кожний феніл і циклогексил, кожний незалежно, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, обраними з галогену, С:і-валкілу, С:-валкокси, галогензаміщеного С:-валкілу або -Сівалкокси. Кі тому може являти собою феніл, заміщений
Сз-вциклоалкілом, кожний з яких необов'язково заміщений, як згадувалося тільки що; в одному підвтіленні феніл групи Кі є заміщеним єдиним замісником, наприклад фтором або зокрема трифторметилом, а циклоалкіл групи Кі є незаміщеним циклогексилом. У втіленні, де сполука являє собою формулу Аї!, феніл є 1,4-заміщеним групою УМ і циклоалкілом (наприклад, незаміщеним циклогексилом). Позначення "Сз-я" означає, як такі, що мають 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, наприклад 5 або 6 атомів вуглецю.
В одному втіленні сполука існує у вигляді формули А1; М/ являє собою Сі, Сг або Сз алкілен;
М являє собою фенільну групу необов'язково заміщену 1, 2 або 3 радикалами, обраними з галогену, МО», Сі-алкілу, Сі-алкокси; галогензаміщений С:-алкіл і галогензаміщений С-- валкокси; і ЕК: являє собою феніл, заміщений Сз-зциклоалкілом, де феніл і циклогексил, кожний незалежно, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, обраними з галогену, С:-валкілу, Сі- валкокси і галогензаміщеного С.-валкілу або -С:-валкокси.
Фармацевтичні композиції
Винахід у своїх різних аспектах у частині, заснованій на відкритті того, що діюча сполука, як описано вище, яка називається геміфумаратною сіллю /1-4-(1-(4-циклогексил-3-
Зо трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3-карбонової кислоти, має недостатню стабільність у деяких обставинах і що стабільність сполуки у фармацевтичній композиції може бути поліпшена шляхом впровадження одного, двох або трьох з наступних заходів: " невплив на активну сполуку основної сполуки, наприклад, виключення основної сполуки з композиції (іншої ніж активна сполука сама по собі, коли вона в основній формі) "- наявність активної сполуки у формі частинок, що мають кристалічність на 80 95 або більше " наявність активної сполуки у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм, наприклад, щонайменше 10 мкм.
Слід розуміти, що геміфумаратна сіль 1--4-11-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3-карбонової кислоти Є представником сполук формули АТ або А2, як описано вище, і що тільки що згадані заходи можуть тому бути з користю застосовані до будь-якої такої сполуки як активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) композиції.
Краще, композиція є по суті сухої, наприклад, виготовленою по суті з вільних від вологи складових, і забезпечується вологозахисним шаром як бар'єром для доступу води і/або включає вологопоглинач.
В одному втіленні винаходу композиція, наприклад у формі таблетки, включає десикант (засіб, що викликає зневоднення). В іншому втіленні винаходу композиція, наприклад у формі таблетки, забезпечується вологозахисним шаром. У конкретному втіленні композиція, наприклад у формі таблетки, включає десикант і забезпечується вологозахисним шаром.
Зручно поєднувати два або більше з вищевказаних заходів. Наприклад, втілення винаходу належать до твердофазних композицій, наприклад капсул або таблеток, особливо до таблеток, що мають одну з наступних характеристик (1)-(6): (1) АФІ не зазнає впливу основних сполук, наприклад, основні сполуки виключаються з композиції, і АФІ перебуває у формі частинок, що мають кристалізацію на 80 95 або більше; (2) АФІ не зазнає впливу основних сполук, наприклад, основні сполуки виключені з композиції, і АФІ перебуває у формі частинок, що мають Х9О діаметр щонайменше 8 мкм, наприклад, щонайменше 10 мкм; (3) АФІ перебуває у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм, наприклад, щонайменше 10 мкм і кристалізацію на 80 95 або більше; (4) АФІ не зазнає впливу основних сполук, наприклад, основні сполуки виключені з композиції, і АФІ перебуває у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм, наприклад, щонайменше 10 мкм, і кристалізацію на 80 95 або більше; (5) кожен з пунктів (1), (2), (3) і (4) у комбінації з включенням десиканта в композицію; (6) кожен з пунктів (1), (2), (3), (4) і (5) у комбінації з вологозахисним шаром або покриттям.
Зокрема, вищезгадані активні фармацевтичні інгредієнти (АФІ) мають недостатню стабільність у суміші з однією або більше з наступних сполук; натрію крохмальгліколят (продається під торговельною маркою Ргійтоіїек»), лаурилсульфат натрію, стеарат магнію, стеарат кальцію, карбонат кальцію, сульфат кальцію, стеарилфумарат натрію і бікарбонат натрію. Вищезгадані (АФІ) також мають недостатню стабільність у суміші з желатином.
Непіддавання активної сполуки взаємодії з основною сполукою може бути досягнуте за рахунок відсутності у суміші з активною сполукою основної сполуки. У втіленні, тому, АФІ перебуває у суміші з речовинами, які вільні від основних сполук. З метою зручності, тому, композиція є вільною від основних сполук. Однак винахід включає, наприклад, надання двох- або багатокомпонентних композицій, одна частина яких включає сполуку формули АТ або А2, але є вільною від будь-якої основної сполуки, а друга частина не включає сполуку формули А1 або А2, але включає основну сполуку. Слід розуміти, що вислів "вільне від будь-якої основної сполуки" і аналогічні вислови не означають, що ніяка основа не може бути присутня у композиції, але дозволяє присутність дуже низьких кількостей основи, така кількість тому існує
Зо при концентрації, яка для конкретних цілей не викликає руйнування АФІ. Наприклад, основна сполука може бути забрудненням, яке не є ймовірним або припустиме для видалення цілком або до невизначеного рівня.
У втіленнях фрагмент А не перебуває у формі солі, але К5 присутній як Н або складноетерна формуюча група. К5 практично присутній як Н (тобто фрагмент А перебуває в його кислотній формі, а не у формі солі).
В одному втіленні фармацевтична композиція включає твердофазну суміш, яка може перебувати у формі таблетки і яка складається зі сполуки формули АТ або А2 у суміші з однією або більше неосновними сполуками. Одна або більше неосновних сполук може включати або складатися з неосновних ексципієнтів, наприклад, обраних зі сполучних агентів, дезінтегруючих агентів, агентів, що сприяють ковзанню, змазувальних агентів, наповнювачів, розріджувачів, агентів для вповільненого вивільнення і сорбентів. Композиція, наприклад таблетка, може мати один або більше покриваючих шарів і/або може мати основний компонент, відділений від зазначеної твердофазної суміші шляхом бар'єра. Зазначена твердофазна суміш може включати один або більше неосновних АФфі на додаток до одного або більше АФІ формули АТ або А2.
Композиція, наприклад таблетка, може мати покриваючий шар, який є вологостійким (гідроїізолюючим) бар'єром, наприклад, у вигляді твердої речовини під торговельною маркою
Ораагую ать. Гідростійка плівкова композиція описано в УМО/1996/001874, включеній в опис шляхом посилання у всіх відношеннях, і включає полівініловий спирт, соєвий лецитин і, необов'язково, агент для підвищення текучості, агент, що офарблює, і/або суспендуючий агент.
З метою зручності, композиція включає десикант, наприклад, колоїдний кремнезем.
В одному втіленні фармацевтична композиція включає твердофазну суміш, яка являє собою таблетку, і яка складається зі сполуки формули А або А?2 у суміші з ексципієнтами, обраними з лактози (наприклад, моногідрату лактози); мікрокристалічної целюлози; неосновних полімерів, наприклад, гомополімерів поперечно-зв'язаного М-вініл-2-піролідону (кросповідон), гіпромелози (гідроксипропілетил целюлози) і етилцелюлози; вісків; колоїдного диоксиду кремнію; стеаринової кислоти; гідрованої рослинної олії; мінеральної олії; поліетиленгліколю (наприклад, поліетиленгліколю 4000-6000); гліцерилпальмітостеарату і гліцерилбегенату. У такій композиції лактозу розглядають як діючу як наповнювач, мікрокристалічну целюлозу як сполучний агент, кросповідон як дезінтегруючий агент, гіпромелозу і етилцелюлозу як агенти вповільненого 60 вивільнення, колоїдний діоксид кремнію як агент, що сприяє ковзанню, і інші речовини як змащувальні агенти; у втіленнях тільки один такий змащувальний агент включений у композицію, наприклад, гліцерилбегенат. Колоїдний діоксид кремнію діє також, як десикант.
Гідровані рослинні олії можуть діяти як агенти уповільненого вивільнення.
В одному втіленні фармацевтична композиція включає або складається з твердофазної суміші, що складається з АФІ і неосновних ексципієнтів, які включають целюлозний ексципієнт, наприклад, обраний з мікрокристалічної целюлози, гіпромелози, етилцелюлози і їх комбінацій. В іншому втіленні фармацевтична композиція включає або складається з твердофазної суміші, що складається з АФІ і неосновних ексципієнтів, які включають речовину для вповільненого вивільнення, наприклад, неосновну гідрогель-утворюючу, таку як, наприклад, гіпромелоза.
Твердофазна суміш може мати щонайменше одне покриття.
Втілення винаходу тому включає твердофазну суміш, яка може бути у формі таблетки і яка складається зі сполуки формули А! або А2 у суміші з лактозою (наприклад, моногідратом лактози); мікрокристалічною целюлозою; полімером, обраним з гомополімерів поперечно- зв'язаного вініл-2-піролідону (кросповідону), гіпромелози і етилцелюлози; вісками; колоїдним діоксидом кремнію; і змащувальними агентами, обраними зі стеаринової кислоти, гідрованої рослинної олії, мінеральної олії, поліетиленгліколю (наприклад, поліетиленгліколю 4000-6000), гліцерилпальмітостеарату і гліцерилбегенату, і комбінацій вищезгаданих змащувальних сполук.
Наприклад, таке втілення може включати твердофазну суміш, яка може бути у формі таблетки, і яка складається зі сполуки формули АТ або А2 у суміші з лактозою (наприклад, моногідратом лактози); мікрокристалічною целюлозою; полімером, обраним з гомополімерів поперечно- зв'язаного М-вініл-2-піролідону (кросповідону) і гіпромелози; колоїдним діоксидом кремнію; і змащувальним агентом, обраним з гідрованої рослинної олії, мінеральної /(олії, поліетиленгліколю (наприклад, поліетиленгліколю 4000-6000), гліцерилпальмітостеарату і гліцерилбегенату, і комбінацій вищезгаданих змащувальних сполук. У втіленнях твердофазної суміші присутній один змащувальний агент, зокрема, гліцерилбегенат.
Розмір частинок
Слід нагадати, що аспект винаходу перебуває в частині, заснованій на виявленні, що стабільність описаної вище активної сполуки у твердофазній композиції, особливо таблетці, що називається геміфумаратною сіллю 1--4-11-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3-карбонової кислоти, може бути поліпшена при перебуванні активної сполуки в частинках з відносно великим розміром, але, у більшості випадків, розмір частинок не такий великий, щоб композиція не могла відповідати
О5Р, ЕР ї УР, узгодженим до вимог однорідності складу, наприклад тим, що вступили в силу 1 січня 2011 року.
Слід прийняти до уваги, що сгеміфумаратна сіль //1-(4-(/1-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3-карбонової кислоти Є представником сполук формули АТ або А2, описаних вище, і що тільки що згадані заходи, що відносяться до розміру частинок, можуть тому бути у сприятливий спосіб застосовані до будь- якої такої сполуки як активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) композиції. Винахід, тому, дає твердофазний препарат, зокрема таблетку, що включає сполуку формули АТ або А?2 з відносно великим розміром частинок, наприклад, Х90 діаметром щонайменше 8 мкм і часто 10 мкм або більше, наприклад 20 мкм або 25 мкм або більше, необов'язково 100 мкм або більше, і ще необов'язково 150 мкм або більше. Розмір частинок (Х90 діаметр) може бути до 300 мкм, наприклад до 250 мкм, і необов'язково до 200 мкм (наприклад, до 195 мкм). У деяких втіленнях
Х90 діаметр становить від 10 мкм до 300 мкм, наприклад, від 10 мкм до 250 мкм або 10-200 мкм. Також включені втілення, у яких розмір частинок (Х90 діаметр) становить від 25 мкм до 300 мкм, наприклад, від 25 мкм до 250 мкм або 25-200 мкм. Далі включені втілення, у яких ХОО0 діаметр становить від 100 мкм до 300 мкм, наприклад, від 100 мкм до 250 мкм або 100-200 мкм.
У конкретному втіленні ХО діаметр становить щонайменше 10 мкм і менше ніж 191 мкм, наприклад, менше ніж 180 мкм, менше ніж 170 мкм, менше ніж 160 мкм, менше ніж 150 мкм, менше ніж 140 мкм або менше ніж 130 мкм, наприклад, не більше ніж 125 мкм, такий як не більше ніж 121 мкм; у підвтіленні, ХОО діаметр частинок становить щонайменше 25 мкм і менше ніж 191 мкм, наприклад, менше ніж 180 мкм, менше ніж 170 мкм, менше ніж 160 мкм, менше ніж 150 мкм, менше ніж 140 мкм або менше ніж 130 мкм, наприклад, не більше ніж 125 мкм, такий як не більше ніж 121 мкм. У деяких випадках Х90 діаметр частинок становить щонайменше 10 мкм або 25 мкм, але не більше ніж 100 мкм, наприклад, не більше ніж 90 мкм, не більше ніж 80 мкм, не більше ніж 70 мкм, не більше ніж 60 мкм, не більше ніж 50 мкм, не більше ніж 40 мкм, наприклад не більше ніж 30 мкм. В інших втіленнях Х90 діаметр частинок становить від 121 мкм до 191 мкм. В іншому втіленні Х9О діаметр частинок становить від 11 мкм до 29 мкм.
Аспект винаходу перебуває в частині, заснованій на виявленні, що у випадку АФІ формули
А1 або А2, АФІ з розмірами частинок, згаданими в описі, щонайменше 8 мкм, можуть бути сформульовані в однорідний вміст таблетки, який відповідає потребам ОБР, ЕР їі УР, погоджених вимог однорідності сполуки, зокрема, тим, що вступили в силу 1 січня 2011 року.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть відповідати, і бажано відповідають, О5Р, ЕР і
УР погодженим вимогам однорідності сполуки (відноситься до глави 2.9.40. Однорідність дозувальної одиниці в ЕР). Максимальний розмір частинок, який дає можливість дотриматися вимог, не може бути обумовлений, тому що максимально можливий розмір частинок змінюється пропорційно лікарській сполуці дозувальної одиниці. Наприклад, у випадку таблетки, що містить 0,25 мг АФІ (рівних основній вазі), частки АФІ, що мають Х90 діаметр 121 мкм, відповідали погодженим вимогам однорідності сполуки, оскільки частки АФІ, що мають Х90 діаметр 191 мкм, не могли відповідати. На противагу, у випадку таблетки, що містить 5 мг (рівних основній вазі)
АФІ, частки АФІ, що мають Х90О діаметр до 191 мкм, відповідали погодженим вимогам однорідності сполуки. Максимальний розмір частинок, який дає можливість будь-якій конкретній композиції таблетки дотриматися погоджених вимог однорідності сполуки, може бути визначений емпірично.
Розподіл розміру частинок (за об'ємом) може бути виміряний із застосуванням сортувального пристрою з лазерною дифракцією, наприклад, прилад бутраїес Неїоз (від компанії Зутрагес СтрН, Німеччина) з використанням дисперсійного пристрою Симейце. Хзоо діаметр є особливим діаметром, що відповідає Хоо об'єму.
Для здійснення вимірювання дисперсний розчин може бути приготовлений шляхом змішування лікарської речовини диспергуючим пристроєм (наприклад, Осіаєтаї 5000 (Осіеї согр)) із застосуванням вихрового руху доти, поки не утвориться м'яка гомогенна паста. Пасту потім розбавляють і змішують до кінцевого об'єму 3-6 мл з використанням уайт-спіріта. Оптична концентрація кінцевого розчину повинна залишатися нижче 595. Процентна величина обчислюється з кривої середнього сукупного об'ємного розміру за допомогою програмного забезпечення пристрою Зутраїйес. Х90 означає, що 90 95 популяції розміру частинок є певною величиною в об'ємі.
Додаткова підтверджувальна інформація про розмір частинок може бути отримана із
Зо застосуванням 5ЕМ (скануючої електронної мікроскопії).
Дослідження однорідності сполуки застосовується для визначення активності сполуки в окремих одиницях після виготовлення (такого, як склад активних інгредієнтів в окремій таблетці після пресування).
Однорідність сполуки перебуває під впливом розміру частинок лікарських засобів. Середній розмір частинок позначається Хт, де т являє собою процентне поширення розміру частинок.
Винахід включає наступні втілення (необов'язково в комбінації з ознаками інших втілень, розкритих в описі): (1) твердофазна фармацевтична композиція в одиничній лікарській формі, яка включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, зокрема неосновних ексципієнтів, і АФІ, як презентовано в описі, і яка відповідає погодженим вимогам однорідності сполуки 5
Фармакопеї, Європейської Фармакопеї і Японської Фармакопеї, що вступили в силу 1 січня 2011 року; (2) таблетка, яка включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, зокрема не основних ексципієнтів, і АФІ, як презентовано в описі, у кількості від 4 мг до 6 мг АФІ (рівному основній вазі), причому частинки АФІ мають Х90 діаметр щонайменше 100 мкм, але не більше ніж 300 мкм, наприклад, від 100 мкм до 250 мкм, від 100 мкм до 200 мкм, від 100 мкм до 190 мкм, від 100 мкм до 180 мкм, від 100 мкм до 170 мкм, від 100 мкм до 160 мкм або від 100 мкм до 150 мкм; (3) таблетка, яка включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів, зокрема не основних ексципієнтів, і АФІ, як презентовано в описі, у кількості від 0,2 мг до 1 мг
АФІ (рівному основній вазі), причому частинки АФІ мають Х90 діаметр щонайменше 10 мкм, але не більше ніж 100 мкм, наприклад, від 10 мкм до 90 мкм, від 10 мкм до 80 мкм, від 10 мкм до 70 мкм, від 10 мкм до 60 мкм, від 10 мкм до 50 мкм, від 10 мкм до 40 мкм або від 10 мкм до 30 мкм.
Аспект винаходу відноситься до сполук формули АТ або А2 в особливій формі, що має Х90 діаметр, як презентовано в описі, також як і до продуктів або композицій винаходу, що включають такі характерні сполуки.
Кристалічність
Винахід перебуває в частині, також заснованій на виявленні, що стабільність описаної вище активної сполуки у твердофазному препараті особливо в таблетці, яка називається бо геміфумаратною сіллю 1-44-11-(4-циклогексил-З-трифторметилбензилоксиіміно)етилі-2-
етилбензил)азетидин-З-карбонової кислоти, може бути збільшена при перебуванні активної сполуки в частинках з відносно високою кристалічністю, наприклад, кристалічність 80 95 або більше, наприклад 85 95 або більше, і, необов'язково, 90 95 або більше.
Слід прийняти до уваги, що сгеміфумаратна сіль //1-(4-(/1-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3-карбонової кислоти Є представником сполук формули АТ або А2, описаних вище, і що тільки що згадані значення можуть тому бути у сприятливий спосіб застосовані до будь-якої такої сполуки, як активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) композиції. Винахід тому надає твердофазний препарат, зокрема таблетку, що включає сполуку формули А! або А2 з кристалічністю 80 95 або більше, наприклад 85 95 або більше, і, необов'язково, 90 95 або більше.
Аспект винаходу відноситься до сполук формули АТ або Аг, коли їх кристалічність 80 95 або більше, наприклад 85 95 або більше, і, необов'язково, 90 95 або більше, також як і до продуктів або композицій винаходу, що включають сполуки, що мають таку кристалічність.
У сприятливий спосіб, кристалічність 80 95 або більше може бути досягнута сполукою формули АТ або А2 при перебуванні в частинках, що мають Х90 діаметр від 10 мкм або більше і особливо 11 мкм або більше, наприклад 20 мкм або 25 мкм або більше, необов'язково 100 мкм або більше і ще необов'язково 150 мкм або більше. Х90О діаметр може бути таким, як раніше представлялося в описі під заголовком "Розмір частинок".
Кристалічність може бути визначена з використанням будь-яких прийнятних засобів, наприклад, з використанням рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО), наприклад, із застосуванням приладу ВгиКег 08.
Буде зрозуміло, що твердофазні композиції, наприклад таблетки, можуть з перевагою поєднувати характерні риси розміру частинок і/або кристалічності, представлені в описі, з особливістю не піддавання АФІ дії основної сполуки.
Способи одержання фармацевтичних композицій
Композиції винаходу можуть бути у прийнятний спосіб приготовлені шляхом об'єднання компонентів у вигляді сухих порошків, наприклад, таблетки можуть бути приготовлені шляхом сухого гранулювання компонентів суміші таблетки і, необов'язково, із застосуванням плівкового покриття, наприклад, вологовідштовхувального плівкового бар'єра, до спресованої таблетки.
Зо Частинки АФІ можуть бути отримані за допомогою прийнятних подрібнюючих технологій, наприклад, відомих фахівцям у цій галузі, таких як, наприклад, мокрий розмел на струминному млині, розмел на штифтовому млині і мокрий розмел на кульовому млині.
Коли частинки АФІ є похідними від великих кристалів частинок АФІ, великі кристали можуть бути отримані із застосуванням будь-яких прийнятних методик. Наприклад, кожна з методологій представлена в ММО2010/071794, ММО2010/080455 або УМО2010/080409.
Наступні пронумеровані пункти є такими, що представляють інтерес. 1. Твердофазна фармацевтична композиція, що включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів і активний фармацевтичний інгредієнт ("АфФі"), який являє собою сполуку формули АТ або А?2 або її фармакологічно прийнятну сіль, сольват або гідрат, де АФІ не зазнає дії основної сполуки: ре
Анн-оли У В--О- н. уд н,
М АН її - о-ви баси М в, ді д2 де
А являє собою СООК»5, ОРО(ОВ5)2, РО(ОВ5)2, 5О2ОН5, РОВБОНВ» або 1Н-тетразол-5-іл, К5 є
Н або складноетерною формуючою групою;
МУ являє собою зв'язок, С:-залкілен, Сезалкенілен;
М являє собою Св-лоарил або Сзогетероарил, необов'язково заміщений 1-3 радикалами, обраними з галогену, МО», Сі-валкілу, Сі-вєалкокси; галогензаміщений С:-валкіл. і галогензаміщений С.-валкокси; 2 обраний з а а ни и а а о а ко
М з , М , М ши , і | | | й
Ке Ке Кв Ко шо жо мо як ж поживу
Кв СОН Ми, См, Кв ГО м ж. Не я о шо І ей М , М ше пр А ОКО ке Е й ж ж Ре х х . Ав сх цо і, о Ї ж ва Ж, г -
Кв . рот но М. я пФ
ІФ); ж ) « п ра ан рами ХХ, ж ХУ ни мн ан п а
В й Кв ке Ре Я е де зірочки 2 указують точку приєднання між -С(НВз)(Ва)- і А Формули Іа або ІБ, відповідно; Кеє обраний з водню і С:і-валкілу; і 9Уї Її д2 являють собою незалежно метилен або гетероатом, обраний з 5, О і МЕ; де К5 обраний з водню і С.-валкілу; і будь-який алкілен 7 може бути потім заміщений одним-трьома радикалами, обраними з галогену, гідрокси, Сі-валкілу; або Кє може бути приєднаний до атома вуглецю У для утворення 5-7-членного кільця;
Ві являє собою Свлоарил або Сзогетероарил, необов'язково заміщений Сі-валкілом, Св- тоарилом, Св-осарилсС .-залкілом, Сзогетероарилом, Сзогетероарилес:-залкілом, Сз--циклоалкілом,
Сз-вциклоалкілС-4алкілом, Сз-вгетероциклоалкілом або Сз-вгетероциклоалкілС:-4алкілом; де будь-який арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл групи К: може бути заміщений 1- 5 групами, обраними з галогену, С.-валкілу, Сі-валкокси і галогензаміщеного С:-валкілу або -С.- валкокси;
В: являє собою Н, С.-валкіл, галогензаміщений С:-валкіл, Совалкеніл або Сг-валкініл; і кожний Кз або КК. незалежно являє собою Н, галоген, ОН, С:-валкіл, Сівалкокси або галогензаміщений С.-валкіл або С:-валкокси. 2. Композиція за пунктом 1, де А являє собою СООН. 3. Композиція за пунктом 1 або 2, де сполука являє собою формулу А1. 4. Композиція за пунктом 3, де
М/ являє собою Сі, Сг або Сзалкілен;
У являє собою фенільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З радикалами, обраними з галогену, МО», Сі-алкілу, Сі-алкокси; галогензаміщений С:-алкіл і галогензаміщений С-- валкокси; і
Ві являє собою феніл, заміщений Сз-вциклоалкілом, де феніл і циклогексил, кожний незалежно, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, обраними з галогену, Сі-валкілу, Сі- валкокси і галогензаміщеного С.-валкілу або -С:-валкокси. 5. Композиція за пунктом 1, де АФІ представляє /- 1-4-І(/1-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)іазетидин-З-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль. б. Композиція за пунктом 1, де АФІ представляє /- 1-14-(1-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)іазетидин-З-карбонову кислоту або її геміфумаратну сіль. 7. Композиція за кожним з попередніх пунктів, де АФІ являє собою суміш речовин, які є вільними від основних сполук. 8. Композиція за кожним з попередніх пунктів, яка являє собою таблетку. 9. Композиція за пунктом 8, де таблетка покрита вологостійким бар'єром. 10. Композиція за пунктом 8 або 9, де таблетка включає твердофазну суміш, яка може бути у формі таблетки, і яка складається з АФІ у суміші з лактозою; мікрокристалічною целюлозою;
полімером, обраним з гомополімерів поперечно-зв'язаного М-вініл-2-піролідону (кросповідону) і гіпромелози; колоїдним діоксидом кремнію; і змащувальною речовиною, обраною з гідрованої рослинної олії, мінеральної олії, поліетиленгліколю, гліцерилпальмітостеарату (РІ гліцерилбегенату. 11. Твердофазна фармацевтична композиція, що включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів і активний фармацевтичний інгредієнт ("АФфі"), обраний зі сполук, визначених у кожному з пунктів 1-6, де АФІ перебуває у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм. 12. Композиція за пунктом 11, де частинки мають Х90 діаметр від 10 мкм до 300 мкм. 13. Композиція пункту 12, де частинки мають Х90 діаметр щонайменше 10 мкм, але не більше 100 мкм. 14. Композиція за пунктом 12, де частинки мають Х90 діаметр щонайменше 100 мкм, але не більше 250 мкм. 15. Композиція за кожним з пунктів під номером 11-14, яка являє собою одиничну лікарську форму і відповідає погодженим вимогам однорідності складу 5 Фармакопеї, Європейської
Фармакопеї і Японської Фармакопеї, що вступили в силу 1 січня 2011 року. 16. Композиція за пунктом 15, яка перебуває у формі таблетки, що містить від 4 мг до 6 мг
АФІ (рівних основній вазі), причому частинки АФІ мають Х90 діаметр щонайменше 100 мкм, але не більше 200 мкм. 17. Композиція за пунктом 15, яка перебуває у формі таблетки, що містить від 0,2 мг до 1 мг
АФІ (рівних основній вазі), причому частинки АФІ мають Х90 діаметр щонайменше 10 мкм, але не більше 50 мкм. 18. Композиція за кожним з пунктів 11-17, яка далі включає характерні ознаки будь-якої композиції або будь-якої припустимої комбінації залежно від пунктів 1-10. 19. Твердофазна фармацевтична композиція, що включає один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів і активний фармацевтичний інгредієнт ("АФфі"), обраний зі сполук, визначених у кожному з пунктів 1-6, де АФфІ має кристалічність 80 95 або більше. 20. Композиція за пунктом 19, де АФІ має кристалічність 85 95 або більше. 21. Композиція за пунктом 19 або 20, яка являє собою таблетку.
Зо 22. Композиція за кожним з пунктів 18-21, яка далі включає характерні ознаки будь-якої композиції або будь-якої припустимої комбінації залежно від пунктів 1-10 і 11-17. 23. Таблетка, що включає спресовану суміш, що складається з 1-(4-(1-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)іазетидин-З-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі і одного або більше не основних ексципієнтів, 1 -14-(11-(4- циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензиліазетидин-3-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі будучи у формі частинок, що мають Х90 діаметр від 10 мкм до 200 мкм. 24. Таблетка за пунктом 23, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою геміфумаратну сіль. 25. Таблетка за пунктом 23 або 24, де зазначені частинки щонайменше на 80 95 кристалічні. 26. Таблетка за пунктом 23, 24 або 25, де спресована суміш включає вологопоглинач (десикант) і покрита вологостійким бар'єром.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Наступний приклад ілюструє стабільність геміфумаратної солі 1-14-(1-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3-карбонової кислоти в присутності різних сполук. Суміші даного АФІ з різними сполуками в закритій колбі піддавали умовам 502С температури і 7595 відносної вологості протягом 4 тижнів. Через 4 тижні досліджували розпад АФІ і сумарний розпад продуктів. Результати відображено в таблиці 1.
Методика дослідження: НРІС з використанням адіїепі 11000 і Рпепотепех Сетіпі С18 колонки. Використовувалася УФ детекція при 260 мкм. Рухливою фазою, що застосовується, був градієнт вода-ацетонітрил з вмістом 0,2 95 (06б./06.) мурашиної кислоти і 10 95 (об./06.) триєтиламіну.
Геміфумаратна сіль 1-4-1-(4-циклогексил-З-трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2- етилбензил)азетидин-3-карбонової кислоти в таблиці 1 зображується як "ММ5-А".
Таблиця 1
ОМУЗ-А я мікрокристалічнацелюлоза(1:11)..//сс7іііі71111111111 18077771 1990
ММЗ-АЖРУМР КЗО (Я) 111111111111111111111111111207. 1 996
ОМУЗ-А стеарат магнію (1:0,85)..Й/ЙЮЙК/7777777777717171717111111111111111 36877717 900 целюлоза (2:11) " "
ОМУЗ-АжАегозії я мікрокристалічна целюлоза(2:11)..-/-: | 189 | 999 21 " " елюлоза (2:11 ' ' " При 502С/75 95 відносна вологість, відкрита колба/4 тижня.
Приклад 2
Наступний приклад демонструє шкідливий вплив стеарату магнію на геміфумаратну сіль 1- 14-(1-(4-циклогексил-З-трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3- карбонової кислоти (МУ5-А).
Покриту плівкою таблетку, що містить ММ5-А, розробляли, включаючи мікронізовану лікарську речовину, моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію і стеарат магнію. Застосовували вологозахисне плівкове покриття ОрайгуФ
АМВ. Стійкість таблеток від 0,25 мг до 5 мг (рівних вазі на вільній основі) представляли, як показано в Таблиці 2 нижче.
Таблиця 2
Композиція негайного вивільнення 0,25 і 5 мг таблетки, що містить стеарат магнію як змащувальний агент
Кіл-сть (мг) Кіл-сть (мг)
Інгредієнт на 025 мпна 5 мп Функція Відношення до стандартів таблетки |таблетки
Вмісттаблеткхи.д///// ЇЇ
Лікарська . .
Фармакопея
Моногідрат лактози 63,897 58,615 |Розріджувач Європейська/Стандарти
Франції
Мікрокристалічна Фармакопея целюлоза/Целюлоза 17,000 17,000 |Розріджувач Європейська/Стандарти мікрокристалічна Франції чення ве Жутите Соуюсннит
Кросповідон 2,550 2,550 Європейська/Стандарти агент й
Франції ре Й В вв кремнезем/Колоїдний 0,425 0,425 " Європейська/Стандарти : : сприяє ковзанню й діоксид кремнію Франції с . Змащувальний Фармакопея теарат магнію 0,850 0,850 агент Європейська/Стандарти
Франції (Вагавмістутаблетки | 85000 | 85000. | / /
Покритяд ЇЇ
Суміш, приготовлена для Покриваючий покриття 3,400 3,400 агент
Орайдгу АМВ білає"
Фармакопея
Вода, очищена" 13,600 13,600 |Розчинник Європейська/Фармакопея
США пеня вою рн З33- плівкою "Відповідає 0,25 мг (наприклад, 0,294 95 мас./мас.) на основі ММ5-А відповідно 2Відповідає 5 мг (наприклад, 5,88 95 мас./мас.) на основі ММ5-А відповідно "Вилучено під час процесу "«Якісна композиція суміші для покриття є наступною:
Європейська/Фармакопея США
Європейська/Фармакопея США
Європейська/Фармакопея США хатини 0 МО сюнатеюни
Ксантанова смола М ш
Європейська/Стандарти Франції
Таблетки були стабільними протягом тривалого періоду тільки при 2-82С. При 252С стійкість 0,25 мг таблетки була стабільною тільки протягом 6 місяців, а 5 мг таблетки була стабільною тільки протягом 12 місяців. Понад 6 місяців і 12 місяців при 252С відповідно дані стабільності для 0,25 і 5 мг таблетки не задовольняли умовам приписання стабільності Міжнародної конференції на гармонізацію і технічні вимоги для реєстрації фармацевтичних препаратів для застосування до людей (ІСН).
Приклад З
Досліджували вплив розміру частинок лікарського препарату на однорідність сполуки таблетки, що включає 5 мг (рівних вазі на вільній основі) геміфумаратної солі 1-14-(1-(4- циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензиліазетидин-3-карбонової кислоти (ММ5-А).
Розподіл розміру Хео частинок (за об'ємом) вимірювали із застосуванням сортувального присторою з лазерної дифракцією, пристрою Зутраїес Неїоз (від компанії Зутраїес стрн,
Німеччина) з використанням дисперсійного обладнання Симеце. Для здійснення вимірювання дисперсний розчин приготовлювали шляхом змішання лікарської речовини диспергуючим пристроєм (Осіазіаї 5000 (Осіе! согр)) із застосуванням вихрового руху доти, поки не утвориться м'яка гомогенна паста. Пасту потім розбавляли і перемішували до кінцевого об'єму 3-6 мл з використанням уайт-спіріту. Оптичну концентрацію кінцевого розчину тримали нижче 5 95.
Процентні величини обчислювали з кривої середнього сукупного об'ємного розміру за допомогою програмного забезпечення пристрою Зутраїес.
Додаткову підтверджувальну інформацію про розмір частинок одержували із застосуванням
ЗЕМ (скануючої електронної мікроскопії).
Найтонший АФІ матеріал (Хео-10 мкм (4 і 7 мкм)) одержували за допомогою дуже тонкого подрібнювання з використанням струминного млина (НозоКаула АїІріпе АБС 100) із застосуванням тиску від 2 до 5 бар (від 1,97 до 4,93 атм.). Матеріал з Хоо при 11, 29 і 121 мкм одержували за допомогою подрібнювання, у цьому випадку на штифтовому млині з відносною швидкістю ємності, відрегульованої від 115 до 75-40 м/сек, відповідно. В остаточному підсумку, грубомолотий матеріал Хоо мкм 191 мкм одержували за допомогою просівання на 457 мкм ситі.
Результати представлені на фіг.1.
Розглянутий розмір частинок лікарської речовини показав знижений вплив на середнє значення однорідності складу і його мінливість для 5 мг таблетки: - коли Х90-191 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 97,3 95 до приблизно 104,0 95 - коли Х90-121 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 92,8 95 до приблизно 99,7 95 - коли Х90-29 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 97,2 95 до
Ко) приблизно 102,9 95 - коли Х90-11 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 97,3 95 до приблизно 100,1 95 - коли Х90-7 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 94,1 95 до приблизно 98,9 95 - коли Х90-4 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 93,3 95 до приблизно 99,1 9.
Дане дослідження продемонструвало, що незважаючи на низьку стійкість таблетки, мікронізована лікарська речовина (де ХО0О - від 4 мкм до 7 мкм) не було необхідна для відповідності О5Р, ЕР їі УР погодженим вимогам однорідності сполуки. Дана вимога може бути дотримана при використанні подрібненої лікарської речовини (де Х90 - від 11 мкм до 29 мкм), а також непередбаченого використання лікарської речовини грубого помелу (де Х90 :- від 121 мкм до 191 мкм).
Приклад 4
Досліджували вплив розміру частинок лікарської речовини на однорідність складу таблетки, що включає 0,25 мг (рівних вазі на вільній основі) геміфумаратної солі 1-14-(1-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензил)іазетидин-З-карбонової кислоти /(ММ5-А).
Частинки АФІ лікарської речовини одержували і досліджували як у Прикладі 3.
Результати представлені на фіг.2.
Грубий помел лікарської речовини з Х90 діаметром 121 мкм і 191 мкм привів до значного збільшення мінливості однорідності сполуки: - коли Х90-191 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 81,2 95 до приблизно 113,9 95 - коли Х90-121 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 87,6 95 до приблизно 106,5 95.
Подрібнювання лікарської речовини з Х90 діаметром 11 мкм або 29 мкм привело до кращого центрованого значення однорідності сполуки і злегка зниженої мінливості сполуки, ніж спостерігалося у мікронізованої лікарської речовини (Х90-4 і 7 мкм): - коли Х90-29 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 98,5 95 до приблизно 101,6 95
- коли Х90-11 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 98,9 95 до приблизно 101,8 95 - коли Х90-7 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 95,9 95 до приблизно 102,2 95 - коли Х90-4 мкм, однорідність сполуки перебувала в межах від приблизно 94,0 95 до приблизно 101,3 95.
Даний приклад демонструє, що незважаючи на низьку стійкість таблетки, мікронізована лікарська речовина (де Х90 - від 4 мкм до 7 мкм) не було необхідна для відповідності О5Р, ЕР і
УР погодженим вимогам однорідності сполуки. Дана вимога може непередбачено бути дотримана при використанні подрібненої лікарської речовини (де Х90 - від 11 мкм до 29 мкм).
Найвищий ліміт, який відповідає О5Р, ЕР ї УР погодженим вимогам однорідності сполуки, склав 0,25 мг таблетку з розміром частинок, що виражаються Х90-121 мкм.
Приклад 5
У наступному прикладі порівнюється сумарний розпад продуктів чотирьох різних композицій, кожна з яких включає 0,25 мг (рівних вазі на вільній основі) геміфумаратної солі 1-14-(1-(4- циклогексил-3-трифторметилбензилоксиіміно)етил|-2-етилбензиліазетидин-3-карбонової кислоти (ММ5-А), змішаної зі змащувальним агентом. Частинки АФіІ лікарського засобу одержували і досліджували як у прикладі 3. Змащувальні агенти і розмір частинок кожної композиції представлені далі. Таблиця нижче підбиває підсумок відмінностей у композиції між таблетками, виготовленими зі стеаратом магнію і з гліцерилбегенатом як змащувальними агентами. Слід зазначити, що таблетки, виготовлені з гліцерилбегенатом і з іншим розміром частинок лікарської речовини, не були покриті вологозахисною плівкою Орайгу АМВ для того, щоб краще продемонструвати перевагу стабільності.
Таблиця З
Композиція негайного вивільнення 0,25 мг таблетки (рівних вазі на вільній основі), що містить стеарат магнію і гліцерилбегенат як змащувальний агент де (м) на кід-сть (мг) на 5 ,; М мг таблетки з . таблетки З гліцерил- й . .
Інгредієнт магнію бегенатом я Функція Відношення до стандартів стеаратом я змащувальним змащувальним агентом агентом
Вмісттаблеткхи.ї//// | 7777777771Ї711111111111
Лікарська . . змеетютнкем | вини | зле тен ст снннть
Моногідрат лактози 63,897 58,797 Розріджувач| Європейська/Стандарти
Франції
ШеОенен| блю | пою ен ст снннть целюлоза/целюлоза 17,000 17,000 Розріджувач)| Європейська/Стандарти мікрокристалічна Франції . Дезінтегру- Фармакопея
Кросповідон 2,550 2,550 ючий агент свропейська/Стандарти
Колоїдний безводний Агент, що| Фармакопея діоксид кремнію ковзанню Франції сененне | ве 100600 ТМ ретбююєннят
Стеарат магнію 0,850 - Європейська/Стандарти ний агент й
Франції . Змащуваль- ппіцерилеетнят 00000000 ан!
Вагавмістутаблетки| 85000 | 85000 Й.ЙЙ/Юг(/1177777Ис;Й;ЙсссИс720
Покритя.їд ЇЇ 77711111
Суміш приготовлена Покриваю- для покриття 3,400 чий агент
Орайдгу АМВ білає" винен | зяю | 60 еннк Сркіеюнеютн
Вода, очищена" 13,600 Розчинник |Європейська/Фармакопея
США
Загальна вага таблеткизпльюю | 6400 неасоювю | 1 "Вилучено під час процесу. "«Якісна композиція суміші для покриття є наступною: 1. Стеарат магнію, мікронізована лікарська речовина Х90-8 мкм. 2. Гліцерилбегенат, мікронізована лікарська речовина Х90-8 мкм. 3. Гліцерилбегенат, подрібнена лікарська речовина Х90-11 мкм. 4. Гліцерилбегенат, подрібнена лікарська речовина Х90-29 мкм.
Кожну з 4 композицій зберігали при 402С і відносній вологості 75 95. Розвиток розпаду продукту кожної композиції відбувався протягом періоду 6 місяців. Результати представлені на фіг. 3. - Композиція 1 виявила приблизно 16 95 розпаду продукту через З місяці зберігання. - Композиція 2 виявила приблизно 4 95 розпаду продукту через З місяці зберігання. - Композиція З виявила приблизно 2 95 розпаду продукту через З місяці зберігання. - Композиція 4 виявила приблизно 1 95 розпаду продукту через З місяці зберігання.
Дані результати демонструють, що заміна стеарату магнію гліцерилбегенатом знижує сумарний розпад продукту. Крім того, зміна якості лікарської речовини від тонкоподрібненого (менш ніж 80 95 кристалічності) до подрібненого (більш ніж 80 95 кристалічності) також знижує сумарний розпад продукту.
Claims (9)
1. Твердофазна фармацевтична композиція, що включає активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ), який являє собою /-1-4-(1-(4-циклогексил-З-трифторметилбензилоксіїміно)етил|-2- етилбензил)азетидин-3-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль та один або більше неосновних ексципієнтів, де 1-14-(1-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксіїміно)етил|-2-етилбензиліазетидин-З-карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль представлена у формі частинок, що мають Х90 діаметр щонайменше 8 мкм, причому 1-4-(11-(4-циклогексил-З-трифторметилбензилоксіїміно)етил|-2- етилбензиліазетидин-З3-карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль не знаходиться у суміші з основною сполукою.
2. Композиція за п. 1, де /АФІ являє собою 1-44-11-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксіїміно)етил|-2-етилбензиліазетидин-3-карбонової кислоти геміфумаратну сіль.
3. Композиція за п. 2, де частинки мають Х90 діаметр від 10 мкм до 300 мкм.
4. Композиція за п. 2 або п. 3, яка представлена у одиничній лікарській формі і відповідає погодженим вимогам однорідності складу Фармакопеї США, Європейської Фармакопеї і Зо Японської Фармакопеї, що вступили в силу 1 січня 2011 року.
5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, де АФІ має кристалічність 80 95 або більше.
б. Таблетка, що включає спресовану суміш, що складається з 1-4-1-(4-циклогексил-3- трифторметилбензилоксіїміно)етил|-2-етилбензиліазетидин-З-карбонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі та одного або більше неосновних ексципієнтів, де 1-14-11-(4- циклогексил-З-трифторметилбензилоксіїміно)етил|-2-етилбензил)азетидин-3-карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль представлена у формі частинок, що мають Х90 діаметр від 10 мкм до 200 мкм, причому 1-4-11-(4-циклогексил-З-трифторметилбензилоксіїміно)етил|-2- етилбензил)іазетидин-З3-карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль не знаходиться у суміші з основною сполукою.
7. Таблетка за п. 6, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою геміфумаратну сіль.
8. Таблетка за п. 6 або п. 7, де зазначені частинки щонайменше на 80 95 кристалічні.
9. Таблетка за будь-яким з пп. 6-8, де спресована суміш включає вологопоглинач і покрита вологостійким бар'єром.
дикі ак Е !
3. ший к- і глухі пов ин й ні Ї плете кююєу мк Н ЕН ; волення З ОО Є ою ст Й « с х ! рфеенеквютккю х ' дух мютяу й ї НИ ' фосняянятянянннй і плллллллей хі доюве ких Ян Е ер птн Ї ялюжею юнь! З Н й Е Іо) емоюухи хх - ' І РОЗДУДАХХУУм ти Бе І Н х : : 9 ві Н кв і нн и и В Н 1 ї 2 с У У тихої іме, и мідесмідає ТК, фії душ а по а пн п а в в в В а п п о -і ше І І й ві з г і 2 і і | ! : ГЕДХЄрІАЮЯ я й в--- | нів ЕТ ! ! 000 еежмеютюи ! 5 | сссодевноої пяжжжжяттнт 1 Й і залах дежМ :
Ви. Б ши я па 1 Е лиж июх Мо, щі Е удо мк! в! -щ-- КЕ : ШНМ Вих, 5 | і і й жі і Е ! і з 2 3 з 5 к Розмір зактшнок, ПО візловілає ПО и Й : ню Пекти МЖУМИХХ ТОК поз рієюют піжалх різі Мч г: й мамою о : Гомін КО ере в тне в ЖЖЯВЕЯ ин до ке Рпіпврмовоссват пкежкемА мхтреько пемейи Ж 1 море й : НЕ и Ан НИЙ Е : о ПКМУ денними : : з х з 4 « є е : : Тиучивлрменлоєт спбнсихті мані :
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11150431 | 2011-01-07 | ||
| PCT/EP2012/050151 WO2012093161A1 (en) | 2011-01-07 | 2012-01-05 | Immunosuppressant formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA114283C2 true UA114283C2 (uk) | 2017-05-25 |
Family
ID=44022942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201307576A UA114283C2 (uk) | 2011-01-07 | 2012-01-05 | Композиції імуносупресантів |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20130273161A1 (uk) |
| EP (2) | EP2661261B1 (uk) |
| JP (2) | JP6111202B2 (uk) |
| KR (2) | KR101951966B1 (uk) |
| CN (1) | CN103458877B (uk) |
| AR (2) | AR084801A1 (uk) |
| AU (1) | AU2012204835B2 (uk) |
| BR (1) | BR112013017302B1 (uk) |
| CA (1) | CA2823616C (uk) |
| CL (1) | CL2013001979A1 (uk) |
| CO (1) | CO6761402A2 (uk) |
| CY (1) | CY1122182T1 (uk) |
| DK (1) | DK2661261T3 (uk) |
| EA (1) | EA026144B9 (uk) |
| EC (1) | ECSP13012812A (uk) |
| ES (1) | ES2751920T3 (uk) |
| GT (1) | GT201300178A (uk) |
| HR (1) | HRP20191842T1 (uk) |
| HU (1) | HUE045612T2 (uk) |
| IL (1) | IL227094B (uk) |
| JO (1) | JO3619B1 (uk) |
| LT (1) | LT2661261T (uk) |
| MA (1) | MA34897B1 (uk) |
| MX (2) | MX357304B (uk) |
| MY (1) | MY161162A (uk) |
| PE (1) | PE20140216A1 (uk) |
| PL (1) | PL2661261T3 (uk) |
| PT (1) | PT2661261T (uk) |
| SG (1) | SG191286A1 (uk) |
| SI (1) | SI2661261T1 (uk) |
| TN (1) | TN2013000257A1 (uk) |
| TW (2) | TWI583380B (uk) |
| UA (1) | UA114283C2 (uk) |
| WO (1) | WO2012093161A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201304465B (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2823616C (en) | 2011-01-07 | 2019-01-29 | Novartis Ag | Immunosuppressant formulations |
| SG11201607894RA (en) * | 2014-04-10 | 2016-10-28 | Novartis Ag | S1p modulator immediate release dosage regimen |
| SI3129006T1 (sl) * | 2014-04-10 | 2021-08-31 | Novartis Ag | Formulacija imunosupresivov |
| CA2973540A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Novartis Ag | Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker |
| WO2017006855A1 (ja) | 2015-07-03 | 2017-01-12 | アステラス製薬株式会社 | 安定な経口投与用医薬組成物 |
| US11629124B2 (en) | 2017-03-09 | 2023-04-18 | Novartis Ag | Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof |
| US11434200B2 (en) | 2017-03-09 | 2022-09-06 | Novartis Ag | Solid forms comprising an oxime ether compound and a coformer, compositions and methods of use thereof |
| AU2018341136A1 (en) | 2017-09-27 | 2020-03-12 | Novartis Ag | Parenteral formulation comprising siponimod |
| RU2020114751A (ru) | 2017-09-29 | 2021-10-29 | Новартис Аг | Схема введения доз сипонимода |
| MX2020007268A (es) | 2017-09-29 | 2020-08-17 | Novartis Ag | Regimen de dosificacion de siponimod. |
| CN109908095A (zh) * | 2019-04-08 | 2019-06-21 | 肇庆学院 | 一种西尼莫德片剂及制备方法 |
| WO2021214717A1 (en) | 2020-04-23 | 2021-10-28 | Novartis Ag | Dosing regimen for the use of siponimod for the treatment of acute respiratory distress syndrome |
| WO2023172508A1 (en) * | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Isp Investments Llc | Co-processed excipient composition |
| WO2024126409A1 (en) | 2022-12-12 | 2024-06-20 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition of siponimod |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3872113A (en) | 1972-05-30 | 1975-03-18 | Endo Lab | Hydroxy- and acetoxy-phthalaldehydric acid, O-(substituted) oximes |
| ES2126658T3 (es) | 1992-10-21 | 1999-04-01 | Yoshitomi Pharmaceutical | Compuesto de 2-amino-1,3-propanodiol e inmunosupresor. |
| EP0771339B1 (en) | 1994-07-12 | 2003-10-15 | BPSI Holdings, Inc. | Dry moisture barrier film coating composition, method of coating substrates using the same and pharmaceutical tablets coated therewith |
| CZ285953B6 (cs) | 1995-12-28 | 1999-12-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Vnější přípravek pro topické podání |
| MY121470A (en) | 1999-05-03 | 2006-01-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate |
| CA2421893A1 (en) | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Merck And Co., Inc. | Phosphate derivatives as immunoregulatory agents |
| AR041786A1 (es) | 2002-03-15 | 2005-06-01 | Novartis Ag | Derivados de azetidina como antagonistas del receptor ccr-3, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la elaboracion de un medicamento |
| SI1505959T1 (sl) | 2002-05-16 | 2009-04-30 | Novartis Ag | Uporaba vezavnih sredstev EDG receptorjev pri raku |
| CA2504797C (en) * | 2002-11-07 | 2011-08-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Base for oral composition and the oral composition |
| CN1767819B (zh) | 2003-04-08 | 2010-07-28 | 诺瓦提斯公司 | 包含s1p受体激动剂和糖醇的固体药物组合物 |
| CL2004001120A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-04-15 | Irm Llc | Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer. |
| BRPI0410746A (pt) | 2003-05-19 | 2006-06-27 | Irm Llc | compostos e composições imunossupressoras |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| US20050090520A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-04-28 | Per Lindquist | Treatment of disease or injury of the nervous system with FTY720 |
| BRPI0415953B8 (pt) | 2003-10-29 | 2021-05-25 | Wyeth Corp | formulação de dosagem de liberação controlada e conjunto de formas de dosagem de liberação controlada |
| MXPA06012663A (es) | 2004-05-03 | 2007-01-16 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden un agonista del receptor s1p y un inhibidor de quinasa jak3. |
| US20060002999A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-05 | Forest Laboratories, Inc. | Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane |
| EP1819326B1 (en) | 2004-11-29 | 2014-07-02 | Novartis AG | Dosage regimen of an s1p receptor agonist |
| EP1688141A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-09 | elbion AG | The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome |
| GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2296999C2 (ru) | 2005-03-09 | 2007-04-10 | Алексей Арнольдович Корженевский | Способ выявления критериев для проведения адекватной иммунотерапии гнойно-септических заболеваний |
| GT200600350A (es) | 2005-08-09 | 2007-03-28 | Formulaciones líquidas | |
| JP2009507047A (ja) | 2005-09-09 | 2009-02-19 | ラボファーム インコーポレイテッド | 持続性薬物放出組成物 |
| GB0612721D0 (en) | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2008072056A1 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Pfizer Limited | Use of mtp inhibitors for the treatment of obesity using low doses and dose-escalation |
| DE102007019417A1 (de) | 2007-04-23 | 2008-11-13 | Grünenthal GmbH | Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose |
| US20100093672A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-04-15 | Yves-Alain Barde | Use of s1p receptor modulator |
| EP3120833A1 (en) * | 2007-10-12 | 2017-01-25 | Novartis Ag | Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators |
| NZ588505A (en) | 2008-03-17 | 2012-09-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist (R)-5-[3-chloro-4-(2,3-dihydroxy-propoxy)-benz[Z]ylidene]-2-([Z]-propylimino)-3-o-tolyl-thiazolidin-4-one |
| KR20180017232A (ko) | 2008-06-20 | 2018-02-20 | 노파르티스 아게 | 다발성 경화증을 치료하기 위한 소아용 조성물 |
| BRPI0916232A2 (pt) | 2008-07-23 | 2017-08-29 | Novartis Ag | Moduladores do receptor de esfingosina-1-fosfato e seu uso para tratar inflamação muscular |
| PT2326325E (pt) | 2008-08-18 | 2015-02-05 | Novartis Ag | Derivado de azetidina para o tratamento de neuropatias periféricas |
| CN103204794A (zh) | 2008-12-18 | 2013-07-17 | 诺瓦提斯公司 | 新的盐 |
| KR20110112352A (ko) | 2008-12-18 | 2011-10-12 | 노파르티스 아게 | 1-（4-｛ｌ-［（ｅ）-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노］-에틸｝-2-에틸-벤질）-아제티딘-3-카르복실산의 신규한 다형체 형태 |
| PT2379497E (pt) | 2008-12-18 | 2013-11-29 | Novartis Ag | Sal hemifumarato do ácido 1-(4-{1-[(e)-4-ciclo-hexil-3- trifluorometil-benziloxi-imino]-etil}-2-etil-benzil)- azetidina-3-carboxílico |
| JP2012512676A (ja) | 2008-12-19 | 2012-06-07 | ノバルティス アーゲー | 吸入器用マウスピース |
| JP5657565B2 (ja) | 2008-12-22 | 2015-01-21 | ノバルティス アーゲー | Ｓ１ｐ受容体アゴニストの投与レジメン |
| EP2907511A1 (en) | 2008-12-22 | 2015-08-19 | Novartis AG | Dosage regimen for a s1p receptor agonist |
| CA2773330C (en) | 2009-09-29 | 2021-11-02 | Novartis Ag | Dosage regimen of an s1p receptor modulator |
| CA2823616C (en) | 2011-01-07 | 2019-01-29 | Novartis Ag | Immunosuppressant formulations |
| WO2012095853A1 (en) | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Novartis Pharma Ag | Modified release formulations comprising sip receptor modulators |
| TW201320994A (zh) | 2011-10-11 | 2013-06-01 | Novartis Ag | 投藥療程 |
| CA3149287A1 (en) | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Novartis Ag | Identifying patient response to s1p receptor modulator administration |
| SI3129006T1 (sl) | 2014-04-10 | 2021-08-31 | Novartis Ag | Formulacija imunosupresivov |
-
2012
- 2012-01-05 CA CA2823616A patent/CA2823616C/en active Active
- 2012-01-05 MX MX2013007909A patent/MX357304B/es active IP Right Grant
- 2012-01-05 SI SI201231683T patent/SI2661261T1/sl unknown
- 2012-01-05 PE PE2013001522A patent/PE20140216A1/es active IP Right Grant
- 2012-01-05 HU HUE12700262A patent/HUE045612T2/hu unknown
- 2012-01-05 KR KR1020137020755A patent/KR101951966B1/ko active IP Right Grant
- 2012-01-05 KR KR1020197004860A patent/KR102166885B1/ko active IP Right Grant
- 2012-01-05 AU AU2012204835A patent/AU2012204835B2/en active Active
- 2012-01-05 PT PT127002624T patent/PT2661261T/pt unknown
- 2012-01-05 JP JP2013547861A patent/JP6111202B2/ja active Active
- 2012-01-05 BR BR112013017302-5A patent/BR112013017302B1/pt active IP Right Grant
- 2012-01-05 JO JOP/2012/0005A patent/JO3619B1/ar active
- 2012-01-05 PL PL12700262T patent/PL2661261T3/pl unknown
- 2012-01-05 EA EA201391018A patent/EA026144B9/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2012-01-05 WO PCT/EP2012/050151 patent/WO2012093161A1/en active Application Filing
- 2012-01-05 CN CN201280004869.2A patent/CN103458877B/zh active Active
- 2012-01-05 UA UAA201307576A patent/UA114283C2/uk unknown
- 2012-01-05 ES ES12700262T patent/ES2751920T3/es active Active
- 2012-01-05 EP EP12700262.4A patent/EP2661261B1/en active Active
- 2012-01-05 MX MX2017007300A patent/MX371290B/es unknown
- 2012-01-05 LT LT12700262T patent/LT2661261T/lt unknown
- 2012-01-05 SG SG2013047923A patent/SG191286A1/en unknown
- 2012-01-05 EP EP19188018.6A patent/EP3590507A1/en active Pending
- 2012-01-05 MA MA36170A patent/MA34897B1/fr unknown
- 2012-01-05 DK DK12700262.4T patent/DK2661261T3/da active
- 2012-01-06 TW TW104142389A patent/TWI583380B/zh active
- 2012-01-06 MY MYPI2013002251A patent/MY161162A/en unknown
- 2012-01-06 TW TW101100702A patent/TWI610672B/zh active
- 2012-01-06 AR ARP120100047A patent/AR084801A1/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-06-14 TN TNP2013000257A patent/TN2013000257A1/fr unknown
- 2013-06-14 US US13/917,730 patent/US20130273161A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-18 ZA ZA2013/04465A patent/ZA201304465B/en unknown
- 2013-06-20 IL IL227094A patent/IL227094B/en active IP Right Grant
- 2013-07-05 CL CL2013001979A patent/CL2013001979A1/es unknown
- 2013-07-05 GT GT201300178A patent/GT201300178A/es unknown
- 2013-07-16 CO CO13168667A patent/CO6761402A2/es unknown
- 2013-08-07 EC ECSP13012812 patent/ECSP13012812A/es unknown
-
2017
- 2017-03-13 JP JP2017047220A patent/JP6324569B2/ja active Active
-
2019
- 2019-10-11 HR HRP20191842TT patent/HRP20191842T1/hr unknown
- 2019-10-22 CY CY20191101097T patent/CY1122182T1/el unknown
-
2020
- 2020-02-28 US US16/804,926 patent/US20200199069A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-04-14 US US17/230,175 patent/US12071402B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-17 AR ARP220100086A patent/AR124662A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA114283C2 (uk) | Композиції імуносупресантів | |
| EP3257500A1 (en) | Apixaban formulations | |
| EP3129006B1 (en) | Immunosuppressant formulation | |
| NZ552998A (en) | Anti-histaminic composition | |
| JP2019011328A (ja) | 医薬品 | |
| JP6328138B2 (ja) | Ｎ−［５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ベンズアミドの医薬製剤 | |
| EP3360543A1 (en) | Pharmaceutical compositions of vilazodone hydrochloride | |
| ES2864176T3 (es) | Composición farmacéutica en comprimido que comprende la forma 3 de bilastina y una carga soluble en agua | |
| AU2017228681B2 (en) | Apixaban formulations | |
| WO2024085821A1 (en) | Content uniformity of teriflunomid in pharmaceutical dosage forms | |
| UA119855C2 (uk) | Фармацевтичні лікарські форми, які містять 1-[6-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл]-4-(1h-1,2,3-триазол-1-іл)-1h-піразол-5-олат натрію | |
| WO2022248401A1 (en) | A plurality of tasquinimod particles and use thereof | |
| JP2016510787A (ja) | クリゾチニブを含む剤形 | |
| HUE032635T2 (en) | For oral administration of pharmaceutical compositions having improved elution and / or absorbance | |
| CN112826804A (zh) | 一种依托考昔组合物 | |
| CN109475605A (zh) | 提供甲状腺激素或其类似物的组合物和方法 | |
| WO2019030773A1 (en) | DICLOFENAC COMPOSITIONS WITH LOW DOSE | |
| NZ612420B2 (en) | S1p receptor modulator modified release formulations |