KR101951966B1 - 면역억제제 제제 - Google Patents

면역억제제 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR101951966B1
KR101951966B1 KR1020137020755A KR20137020755A KR101951966B1 KR 101951966 B1 KR101951966 B1 KR 101951966B1 KR 1020137020755 A KR1020137020755 A KR 1020137020755A KR 20137020755 A KR20137020755 A KR 20137020755A KR 101951966 B1 KR101951966 B1 KR 101951966B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
api
composition
ethyl
alkyl
compound
Prior art date
Application number
KR1020137020755A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140037815A (ko
Inventor
필리프 부이오
에므리 레노
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44022942&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101951966(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20140037815A publication Critical patent/KR20140037815A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101951966B1 publication Critical patent/KR101951966B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 화학식 A1 또는 A2의 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 활성 제약 성분 ("API")을 포함하며, 여기서 API는 염기성 화합물에 노출되지 않는 것인 고체 상 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

면역억제제 제제 {IMMUNOSUPPRESSANT FORMULATIONS}
본 발명은 면역억제제 화합물의 제제, 특히 S1P 수용체 조절제의 제제에 관한 것이다. 더 구체적으로 본 발명은 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산, 제약상 허용되는 염, 및 관련 화합물의 제제에 관한 것이다.
S1P 수용체는 밀접하게 관련된 지질 활성화 G-단백질 커플링된 수용체의 패밀리에 속한다. S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 및 S1P5 (또한 각각 EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6 및 EDG-8로 지칭됨)는 스핑고신-1-포스페이트 (S1P)에 특이적인 수용체로서 확인된다. 특정 S1P 수용체는 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환, 예를 들어 이식 거부증, 자가면역 질환, 염증성 질환, 감염성 질환 및 암과 연관된다.
WO2004/103306에는 S1P 수용체 매개된 신호 전달과 연관된 질환의 치료에 유용한 면역억제제 화합물이 개시되어 있다. WO2004/103306에 개시된 면역억제제 화합물은 S1P 수용체의 활성을 변경시킴으로써 이러한 질환의 병리학 및/또는 증상학에 영향을 준다. 특히, WO2004/103306 및 US 2009/0036423에는 1-{4-[1-{4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산:
Figure 112013071101121-pct00001
및 이러한 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다. 화합물은 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어 자가면역 질환, 예컨대 특히 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염 및 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 개시되어 있다. WO2004/103306 및 US 2009/0036423은 US 2009/0036423 및 그의 각각의 예를 비롯한, 비제한적인 예로서 문단 [0041]-[0054]를 포함하여, 모든 목적상 참고로 본원에 도입된다.
WO2010/020610에는 말초 신경병증, 예컨대 길랭-바레 증후군 (GBS), 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증 (CIDP), 전도 차단 수반 다초점성 운동 신경병증 (MMN), 및 파라단백혈증성 탈수초성 말초 신경병증 (PDN)의 치료에서의, S1P 수용체 효능제, 예를 들어 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 용도가 개시되어 있다.
WO2007/021666에는 S1P 수용체 효능제, 프로필렌 글리콜 및 임의로 글리세린을 포함하는 희석용 농축물 (농축물은 장기간 동안 안정한 것으로 기재됨)이 개시된다. S1P 수용체 효능제로서 언급되는 한 화합물은 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산이다. WO2007/021666에 개시된 희석물은 액체 형태로 제공되며, 따라서 고체 약을 삼키는데 어려움을 겪는 환자에게 특히 적합하다.
WO2009/048993에는 S1P 수용체 조절제, 예컨대 2-치환된 2-아미노-프로판-1,3-디올 또는 2-아미노-프로판올 유도체를 포함하는 조성물이 개시되며, 이는 경구 투여 형태로 사용하기에 적합하다. 조성물은 활성 성분 및 다양한 명시된 부형제 중 하나 이상을 포함하는 것으로 개시된다. 실시예 10에는 활성물 (FTY720)의 분해로 인해 글리세릴 베헤네이트가 비-실현가능 부형제로서 언급된다. 언급되는 한 S1P 조절제는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산이다.
WO2010/072703에는 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증으로 고생하는 환자의 치료를 위해 S1P 수용체 조절제의 투여 요법이 개시되어 있다. 투여 요법은 치료의 초기에 표준 1일 투여량보다 적은 투여량의 S1P 수용체 조절제를 투여하는 것을 포함한다. 그 후, 투여량은 표준 1일 투여량의 S1P 수용체 조절제를 단계적으로 증가시킨다. 언급되는 한 S1P 조절제는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산이다.
발명의 개요
본 발명은 적어도 부분적으로, 이후 본 명세서에서 기재되는 활성 제약 성분과 관련하여, 특정 부형제를 갖는 제약 조성물이 동일한 활성 제약 성분의 대안적 조성물과 비교했을 때 활성 제약 성분의 감소된 분해와 연관된다는 발견에 입각한다.
본 발명은 또한 적어도 부분적으로, 비교적 큰 크기의 입자로서 활성 제약 성분을 제공하는 것이 적절하게 균질한 함량 균일성을 유지하면서 안정성을 개선시킬 수 있다는 발견에 입각한다.
본 출원과 관련이 있는 화합물은 WO 04/103306 및 US 2009/0036423에 개시된 화합물, 특히 하기 화학식 A1 또는 A2의 화합물, 또는 그의 약리학상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다;
Figure 112013071101121-pct00002
상기 식에서,
A는 COOR5, OPO(OR5)2, PO(OR5)2, SO2OR5, POR5OR5 또는 1H-테트라졸-5-일이고, R5는 H 또는 에스테르-형성기, 예를 들어 C1 - 6알킬이고, 본 발명의 한 실시양태에서는 H이고;
W는 결합, C1-3알킬렌 또는 C2-3알케닐렌이고;
Y는 할로겐, NO2, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되는 C6 - 10아릴 또는 C3 - 9헤테로아릴; 할로-치환된 C1 - 6알킬 및 할로-치환된 C1-6알콕시이고;
Z는
Figure 112013071101121-pct00003
로부터 선택되며,
상기 식에서 Z의 별표는 각각 화학식 la 또는 Ib의 -C(R3)(R4)-와 A 사이의 부착점을 나타내고; R6은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; J1 및 J2는 독립적으로 메틸렌 또는 S, O 및 NR5로부터 선택되는 헤테로원자이며, 여기서 R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; Z의 임의의 알킬렌은 할로, 히드록시, C1 - 6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있거나; R6은 Y의 탄소 원자에 부착되어 5-7원 고리를 형성할 수 있고;
R1은 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-4알킬, C3-9헤테로아릴, C3-9헤테로아릴C1-4알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬 또는 C3-8헤테로시클로알킬C1- 4알킬로 임의로 치환되는 C6 - 10아릴 또는 C3 - 9헤테로아릴이며, 여기서 R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1 -6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로 치환된-C1 - 6알킬 또는 -C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1 내지 5개의 기로 치환될 수 있고;
R2는 H, C1-6알킬, 할로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고;
각각의 R3 또는 R4는 독립적으로 H, 할로겐, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이다.
상기 화학식에서, 표시 "C1 -6"은 "1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가짐"을 의미하고, 표시 "C3 -8"은 "3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 가짐"을 의미한다. 표시 "C1 -4"는 "1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가짐"를 의미한다. 표시 "C3-9"는 "3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자를 가짐"을 의미한다.
본 발명은 특히, 비배타적으로, 그의 산성 형태의 (따라서 그의 염의 형태가 아님) 화학식 A1 또는 A2의 화합물 (식 중, R5은 H이고, 예를 들어 모이어티 A는 -COOH임)을 포함한다.
예시적인 화학식 A1 또는 A2의 화합물은 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 및 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 그의 헤미푸마레이트 염이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 A1 및 A2의 화합물로부터 선택되는 활성 제약 성분 ("API") 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 API는 염기성 화합물에 노출되지 않는 것인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 A1 및 A2의 화합물로부터 선택되는 활성 제약 성분 ("API")을 포함하며, 여기서 API는 8 ㎛ 이상, 임의로 10 ㎛ 이상의 X90 직경을 가지는 입자 형태인 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 A1 및 A2의 화합물로부터 선택되는 활성 제약 성분 ("API")을 포함하며, 여기서 API는 80% 이상의 결정도를 가지는 입자 형태인 제약 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 A1 및 A2의 화합물로부터 선택되는 활성 제약 성분 ("API")을 포함하며, 여기서 API는 8 ㎛ 이상, 임의로 10 ㎛ 이상의 X90 직경 및 80% 이상의 결정도를 가지는 입자 형태인 제약 조성물을 포함한다.
본 발명은 화학식 A1 및 A2의 화합물로부터 선택되는 활성 제약 성분 ("API") 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함하며, 여기서 API는 8 ㎛ 이상, 임의로 10 ㎛ 이상의 X90 직경을 가지며 염기성 화합물에 노출되지 않는 입자 형태인 제약 조성물을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물에는 염기성 화합물이 부재한다.
본 발명은 화학식 A1 및 A2의 화합물로부터 선택되는 활성 제약 성분 ("API") 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 API는 80% 이상의 결정도를 가지며 염기성 화합물에 노출되지 않는 입자 형태인 제약 조성물을 포함한다.
부가적으로 본 발명에서 제공되는 것으로 언급되는 것은 화학식 A1 및 A2의 화합물로부터 선택되는 활성 제약 성분 ("API") 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 API는 8 ㎛ 이상, 임의로 10 ㎛ 이상의 X90 직경 및 80% 이상의 결정도를 가지며 염기성 화합물에 노출되지 않는 입자 형태인 제약 조성물이다.
조성물은 특히 고체 상 조성물, 예를 들어 정제 또는 캡슐, 특히 정제이다. 조성물은 수분 장벽으로 코팅될 수 있고, 예시적 조성물은 수분 장벽으로 코팅된 정제이다.
제약 조성물은 따라서 1종 이상의 API 및 1종 이상의 비-염기성 부형제를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 1종 이상의 비-염기성 부형제는 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 충전제, 희석제 및/또는 흡수제로부터 선택될 수 있다. 정제는 1종 이상의 정제 윤활제를 포함할 수 있으며, 여기서 정제 중 윤활제는 배타적으로 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜 4000-6000, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 글리세릴 베헤네이트로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 비-염기성 지속 방출 제제, 예를 들어 비-염기성 하이드로겔 형성제, 예를 들어 하이프로멜로스 (히드록시프로필메틸 셀룰로스)를 포함한다.
특정 실시양태는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 헤미푸마레이트 염 및 1종 이상의 비-염기성 부형제로 이루어지는 압축된 혼합물을 포함하는 정제에 속한다. 특정 실시양태에서 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 염은 10 ㎛ 내지 200 ㎛의 X90 직경을 가지고/거나 80% 이상 결정질인 입자의 형태이다. 압축된 혼합물은 건조제를 포함하고/거나 수분 장벽으로 코팅될 수 있다 (예를 들어, 건조제를 포함하고 함께 수분 장벽 코팅을 가질 수 있음).
본 발명의 제약 조성물은, WO2004/103306 및 US 2009/0036423, 예를 들어 US 2009/0036423의 문단 [0041]-[0042]에 개시된 바와 같이, 자가면역 질환, 예를 들어 특히 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염 및 다발성 경화증을 치료하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 말초 신경병증, 예를 들어 운동 신경 질환, 길랭-바레 증후군 (GBS), 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증 (CIDP), 전도 차단을 수반한 다초점성 운동 신경병증 (MMN) 또는 파라단백혈증성 탈수초성 말초 신경병증 (PDN)을 치료하는데 사용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 다발성 경화증을 치료하는데 사용된다. 본 발명은 따라서, 본 발명의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 상기한 질환 중 하나, 예를 들어 다발성 경화증을 앓거나 앓는 것으로 추정되는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 유효량으로 투여된다. 상기한 질환 중 하나 이상의 질환, 예를 들어 다발성 경화증을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 조성물이 또한 개시된다
도 1은 5 mg (염기 당량)의 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염을 포함하는 정제의 함량 균일성에 대한 약물 입자 크기의 효과를 나타내는 박스 플롯이다.
도 2는 0.25 mg (염기 당량)의 1-4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염을 포함하는 정제의 함량 균일성에 대한 약물 입자 크기의 효과를 나타내는 박스 플롯이다.
도 3은 윤활제와 혼합되는 0.25 mg (염기 당량)의 1-4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염을 각각 포함하는 4가지 상이한 조성물의 분해 생성물의 총합을 비교하는 선 그래프이다.
확실히 하자면, 본 명세서에서 앞서 "배경기술"이라는 제목 아래 개시된 정보가 본 발명과 관련이 있고, 본 발명의 개시내용의 일부로서 이해되어야 한다고 기술한다.
본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위에 걸쳐, 단어 "포함하는" 및 "함유하는" 및 그의 변형은 "비제한적으로 포함하는"을 의미하고, 기타 모이어티, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하는 것을 의도하지 않는다 (그리고 배제하지 않는다).
본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위에 걸쳐, 단수 표현은 문맥에서 달리 요구되지 않는 한 복수 표현을 포함한다. 특히 불특정 단수를 나타내는 표현이 사용될 경우, 명세서 (상세한 설명 및 청구범위 둘 다 포함하는 용어임)는 문맥에서 달리 요구되지 않는 한 단수 뿐만 아니라 복수도 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 측면, 실시양태 또는 예와 관련하여 기재되는 특징부, 정수, 특징, 화합물, 화학 모이어티 또는 기는, 본원에 기재되는 임의의 다른 측면, 실시양태 또는 실시예에, 이와 비양립가능하지 않는 한, 적용가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 (수반되는 청구범위, 요약서 및 도면 포함함)에 개시된 모든 특징부 및/또는 개시된 임의의 방법 또는 공정의 단계는, 이러한 특징부 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고는 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 발명은 임의의 앞선 실시양태의 상세사항에 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서 (수반되는 청구범위, 요약서 및 도면 포함함)에 개시된 임의의 신규한 특징부, 또는 이의 임의의 신규한 조합으로 연장되며, 또는 개시된 임의의 방법 또는 공정의 임의의 신규한 단계 또는 이의 임의의 신규한 조합으로 연장된다.
용어 "치료"는 상태, 장애 또는 병태에 의해 고통을 받을 수 있거나 그러한 성향이 있으나, 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 보이지 않는 동물, 특히 포유동물, 특히 인간에서 발생되는 상태, 장애 또는 병태의 임상적 증상이 나타나는 것을 예방 또는 지연하는 것; (2) 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환의 발생 또는 유지 치료의 경우 그의 재발 또는 그의 하나 이상의 임상적 또는 준임상적 증상의 발생을 정지, 감소 또는 지연시킴); 및/또는 (3) 병태를 완화시키는 것 (즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 그의 하나 이상의 임상적 또는 준임상적 증상의 퇴보를 야기함)을 포함한다. 치료받을 환자가 받는 혜택은 통계적으로 유의하거나 적어도 환자 또는 의사가 지각할 수 있다. 그러나, 질환을 치료받을 환자에게 의약을 투여할 때 결과가 항상 효과적인 치료이지 않을 수 있음이 인식될 것이다.
"유효량"은 목적하는 치료 반응을 초래하기에 충분한 API 또는 제약 조성물의 양을 의미한다. 치료 반응은 사용자 (예를 들어, 임상의 또는 환자)가 치료법에 효과적인 반응으로 인지할 임의의 반응일 수 있다.
본 발명은 API로서 S1P 수용체 조절제 또는 효능제, 예를 들어 상기 정의된 화학식 A1 또는 A2의 화합물을 포함하는 경구 제약 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용에는 고체 상 투여 단위가 기재되며, 이는 정제 또는 캡슐, 특히 정제일 수 있다. 예시적 조성물, 예를 들어 정제는 10 mg 이하의 API (염기 당량), 예를 들어 7.5 mg 이하의 API, 예를 들어 5 mg 이하의 API를 함유한다. 일부 고체 상 투여 단위, 예를 들어 정제는 0.1 mg 이상의 API (염기 당량), 예를 들어 0.2 mg 이상의 API, 예를 들어 0.25 mg 이상의 API를 함유한다. 따라서, 0.1 mg 내지 10 mg의 API (염기 당량), 예를 들어 0.2 mg 내지 7.5 mg의 API를 함유하는 본 발명 투여 단위, 예를 들어 정제; 0.25 mg 내지 5 mg의 API (염기 당량), 예를 들어 2.5 mg 내지 5 mg의 API를 함유하는 특정 투여 단위, 예를 들어 정제가 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 투여 단위 (예, 정제)는 4 mg 이하의 API (염기 당량), 예를 들어 0.2 mg 또는 0.25 mg 내지 4 mg의 API를 함유한다. 일부 투여 단위는 2 mg 또는 2.5 mg 내지 4 mg의 API (염기 당량)를 함유한다.
한 실시양태에서, 투여 단위 (예, 정제)는 4 mg의 API를 함유한다. 한 실시양태에서, 본 문단에서 언급되는 투여 단위 (예, 정제)는 API 및 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 하이프로멜로스, 에틸셀룰로스 및 이들의 조합으로부터 선택된 셀룰로스성 부형제를 포함하는 비-염기성 부형제로 이루어지는 고체 상 혼합물을 포함하거나, 이들로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 본 문단에서 언급되는 투여 단위 (예, 정제)는 API 및 제어 방출 물질, 예를 들어 비-염기성 하이드로겔-형성제, 예컨대 하이프로멜로스를 포함하는 비-염기성 부형제로 이루어지는 고체 상 혼합물을 포함하거나, 이들로 이루어진다. 고체 상 혼합물은 1종 이상의 코팅을 가질 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 A1의 화합물이다. 본원에 언급된 모든 실시양태와 마찬가지로 본 실시양태도 아래 문단에 개시된 것을 비롯하여, 본원에 개시된 모든 다른 실시양태를 포함한 개시내용의 전체 범위에 걸쳐 적용가능하다.
한 실시양태에서, R5는 H이다.
한 실시양태에서, A는 COOR5, 특히 COOH이다.
한 실시양태에서, Z는
Figure 112013071101121-pct00004
이다.
한 실시양태에서, A-Z는
Figure 112013071101121-pct00005
이다.
한 실시양태에서, Y는 할로겐, NO2, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 라디칼로 임의로 치환되는 페닐; 할로-치환된 C1 - 6알킬 및 할로-치환된 C1-6알콕시이고, 특히 Y는 단일 상기 라디칼, 예를 들어 단일 C1-6 알킬 라디칼로 치환되는 페닐이다. 표시 "C1-6"은 "1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가짐"을 의미하고, 예시적 C1-6 알킬 라디칼은 에틸이다.
한 실시양태에서, A-Z-C(R4)(R3)-Y-는
Figure 112013071101121-pct00006
이다.
상기 식에서,
R7은 H, 할로겐, NO2, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시; 할로-치환된 C1 - 6알킬 및 할로-치환된 C1 - 6알콕시, 특히 C1 - 6알킬, 예를 들어 에틸이다.
한 실시양태에서, W는 C1, C2 또는 C3 알킬렌, 특히 메틸렌이다. 본원에 개시된 모든 실시양태가 본 발명의 전체 개시내용에 적용가능하므로, 이러한 경우 (W 가 C1, C2 또는 C3 알킬렌, 특히 메틸렌인 경우), 화합물은 화학식 A1의 화합물일 수 있고/거나 Y는 본원에 앞서 기재한 바와 같이, 임의로 치환된 페닐기일 수 있고, 특히 A-Z-C(R4)(R3)-Y-는
Figure 112013071101121-pct00007
일 수 있음이 이해될 것이다.
한 실시양태에서 (예를 들어, 바로 전 문단에서 언급된 실시양태에 적용가능함), R1은 페닐 또는 C3-C8 시클로알킬, 예를 들어 시클로헥실로 치환된 페닐이며, 여기서 각각의 페닐 및 시클로헥실은 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로 치환된-C1-6알킬 또는 -C1-6알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다. R1은 따라서, 직전에 언급한 바와 같이 각각 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬로 치환된 페닐일 수 있고; 한 하위-실시양태에서, R1의 페닐은 단일 치환기, 예를 들어 플루오로 또는 특히 트리플루오로메틸로 치환되고, R1의 시클로알킬은 비치환된 시클로헥실이다. 화합물이 화학식 A1의 화합물인 한 실시양태에서, 페닐은 W 및 시클로알킬 (예, 비치환된 시클로헥실)로 1,4-치환된다. 표시 "C3-C8"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자, 예를 들어 5 또는 6개의 탄소 원자를 가짐을 의미한다.
한 실시양태에서, 화합물은 화학식 A1의 화합물이고; W는 C1, C2 또는 C3 알킬렌이고; Y는 할로겐, NO2, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 라디칼로 임의로 치환되는 페닐기; 할로-치환된 C1 - 6알킬 및 할로-치환된 C1 - 6알콕시이고; R1은 C3-C8시클로알킬로 치환된 페닐이고, 여기서 페닐 및 시클로헥실은 각각 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로 치환된-C1-6알킬 또는 -C1-6알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
제약 조성물
본 발명은 그의 다양한 측면에서 부분적으로, 상기 개시된 활성 화합물, 즉 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염이 특정 설정에서 불량한 안정성을 가지고, 제약 조성물 중 화합물의 안정성을 아래 수단 중 하나, 둘 또는 세 가지를 채택하여 개선시킬 수 있다는 발견에 입각한다:
- 활성 화합물을 염기성 화합물에 노출시키지 않음, 예를 들어 조성물로부터 염기성 화합물을 배제함 (활성 화합물 자체가 염기성 형태일 때 이는 제외)
- 80% 이상의 결정도를 가지는 입자 형태의 활성 화합물을 포함함
- 8 ㎛ 이상, 예를 들어 10 ㎛ 이상의 X90 직경을 가지는 입자 형태의 활성 화합물을 포함함.
1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염이 상기한 화학식 A1 또는 A2의 화합물의 대표물이고, 바로 앞서 언급한 수단은 따라서 조성물의 활성 제약 성분 (API)으로서 임의의 이러한 화합물에 유리하게 적용될 수 있음이 인식될 것이다.
유리하게, 조성물은 실질적으로 건조하고, 예를 들어 실질적으로 수분이 부재하는 구성성분으로 만들어지고, 물의 침투에 대한 장벽으로서 수분-보호층이 제공되고/거나 건조제를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조성물, 예를 들어 정제 형태의 조성물은 건조제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 조성물, 예를 들어 정제 형태의 조성물에는 수분-보호층이 제공된다. 특정 실시양태에서, 조성물, 예를 들어 정제 형태의 조성물은 건조제를 포함하고 수분-보호층이 제공된다.
상기 수단들 중 두 가지 이상을 조합하는 것이 유리하다. 예를 들어 고체 상 조성물, 예를 들어 캡슐 또는 정제, 특히 정제에 속하는 본 발명의 실시양태는 하기 특징 (1) 내지 (6) 중 하나를 가진다:
(1) API는 염기성 화합물에 노출되지 않으며, 예를 들어 염기성 화합물이 조성물에서 배제되고, API는 80% 이상의 결정도를 가지는 입자 형태임;
(2) API는 염기성 화합물에 노출되지 않으며, 예를 들어 염기성 화합물이 조성물에서 배제되고, API는 8 ㎛ 이상, 예를 들어 10 ㎛ 이상의 X90 직경을 가지는 입자 형태임;
(3) API는 8 ㎛ 이상, 예를 들어 10 ㎛ 이상의 X90 직경 및 80% 이상의 결정도를 가지는 입자 형태임;
(4) API는 염기성 화합물에 노출되지 않으며, 예를 들어 염기성 화합물이 조성물에서 배제되고, API는 8 ㎛ 이상, 예를 들어 10 ㎛ 이상의 X90 직경 및 80% 이상의 결정도를 가지는 입자 형태임;
(5) (1), (2), (3) 및 (4) 중 임의의 것과 조성물 중에 건조제가 포함되는 것의 조합임;
(6) (1), (2), (3), (4) 및 (5) 중 임의의 것과 수분-보호층 또는 코팅이 제공되는 것의 조합임.
특히, 상기 언급된 API는 아래 화합물 중 하나 이상과의 혼합물 중에서 불량한 안정성을 가진다; 나트륨 전분 글리콜레이트 (상표 프리모젤 (Primojel)®로 시판됨), 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 술페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 나트륨 비카르보네이트. 상기 언급된 API는 또한 젤라틴과의 혼합물 중에서 불량한 안정성을 가진다.
활성 화합물을 염기성 화합물에 노출시키지 않는 것은 염기성 화합물과의 혼합물 중에 활성 화합물을 포함시키지 않음으로써 달성할 수 있다. 한 실시양태에서, 따라서 API는 염기성 화합물이 부재하는 물질의 혼합물 중에 있다. 편의상, 따라서 조성물에는 염기성 화합물이 부재한다. 그러나 본 발명은, 예를 들어 한 부분에는 화학식 A1 또는 A2의 화합물이 도입되나 임의의 염기성 화합물은 부재하고, 두번째 부분에는 화학식 A1 또는 A2의 화합물이 도입되지 않으나 염기성 화합물은 도입되는 2-부 또는 다중-부 조성물의 제공을 포함한다. 표현 "임의의 염기성 화합물의 부재" 및 유사한 표현은 조성물 중에 염기가 존재할 수 없다는 것을 의미하는 것이 아니고, 매우 적은 양의 염기, 예컨대 실질적인 목적상 API의 분해를 촉진시키지 않는 농도이도록 하는 양의 염기가 존재하도록 함임을 이해할 것이다. 예를 들어, 염기성 화합물은 완전히 또는 검출불가능한 수준으로 제거하는 것이 불가능하거나 비실용적인 불순물일 수 있다.
한 실시양태에서, 모이어티 A는 염의 형태가 아니며, R5는 H 또는 에스테르-형성기로서 존재한다. R5는 특히 H로서 존재한다 (즉, 모이어티 A는 그의 산 형태이며 염 형태가 아님).
한 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 형태일 수 있는 고체 상 혼합물을 포함하고, 이는 화학식 A1 또는 A2의 화합물과 1종 이상의 비-염기성 화합물과의 혼합물로 이루어진다. 1종 이상의 비-염기성 화합물은, 예를 들어 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 충전제, 희석제, 제어 방출 작용제 및 흡수제로부터 선택되는 비-염기성 부형제를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 조성물, 예를 들어 정제는 하나 이상의 코팅층을 가질 수 있고/거나 장벽에 의해 상기 고체 상 혼합물로부터 분리된 염기성 성분을 가질 수 있다. 상기 고체 상 혼합물은 화학식 A1 또는 A2의 1종 이상의 API에 부가적으로 1종 이상의 비-염기성 API를 포함할 수 있다. 조성물, 예를 들어 정제는 수분 장벽인 코팅층, 예를 들어 상표 오파드라이 (Opadry)® amb로 시판되는 코팅층을 가질 수 있다. 수분 장벽 필름 조성물은 모든 목적상 참고로 본원에 포함되는 WO1996/001874에 기재되어 있고, 폴리비닐 알콜, 대두 레시틴, 및 임의로 유동 보조제, 착색제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 편의상, 조성물은 건조제, 예를 들어 콜로이드성 실리카를 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 형태일 수 있으며, 화학식 A1 또는 A2의 화합물과 다음으로부터 선택되는 부형제와의 혼합물로 이루어지는 고체 상 혼합물을 포함한다: 락토스 (예, 락토스 일수화물로서); 미세결정질 셀룰로스; 비-염기성 중합체, 예를 들어 가교-결합된 N-비닐-2-피롤리돈 (크로스포비돈)의 단독중합체, 하이프로멜로스 (히드록시프로필메틸 셀룰로스) 및 에틸 셀룰로스; 왁스; 콜로이드성 이산화규소; 스테아르산; 수소화 식물성 오일; 광유; 폴리에틸렌 글리콜 (예, 폴리에틸렌 글리콜 4000-6000); 글리세릴 팔미토스테아레이트; 및 글리세릴 베헤네이트. 이러한 제제에서, 락토스는 충전제로서, 미세결정질 셀룰로스는 결합제로서, 크로스포비돈은 붕해제로서, 하이프로멜로스 및 에틸 셀룰로스는 제어 방출 작용제로서, 콜로이드성 이산화규소는 활택제로서 그리고 나머지 물질은 윤활제로서 작용하는 것으로 고려되고; 한 실시양태에서, 단지 이러한 단일 윤활제, 예를 들어 글리세릴 베헤네이트가 조성물 중에 포함된다. 콜로이드성 이산화규소는 또한 건조제로서 작용한다. 수소화 식물성 오일은 제어 방출 작용제로서 작용할 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 API 및 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 하이프로멜로스, 에틸셀룰로스 및 이들의 조합으로부터 선택되는 셀룰로스 부형제를 포함하는 비-염기성 부형제를 포함하거나 이들로 이루어진 고체 상 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 API 및 제어 방출 물질, 예를 들어 비-염기성 하이드로겔-형성제, 예컨대 하이프로멜로스를 포함하는 비-염기성 부형제로 이루어지는 고체 상 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진다. 고체 상 혼합물은 1종 이상의 코팅을 가질 수 있다.
따라서 본 발명의 한 실시양태는 정제 형태일 수 있으며, 화학식 A1 또는 A2의 화합물과 락토스 (예, 락토스 일수화물로서); 미세결정질 셀룰로스; 가교-결합된 N-비닐-2-피롤리돈 (크로스포비돈)의 단독중합체, 하이프로멜로스 및 에틸 셀룰로스로부터 선택되는 중합체; 왁스, 콜로이드성 이산화규소; 및 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜 (예, 폴리에틸렌 글리콜 4000-6000), 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 글리세릴 베헤네이트로부터 선택되는 윤활제, 및 상기 윤활제 화합물의 조합과의 혼합물로 이루어지는 고체 상 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 이러한 실시양태는 정제 형태일 수 있으며, 화학식 A1 또는 A2의 화합물과 락토스 (예, 락토스 일수화물로서); 미세결정질 셀룰로스; 가교-결합된 N-비닐-2-피롤리돈 (크로스포비돈)의 단독중합체 및 하이프로멜로스로부터 선택되는 중합체; 콜로이드성 이산화규소; 및 수소화 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜 (예, 폴리에틸렌 글리콜 4000-6000), 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 글리세릴 베헤네이트로부터 선택되는 윤활제, 및 상기 윤활제 화합물의 조합과의 혼합물로 이루어지는 고체 상 혼합물을 포함할 수 있다. 실시양태에서, 단일 윤활제, 특히 글리세릴 베헤네이트가 고체 상 혼합물 중에 존재한다.
입자 크기
재언급하면, 본 발명의 한 측면은 부분적으로, 상기 개시된 활성 활성 화합물, 즉 1-4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염의 고체 상 조성물, 특히 정제 중에서의 안정성이, 비교적 큰 입자 크기를 갖지만 대부분의 경우 입자 크기가 USP, EP 및 JP 조화 함량 균일성 요건 (예를 들어, 2011년 1월 1일 시행된 바와 같은)을 따르지 못할 만큼 크지는 않은 활성 화합물에 의해 개선될 수 있다는 발견에 입각한다.
1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염이 상기 기재된 화학식 A1 또는 A2의 화합물의 대표물이고, 따라서 입자 크기와 관련된 직전에 언급한 수단이 조성물의 활성 제약 성분 (API)으로서의 임의의 이러한 화합물에 유리하게 적용될 수 있음이 인식될 것이다. 본 발명은 따라서 비교적 큰 입자 크기, 예를 들어 8 ㎛ 이상, 종종 10 ㎛ 이상, 예를 들어 20 ㎛ 또는 25 ㎛ 이상, 임의로 100 ㎛ 이상 및 또한 임의로 150 ㎛ 이상의 X90 직경으로 화학식 A1 또는 A2의 화합물을 포함하는 고체 상 제제, 특히 정제를 제공한다. 입자 크기 (X90 직경)는 300 ㎛ 이하, 예를 들어 250 ㎛ 이하, 임의로 200 ㎛ 이하 (예, 195 ㎛ 이하)일 수 있다. 일부 실시양태에서, X90 직경은 10 ㎛ 내지 300 ㎛, 예를 들어 10 ㎛ 내지 250 ㎛ 또는 10 ㎛ 내지 200 ㎛이다. 입자 크기 (X90 직경)가 25 ㎛ 내지 300 ㎛, 예를 들어 25 ㎛ 내지 250 ㎛ 또는 25 ㎛ 내지 200 ㎛인 실시양태가 또한 포함된다. 또한 X90 직경이 100 ㎛ 내지 300 ㎛, 예를 들어 100 ㎛ 내지 250 ㎛ 또는 100 ㎛ 내지 200 ㎛인 실시양태가 포함된다. 특정 실시양태에서, X90 입자 직경은 10 ㎛ 이상이고, 191 ㎛ 미만, 예를 들어 180 ㎛ 미만, 170 ㎛ 미만, 160 ㎛ 미만, 150 ㎛ 미만, 140 ㎛ 미만 또는 130 ㎛ 미만, 예를 들어 125 ㎛ 이하, 예컨대 121 ㎛ 이하이고; 한 하위 실시양태에서, X90 입자 직경은 25 ㎛ 이상 및 191 ㎛ 미만, 예를 들어 180 ㎛ 미만, 170 ㎛ 미만, 160 ㎛ 미만, 150 ㎛ 미만, 140 ㎛ 미만 또는 130 ㎛ 미만, 예를 들어 125 ㎛ 이하, 예컨대 121 ㎛ 이하이다. 일부 예에서, X90 입자 직경은 10 ㎛ 또는 25 ㎛ 이상 내지 100 ㎛ 이하, 예를 들어 90 ㎛ 이하, 80 ㎛ 이하, 70 ㎛ 이하, 60 ㎛ 이하, 50 ㎛ 이하 또는 40 ㎛ 이하, 예를 들어 30 ㎛ 이하이다. 다른 실시양태에서, X90 입자 직경은 121 ㎛ 내지 191 ㎛이다. 또 다른 실시양태에서, X90 입자 직경은 11 ㎛ 내지 29 ㎛이다.
본 발명의 한 측면은 부분적으로, 화학식 A1 또는 A2의 API의 경우, 8 ㎛ 이상으로 본원에 언급된 크기의 API 입자가 USP, EP 및 JP 조화 함량 균일성 요건 (특히, 2011년 1월 1일 시행된 바와 같은)을 만족하는 정제 함량 균일성을 지니는 정제로 제제화가 가능하다는 발견에 입각한다. 본 발명의 제약 조성물은 USP, EP 및 JP 조화 함량 균일성 요건 (EP의 2.9.40.장 투여 단위의 균일성을 참고함)을 만족할 수 있고, 바람직하게 만족한다. 요건을 만족할 수 있는 최대 입자 크기는 명시할 수 없는데, 이는 최대 가능 입자 크기가 투여 단위의 약물 함량에 따라 달라지기 때문이다. 예를 들어, 0.25 mg의 API (염기 당량)를 함유하는 정제의 경우, 121 ㎛의 X90 직경을 가지는 API 입자는 조화 함량 균일성 요건을 만족하는 반면, 191 ㎛의 X90 직경을 가지는 API 입자는 만족하지 못한다. 대조적으로, 5 mg (염기 당량)의 API를 함유하는 정제의 경우, 191 ㎛ 이하의 X90 직경을 가지는 API 입자는 조화 함량 균일성 요건을 만족한다. 임의의 특정 정제 조성물이 조화 함량 균일성 요건을 만족하도록 하는 최대 입자 크기는 경험적으로 결정할 수 있다.
입자 크기 분포 (부피 기준)는 레이저 회절 크기측정 기구, 예를 들어 큐벳 분산 장치를 이용하는 심파텍 헬로스 (Sympatec Helos) 장치 (독일의 심파텍 게엠베하 (Sympactec GmbH)로부터 입수가능함)를 사용하여 측정할 수 있다. X90 직경은 X90 부피에 해당하는 구형 직경이다.
측정하기 위해, 약물 물질과 분산 보조제 (예, 옥타스탯 (Octastat) 5000 (옥텔 코퍼레이션 (Octel corp)))를 부드럽고 균질한 페이스트가 형성될 때까지 볼텍싱하여 스톡 분산액을 제조할 수 있다. 페이스트는 그 후, 희석시키고, 화이트 스피릿을 사용하여 3 내지 6ml의 최종 부피로 혼합할 수 있다. 최종 용액의 광학 농도는 5% 미만으로 유지되어야 한다. 백분율 값은 심파텍 기구의 소프트웨어에 의한 평균 누적 부피 크기 곡선으로부터 계산한다. X90은 입자 크기 집단의 90%의 부피가 소정의 값 미만임을 의미한다.
입자 크기에 대한 부가적 확인 정보는 SEM (주사전자현미경)을 사용하여 수득할 수 있다.
함량 균일성 시험을 이용하여 생산 후 개별 단위 내 활성물 함량 (예컨대, 압축후 개별 정제 내 활성제의 함량)을 시험한다.
함량 균일성은 약물 물질의 입자 크기에 의해 영향을 받는다. 중간값 입자 크기는 Xm으로 표시되고, 여기서 m은 입자 크기 분포의 백분율이다.
본 발명은 하기 실시양태를 포함한다 (임의로, 본원에 개시된 다른 실시양태의 특징부와의 조합으로):
1) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 특히 비-염기성 부형제, 및 본원에 기재되고 2011년 1월 1일 시행된 미국 약전, 유럽 약전 및 일본 약전 조화 함량 균일성 요건을 만족하는 API를 포함하는 단위 투여 형태의 고체 상 제약 조성물;
2) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 특히 비-염기성 부형제 및 본원에 기재된 4 mg 내지 6 mg 양의 API (염기 당량)를 포함하고, API가 100 ㎛ 이상 내지 300 ㎛ 이하, 예를 들어 100 ㎛ 내지 250 ㎛, 100 ㎛ 내지 200 ㎛, 100 ㎛ 내지 190 ㎛, 100 ㎛ 내지 180 ㎛, 100 ㎛ 내지 170 ㎛, 100 ㎛ 내지 160 ㎛ 또는 100 ㎛ 내지 150 ㎛의 X90 직경을 가지는 입자인 정제;
3) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 특히 비-염기성 부형제 및 본원에 기재된 0.2 mg 내지 1 mg 양의 API (염기 당량)를 포함하고, API가 10 ㎛ 이상 내지 100 ㎛ 이하, 예를 들어 10 ㎛ 내지 90 ㎛, 10 ㎛ 내지 80 ㎛, 10 ㎛ 내지 70 ㎛, 10 ㎛ 내지 60 ㎛, 10 ㎛ 내지 50 ㎛, 10 ㎛ 내지 40 ㎛ 또는 10 ㎛ 내지 30 ㎛의 X90 직경을 가지는 입자인 정제.
본 발명의 한 측면은 본원에 개시된 X90 직경을 가지는 미립자 형태인 화학식 A1 또는 A2의 화합물, 및 또한 이러한 미립자 화합물을 포함하는 물질의 생성물 또는 조성물에 속한다.
결정도
본 발명은 또한 부분적으로, 상기 개시된 활성 활성 화합물, 즉 1-4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염의 고체 상 제제, 특히 정제 중에서의 안정성이, 비교적 높은 결정도, 예를 들어 80% 이상, 예를 들어 85% 이상 및 임의로 90% 이상의 결정도의 입자인 활성 화합물에 의해 개선될 수 있다는 발견에 입각한다.
상기 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 염이 상기 기재된 화학식 A1 또는 A2의 화합물의 대표물이고, 따라서 직전에 언급한 수단이 조성물의 활성 제약 성분 (API)으로서의 임의의 이러한 화합물에 유리하게 적용될 수 있음이 인식될 것이다. 본 발명은 따라서 80% 이상, 예를 들어 85% 이상 및 임의로 90% 이상의 결정도의 화학식 A1 또는 A2의 화합물을 포함하는 고체 상 제제, 특히 정제를 제공한다.
본 발명의 한 측면은 80% 이상, 예를 들어 85% 이상 및 임의로 90% 이상의 결정도를 가지는 화학식 A1 또는 A2의 화합물, 및 또한 이러한 결정도를 가지는 화합물을 포함하는 물질의 생성물 또는 조성물에 속한다.
편의상, 80% 이상의 결정도는 10 ㎛ 이상, 특히 11 ㎛ 이상, 예를 들어 20 ㎛ 또는 25 ㎛ 이상, 임의로 100 ㎛ 이상, 또한 임의로 150 ㎛ 이상의 X90 직경을 가지는 입자인 화학식 A1 또는 A2의 화합물에 의해 달성될 수 있다. X90 직경은 "입자 크기"라는 제목 아래 본원에 앞서 기재된 바와 같을 수 있다.
결정도는 임의의 적합한 수단, 예를 들어 X-선 분말 회절 (XRPD), 예를 들어 브루커 (Bruker) D8 장치를 사용하여 측정할 수 있다.
고체 상 조성물, 예를 들어 정제가, 본원에 개시된 입자 크기 및/또는 결정도의 특징부와 API를 염기성 화합물에 노출시키지 않는 특징부를 유리하게 조합할 수 있음이 인식될 것이다.
제약 조성물을 제조하는 방법
본 발명의 조성물은 건조 분말로서 성분을 조합하여 적합하게 만들 수 있고, 예를 들어 정제는 정제 믹스의 성분을 건조 과립화하고 임의로 필름 코팅, 예를 들어 수분 장벽 필름을 압축된 정제에 적용하여 만들 수 있다.
API 입자는 적합한 밀링 기법, 예를 들어 ?-제트 밀링, 핀-밀링 및 ?-볼 밀링과 같은 당업계에 널리 공지된 기법으로 제조할 수 있다.
API 입자가 거친 API 입자 결정으로부터 유도되는 경우, 거친 결정은 임의의 적합한 방법을 이용하여 수득할 수 있다. 예를 들어 WO2010/071794, WO2010/080455 또는 WO2010/080409에 기재된 임의의 방법을 이용할 수 있다.
본 발명의 관심사항은 아래 번호 매긴 문단들이다.
1. 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 및 하기 화학식 A1 또는 A2의 화합물 또는 그의 약리학상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 활성 제약 성분 ("API")을 포함하며, 여기서 API는 염기성 화합물에 노출되지 않는 것인 고체 상 제약 조성물:
Figure 112013071101121-pct00008
상기 식에서,
A는 COOR5, OPO(OR5)2, PO(OR5)2, SO2OR5, POR5OR5 또는 1H-테트라졸-5-일이고, R5는 H 또는 에스테르-형성기이고;
W는 결합, C1-3알킬렌 또는 C2-3알케닐렌이고;
Y는 할로겐, NO2, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되는 C6 - 10아릴 또는 C3 - 9헤테로아릴; 할로-치환된 C1 - 6알킬 및 할로-치환된 C1-6알콕시이고;
Z는
Figure 112013071101121-pct00009
로부터 선택되며,
상기 식에서 Z의 별표는 각각 화학식 la 또는 Ib의 -C(R3)(R4)-와 A 사이의 부착점을 나타내고; R6은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; J1 및 J2는 독립적으로 메틸렌 또는 S, O 및 NR5로부터 선택되는 헤테로원자이며, 여기서 R5는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고; Z의 임의의 알킬렌은 할로, 히드록시, C1 - 6알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 추가로 치환될 수 있거나; R6은 Y의 탄소 원자에 부착되어 5-7원 고리를 형성할 수 있고;
R1은 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴C1-4알킬, C3-9헤테로아릴, C3-9헤테로아릴C1-4알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬 또는 C3-8헤테로시클로알킬C1- 4알킬로 임의로 치환되는 C6 - 10아릴 또는 C3 - 9헤테로아릴이며, 여기서 R1의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로겐, C1 -6알킬, C1 - 6알콕시 및 할로 치환된-C1 - 6알킬 또는 -C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1 내지 5개의 기로 치환될 수 있고;
R2는 H, C1-6알킬, 할로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이고;
각각의 R3 또는 R4는 독립적으로 H, 할로겐, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이다.
2. 제1문단에 있어서, A가 COOH인 조성물.
3. 제1문단 또는 제2문단에 있어서, 화합물이 화학식 A1의 화합물인 조성물.
4. 제3문단에 있어서,
W는 C1, C2 또는 C3 알킬렌이고;
Y는 할로겐, NO2, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 라디칼로 임의로 치환되는 페닐기; 할로-치환된 C1 - 6알킬 및 할로-치환된 C1 - 6알콕시이고;
R1은 C3-C8시클로알킬로 치환된 페닐이고, 여기서 페닐 및 시클로헥실은 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 할로 치환된-C1-6알킬 또는 -C1-6알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 것인
조성물.
5. 제1문단에 있어서, API가 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 제약상 허용되는 염인 조성물.
6. 제1문단에 있어서, API가 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 헤미푸마레이트 염인 조성물.
7. 제1문단 내지 제6문단 중 어느 한 문단에 있어서, API가 염기성 화합물이 부재하는 물질과의 혼합물인 조성물.
8. 제1문단 내지 제7문단 중 어느 한 문단에 있어서, 정제인 조성물.
9. 제8문단에 있어서, 정제가 수분 장벽으로 코팅되는 것인 조성물.
10. 제8문단 또는 제9문단에 있어서, 정제가 API와 락토스; 미세결정질 셀룰로스; 가교-결합된 N-비닐-2-피롤리돈 (크로스포비돈)의 단독중합체 및 하이프로멜로스로부터 선택되는 중합체; 콜로이드성 이산화규소; 및 수소화 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 글리세릴 베헤네이트로부터 선택되는 윤활제와의 혼합물로 이루어지는 고체 상 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
11. 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 제1문단 내지 제6문단 중 어느 한 문단에 정의된 화합물로부터 선택되는 활성 제약 성분 ("API")을 포함하며, 여기서 API는 8 ㎛ 이상의 X90 직경을 가지는 입자 형태인 고체 상 제약 조성물.
12. 제11문단에 있어서, 입자가 10 ㎛ 내지 300 ㎛의 X90 직경을 가지는 것인 조성물.
13. 제12문단에 있어서, 입자가 10 ㎛ 이상 내지 100 ㎛ 이하의 X90 직경을 가지는 것인 조성물.
14. 제12문단에 있어서, 입자가 100 ㎛ 이상 내지 250 ㎛ 이하의 X90 직경을 가지는 것인 조성물.
15. 제11문단 내지 제14문단 중 어느 한 문단에 있어서, 단위 투여 형태이며 2011년 1월 1일 시행된 미국 약전, 유럽 약전 및 일본 약전 조화 함량 균일성 요건을 만족하는 조성물.
16. 제15문단에 있어서, 4 mg 내지 6 mg의 API (염기 당량)를 함유하는 정제 형태이고, 입자가 100 ㎛ 이상 내지 200 ㎛ 이하의 X90 직경을 가지는 것인 조성물.
17. 제15문단에 있어서, 0.2 mg 내지 1 mg의 API (염기 당량)를 함유하는 정제 형태이고, 입자가 10 ㎛ 이상 내지 50 ㎛ 이하의 X90 직경을 가지는 것인 조성물.
18. 제11문단 내지 제17문단 중 어느 한 문단에 있어서, 제1문단 내지 제10문단 중 어느 한 문단의 특징부, 또는 이의 독립성에 의해 허용되는 임의의 조합을 추가로 포함하는 조성물.
19. 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 제1문단 내지 제6문단 중 어느 한 문단에 정의된 화합물로부터 선택되는 활성 제약 성분 ("API")을 포함하며, 여기서 API는 80% 이상의 결정도를 가지는 것인 고체 상 제약 조성물.
20. 제19문단에 있어서, API가 85% 이상의 결정도를 가지는 것인 조성물.
21. 제19문단 또는 제20문단에 있어서, 정제인 조성물.
22. 제18문단 내지 제21문단 중 어느 한 문단에 있어서, 제1문단 내지 제10문단 및 제11문단 내지 제17문단 중 어느 한 문단의 특징부, 또는 이의 독립성에 의해 허용되는 임의의 조합을 추가로 포함하는 조성물.
23. 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 비-염기성 부형제로 이루어지는 압축된 혼합물을 포함하고, 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 제약상 허용되는 염이 10 ㎛ 내지 200 ㎛의 X90 직경을 가지는 입자 형태인 정제.
24. 제23문단에 있어서, 제약상 허용되는 염이 헤미푸마레이트 염인 정제.
25. 제23문단 또는 제24문단에 있어서, 상기 입자가 80% 이상 결정질인 정제.
26. 제23문단 내지 제25문단 중 어느 한 문단에 있어서, 압축된 혼합물이 건조제를 포함하고 수분 장벽으로 코팅되는 것인 정제.
실시예
실시예 1
하기 실시예는 다양한 화합물의 존재하의 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염의 안정성을 예시한다. 이러한 API와 다양한 화합물의 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 50℃ 온도 및 75% 상대 습도의 조건에 4주 동안 노출시켰다. 4주 후, API 분해 및 분해 생성물의 총합을 검정했다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
검정 방법: 애질런트 (agilent) 11000 및 페노메넥스 제미니 (Phenomenex Gemini) C18 컬럼을 사용하는 HPLC. 260nm에서의 UV 검출을 이용했다. 사용된 이동상은 0.2% (v/v) 포름산 및 10% (v/v) 트리에틸아민을 함유하는 구배 물-아세토니트릴이었다.
1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염은 표 1에서 "NVS-A"로 기재된다.
Figure 112013071101121-pct00010
Figure 112013071101121-pct00011
실시예 2
하기 실시예에서 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염 (NVS-A)에 대한 마그네슘 스테아레이트의 부정적인 영향을 확인한다.
NVS-A를 함유하며, 마이크로화 약물 물질, 락토스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 필름 코팅된 정제를 개발했다. 수분 보호 오파드라이® AMB 필름 코팅을 적용했다. 0.25 mg 내지 5 mg (유리 염기 당량) 농도의 정제를 아래 표 2에 보여지는 바와 같이 제조했다.
Figure 112013071101121-pct00012
정제는 2-8℃에서만 장기간 안정했다. 25℃에서 0.25 mg 농도 정제는 단지 6개월 동안 안정했으며, 5 mg 정제는 단지 12개월 동안 안정했다. 25℃에서 각각 0.25 및 5 mg 정제에 있어서 6개월 및 12개월 이후, 안정성 데이터는 인간 사용을 위한 제약 등록을 위한 기술 요건의 국제 조화 회의 (ICH)로부터의 안정성 지도를 만족하지 않았다.
실시예 3
5 mg (유리 염기 당량)의 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염 (NVS-A)을 포함하는 정제의 함량 균일성에 대한 약물 입자 크기의 효과를 연구했다.
X90 입자 크기 분포 (부피 기준)를 큐벳 분산 장치를 사용하는 레이저 회절 크기측정 기구 [심파텍 헬로스 장치 (독일의 심파텍 게엠베하로부터 입수가능함)]를 사용하여 측정했다. 측정하기 위해, 약물 물질과 분산 보조제 (예, 옥타스탯 5000 (옥텔 코퍼레이션))를 부드럽고 균질한 페이스트가 형성될 때까지 볼텍싱하여 스톡 분산액을 제조했다. 페이스트는 그 후, 희석시키고, 화이트 스피릿을 사용하여 3 내지 6ml의 최종 부피로 혼합했다. 최종 용액의 광학 농도는 5% 미만으로 유지시켰다. 백분율 값은 심파텍 기구의 소프트웨어에 의한 평균 누적 부피 크기 곡선으로부터 계산했다.
입자 크기에 대한 부가적 확인 정보는 SEM (주사전자현미경)을 사용하여 수득했다.
보다 미세한 API 물질 (X90<10 ㎛ (4 및 7 ㎛)은 2 내지 5bar 범위의 압력을 이용하는 제트 밀 [호소가와 알파인 (Hosokawa Alpine) AFG100]을 사용한 마이크로화를 통해 수득했다. X90이 11, 29 ㎛ 및 121 ㎛인 물질을, 밀링, 이 경우 상대 틴 속도가 각각 115에서 75 내지 40m/sec으로 조정된 핀 밀을 사용하여 수득했다. 최종적으로 X90 ㎛가 191 ㎛인 보다 거친 물질은 457um 체 상에서 체질하여 수득했다.
그 결과를 도 1에 나타내었다.
고려되는 약물 물질 입자 크기는 5 mg 정제에 있어서의 평균 함량 균일성 값 및 그의 변동성에 대한 감소된 영향력을 보였다.
- X90 = 191 ㎛인 경우, 함량 균일성은 약 97.3% 내지 약 104.0% 범위이고,
- X90 = 121 ㎛인 경우, 함량 균일성은 약 92.8% 내지 약 99.7% 범위이고,
- X90 = 29 ㎛인 경우, 함량 균일성은 약 97.2% 내지 약 102.9% 범위이고,
- X90 = 11 ㎛인 경우, 함량 균일성은 약 97.3% 내지 100.1% 범위이고,
- X90 = 7 ㎛인 경우, 함량 균일성은 약 94.1% 내지 98.9% 범위이고,
- X90 = 4 ㎛인 경우, 함량 균일성은 약 93.3% 내지 99.1% 범위였다.
본 연구로 낮은 정제 농도에도 불구하고, 마이크로화 약물 물질 (여기서, X90 = 4 ㎛ 내지 7 ㎛임)이 USP, EP 및 JP 조화 함량 균일성 요건을 만족하는데 필수조건이 아님을 확인했다. 상기 요건은 밀링한 약물 물질 (여기서, X90 = 11 ㎛ 내지 29 ㎛임)을 사용했을 때, 또한 예상치못하게 거친 약물 물질 (여기서, X90 = 121 ㎛ 내지 191 ㎛임)을 사용했을 때 달성될 수 있었다.
실시예 4
0.25 mg (유리 염기 당량)의 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염 (NVS-A)을 포함하는 정제의 함량 균일성에 대한 약물 입자 크기의 효과를 연구했다. API 약물 입자는 실시예 3에서와 같이 수득하고 측정했다.
그 결과를 도 2에 나타내었다.
121 ㎛ 및 191 ㎛의 X90 직경을 가지는 거친 약물 물질은 함량 균일성 변동성의 유의한 증가를 야기했다:
- X90 = 191 ㎛인 경우, 함량 균일성은 약 81.2% 내지 약 113.9% 범위이고,
- X90 = 121 ㎛인 경우, 함량 균일성은 약 87.6% 내지 약 106.5% 범위였다.
X90이 11 ㎛ 또는 29 ㎛인 밀링한 약물 물질은, 마이크로화 약물 물질 (X90 = 4 및 7 ㎛)에서 관찰된 것보다 더 집중된 평균 함량 균일성 및 약간 낮은 함량 변동성을 야기했다.
- X90 = 29 ㎛인 경우, 함량 균일성은 약 98.5% 내지 약 101.6% 범위이고,
- X90 = 11 ㎛인 경우, 함량 균일성은 약 98.9% 내지 약 101.8% 범위이고,
- X90 = 7 ㎛인 경우, 함량 균일성은 약 95.9% 내지 약 102.2% 범위이고,
- X90 = 4 ㎛인 경우, 함량 균일성은 약 94.0% 내지 약 101.3% 범위이다.
본 실시예로 낮은 정제 농도에도 불구하고, 마이크로화 약물 물질 (여기서, X90 = 4 ㎛ 내지 7 ㎛임)이 USP, EP 및 JP 조화 함량 균일성 요건을 만족하는데 필수조건이 아님을 확인했다. 상기 요건은 예상치 못하게 밀링한 약물 물질 (여기서, X90 = 11 ㎛ 내지 29 ㎛임)을 사용했을 때 달성될 수 있었다. USP, EP 및 JP 조화 함량 균일성 요건을 달성한 상한은 X90 = 121 ㎛를 특징으로하는 입자 크기를 가지는 0.25 mg 정제이었다.
실시예 5
하기 실시예에서는 각각 윤활제와 혼합되는, 0.25 mg (유리 염기 당량)의 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염 (NVS-A)을 포함하는 4가지 상이한 조성물의 분해 생성물의 총합을 비교한다. API 약물 입자는 실시예 3에서와 같이 수득하고 측정했다. 각 조성물의 윤활제 및 입자 크기는 아래와 같다. 아래 표에 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트 및 글리세릴 베헤네이트를 사용하여 만들어진 정제 사이의 조성 차이를 요약했다. 안정성 이점을 보다 잘 확인하기 위해, 글리세릴 베헤네이트를 사용하여 제조되고 여러 약물 물질 입자 크기를 가지는 정제를 수분 보호 필름 코팅된 오파드라이 AMB로 코팅하지 않았음을 인지해야 한다. API 약물 입자는 에서와 같이 수득하고 측정했다.
Figure 112013071101121-pct00013
Figure 112013071101121-pct00014
1. 마그네슘 스테아레이트, 마이크로화 약물 물질 X90 < 8 ㎛.
2. 글리세릴 베헤네이트, 마이크로화 약물 물질 X90 < 8 ㎛.
3. 글리세릴 베헤네이트, 밀링한 약물 물질 X90 = 11 ㎛.
4. 글리세릴 베헤네이트, 밀링한 약물 물질 X90 = 29 ㎛.
각각의 네 가지 조성물을 40℃, 75% 상대 습도에서 저장했다. 각각의 조성물에 있어서의 분해 생성물의 발생이 6개월 기간 동안 수반되었다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
- 조성물 1은 저장 3개월 후 약 16%의 분해 생성물을 보이고,
- 조성물 2는 저장 3개월 후 약 4%의 분해 생성물을 보이고,
- 조성물 3은 저장 3개월 후 약 2%의 분해 생성물을 보이고,
- 조성물 4는 저장 3개월 후 약 1%의 분해 생성물을 보였다.
이러한 결과로 마그네슘 스테아레이트를 글리세릴 베헤네이트로 교체하면 분해 생성물의 총합이 감소됨을 확인했다. 또한, 마이크로화한 것 (80% 미만의 결정도)에서 밀링한 것 (80% 초과의 결정도)으로 약물 물질의 특질을 변화시키는 것 또한 분해 생성물의 총합을 감소시켰다.

Claims (13)

1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 약리학상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물인 활성 제약 성분 ("API")을 포함하는 고체 상 제약 조성물이며, 여기서 API는 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 윤활제인 글리세릴 베헤네이트와의 고체 상 혼합물 중에 있는 것인, 고체 상 제약 조성물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
KR1020137020755A 2011-01-07 2012-01-05 면역억제제 제제 KR101951966B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11150431 2011-01-07
EP11150431.2 2011-01-07
PCT/EP2012/050151 WO2012093161A1 (en) 2011-01-07 2012-01-05 Immunosuppressant formulations

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197004860A Division KR102166885B1 (ko) 2011-01-07 2012-01-05 면역억제제 제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140037815A KR20140037815A (ko) 2014-03-27
KR101951966B1 true KR101951966B1 (ko) 2019-02-25

Family

ID=44022942

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197004860A KR102166885B1 (ko) 2011-01-07 2012-01-05 면역억제제 제제
KR1020137020755A KR101951966B1 (ko) 2011-01-07 2012-01-05 면역억제제 제제

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197004860A KR102166885B1 (ko) 2011-01-07 2012-01-05 면역억제제 제제

Country Status (35)

Country Link
US (3) US20130273161A1 (ko)
EP (2) EP2661261B1 (ko)
JP (2) JP6111202B2 (ko)
KR (2) KR102166885B1 (ko)
CN (1) CN103458877B (ko)
AR (2) AR084801A1 (ko)
AU (1) AU2012204835B2 (ko)
BR (1) BR112013017302B1 (ko)
CA (1) CA2823616C (ko)
CL (1) CL2013001979A1 (ko)
CO (1) CO6761402A2 (ko)
CY (1) CY1122182T1 (ko)
DK (1) DK2661261T3 (ko)
EA (1) EA026144B9 (ko)
EC (1) ECSP13012812A (ko)
ES (1) ES2751920T3 (ko)
GT (1) GT201300178A (ko)
HR (1) HRP20191842T1 (ko)
HU (1) HUE045612T2 (ko)
IL (1) IL227094B (ko)
JO (1) JO3619B1 (ko)
LT (1) LT2661261T (ko)
MA (1) MA34897B1 (ko)
MX (2) MX357304B (ko)
MY (1) MY161162A (ko)
PE (1) PE20140216A1 (ko)
PL (1) PL2661261T3 (ko)
PT (1) PT2661261T (ko)
SG (1) SG191286A1 (ko)
SI (1) SI2661261T1 (ko)
TN (1) TN2013000257A1 (ko)
TW (2) TWI583380B (ko)
UA (1) UA114283C2 (ko)
WO (1) WO2012093161A1 (ko)
ZA (1) ZA201304465B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2943598C (en) * 2014-04-10 2023-03-07 Novartis Ag S1p modulator immediate release dosage regimen
PE20161385A1 (es) * 2014-04-10 2017-01-05 Novartis Ag Formulacion inmunosupresora
CA2973540A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
SI3318259T1 (sl) * 2015-07-03 2023-06-30 Astellas Pharma Inc. Stabilni farmacevtski sestavki za oralno dajanje
US11629124B2 (en) 2017-03-09 2023-04-18 Novartis Ag Solid forms comprising an oxime ether compound, compositions and methods of use thereof
EP3687498A1 (en) 2017-09-27 2020-08-05 Novartis AG Parenteral formulation comprising siponimod
AU2018343239A1 (en) 2017-09-29 2020-03-12 Novartis Ag Dosing regimen of siponimod
US20200316021A1 (en) 2017-09-29 2020-10-08 Novartis Ag Dosing Regimen of Siponimod
CN109908095A (zh) * 2019-04-08 2019-06-21 肇庆学院 一种西尼莫德片剂及制备方法
WO2021214717A1 (en) 2020-04-23 2021-10-28 Novartis Ag Dosing regimen for the use of siponimod for the treatment of acute respiratory distress syndrome
WO2023172508A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Isp Investments Llc Co-processed excipient composition

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009048993A2 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
WO2010020610A1 (en) 2008-08-18 2010-02-25 Novartis Ag Compounds for the treatment of peripheral neuropathies
WO2010080409A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU225964B1 (en) 1994-07-12 2008-01-28 Berwind Pharma Service Moisture barrier film coating composition, method, and coated form
ATE527986T1 (de) * 2002-11-07 2011-10-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Grundlage für orale zusammensetzung und orale zusammensetzung
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GT200600350A (es) 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
AU2009335887A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New salts
BRPI0922457A2 (pt) 2008-12-18 2015-12-15 Novartis Ag forma polimórfica de ácido 1-(4-{1-[(e)-4-ciclo-hexil-3-trifluormetil-benziloxi-imino]-etil)-2-etil-benzil)-azetidino-3-carboxílico"
KR101660555B1 (ko) 2008-12-22 2016-09-27 노파르티스 아게 Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 요법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009048993A2 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
WO2010020610A1 (en) 2008-08-18 2010-02-25 Novartis Ag Compounds for the treatment of peripheral neuropathies
WO2010080409A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
EA201391018A1 (ru) 2013-11-29
CA2823616A1 (en) 2012-07-12
ECSP13012812A (es) 2013-09-30
TWI583380B (zh) 2017-05-21
TW201609092A (zh) 2016-03-16
HRP20191842T1 (hr) 2019-12-27
UA114283C2 (uk) 2017-05-25
CN103458877B (zh) 2016-06-08
MX357304B (es) 2018-07-04
BR112013017302A2 (pt) 2016-10-25
MX2013007909A (es) 2013-08-29
PL2661261T3 (pl) 2020-01-31
ES2751920T3 (es) 2020-04-02
LT2661261T (lt) 2019-10-25
KR102166885B1 (ko) 2020-10-19
MX371290B (es) 2020-01-24
CY1122182T1 (el) 2020-11-25
ZA201304465B (en) 2014-02-26
AU2012204835A1 (en) 2013-08-01
TWI610672B (zh) 2018-01-11
AR124662A2 (es) 2023-04-19
NZ612420A (en) 2015-05-29
US20130273161A1 (en) 2013-10-17
TW201249438A (en) 2012-12-16
SG191286A1 (en) 2013-07-31
GT201300178A (es) 2014-12-30
CN103458877A (zh) 2013-12-18
JP6111202B2 (ja) 2017-04-05
EP2661261A1 (en) 2013-11-13
TN2013000257A1 (en) 2014-11-10
AU2012204835B2 (en) 2015-07-09
EP3590507A1 (en) 2020-01-08
CA2823616C (en) 2019-01-29
US20200199069A1 (en) 2020-06-25
IL227094B (en) 2019-03-31
JP2014501770A (ja) 2014-01-23
JP2017141248A (ja) 2017-08-17
KR20140037815A (ko) 2014-03-27
EA026144B1 (ru) 2017-03-31
JP6324569B2 (ja) 2018-05-16
MY161162A (en) 2017-04-14
BR112013017302B1 (pt) 2021-12-07
KR20190025727A (ko) 2019-03-11
WO2012093161A1 (en) 2012-07-12
EA026144B9 (ru) 2021-10-26
HUE045612T2 (hu) 2020-01-28
PT2661261T (pt) 2019-10-25
US20220064110A1 (en) 2022-03-03
JO3619B1 (ar) 2020-08-27
PE20140216A1 (es) 2014-03-01
MA34897B1 (fr) 2014-02-01
EP2661261B1 (en) 2019-07-31
SI2661261T1 (sl) 2019-11-29
AR084801A1 (es) 2013-06-26
DK2661261T3 (da) 2019-10-21
CL2013001979A1 (es) 2013-11-22
CO6761402A2 (es) 2013-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101951966B1 (ko) 면역억제제 제제
US20210161860A1 (en) Immunosuppressant formulation
JP2022518703A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する放出調節錠剤製剤
JP2016512234A (ja) 薬学的複合製剤
WO2015019237A1 (en) Pharmaceutical composition of vilazodone
WO2012095853A1 (en) Modified release formulations comprising sip receptor modulators
US20200246294A1 (en) Fixed Dose Combination Formulations for Treating Pain
ES2742400T3 (es) Formulación farmacéutica de N-[5-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-2H-pirazol-3-il]-4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]benzamida
EP3360543A1 (en) Pharmaceutical compositions of vilazodone hydrochloride
AU2017244269A2 (en) Composite capsule preparation containing tadalafil and tamsulosin and having improved stability and elution rate
US20160317662A1 (en) Stable oral pharmaceutical composition
NZ612420B2 (en) S1p receptor modulator modified release formulations
KR20230000506A (ko) 칸데사르탄, 암로디핀 및 아트로바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제
WO2014051532A1 (en) Pharmaceutical tablet formulations comprising cefdinir
HU230983B1 (hu) Módosított hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmény
JP2010006706A (ja) ジフェンヒドラミン含有固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant