JP5657565B2 - Ｓ１ｐ受容体アゴニストの投与レジメン - Google Patents

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Description

本発明は、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与レジメンに関する。より具体的には、本発明は、例えば多発性硬化症などの自己免疫疾患または障害に罹患している患者を、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて治療するための投与レジメンに関する。
Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストは、１つまたは複数のスフィンゴシン−１リン酸受容体、例えばＳ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ８においてアゴニストとしてシグナル伝達する化合物である。Ｓ１Ｐ受容体へのアゴニストの結合は、例えば、Ｇα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰへの細胞内ヘテロ三量体Ｇタンパク質の解離、ならびに／またはアゴニストによって占有された受容体のリン酸化の増大、ならびに／または下流シグナル伝達経路／キナーゼの活性化をもたらすことができる。
Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストは、哺乳動物、特にヒトの様々な状態の治療に有用な治療用化合物である。例えば、移植片拒絶反応の予防におけるＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの有効性は、ラット（皮膚、心臓、肝臓、小腸）、イヌ（腎臓）およびサル（腎臓）モデルで実証されている。さらにＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストは、それらの免疫調節効力に起因して、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療にも有用である。特に、多発性硬化症の治療におけるＳ１Ｐ受容体アゴニストＦＴＹ７２０の有効性が、ヒトにおいて実証されている（例えば、「ＦＴＹ７２０ ｔｈｅｒａｐｙ ｅｘｅｒｔｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｓｕｂｓｅｔｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｍｅｈｌｉｎｇ Ｍ、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｖ、Ａｎｔｅｌ Ｊ、Ｂａｒ−Ｏｒ Ａ、Ｇｏｅｂｅｌｓ Ｎ、Ｖｅｄｒｉｎｅ Ｃ、Ｋｒｉｓｔｏｆｉｃ Ｃ、Ｋｕｈｌｅ Ｊ、Ｌｉｎｄｂｅｒｇ ＲＬ、Ｋａｐｐｏｓ Ｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００８年１０月１４日；７１（１６）：１２６１〜１２６７頁；および「Ｏｒａｌ ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ（ＦＴＹ７２０） ｆｏｒ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｋａｐｐｏｓ Ｌ、Ａｎｔｅｌ Ｊ、Ｃｏｍｉ Ｇ、Ｍｏｎｔａｌｂａｎ Ｘ、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ Ｐ、Ｐｏｌｍａｎ ＣＨ、Ｈａａｓ Ｔ、Ｋｏｒｎ ＡＡ、Ｋａｒｌｓｓｏｎ Ｇ、Ｒａｄｕｅ ＥＷ；ＦＴＹ７２０ Ｄ２２０１ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００６年９月１４日；３５５（１１）：１１２４〜１１４０頁に記載の通り）。
多発性硬化症は、若年成人の神経学的な障害の主な原因であり、中枢神経系の最も一般的な脱髄性障害である。インターフェロン−βおよびグラチラマー酢酸塩などの現在利用可能な療法は、わずかな有効性しかなく、したがって疾患の進行に対してはわずかな限界効果しか示していない。さらに、これらの生物学的作用物質は非経口投与され、例えば注射部位における局所反応および発熱症候などのいくつかの有害作用に関連する。したがって、多発性硬化症に有効な経口治療が、医学的に強く必要とされている。
Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストは、例えば、「ＦＴＹ７２０：Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｃａｒｄｉａｃ Ｒａｔｅ ａｎｄ Ｒｈｙｔｈｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ」、Ｒｏｂｅｒｔ Ｓｃｈｍｏｕｄｅｒ、Ｄｅｎｉｓｅ Ｓｅｒｒａ、Ｙｉｂｉｎ Ｗａｎｇ、Ｊｏｈｎ Ｍ．Ｋｏｖａｒｉｋ、Ｊｏｈｎ ＤｉＭａｒｃｏ、Ｔｈｏｍａｓ Ｌ．Ｈｕｎｔ ａｎｄ Ｍａｒｉｅ−Ｃｌａｕｄｅ Ｂａｓｔｉｅｎ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６年；４６；８９５頁に記載の通り、例えば治療用量で陰性変時作用をもたらすことがあり、すなわち心律動を低減することがある。１．２５ｍｇのＦＴＹ７２０の投与は、毎分約８回（ＢＰＭ）の心拍数の減少を誘発し得る。
この副作用の結果として、Ｓ１Ｐ調節因子またはアゴニスト療法は、心律動が許容されるレベルに維持されていることをチェックするために、厳密な医学的管理下で開始されなければならない。これには、患者の入院が伴うことがあり、それは、治療をより高価かつ複雑なものとする。
したがって、化合物が投与される疾患を治療または予防するための適切な投与量を投与する能力を維持すると同時に、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与によって生じ得る陰性変時副作用を低減する必要がある。さらに、患者の服薬遵守を強化する必要がある。
本発明の第１の態様では、医薬品の製造におけるＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの使用であって、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが、初期治療期間中、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準の１日投与量未満の投与量で投与され、次いで、最大で前記Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの標準の１日投与量まで任意選択により段階的に増加される使用が提供される。本発明によれば、医薬品は、長期慢性状態の治療のためのものであってよい。医薬品は、例えば多発性硬化症などの自己免疫性状態の治療のためのものであってよい。
本発明のさらなる一態様では、医薬品の製造における、患者の陰性変時作用を誘発する（例えば、治療投与量で）Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの使用が提供され、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与をその標準の１日投与量で開始する前に、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストは、初期治療期間中、標準の１日投与量未満の１日投与量で投与される。
本発明のさらなる一態様では、心拍数の陰性変時作用を誘発するＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを、初期治療期間中、標準の１日当たりの治療投与量未満の１日投与量で対象に投与するステップと、その後前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与を、必要な標準の１日当たりの治療投与量で開始するステップとを含む、それを必要としている患者（例えば、長期病態、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症に罹患している患者）を治療する方法が提供される。
本発明のさらなる一態様では、自己免疫疾患に罹患している対象の、Ｓ１Ｐ調節因子またはアゴニスト（例えば、化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグ）を使用する治療に関連する陰性変時副作用を緩和または予防する方法であって、初期治療期間期間中、標準の１日投与量未満の１日投与量の前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを、それを必要としている対象に投与するステップと、１日投与量を、最大で標準の１日投与量まで段階的に増加するステップとを含む方法が提供される。
本発明のさらなる一態様では、可変的な１日投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの医薬品の１日当たりの単位を含有するキットであって、前記用量が標準の１日投与量未満であるキットが提供される。
本発明のさらなる一態様では、本発明の態様または実施形態のいずれかに定義の投与レジメンに従って投与するための、化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの医薬品の単位を含むキットであって、前記化合物の標準の１日用量未満の用量強度の１つまたは複数の低用量単位が初期治療期間中に提供されるキットが提供される。
さらなる態様および実施形態は、本発明の詳細な開示で提供される。
様々な漸増投与レジメンの下、プラセボおよび化合物Ａを投与された患者の１日当たりの最小心拍数の変動を示す図である。 健康な対象における、多回１日用量の化合物Ａを投与した後の絶対リンパ球数の平均変化を示す図である。
驚くべきことに、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを特定の投与レジメンに従って投与することによって、かかる化合物の投与に関連し得る副作用を低減できることが見出された。例えば、本発明の特定の投与レジメンに従ってＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節因子を投与することにより、陰性変時副作用を有意に低減し、または完全に排除することもできる。特に、心拍数の突然の減少を回避することができる。
また、本発明の特定の投与レジメンに従ってＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節因子を投与することにより、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節因子を投与された患者が心臓の作用、例えば房室（ＡＶ）ブロックまたは心臓の休止を被る危険性を有意に低減し、または完全に排除することもできる。
さらに、本発明の特定の投与レジメンは、他の方法では損益比が不利になり得る部類の患者に、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節因子を投与することが可能である。かかる患者には、例えば心臓の問題、例えば心不全もしくは不整脈に罹患しているもしくは罹患しやすい患者、高度房室ブロックもしくは洞不全症候群に罹患しているもしくは罹患しやすい患者、失神エピソードの病歴のある患者、または抗不整脈薬を用いた治療を受けている患者などの、β遮断薬もしくは抗不整脈薬治療を受けている患者、または維持投与レジメンにおいて、中断または治療の休み、例えば４日を超え、６、８、１０、１２または１４日を超える休みを受けている患者が含まれ得る。
本発明の投与レジメンは、Ｓ１Ｐ受容体調節因子療法に関連する可能性のある陰性変時作用および／またはＡＶブロック作用を最小にして、Ｓ１Ｐ受容体の標準の１日当たりの治療用量範囲を達成することを可能にする、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト療法の開始のための投与レジメンである。
Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト
好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節因子は、例えば、それらのＳ１Ｐ結合特性に加えて、リンパ球ホーミング促進特性も有する化合物である。例えば化合物は、好ましくは可逆的な、循環から二次リンパ組織へのリンパ球の再分布から生じるリンパ球減少症を、全身性免疫抑制を惹起することなく誘発し得る。適切には、ナイーブ細胞が隔絶され、血液からのＣＤ４／ＣＤ８Ｔ細胞およびＢ細胞が刺激されて、リンパ節（ＬＮ）およびパイエル板（ＰＰ）に遊走する。
本発明の適切なＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節因子の例は、例えばＷＯ０４／１０３３０６、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／１０３３０９またはＷＯ０５／１１３３３０に開示の化合物、例えば式ＩａまたはＩｂの化合物
［式中、
Ａｋは、−ＣＯＯＲ５ｋ、−ＯＰＯ（ＯＲ５ｋ）２、−ＰＯ（ＯＲ５ｋ）２、−ＳＯ２ＯＲ５ｋ、−ＰＯＲ５ｋＯＲ５ｋまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５ｋは、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ａｋは、特に、−ＣＯＯＲ５ｋ、例えば−ＣＯＯＨであり、
Ｗｋは、結合、Ｃ１〜３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンであり、いくつかの実施形態では、Ｗｋは、メチレンまたはエチレンであり、
Ｙｋは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜３個の基によって任意選択により置換されているＣ６〜１０アリールまたはＣ３〜９ヘテロアリール；ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシであり、Ｙは、特に、フェニルまたはＣ６ヘテロアリールであり、いずれの場合も、前述の通り任意選択により置換されている。例示的なアルキル置換基は、エチルである。ハロゲンは、特にＦまたはＣｌである。
Ｚｋは、
から選択され、
Ｚｋのアスタリスク（例えば、左および右のアスタリスク）は、それぞれ−Ｃ（Ｒ３ｋ）（Ｒ４ｋ）−と式ＩａまたはＩｂのＡｋとの結合点を示し、Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｊ１およびＪ２は、独立に、メチレンまたはＳ、ＯおよびＮＲ５’から選択されるヘテロ原子であり、Ｒ５’は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｚｋの任意のアルキレンは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の基によってさらに置換されていてもよく、またはＲ６は、Ｙｋの炭素原子と結合して、５〜７員環を形成することができ、
特にＺｋは、いずれの場合も１位および３位において分子の残りと結合しているアゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンであり、例えば１位および３位において分子の残りと結合している、例えば１位の窒素でＣＲ３ｋＲ４ｋ基と結合しているアゼチジン；ならびに分子の残りを形成しているそれぞれの部分によって１，４−二置換されているピペリジンである。
Ｒ１ｋは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキルによって任意選択により置換されているＣ６〜１０アリールまたはＣ３〜９ヘテロアリールであり、Ｒ１ｋの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜５個の基によって置換されていてもよく、
Ｒ１ｋは、特に、前述の通り任意選択により置換されているフェニルまたはＣ６ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｋは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する任意選択によりハロ置換されているアルキル（例えばトリフルオロメチル）、任意選択によりハロ置換されているフェニルおよび任意選択によりハロ置換されているＣ３〜８シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）から選択される２個の置換基を有し、例えばＲ１ｋは、１個の任意選択によりハロ置換されているアルキル基と、フェニルおよびＣ３〜８（例えばＣ６）シクロアルキル基から選択される１個の任意選択によりハロ置換されている環式部分を有することができる。Ｒ１ｋは、いくつかの化合物では、フェニルまたはＣ６ヘテロアリールであり、特に、３−トリフルオロメチル−４−シクロヘキシルフェニルの場合のように、前述の通り３，４−二置換されているフェニルである。
Ｒ２ｋは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルであり、Ｒ２ｋは、特にメチルであり、
Ｒ３ｋまたはＲ４ｋのそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロ置換Ｃ１〜６アルキルもしくはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシである。したがってアルキルは、ハロ置換されているかどうか、かつ／またはアルコキシの一部であるかどうかに関わらず、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することができる。Ｒ３ｋおよびＲ４ｋは、例えばそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはハロ置換メチルであってよい。特に、Ｒ３ｋおよびＲ４ｋは、共にＨであってよい］
およびそのＮ−オキシド誘導体またはそのプロドラッグ、
または薬理学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である。
本発明の目的に有用な式ＩａおよびＩｂの特定の化合物には、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが含まれる。
その内容が参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／１０３３０６の表１に記載の実施例の他の化合物も列挙される。
各実施形態で特定した特徴を他の特定の特徴と組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができることを理解されよう。
式ＩａまたはＩｂの化合物が、分子中に１つまたは複数の不斉中心を有する場合、本発明は、様々な光学異性体、ならびにラセミ体、ジアステレオマーおよびその混合物を包含すると理解されるべきである。
式ＩａまたはＩｂの化合物は、遊離形態または塩の形態で存在することができる。式ＩａまたはＩｂの化合物の薬学的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩などの無機酸との塩、酢酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などの有機酸との塩、または適切な場合には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムなどの金属との塩、トリエチルアミンなどのアミンとの塩、ならびにリシンなどの二塩基性アミノ酸との塩が含まれる。本発明の組合せの化合物および塩は、水和物および溶媒和物の形態を包含する。
先の定義では、
アシルは、残基Ｒｙ−ＣＯ−であってよく、Ｒｙは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１〜４アルキルであり、
別段指定されない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、直鎖または分岐であってよく、
アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであってよく、
「複素環式基」は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式基を表す。かかる複素環式基の例には、先に示したヘテロアリール基、および部分的にまたは完全に水素化されたヘテロアリール基に対応する複素環式化合物、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはピラゾリジニルが含まれる。好ましい複素環式基は、５員または６員のヘテロアリール基であり、最も好ましい複素環式（heteocyclic）基は、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジニル基である。
式Ｉａの好ましい化合物は、例えば１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ａ）、またはその塩（例えばヘミフマル酸塩）もしくはプロドラッグである。
したがってプロドラッグには、その可逆的誘導体に変換している官能基を有する薬物が含まれる。一般にかかるプロドラッグは、加水分解によって活性な薬物に変換される。例として、以下を挙げることができる。
官能基 可逆的誘導体
カルボン酸 例えば、アルキルおよびアシルオキシアルキルエステルを含むエステル；アミド
アルコール 例えば、硫酸エステルおよびリン酸エステルならびにカルボン酸（例えばアルカン酸）エステルを含むエステル
アミン アミド、カルバメート、イミン、エナミン
カルボニル（アルデヒド、ケトン） イミン、オキシム、アセタール／ケタール、エノールエステル、オキサゾリジンおよびチアゾオキソリジン（thiazoxolidine）
プロドラッグには、酸化的または還元的反応によって活性な薬物に変換できる化合物も含まれる。例として、以下を挙げることができる。
酸化的活性化
・Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ化
・Ｎ−酸化
・エポキシ化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体内還元性アルキル化
・ニトロ還元
また、プロドラッグの代謝的な活性化として、ヌクレオチド活性化、リン酸化活性化および脱炭酸化活性化が挙げられる。さらなる情報については、参照によって本明細書に組み込まれる「Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ」、Ｒ Ｂ Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（特に第８章、４９７〜５４６頁）参照。
本発明のさらなる一実施形態では、本発明の投与レジメンで使用するためのＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節因子は、Ｓ１Ｐ１受容体に選択的であってもよい。例えば化合物は、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイによって測定する場合に、Ｓ１Ｐ１受容体のＥＣ５０とＳ１Ｐ３受容体のＥＣ５０の比によって測定される通り、Ｓ１Ｐ３受容体よりもＳ１Ｐ１受容体に少なくとも２０倍、例えば１００、５００、１０００または２０００倍高い選択性を有し、前記化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体との結合に関して、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイによって評価して１００ｎＭ以下のＥＣ５０を有する。
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ＷＯ０３／０９７０２８およびＤＳ．Ｉｍら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００年；５７：７５３頁に記載されている。手短に言えば、リガンドに媒介された、Ｇタンパク質へのＧＴＰγＳの結合は、ＧＴＰ結合バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．５）中、一過性トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞からの膜調製物２５μｇを使用して測定される。リガンドを、１０μＭのＧＤＰおよび０．１ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在下で膜に添加し、３０℃において３０分間でインキュベートする。結合したＧＴＰγＳを、Ｂｒａｎｄｅｌ収穫器（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を使用して非結合から分離し、液体シンチレーションカウンターで計数する。
投与レジメン
前述の通り、本発明は、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト療法に関連する可能性がある陰性変時作用および／または心臓の作用を最小限にするように適合された新規の投与レジメンを提供する。
心臓の作用にはＡＶブロックが含まれ、これは、第１度ＡＶブロック（例えば、０．２秒より長いＰＲ間隔）および第２度ＡＶブロック、例えば第１度ＡＶブロックを含む。心臓の作用には、心臓の休止、例えば２秒を超える心臓の休止が含まれる。
本発明によれば、初期治療期間中の投与量が標準の１日投与量未満であり、その投与量が、標準の１日投与量が達成されるまで任意選択により段階的に、または１回だけ増加されるように投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの使用が提供される。その後治療は、好ましくは標準の１日投与量の前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて継続される。
好ましくは初期治療期間中、医薬品は、心拍数（例えば平均のまたは最小の１日当たりの心拍数）の１日当たりの減少が許容されるか、もしくは臨床的に重大でない、または患者の洞律動が正常であるような投与レジメンで投与される。例えば、心拍数（例えば平均のまたは最小の１日当たりの心拍数）の１日当たりの減少は、約４ｂｐｍ未満、例えば約３ｂｐｍ未満または約２ｂｐｍ未満であってよい。
用語「正常な洞律動」は、治療を受けていないときの患者の洞律動を指す。正常な洞律動の評価は、医師により行われる。一般に、正常な洞律動であれば、６０〜１００ｂｐｍの範囲の心拍数を生じる。
本発明によれば、「初期治療期間」は、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが、標準の１日投与量未満の投与量で投与される期間を指す。好ましくは「初期治療期間」は、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの初回投与により開始される。
本明細書で先に定義した通り、標準の１日投与量（標準の１日用量とも呼ぶ）は、治療または予防されるべき疾患を治療または予防するために患者に投与する薬物の１日当たりの維持用量を指す。好ましくは、標準の１日投与量は、治療投与量に相当する。
治療上有効な投与量（治療用量とも呼ぶ）は、所期の疾患または状態を有効に治療するのに必要な（すなわち、患者が、治療または予防されるべき疾患の徴候または症候の低減を示し、または好ましくは疾患の徴候および症候を示さないような）Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量を指す。
初期治療期間は、最大１０日間、例えば８〜１０日間、例えば９日間または８日間であってよい。あるいは初期治療期間は、５〜７日間の範囲、例えば６日間または７日間であってもよい。あるいは初期治療期間は、さらに短く、例えば３日間または４日間などの２〜４日間の範囲であってもよい。
初期治療期間中、例えば最初の用量を投与される際、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストは、標準の１日投与量の最大８０分の１の投与量で、標準の１日用量の、例えば治療用量の、例えば最大４０分の１、例えば最大３０分の１、例えば最大２０分の１、例えば最大１０分の１、例えば最大５分の１、または例えば最大３分の１で投与することができる。
好ましくは、初期治療期間中のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量は、最大でＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準の１日投与量まで、規定された増分比で段階的に増加される。好ましくは、治療の最初の１０日間、例えば１〜９日間の前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量は、１．５〜３．５倍、例えば２〜３倍、例えば２倍に増分的に増加される。
一実施形態では、１日投与量はフィボナッチ級数によって管理され、すなわち特定のある１日に対して与えられる投与量は、先行する２日間の投与量の合計である。この実施形態の一態様では、このスキームのいくつかの変形が可能である。例えば、所与の日の投与量は、先行する２日間の投与量の合計±４０％、例えば±３０％、例えば±２０％または±１０％であってよい。
初期治療期間中、任意の所与の日の用量は、標準の１日投与量の、例えば治療用量の約４０分の１、または約２０分の１、または約１０分の１、または約５分の１、約２分の１、または１．５分の１であってよい。
投与量が増加される前に、治療の最初の１、２、３、４、５、６、７、もしくは８日間は、同じ用量を投与することができる。好ましくは、最初の２〜４日間、例えば最初の２日間は同じ用量を与える。
１回または複数回の投与量の増加、例えば最大１０回の投与量の増加、例えば最大８回の投与量の増加、例えば最大６回の投与量の増加、例えば最大５回の投与量の増加、最大４回の投与量の増加、または最大３回の投与量の増加を、標準の１日投与量が投与されるまで実施することができる。例えば１〜１０回、例えば１〜８回、例えば２〜８回、例えば３〜６回の投与量増加、例えば２回または３回の投与量増加を行うことができる。
初期治療期間中、すなわち標準の１日投与量が投与される前の１〜７日間、例えば２〜５日間は、同じ投与量を投与することができ、その後投与量は、例えば最大で標準の１日投与量までさらに増加される。
例えば、第１の投与量の増加は、最初の投与後の２〜５日目、例えば２〜４日目、例えば２日目、３日目、４日目または５日目に行うことができる。第２の投与量の増加は、もしあれば、最初の投与後の４〜１０日目、例えば４〜６日目、例えば５日目に行うことができる。第３の投与量の増加は、もしあれば、最初の投与後の６〜１０日目、例えば６日目または７日目に行うことができる。
本発明の一実施形態では、わずか１回の投与量の増加が、標準の１日投与量、例えば治療投与量が投与される前に行われる。
好ましい一実施形態では、例えば慢性長期疾患、例えば自己免疫状態、例えば多発性硬化症の治療のための医薬品の製造におけるＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの使用であって、治療の最初の１０日間、例えば７〜１０日間、例えば１０日、９日、８日、７日、６日または５日間に、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、標準の１日用量の、例えば治療用量の最大８０分の１、例えば最大４０分の１、例えば最大３０分の１、例えば最大２０分の１、例えば最大１０分の１、５分の１または３分の１の最初の投与量で与えられるように前記医薬品が投与される使用が提供される。次いで用量は、最大で標準の１日用量、例えば治療用量まで任意選択により段階的に増加される。
好ましい医薬品は、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、多発性筋炎、狼瘡腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患または乾癬などの慢性長期疾患に罹患している患者のための医薬品を含む。本発明の一実施形態では、医薬品は、多発性硬化症、例えば再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）または一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）に罹患している患者、例えばＲＲＭＳに罹患している患者のための医薬品である。図２に示す通り、化合物Ａの投与は、健康な対象の血液の絶対リンパ球数を低減する。
本発明の投与レジメンは、心臓の副作用の危険性がある患者（patent）、例えば心不全、不整脈（arrythmias）の危険性がある患者、高度房室ブロックもしくは洞不全症候群の患者、失神エピソードの病歴がある患者、またはβ遮断薬を必要としているもしくはその投与を受けている患者、またはクラスＩａ（例えばキニジン、プロカインアミド）もしくはクラスＩＩＩの抗不整脈薬（例えば、アミオダロン、ソタロール）を用いた治療を受けている患者などの、抗不整脈薬治療を必要としているもしくはその治療を受けている患者に対して特に有用である。
標準の１日投与量は、効率対安全性の最適なバランスをもたらすように選択される。本発明によれば、Ｓ１Ｐ受容体調節因子、例えば化合物Ａの標準の１日投与量、例えば治療投与量は、好ましくは約２５〜約０．１ｍｇの範囲である。
一実施形態では、標準の１日投与量、例えば治療投与量は、約２５〜約１５ｍｇ、例えば約２２〜約１８ｍｇの範囲であってよい。あるいは標準の１日投与量、例えば治療投与量は、約１５〜約１１ｍｇ、例えば約１４〜約１２ｍｇの範囲であってよい。別の実施形態では、標準の１日投与量、例えば治療投与量は、約１１〜約９ｍｇの範囲、例えば約１０ｍｇであってよい。あるいは標準の１日投与量、例えば治療投与量は、約９〜約５ｍｇ、例えば約８〜約６ｍｇの範囲であってよい。標準の１日投与量、例えば治療投与量は、約５〜約３ｍｇまたは約３〜約１ｍｇの範囲であってよい。あるいは治療用量は、約１〜約０．６ｍｇ、約０．６〜約０．４ｍｇ、約０．４〜約０．２ｍｇ、または約０．２〜約０．１ｍｇの範囲であってよい。
化合物Ａに関して、標準の１日投与量の例は、８ｍｇ〜１０ｍｇの間からなる１日投与量であってよく、例えば１０ｍｇまたは８ｍｇであってよい。あるいは、化合物Ａの標準の１日投与量は、先の段落において特定される通りであってよい。
本発明の好ましい一実施形態によれば、最初の最高投与量は、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇの間、好ましくは０．２５ｍｇである。これは、特に化合物Ａの場合である。
Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの特に好ましい投与量範囲は、初期治療期間中、例えば０．１〜１０ｍｇ、例えば０．２〜１０ｍｇ、例えば０．２５〜１０ｍｇである。
例えば治療の最初の数日、例えば最大で最初の１０〜１２日間、投与レジメンは、それぞれ０．２５ｍｇ／０．５／１０ｍｇ、またはそれぞれ０．２５ｍｇ／０．５／２／４／１０ｍｇ、または０．２５ｍｇ／０．５／１／２／４／８／１０ｍｇであってよい。あるいは投与レジメンは、０．２５ｍｇ／０．２５ｍｇ／０．５ｍｇ／０．７５ｍｇ／１．２５ｍｇ／２ｍｇ／３ｍｇ／５ｍｇ／８ｍｇ／１０ｍｇ／１０ｍｇ／１０ｍｇであってよい。適切には、これらの投与レジメンは、フィボナッチ級数に従って投与され、すなわち特定のある１日に対して与えられる投与量は、先行する２日間の投与量の合計であり、任意選択により任意の日に変動を伴い、先行する２日間の投与量の合計±４０％、例えば±３０％、例えば±２０％または±１０％とする。これらの投与レジメンは、特に化合物Ａに対して適応される。
その後治療は、標準の１日投与量を用いて継続される。
一連のさらに具体的なまたは代替の実施形態では、本発明は以下も提供する。
１．１ 心拍数（例えば１日当たりの平均または最小心拍数）の１日当たりの減少が毎分約２回以下になるように対象に投与される医薬品の製造における、心拍数の陰性変時作用を誘発するＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの使用。
１．２ 前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの治療投与量が投与される日に、心拍数（例えば、１日当たりの平均または最小心拍数）の減少が毎分２回以下になるように対象に投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの使用。
１．３ 医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの使用であって、前記医薬品が、初期治療期間中、例えば治療の最初の１０日間に、標準の投与量未満の投与量で、例えば標準の１日投与量の最大８０分の１、例えば最大４０分の１、例えば最大３０分の１の投与量で投与される使用。次いで投与量は、前記Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの最大で標準の１日投与量、例えば治療投与量まで任意選択により段階的に増加される。
１．４ Ｓ１Ｐ受容体アゴニストによる治療を提供する方法であって、初期治療期間中、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト治療が標準の１日投与量未満の１日投与量で投与され、１日投与量が最大で標準の１日投与量まで増加され、その後、治療が標準の１日投与量で継続されるように、前記Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト治療が投与される、方法。
１．５ 医薬品の製造において使用するためのＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストであって、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが、初期治療期間中、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準の１日投与量未満の投与量で与えられ、次いで最大で前記Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの標準の１日投与量まで任意選択により段階的に増加される、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト。
１．６ 治療投与量において患者の陰性変時作用を誘発するＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの、医薬品の製造における使用であって、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与をその標準の１日投与量で開始する前に、初期治療期間中、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが、標準の１日投与量未満の１日投与量で投与される使用。
１．７ 治療投与量において心拍数の陰性変時作用を誘発するＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば先に定義の式ＩａまたはＩｂの化合物の、例えば自己免疫状態、例えば多発性硬化症の治療のための医薬品の製造における使用であって、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの治療投与量が投与される日に、心拍数が拍動２回／分以下減少するように、前記医薬品が対象に投与される使用。
初期治療期間中、例えば治療の最初の１０日間、例えば９日間、８、７または６日間に、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの１日投与量は、標準の投与量未満であり、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの最大で標準の１日投与量まで段階的に、最大６回、例えば２回または３回増加され、その後治療は、標準の１日投与量の前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて継続される。
１．８ 初期治療期間中、例えば治療の最初の１０日間もしくは８日間、または７〜６日間に、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、標準の１日投与量の４０分の１から１．２５分の１、例えば標準の１日投与量のそれぞれ４０分の１、２０分の１、１０分の１、５分の１および２〜３分の１であり、その後治療が、標準の１日投与量の前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて継続されるように投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの使用。
１．９ 治療の最初の２〜４日間に、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準の１日用量の１／８０、１／４０、１／３０、１／２０または１／１０以下、または１／４以下になるように投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの使用。
１．１０ 治療の最初の１０日間、例えば９日間、８、７または６日間、例えば６日間に、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準の１日投与量未満であり、次いで、数回の用量増加、最大１０回、例えば最大６回、例えば２回または３回の用量増加後に標準の１日投与量が投与されるように投与量が増加され、その後治療が、標準の１日投与量の前記Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを用いて継続されるように投与される医薬品の製造における、１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグの使用。
１．１１ 治療投与量において患者の陰性変時作用を誘発するＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば本明細書で定義の式ＩａまたはＩｂの化合物の、例えば自己免疫状態、例えば多発性硬化症の治療のための医薬品の製造における使用であって、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与をその標準の１日投与量で開始する前に、初期治療期間中、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが、標準の１日投与量未満の１日投与量で投与される使用。
１．１２ 自己免疫疾患の治療において使用するための医薬品の製造における化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用であって、化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの投与を標準の１日投与量で開始する前に、初期治療期間中（例えば最大１０日間）、前記化合物が、標準の１日投与量未満の１日投与量で投与される使用。
１．１３ 初期治療期間が最大１０日間、例えば最大８日間、例えば１週間または６日間、または３〜５日間、例えば３日または４日間である、段落１．１〜１．１２に定義の使用。
１．１４ 本明細書で先に定義した最初の投与レジメン後、約１０ｍｇまたは約８ｍｇの１日投与量で投与される医薬品の製造における、化合物Ａの使用。
１．１５ 医薬品が、心臓の問題に罹患している、例えば心不全の危険性がある患者に与えられる、段落１．１〜１．１４に定義の使用。
１．１６ 自己免疫疾患、例えば多発性硬化症を治療するための、段落１．１〜１．１．５に定義の使用。
１．１７ ＡＶブロックが起こり得る危険性が制限され、または臨床的に重大でないレベルまで低減されるように対象に投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの使用。次いでその使用は、好ましくは１．１〜１．１６に定義される通りである。
１．１８ 患者に医薬品を投与する間、患者の洞律動が正常になるように対象に投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの使用。次いでその使用は、好ましくは１．１〜１．１６に定義される通りである。
１．１９ ＡＶブロックの危険性がある患者に医薬品が投与される、１．１〜１．１６に定義の使用。
１．２０ 浮動性めまい、疲労、動悸を含む症候を経験している患者に医薬品が投与される、１．１〜１．１６に定義の使用。
１．２１ 高度房室ブロックまたは洞不全症候群の患者に医薬品が投与される、１．１〜１．１６に定義の使用。
１．２２ 不整脈の患者、例えばクラスＩａ（例えばキニジン、プロカインアミド）またはクラスＩＩＩ抗不整脈薬（例えばアミオダロン、ソタロール）を用いた治療を必要としているまたはその治療を受けている患者に医薬品が投与される、１．１〜１．１６に定義の使用。
１．２３ β遮断薬療法を必要としているまたはその治療を受けている患者に医薬品が投与される、１．１〜１．１６に定義の使用。
１．２４ 前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの投与が、４日を超え、例えば、６、８または１０日を超え、例えば１２日間を超え、例えば１４日間を超えて中断されている、患者に、例えば多発性硬化症に罹患している患者に医薬品が投与される、１．１〜１．２３に定義の使用。
本発明はさらに、以下を提供する。
２．１ Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグを用いた治療方法であって、初期治療期間中、例えば治療の最初の１０日間、例えば９日間、８、７または６日間に、投与量が標準の投与量未満、例えば標準の１日投与量の８０分の１、例えば４０分の１、例えば３０分の１であり、それが最大で標準の１日投与量まで任意選択により段階的に増加されるように前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが投与されることが改良である治療方法。その後治療は、標準の有効な１日投与量を用いて継続される。
２．２ 治療投与量が投与される日に、心拍数（例えば１日当たりの平均または最小心拍数）の減少が臨床的に有意でなくなり、好ましくは毎分２回以下に制限されるように、心拍の陰性変時作用を誘発するＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、それを必要としている患者を治療する方法。
２．３ 初期治療期間中、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの治療用量未満を対象に投与するステップを含む、２．１および２．２に定義の方法。
２．４ 標準の１日投与量未満の１日投与量で、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの負荷投与レジメンを対象に投与するステップを含む、それを必要としている対象における本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症を治療する方法。
２．５ それを必要としている対象における自己免疫疾患を治療する治療であって、初期治療期間中、例えば最初の１０、９、８、７または６日間に、標準の１日投与量未満の１日投与量でＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグを対象に投与するステップと、１日投与量を、最大で標準の１日投与量まで段階的に増加するステップとを含む、方法。
２．６ 対象に、標準の１日投与量の最大８０分の１、例えば４０分の１、例えば３０分の１の最初の投与レジメンを投与し、その後標準の１日投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、それを必要としている対象における自己免疫疾患を治療する方法。
２．７ 初期治療期間中、標準の１日投与量未満の１日投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを、それを必要としている対象に投与するステップと、その１日投与量を、最大で標準の１日投与量まで段階的に増加するステップを含む、自己免疫疾患に罹患している対象の、前記Ｓ１Ｐ調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグを使用する治療に関連する陰性変時（chronotrophic）副作用を緩和または予防する方法。
２．８ 初期治療期間中、標準の１日当たりの治療投与量未満の１日投与量の化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを投与するステップと、その後、必要な標準の１日当たりの治療投与量の前記化合物の投与を開始するステップとを含む、かかる治療を必要としている患者における自己免疫疾患を治療する方法。
２．９ 初期治療期間中、標準の１日投与量未満の１日投与量の化合物Ａを投与するステップと、その後、その１日投与量を、最大で標準の１日投与量まで任意選択により段階的に増加するステップとを含む、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグによる自己免疫疾患の治療に関連する陰性変時副作用を緩和または予防する方法。
２．１０ 初期治療期間が最大１０日間、例えば最大８日間、例えば１週間または６日間である、段落２．１〜２．９に定義の方法。
２．１１ 初期治療期間が、本明細書で先に記載の通り６〜１４日間、例えば７〜１０日間、または例えば６日間、７日間以下である、段落２．１〜２．９に定義の方法。
２．１２ 自己免疫疾患、例えば多発性硬化症を治療するための、段落２．１または２．９に定義の方法。
別の態様では、以下が提供される。
３．１ 本明細書で定義の投与レジメンに従って投与される、自己免疫疾患の治療において使用するための、本明細書で定義のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト。
３．２ 本明細書で定義の投与レジメンに従って投与される、自己免疫疾患（例えば多発性硬化症）の治療に使用するための化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグ。
別の態様では、以下が提供される。
４．１ 標準の１日投与量未満の可変的な１日投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの医薬品の１日当たりの単位を含有するキット。例えば、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの１日当たりの単位は、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準用量のそれぞれ約１／４０、１／１０および１／２であってよく、あるいは標準の１日用量の約１／３０、１／１５および１／８、または約１／１０、１／５および１／２．５であってよく、あるいは標準用量の約１／１０または１／４であってよい。一態様では、キットは、０．５ｍｇ、２ｍｇおよび１０ｍｇの投与量を含む。キットはさらに、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの標準の１日投与量に合わせた単位を含むことができる。キットは、使用のための指示を含有することもできる。
４．２ 本明細書に定義の投与レジメンに従って投与するための、化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの医薬品の単位を含むキットであって、前記化合物の標準の１日用量未満の用量強度の１つまたは複数の低用量単位が初期治療期間で提供される、キット。一実施形態では、キットは、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの最初の投与量に相当する投与量強度の低用量医薬品の１単位だけを含むことができる。次いで患者は、特定日数の間、該低用量医薬品の１単位を摂取することができ、次いでその後日、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの標準の１日用量を含む医薬品の単位を用いて療法が開始されるまで、任意選択により１日当たり２つ以上の単位を摂取することができる。代替の一実施形態では、キットは、患者が１日当たり１つの投与単位を投与され得るように、様々な投与量強度の医薬品のいくつかの低用量単位を含むことができるが、投与されるＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの量は、標準の１日投与量で療法が開始されるまで漸増され得る。例えばキットは、２、３または４つの、例えば３つの異なる剤形を含むことができる。
一態様ではキットは、パック、例えば１〜５つ、例えば２〜４つ、例えば３つの異なる剤形を含有するパックを含むことができる。パックは、個々の保存部分を含むことができ、各部分は、治療中の所与の日の患者の１日投与量を含有する。１日投与量は、異なる剤形のうちの１つまたは複数から構成することができる。この実施形態の一態様では、キットは、２〜４つ、例えば３つの異なる剤形を含有するブリスターパックを含み、パック内のブリスターは、初期治療期間中に患者に投与するための異なる剤形のうちの１つまたは複数から構成される１日投与量を含有する。この実施形態の一態様では、パック、例えばブリスターパックは、初期治療期間の日数に対応するいくつかのブリスターを含むことができる。別の態様では、ブリスターパックは、例えば低投与量および治療投与量の形態を含むすべての治療期間が、臨床的に好都合な期間、例えば１週間または２週間継続するように、最終的な治療用量を含有する１つまたは複数のブリスターを含有することもできる。
本発明のさらに別の実施形態では、以下が提供される。
５．１ 対象に、本明細書で先に定義の量の１日投与量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、それを必要としている対象における自己免疫疾患を治療する方法。
５．２ 自己免疫疾患が多発性硬化症である、５．１に定義の方法。
本発明のさらに別の実施形態では、以下が提供される。
６．１ （ｉ）Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて治療を受ける患者が、先に記載の治療投与レジメンの使用が有益となり得る分類に属するかどうかを決定するステップと、
（ｉｉ）患者がこの分類に属する場合、先に記載の治療投与レジメンを使用して患者を治療するステップと
を含む、先に記載の（例えば、本発明の特定の態様または実施形態のいずれかにおける）治療投与レジメンについて、患者の必要性または適合性を評価する方法。
６．２ 患者が、心不全、不整脈、高度房室ブロックまたは洞不全症候群に罹患している、もしくは罹患しやすいか、または失神エピソードの病歴を有する；またはβ遮断薬もしくは抗不整脈薬治療を受けている、例えば抗不整脈薬を用いた治療を受けている；または維持投与レジメンにおいて、中断または治療の休み、例えば４日を超え、６、８、１０、１２もしくは１４日を超える休みを受けている場合に先の分類に属し得る、６．１に定義の方法。
本発明に従って対象に投与されるＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与レジメンは、自己免疫疾患の治療中もしくは治療の初期に、例えば最初の１０日間、またはＳ１Ｐ受容体調節因子もしくはアゴニスト療法の中断後、例えば４日を超え、例えば６、８または１０日を超え、１２日を超え、または１４日を超える中断後のいずれかに投与され得る。
本明細書で先に特定した疾患および状態の治療におけるＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与レジメンの実用性は、例えば下記の方法に従って、標準の動物試験または臨床試験において実証することができる。
０．２５ｍｇのｏ．ｄ．で開始し、最大治療用量１０ｍｇのｏ．ｄ．まで増加する化合物Ａの用量を、以下の表１に特定した通り、１２日間にわたって２８人の対象に投与する。プラセボ群および最終治療用量１０ｍｇを投与される陽性対照群も、試験に含まれる（それぞれ１４人の対象）。
−１日目（ベースライン）に、対象は、２４時間ホルターモニタリングおよび遠隔測定評価を含むベースライン評価を受ける。対象は、連続遠隔測定を−１日目の朝食前から開始し、最大１３日目の投与期間（最終投与の２４時間後）まで継続して維持する。各対象につき、この連続的な心拍数収集の１３日間にわたって、毎分の心拍値を得（「分単位の心拍数」）、１分間の平均心拍値を表す。各対象の心拍数データベースは、約１７，２８０のデータ点（１３日×２４時間×６０分）を含有する。
薬力学的評価および安全性評価を、最終投与の最大２４時間後に実施する。心律動を、−１日目、１日目、１１日目および１２日目に２４時間連続ホルターモニタリングによって評価する。各対象への各投与について、薬物を、−１日目に投与した時間と実質的に可能な限り近い時間に投与する。安全性評価には、身体検査、生命徴候および身体測定、１２誘導ＥＣＧ評価、標準の臨床的な実験室評価血液学、血液化学、検尿、有害事象および重症の有害事象モニタリングが含まれる。
１日当たりの変時作用を、連続２日間のＨＲｍｉｎの減少（％）として定義する。それを１日目〜１２日目で算出する。
２４時間連続ホルター−ＥＣＧデータを、デジタルホルターモニタ（１２誘導、−１、１、６、および８日目）によって得、解釈および報告のために転送する。ホルターモニタリングを、およそ７：００に開始し、用量投与時間を「０時間」とみなす。ホルター「カット」は、−１日目から開始し１時間間隔で２４時間、またはホルターモニタリングデータセットのノイズ除去の終了まで継続するデータセットに由来する。
心臓伝導間隔：不整脈モニタリングには、洞の中断（＞２秒および＞３秒）および房室ブロックの頻度および期間が含まれる。心房と心室の異所性興奮および洞律動の頻度および期間も記録する。
１日当たりの変時作用を、連続２日間のＨＲｍｉｎ（最小心拍数）の減少（％）として定義する。それを１日目〜１２日目で算出する。
結果
心拍数
試験にわたる１日当たりの最小心拍数の変動であるＨＲｍｉｎ（２４時間の平均最小心拍数）を、図１に示す。
プラセボ群では、１日当たりの平均心拍数は、試験にわたって約５ＢＰＭ（１分当たりの拍動）変わり、心拍数は−１日目から２日目までに約３〜４ＢＰＭ増加する傾向があった。
化合物Ａ、１０ｍｇの治療群は、−１日目から１日目までに約８ＢＰＭの心拍数の有意な減少を示し、その後１日目から２日目までに約５ＢＰＭの心拍数の増加を示し、２日目から４日目までに約３ＢＰＭのさらなる増加を示した。化合物Ａの漸増群の両方は、１日当たり約１〜２ＢＰＭの漸進的な心拍数の減少を示して、用量漸増の最初の７日間にわたって、合計約４〜５ＢＰＭの減少を示し、その後心拍数はその翌日の２〜３日にわたっておよそプラセボレベルまで増加した。
試験の８日目および９日目に用量１０ｍｇの化合物Ａを開始しても、その前日に測定した心拍数と比較して心拍数の有意な減少は得られなかった。
これらの結果は、本発明の用量漸増投与レジメンの使用によって、用量１０ｍｇの化合物Ａによる治療開始の１日目に見られた陰性変時作用が軽減されることを示している。
追加の利益
以下の表２は、患者の試験中に、試験のすべての４群に対して観測した心室および上室性転移症（それぞれＶＥおよびＳＶＥ）の数ならびに２秒を超える停止の総数を示す。
この表は、第２の漸増投与レジメンＤＴ＃２（投与量がフィボナッチ級数で増加される）では、２秒を超える心停止の数が、他の活性な治療投与レジメンよりも少ないことを示している。

Claims (2)

  1. 下記式のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト化合物である１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ａ）

    または薬学的に許容されるその塩を含み、
    前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが、治療の最初の３日間は０．２５ｍｇの用量で与えられ、４日目は０．５ｍｇ、５日目は１ｍｇ、６日目は２ｍｇ、７日目は４ｍｇ、８日目は８ｍｇ、９〜１２日目は１０ｍｇの用量で与えられる、自己免疫疾患の治療のための医薬品。
  2. 下記式のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト化合物である１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ａ）

    または薬学的に許容されるその塩を含み、
    前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが、治療の最初の２日間は０．２５ｍｇの用量で与えられ、３日目は０．５ｍｇ、４日目は０．７５ｍｇ、５日目は１．２５ｍｇ、６日目は２ｍｇ、７日目は３ｍｇ、８日目は５ｍｇ、９日目は８ｍｇ、１０〜１２日目は１０ｍｇの用量で与えられる、自己免疫疾患の治療のための医薬品。
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