CZ285953B6

CZ285953B6 - Vnější přípravek pro topické podání

Info

Publication number: CZ285953B6
Application number: CZ972704A
Authority: CZ
Inventors: Tsuneo Fujii; Tadashi Mishina; Koji Teshima; Tomonori Imayoshi
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1995-12-28
Filing date: 1996-12-24
Publication date: 1999-12-15
Also published as: CA2213989C; NZ324453A; SI0812588T1; DE69633613D1; US6121329A; IL121625A0; HUP9800034A2; US6197829B1; AU1172997A; CA2213989A1; ATE279185T1; IL121625A; EP0812588A1; EP0812588A4; SK282225B6; RU2156127C2; CZ270497A3; EP0812588B1; WO1997024112A1; AU705320B2

Abstract

Vnější přípravek pro topické podání, který je vhodný při inhibici rejekačních reakcí při transplantaci orgánů nebo kostní dřeně nebo léčbě utoimunních chorob nebo alergických chorob a obsahuje jako účinnou složku 2-amino-2-(2-(4-oktyl-fenyl)ethyl)propan-1,3-diol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. ŕ

Description

Použití 2-amino-2-[2-(4—oktylfenyl)ethyl]propan-l,3-diolu pro výrobu farmaceutického prostředku

Oblast techniky

Vynález se týká použití 2-amino-2-[-(4-oktylfenyl)ethyl]propan-l,3-diolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu topického, očního, nazálního, pulmonálního, bronchiálního nebo rektálního farmaceutického prostředku.

Dosavadní stav techniky

WO 94/08943 popisuje 2-aminopropan-l,3-diolové sloučeniny, které jsou použitelné jako imunosupresivní činidla. Z mnoha těchto sloučenin je hydrochlorid 2-amino-2-[2-(oktylfenyl)ethyl]propan-l,3-diolu (v dalším textu označovaný jako sloučenina I) ve výzkumu a vývoji pro použití při transplantacích orgánů a proti autoimunním chorobám. Za účelem zamezení odmítavé reakce u orgánů nebo kostní dřeně a léčení autoimunních a alergických chorob se obvykle na postiženou část aplikují léčiva navíc k orálnímu podávání. Je tudíž žádoucí vyvinout farmaceutické prostředky na bázi sloučeniny I, které by bylo možné podávat transdermálně, očně, plícně, bronchiálně, nosně nebo rektálně.

Uvedené nedostatky jsou z převážné části odstraněny u předmětu podle tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)ethyl]propan- 1,3-diolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu topického, očního, nazálního, pulmonálního, bronchiálního nebo rektálního farmaceutického prostředku k léčení nemocí nebo poruch souvisejících s odmítáním transplantovaných orgánů nebo tkání, reakcí štěpu proti hostiteli, autoimunními nemocemi, záněty, proliferativními a hyperproliferativními kožními nemocemi, respiračními nemocemi, reverzibilními obstruktivními nemocemi při cestování letadlem a se zánětem spojivek.

Pro výrobu farmaceutického prostředku se používá 0,01 až 10 % hmotnostních 2-amino-2-[2(4-oktylfenyl)ethyl]-propan-1,3-diolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku.

Při použití podle vynálezu lze při výrobě farmaceutického prostředku získávat farmaceutický prostředek obsahující další imunosupresant.

Při tom jako další imunosupresant se používá azathioprin, brequinarát sodný, deoxyspergualin, mizoribin, 2-mykofenolát-morfolinoethyl, cyklosporin, rapamycin a monohydrát takrolimu.

Sloučenina používaná podle předloženého vynálezu může být připravena metodami popsanými ve WO 94/08943.

Farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami zahrnují sůl s anorganickou kyselinou jako je hydrochlorid, hydrobromid nebo sulfát nebo sůl s organickou kyselinou jako je acetát fumarát, maleát, benzoát, citrát, malát, methansulfonát nebo benzensulfonát, výhodně hydrochlorid. Předložený vynález zahrnuje hydráty nebo solváty sloučeniny podle předloženého vynálezu.

-1 CZ 285953 B6

Vnější přípravek pro topické podání, který je aplikovatelný na sloučeninu podle předloženého vynálezu zahrnuje mast, pastu, mazání, lotion, placku, kataplazmu, oční kapky, oční mast, čípek, obklad, inhalant, sprej, aerosol, nátěr, nosní kapky, krém, pásku, náplast a podobně.

Vnější přípravek pro topické podání podle předloženého vynálezu obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu ve formě směsi s organickým nebo anorganickým nosičem nebo přísadou a, například může být použit ve formě pevného, polopevného nebo roztokového farmaceutického přípravku.

Sloučenina podle předloženého vynálezu může být například smísena s netoxickým a farmaceuticky přijatelným nosičem, který se obvykle používá pro získání vnějších přípravků pro topické podání.

Nosič, který může být použit, zahrnuje vodu, glukózu, laktózu, arabskou gumu, mannitol, škrobovou pastu, trisilikát hořečnatý, talek, kukuřičný škrob, keratin, koloidní oxid křemičitý, bramborový škrob, močovinu a jiné nosiče, které jsou vhodné pro přípravu pevné, polopevné nebo roztokové kompozice. Dále může být přidána přísada, stabilizátor, zahušťovadlo, barvicí činidlo nebo vonné činidlo.

Sloučenina podle předloženého vynálezu jako účinná složka vnějšího přípravku pro topické podání podle předloženého vynálezu může být obsažena v množství dostačujícím k vykázání požadované aktivity v závislosti na symptomu nebo obtížnosti chorob. V případě léčení symptomu a chorob indukovaných imunitní poruchou jak je uvedeno dále, může být sloučenina podle vynálezu podána cestou topického podání, aerosolovým nebo rektálním podáním ve formě jednotkové dávkové kompozice, která obsahuje farmaceuticky přijatelný a netoxický nosič, pomocnou látku a přísadu. Při léčení reverzibilní obstruktivní choroby dýchacích cest se sloučenina podle předloženého vynálezu výhodně podává do plic aerosolem ve formě, zejména prášku nebo roztoku.

Množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, které může být smíseno s nosičem se může měnit v závislosti na léčeném hostiteli a specifické dávkové formě. Specifická dávka specifického pacienta by měla být stanovena v závislosti na různých faktorech jako je věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba podání, způsob podání, rychlost vylučování, kombinace léčiva a obtížnost specifických léčených chorob.

Vnější přípravek pro topické podání, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu bude podrobněji vysvětlen následovně:

Jestliže se sloučenina podle předloženého vynálezu použije ve formě masti, je obsažena v masti v množství 0,01 až 10 hmotn./hmotn. %.

Masťový základ, který může být použit obsahuje oleaginozní bázi (přírodní vosk jako je bílý včelí vosk nebo kamaubský vosk, ropný vosk jako je pevný parafinový nebo mikrokrystalický vosk, uhlovodíkový vosk jako je kapalný parafin, bílý měkký parafin nebo žlutá vazelína, plastibáze, zeleň 5OW, silikon, rostlinný olej, vepřový lůj, hovězí lůj, jednoduchá masťová nebo těžká oleátová placka), emulzní typ masťového základu (typ báze O/W jako je hydrofilní mast nebo pleťový krém nebo báze W/O jako je hydrofilní vazelína, čištěný lanolin, aquahole, eucelin, neocelin, absorpční mast, hydratovaný lanolin, studený krém, hydrofilní plastibáze), ve vodě rozpustná báze (macrogolová mast nebo solová báze) nebo suspenze typu masťové báze (lyogelová báze, tj. hydrogelová báze jako je netuková mast, gelová báze nebo lotion; nebo FAPG báze (suspenze mikročástic alifatického alkoholu jako je stearylalkohol nebo cetylalkohol v propylenglykolu) a tyto masťové základy mohou být použity samotné nebo v kombinaci nejméně dvou základů.

-2CZ 285953 B6

Dále, má-li být použita jako mast, sloučenina podle předloženého vynálezu se rozpustí v solubilizačním a absorpci urychlujícím činidle a přidá se k výše uvedenému masťovému základu.

Solubilizující a absorpci urychlující činidlo, které může být použito představuje činidlo, ve kterém je sloučenina podle předloženého vynálezu rozpustná v koncentraci alespoň ne menší než 0,01 hmotn./hmotn. % a které může urychlovat absorpci sloučeniny podle předloženého vynálezu z kůže, je-li formulována jako mast a zahrnuje nižší alkandiol (např. ethylenglykol, propylenglykol nebo butylenglykol), alkylenkarbonát (např. propylenkarbonát nebo ethylenkarbonát) ester alkandikarboxylové kyseliny (např. dimethyladipát, diethyladipát, diisopropyladipát, diethylpimerát, diethylsebakát nebo dipropylsebakát), glycerinový ester vyšší alkanové kyseliny (např. monolaurin, dilaurin nebo trilaurin), glycerinový ester vyšší alkenové kyseliny (např. monoolein, diolein nebo triolein), alkylester vyšší alkanové kyseliny (např. isopropylmyristát nebo ethylmyristát), vyšší nenasycený alkohol (např. geraniol nebo oleylalkohol) nebo azacykloalkan (např. l-dodecylazacykloheptan-2-on). Toto solubilizující a absorpční činidlo může být použito samotné nebo ve směsi nejméně dvou činidel a může být přidáno v množství, dostačujícím k rozpuštění sloučeniny podle předloženého vynálezu. Množství se obecně pohybuje od 2 dílů hmotnostních do 200 dílů hmotnostních najeden díl hmotnostní sloučeniny podle předloženého vynálezu. Horní hranice je omezena tím, že nepoškozuje fyzikálně chemické vlastnosti masti.

Mast, která obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu může obsahovat, navíc kvýše uvedené masťové bázi, další přísady jako je emulgátor (např. polyoxyethylenový tvrzený ricinový olej, glacerolmonostearát, sorbitan sesquioleát nebo lauromacrogol); suspendační činidlo (např. polyoxyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon nebo sodná karboxymethylcelulóza); antioxidant (např. fenol nebo chinon; ochranné látky (např. ester kyseliny paraoxybenzoové); zvlhčovač (např. glycerin, D-sorbitol nebo propylenglykol); ochucující činidlo, barvicí činidlo; antiseptikum; vyšší alkenovou kyselinu (např. kyselinu olejovou), a navíc další léčiva, která jsou použitelná pro léčení kožních chorob.

Mast podle předloženého vynálezu může být připravena smísením roztoku, obsahujícího sloučeninu podle předloženého vynálezu s masťovým základem běžnou metodou. Ve způsobu formulace může být současně přidáno k roztoku ne méně než jedna pomocná látka nebo přísada uvedená výše. Dále může být mast vyrobena rozpuštěním sloučeniny podle předloženého vynálezu v solubilizujícím nebo absorpci urychlujícím činidle, smísením získaného roztoku s masťovým základem, mícháním získané směsi za zahřívání a pak ochlazením výsledné směsi.

Mast, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu, může být použita aplikací na postiženou část kůže jednou nebo několikrát (např. jednou až čtyřikrát) denně.

Pasta nebo mazání, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu může být připravena použitím stejného základu a stejným způsobem jako byly použity pro výše uvedené masti.

Lotion, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu, představuje přesnou a homogenní suspenzi nebo parciální roztok účinné sloučeniny v kapalném médiu a k ní může být přidán emulgátor.

V případě, že sloučenina podle předloženého vynálezu se použije jako lotion, může být obsah upraven na 0,01 až 10 hmotn./hmotn. % v lotionu.

Používané kapalné médium v lotionu, obsahujícím sloučeninu podle předloženého vynálezu zahrnuje vodu, nižší alkohol, glykol, glycerin nebo jejich směs. Z nich mohou být použity všechny nižší alkoholy, které nerozkládají účinnou složku a nedráždí kůži a mezi ně patří methanol, ethanol, isopropylalkohol, propanol nebo butanol. Glykoly zahrnují ethylenglykol,

-3CZ 285953 B6 propylenglykol, butylenglykol nebo jejich mono-nižší ethery. Z uvedených kapalných medií jsou nejvíce preferovány voda, nižší alkohol nebo jejich směs, protože tato média zlepšují absorpci účinné složky kůží. Množství tohoto kapalného média výhodně činí od 5 dílů hmotnosti do 1000 dílů hmotnosti najeden díl hmotnosti sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Dále, k lotionu, obsahujícímu sloučeninu podle předloženého vynálezu, může být přidáno solubilizační a absorpci urychlující činidlo, ve kterém je sloučenina podle předloženého vynálezu rozpustná v koncentraci alespoň nejméně 0,01 hmotn./hmotn. % a která může urychlovat absorpci sloučeniny podle předloženého vynálezu z kůže, je-li formulována jako lotion a obsahuje ester alkandikarboxylové kyseliny (např. dimethyladipát, diethyladipát, diisopropyladipát, diethylpimerát, diethylsebakát nebo dipropylsebakát) nebo alkylester vyšší alkanové kyseliny (např. isopropylmyristát nebo ethylmyristát). Toto solubilizační a absorpci urychlující činidlo může být použito samotné nebo ve směsi nejméně dvou činidel. Množství se obecně pohybuje od 5 dílů hmotnosti do 5000 dílů hmotnosti najeden díl hmotnosti sloučeniny podle předloženého vynálezu. Obsah solubilizačního a absorpci urychlujícího činidla je žádoucí v rozmezích 1 až 30 hmotn./hmotn. %.

Emulgátor pro lotion, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu, se používá pro účel suspendování nerozpustného léčiva přesně a homogenně ve vodném roztoku a měl by být netoxický k lidem a zahrnovat farmaceuticky přijatelný přírodní emulgátor a syntetický emulgátor.

Jako přírodní emulgátory mohou být použity různé emulgátory získané ze zvířat a rostlin, a zahrnují vaječný lecitin, lecitin sojových bobů nebo jeho hydrogenovaný produkt, fosfatidylcholin, sphingomyelin, arabskou gumu nebo želatinu. Jako syntetický emulgátor mohou být použity kationtové, aniontové nebo neiontové surfaktanty a výhodně zahrnují surfaktant z ricinového oleje, zejména HCO (polyoxyethylen tvrzený ricinový olej) jako je HCO-60, HCO50 nebo HCO-40. Dále polyoxyethylensorbitanový ester alifatické kyseliny jako je polysorbate 80, ester glycerinu a alifatické kyseliny jako je glycerinmonokaprylát, polyoxyethylen ester alifatické kyseliny jako je polyoxyethylen 40 monostearát, mono(nebo di)glycerid alifatické kyseliny se středním řetězcem (např. mono(nebo di)glyceridy C₆-Ci2alifatické kyseliny jako je diglycerid kyseliny kaprylové, monoglycerid kyseliny kaprylové nebo diglycerid kyseliny kaprové) nebo polyoxyethylovan gíyceridy jako jsou polyethoxylované glyceridy olejové kyseliny.

Výše uvedené emulgátory mohou být použity jako primární emulgátor a, je-li to nezbytné, v kombinaci s pomocným emulgátorem. Pomocný emulgátor je ten, který je běžný a netoxický pro lidi a zahrnuje cholesterol, agar, hydroxid hořečnatý, methylcelulózu nebo pektin.

Tento primární emulgátor a pomocný emulgátor mohou být použity každý samotný nebo v kombinaci dvou nebo více emulgátorů.

Emulgátor je obsažen v lotionu podle předloženého vynálezu v množství, které je schopno emulgovat sloučeninu podle předloženého vynálezu a jiné přítomné přísady, a výhodně v rozmezích od 0,1 dílu hmotnosti do 10 dílů hmotnosti najeden díl hmotnosti sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Za účelem zvýšení viskozity může být přidáno činidlo, zvyšující viskozitu k lotionu podle předloženého vynálezu. Činidlo, zvyšující viskozitu je jakékoliv běžné činidlo, které se obvykle přidává k získání viskozity ke kapalině a je k lidem netoxické, a zahrnuje karboxypolymethylen. Činidlo, zvyšující viskozitu je používáno tehdy, je-li požadován lotion s vysokou viskozitou. Obsah činidla, zvyšujícího viskozitu se může měnit v závislosti na požadované viskozitě lotionu a výhodně je v rozmezí od 0,01 do 5 hmotn./hmotn. %.

-4CZ 285953 B6

Lotion podle předloženého vynálezu může dále obsahovat stabilizátor, který se používá pro stabilizaci účinné sloučeniny ve vodném roztoku, a je-li to nezbytné, může dále obsahovat další aditiva, která jsou obvykle používána pro lotion, jako vonná činidla, barviva, antiseptika nebo vyšší alkenovou kyselinu jako je kyselina olejová nebo jiná léčiva, která jsou vhodná pro léčení kožních chorob.

Lotion, který obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, který jev této oblasti běžný.

Lotion, který obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu může být použit aplikací na postiženou část kůže jednou nebo několikrát (např. jednou až čtyřikrát) denně. Jestliže lotion má malou viskozitu, může být aplikován naplněním kompozice lotionu do sprejové nádobky a nastříkáním přímo na kůži.

V případě, že se sloučenina podle předloženého vynálezu použije ve formě očních kapek nebo nosních kapek, zahrnuje použité rozpouštědlo sterilní destilovanou vodu nebo zejména vodu pro injekce. Koncentrace účinné sloučeniny se obvykle pohybuje od 0,01 do 2,0 hmotn./hmotn. % a může být zvýšena nebo snížena podle záměru použití.

Oční kapky nebo nosní kapky, které obsahují sloučeninu podle předloženého vynálezu, mohou dále obsahovat různé přísady jako je pufr, isotonické činidlo, solubilizační činidlo, chránící činidlo, činidlo, zvyšující viskozitu, činidlo pro úpravu pH nebo aromatickou látku.

Pufr například zahrnuje fosfátový pufr (např. dihydrogenfosforečnan sodný-hydrogenfosforečnan dvoj sodný nebo dihydrogenfosforečnan draselný-hydrogenfosforečnan dvoj draselný), boritanový pufr (např. kyselina boritá-borax), citrátový pufr (např. citrát sodný-hydroxid sodný), vínanový pufr (např. kyselina vinná-vínan sodný), octanový pufr (např. kyselina octováoctan sodný), uhličitanový pufr (např. sodný uhličitan-citrát nebo uhličitan sodný-kyselina boritá) nebo aminokyselinu (např. glutamát sodný nebo ε-aminokapronovou kyselinu).

Isotonické činidlo zahrnuje sacharidy jako je sorbitol, glukóza nebo mannitol polysytný alkohol jako je glycerin nebo propylenglykol, sůl jako je chlorid sodný nebo borax, nebo kyselinu boritou a podobně.

Solubilizační činidlo zahrnuje neiontový surfaktant jako je polyoxyethylensorbitan-monostearát, polyethylenglykol nebo polyoxyethylen tvrzený ricinový olej a podobně.

Chrániči činidlo zahrnuje, například, kvartemí amoniovou sůl jako je benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid nebo cetylpyridiniumchlorid, ester kyseliny parahydroxybenzoové jako je methyl-parahydroxybenzoát, ethyl-parahydroxybenzoát, propyl-parahydroxybenzoát nebo butyl-parahydroxybenzoát, benzylalkohol, fenethylalkohol, kyselinu sorbovou nebo její sůl, thimerosal, chlorbutanol, dehydroacetát sodný, methylparaben nebo propylparaben.

Činidlo, zvyšující viskozitu zahrnuje například polyvinylpyrrolidon, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu nebo karboxymethylcelulózu nebo jejich sůl.

Chelatační činidlo zahrnuje edetát dvojsodný nebo kyselinu citrónovou a podobně.

Činidlo pro úpravu pH zahrnuje kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu vinnou, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný a podobně.

-5CZ 285953 B6

Aromatické látky zahrnují 1-menthol, bomeol, kafr (např. dl-kafr) nebo eukalyptový olej a podobně.

Oční kapky, které obsahují sloučeninu podle předloženého vynálezu mohou být obvykle upraveny na pH asi 4,0 až asi 8,5 a nosní kapky na pH asi 4,0 až asi 8,5.

Oční kapky mohou obsahovat sloučeninu podle předloženého vynálezu v množství, dostačujícím k tomu, aby bylo schopno účinně bránit očnímu zánětu, které se může měnit v závislosti na symptomu nebo druhu zánětu a obvykle se pohybuje od asi 5,0 do asi 1,000 pg pro jedno podání. Mohou být podávány jednou až několikrát (např. jednou až čtyřikrát) za den.

Aerosol, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu, představuje farmaceutický přípravek, který může být aplikován během léčby postřikem roztoku nebo suspenze účinné sloučeniny za použití tlaku zkapalněného plynu nebo stlačeného plynu naplněného do stejné nádoby nebo do nádoby jiné. Aerosol může být připraven rozpuštěním sloučeniny podle předloženého vynálezu v destilované vodě a je-li to nezbytné, rozpuštěním nebo suspendováním roztoku ve stejném solubilizačním a adsorpčním činidle jako výše a, je-li to nezbytné, přidáním přísady jako je činidlo, upravující pH nebo antiseptikum jak uvedeno výše, a pak těsným uzavřením pomocí ventilu a slisováním propelantu. Možný použitý propelant zahrnuje dimethylether, kapalný přírodní plyn, oxid uhličitý, plynný dusík, substituovaný flon plyn a jiné běžné propelanty.

Aerosol může dále obsahovat činidlo proti zamrzání jako je 1-mentol, kafr, methylsalicylát a podobně.

Inhalant nebo sprej, který obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu, může být připraven stejnými metodami, jak jsou uvedeny pro aerosol. Inhalátor nebo nebulizér mohou být použity pro inhalant a postřiková nádoba může být použita pro postřik.

Jestliže se sloučenina podle předloženého vynálezu použije jako čípek, může být čípek připraven běžným způsobem za použití běžného základu pro čípek. Sloučenina podle předloženého vynálezu je obsažena v čípku v množství, dostačujícím pro vykázání farmaceutického účinku, které se může měnit v závislosti na věku nebo symptomu pacienta a výhodně se pohybuje v rozsazích od 0,1 do 60 mg.

Základ pro čípek podle předloženého vynálezu je běžný základ a zahrnuje olej a tuk jak živočišný tak rostlinný jako je olivový olej, kukuřičný olej, ricinový olej, olej bavlníkových semen, olej znaklíčené pšenice, kakaový olej, hovězí lůj, vepřový lůj, vlněný lůj, želví lůj, sqalen nebo tužený olej, olej a tuk z minerálů jako je vazelína, bílý měkký parafin, pevný parafín, kapalný parafín, dehydratovaný lanolin nebo silikonový olej, vosk jako je jojobový olej, kamaubský vosk, žlutý včelí vosk nebo lanolin, nebo částečně nebo plně syntetický glycerinester alifatické kyseliny jako je mono, di nebo triglycerid střední nebo vyšší alifatické kyseliny jako je nasycená alifatická kyselina s přímým řetězcem (např. kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina palmitová nebo kyselina stearová), nebo nenasycená alifatická kyselina s přímým řetězcem (např. kyselina olejová, kyselina linoleová nebo kyselina linolenová). Příklady obchodně dostupných produktů jsou Witepsol [(vyráběný Dynamitnobel Co.; směs mono-, dia triglyceridů C]2-Ci₈ nasycených alifatických kyselin, podrobněji série Witepsol H (např. Witepsol H5, H12, H19, H32, H35, H37, H39, H42, H175 nebo H185), série Witepsol W (např. Witepsol W25, W31, W35 nebo W45), série Witepsol E (např. Witepsol E45, E76, E78 nebo E85) nebo série Witepsol S (např. Witepsol S52, S55 nebo S58)]; Pharmasol (vyráběný Nippon Oils and Fats Co.); Isocacao (vyráběný Kao co.); SB (vyráběný Kanegafúchi Chemical Co. A Taiyo Yusi Co.; směs mono-, di- a triglyceridů C12-C18 nasycené alifatické kyseliny podrobněji, SB-H, SB-E nebo SB-AM); Nopata (vyráběný firmou Henkel AG.); Sapoyer

-6CZ 285953 B6 (vyráběný firmou Gattfords Co.); směs mono-, di- a triglyceridů C]₀-Ci8 nasycené alifatické kyseliny, podrobněji Sapoyer NA, Sapoyer OS, Sapoyer AS, Sapoyer BS, Sapoyer BM nebo Sapoyer DM); Masaesthalinum (vyráběný Dynamitnobel Co.; směs mono-, di- a triglyceridů Cio-Cig nasycené alifatické kyseliny, podrobněji Masaethalinum A, AB, B, BB, BC, BCF, C, D, E nebo BC a Masaesthalinum); nebo Migriol 810 nebo Migriol 812 (vyráběný Dynamitnobel Co.; směs triglyceridů Cg-C_I2 nasycené alifatické kyseliny, podrobněji jeden nebo více z nich může být popřípadě inkorporováno, když jsou inkorporovány částečně syntetické nebo plně syntetické glycerin estery alifatické kyseliny jak jsou uvedeny výše). Dále je možno jako příklady uvést jiné syntetické produkty jako je polyethylenglykol nebo polyoxyethylenalkohol. Základy se používají v množství od 25 do 99,9% hmotnosti vztaženo na celkovou hmotnost čípku.

K čípku, obsahujícímu sloučeninu podle předloženého vynálezu, je možno přidat, je-li to žádoucí, chránící činidlo, stabilizátor, surfaktant, aromatické činidlo, činidlo pro úpravu pH nebo čištěnou vodu.

Cípek, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu, může být v různých formách jako je rektální čípek, který je pevný při normální teplotě a taje při tělesné teplotě; mast nebo kapalný klystýr, který může být připraven rozpuštěním nebo suspendováním sloučeniny podle předloženého vynálezu v kapalném základu; měkká kapsle pro rektální podání; nebo injekce pro rektální podání.

Vnější přípravek pro topické podání podle předloženého vynálezu může být použit pro prevenci nebo léčbu různých medikálních indikací, kde již bylo aplikováno orální podání sloučeniny podle předloženého vynálezu, jako je imunosuprese při transplantaci orgánů nebo kostní dřeně, různé autoimunní choroby nebo různé alergické choroby. Totiž sloučeniny podle předloženého vynálezu mají farmakologické aktivity jako je imunosupresivní aktivita nebo antimikrobiální aktivita a proto jsou vhodné pro prevenci nebo léčení rezistence ke transplantaci nebo transplantační rejekci orgánů a tkání (jako je srdce, ledviny, plíce, kostní dřeň, rohovka, slinivka, intestinum tenue, končetin, svalů, nervů, tukové dřeně, duodena, kožních nebo slinivkových ostrůvkových buněk atd., zahrnujících xeno-transplantaci) choroby transplantát-versus-hostitel u transplantace kostní dřeně (GvHD), autoimunních chorob jako je revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, nefrotický syndrom lupus, Hashimotova thyroiditis, skleróza multiplex, myasthenia gravis, typ I diabetes mellitus, nástup typu II dospělého diabetes mellitus, uveitida, nefrotický syndrom, steroid-dependentní a steroid-rezistentní nefróza, palmoplantámí pustulosis, alergická encefalomyelitis, glomerulonefritis atd. a infekční choroby vyvolané patogenními mikroorganismy.

Účinná sloučenina je také vhodná pro léčení zánětlivých, proliferativních a hyperproliferativních kožních chorob a kutánních manifestací imunologicky zprostředkovaných onemocnění jako je lupenky, lupenková arthritida, atopický ekzém (atopická dermatitis), kontaktní dermatitis a další ekzematozní dermatitidy, seborrheická dermatitida, plochý lišej, pemfígus, bulózní pemfígoid, epidermolysní buloza, kopřivka, angioedém, vaskulitidy, erythemas, kutánní eosinofilie, akné, alopecia areata, eosinifilní fascitida a atheroskleróza.

Podrobněji je sloučenina podle předloženého vynálezu vhodná pro revitalizaci vlasů jako je léčba samičí nebo samčí dědičná plešatost nebo senilní plešatost, při poskytnutí epilační prevence, vlasové germinace a/nebo napomáhání obnovy vlasů a vlasového růstu.

Sloučenina podle předloženého vynálezu je dále vhodná pro léčení respiračních chorob, například sarkoidozy, fibroidních plic, idopatické intersticiální pneumonie a reverzibilní obstruktivní choroby dýchacích cest, zahrnující stavy jako je astma, včetně bronchiálního astma, infantilního astma, alergického astma, vlastního astma, vnějšího astma a prachového astma, zejména

-7CZ 285953 B6 chronického nebo zastaralého astma (například pozdního astma a hyperrespozivních dýchacích cest), bronchitidy a podobně.

Sloučenina podle předloženého vynálezu může být také použitelná pro léčení hepatického poškození spojeného s ischemii.

Sloučenina podle předloženého vynálezu se také aplikuje při určitých očních chorobách jako je konjunktivitida, keratokonjunktivitida, keratitida, jarní konjunktivitida, uveititida spojená s Behcetovou chorobou, herpetická keratitida, keratokonus, dystorfie epitheliální rohovky, keratoleukom, oční pemfigus, Moorenův vřed, skletitida, Gravesova oftalmopatie, těžké vnitrooční záněty a podobně.

Sloučenina podle předloženého vynálezu je také vhodná pro prevenci nebo léčení zánětu sliznice nebo krevních cév (jako jsou leukotrien B4-zprostředkované choroby, žaludeční vřed, vaskulámí poškození způsobené ischemickými chorobami a trombózou, ischemická střevní choroba, zánětlivá střevní choroba (např. Crohnova choroba a ulcerativní kolitida, nekrotizující enterokolitida) nebo intestinální léze spojené s tepelnými spáleninami.

Dále je sloučenina podle předloženého vynálezu také vhodná pro léčení nebo prevenci renálních chorob, zahrnujících intersticiální nefritis, Goodpastureův syndrom, hemolytický uremický syndrom a diabetickou nefropatii; nervové choroby vybrané z multople myositis, Guillain-Barre syndromu, Menierovy choroby a radikulopatie; endokrinních chorob zahrnujících hyperthyroidismus a Basedowovu chorobu; hematických chorob, zahrnujících čistou aplasii červených krvinek, aplastickou anemii, idopatickou trombocytopenickou purpuru, autoimunní hemolytickou anemii, agranulocytosu a anerythoroplasii; choroby kostí, zahrnujících osteoporosu; respiračních chorob, zahrnujících sarkoidozu, fibroidní plíce a idiopatickou intersticiální pneumonii; kožní choroby, zahrnující dermatomyositis, vitiligo vulgaris, ichthyosis vulgaris, fotoalergickou citlivost a kutánní T-buněčný lymfom; oběhové choroby, zahrnující arteriosklerózu, aortitis, polyarteritis nodosa a myokardosis; kolagenovou chorobu zahrnující skleroderma, Wegenerův granulom a Sjogrenův syndrom; adiposis; eosinofílní fascitidu; periodontální chorobu; nefrotický syndrom; hemolytický uremický syndrom; a svalovou dystrofii.

Dále je sloučenina podle předloženého vynálezu indikována při léčení chorob, zahrnujících intestunální záněty nebo alergie jako je Coeliac choroba, proktitida, eosinofílní gastroenteritida, mastocytoza, Crohnova choroba nebo ulcerativní kolitida; a s potravou spojené alergické choroby, které mají symptomatickou manifestaci vzdálenou od gastrointestinálního traktu, například migréna, rýma a ekzém.

Sloučenina podle předloženého vynálezu má také aktivitu regenerace jater a/nebo aktivitu při promotování hypertrofie a hyperplasie hepatocytů, proto jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení a prevenci jatemích chorob jako jsou imunogenní choroby (např. chronické autoimunní jatemí choroby, zahrnující autoimunní hepatitidu, primární biliámí cirhózu a sklerotizující cholangitidu), parciální jatemí resekci, akutní jatemí nekrozu (např. nekrozu vyvolanou toxiny, virovou hepatitidou, šokem nebo anoxií), B-virovou hepatitidu, non-A/non-B hepatitidu a cirhózu.

Sloučenina podle předloženého vynálezu je také indikována pro použití jako antimikrobiální činidla a tak může být použita při léčení chorob způsobených patogenními mikroorganismy a podobně.

Dále může být sloučenina podle předloženého vynálezu použita při prevenci nebo léčení malignantní reumatoidní artritidy, amyloidosy, prudké hepatitidy, Shy-Dragerova syndromu, pustulámí psoriázy, Behcetovy choroby, systémového lupus erythematosus, endokrinní oftalmopatie, progresivní systémové sklerózy, smíšené choroby spojovacích tkání, Wegenerovy granulomatozy, aktivní chronické hepatitidy, Evansova syndromu, senné rýmy, idiopatického hypopara

-8CZ 285953 B6 thyroidismu, Addisonovy choroby (autoimunní adrenalitis), autoimunní orchitidy, autoimunní oophoritidy, studeného hemaglutininu, paroxysmální studené hemoglobinurie, zhoubné anemie, T-buněčné leukemie dospělých, autoimunní atrofícké gastritidy, lupoidní hepatitidy, tubulointersticiální nefritidy, membránové nefritidy, amyotrofní laterální sklerózy, reumatické horečky, syndromu postmyokardiálního infarktu a sympatetické oftalmitidy.

Navíc může být sloučenina podle předloženého vynálezu použita v kombinaci s jiným(i) imunosupresantem(y), steroidem(y) (prednisolon, methylprednisolon, dexamethason, hydrokortizon a podobně) nebo nesteroidním protizánětlivým činidlem. Jako další imunosupresant je preferován ten, který je vybrán z azathioprinu, brequinarálu sodného, deoxyspergualinu, mizoribinu, 2-morfolinoethylmykofenolátu, cyclosporinu, rapamycinu, monohydrátu tacrolimu.

Nejlepší způsob provedení vynálezu

Následující příklady jsou pro předložený vynález ilustrativní.

Příklady provedení vynálezu

Farmaceutický přípravek 1

Hydrochlorid 2-amino-2-(2-(4-oktyfenyl)ethyl)propan-l,3-diolu (dále zde označován jako sloučenina (I), 1 g) se rozpustí v 19 g hydrofilní vazelíny za zahřívání na 60 °C a ochladí se za míchání pro přípravu masti, obsahující 5 % sloučeniny (I).

Farmaceutický přípravek 2

Sloučenina (I) (1 g) se dobře promísí s 19 g plastibáze (gelovaný uhlovodík) ve hmoždíři po asi 30 minut pro přípravu masti, obsahující 5 % sloučeniny (I).

Farmaceutický přípravek 3

K roztavenému Witepsolu H15 (72,47 g) při 40 °C se přidá sloučenina (I) (30 mg) a směs se přimíchá k suspendované sloučenině (I). Homogenní směs se naplní do kontejneru o hmotnosti 725 mg každý pro přípravu čípku, obsahujícího 0,3 mg sloučeniny (I) v 725 mg.

Farmaceutický přípravek 4

K 70 ml sterilní destilované vody se přidá 0,2 g polyvinylalkoholu a tento se rozpustí za zahřívání na 70 °C za míchání. Do roztoku se suspenduje homogenně 0,1 g polyoxyethylen tvrzeného ricinového oleje 60 a pak se směs ochladí na teplotu místnosti. K roztoku se přidá 0,2 g sloučeniny (I), 0,5 g hydrogenfosforečnanu dvojsodného, 0,1 g dihydrogenfosforečnanu sodného, 0,8 g chloridu sodného a 0,007 g benzethonium chloridu ze získání roztoku. K roztoku se přidá sterilní destilovaná voda pro přípravu očních kapek, obsahujících sloučeninu (I) v celkovém objemu 100 ml.

-9CZ 285953 B6

Farmaceutický přípravek 5

K 70 ml sterilní destilované vody se přidá 0,4 g sloučeniny (I), 0,2 g citrátu sodného, 0,1 g polysorbátu 80, 2,6 g glycerinu a 0,007 g benzethoniumchloridu a k získanému roztoku se přidá sterilní destilovaná voda pro přípravu osních kapek, obsahujících sloučeninu (I) v celkovém objemu 100 ml.

Farmaceutický přípravek 6

Ke 100 mg sloučeniny (I) se přidá 1 ml isopropylmyristátu a 4 ml ethanolu při teplotě místnosti pro přípravu lotionu, obsahujícího 2 % sloučeniny (I).

Průmyslová využitelnost

Vnější přípravek, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu je vhodný topický přípravek pro inhibici rejekčních reakcí při transplantaci orgánů nebo kostní dřeně nebo pro léčení autoimunních chorob nebo alergických chorob.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)ethyl]propan-l,3-diolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu topického, očního, nazálního, pulmonálního, bronchiálního nebo rektálního farmaceutického prostředku k léčení nemocí nebo poruch souvisejících s odmítáním transplantovaných orgánů nebo tkání, reakcí štěpu proti hostiteli, autoimunními nemocemi, záněty, proliferativními a hyperproliferativními kožními nemocemi, respiračními nemocemi, reverzibilními obstruktivními nemocemi při cestování letadlem a se zánětem spojivek.
2. Použití podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího 0,01 až 10 % hmotnostních 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)ethyl]-propan-l,3-diolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku.
3. Použití podle nároku 2 pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího další imunosupresant.
4. Použití podle nároku 3 pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího jako další imunosupresant azathioprin, brequinarát sodný, deoxyspergualin, mizoribin, 2-morfolinoethylmykofenolát, cyklosporin, rapamycin a monohydrát takrolimu.