JP2002531400A

JP2002531400A - 尿失禁を治療するためのアリール置換シクロブチルアルキルアミンの使用

Info

Publication number: JP2002531400A
Application number: JP2000584878A
Authority: JP
Inventors: エンメルマンゲルハルト
Original assignee: クノルアクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1998-11-27
Filing date: 1999-11-19
Publication date: 2002-09-24
Also published as: ZA200104117B; EP1133288A1; CA2352199A1; HUP0104514A2; CN1330541A; NO20012569D0; MXPA01005255A; AU1506400A; HK1042431A1; US6046242A; IL143304A0; KR20010086452A; WO2000032182A1; BR9915712A; NO20012569L; CZ20011856A3

Abstract

(57)【要約】アリール置換シクロブチルアルキルアミンおよびその製薬学的に適した塩は、尿失禁の治療に使用されることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、尿失禁を治療するためのアリール置換シクロブチルアルキルアミン
の使用に関する。

【０００２】ドイツ連邦共和国特許第３２１２６８２号明細書には、アリール置換シクロブ
チルアルキルアミンが開示されている。このドイツ連邦共和国特許明細書に開示
された化合物は、抗うつ剤として使用される。ＷＯ９０／０６１１０には、肥
満症を治療するためのＮ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シ
クロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩の使用が開示されている。アリー
ル置換シクロブチルアルキルアミンのエナンチオマーおよびその製造は、ＷＯ
９６／３８１３４に記載されている。

【０００３】本発明は、尿失禁を治療するための式Ｉ

【０００４】

【化４】

【０００５】〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一であるかまたは異なり、水素またはメチルである〕で示
されるアリール置換シクロブチルアルキルアミンおよびその製薬学的に適した塩
の使用に関する。

【０００６】本発明により使用される化合物は、生態学的利用能が極めて良好であるという
利点を有し、副作用の好ましいスペクトルを示す。

【０００７】式Ｉの化合物は、製薬学的に適した酸との塩の形であることができる。無機酸
および有機酸の塩が適している。

【０００８】この型の塩の例は、硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、燐酸塩、マレイ
ン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、アリールスルホン酸塩、ア
ルキルスルホン酸塩、殊にメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩およびブタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、酒石酸塩
、コハク酸塩、トシレートおよび酸性アミノ酸との塩、例えばアスパラギン酸ま
たはグルタミン酸からなる。塩酸塩、酢酸塩、燐酸塩およびトシレートが好まし
い。最も好ましいのは、塩酸塩である。

【０００９】式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有し、２個のエナンチオマー形で存在するこ
とができる。本発明は、エナンチオマー形およびその混合物の双方を含む。右旋
性化合物は、特に好ましいことが証明された。

【００１０】式Ｉの化合物は、製薬学的有効量の式Ｉの化合物を製薬学的に適した希釈剤ま
たは賦形剤と一緒に含有する製薬学的調製剤に使用される。治療的使用のために
は、活性化合物は、経口的、直腸的または局所的、好ましくは経口的に投与され
ることができる。従って、本発明の治療的調製剤は、経口的投与、直腸的投与ま
たは局所的投与のための公知の製薬学的調製剤の任意の形を有することができる
。この型の調製剤への使用に適した製薬学的に適した賦形剤は、製薬学的分野に
おける当業者に公知である。本発明の調製剤は、活性化合物５〜９０質量％を含
有することができる。本発明による調製剤は、通常、１回量の形で製造される。

【００１１】経口的投与のための調製剤は、本発明にとって好ましい調製剤であり、この調
製剤は、この型の投与にとって公知の製薬学的形、例えば急速放出プロフィール
または徐放プロフィールを有する錠剤、フィルムコーチング錠、二重層錠剤、フ
ィルムコーチング二重層錠剤、カプセル剤、シロップ剤および水性懸濁液または
油性懸濁液である。前記の調剤の製造に使用される賦形剤は、製薬学的分野にお
ける当業者に公知のものである。錠剤は、活性化合物を不活性の希釈剤、例えば
燐酸カルシウムと、分散剤または溶解剤、例えばコーンスターチおよび滑剤、例
えばステアリン酸マグネシウムの存在で混合し、この混合物を公知方法で打錠す
ることによって製造されることができる。錠剤は、本発明の化合物の均一な放出
を保証するために、当業者に公知の方法で調製されることができる。この型の錠
剤は、必要に応じて、腸内でのみ溶解するコーチングを用いて、例えばセルロー
スアセテートフタレートの使用によって公知方法で提供されることができる。同
様に、カプセル剤、例えば添加された賦形剤を有するかまたは有しない活性化合
物を含有する硬質ゼラチンカプセル剤または軟質ゼラチンカプセル剤は、常法に
よって製造されることができ、必要に応じて公知方法で、腸内でのみ溶解するコ
ーチングを備えさせることができる。錠剤およびカプセル剤は、それぞれ適度に
活性化合物５〜２０ｍｇを含有することができる。錠剤は、押出法によって、そ
の後に造形を行なうかまたは行なわずに製造されることもできる。この型の押出
法は、刊行物に公知である（欧州特許第２４０９０４号明細書、欧州特許第２４
０９０６号明細書および欧州特許第３５８１０５号明細書参照）。

【００１２】経口的投与のための他の調製剤は、例えば活性化合物を水性媒体中で非毒性の
懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースの存在で含有する水性懸
濁液および本発明の化合物を適当な植物油、例えば落花生油中に含有する油性懸
濁液からなる。

【００１３】直腸的投与に適した本発明の調製剤は、この型の投与にとって公知の製薬学的
形、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコール塩基を有する座薬である。

【００１４】非経口的投与に適した式Ｉの化合物を有する調製剤は、この型の投与にとって
公知の製薬学的形、例えば水性媒体もしくは油性媒体中の滅菌懸濁液、または適
当な溶剤中の滅菌溶液である。

【００１５】局所的投与のための調製剤は、塩基を含有することができ、この塩基中には、
本発明の薬理学的に活性の化合物が、経皮的に化合物を投与するために皮膚に接
触したままであるように分散されている。活性化合物は、製薬学的に適したクリ
ーム塩基または軟膏塩基中で選択されるように分散されていてよい。

【００１６】幾つかの調製剤にとっては、本発明の化合物を極めて小さな粒子、例えばエア
ジェットミル中での粉砕によって得られた粒子の形で使用することは、有利であ
る。

【００１７】活性化合物は、必要に応じて、本発明の調製物中で他の適当な薬理学的に活性
の成分と組み合わせることができる。

【００１８】式Ｉの化合物の治療的有効量を含有する製薬学的調製剤は、尿失禁の治療に使
用されることができる。このような治療のために患者毎に毎日投与される式Ｉの
化合物の量は、種々のファクター、例えば患者の年齢および体重に依存する。こ
の量は、通常、１回量または数回量、好ましくは１回量で投与される５〜１００
ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇ、よりいっそう好ましくは５〜３０ｍｇの範囲内
にある。

【００１９】詳細な化合物およびエナンチオマーは、次の通りである：Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（シブトラミン（sibutramineとして公知））、殊に
塩酸一水和物塩として（Ｒ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、殊に塩酸塩として（Ｓ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、殊に塩酸塩としてＮ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝
−Ｎ−メチルアミン、殊に遊離塩基または塩酸塩として（Ｒ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝−Ｎ−メチルアミン、殊に遊離塩基または塩酸塩として（Ｓ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝−Ｎ−メチルアミン、殊に遊離塩基または塩酸塩としてＮ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝
アミン、殊に遊離塩基または塩酸塩として（Ｒ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝アミン、殊に遊離塩基または塩酸塩として（Ｓ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝アミン、殊に遊離塩基または塩酸塩として。

【００２０】錠剤は、例えば次の成分から製造される：

【００２１】

【表１】

【００２２】活性成分、ラクトースおよび一部の澱粉は、混合され、エタノール中のポリビ
ニルピロリドンの溶液と一緒に造粒される。この顆粒は、ステアリン酸および澱
粉の残分と一緒に混合され、この混合物は、打錠機中で活性成分１０．０ｍｇを
含有する錠剤に圧縮される。

【００２３】カプセル剤は、次のようにして製造される：活性成分（４５質量部）とラクト
ン粉末（２０５質量部）との混合物を、各カプセル剤が活性成分１２．５ｍｇを
含有するように硬質ゼラチンカプセル中に詰め込む。

【００２４】腸内でのみ溶解するコーチングを備えた錠剤は、当業者に公知の方法で錠剤を
シェラックラッカーの薄層で被覆し、引続きセルロースアセテートフタレートを
２０回被覆することによって製造される。カプセル剤は、同様に腸内でのみ溶解
するコーチングを備えることができる。

【００２５】座薬は、微粉砕された活性成分１０質量部をトリグリセリド座薬基剤１２００
質量部中に配合することによって製造され、この混合物は、座薬に造形され、こ
の座薬は、それぞれ活性成分１０ｍｇを含有する。

【００２６】式Ｉの化合物は、尿失禁、殊に切迫尿失禁および特にストレス尿失禁に治療に
適当である。

【００２７】新規化合物の効果は、緊張性尿失禁に罹っているボランティアに対してシブト
ラミンを用いて示された。一人当たり毎日１０ｍｇの日用量で失禁症候群は、ほ
ぼ無くなった。薬物処置を中断することにより、症状は、処置開始前の状態に戻
った。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年３月２日（２００１．３．２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化２】〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一であるかまたは異なり、水素またはメチルである〕で示
されるアリール置換シクロブチルアルキルアミンおよびそのエナンチオマーなら
びにその製薬学的に適した塩の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】尿失禁を治療するための式Ｉ【化１】〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一であるかまたは異なり、水素またはメチルである〕で示
されるアリール置換シクロブチルアルキルアミンおよびそのエナンチオマーなら
びにその製薬学的に適した塩の使用。
【請求項２】尿失禁を治療する医薬品を製造するための式Ｉ【化２】〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一であるかまたは異なり、水素またはメチルである〕で示
されるアリール置換シクロブチルアルキルアミンおよびそのエナンチオマーなら
びにその製薬学的に適した塩の使用。
【請求項３】尿失禁の治療方法において、尿失禁を治療するために、式Ｉ【化３】〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一であるかまたは異なり、水素またはメチルである〕で示
されるアリール置換シクロブチルアルキルアミンおよびそのエナンチオマーなら
びにその製薬学的に適した塩の有効量を尿失禁に罹っている患者に投与すること
を特徴とする、尿失禁の治療方法。
【請求項４】尿失禁を治療するためのシブトラミンおよびそのエナンチオ
マーならびにその製薬学的に適した塩の使用。
【請求項５】尿失禁を治療する医薬品を製造するためのシブトラミンおよ
びそのエナンチオマーならびにその製薬学的に適した塩の使用。
【請求項６】尿失禁の治療方法において、シブトラミンまたはそのエナン
チオマーおよびその製薬学的に適した塩の有効量を尿失禁に罹っている患者に投
与することを特徴とする、尿失禁の治療方法。