JP2002539255A - 体重増加に関係する癌の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】 式（Ｉ）［式中、Ｒ_１およびＲ_２が、独立にＨまたはメチルである］の化合物または医薬品として許容され得るその塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩、場合によりその一水和物の形態）を、大腸癌、乳癌、子宮内膜癌および胆嚢癌を含む肥満症に関係する癌を治療するために用いる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、体重増加に関係する癌を治療する方法に関する。

【０００２】 本発明により、治療に有効な量の式Ｉ：

【０００３】

【化４】 （式中、Ｒ_１およびＲ_２は、独立にＨまたはメチルである） の化合物（エナンチオマーおよび医薬品として許容され得る塩を包含する）を、
医薬品として許容され得る希釈剤またはキャリアと共に、その必要があるヒトに
投与する、体重増加に関係する癌を制御する方法が提供される。

【０００４】 式Ｉの化合物で好適に治療することができる癌としては、大腸癌、乳癌、子宮
内膜癌および胆嚢癌が挙げられる。

【０００５】 式Ｉの好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニ
ル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンまたはその塩、例えば、塩酸塩で
ある。この塩酸塩の好ましい形態は、その一水和物である。

【０００６】 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−
メチルブチルアミン、Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル
］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミン、および１−［１−（４−クロロフ
ェニル）−シクロブチル］−３−メチルブチルアミンおよびそれらの塩などの式
Ｉの化合物の調製およびうつ病の治療における使用は、英国特許明細書第２０９
８６０２号および米国特許第４，５２２，３２８号に記載されている。Ｎ，Ｎ−
ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチ
ルアミンおよびその塩などの式Ｉの化合物のパーキンソン病の治療における使用
は、ＰＣＴ公開ＷＯ８８／０６４４４に記載されている。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１
−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンおよ
びその塩の脳機能障害の治療における使用は、米国特許第４，９３９，１７５号
に記載されている。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シク
ロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩の肥満症の治療における使用は、Ｐ
ＣＴ公開ＷＯ９０／０６１１０に記載されている。この化合物の特に好ましい形
態は、欧州特許第２３０７４２号に記載されているＮ，Ｎ−ジメチル−１−［１
−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水
和物（塩酸シブトラミン）である。耐糖能障害または非インスリン依存型糖尿病
を患うヒトの耐糖能を改善するためのＮ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロ
ロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンおよびその塩の使用は、
ＰＣＴ公開ＷＯ９５／２０９４９に記載されている。

【０００７】 式Ｉの化合物がキラル中心を有することは、当業者には理解される。式Ｉの化
合物が単一のキラル中心を有する時、この化合物は、二つのエナンチオマー型で
存在することができる。本発明は、個々のエナンチオマーおよびエナンチオマー
の混合物の使用を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によ
って、例えば、結晶化などによって分離することができるジアステレオ異性体塩
または複合体の形成によって；結晶化、気液または液体クロマトグラフィーによ
って分離することが出来るジアステレオ異性体誘導体の形成を介して；一つのエ
ナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素酸化ま
たは還元後の、変性および未変性エナンチオマーの分離によって；または、キラ
ル環境における、例えば、結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体
上またはキラル溶媒の存在のもとでの気液または液体クロマトグラフィーなどに
よって、分離することができる。所望のエナンチオマーを上記の分離手順の一つ
によって別のキラル単位に転化する場合、所望のエナンチオマー型を遊離させる
ためにさらなる段階が必要であることは、理解される。あるいは、光学活性試薬
、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、または一つのエナンチオマ
ーを不斉転位によって他のエナンチオマーに転化させることによって、特定のエ
ナンチオマーを合成してもよい。

【０００８】 式Ｉの好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニ
ル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン、Ｎ−｛１−［１−（４−クロロ
フェニル）−シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミン、および
１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンで
あり、これらの、ラセミ体、個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物、およ
び医薬品として許容され得るそれらの塩を包含する。

【０００９】 個々のエナンチオマーは、光学活性前駆体からのエナンチオ選択的合成によっ
て、または上記のように調製することができるラセミ化合物を分離することによ
って、調製することができる。式Ｉの第二アミンのエナンチオマーは、英国特許
明細書第２０９８６０２号に記載の方法により、対応する第一アミンのラセミ体
を調製し、後者を個々のエナンチオマーに分離して、光学的に純粋な第一アミン
エナンチオマーを必要な第二アミンに転化することによって、調製することもで
きる。

【００１０】 式Ｉの化合物の特定の例は： （＋）−Ｎ−［１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝−Ｎ−メチルアミン； （−）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝−Ｎ−メチルアミン； （＋）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル
アミン； （−）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル
アミン； （＋）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミン； （−）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチル
ブチル｝−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミン である。

【００１１】 塩酸塩は各場合に好ましいが、遊離塩基およびその他の医薬品として許容され
得る塩も適する。

【００１２】 式Ｉの化合物は、既知の医薬品剤形のいずれかで投与することができる。投与
すべき化合物の量は、患者の年齢、容態の重さ、および患者の過去の病歴を含む
多数の因子に依存し、通常、投与する医師の健全な判断に存するが、一般には、
投与されるべき化合物の量は、一回分以上で与えられる一日あたり０．１〜５０
ｍｇ、好ましくは１〜３０ｍｇの範囲であろう。

【００１３】 経口剤形は、本発明における使用に好ましい組成物であり、これらは、こうし
た投与に関する既知の薬剤形態、例えば，タブレット、カプセル、顆粒、シロッ
プおよび水性または油性懸濁液である。これらの組成物の調製に用いられる賦形
剤は、薬剤師の技術分野で知られている賦形剤である。タブレットは、増量剤、
例えば、リン酸カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン；潤滑剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えば、微結晶性セルロースまた
はポリビニルピロリドン、および当該技術分野において知られているその他任意
の成分を有する活性化合物の混合物から調製して、既知の方法によってこの混合
物をタブレット化させてもよい。タブレットは、所望であれば、既知の方法およ
び賦形剤を用いてコーティングしてもよく、これには、例えば、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートを用いる腸溶コーティングが挙げられる。タブ
レットを当業者に知られている方法で処理して、本発明の化合物を徐放性にする
ようにしてもよい。所望であれば、既知の方法、例えば、酢酸フタル酸セルロー
スの使用によって、こうしたタブレットに腸溶コーティングを施してもよい。同
様に、賦形剤を添加した、またはしていない活性化合物を収容するカプセル、例
えば、硬質または軟質ゼラチンカプセルを既知の方法によって調製してもよく、
また所望であれば、既知の方法で腸溶コーティングを施してもよい。カプセルの
内容物は、活性化合物を徐放性にするように既知の方法を用いて処方することが
できる。タブレットおよびカプセルは、各々、１〜５０ｍｇの活性化合物を含有
すると好適である。

【００１４】 経口投与用のその他の剤形には、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムなどの非毒性懸濁剤の存在のもとで水性媒質中に活性成分を含有する水性懸
濁液、および適する植物油、例えば、ラッカセイ油中に本発明の化合物を含有す
る油性懸濁液が挙げられる。活性化合物は、別の賦形剤を追加した、またはして
いない顆粒に処方してもよい。顆粒は、患者が直接摂取してもよいし、摂取前に
適する液体キャリア（例えば、水）に添加してもよい。顆粒は、崩壊剤、例えば
、液状媒質での拡散を促進するために酸および炭酸塩または重炭酸塩から形成さ
れる発泡性カップルを含有してもよい。

【００１５】 式Ｉの治療活性化合物は、患者の口にとどまって、活性化合物が口の粘膜を通
して投与される組成物に処方してもよい。

【００１６】 直腸内適用に適する剤形は、こうした適用に関して知られている薬剤形態、例
えば、カカオ脂またはポリエチレングリコール基剤の坐薬である。

【００１７】 非経口適用に適する剤形は、こうした投与に関して知られている薬剤形態、例
えば、適する溶媒中の無菌懸濁液または無菌溶液である。

【００１８】 局所投与のための剤形は、本発明の薬理活性化合物を皮膚と接触した状態で保
持して、経皮的に投与するように本化合物を分散させるマトリックスを含んでも
よい。適する経皮組成物は、医薬的に活性な化合物を、鉱物油、ワセリンおよび
／または蝋、例えば、パラフィン蝋または蜜蝋などの局所用ビヒクルと共に、ジ
メチルスルホキシドまたはプロピレングリコールなどの潜在性経皮吸収促進剤と
混合することによって調製してもよい。あるいは、活性化合物は、医薬品として
許容され得るクリーム、ゲルまたは軟膏基剤に分散させてもよい。局所製剤に含
有される活性化合物の量は、局所製剤が皮膚上に存在する予定の時間中に、治療
に有効な量の化合物が送達されるような量であるべきである。

【００１９】 式Ｉの治療活性化合物は、エアゾールとして患者の口腔または鼻腔に拡散され
る組成物に処方してもよい。こうしたエアゾールは、ポンプパックから、または
揮発性噴射剤を含有する加圧パックから投与してもよい。

【００２０】 本発明の方法に用いられる式Ｉの治療活性化合物は、体外源からの持続的注入
によって、例えば、静脈内注入によって、または体内に設置された化合物源から
の持続的注入によって投与してもよい。体内源には、例えば、浸透および移植に
よって持続的に放出される、注入すべき化合物を収容する移植リザーバーが挙げ
られ、これは、（ａ）例えば、ドデカン酸塩または親油性エステルなどの極めて
水溶性の低い誘導体の形態の、注入すべき化合物の油性懸濁液などの液体であっ
てもよいし、または（ｂ）注入すべき化合物用の、例えば、合成樹脂または蝋質
材料の移植支持体形態の固体であってもよい。支持体はすべての化合物を含有す
る単一ボディーであってもよいし、送達すべき化合物の一部を各々が含有する一
連の個別ボディーであってもよい。体内源に存在する活性化合物の量は、治療に
有効な量の化合物が長期にわたって送達されるような量であるべきである。

【００２１】 一部の剤形において、本発明の化合物を非常に小さいサイズの、例えば流体エ
ネルギーミリングによって得られるような形態で用いると有益であることがある
。

【００２２】 本発明の組成物において、活性化合物は、所望であれば、その他の相溶性薬理
有効成分を関係させてもよい。

【００２３】 本発明は、さらに、肥満に関係する癌、例えば、大腸癌、乳癌、子宮内膜癌お
よび胆嚢癌を治療するための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用を提供す
る。

【００２４】 もう一つの態様において、本発明は、さらに、式Ｉの化合物と共に医薬品とし
て許容され得る希釈剤およびキャリアを含む、大腸癌、乳癌、子宮内膜癌および
胆嚢癌を治療するための医薬品組成物を提供する。

【００２５】 モノアミン再取り込み抑制剤は、本発明に記載の特定の障害を治療するために
用いられてきた。しかし、これらの化合物は、多数の不利益を被ることで知られ
ている。第一に、こうした化合物は、すべての患者に有効であるとは限らない。
第二に、こうした化合物が有効である場合でも、これらによって障害が完全に治
癒しないことがある。第三に、多くの望ましくない副作用がこのタイプの化合物
に伴うことが知られている。こうした副作用には、悪心、性的機能不全、ふらふ
らする状態、傾眠、発汗、振戦、口内乾燥症、無力症、不眠症、下痢、頭痛、嘔
吐、不安、嗜眠状態、眩暈、発熱、発疹またはアレルギー性反応、関節痛、筋肉
痛、痙攣、軽躁病および躁病が挙げられる。

【００２６】 シブトラミン（式Ｉ、Ｒ_１＝ＣＨ_３、Ｒ_２＝ＣＨ_３）は、モノアミン再取り込
み抑制剤のなかでも独特な薬理学的プロファイルを有する。その薬理活性代謝産
物によって、（代謝産物１、式Ｉ中のＲ_１＝Ｈ、Ｒ_２＝ＣＨ_３、および代謝産物
２、式Ｉ中のＲ_１＝Ｈ、Ｒ_２＝Ｈ）シブトラミンは、三つのモノアミンすべての
再取り込みを抑制するので、セロトニン（５−ＨＴ）選択的再取り込み抑制剤、
例えばフルオキセチン、ノルアデナリン選択的再取り込み抑制剤、例えばデシプ
ラミン、ドーパミン選択的再取り込み抑制剤、例えばブプロピオン、およびセロ
トニン−ノルアデナリン再取り込み抑制剤、例えばベンラファキシンとは差異が
認められる（表１）。この独特な組合わせの薬理作用によって、シブトラミンお
よび式Ｉのその他の化合物が、体重増加に関係する一定の治療に意図した効果を
生じることとなる。

【００２７】 以下の分析を、ＷＯ９８／４１５２８に記載されているものに類似した方法で
行う。

【００２８】

【表１】 この結果は、３つ以上の別の測定の平均値である。

【００２９】 実施例１ 式Ｉ中のＲ_１＝Ｈ、Ｒ_２＝ＣＨ_３ 実施例２ 式Ｉ中のＲ_１＝Ｈ、Ｒ_２＝Ｈ 特定の癌の治療における式Ｉの化合物の有効性は、関係のある集団一組におけ
る臨床試験によって実証される。

【００３０】 種々の特定の実施形態を参照して本発明を説明してきた。しかし、本発明の範
囲および精神の範囲内に留まりまがら、多くの変型および変更を行うことができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＴ，ＡＵ，Ｂ Ｇ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ ，ＺＡ (72)発明者 ワインシユタイン，ステイーブ・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ヨーク・10530、 ハーツデイル、ダナム・ロード・22 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 FA08 KA01 KA14 KA17 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZA70 ZA75 ZA81 ZB26

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 治療に有効な量の式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ_１およびＲ_２は、独立にＨまたはメチルである） の化合物（エナンチオマーおよび医薬品として許容され得る塩を包含する）を、
   医薬品として許容され得る希釈剤またはキャリアと共に、その必要があるヒトに
   投与することを含む、肥満に関係する癌を治療する方法。
2. 【請求項２】 癌が大腸癌、乳癌、子宮内膜癌または胆嚢癌である、請求項
   １に記載の方法。
3. 【請求項３】 式Ｉの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロ
   ロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩である、請求項１
   または２に記載の方法。
4. 【請求項４】 式Ｉの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロ
   ロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩の一水和物の形態
   である、請求項１または２に記載の方法。
5. 【請求項５】 式１の化合物が、（＋）Ｎ−［１−［１−（４−クロロフェ
   ニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミンである、請求項
   １または２に記載の方法。
6. 【請求項６】 式１の化合物が、（−）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフ
   ェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミンである、請求
   項１または２に記載の方法。
7. 【請求項７】 式１の化合物が、（＋）−１−［１−（４−クロロフェニル
   ）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンである、請求項１または２に記載の
   方法。
8. 【請求項８】 式１の化合物が、（−）−１−［１−（４−クロロフェニル
   ）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンである、請求項１または２に記載の
   方法。
9. 【請求項９】 式１の化合物が、（＋）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフ
   ェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミンである
   、請求項１または２に記載の方法。
10. 【請求項１０】 式１の化合物が、（−）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロ
    フェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミンであ
    る、請求項１または２に記載の方法。
11. 【請求項１１】 式１の化合物が、（±）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロ
    フェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミンである、請
    求項１または２に記載の方法。
12. 【請求項１２】 式１の化合物が、（±）−１−［１−（４−クロロフェニ
    ル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンである、請求項１または２に記載
    の方法。
13. 【請求項１３】 式１の化合物が、（±）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロ
    フェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミンであ
    る、請求項１または２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 式Ｉ： 【化２】 （式中、Ｒ_１およびＲ_２は、独立にＨまたはメチルである） の化合物（エナンチオマーおよび医薬品として許容され得る塩を包含する）の、
    肥満に関係する癌を治療するための医薬品の製造における使用。
15. 【請求項１５】 癌が大腸癌、乳癌、子宮内膜癌または胆嚢癌である、請求
    項１４に記載の使用。
16. 【請求項１６】 式Ｉの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−ク
    ロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩である、請求項
    １４または１５に記載の使用。
17. 【請求項１７】 式Ｉの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−ク
    ロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物である
    、請求項１４または１５に記載の使用。
18. 【請求項１８】 治療に有効な量の式Ｉ： 【化３】 （式中、Ｒ_１およびＲ_２は、独立にＨまたはメチルである） の化合物（エナンチオマーおよび医薬品として許容され得る塩を包含する）を、
    医薬品として許容され得る希釈剤またはキャリアと共に含む、肥満に関係する癌
    を治療するための医薬品組成物。
19. 【請求項１９】 式Ｉの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−ク
    ロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩である、請求項
    １８に記載の医薬品組成物。
20. 【請求項２０】 式Ｉの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−ク
    ロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物である
    、請求項１８に記載の医薬品組成物。