JP2012051904A - 変形性関節症の治療 - Google Patents

Abstract

【課題】変形性関節症および痛風を治療するための薬剤の提供。
【解決手段】式（Ｉ）

［式中、Ｒ_１およびＲ_２が、独立にＨまたはメチルである］の化合物または医薬品として許容され得るその塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩、場合によりその一水和物の形態）を用いる。
【選択図】なし

Description

本発明は、変形性関節症または痛風を治療する方法に関する。

本発明により、治療に有効な量の式Ｉ：

（式中、Ｒ_１およびＲ_２は、独立にＨまたはメチルである）
の化合物（エナンチオマーおよび医薬品として許容され得る塩を包含する）を、医薬品として許容され得る希釈剤またはキャリアと共に、その必要があるヒトに投与する、変形性関節症を治療する方法が提供される。

式Ｉの化合物で好適に治療することができる疾病には、変形性関節症および痛風が挙げられる。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンまたはその塩、例えば、塩酸塩である。この塩酸塩の好ましい形態は、その一水和物である。

Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン、Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミン、および１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−３−メチルブチルアミンおよびそれらの塩などの式Ｉの化合物の調製およびうつ病の治療における使用は、英国特許明細書第２０９８６０２号および米国特許第４，５２２，３２８号に記載されている。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンおよびその塩などの式Ｉの化合物のパーキンソン病の治療における使用は、ＰＣＴ公開ＷＯ８８／０６４４４に記載されている。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンおよびその塩の脳機能障害の治療における使用は、米国特許第４，９３９，１７５号に記載されている。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩の肥満症の治療における使用は、ＰＣＴ公開ＷＯ９０／０６１１０に記載されている。この化合物の特に好ましい形態は、欧州特許第２３０７４２号に記載されているＮ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物（塩酸シブトラミン）である。耐糖能障害または非インスリン依存型糖尿病を患うヒト耐糖能を改善するためのＮ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンおよびその塩の使用は、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／２０９４９に記載されている。

式Ｉの化合物がキラル中心を有することは、当業者には理解される。式Ｉの化合物が単一のキラル中心を有する時、この化合物は、二つのエナンチオマー型で存在することができる。本発明は、個々のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物の使用を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、結晶化などによって分離することができるジアステレオ異性体塩または複合体の形成によって；結晶化、気液または液体クロマトグラフィーによって分離することができるジアステレオ異性体誘導体の形成を介して；一つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素酸化または還元後の、変性および未変性エナンチオマーの分離によって；または、キラル環境における、例えば、結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上またはキラル溶媒の存在のもとでの気液または液体クロマトグラフィーなどによって、分離することができる。所望のエナンチオマーを上記の分離手順の一つによって別のキラル単位に転化する場合、所望のエナンチオマー型を遊離させるためにさらなる段階が必要であることは、理解される。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、または一つのエナンチオマーを不斉転位によって他のエナンチオマーに転化させることによって、特定のエナンチオマーを合成してもよい。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン、Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミン、および１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンであり、これらの、ラセミ体、個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物、および医薬品として許容され得るそれらの塩が包含する。

個々のエナンチオマーは、光学活性前駆体からのエナンチオ選択的合成によって、または上記のように調製することができるラセミ化合物を分離することによって、調製することができる。式Ｉの第二アミンのエナンチオマーは、英国特許明細書第２０９８６０２号に記載の方法により、対応する第一アミンのラセミ体を調製し、後者を個々のエナンチオマーに分離して、光学的に純粋な第一アミンエナンチオマーを必要な第二アミンに転化することによって、調製することもできる。

式Ｉの化合物の特定の例は：
（＋）−Ｎ−［１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミン；
（−）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミン；
（＋）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン；
（−）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン；
（＋）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミン；
（−）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミン
である。

塩酸塩は各場合に好ましいが、遊離塩基およびその他の医薬品として許容され得る塩も適する。

英国特許第２０９８６０２号明細書 米国特許第４，５２２，３２８号明細書 国際公開第８８／０６４４４号 米国特許第４，９３９，１７５号明細書 国際公開第９０／０６１１０号 欧州特許第２３０７４２号明細書 国際公開第９５／２０９４９号

式Ｉの化合物は、既知の医薬品剤形のいずれかで投与することができる。投与すべき化合物の量は、患者の年齢、容態の重さ、および患者の過去の病歴を含む多数の因子に依存し、通常、投与する医師の健全な判断に存するが、一般には、投与されるべき化合物の量は、一回分以上で与えられる一日あたり０．１〜５０ｍｇ、好ましくは１〜３０ｍｇの範囲であろう。

経口剤形は、本発明における使用に好ましい組成物であり、これらは、こうした投与に関する既知の薬剤形態、例えば、タブレット、カプセル、顆粒、シロップおよび水性または油性懸濁液である。これらの組成物の調製に用いられる賦形剤は、薬剤師の技術分野で知られている賦形剤である。タブレットは、増量剤、例えば、リン酸カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えば、微結晶性セルロースまたはポリビニルピロリドン、および当該技術分野において知られているその他任意の成分を有する活性化合物の混合物から調製して、既知の方法によってこの混合物をタブレット化させてもよい。タブレットは、所望であれば、既知の方法および賦形剤を用いてコーティングしてもよく、これには、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを用いる腸溶コーティングが挙げられる。タブレットを当業者に知られている方法で処理して、本発明の化合物を徐放性にするようにしてもよい。所望であれば、既知の方法、例えば、酢酸フタル酸セルロースの使用によって、こうしたタブレットに腸溶コーティングを施してもよい。同様に、賦形剤を添加した、またはしていない活性化合物を収容するカプセル、例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセルを既知の方法によって調製してもよく、また所望であれば、既知の方法で腸溶コーティングを施してもよい。カプセルの内容物は、活性化合物を徐放性にするように既知の方法を用いて処方することができる。タブレットおよびカプセルは、各々、１〜５０ｍｇの活性化合物を含有すると好適である。

経口投与用のその他の剤形には、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの非毒性懸濁剤の存在のもとで水性媒質中に活性成分を含有する水性懸濁液、および適する植物油、例えば、ラッカセイ油中に本発明の化合物を含有する油性懸濁液が挙げられる。活性化合物は、別の賦形剤を追加した、またはしていない顆粒に処方してもよい。顆粒は、患者が直接摂取してもよいし、摂取前に適する液体キャリア（例えば、水）に添加してもよい。顆粒は、崩壊剤、例えば、液状媒質での拡散を促進するために酸および炭酸塩または重炭酸塩から形成される発泡性カップルを含有してもよい。

式Ｉの治療活性化合物は、患者の口にとどまって、活性化合物が口の粘膜を通して投与される組成物に処方してもよい。

直腸内適用に適する剤形は、こうした適用に関して知られている薬剤形態、例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコール基剤の坐薬である。

非経口適用に適する剤形は、こうした投与に関して知られている薬剤形態、例えば、適する溶媒中の無菌懸濁液または無菌溶液である。

局所投与のための剤形は、本発明の薬理活性化合物を皮膚と接触した状態で保持して、経皮的に投与するように本化合物を分散させるマトリックスを含んでもよい。適する経皮組成物は、医薬的に活性な化合物を、鉱物油、ワセリンおよび／または蝋、例えば、パラフィン蝋または蜜蝋などの局所用ビヒクルと共に、ジメチルスルホキシドまたはプロピレングリコールなどの潜在性経皮吸収促進剤と混合することによって調製してもよい。あるいは、活性化合物は、医薬品として許容され得るクリーム、ゲルまたは軟膏基剤に分散させてもよい。局所製剤に含有される活性化合物の量は、局所製剤が皮膚上に存在する予定の時間中に、治療に有効な量の化合物が送達されるような量であるべきである。

式Ｉの治療活性化合物は、エアゾールとして患者の口腔または鼻腔に拡散される組成物に処方してもよい。こうしたエアゾールは、ポンプパックから、または揮発性噴射剤を含有する加圧パックから投与してもよい。

本発明の方法に用いられる式Ｉの治療活性化合物は、体外源からの持続的注入によって、例えば、静脈内注入によって、または体内に設置された化合物源からの持続的注入によって投与してもよい。体内源には、例えば、浸透および移植によって持続的に放出される、注入すべき化合物を収容する移植リザーバーが挙げられ、これは、（ａ）例えば、ドデカン酸塩または親油性エステルなどの極めて水溶性の低い誘導体の形態の、注入すべき化合物の油性懸濁液などの液体であってもよいし、または（ｂ）注入すべき化合物用の、例えば、合成樹脂または蝋質材料の移植支持体形態の固体であってもよい。支持体はすべての化合物を含有する単一ボディーであってもよいし、送達すべき化合物の一部を各々が含有する一連の個別ボディーであってもよい。体内源に存在する活性化合物の量は、治療に有効な量の化合物が長期にわたって送達されるような量であるべきである。

一部の剤形において、本発明の化合物を非常に小さいサイズの、例えば流体エネルギーミリングによって得られるような形態で用いると有益であることがある。

本発明の組成物において、活性化合物は、所望であれば、その他の相溶性薬理有効成分を関係させてもよい。

本発明は、さらに、変形性関節症または痛風を治療するための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。

もう一つの態様において、本発明は、さらに、式Ｉの化合物と共に医薬品として許容され得る希釈剤またはキャリアを含む、変形性関節症または痛風を治療するための医薬品組成物を提供する。

肥満は、変形性関節症および痛風、ならびに閉経期または閉経後の肥満中年女性における膝関節内側部の疼痛（関節近接部有痛脂肪症）の発生に関わる。肥満と変形性関節症の間の関係の根底にある潜在的メカニズムには、肥満により増加した負担に関係する物理的ストレス、増大した肥満度に関連する物質代謝、および肥満の発生に関係する食事成分が挙げられる。肥満に関連する痛風の増大した危険性は、随伴高尿酸血症に関わることがあるが、特に女性の場合、中枢性脂肪分布にも関わることがある。

モノアミン再取り込み抑制剤は、本発明に記載の特定の障害を治療するために用いられてきた。しかし、これらの化合物は、多数の不利益を被ることで知られている。第一に、こうした化合物は、すべての患者に有効であるとは限らない。第二に、こうした化合物が有効である場合でも、これらによって障害が完全に治癒しないことがある。第三に、多くの望ましくない副作用がこのタイプの化合物に伴うことが知られている。こうした副作用には、悪心、性的機能不全、ふらふらする状態、傾眠、発汗、振戦、口内乾燥症、無力症、不眠症、下痢、頭痛、嘔吐、不安、嗜眠状態、眩暈、発熱、発疹またはアレルギー性反応、関節痛、筋肉痛、痙攣、軽躁病および躁病が挙げられる。

シブトラミン（式Ｉ、Ｒ_１＝ＣＨ_３、Ｒ_２＝ＣＨ_３）は、モノアミン再取り込み抑制剤のなかでも独特な薬理学的プロファイルを有する。その薬理活性代謝産物によって、（代謝産物１、式Ｉ中のＲ_１＝Ｈ、Ｒ_２＝ＣＨ_３、および代謝産物２、式Ｉ中のＲ_１＝Ｈ、Ｒ_２＝Ｈ）シブトラミンは、三つのモノアミンすべての再取り込みを抑制するので、セロトニン（５−ＨＴ）選択的再取り込み抑制剤、例えばフルオキセチン、ノルアデナリン選択的再取り込み抑制剤、例えばデシプラミン、ドーパミン選択的再取り込み抑制剤、例えばブプロピオン、およびセロトニン−ノルアデナリン再取り込み抑制剤、例えばベンラファキシンとは差異が認められる（表１）。この独特な組合わせの薬理作用によって、シブトラミンおよび式Ｉのその他の化合物が、変形性関節症および痛風の治療に意図した効果を生じることとなる。

以下の分析を、ＷＯ９８／４１５２８に記載されているものに類似した方法で行う。

この結果は、３つ以上の別の測定の平均値である。

実施例１ 式Ｉ中のＲ_１＝Ｈ、Ｒ_２＝ＣＨ_３
実施例２ 式Ｉ中のＲ_１＝Ｈ、Ｒ_２＝Ｈ
変形性関節症又は痛風の治療における式Ｉの化合物の有効性は、関係のある一組の集団における臨床試験によって実証された。

種々の特定の実施形態を参照して本発明を説明してきた。しかし、本発明の範囲および精神の範囲内に留まりまがら、多くの変型および変更を行うことができる。

Claims (20)

1. 治療に有効な量の式Ｉ：
   

   

   （式中、Ｒ_１およびＲ_２は、独立にＨまたはメチルである）
   の化合物（エナンチオマーおよび医薬品として許容され得る塩を包含する）を、医薬品として許容され得る希釈剤またはキャリアと共に、その必要があるヒトに投与することを含む、変形性関節症または痛風を治療する方法。
2. 変形性関節症が治療される、請求項１に記載の方法。
3. 式Ｉの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩である、請求項１または２に記載の方法。
4. 式Ｉの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩の一水和物の形態である、請求項１または２に記載の方法。
5. 式１の化合物が、（＋）Ｎ−［１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミンである、請求項１または２に記載の方法。
6. 式１の化合物が、（−）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミンである、請求項１または２に記載の方法。
7. 式１の化合物が、（＋）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンである、請求項１または２に記載の方法。
8. 式１の化合物が、（−）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンである、請求項１または２に記載の方法。
9. 式１の化合物が、（＋）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミンである、請求項１または２に記載の方法。
10. 式１の化合物が、（−）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミンである、請求項１または２に記載の方法。
11. 式１の化合物が、（±）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−メチルアミンである、請求項１または２に記載の方法。
12. 式１の化合物が、（±）−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンである、請求項１または２に記載の方法。
13. 式１の化合物が、（±）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミンである、請求項１または２に記載の方法。
14. 式Ｉ：
    

    

    （式中、Ｒ_１およびＲ_２は、独立にＨまたはメチルである）
    の化合物（エナンチオマーおよび医薬品として許容され得る塩を包含する）の、変形性関節症または痛風を治療するための医薬品の製造における使用。
15. 変形性関節症が治療される請求項１４に記載の使用。
16. 式Ｉの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩である、請求項１４または１５に記載の使用。
17. 式Ｉの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物である、請求項１４または１５に記載の使用。
18. 治療に有効な量の式Ｉ：
    

    

    （式中、Ｒ_１およびＲ_２は、独立にＨまたはメチルである）
    の化合物（エナンチオマーおよび医薬品として許容され得る塩を包含する）を、医薬品として許容され得る希釈剤またはキャリアと共に含む、変形性関節症または痛風を治療するための医薬品組成物。
19. 式Ｉの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩である、請求項１８に記載の医薬品組成物。
20. 式Ｉの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物である、請求項１８に記載の医薬品組成物。