JPH01250315A - 脳機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、脳機能改善剤に関する。

〔従来技術〕

従来より、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロ
フェニル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミン（
以下、ＤＣＣＭという）は、その薬理作用として抗うつ
作用を有することが知られており（特開昭５７−１８１
０４３号明細書参照）、現在は、抗うつ剤として臨床治
験が行われている。

〔発明が解決しようとする課題〕

近年、高齢化社会への移行に伴ない、脳機能障害が大き
な社会問題となりつつある。脳機能障害は、脳梗塞、脳
出血、脳動脈硬化、脳静脈血栓などによる脳血管障害お
よび頭部外傷などによって惹起され、後遺症として、脳
機能の低下にもとづく、たとえば意識障害、記憶障害、
老人性痴呆、昏睡、注意力低下、言語障害などの種々の
症状が出現している。したがって、前記脳機能障害の治
療に際して、有効でかつ安全な薬剤が切望されている。

本発明者らはかかる実情に鑑み鋭意研究した結果、驚く
べきことにＤＣＣＭが動物実験において強力な中枢神経
賦活作用を示すことによって、非常にすぐれた記憶学習
効果を有していたことから、脳機能が低下した疾患の治
療に際して新しく今まで知られていなかった可能性を開
き、脳機能改善剤として極めて有用であることを見出し
、本発明を完成するに至った。

〔課題を解決するための手段〕

すなわち、本発明は、ＤＣＣＭまたはその薬理学的に許
容しつる酸付加塩を有効成分として含有する脳機能改善
剤に関する。

〔作用および実施例〕

本発明の脳機能改善剤は、ノルエピネフリン（ｎｏｒｅ
ｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）およびセロトニン（ｓｅｒｏｔ
ｏｎｌｎ）ニューロンの賦活に加えてドーパミン（ｄｏ
ｐａｍｉｎｅ）ニューロンをも強力に賦活することによ
って中枢神経賦活作用を示し、脳機能の低下にもとづく
意識障害、記憶障害（健忘）、老人性痴呆、昏睡、注意
力低下、言語障害などの治療剤として好適に用いること
ができる。

さらに、本発明の脳機能改善剤はドーパミン作用を有す
ることから、レノマウス症候群、自閉症、多動症、精神
分裂病などの治療にも用いることができる。

本発明の脳機能改善剤は、とくに脳機能の低下にもとづ
く健忘および老人性痴呆に対する治療剤として有効に用
いうる。

本発明の脳機能改善剤に有効成分として含有されるＤＣ
ＣＭは、遊離塩基または酸付加塩として使用できる。酸
付加塩として使用するばあいは、薬理学的に許容しつる
酸付加塩として用いなければならず、たとえば塩酸塩、
硫酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマー
ル酸塩、クエン酸塩および酸性アミノ酸塩（アスパラギ
ン酸やグルタミン酸など）などがあげられる。

本発明の脳機能改善剤は、有効成分であるＤＣＣＭを１
日あたり０．０Ｌ〜３０ｔｒｇ　（経口投与：成人）の
投与量で１日３回投与されるのが好ましい。

さらに、非経口および直腸内投与も可能である。

また、本発明の脳機能改善剤は、経口投与、非経口投与
または直腸内投与されうるのに好適な種々の製剤形態で
投与され、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、半
割または注射剤などの製剤形態は当業者において既知の
技術にしたがって製造すればよい。

なお、製剤形態に種々の性質を付加するために、薬理学
的に許容しうる潤滑剤、保存剤、界面活性剤などのいか
なる添加剤を用いてもよい。

つぎに実施例にもとづいて本発明の脳機能改善剤をさら
に詳しく説明するが、本発明はもとよりこれらに限定さ
れるものではない。

実施例１ （マウスの電撃産学ショック （ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｎｖｕｌｓｌｖｅ　５ｈｏｃｋｓ
　、以下ＥＣ８という）誘発による実験的記憶障害に対
する作用）体重１９±２ｇの５適齢Ｃ５７ＢＬ／　６系
雄性マウスを室温２２〜２４℃、湿度的６０％の環境下
で１週間飼育したのち、実験に使用した。

実験は、明暗の二部屋に仕切った箱を用いて行なった。

すなわち、暗室（高さ２３．５ｃ＋ｎ、幅１２１、長さ
２４ｃＩＩ＋の長方形の箱）は内壁が黒色で、床には電
気刺激を与えるためのステンレス棒が施されている。一
方、明室（高さ１５ｃ＋ｎ、底辺１３ｃｆｆｌ、斜辺１
２ｃ＋ｎの三角形の箱）は暗室と隣接する壁量外は透明
壁で、隣接壁の中央に幅３ｃｍ５高さ５　ｃｍのギロチ
ンドアを設け、さらに中央上部５００１１より１００Ｗ
の電球を点灯した。

この明暗箱を用いて、以下の順序で実験を行なった。

■馴化試行 マウスを明室内に静かに入れ、その後ギロチンドアを開
け、マウスの四肢が暗室に入ったのち、ギロチンドアを
閉じた。約１０秒間マウスを放置したのち、ホームケー
ジに戻した。

■獲得試行 馴化試行の３０分後、マウスを明室内に再び静かに入れ
、その後ギロチンドアを開け、マウスの四肢が暗室に入
ったのち、ギロチンドアを閉じた。マウスの四肢に０　
、４ｍＡの電気ショックを３秒間与えたのち、ホームケ
ージに戻した。

■試験試行 獲得試行の２４時間後、マウスを明室内に静かに入れ、
その後ギロチンドアを開け、マウスの四肢が暗室に入る
までの時間を反応潜時として最大３００秒まで測定した
。

■ＥＣ９誘発による記憶障害マウスの作製獲得試行の直
後、マウスの両耳部にＥＣ９（３ｈＡ。

０．５秒）を与え、マウスに強直性産学を生じせしめ記
憶障害を惹起させた。そののち正向反射が回復したマウ
スを用いて、その２４時間後に前記■の試験試行を行な
った。

■被検薬物の投与 ＤＣＣＭの塩酸塩（以下、ＤＣＣＭ・　ＨＣＪという）
０．３．１．０．３．０および１０．０ｍｇ／ｋｇを１
群あたり１０匹のマウスに試験試行の１時間前に経口投
与した。

■健忘試験 薬物投与の１時間後に、前記■の試験試行を行ない、各
マウスの反応潜時を求めた。

なお、ＥＣ８を与えたマウス（１０匹）および与えなか
ったマウス（１０匹）をそれぞれ１群とし、試験試行の
１時間前に蒸留水のみを投与して対照群として用いた。

３００秒より長い反応潜時を示したマウス数を数え、健
忘率を次式より求めた。

−Ｂ 健忘率（％）−−Ｘ　１００ Ａ：用いたマウス数（１０匹） Ｂ　：　３００秒より長い反応潜時を示したマウス数（
匹） その結果を第１表に示す。

第１表より、ＥＣ３の誘発により生じた記憶障害にもと
づく健忘率がＤＣＣＭ−Ｈ（Ｊの投与量に比例して低下
しており、ＤＣＣＭ・　ＨＣＪは脳機能の低下にもとづ
く記憶障害の治療に用いうろことがわかる。

〔以下余白〕

実施例２ （レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｌｎｅ）誘発による条件回
避反応の抑制に対する作用） 体重２７０〜３００　ｇの８〜９週齢５ｔｄ−Ｖｉｓｔ
ａｒ系雄性ラットを室温２３±２℃、湿度６０±１０％
、照明１２時間（人工照明：午前７時〜午後７時）の環
境下で１週間予備飼育したのち、実験に使用した。

条件回避反能測定装置は高さ２５０ｍ、幅２５ｃＲｓ長
さ４８０！＋の長方形の箱の上部に条件刺激用のブザー
が取り付けてあり、高さ５ｃｍのハードルで左右対称の
二基に仕切り、床には無条件刺激用の直径２　ｍｍのス
テンレススチール製のグリッドを１１ｍ１間隔で設けた
箱である。条件回避反応のスケジュールコントロールお
よび回避反応の観察はパーソナルコンピューターにより
自動記入させた。

条件回避反応の条件は、条件刺激としてブザーを５秒間
与え、そののち無条件刺激として電気ショックを５秒間
床のグリッドよりラットに与え、条件刺激時または無条
件刺激時にラットがハードルを越えて他方の部屋に移動
すればいずれの刺激もただちに中止され、１試行の間隔
を３０〜４０秒に固定した。回避反応は条件刺激時にラ
ットがハードルを越えて他方へ移動したばあいを反応あ
りとし、１日５０試行の回避学習を行なった。実験には
条件回避率８０％以上を示したラットを使用した。

実験は、以下のように行なった。すなわち、ラットを群
分け（１群６匹）し、■レセルピンの投与前に２５試行
行ない、■レセルピン投与（ｌｆｆｉｇ／ｋｇ、腹腔内
投与）の１８〜２０時間後に１５試行行なったのち、■
それぞれの群に被検薬物として、ＤＣＣＭ・　ＨＣＩ（
１０ｍｇ　／　ｋｇ　）ならびに比較薬物であるアミト
リブチリン＜ａｍｌｔｒｌｐｔｙｌｌｎｅ）（１０，４
０ｍｇ／ｋｇ）およびアマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉ
ｎｅ）（１０，５０＠ｇ／ｋｇ）をレセルピン投与の２
４〜２６時間後に経口投与し、被検薬物投与の１時間後
に２５試行の回避反応を見た。　なお、蒸留水のみを投
与したラット（６匹）を対照群として用いた。

レセルピン投与前の２５試行、レセルピン投与１８〜２
０時間後の１５試行および被検薬物または蒸留水投与１
時間後の２５試行におけるそれぞれの条件回避率を次式
によりラット１匹あたりについて求めた。

条件回避率（％）−−Ｘ１００ Ａ：試行回数 Ｂ：ラットの条件回避反応がみられた試行回数 各実験試行段階における各群のラットの条件回避率の平
均値を求めた。その結果を第２表に示す。

第２表より、レセルピンの投与による条件回避率の低下
が、ＤＣＣＭ・　Ｈ（Ｊの投与により改善されており、
ＤＣＣＭ・　ＨＣＩが中枢神経の賦活作用を有している
ことがわかる。

実施例３ （ｌ−メチル−４−フェニル−１，２，３，１３−テト
ラヒドロピリジン（以下、ＭＰＴＰという）投与による
脳内ドーパミンの枯渇に対する作用） １群７〜１０匹のＳｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウスに被検薬
物を経口投与し、３０分後にＭＰＴＰ５０ｍｇ　／　ｋ
ｇを皮下投与した。

その１週間後、マウスを断頭して全脳を摘出した。摘出
脳に０．０８Ｍ過塩素酸（２ｍｌ）および内部標準物質
として３，４−ジヒドロキシベンジルアミン（１０μｇ
　／　ｍｌ　）を加えてホモジナイズし、遠心分離（２
００００Ｘ　ｇ、　２０分）を行なった。

上清中のドーパミンを電気化学検出器付高速液体クロマ
トグラフィーを用いて定量した。実験は３組に分けて行
ない、被検薬物として、■実験■ではＤＣＣＭ−ＨＣｌ
（ｔｏ、３０ｍｇ　／　ｋｇ　）ならびに比較薬物であ
るドスレピン（ｄｏｓｕｌｅｐｌｎ）　（１０゜３０ｍ
ｇ　／　）ｃｇ　）　、アミトリブチリン（１０，３０
ｍｇ／ｋｇ）、イミプラミン（１ｍｌｐｒａｍｆｎｅ）
（１０、３０＋ｎｇ／ｋｇ）、デシブラミン（ｄｅｓｌ
ｐｒａｔｎｌｎｅ）（１０，３０ｒｎｇ／ｋｇ）、ミア
ンセリン（ｍ１ａｎｓｅｒｉｎ）　（１０，３０ｍｇ　
／ｋｇ）、？プロチリン（ｍａｐｒｏｔＩＨｎｃ）（１
０，３０ｍｇ／ｋｇ＞、クロミブラミン（ｃｌｏｍｉｐ
ｒａｍｉｎｅ）　（１０，３０ｍｇ／ｋｇ）およびメタ
ンフェタミン （ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）　（３ｆｆ１ｇ　
／　ｋｇ　）用い、■実験■ではＤＣＣＭ　・Ｈ（Ｊ　
（１０ｍｇ　／　ｋｇ　）ならびに比較薬物であるアマ
ンタジン（１０，３０ｍｇ　／　ｋｇ　）およびメタン
フェタミン（３ｍｇ／ｋｇ）を用い、■また実験■では
スフオキサジン（ｓｕｆ’ｏｘａｚｆｒ＋ｅ）（ＩＱ　
、　３０ｍｇ／ｋ）、インデロキサジン（Ｉｎｄｅｌｏ
ｘａｚｌｎｅ）（１０，３０＋ｎｇ／　ｋｇ）およびメ
タンフェタミン（３ｒｎｇ　／　ｋｇ　）を用いた。

なお、蒸留水のみ（実験Ｉ、ＩＩおよび■）または５　
（Ｗ／Ｖ）％アラビアゴム水溶液（実験■）を投与した
マウスを対照群としてそれぞれの実験において用いた。

無処置群（正常マウス）のドーパミン含量に対する被検
薬物投与群および対照群それぞれのドーパミン含量の百
分率（％）を求めた。その結果を第３表に示す。

第３表より、ＭＰＴＰによる脳内ドーパミンの枯渇がＤ
ＣＣＭ・　ＩＩ　Ｃ１により改善されており、ＤＣＣＭ
・ＨＣ１がドーパミンニューロンでのドーパミンの取り
込み阻害作用を存していることがゎがる。

〔以下余白〕

実施例４ （３１１−ドーパミンの再取込みに対する作用）１群６
匹の雄性Ｓｔｄ　：Ｗｉｓｔａｒ系ラットの全層からＰ
２フラクションを調製した。このＰ２フラクションのシ
ナブトシーム懸濁液０　、８５　ｍｌに種々の濃度の被
検薬物０．１ｍｌと　３）１−ドーパミン（比放射能：
　３３．３Ｃ１／ｍｍｏｌ　、最終濃度５　Ｘ　１０−
８　Ｍ）の０．０５ｍ１を加えて３７℃で２０分間イン
キュベーションしたのち、ホワットマンＧＦ／Ｂのろ紙
で吸引ろ過した。ろ紙をトルエン系シンチレータ−１０
ｍ１の入ったバイアルに入れ液体シンチレーションカウ
ンターで放射活性を測定した。

実験は２組に分けて行ない、被検薬物として■実験Ｉで
はＤＣＣＭ・　ＨＣｇおよび比較薬物であるアミトリブ
チリン、■実験■では比較薬物であるアミトリブチリン
、ドスレピン、イミブラミンおよびマブロチリンを用い
た。

なお、３７℃でのインキュベーションにもとづ＜　　３
Ｈ−ドーパミンの取込み量を示す放射活性値から、０℃
でのインキュベーションにもとづく”ＩＩ−ドーパミン
の取込み量を示す放射活性値をブランク値として差引い
た値を３Ｈ−ドーパミンの実質的な特異的再取込み量と
した。

”１１−ドーパミンの再取込み量を５０％抑制するのに
必要な被検薬物の濃度（μＭ）をＩＣ５ｏとして求めた
。その結果を第４表に示す。

第４表より、３Ｈ−ドーパミンの再取込みがＤＣＣＭ・
　ｌ（Ｃ１の極めて低い濃度で抑制されており、ＤＣＣ
Ｍ・　ＩＩ　ＣＩがドーパミンの作用増強効果を有して
いることがわかる。

〔以下余白〕

第　　４　　表 実施例５ （６−ヒドロキシドーパミン投与によるラット心臓ノル
エピネフリン枯渇に対する作用）雄性Ｓｔｄ：ＷＩＳｔ
ａｒ系ラット（１群６匹）に被検薬物を経口投与し、そ
の３０分後に６−ヒドロキシドーパミン２Ｄｗ／ｋｃｇ
を腹腔内投与した。被検薬物としては、ＤＣＣＭ　−Ｈ
ＣＩ　（０，［ｉ２５、■、２５．２．５ｍｇ／ｋｇ）
および比較薬物であるデシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｉ
ｉｎｅ　％　　（０，８２５，１，２５，２，５ｍｇ／
ｋｇ））を用いた。また、蒸留水のみを経口投与したラ
ットを対照群として用いた。

６−ヒドロキシドーパミン投与１６時間後にラットを層
殺し、摘出した心臓に０．０５Ｍ過塩素酸（２ｍｌ　）
および内部標準物質としてイソプロテレノール（１０μ
ｇ　／　ｍｌ　）を加えてホモジナイズし、遠心分離（
２００００Ｘ　ｇ、　１５分）を行なったのち、えられ
た上清中のノルエピネフリンを電気化学検出器付高速液
体クロマトグラフィーを用いて定量した。

被検薬物投与群および対照群とともに、無処置群（正常
ラット）におけるう・ソト心臓１ｇあたりのノルエピネ
フリン含ｆｆ１（ｎｓｒ／ｇ）の測定してえられた結果
を第５表に示す。

第５表より、６−ヒドロキシドーパミン投与によるラッ
ト心臓ノルエピネフリンの枯渇がＤＣＣＭ・　ＩＩ　Ｃ
Ｄの投与により抑制されており、ＤＣＣＭ　−１１ＣＩ
がノルエピネフリンニューロン賦活作用を有しているこ
とがわかる。

〔以下余白〕

第　　　５　　　表 ［注］有意差はダネットを一検定により、対照群との比
較の結果えられた危険率（ｐ）を用いて示す。

林：ｐ≦０．０１　　（１％の危険率）実施例６ （ｐ−クロロアンフェタミン （ｐ−ｃｈｌｏｒｏａｓｐｈｅｔａｉｌｎｅ）投与によ
るマウス脳内セロトニン枯渇に対する作用） 雄性Ｓｌｃ：ｄｄＹ系マウスに被検薬物を経口投与し、
その６０分後にｐ−クロロアンフェタミン１０ｍｇ／ｋ
ｇを腹腔的投与した。被検薬物としては、ＤＣＣＭ・　
ＨＣＮ（３、ｌ１０ｌｌ１／）ｃｇ）および比較薬物で
あるアミトリブチリン（１０，３０，９０ｍｇ　／　ｋ
ｇ　）を用いた。また、蒸留水のみを経口投与したラッ
トを対照群として用いた。

被検薬物投与６時間後にマウスを断頭して全層を摘出し
、摘出した全層に０．０８Ｍ過塩素酸（２ｍｌ　）およ
び内部標準物質としてＮ−メチルセロトニン（１０μｇ
　／　ｍｌ　）を加えてホモジナイズし、遠心分離（２
００００Ｘ　ｇ、　２０分）を行なったのち、えられた
上清中のセロトニンを電気化学検出器付高速液体クロマ
トグラフィーを用いて定量した。

無処置群（正常ラット）のセロトニン含量に対する被検
薬物投与群および対照群それぞれのセロトニン含量の百
分率（％）を求めた。その結果を第６表に示す。

第６表より、ｐ−クロロアンフェタミン投与によるマウ
ス脳内セロトニンの枯渇がＤＣＣＭ・　ＨＣ１の投与に
より抑制されており、ＤＣＣＭ−Ｈ（Ｊがセロトニンニ
ューロンの賦活作用を有していることがわかる。

〔以下余白〕

実施例７ （６−ヒドロキシドーパミン投与による片側黒質破壊ラ
ットの旋回行動に対する作用） 雄性Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ系ラットを１群あたり８匹用
いて実験を行なった。

ラットの右側黒質に６−ヒドロキシドーパミン８μｇ：
７４８ｇを注入して、片側黒質破壊ラットを作製し、片
側黒質破壊ラットに被検薬物を経口投与した。被検薬物
としては、ＤＣＣＭ・　ＨＣＮ（３，１０ｍｇ／）ｃｇ
）および比較薬物であるアマンタジン（５０ｍｇ　／　
ｋｇ　）を用いた。また、蒸留水のみを経口投与したラ
ットを対照群として用いた。

被検薬物投与２時間後に、１０分間の間のラットの旋回
数を数えた。その結果を第７表に示す。

第７表より、６−ヒドロキシドーパミン投与による片側
黒質破壊ラットの旋回数がＤＣＣＭ・　ＨＣｌｌの投与
により増加しており、ＤＣＣＭ・　ＨＣＩがドーパミン
ニューロンの賦活作用を有していることがわかる。

第　　　７　　　表 〔注〕有意差はダネッ）１−検定により、対照群との比
較の結果えられた危険率（ｐ）を用いて示す。

本＊：ｐ≦０．０１　　（１％の危険率）実施例８ （チオベンタールナトリウム投与によるラットの麻酔の
持続時間に対する作用） 雄性５ｔｄｓＷｌｓｔａｒ系ラツト（１群６匹）にＤＣ
ＣＭ・　ＨＣＪ（１０，３０ｍｇ　／　ｋｇ　）を経口
投与し、その６０分後にチオベンタールナトリウム４０
ｍｇ／）ｃｇを静脈内投与した。なお、蒸留水のみを経
口投与したラットを対照群として用いた。

チオベンタールナトリウムをラットに静脈内投与してか
ら正向反射が回復するまでの時間をρノ定し、それを麻
酔の持続時間（秒）とした。

その結果を第８表に示す。

第８表より、チオベンタールナトリウム投与による麻酔
の持続時期がＤＣＣＭ・　ＨＣＩの投与により短縮して
いることがわかる。したがって、ＤＣＣＭ・　ＨＣ１が
中枢神経の賦活作用を有し、昏睡の治療に用いうろこと
がわかる。

第　　８　　表 〔注〕有意差はダネットを一検定により、対照群との比
較の結果えられた危険率（ｐ）を用いて示す。

＊＊：ｐ≦０．０１　　（１％の危険率）実施例９ （マウスの自発運動に対する作用） 雄性Ｓｌｃ：ｄｄＹ系マウスに被検薬物を経口投与し、
その直後より位置移動測定型自発運動測定装置を用いて
、１時間毎に１６時間後まで経時的にマウスの運動量を
測定した。

’ｍ検ａ物とし−ｃは、ＤＣＣＭ　・ＨＣＩ　（１（１
、４０ｔｘｔ　／ｋｇ）および比較薬物であるメタンフ
ェタミン（１０，４０ｍｇ　／　ｋｇ　）を用いた。ま
た、蒸留水のみを経口投与したマウスを対照群として用
いた。

ＤＣＣＭ・　Ｈ（Ｊ（Ｘ、第１図参照）およびメタンフ
ェタミン（本第１図参照）をそれぞれｌｏまたは４０ｍ
ｇｇ／ｋｇ投与したマウスならびに蒸留水（Ｃ，第１図
参照）を投与した各マウスの１２．４．８および１６時
間後における運動量の値は、自然対数変換値の平均値と
してもとめた。その結果を平均値と標準偏差を示すバー
（Ｓ−１）とともに第１図に示す。

用いたマウス数はＤＣＣＭ・ＨＣＩ！（Ｘ）１０　ｍｇ
／）ｃｇ投与群で７匹、４０ｍｇ／）ｃｇ投与群で１２
匹、メタンフェタミン（Ｍ）１０　ｍｇ／ｋｇ投与群で
７匹および４０ｍｇ／ｋｇ投与群で１０匹、さらに蒸留
水（Ｃ）投与群（対照群）では１２匹であった。ただし
、１６時間後の測定時のみ、マウス数はＤＣＣＭ　−Ｈ
Ｃｆ　（Ｘ）およびメタンフェタミン（Ｍ）の１０１１
１ｇ／ｋｇ投与群でそれぞれ５匹ならびに４０ａ＋ｇ／
）ｃｇ投与群および蒸留水（Ｃ）投与群でそれぞれ１０
匹であった。

なお、第１図において、有意差はダネット１−検定によ
り対照群との比較の結果えられた危険率（ｐ）を用いて
示し、１％の危険率（ｐ≦０．０１）で有意差を示した
投与群に印（＊＊）を付している。

第１図より、ＤＣＣＭ・　ＨＣｆの投与により自発運動
量が増加しており、ＤＣＣＭ・　ＨＣＩが中枢神経の賦
活作用を有していることがわかる。

毒性試験 雄性Ｓｌｃ：ｄｄＹ系マウスを１群あたり１０匹用いた
。被検薬物として、ＤＣＣＭ・　Ｈ（Ｊ（２００，８０
０ｍ５ｒ／ｋｇ）および比較として、抗うつ薬であるデ
シブラミン（２００、８００−ｇ　／　ｋｇ　）を用い
、被検薬物の経口投与の０．５．１．２．４．１８およ
び２４時間後に死亡したマウスの数を求めた。その結果
を第９表に示す。

第９表より、ＤＣＣＭ・　ＨＣＩのＬＤｓｏ値が３４８
ｍｇ／ｋｇ（経口投与）であることがわかる。

Ｅ以下余白］ つぎに、ＤＣＣＭ・　ＨＣ１を有効成分とする本発明の
脳機能改善剤の製剤例を示す。

製剤例１ 下記の成分を有する錠剤（１５０ｍｇ／錠）を通常の方
法にしたがって調製した。

製剤例２ 下記の成分を有するカプセル剤（１００ｗ１５号カプセ
ル）を通常の方法にしたがって調製した。

製剤例３ ＤＣＣＭ　・Ｈ（Ｊ　Ｉ　Ｏｍｇを生理食塩水１　ｍｌ
に溶解したのち、通常の方法にしたがって注射剤を調製
した。

〔発明の効果〕

本発明の脳機能改善剤は、非常にすぐれた中枢神経賦活
作用と同時に自発運動増加およびドーパミン作用増強作
用を示すことにより、知的機能または自発運動機能が低
下した疾患、たとえば健忘症、老人性痴呆症などの治療
において極めてすぐれた治療効果を奏する。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例９でえられた、被検薬物（ＤＣＣＭ・
　ＨＣＩ！（１０，４０ＩＩ１ｇ　／　）ｃｇ　）およ
びメタンフェタミン（１０，４０ｍｇ　／　ｋｇ　）　
）および蒸留水のそれぞれを投与されたマウス群と１．
２．４．８および１６時間後における各投与群のマウス
の運動量（自然対数変換値）との関係を示すグラフであ
る。 第１図ニオイテ、ＸはＤＣＣＭ−１１ＣＬ　Ｍはメタン
フェタミンおよびＣは蒸留水、またバー（Ｈ←）は各投
与群の標準偏差をそれぞれあられしている。 また、第１図において、用いたマウス数はＤＣＣＭ−Ｈ
（Ｊの１０ｍｇ／ｋｇ投与群で７匹、４０ｍｇ／ｋｇ投
与群で１２匹、メタンフェタミンのＬｏｆｆ１ｇ／ｋｇ
投与群で７匹、４０ｍｇ／ｋｇ投与群で１０匹および蒸
留水投与群で１２匹であった。ただし、１６時間後の測
定時のみマウス数はＤＣＣＭ・　ＨＣＩおよびメタンフ
ェタミンのＩ　ＯＬＩＩｇ　／　ｋｇ投与群でそれぞれ
５匹ならびに４０ａ＋ｇ／ｋｇ投与群および蒸留水投与
群でそれぞれ１０匹であった。 なお、第１図において、印（零＊）が付された投与群は
、ダネットを一検定により対照群と比較だ結果１％の危
険率（ｐ≦０．０１）で有意差を示す投与群である。 代理人弁理士　　朝日奈　　宗太　ほか１名８　　　　
　　１６（時間〕 賛

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（４−クロロフェニ
   ル）シクロブチル］−３−メチルブチルアミンまたはそ
   の薬理学的に許容しうる酸付加塩を有効成分として含有
   する脳機能改善剤。 ２　脳機能改善剤が抗健忘剤である請求項１記載の脳機
   能改善剤。 ３　脳機能改善剤が老人性痴呆改善剤である請求項１記
   載の脳機能改善剤。