JP2003504303A - 器質性障害から派生する障害の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ド−パミン、セロトニン、ノルエピネフリン再取込阻害剤を、そのような治療を必要としているヒトに、薬学的に有効な量を投与することによる、一次器質性障害から生じる二次神経精神病の症状又は障害を治療することを含む新しい使用のための医薬の製造におけるド−パミン、セロトニン、ノルエピネフリン再取込阻害剤の使用。好ましいド−パミン、セロトニン、ノルエピネフリン再取込阻害剤は、シブトラミン、シブトラミン塩又はシブトラミンの誘導体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、脳又は全身性障害、すなわち一次障害から生じる、種々の二次神経
学、行動学及び認識症状又は障害の薬理的治療に関する。

【０００２】 二次症状及び障害は、非制限的な例として、ツレット症候群及び重篤な非ツレ
ットの運動又は声のチックを含むチック及び行動障害；心的外傷後ストレス障害
（ＰＩＳＤ）；過活動性を伴う、又は伴わない異型の注意欠陥障害（ＡＤＤ）；
実行機能の前頭葉欠損；振動視；自己断節；間欠性爆発性障害等における暴力又
は怒り；非社会的行動障害；性機能障害（性選択困難又は性機能低下を含む）；
ハンティングトン病（ハンティングトン舞踏病）の神経学（神経病、暴力及び錯
乱）及び運動症状；疲労、憔悴、睡眠問題、及び繊維筋痛を伴う、又は伴わない
慢性疲労症候群の痛み；脳障害から派生する複数の幻覚及び妄想を伴う精神病；
及びアヘン剤麻薬嗜癖を含む。症状は単一の発現であるが、障害は１つより多い
症状又は症状の集合を含むことが特記されるべきである。

【０００３】 症状及び障害は、一次障害から派生し、ツレット病、非ツレットのチック障害
、アスペルガー症候群、側頭葉又は他の病巣のてんかん、ハンティングトン病、
脳腫瘍又は嚢、全身性エリテマトーデス、ウィルス感染及びその結果の神経損傷
、及び種々の精神的障害、例えば多重人格障害、境界人格、器質性精神病、及び
重篤な心的外傷経験を含む、神経病又は脳外傷から生じる。

【０００４】

【従来の技術】

Gilles De La Tourettes's症候群は、運動と声のチック、すなわち不随意、突
然、迅速、再発性、非律動性、ステレオタイプの運動又は発生を特徴としている
。何人かの研究者は、ツレット障害（Ｔ．Ｄ．）においてシナプス前部のド−パ
ミン機能に不全が存在し、シナプスのド−パミン機能を強める薬剤によりチック
が悪化し得ると仮定している。R.T.Madisonら、Am.J.Psychiatry 152(9):1359-1
361,1995。薬理的治療は、ハロペリドール、リスペリドン、ピモジドを含む、ド
−パミン−２ブロッカー及びドーパミンアンタゴニストの低投与を含む。T.M.Hy
deら、JAMA 273:498-501,1995。このドーパミン−２ブロックに伴う問題は、こ
れがしばしば、Ｔ．Ｄ．患者において注意低下、過活動性、不快気分、及び錐体
外路症状を起こし得ることである。さらに、もしＴ．Ｄ．患者が、彼等の認識、
注意、過活動性問題について、ドーパミン−２刺激中枢神経興奮薬（例えば、メ
チルフェニデート、デクストリアンフェタミン、又はペモリン）で治療されるな
ら、かれらの運動及び声のチックが強められる。非−ツレットチック障害は、最
も一般的には以前の興奮性治療から生じ、その治療の後も持続する。

【０００５】 心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、実際の又は切迫した死又は外傷又は
自分自身又は他人の保全に対する恐れを含む心的外傷経験にさらされた後に起こ
る。ＰＴＳＤは、臨床的に非常に困難又は障害を伴う、再体験、心的外傷に関連
した刺激の回避、一般的な反応の麻痺、又は過覚醒（睡眠困難、怒り、集中困難
、過覚醒又は誇大驚愕反応）の特徴的な症状を含む。ＰＴＳＤが辺縁形での器質
性の変化に関連していることが確立された。キンドリングモデル又は発作障害の
モデルが、ＰＴＳＤに適用可能であることも示唆されている（S.Liperら、Psych
isomatics 27(12);849-854,1986）。キンドリングモデルにおいて（R.M.Postら
、Clin.Neuropharmacol.2:25-42,1977）、蓄積性の生体電気変化が、特に辺縁領
域において反復された生化学又は生理的ストレスから派生したものが、異常な辺
縁又はニューロンの感作及び精神医学的障害をもたらすことができる。ストレス
障害の薬理的治療は、ベンゾジアゼピン（例えば、ロラゼパム、ジアゼパム、ク
ロナゼパム）、ベータアドレナリン作用ブロッカー及び抗発作薬、例えばカルバ
マゼピン、及びバルプロ酸を含む。ＰＳＴＤが、驚愕反応の正常阻害転形の損失
をもたらす持続性の脳幹不全を含むことができること（E.M.Ornitzら、Am.J.Psy
chiatry 146(7);866-870,1989）が示唆されており、クロニジンは、ノルアドレ
ナリンの作用を減少させ、驚愕反応を阻害するために用いられてきた。それでも
、肢体不自由の障害の重篤な、慢性のケースについて、ＰＳＴＤの劇的に成功し
た治療は見出されていない。ＰＳＴＤの現在の進歩について記載された多くの論
文がPsychiatric Annals 28:424-468,1998にある。

【０００６】 多重人格障害は、再発して全てを制御する、２人以上の異なる人格の人物の存
在を含む解離性障害である。個人の情報を想起することができない拡張性無能力
が存在する。解離性障害は、心的外傷を圧倒する急性反応として起こり得、戦争
と天災において一般的である。おそらく、発作とこれらの障害との間に関係が存
在する。Devinskyら、Neurology 39;835-840,1989。

【０００７】 境界人格障害は、動揺した個人間の関係、不安定な気分の状態、及び行動の制
御不全により特徴付けられる。自己断節（セルフマチレーション）及び暴力的な
行動もこの障害とともに見られる。カルバナゼピン、辺縁病巣に優先して作用す
る抗けいれん剤は、行動制御不全の程度の減少を起こした（R.W.Cowdryら、Arch
.Gen.Psychiatry 45;111-119,1988）が、他の多重症状では起こさない。

【０００８】 一次注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）は、注意、過活動性、認識機能、及び
衝動の発達の不適当な失敗により特徴付けられる。ＡＤＨＤ症候群は、突発性（
脳障害、痴呆又は周知の代謝病などの二次原因はない）であり、誕生又はその直
後に始まり、通常強い遺伝的ベースを有する。

【０００９】 暴力又は怒り（間欠性爆発性障害）も、衝動制御障害として分類することがで
きる。急に起こる精神社会的ストレスの割合から完全に起こる制御の喪失が存在
する。怒りの爆発と暴力的高度をできなくすることは、不可逆性ＣＮＳ（中枢神
経系）外傷に関連する慢性脳症候群に関する可能性がある。Yudofskyら、Am.J.P
sychiatry 138:218-220,1981。重篤な挿話的コントロール不能により特徴付けら
れる障害は、脳機能不全から起こる可能性があり、例えば辺縁系（扁桃、海馬、
視床下部）における電気障害の転形の不全、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、神経的
副作用を有するかもしれない脳傷害又は外傷から起こる可能性がある。他の脳機
能不全傷害は、例えば脳における神経障害、ＴＬＥ、ウィルス感染、神経伝達物
質傷害、アミノ酸インバランス、脳腫瘍、染色体異常、内分泌傷害を含む代謝傷
害、糖尿病、いくつかの遺伝子及び染色体傷害を含む病気などの遺伝傷害から生
じる、運動、人格、又は行動パターンを含む。

【００１０】 側頭葉損傷は、外傷、病気、ウィルス感染及び手術により起こる脳損傷であり
得、例えば、運動現象、外界認識の障害、離人症、感情変化、行動障害、精神病
、多重認識障害、五感のうちのいずれかの歪曲又は幻覚、及び自律神経障害（と
りわけ胃腸、心臓、汗、及び頭痛症状）を含むことができる発作により特徴付け
られる障害を起こし得る。症状は、重篤であることがあり、治療が困難である。
治療に用いられる薬剤は発作のタイプに依存し、フェニトイン、カルバマゼピン
、バルプロ酸、フェノバルビタール、プリミドン、フェルバネート、ガバペンチ
ン、及びラモトリジンが含まれる。

【００１１】 種々の薬理的アプローチが、前記状態の治療において採用されてきた。例えば
、リチウム、神経弛緩薬、鎮痙薬、ブスピロン、及びベータブロッカーなどの多
くの医薬が、症状としての暴力的行動を低減させるために用いられてきたが、暴
力行動のための公式表示された治療はない。J.Fawcett,Psychiatric Annals 27(
11);725,1997。しかしながら、特に症状が非常に重篤であるとき、挿話的コント
ロール不能の症状を緩和するための標準薬理的アプローチは、成功しないことが
多い。

【００１２】 側頭葉てんかんは、特に、運動の症状、感覚の症状、又は意識障害、失語、記
憶障害、幻想及び幻覚を含む精神的症状によって、現れることがある単純な部分
的発作を含むことができる問題を有している。複雑な部分的発作は、意識障害及
び精神的症状を含む。治療に用いられる薬剤は、発作のタイプに依存しており、
フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェノバルビタール、プリミドン
、フェルバネート、ガバペンチン、及びラモトリジンが含まれる。

【００１３】 側頭葉てんかん（ＴＬＥ）及び他の器質性脳障害は、種々の性機能障害に関連
している可能性がある。例えば、D.M.Bear,"Temporal Lobe Epilepsy - A syndr
ome of Sensory-Limbic Hyperconnection", Cortex 15:357-84,1979参照。器質
性脳問題の最も一般的な性的効果は、性的興味と欲求の喪失である（性機能低下
）。性的趣向の変化はおこることはより少なく、まれにフェティシズム、露出症
、サドマゾヒズム問題が起こる。性と性行動に対する強迫的興味を発展させる患
者もいる。これらの性問題についての治療は、抗てんかん又は精神的医薬ではう
まくいかないが、時々、片側の側頭葉の手術により変わる。しかしながら、これ
は相当に冒険的な方法であって、大部分でなくても多くの患者にとって受忍でき
ないものである。

【００１４】 前頭葉の損傷は、実行機能、すなわち自分自身の行動を計画、開始、組織、実
施、監視、訂正する能力、を悪化させることもある。W.W.Beatty及びN.Monson,
"Problem Solving By Patients With Multiple Sclerosis", Journal of the In
ternational Neurological Sciety 2:134-140,1996;V. Goel及びP.Grafman,"Are
Frontal Lobes Involved With Planning Functions? Interpreting Data From
the Tower of Hanoi" Neuropsychologia 5;623-642,1995。

【００１５】 性的異常は、てんかん又は他の脳疾患に関連している可能性がある。これらは
性的興味及び欲求の喪失（性機能低下）；フェティシズム、露出症、サドマゾヒ
ズム問題；性的趣向の変化（同性愛、性転換、又は服装倒錯）；性又は性行動へ
の強迫的興味；又は強制的性活動を含む。同性愛は、この変化の許容に困難を有
する患者又は社会的圧力を感ずる患者の問題となり得る。変化した性機能は、側
頭葉を含む種々の脳障害から生じることが、長い間確立されてきた。D.M.Bear,C
ortex 15;357-384,1979。

【００１６】 ハンティングトン病（Ｈ．Ｄ．）は比較的まれな（米国及び欧州では６／１０
，０００）、遺伝性の致死的神経障害である。それは、完全な浸透度を有する（
冒された子供の全体の５０％の確率）常染色体の第４染色体優先障害であり、通
常３５〜４０歳の間に発病し、この病気の期間、重篤な行動及び神経障害を伴い
、約１５年で患者を死に至らしめる。Ｈ．Ｄ．のこれらの行動又は神経障害につ
いて成功している治療はない。ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト（すな
わち、カルバマゼピン又はバルプロ酸）も、抗精神病医薬も、Ｈ．Ｄ．の行動又
は神経問題を、満足できるように治癒できない。

【００１７】 繊維筋痛（ＦＭ）と慢性疲労症候群（ＣＦＳ）は、６ヶ月以上、時には数年間
にわたるかなりの苦痛と弱質をもたらす未知の原因の同様の問題である。発生数
は、ＣＦＳについては１００，０００人当たり、約２５０であり、ＦＭの一般的
医療人口の５％にのぼる。これらの２つの障害について成功の信頼性のある治療
方法はなく、確かにＦＤＡ推奨の治療法はない。ＦＭとＣＦＳは、重篤な疲労、
集中力と記憶の低下、運動不耐性、疲れのとれない睡眠、筋肉及び関節痛、倦怠
、及び頭痛などで共通している。ＦＭは、筋肉における特異的なポイントの痛み
のスポットにおいてＣＮＳと異なっており、ＣＦＳはＦＭと、のどの痛み、軽い
頚部又は腋窩リンパ節、変異性の赤血球沈降率の上昇、時々の低級温度、及び種
々の免疫神経内分泌試験値（いずれも、一貫しておらず、周知の病原物質を示し
ていない）を有する点において異なっている。例えば、K.Fukudaら、Ann.Inern.
Med.121:953-959,1994;A.l.Komaroffら、Rev.Infect.Dis.13(補遺１);S8-11,199
1参照。両方とも、抑うつの診断とは明らかに異なる。A.L.Komaroffら、Am.J.Me
d.101:281-290,1996による最近の研究は、ＣＦＳ患者対高血圧、急性心筋梗塞、
多発性硬化症、ＮＩＤＤＭ、糖尿病、うっ血性心不全、又はうつ病の患者の特徴
付けられた悪化を示した。さらに、障害ＣＦＳの程度及びパターンは、うつ病で
見られるものと異なっていた。これは、繊維筋痛でもそうである。L.J.Kirmayer
ら、Am.J.Psychiatry 145;950-954,1988。

【００１８】 オピオイド又は麻薬乱用又は嗜癖は、特にヘロインの嗜癖又は乱用に含まれる
ものであるが、それは、プロポキシフェン、メペリジン、ヒドロモルフィン、コ
デイン、レボルファノール、メタドン、オキシコドン、モルフィン、二酒石酸ヒ
ドロコドン、及び他のアヘン剤誘導体などの他のアヘン剤を含むことがあり、世
界全体で主な薬剤問題となっている。おそらく少なくとも２つのイベントから生
じている：１）常用者又は乱用者が、経口、鼻、静脈経路による摂取により、こ
れらのアヘン剤に偶然又は意図的にさらされること（非合法源又は医療源のいず
れか）、２）個々のさらされた人が、痛み及び困難を緩和する特別な薬剤の必要
性を有しているかもしれないこと。例えば、医療の必要性のために麻薬が投与さ
れる患者が、依存性及び嗜癖を増加させることは頻度の低いイベントであるが、
治療の間の一過性の耐性を示すか、又は治療の停止の後症状がなくなるかもしれ
ない。これらのアヘン剤の脳における結合部位及びその他の場所は、我々自身の
内因性痛み緩和エンドルフィンおよびエンケファリンが結合する部位に類似して
いる。依存性乱用又は嗜癖の選択薬として麻薬を乱用する人は、おそらく彼等自
身の内因性痛み緩和エンドルフィンの不適当な反応から、怒り及び攻撃性の分裂
及び脅迫効果を受けると提案されてきた（E.J.Khantzian.Am.J.Psychiatry 142;
1259-1264,1984）。これらの患者の多くは、他の多くの人のように、長時間、痛
みの軽減を感じない。この重大な嗜癖問題のための治療の結果は、主に、これら
の中毒者において麻薬のための渇望を緩和できる非中毒性の薬剤が欠乏している
という理由により、ほとんどうまくいっていない。メタドン治療は一般的に用い
られてきたが、メタドンは、経口形態で従来より与えられることができる他の中
毒性のアヘン剤である。それにもかかわらず、メタドンは、中毒者及びその他の
人により、しばしば乱用され、乱用のために市販されている。アヘン剤麻薬の慢
性的乱用のためのＦＤＡが推奨する非麻薬治療はない。

【００１９】 MERIDIA（登録商標）（Knoll Pharmaceutical Co., Mount Olive, New Jersey
）として市販されている、塩酸シブトラミン一水和物（塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチル−
１−［１−４−クロロフェニルシクロブチル］−３−メチルブチルアミン一水和
物）は、肥満及び抑うつ（米国特許4,746,680号、4,929,629号、及び5,436,272
号）、糖尿病高血糖（W/O 98/11884）、及び高脂血症（W/O 98/13034）の治療に
ついて記載されている。前記の薬剤の多くとは対照的に、シブトラミンの作用様
式は、とりわけ、セロトニンの阻害、ノルエピネフリン、及びドーパミン再取込
の阻害を含むものと考えられる。したがって、それはこれらの脳神経伝達物質の
３つすべてを、それらのシナプス後部レセプター部位において強める。これらの
結果は、例えば、中枢神経系を活性化し、それにより老年痴呆、健忘症候群、及
び学習などの記憶力を含むある種の大脳機能を改善するための、及びパーキンソ
ン病におけるなどの自然発生の運動を増加させるための、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１
−［１−４−クロロフェニルシクロブチル］−３−メチルブチルアミンの使用も
開示している米国特許4,939,175号において記載されている。しかしながら、本
発明により治療された神経精神病の症状及び障害、すなわち、神経、行動、及び
認識の症状、特に前記治療で難治の症状を治療することの示唆はない。

【００２０】

【発明が解決しようとする課題】

本発明の目的は、これまで多くの場合治療に成功しなかった重篤な二次症状及
び障害のための治療を提供することである。

【００２１】

【課題を解決するための手段】

本発明は、一次器質性障害から生じる二次の神経、行動、認識の症状又は障害
の治療方法を提供する。神経精神という用語は、ここでは、これらの神経、行動
、認識の症状又は障害を包含するために用いられる。

【００２２】 治療される病状は、ツレット症候群及び非ツレット障害の声及び運動のチック
、強迫行動、認識障害、又は行動障害；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の
症状；多重人格障害の症状；注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）又は注意欠陥障
害（ＡＤＤ）の症状；間欠性爆発性障害等で見られる暴力又は怒り；性機能低下
、過剰性機能、脅迫強制性活動、性選択問題（同性愛を含む）、及び性的逸脱（
フェティシズム、服装倒錯、小児愛、サドマゾヒズム行動、露出症行動、及びフ
ロツーリズム）含む成人又は青年の性機能障害又は性機能不全；自己破傷及び他
の自己乱用を含む自己断節；振動視；ハンティングトン病の行動、感情、認識、
又は運動問題；繊維筋痛又は慢性疲労症候群の重度の疲労、認識困難性、及び痛
み；心的障害、脳腫瘍、アミノ酸インバランス、染色体異常、腎不全及び糖尿病
を含む代謝障害、及び遺伝病を含む一次障害によりおこるような、従来の対精神
病治療で難治である幻覚及び／又は欠失を伴う重篤な精神病；種々の一次脳障害
により、前頭葉の、適当な計画を作製し、それを適当に行なうという統制の問題
；非社会的行動；及びアヘン剤麻薬乱用、依存又は嗜癖を含む。有利に治療され
る患者は、これらの症状又は障害の少なくとも１つを有する。

【００２３】 これらの症状を起こす一次障害は、非制限的な例として、側頭葉てんかん（Ｔ
ＬＥ）；ハンティングトン病；ツレット障害又は非ツレット障害；過活動性を伴
う、又は伴わない異型の注意欠陥障害；成人又は青年性機能障害、心的外傷後ス
トレス障害（ＰＴＳＤ）、多重人格障害、境界人格、器質性の精神病を含む。一
次障害は、全身性エリテマトーデス；代謝、遺伝子、又は染色体病、脳嚢、及び
腫瘍；繊維筋痛又は慢性疲労症候群；又はウィルス感染及びその結果の神経損傷
などの全身性の原因からの脳障害などの全身性のものでもよい。

【００２４】 治療は、ド−パミン、セロトニン、ノルエピネフリン再取込阻害剤を、特にシ
ブトラミンを、そのような治療を必要としているヒトに、薬学的に有効な量を投
与することを含む。治療は、また、エンドルフィン−オピオイド病理（patholog
y）を妨げることが示されている。最も有利に地要される患者は、重篤な症状を
有する患者である。重篤とは、それらの症状を抑えるのに十分な標準の医薬で難
治性であった難治性の症状を意味する。

【００２５】

【発明の実施の形態】

種々の一次興奮性ファクター又は障害（疾患、病気、損傷、など）により引き
起こされる又は喚起される多くの二次症状又は障害が存在する。一次障害は、脳
疾患、脳損傷、及びエリトマトーデス、繊維筋痛、及び慢性疲労症候群などの全
身性障害脳障害を含む。

【００２６】 シブトラミンの投与が、神経障害のスペクトルをわずらう患者における、以前
には抑制できなかった行動、認識、及び神経問題の抑制を可能にすることが発見
されている。臨床の結果は、抑制に成功した症状は、運動又は声の突発により現
れたチック、怒りと暴力を伴う挿話的制御不全、自己損傷又は自己断節、非社会
的行動、実行（前頭葉）機能の問題、重篤な心的外傷後ストレス障害、パニック
突発、従来の治療では難治であった重い幻覚及び欠失を伴う異型の精神病、ハン
ティングトン病（ＨＤ）の重篤な行動運動及び精神病症状、異型の注意欠陥障害
、性機能障害、睡眠問題、疲労、認識不全、又は繊維筋痛又は慢性疲労症候群の
痛みの問題、及びアヘン嗜癖におけるアヘン剤麻薬渇望を含むことを示す。

【００２７】 多くの障害及び症状は、the American Psychiatric Association,ワシントンD
CのThe Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV)に
おいてリストに挙げられている。

【００２８】 ここで用いられるシブトラミンという用語は、米国特許4,746,680号、4,929,6
29号、及び5,436,272号に記載されているように、塩酸シブトラミン一水和物の
化合物、特に塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−４−クロロフェニルシクロブチ
ル］−３−メチルブチルアミン一水和物）、好ましくは一水和物の形態、及びそ
のエナンチオマー及びアナログを意味する。シブトラミンは、ド−パミン、セロ
トニン、ノルエピネフリンの再取込を阻害し、それにより脳におけるこれらの効
果を強めていると考えられている。シブトラミンは、MERIDIA（登録商標）とし
て、Knoll Pharnaceutical Company, Mount Olive, New Jersey より市販されて
いる。カプセルは、経口投与のために、５，１０、及び１５ｍｇの別個の用量で
市販されている。シブトラミンは、薬理的に活性な用量で投与される。好ましい
投与量は、１日３回約５ｍｇであるが、最適な用量は患者により異なる。シトク
ロームP450システムは、個人により異なり、用量は各患者において経験的に決定
されなければならないと考えられる。神経病薬の代謝におけるシトクロームP450
システムは、The Journal of Clinical Psychiatry、１９９５年１１月、により
、"Intercom: The Experts Converse"において議論されている。有効量の最低は
、１日当たり０．２５ｍｇであり、最高は４５ｍｇ（１日３回１５ｍｇずつ）と
示されている。各個人に応じて、これよりも高い、又は低い用量を用いることも
可能である。したがって、利用可能な用量にはより自由度が必要である。さらに
、接種、直腸座薬、又は経皮パッチなどの投与の手段も利用可能である。最後に
、経口錠剤又はカプセルなどの長く作用する遅い放出手段は、多くの患者におい
て、代謝が早い（通常作用は５時間持続する）ことを鑑みると、好ましい経路で
あろう。

【００２９】 シブトラミン、シブトラミン塩又はその誘導体は、好ましくは薬学的に有効な
担体中で、薬学的に有効な量において投与され、好ましくは、１日３回約５ｍｇ
である。用量は個人により変化し得、例えば、１日当たり約０．２５ｍｇから約
４５ｍｇである。

【００３０】 肥満及び抑うつ、糖尿病高血糖、及び高脂血症、老年痴呆及び関連の病状、及
びパーキンソン病の治療のためのシブトラミンの使用は記載されているが、シブ
トラミンがこれらの病状に関係のない他の問題を治要するために用いられること
が発見された。本発明における他の問題の治療において、例えば、対糖尿病効果
を示すのではなく、本発明の方法による変化が起こったときに、多くの患者が体
重が増加した。例えば、興奮薬で以前治療されたADDの患者は、シブトラミンで
治療され体重が増加したときに食べることがより容易であることが見出された。
さらに、本発明における改善は、即効性で、症状は、治療の数分又は時間以内に
緩和された。したがって、改善は短期間で見られ、改善は長期間続いた。抑うつ
について、治療された多くの患者は、臨床的に抑うつではなく、対抑うつ薬で治
療を受けた患者は、対抑うつ剤糖薬をやめてシブトラミン単独で治療をしたとき
抑うつとなった。一般的には、シブトラミン治療と共に対抑制薬治療を続けるこ
とが必要であった。

【００３１】 シブトラミンが、種々の神経精神病状の二次効果の安定薬又は正常化薬として
作用することが発見された。シブトラミンは、多くの神経精神障害の多重の二次
の、補助的な神経精神徴候及び症状を正すように見える。理論に拘束されること
を意図するものではないが、これは、病理又は外傷の（例えば側頭葉）領域から
末梢領域（例えば視床下部、扁桃、海馬、他の辺縁構造、又は運動野）へ生じる
異常な刺激を制限又は緩和するかもしれない「ダンピング」神経効果によるもの
かもしれない。シブトラミンは、したがって通常、対てんかん又は対抑うつ投薬
などの他の投薬の「付加的な」医薬である。それは、鎮静せずに静め、激越せず
に活性化し、又は要するにこれらの多重の重篤神経精神問題を正常ニ正すもので
あって、ユニークな医薬でないなら非常にまれなものの１つであるようにみえる
。多くの患者について、前頭葉が実行機能において計画することも助け、それに
より注意することだけでなく、意図することも助けることになる。

【００３２】 ド−パミン、セロトニン、ノルエピネフリン活性化におけるシブトラミンの既
知の効果を超えて、明らかに、痛み、激怒、怒り、自己断節及び特にヘロインの
嗜癖が緩和された患者における、この投薬の、エンドルフィン−オピオイド神経
伝達物質系に対する効果があると考えられる。さらに自己損傷は、オピオイドシ
ステムを活性化し、これらの患者におけるシブトラミンによる彼等を切る必要性
の緩和は、いくらかのエンドルフィンの関与を強く示唆するように見える。シブ
トラミンがエンドルフィンを活性化し、又は非常にわずかに、エンドルフィン作
用性のオピオイドシステムを変えて平穏と痛みとストレスの解消を促進しヘロイ
ンに対する渇望を低減するように見えるであろう。従来は考えられていなかった
そのようなメカニズムは、ここに記載した、セロトニン、ドーパミン、及びノル
エピネフリン増強剤によっては助けられなかった、ＰＴＳＤ、非社会的行動及び
繊維筋痛、に対するシブトラミンの治療効果に寄与しているかもしれない。この
ことは、シブトラミンのＡＤＨＤ、慢性疲労、及びツレット及び非ツレット病の
症状に対する治療効果とは対照的である。最後に、セロトニン、ドーパミン、及
びノルエピネフリン相乗作用と、シブトラミンのアヘン剤様治療効果との区別は
、作用の持続性になされるかもしれず、セロトニン、ドーパミン、及びノルエピ
ネフリンアゴニスト効果は、多くの患者において、４〜６時間しか持続しない（
したがってtid投与を必要とする）が、アヘン剤効果は一日中持続し、一回のＡ
Ｍ投与しか要しないようである。

【００３３】 さらに、これらの疾患の大部分について、現在他の既知の投薬もＦＤＡ推奨の
投薬も用いられていない。以下の非制限的実施例葉、本発明を説明するものであ
る。以下の症例ヒストリーにおいて、助けられた問題（症状又は障害）は以下の
ものを含む： １．怒り、暴力及び自己虐待（症例番号３，４７，５４，９７，１００及び１１
３ ２．器質性に基づく性機能不全（性機能低下、強迫−強制性的没頭、及び性選択
問題）（症例番号２０，５４，７７，９９，１００及び１０９） ３．重篤な心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）（症例番号７４） ４．ハンティングトン病の行動−感情問題（症例番号１１３） ５．脳障害関連の振動視（症例番号１１１） ６．過活動性を伴う、又は伴わない、難治性注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）又は（Ａ
ＤＤ）（症例番号１６，２０，４１，４７，７６，７７，７８，１００及び１０
９） ７．ツレット病（症例番号２０及び４７）の、及び非ツレット病（症例番号７６
）のチック、集中の問題、及び行動の問題 ８．非社会的行動（症例番号２０及び５４） ９．欠失、幻覚及び制御不全を伴う重篤な異型及び神経弛緩薬では難治の精神病
（症例番号９７）、 １０．前頭葉（実行計画）機能の増加（症例番号４１及び７８） １１．疲労、認識問題、睡眠障害、及び繊維筋痛又は慢性疲労症候群（症例番号
１４１） １２．依存性患者におけるアヘン剤に対する渇望（症例番号１６５） いくつかの症例は多重の問題を示す。

【００３４】

【実施例】

１．重度の異型精神病（問題Ｎｏ．９） シブトラミン患者Ｎｏ．９７ ３３歳の男性患者が、頭部外傷を伴う自動車事故により生じた重度の精神病に
ついて治療を受けていた。症状には、多発性幻覚（視覚、聴覚、嗅覚及び触覚）
、妄想、錯乱、記憶喪失、及び意識の間断が含まれていた。彼は、様々な精神医
学的診断を受けており、ハロペリドール、リスペリドン（risperidone）、オラ
ンザピン（olanzapine）、トリフルペラジン、ブスピロン、パロキセチン（paro
xetine）、ロラゼパム、アマンタジン、及びフルオキセヂンで治療を受けて効果
がなかった。ＳＰＣＴブレインスキャンにより、（初期の精神障害というよりも
）右半球脳障害を示す、右半球における機能不全の多発性病巣が示された。カル
バマゼピン及びケチアピン（quetiapine）を用いた治療では、彼の症状を制御で
きず、バルプロ酸を更に加えた。最後に、この患者に、経口にて一日三度のシブ
トラミン１０mgを与えた始めたところ、患者は、幻覚、錯乱、妄想及び不安の著
しい低減を示した。彼にはこの治療を７週間以上継続し、徐々に、且つ一貫した
改善が見られた。

【００３５】 ２．暴力及び自己裂傷（問題Ｎｏ．１） シブトラミン患者Ｎｏ．３ ４９歳の女性が、１１年間に渡って、著しい気分変動、頻繁な自殺未遂、離脱
体験、聴覚、視覚及び嗅覚の幻覚、暴力的期間、自己虐待（自身を切る）を伴う
複合部分発作障害について治療を受けていた。彼女は、発作（週に数回）を最小
限にし、精神病院（多数回入院）から遠ざかっていられるために、カルバマゼピ
ン、バルプロ酸、ガバペンチン（gabapentin）、トラゾドン、フェンフルラミン
、ナドロール、オランザピン及びベンラファキシン（venlafaxine）の大量投与
を必要としたが、彼女は、絶え間なく自己虐待、怒りの発作、エネルギー喪失及
び暴力的気分変動に悩まされていた。彼女は、発作障害のための多発性病巣によ
り、脳外科手術を拒否されていた。

【００３６】 彼女は、暴力、自己虐待及び肥満について、経口にて毎朝１０mgのシブトラミ
ンを摂り始めた。一週間未満で、患者は新たにエネルギーを得て、ほとんど発作
が出ず、もはや暴力的ではなく、自己虐待もしなかった。彼女のシブトラミン投
与量は、投与後５，６時間で効果が迅速に消滅するため、治療の最初の二週間は
、一日３回、経口にて５mgに調整した。患者にはほとんど体重変化がなく、実の
ところ、これらの迅速な行動上及び精神的変化が観察された、治療の最初の一ヶ
月間では４ポンド増えており、したがってこれはシブトラミンの是認された使用
に関連していないのは明らかであった。

【００３７】 ３乃至７．性的変調の修復（問題Ｎｏ．２） 上述のように、頭部損傷性側頭葉てんかん（ＴＬＥ）及び他の器質脳障害は、
様々な性的障害に関連している恐れがある。器質脳問題の最も一般的な性的影響
は、性的興味及び衝動の喪失（性欲欠乏）である。より低い頻度では性的嗜好の
変化が起こり得、希に拝物愛的者的、露出症者的または加虐‐被虐愛性の問題が
起きる。性及び性行動について、強迫観念が発生する患者もいる。以下の経過事
例３乃至７は、これらの器質原因の性的問題の、シブトラミンによる迅速な回復
を例示する。

【００３８】 ３．性的機能ＡＤＤ、及び怒りの突発（問題Ｎｏ．１、２及び６） シブトラミン患者Ｎｏ．１００ ５１歳の既婚男性が、２年間に渡って、重度の気分変動、自殺未遂、肥満（３
００ポンドを超え、ボティマス指数は４１）、記憶の問題、系統立ての減退、集
中の問題、性衝動の減退及び怒りの発作を伴う、外傷後ＴＬＥの単純部分発作障
害について治療を受けていた。ＳＰＥＣＴ及びＥＥＧ研究により、前頭葉及び頭
頂葉の両方において、拡散異常が示された。彼の気分変動についての、以前の炭
酸リチウムを用いた治療は、成功しておらず、彼の肥満を悪化させた。彼の認識
の問題についての、ビュープロピオン、イミプラミン、ノルトリプチリン、メチ
ルフェニデート及びデキストロアンフェタミンを用いた治療は不成功に終わって
いる。

【００３９】 カルバマゼピンでの治療は、彼の気分変動には効いたが、彼の怒り、性または
認識の問題にはそうではなかった。フェンテルアミン（phenteramine）15mgを日
に二度用いる治療は彼の体重を少量減少させたが、他の問題には影響しなかった
。マグネシウムペモリン、ラモトリジン、デシプラミン、セレジリン、オランザ
ピン、バルプロ酸、ドネペジル（donepezil）、チロキシン、フェンフルラミン
及び長時間作用型アンフェタミン塩もまた有効でなかった。シルデナフィル（si
ldenafil）（バイアグラ）の試用も、彼の性欲には効き目がなかった。

【００４０】 患者は、シブトラミン１０mgを一日二回摂り始め、シルデナフィルへの反応の
欠如とは明らかに対照的に、すぐに性衝動及び興味が増大したことが判明した。
彼は、より集中でき、重度の怒りの爆発は、数も程度も低減された。

【００４１】 ４．性的機能及びＡＤＤ（問題２乃至６） シブトラミン患者Ｎｏ．１０９ ５６歳の既婚男性が、１年半の間、視覚的錯覚、気分変動、怒りの発作、及び
性的興味及び衝動の喪失を伴う、ＴＬＥの単純部分発作障害について治療を受け
ていた。彼はまた、更に彼の性生活を損なう、前立腺炎、尿道炎、及び前立腺結
石の別の問題を抱えていた。バルプロ酸は、彼の怒りの発作に効いたが、彼の集
中をかなり妨げ、彼の性的問題には効かなかった。他の不成功に終わった治療に
は、マグネシウムペモリン、ラモトリジン、プロパノロール及びドネペジルが含
まれる。結石を除去する前立腺手術は、彼の性行動を最低限には救ったが、彼の
性的興味には効かなかった。他の不成功に終わった治療には、ヨヒンビン、テス
トステロンパッチ及びシルデナフィルが含まれ、これらは性的機能を高めたのみ
であり、性欲には効かなかった。彼は、シブトラミン５mgを一日三回摂り始め、
すぐにセックスに携わることについての新たな興味及び能力を見出した。最後に
は、彼は、継続的なバルプロ酸治療を行いながらも苦しんでいた、集中及び疲労
の問題を、もはや抱えてはいなかった。

【００４２】 ５．ツレットチック、反社会的行動、及び性欲欠乏の緩和（問題２、６、７及び
８） シブトラミン患者Ｎｏ．２０ 少年が、４歳でＡＤＨＤ（注意欠陥過活動性障害）、６歳半でツレット病と診
断された。彼には、発育の遅れ並びに重度の学習障害があった。彼には、暴力的
行動、危険な衝動的行動（二階の窓から飛び降りる）、著しい社会的不適合性が
見られた。彼は４歳から投薬を受けており、現時点では１６歳である。

【００４３】 ＡＤＨＤに効くあらゆる投薬も、彼のツレット病の症状を悪化させたため、彼
への投薬はこの上なく困難である。同様に、いかなる有効なツレット薬剤も、彼
のＡＤＨＤまたは彼の認識機能を悪化させた。彼は、長年に渡って多数の投薬を
受けてきたが、深刻な副作用を引き起こすか、他の症状を悪化させることなく彼
の機能を改善し得たものはなかった。実際、彼は二度入院しており（１０３日間
及び３５日間）、いずれの場合にも、彼に正当な投薬を行うことは不可能に近い
と記録されていた。彼は、投薬無しまたは間違った投薬の下では、完全に機能不
全であり、家から離れて施設への収容をほぼ必要としていた。試行し、不成功に
終わった投薬には、ハロペリドール、ピモジド、フルフェナジン、オランザピン
、フェンフルラミン、デキストロフェンフルラミン、カルバマゼピン、バルプロ
酸、クロミプラミン、メチルフェニデート、マグネシウムペモリン、フルロキサ
ミン（fluroxamine）、タクリン、ドネペジル、デキストロアンフェタミン、フ
ェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン及びセリジリンが含まれる。クロザ
ピンは、彼の行動を制御するのに有効であり、彼の声のチックに幾分有効であっ
たが、鎮静、ＡＤＨＤの悪化及び認識問題を引き起こした（ＩＱが３０ポイント
低下した）。これは、彼の社会的行動にも効果がなかった。

【００４４】 彼は、シブトラミン（一日三回、５mg）を摂り始め、多くの点で改善が見られ
た。第一に、ツレット病に関連する、運動及び声のチックが低減され、強迫性要
素も同様であった。第二に、彼のＡＤＨＤが改善された：彼はより落ち着き、彼
の思考行程はより明確になった（空回りする思考の減少）。第三に、彼のコミニ
ュケーション及び社会的スキルが向上した。彼は初めて女の子とデートするよう
になった。これまで、彼は性的な事柄には全く興味がなかった。彼は、正規の主
流学校（mainstream school）に出席するようになった。最後には、多くの不適
切な行動はなくなった。これらの改善には、話すとき人を見ること、間接的でな
く直接的な話し方、及び、これによって彼が同年代のグループの人気者になるこ
とができた、適当な社会的行動が含まれる。シブトラミン治療の前には、彼は思
春期の問題に対処し始めていないばかりか、性的に未分化で社会的に隔離された
ままであった。

【００４５】 ６．性的強迫行動、ＡＤＤ及び実行機能（問題Ｎｏ．２、６及び１０） シブトラミン患者Ｎｏ．７７ ４７歳の既婚男性が、６ヶ月間に渡ってＴＬＥの単純部分発作障害について治
療を受けていた。彼の訴えには、不注意、系統立てに劣る、気分変動、性的没頭
、強迫的性行動、視覚的錯覚及び意識の間断が含まれていた。彼には、過去にア
ルコール中毒の病歴があるが、１０年間慎んでいた。彼は、「精神分裂症」、「
鬱病」、「躁病」及び「ＡＤＤ」を含む多数の「精神」障害について治療を受け
てきた。過去の不成功に終わった投薬には、ハロペリドール、デキストロアンフ
ェタミン、ビュープロピオン及びバルプロ酸が含まれる。

【００４６】 カルバマゼピンでの治療は、気分変動、意識間断及び視覚的錯覚を治したが、
集中の欠如、混乱並びに彼の性的没頭及び強迫的活動には効かなかった。更なる
メチルフェニデート、長時間作用型アンフェタミン塩及びマグネシウムペモリン
の試用もまた、この点においては不成功に終わった。彼は、毎朝１０mgのシブト
ラミンを経口摂取し始め、各投与の効果の持続が約５時間であるため、１ヶ月後
には、投薬量を経口による一日三回５mgに増量した。この投薬中には、彼は集中
し、系統立てることができ、もはや性的な強迫問題も持たなかった。シブトラミ
ン治療を行って、このように性的活動が減少したにも関わらず、彼は妻と共によ
り楽しい性生活を楽しんだ。

【００４７】 ７．性的性選択の変化：同性愛（問題Ｎｏ．２） シブトラミン患者Ｎｏ．９９ ２０歳の若い男性が、部分発作、混乱及び自殺的行動（特に男性の恋人に捨て
られた場合）を伴うＴＬＥについて治療を受けていた。彼には、１歳半の時、オ
ムツを換えてもらっていてドレッサーから落ちた際に、頭部を損傷した経緯があ
る。彼は、１３歳の時以来、鬱病で多数の精神科医に診てもらっているが、これ
は、イミプラミン、セルトラリン、炭酸リチウム、フルオキセチン、メチルフェ
ニデート、ガバペンチン、ドネペジル及びオランザピンに耐性であった。患者の
衝動的な行動、気分変動及びてんかん症状はカルバマゼピンで緩和された。

【００４８】 彼の性的な履歴は、男性を想像しながら自己愛行為を始めた１４歳まで、彼は
男性にも女性にも全く興味のない、全く無性欲であったという点で興味深い。１
６歳で、彼は同性愛行為を始めた。性行動は、彼がカルバマゼピンで治療を受け
た１年半の間継続した。著しい変化は、彼がシブトラミンを毎朝１０mg摂り始め
た後に起きた。彼はまず性一般における興味を強めたが、始めは、この興味には
男性同様に女性も含まれていた。彼の女性への興味が高まり、以前は彼が考えも
しなかった、「魅力的」及び「魅力的でない」女の子の区別をするに至った。彼
は、初めて女性の解剖学的構造に興味を持った。彼には、女の子とのデート及び
性的慣行についての知識が完全に欠けていることが大きな問題となった。結果と
して、彼は、女の子に対して必要な社会的スキルを取得できるまで、性的行為（
興味ではない）を諦めた。ごく最近、彼は女性と性交をもった。彼の現在のシブ
トラミン投与量は、一日三回５mgである。

【００４９】 ８．ツレット病チック、暴力、及びＡＤＨＤ（問題Ｎｏ．１、６及び７） シブトラミン患者Ｎｏ．４７ １８歳の男性が、声及び運動のチック、注意欠陥障害及び挿話的怒り及び暴力
を伴うツレット病について、６年に渡って治療を受けた。治療には、フェニトイ
ン、フェノバルビタール、クロニジン、カルバマゼピン、フェンフルラミン、マ
グネシウムペノリン、バルプロ酸、ヒドロキシジン、メチルフェニデート、ブロ
モクリプチン、クロミプラミン、デシプラミン、セレジリン、プロパノロール、
クロザピン、フェルバメート、タクリン、ガバペンチン、リスペリドン、ラモト
リジン、オランザピン、ドネペジル及びケチアピンが含まれるが、成果は全くあ
がっていない。チックに有効であった医薬は、彼の暴力爆発及び認識問題を悪化
させ、逆もまた然りであった。一つの例外は、ドネペジル５mgの経口投与であり
、これはチックまたは彼の爆発を悪化させることなく彼の認識問題には有効であ
った。それでも、ドネペジルによって、爆発もチックも緩和されはしなかった。

【００５０】 患者は、毎朝１０mgのシブトラミンを摂り始めた。これは、彼のチック、彼の
攻撃的爆発を即座に緩和し、彼の集中を助けた。ドネペジルは継続した。シブト
ラミンの効果は、正午後に急速に消滅し、それと共に全ての症状が即座に戻った
。シブトラミンの投薬量を一日三回１０mgに再調整し、彼はこの投薬を今日まで
継続しており、声及び運動のチック、暴力並びに認識問題はなくなった。

【００５１】 ９．非ツレット病チック、強迫的儀式、及び注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）
（問題Ｎｏ．６、７） シブトラミン事例＃７６ １１歳の少年が、５歳の時から過活動を伴う注意欠陥障害について治療を受け
ていた。彼は、母親が腎不全、心不全及び肺不全を伴う汎発性血管内凝固症候群
（おそらくは羊膜注入に続いて起こった）を患ったため、難産であった。患者自
身は、誕生時には肺及び心臓が停止したが、蘇生及び人工生命維持によって命を
とりとめた。彼の発育は、彼の過活動性注意欠陥及び衝動性（彼の兄も患ってい
る）以外は、正常であった。

【００５２】 彼の治療は、最初はメチルフェニデートで成果をあげていたが、メチルフェニ
デートの効果が迅速に消失するため、８歳の時にプレモリンが添加された。彼の
認識問題を好転させるためにラモトリジンが９歳の時に加えられたが、効果がな
かった。１０歳の時に、患者は、抜毛癖及び舌なめずりの多発性強迫的（ＯＣＤ
）症状を発生させたので、フルボキサミンが加えられた。ＳＰＥＣＴスキャンは
陰性で、彼はＭＲ１であった。メチルフェニデートを停止し、彼をアンフェタミ
ン塩で治療した。アンフェタミン及びフルボキサミンは、彼の過活動性及びＯＣ
Ｄ症状にはある程度有効であったが、彼の多発性の声及び動きのチックは起こり
続けた。カルバマゼピン、ドネペジル及びロピニロールは効果がなかった。最後
に、シブトラミン５mg tidを摂り始めた。これにより、チック及びＯＣＤ症状の
両方がなくなったが、数時間のみのことであった。シブトラミン投薬量を１０mg
tidに増量したところ、彼には一日中症状がなくなった。睡眠及び食欲には影響
がなかった。さらにまた、学校での彼の集中は、中枢神経刺激薬（デキストロア
ンフェタミン、メチルフェニデートまたはペモリン）のいずれの場合よりも優れ
ており、これらは全て打ち切った。最後に、彼がシブトラミンの投薬を一度怠る
と、声及び動作のチックが戻った。これは、シブトラミンの作用の持続時間を明
確に示し、現在までに治療を行った１７０名の患者の大部分に典型的であった。

【００５３】 １０．非社会的行動、暴力、及び、性機能低下（問題No. 1, 2及び8） シブトラミン 患者No.54 ３１歳の男性は、非社会的行動、暴力及び精神遅滞についての、生涯にわたっ
ての病歴があった。彼の両親は、彼が、非社会的で引きこもるようになって目／
手の協調に問題をもった３歳半までは比較的正常であったことに気付いていた。
彼は挿話的に暴力的になっていった。彼はまた、発語の限定、及び、アイコンタ
クトがなく他への情動の欠落を伴う不適切なコミュニケーションを示すようにな
った。彼は、５歳から、メチルフェニデート、チオリダジン、抱水クロラール、
ハロペリドール、カルバマゼピン、ナドロール、フェンフルラミン、プロプラノ
ロール、オランザピン及びケチアピン（quetiapine）を含む多種の薬剤を投与さ
れていたが、彼の発語又はコミュニケーションモードには全く変化がなかった。
カルバマゼピンと高用量のプロプラノロールとフェンフルラミンとの組み合わせ
は、彼の暴力を抑制することには成功したが、彼の非社会的行動又は性機能低下
を抑制することには成功しなかった。１９９７年の晩秋、フェンフルラミンが市
場から排除され、患者は再び挿話的に暴力的になった。

【００５４】 １９９８年の春、患者は、一日１０mgのシブトラミンを試されて、再び穏やか
で御しやすくなった。投与量を５mg tidに変更すると他の変化が顕著になった。
これらは、反復発語、シューという音を立てること（hissing）及び強迫的動作
の減少、社会的行動及び性的興味の増加、並びに、一般的な発語の増加を含む。
さらに、彼は、初めて、彼が話している人物を直接且つ強く見始め、彼の発語が
意味を成し、彼の周囲の状況に順応した。最終的に、彼はその時初めて、狼狽す
ることなく変化を受け入れていた。

【００５５】 １１．重度の心的外傷後ストレス反応（問題No.3） シブトラミン 患者No.74 既婚の５３歳女性を、彼女の雇い主の殺害と、彼女の耳の近くでピストル発射
によるその殺人者の自殺とを目撃したことに由来する重度の心的外傷後ストレス
障害（PTSD）について診察した。脳のシングルフォトンエミッションコンピュー
タ連動断層撮影（SPECT）スキャンでは、前頭葉の灌流の減少という異常があっ
た。患者は、バックファイア、TVや映画からの銃声、そして特に雷等のピストル
発射に似た音に直面したとき、精神病性の代償障害があった。前記心的外傷後の
最初の雷雨の間、彼女は、血色の雨が降っていると述べ、部屋の隅で胎児姿勢に
体を丸め、耳を手で覆い、全くの精神病状態になった。カルバマゼピン、フェニ
トイン、各種ベンゾジアゼピン、バルプロ酸、各種抗精神病薬（クロザピンを含
む）、ブスピロン、オキシカルバゼピン、各種抗うつ剤、デキストロアンフェタ
ミン、ペモリン、メチルフェニデート及びフェンフルラミンを用いた治療は、彼
女の重度のPTSD症候、特に雷に対する反応の防止についてはすべて不成功であっ
た。彼女はしばしば自殺の恐れがあり、これらの重度の問題のために一度入院し
た。

【００５６】 患者は、朝、シブトラミン１０mgを開始し、そして、二日後に、竜巻の徴候を
伴った非常に激しい雷雨があった。患者は、その夜、竜巻をみるために４時間起
きていたと報告し、以前の雷に対する精神病的恐れは全く気にとめなかった。

【００５７】 １か月半後、彼女のp-450シトクロム系酵素の欠損のための投与量の問題のた
めに、シブトラミンを中止した。最も小さいカプセル（５mg）の半分でさえ過剰
であり、嗜眠状態、糖に対する渇望及び体重増加を生じた。数週間、PTSD症候が
全くなかったので、彼女は、障害を克服したかもしれないと感じた。不運にも、
彼女はすぐに、雷に対する恐れ、音と光への感受性、誇張された驚愕反射、頭痛
、及び、生きるか死ぬかという状況の悪夢が急速に戻ったことに気付いた。彼女
は、雷雨あるいはその徴候によって引き起こされた精神病のために、耳栓をして
、鎮静剤を投与されなければならなかった。シブトラミンの中止から１か月半以
内に、患者は、非常に少ない用量（一日に１mg未満）ではあるが、シブトラミン
を再開した。これは、以前の高用量のシブトラミンの場合に見られた鎮静はもた
らさずに、再び彼女のPTSD症候の軽減をもたらした。最終的に、この患者は、シ
ブトラミン治療を開始したとき、フルオキセチン２０mgを除いた。彼女はPTSDの
軽減にもかかわらず、重度のうつ状態になった。フルオキセチンを元に戻したと
き、そのうつ状態とPTSDが軽減された。それゆえに、シブトラミンのPTSDに対す
る効果は、どのような抗うつ薬の作用とも異なっていた。

【００５８】 １２． ハンティングトン病（問題番号４） シブトラミン患者番号１１３ ３９才独身女性は、１１年以上にわたって、気分変動、暴力、集中障害、及び
精神病を伴う系統的な行動障害の治療をしてきた。彼女は、カルバマゼピン、ガ
バペンチン（gabapentin）、及びフルオキセチンを用いると非常に効果的で、フ
ルタイムで働き、良好に管理されていたが、その後、千鳥足歩行、錯乱状態、分
裂、狂暴、爆発を発現し、以前の投薬法にはもはや反応しない、自殺衝動を伴う
重篤で絶望的な状態に陥った。従って、シブトラミン５ｍｇを１日３回で投与開
始すると、最初のカプセル投与から２０分以内に、認識的、感情的、および行動
的問題点の完全な軽減を示したが、失調した歩行は持続していた。これらの効果
は、５時間のみ持続し、１日に少なくとも３回の投薬を必要とした。午前５：３
０と午前１０：３０に５ｍｇと、午後３：３０に１０ｍｇ投薬することにより、
午後１０：３０に就寝するまで上記彼女の問題点は軽減可能であった。次第に、
失調した足取りの改善を示し、千鳥足になったり転倒することなく、彼女は船長
としての責任ある仕事を継続することができた。彼女の投与量は、より少ない５
ｍｇの投与量では早急に効果が切れるため、１日３回、１０ｍｇの経口投与（po
）に調節された。彼女の家族の経歴を再調査すると、患者の叔父および父がH.D.
を患っており、彼女の弟もまた、（失調した神経学的兆候なしに）初期兆候の悪
化以前に、患者が有していた行動および感情病訴を有していることが判明した。

【００５９】 １３．振動視を伴う大脳内脳空洞症嚢腫（問題番号５） シブトラミン患者番号１１１ ５８才男性は、１９７６年に、頭蓋骨骨折、昏睡、及び脳の脳棘液の外傷性遮
断による大脳内（脳空洞症）嚢腫を伴う重篤な頭部障害を受けた。該嚢腫は、脳
室−頸静脈バイパス形成の外科手術で処置された。該処理により、彼は、異様に
変化した視覚、眩暈、運動失調、および錯乱の重篤な発作を患い始めた１９９８
年当初まで、カルバマゼピン、バルプロ酸、およびデキストロアンフェタミンを
用いた共同治療を行うことによって仕事を継続することができた。該発作は１週
間に数回、４−２４時間の持続時間に進行した。検査すると、彼は、傷害とバイ
パス形成からの刺激による目の急速な振動による振動視を患っていることが判明
した。これらの発作には公知の治療法はなく、従って、彼は安全に運転または仕
事をすることが不可能であった。彼は、完全障害状態にあった。彼は、これらの
振動視発作に必要な１０ｍｇのシブトラミン投与を開始した。該投与が治療に役
立つように見受けられた時点で、シブトラミンの投与量を１日３回５ｍｇに増加
した。次の４週中、１回の発作があったのみであり、これはシブトラミンの最初
の投与前の早朝に始まったものであった。１日３回５ｍｇの投薬で２ヶ月後、患
者は再度、週に２，３回の振動視の再発を示した。シブトラミン投薬を１日３回
１０ｍｇに増加すると、その後、発作はなくなった。

【００６０】 １４．執行（前頭葉）障害を伴う全ての他の投薬法に無反応性の重篤なADHD（問
題番号６及び１０） シブトラミン患者番号４１ ２５才男性は、最初、IQが高いにも拘わらず、重篤な過活動性、転導性、分裂
、学習事項の乏しい記憶、非常に悪い集中力、及び学校不履行の終生経歴を有し
ていた。頭部傷害、他の神経疾患、代謝疾患の経歴はなかった。彼は、メチルフ
ェニデート、マグネシウムペモリン、デキストロアンフェタミン、ベンラファキ
シン（venlafaxine）、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリジン、ネファゾ
ドン（nefazodone）、炭酸リチウム、フルオキセチン、イミプラミン（imiprami
ne）、ノルトリプチリン、ビュープロプリオン（buproprion）、およびドネペジ
ル（donepezil）の複数試行（単独および組み合わせで、広範囲の投与量）を受
けていた。彼は、シブトラミン投与を開始し、最終的に、１日３回、１５ｍｇの
投与量に達した（１回投与量の最大持続時間が４−５時間のみである、該薬剤の
早急な異化作用による）。これは、彼を落ち着かせ、注意深く、穏やかな集中と
知識の記憶を可能にした初めての投薬法であった。彼は現在、確信もって初めて
学校を卒業する計画をしている。唯一の病訴は、過去の興奮したハイリスクな行
動が喪失して「静かすぎる」ことに関する。彼はまた、初めて、特定の系統立っ
た計画を立て、延引または注意散漫になることなく、迅速にそれを実行する能力
が顕著に改善されたことを示した。

【００６１】 １５．他の治療に無反応性のADHD（問題番号６） シブトラミン患者番号１６ ADHDの終生経歴を持つ４６才既婚女性は、メチルフェニデート、マグネシウム
ペモリン、デキストロアンフェタミン、および長く作用するデキストロアンフェ
タミン塩を含む複数投薬法によって、成功とネガティブな副作用のないまま、４
年間治療した。アンフェタミンは彼女の神経を神経過敏にし、不眠になった。メ
チルフェニデートおよびマグネシウムペモリンでは、反対に、彼女は眠くなった
。これらの投薬法では、平静にすることなく、過活動性を落ち着かせることはな
かった。彼女は、シブトラミン１０ｍｇを毎朝経口で飲むことから始めた。直ち
に、彼女はドーパミンアゴニスト中枢神経興奮薬では見られなかった落ち着きと
機敏性を示した。最初の１ヶ月後、彼女の投与量は、効果が５時間持続するため
に、１日３回、５ｍｇに変更した。彼女は、ADHDに使用されている全ての種々の
興奮性ドーパミン作用薬剤に無反応である彼女の娘が行ったように、該投与法を
継続している（６ヶ月以上）。

【００６２】 １６．前頭葉実行機能の強化、ADHD、および性機能低下（問題番号２、６、及び
１０） シブトラミン患者番号７８ ADHDの終生経歴を持つ６５才男性は、複数投薬法によって、８年間治療してき
た。当初、彼の注意力障害はメチルフェニデートに反応したが、その後、ペモリ
ンの添加が必要となった。一方、彼の仕事は、決断を下すことが困難であるため
、障害が続いた。

【００６３】 ラモトリジン、ドネペジル、フルオキセチン、またはセレジリンを添加しての
試行も不成功であった。彼はついで、シブトラミン１０ｍｇを１日２回経口投与
（p.o.）から投与開始すると、直ちに集中力の改善、特に計画を立ててこれらの
計画を有効に実行する能力を、長年の間で初めて示した。口が渇き、幾分不眠症
となったため、シブトラミンの投与量を、５ｍｇで１日２回に減らし、ペモリン
及びメチルフェニデートを、効能が喪失することなしに中止した。

【００６４】 １９９７年、患者は、前立腺の腺ガンのため、根治的な前立腺切除を受けた。
これによって、性的な精力喪失と勃起障害となった。シルデナフィル（sildenaf
il）を用いた治療はメカニカルな障害を正すのに役立つが、リビドには有効では
なかった。シブトラミンを用いると、性的精力の問題は、前立腺手術以来、初め
て解消された。

【００６５】 １７．繊維筋痛−慢性疲労シンドローム（問題番号１１） 上記で議論したように、FM及びCFSの双方は、一般的に、重篤な疲労、損なわ
れた集中力と記憶、運動不耐性、回復しない睡眠、筋肉及び関節痛、倦怠、およ
び頭痛を共にする。FMは、筋肉中の特異的な点痛スポットによって、CFSとは区
別され、CFSは、のどのただれ、頸部または腋リンパ節の痛み、不定上昇した血
球沈降速度、時折の低グレード温度、及び免疫学的または神経内分泌学的テスト
値の変化を有することによって、FMとは相違する。

【００６６】 シブトラミン症例番号１４１ ５２才既婚女性は、多数部分に筋肉の点圧痛を有する繊維筋痛、重篤な疲労、
顕著な執行不耐性、倦怠、乏しい集中力と記憶、体重増加、頭痛、及び浅く回復
しない睡眠の経歴を１０年有していた。彼女は、ほとんどの非ステロイド抗炎症
疾患剤と、最近ではナブメトン（nabumetone）、トラマドール、およびオキサプ
ロジン（oxaprozin）を含む多数の投薬法を試行したが不成功であった。該患者
は、シブトラミン５ｍｇを１日３回経口投与（p.o.）から投与開始した。

【００６７】 最初の５ｍｇカプセル投与から２時間以内に、患者は、疲労が減少し、エネル
ギーが実質的に増加したことを示した。彼女は複数の休息期間とうたたねを止め
ることができ、以前の完全な極度疲労と比較すると、努力なしに２段階水準まで
歩行可能となった。彼女は、「簡単な仕事が、途方もなく奮闘的であったのにと
ってかわって容易になった」と報告した。シブトラミン投与後の最初の夜は眠り
につくのが困難であるにもかかわらず、彼女は「人間らしさ」を感じながら目覚
め、疲労感なくまたは休息期間の必要なく、彼女の生活の種々の必要とされるこ
とに対処できた。彼女はまた、機敏になり、集中できるようになった。痛点が未
だ痛んでいたが、これらの点のひりひり痛む感覚は４日以内に軽減されていた。
シブトラミン投与の２日目から睡眠障害はなくなっている。

【００６８】 １８．ヘロイン切望及び乱用の除去（問題番号１２） シブトラミン患者番号１６５ １９才独身女性は、ボーイフレンドを失った痛手と怒りによる特別なストレス
状態にあった１８才の時、鼻腔経路でヘロインを吸った。彼女は常に、痛み、怒
り、および喪失感から平静に戻ることが困難であったが、ヘロインによって、急
速に「正常さ」を感じることができた。彼女は直ぐに静脈ルートに移行し、次の
６ヶ月間で１日あたり５袋（１日あたり約１００ドルのコスト）の最大摂取量に
達し、その時点で、彼女はカードに多額の請求がなされていることに気づいた。
その後、３週間、ドラッグ解毒病院に入院したが、退院後、直ちに逆戻りしてし
まった。治療の第２ラウンドの後、彼女は神経医学者（本発明者）のところに行
ってみるように言われた。該患者は、コンスタントにヘロインを容赦なく切望し
たと記載しており、相当な期間、ドラッグなしでいることは「ほとんど不可能」
であろうと表現した。彼女は、シブトラミン５ｍｇを１日３回経口投与（po）で
投与開始したが、怒りや痛みが軽減することもなく、麻薬中毒患者の切望から逃
れることもなかった。自暴自棄から抜け出して、投与量を午前中に１５ｍｇまで
増加させると、１時間以内に、顕著な変化を示した。彼女は現在、１年前の最初
のヘロイン摂取以来、初めて完全除去（complete relief）を感じた。彼女は現
在、ヘロインが以前彼女に与えた、もはや怒り、痛み、または悩みのない、「正
常な」感じを感じていた。さらに、該効果は、ヘロインがもたらした耐性および
急速な効果切れをすることなく、１日中続いた。

【００６９】 彼女の副作用は口の渇きと食物への切望であった。彼女は午前中にシブトラミ
ン１５ｍｇを投与して最初の２週間で１５ポンド体重が増加した。これは部分的
に、午後にシブトラミン５ｍｇを投与することによって軽減された。ヘロイン切
望と痛みへの該効果は、従って、FDA−認可のシブトラミンの食欲不振効果とは
明らかに相違するものである。最後に、彼女は、ヘロインを用いると示されたネ
ガティブな「ノディング・アウト（nodding out）」副作用がシブトラミンを用
いると皆無であることを示した。彼女は現在、借金返済のため、２つの仕事に従
事している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/08 25/08 25/14 25/14 25/18 25/18 25/20 25/20 25/30 25/30 25/36 25/36 27/02 27/02 31/12 31/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｓ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ， ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 DC50 NA14 ZA052 ZA062 ZA122 ZA152 ZA182 ZB012 ZB262 ZB332 ZC212 ZC392 4C206 AA01 AA02 FA08 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA06 ZA12 ZA15 ZA18 ZB01 ZB26 ZB33 ZC21 ZC39

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ド−パミン、セロトニン、ノルエピネフリン再取込阻害剤
   を、そのような治療を必要としているヒトに、薬学的に有効な量を投与すること
   による、一次器質性障害から生じる二次神経精神病の症状又は障害を治療するこ
   とを含む新しい使用のための医薬の製造におけるド−パミン、セロトニン、ノル
   エピネフリン再取込阻害剤の使用。
2. 【請求項２】 ド−パミン、セロトニン、ノルエピネフリン再取込阻害剤
   がシブトラミン、シブトラミン塩又はシブトラミンの誘導体である請求項１記載
   の使用。
3. 【請求項３】 前記治療がエンドルフィン−オピオイド病理を妨げるもの
   である請求項２記載の使用。
4. 【請求項４】 前記症状又は障害が、ツレット症候群及び非ツレット障害
   の声及び運動のチック、強迫行動、認識障害、又は行動障害；心的外傷後ストレ
   ス障害の症状；多重人格障害の症状；注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の症状
   ；注意欠陥障害（ＡＤＤ）の症状；怒り、暴力、及び間欠性爆発性障害；性機能
   障害；自己断節；振動視；繊維筋痛又は慢性疲労症候群の疲労、傷み、認識問題
   、又は睡眠障害；ハンティングトン病の行動、感情、認識、又は運動問題；実行
   （前頭葉）機能の問題；非社会的行動障害の症状；脳障害の後の重篤な精神病の
   幻覚、欠失、及び認識不全；及びアヘン剤麻薬乱用、依存又は嗜癖である、請求
   項１記載の使用。
5. 【請求項５】 一次器質性障害が、側頭葉てんかん；ハンティングトン病
   ；ツレット障害又は非ツレット障害；異型の注意欠陥障害；成人又は青年性機能
   障害；器質性の精神病；非社会的行動障害；心的外傷後ストレス障害；エリテマ
   トーデス；代謝の、内分泌の、遺伝の、又は染色体の病気、脳嚢及び腫瘍の脳障
   害；繊維筋痛又は慢性疲労症候群；又はウィルス感染を含む、請求項１記載の使
   用。
6. 【請求項６】 前記症状又は障害が重篤である請求項１記載の使用。
7. 【請求項７】 前記薬学的に有効な量が、１日当たり約０．２５ｍｇから
   約４５ｍｇを含む、請求項１記載の使用。