KR20030025902A

KR20030025902A - 덱스트로메토르판 및 옥시다제 억제제의 환자의 마약 및항진정제의 중단을 위한 용도

Info

Publication number: KR20030025902A
Application number: KR1020027008081A
Authority: KR
Inventors: 리차드 알랜 스미쓰
Original assignee: 리차드 알랜 스미쓰
Priority date: 1999-12-22
Filing date: 2000-12-22
Publication date: 2003-03-29
Also published as: EP1700601A3; WO2001045708A1; CN1413111A; CA2395411A1; AU2005225081A1; US6207674B1; RU2281771C2; HK1047055A1; RU2002115659A; MXPA02006237A; EP1239860A1; EP1700601A2; JP2003518063A; AU774847B2; AU2733801A

Abstract

환자가 두개의 약물을 사용하는 치료에 의하여 중독성 또는 습관성 마약 및 항진정제를 중단하는데 도움을 받는다. 하나의 약물은 덱스트로메토르판 (DM)으로서, 이는 기침 시럽의 항 기침 (기침-억제) 약물로서 수십년동안 사용되어 왔다. 다른 하나는 시토크롬 P450-2D6이라고 불리는 (또한, 데브리소퀸 히드록실라제, 스파르테인 모노옥시게나제, 시토크롬 P450-DB, 및 CYP2D6이라고 불림) 간 효소의 활성을 억제하는 옥시다제 억제제이다. 대부분의 환자에 있어서, 이러한 옥시다제 효소는 DM을 빠르게 분해하여 덱스트로르판이라고 불리는 대사산물로 전환시킨다. 시토크롬 P450-2D6 활성을 억제시키는 (퀴니딘과 같은) 옥시다제 억제제는 순환하는 혈중 DM의 반감기 및 농도를 증가시킨다. 이러한 배합된 치료제는 만성의 난치성 통증때문에 모르핀 및 항 진정제에 의존하게 된 환자에게 경구로 투여된다. 추가의 시험에서, 배합된 치료제가 환자로 하여금 최소의 투여 중단에 따른 부작용 또는 다른 부작용으로 모르핀 및 항진정제의 사용을 완전히 종결하도록 하였다. 특히 중요한 점으로서, 동일한 환자가 옥시다제 억제제 없이 DM만을 복용한 경우에 실질적인 이익이 없었다. 따라서, 덱스트로메토르판 및 항-옥시다제 약물은 일부 이상의 환자가, 만성적인 통증 및 다른 의학적 문제를 위해 수년동안 사용한 경우에, 실질적으로 덱스트로메토르판만으로 치료되지 않은 경우에도 마약 및/또는 항진정제를 완전히 끊을 수 있도록 한다.

Description

덱스트로메토르판 및 옥시다제 억제제의 환자의 마약 및 항진정제의 중단을 위한 용도 {USE OF DEXTROMETHORPHAN AND OXIDASE INHIBITOR FOR WEANING PATIENTS FROM NARCOTICS AND ANTI-DEPRESSANTS}

본 발명은 약물학 분야에 속하는 것으로서, 마약 및 항진정제를 포함하는 습관성 및 잠재적인 중독성 약물에 대한 환자의 의존성을 감소시키기 위한 약물 치료에 관한 것이다.

본원에서 "마약"은 표준 의학 참조 자료 예컨데, 의학 사전 (Stedman's medical dictionary, 26th edition, Williams & Wilkins Publ., Baltimore, 1995) 및 미국 의사 협회 (시카고)가 발행한 "약물 평가" 허가 서비스의 "진통제" 장에서 사용된 "보다 최근"의 정의와 같은 의미를 갖는다. 간단히 말해서, "마약"은 전통적으로 또는 최근에 하기와 같이 정의된다: (1) 모르핀, 코데인, 노스카핀, 파파베린, 테바인 및 헤로인을 포함하여, 많은 의학적으로 중요하고/거나 습관성 또는 중독성 약물을 포함하는 양귀비 식물로부터 유래된 자연 배합물로서, 임의의 아편 제조물 또는 유도체로서 정의되는 아편 약물; 및 (2) 아편 및 이와 유사하거나 관련된 화학 구조 및 효능을 가진 다양한 합성 마약 약물을 포함하는 아편 유사 약물.이러한 합성 마약은 메페리딘 (DEMEROL^TM이라는 상표명으로 판매), 하이드로코돈 (VICODIN^TM이라는 상표명으로 판매), 하이드로몰폰 (DILAUDID^TM이라는 상표명으로 판매), 프로폭시펜 (DARVON^TM이라는 상표명으로 판매), 옥시코돈 (아스피린과 배합된 경우에 PERCODAN^TM이라는 상표명으로 판매되거나, 아세트아미노펜과 배합된 경우에 PERCOCET^TM이라는 상표로 판매), 레보르파놀, 팬타닐 및 메타돈을 포함한다.

의학 전문가가 허용하는 보다 최근의 정의에 따르면, "마약"이라는 용어는 다소 광범위하여 "아편 및 이의 유도체와 유사한 효과"를 가지는 다른 합성 약물을 포함한다. 약물이 마약으로 분류되기 위하여, 하기 효능을 포함하여야 한다: (1) "감정 및 행동의 중대한 변화"를 유발할 수 있는 능력; (2) "혼수의 무통"의 상태를 유발할 수 있는 능력; 및 (3) 의존성, 내성 및 /또는 중독과 같은 심각한 위험.

본원에서 "마약"은 특히 하기를 배재한다: (1) 일부 바르비투르산염 약물이 마약이 갖는 것과 많은 같은 효과를 가지나, 바르비투르산염 약물 (바르비투르산으로부터 유래된 약물의 별개의 범주임); (2) 크랙과 같은 코카인 및 이의 유도체; 및 (3) 감정을 변화시키지 않거나 중독 및 남용의 심각한 위험이 없는, 순수하게 마취 또는 진통의 활성을 가지는 약물. 이들 세가지 범주의 어느 하나도 본 발명에 해당하지 않는다.

본 발명은 의존적인 또는 중독된 사람으로 하여금 상기 정의한 습관성 마약 (또는 하기 항진정제)에 대한 의존성을 "중단하게" 하기 위한 방법 및 화합물에 한정된다. 본 발명은 (수년동안 만성 및 치료하기 어려운 통증을 앓아온 사람을 포함하여) 환자들이 습관성 마약의 후속하는 사용을 완전히 종결시키는 것을 돕기 위한 약물 치료를 포함한다.

또한, 본 출원인은 이러한 동일한 또는 유사한 방법 및 화합물이 환자가 바르비투르산염, 코카인 및 마약과 유사한 효능을 가지는 임의의 다른 중독성 또는 습관성 약물에 대한 중독성 또는 의존성을 중단시키는데 매우 유용하다는 것을 인식하였다. 따라서, 본원에서 배합된 약물 치료는 바르비투르산염, 코카인 및 기타 중독성 약물에 중독된 환자에 대해서 평가되어 질 수 있고 당연히 평가되어야 한다. 그러나, 본원의 내용 및 청구범위는 코카인 (또는 크랙, 또는 기타 코카인 유도체) 또는 바르비투르산염의 사용을 종결시키는 방법을 포함하지 않는데, 이러한 두 종류의 약물은 특히 본원의 내용에서 제외되기 때문이다.

의사 및 건강 치료사들에게 잘 알려진 바와 같이, 마약에 대한 의존성 및 중독성은 심각하고 광범위한 의학적 및 사회적 문제이다. 또한, 대부분의 중독자들이 "기분을 좋게" 하거나 "취하기"를 원하는 무분별한 사용자에 의해서 시작되는 것이 아니라는 점에서 더욱 큰 문제이다. 대신에, 마약성 통증-제거제에 중독된 대부분의 사람들은 처음에 강력한 통증 제거제의 사용을 필요로 하는 심각한 의학적 문제를 극복하기 위하여 이들을 사용한다.

의사 및 건강 치료사들에게 잘 알려진 바와 같이, 마약에 "걸린" 사람을 돕기 위한 보다 나은 방법을 찾을 필요성이 크다. 최근의 가능한 방법은 일부 사람들에게 약간의 시간이 걸리지만; 마약에 대한 중독 또는 마약의 장기 사용을 중단하기 위한 노력은 (전시간 숙소가 부속된 전문가 재활 센터와 같은) 최상의 조건하에서 조차 힘든 시련이다. 일부 사람들은 대개 알콜중독 방지회 (Alcoholics Anonymous)와 유사한 단체의 계속적인 도움을 받아 중단하려 하나, 마약 중독을 중단하려는 모든 환자의 대다수가 결코 완전히 성공하지 못한다는 것이 슬픈 현실이다.

단순히 마약에 "의존적인" 이고, 만성적인 심한 통증 (예컨데, 암 또는 화합요법, 당뇨병, 자가면역질환, 반복된 등 또는 목 수술, 신경병증성 통증 또는 환상통, 심한 상처 또는 감염의 잔존 효과 등에 의해 유발되는 통증)을 극복하기 위하여 마약을 사용하는 사람들 사이에서 조차, 마약에 의한 부작용은 삶을 비참하게 만든다. 종종 이들은 매일 피곤함, 불안정감, 반-혼수 상태 및 빈번한 오심 (nauseous) 및 빈번한 변비 증상과 싸워야 한다. 이들은 이들이 보다 더 정상적인 삶 즉, 피곤한 불안정감, 오심, 변비 증세, 및 다른 마약의 부작용은 사라지는 반면에 통증은 참을 수 있는 낮은 정도로 유지되는 삶을 회복하도록 돕는 소정의 치료에 대해서 몹시 안도하고 감사해야 할 것이다.

본원에서 사용되는, 마약 또는 항 진정제의 "장기 (long-term)" 사용은 환자의 마약 또는 항진정제에 대한 의존성 또는 중독성을 상당한 수준으로 진전시키기에 충분히 긴 시간동안 환자에 의해 이러한 약물이 사용되는 것을 의미한다. 본원에 기술된 치료 방법은 환자가 실질적인 의사의 개입 및 도움 없이는 약물 복용을 멈출 수 없는 수준에 도달한 후에, 환자가 이러한 약물을 중단하는 것을 돕도록 설계된다.

또한, 본 발명자들은 동일한 일반적인 방법 (예를 들어, 옥시다제 억제제와 배합된 덱스트로메토르판의 사용)이 또한, DM 및 옥시다제 억제제가 아편 또는 다른 마약과 함께 및/또는 항진정제와 함께 투여되는 경우에, 습관성 약물에 대한 의존성 또는 중독성의 점진적인 진전을 피하는 것을 도울 수 있어서, 만성적이고 치료하기 어려운 통증 또는 기타 장기 의학적 문제로 고생하는 환자를 치료할 수 있음을 인식하고 있다. 본 발명자들은 자료로부터 얻어진 다양한 결과에 기초하여, 이러한 치료 (예를 들어, 마약 및/또는 항진정제와 배합된 DM 및 옥시다제 억제제)가 덱스트로메토르판 (또는 기타 자극성이 적은 NMDA 길항제)을 사용하는 기존의 방법보다 마약에 대한 의존성의 진전을 우수하게 감소시킬 수 있다고 믿고 있다. 그러나, 치료의 가능성 있는 형태는 아직 상세하게 시험되고 평가되지 않았고 본원의 청구 범위에 기술되거나 포함되지 않았다.

덱스트로메토르판의 아편 약물의 효능을 증강시키기 위한 종래 용도

상당히 많은 공표된 보고서 및 특허는 덱스트로메토르판, 덱스트로르판 및 다른 NMDA 길항제 약물이 모르핀과 같은 아편 약물의 효능을 증가시키고 "증강시킬수" 있다고 기술하고 있다. 따라서, 상기 보고서는 아편 약물과 배합하여 DM을 사용하는 것이 목적하는 수준의 통증-제거 효능에 도달하기 위하여 필요한 아편 약물의 복용량을 감소시킬 수 있다고 기술한다. 또한, 일부 보고서는 아편 약물과 함께 DM이나 다른 NMDA 길항제를 투여하는 것은 환자가 아편 약물에 대한 내성, 의존성 또는 중독성을 발달시키는 가능성을 감소시킨다고 제시한다. 미국 특허는 제 5,321,012호 (Mayer et al, 1994), 제 5,556,838호 (Mayer et al, 1996), 및 제5,654,281호 (Mayer et al, 1997)를 포함한다. 공표된 논문은 하기를 포함한다: Koyuncuoglu et al 1992, Trujillo et al 1994, Elliot et al 1994, Advokat et al 1995, Elliot et al 1995, Grass et al 1996, Mao et al 1996, Manning et al 1996, Hoffmann et al 1996, Kauppila et al 1998, 및 Plesan et al 1998.

그러나, 상기 인용된 모든 논문은 만족한 수준의 통증-감소 효능을 획득하기 위하여 요구되는 아편의 복용량을단지감소시키기 위한 노력을 포함한다. 명백히, 이들 논문 중 어느 것도, DM이 어느 연구자도 사용하거나 시험한 적 없는 완전히 다른 약물과 배합하여, 의존성 또는 중독성 사람의 아편에 대한 요구를 완전히 중단하거나 종결시킬수 있다고 예상하거나 제안하지 못했다.

터키에서, 헤로인 중독자에 대한 두 건의 소규모 연구에 기초하여, 티자니단 또는 디아제팜과 같은 다른 약물과 배합된 DM은 투약 중단 증상으로 고생하는 중독자를 치료하는데 유용하다는 사실이 보고되었다 (Koyuncuoglu et al, 1990 및 1995). 그러나, 상기 논문 및 후속하는 공표된 문헌 (Bisaga et al, 1997, 본질적으로 동일결과를 보고함)은 헤로인 중독자를 치료하기 위하여 노력하는 연구자들에게 중대한 주목을 끌지 못했다.

특히 중요한 점으로서, 상기에 인용된 특허 또는 논문 중 어느 것도 사람들이 아편을 중단하도록 하는 시토크롬 옥시다제 억제제와 덱스토메토르판의 배합을 제시하거나 제안하지 않았다.

중독자 또는 아편 및 다른 마약에 의존하거나 중독된 자들을 돕기 위한 계속적인 노력에도 불구하고, 아편 사용자가 아편 및 다른 습관성 마약의 사용을 완전히 종결하는 것을 돕는 적절하고 만족스런 방법이 종래 기술에 없다. 습관성 아편 및 다른 마약에 대한 의존성 또는 중독성을 완전히 중단하는 것을 돕는 개선된 방법에 대한 엄중한 필요성이 여전히 존재한다.

또한, 본원의 출원인/발명자인 리차드 스미스는 옥시다제 효소 억제제와 덱스트로메토르판의 배합물을 포함하는 많은 종래의 미국 특허의 발명자 또는 공동 발명자이다. 이들 종래의 미국 특허는 (신경장애 치료에 대한) 제 5,166,207호, (심리 불안정 치료에 대한) 제 5,206,248호, (난치성 기침 치료에 대한) 제 5,350,756호, (피부염 치료에 대한) 제 5,366,980호, 및 (만성 및 난치성 통증의 치료에 대한) 제 5,863,927호를 포함한다. 또한, 스미스가 다른 공동 연구자들과 함께 수행한 한 본 기술 분야에서의 연구는 문헌 (Zhang et al, 1992)에 기술되어 있다. 그러나, 이들 중 어느 것도 본원에서 개시한 신규한 용도 및 치료방법과 관련되거나 이를 제안하지 않는다.

이와 같이, 본 발명의 한 가지 목적은 습관성 마약에 대한 의존성 또는 중독성을 중단하는 것을 보조하여, 만성 통증으로 고생하는 환자를 포함하는 환자가 마약의 사용을 완전히 종결할 수 있도록 하는 특정한 형태의 조합 약물을 포함하는 의학적 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 연구과정동안, 만성의 난치성 통증으로 고생하는 환자가, DM/옥시다제 억제제 배합물을 사용함에 의해 통증 제거 마약에 대한 의존성을 완전히 종결시킬 수 있었으며, 또한 일부 이상의 경우에, 항진정제도 중단할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 항진정제의 장기 사용을 종결하는것을 돕는 의학적 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 하기의 요약 및 바람직한 구체예의 기술을 통해 보다 더 명확해진다.

발명의 요약

두 개의 약물을 사용하는 치료방법이 중독성 또는 습관성 마약 및 항진정제를 중단하는 것을 도울 수 있다. 하나는 덱스트로메토르판 (DM)으로서, 기침 시럽의 항 기침 (기침-억제) 약물로서 수십년동안 사용되어 왔다. 다른 하나는 시토크롬 P450-2D6이라고 불리는 (또한, 데브리소퀸 히드록실라제, 스파르테인 모노옥시게나제, 시토크롬 P450-DB, 및 CYP2D6이라고 명명됨) 간 효소의 활성을 억제하는 옥시다제 억제제이다. 대부분의 환자에서, 이러한 옥시다제 효소는 DM을 빠르게 분해하여 덱스트로르판이라고 명명되는 대사산물로 전환시킨다. 시토크롬 P450-2D6 활성을 억제하는 옥시다제 억제제 (예컨데, 퀴니딘)는 순환하는 혈액내의 DM의 반감기 및 농도를 증가시킨다. 이러한 배합된 치료제는 만성의 난치성 통증때문에 모르핀 및 항진정제에 의존하는 환자에게 경구로 투여된다. 추가의 시험에서, 배합된 치료제가 환자로 하여금 최소의 투여 중단에 따른 부작용 또는 다른 부작용으로 모르핀 및 항진정제의 사용을 완전히 종결시켰다. 특히 중요한 점으로서, 동일한 환자가 옥시다제 억제제 없이 DM만을 복용한 경우에 실질적인 이익이 없었다. 따라서, 덱스트로메토르판 및 항-옥시다제 약물의 배합물은 일부 이상의 환자가, 만성적인 통증 및 다른 의학적 문제를 위해 수년동안 사용한 후에도, 실질적으로 덱스트로메토르판만으로 치료되지 않은 경우에도 마약 및/또는 항진정제를 완전히중단할 수 있도록 한다.

바람직한 구체예

본원에서 공개된 치료법은 두가지 약물의 균형잡힌 섭생의 투여 (예컨데, 경구 섭취)를 포함한다. 한가지 약물은 덱스트로메토르판 (DM)으로서, 기침 시럽의 항 기침 (기침-억제) 약물로서 수십년동안 사용되어 왔다. DM은 많은 공급자로부터 입수 가능하다. 대학 내 약국 (샌디에고, 캘리포니아)가 하기의 시험에서 사용된 모든 DM을 캡슐에 넣어진 분말의 형태로 제공하였다.

본원에서 제공된 배합된 치료제의 제 2 약물은 간에 주로 존재하는 효소의 활성을 억제하여야 한다. 이러한 효소는 고혈압을 조절하는데 사용되는 데브리소퀸이라고 불리는 약물을 분해한다는 발견에 기초하여, 처음에 데브리소퀸 히드록시라아제로서 명명되었다.

데브리소퀸 히드록실라제 효소는 "시토크롬 P-450" 효소 (이들이 450nm 범위에서 빛을 흡수하기 때문) 또는 "시토크롬 옥시다제" 효소 (이들이 순환하는 혈액내에서 자연적으로 나타나지 않는 광범위한 화합물을 산화시키기 때문)로서 공지된 효소군에 속한다. 이러한 효소는 간세포에서 고농도로 발견되고 폐와 같은 기관이나 다른 조직에서는 저농도로 발견된다 (e.q.: Fonne-Pfister et al, 1998). 지방친화성 화합물을 산화시켜 이들을 물에 보다 잘 용해되게 함에 의해서, 시토크롬 옥시다제 효소는 신체가 제거하지 않으면 독소로서 작용하거나 불필요한 수준으로 축적되는 화합물을 (소변 또는 폐에서 배출되는 에어로졸의 형태로) 제거하는 것을 돕는다. 데브리소퀸 히드록실라제 효소는 효소의 시토크롬 P-450 군에 속하기 때문에, "DB"가 데브리소퀸으로 언급되는 경우에 "시토크롬 P450-DB"로서 언급된다.

수 년후에, 다른 연구자들은 간 조직의 특정 옥시게나제 효소가 스파르테인이라고 불리는 완전히 다른 약물을 분해한다는 것을 발견하였다. 이들은 이 효소를 스파르테인 모노옥시게나제라고 명명하였다. 곧 연구자들은 데브리소퀸 히드록실라제 및 스파르테인 모노옥시게나제가 명백히 같은 효소임을 인지하였다.

이후, 다른 연구자들이 시토크롬 옥시다제 효소의 복잡하고 중첩되는 세트를 논리적인 명명 체계로 정리하면서, 데브리소퀸 히드록실라제/스파르테인 모노옥시게나제 효소를 시토크롬 P450-2D6 효소로서 언급하기 시작하였다. 또한, 최근의 논문에서 시토크롬 P450-2D6 명칭은 "CYP2D6"으로 약칭된다.

이와 같이, 동일한 효소가 데브리소퀸 히드록실라제, 시토크롬 P450-DB, 스파르테인 모노옥시게나제, 시토크롬 P450-2D6, 및 CYP2D6의 최소한 다섯가지의 다른 명칭으로 언급되어 있다.

시토크롬 P450-2D6 명칭이 최근의 공표된 보고서에서 우세하고 체계화된 명칭으로 보이기 때문에, 이 효소를 본원에서 시토크롬 P450-2D6로서 (또는 편의상 P450-2D6로 간단하게) 언급한다.

옥시다제 억제제로 치료되지 않은 "정상적이고" 건강한 사람에서, P450-2D6 효소는 덱스트로메토르판을 빠르게 분해하여, 이를 덱스트로르판으로 불리는 유사하나 변경되지 않은 화합물로 전환시킨다. 그러나, 어떤 약물은 P450-2D6 효소의 활성을 억제할 수 있다고 알려져 있다. 환자가 이들 옥시다제 억제제 약물중 하나로 치료되는 경우에, 환자의 순환하는 혈액내에서 DM의 반감기 및 농도를 상당히증가시킨다.

하나의 효능있는 옥시게나제 억제제는 퀴니딘이라고 불리며, 이는 퀴닌의 우선성 광학이성질체이다. 퀴니딘은 일반적으로 심부 정맥을 치료하는데 사용된다. 이나바 등 (1986) 및 닐센 등 (1990)은 체내 동물 실험에서 스파르테인의 산화를 억제하는 퀴니딘의 기능을 논의한다. 브린 등 (1986), 브로손 등 (1987) 및 브로리 등 (1989)은 간 세포 시료에서 P450-2D6효소에 의한 DM의 분해를 억제하는 퀴니딘의 기능을 논의한다.

또한, 다양한 다른 약물이 P450-2D6의 억제제로 알려져 있다; 상당히 많은 목록이 참고문헌 (Inaba et al 1985)에 있다. 퀴니딘은 모든 사람에 의해서 내성이 잘 생기는 것이 아니고, 퀴니딘은 "연장된 QT 간격"으로 알려진 심장 상태를 가지는 누구에게도 투여되어서는 않되기 때문에 이들 다른 약물은 일부 의사 또는 이들의 환자에세 관심의 대상이다. 보다 더 효능있는 억제제는 요힘빈, 할로페리돌, 아즈마린, 로베린, 피팜페론 및 플루옥세틴을 포함한다. 보다 덜 효능이 있으나 중요한 옥시다제 억제 활성을 가지는 다른 약물은 라베타롤, 클로르프로마진, 돔페리돈, 노르트립틸린, 퀴닌, 옥스프레놀롤, 프로프라놀롤, 티모롤, 메타프롤롤, 메타프롤롤, 디펜히드라민, 파파베린 및 멕실레틴을 포함한다.

사람마다 산화 효소 활성이 크게 다르기 때문에 스크린닝 시험은 의사의 감독하에 행해지고 특정 환자마다 바람직한 항산화제를 선택한다. 약물의 바람직한 복용량은, 마약 또는 항진정제에 대한 의존성을 종결하고자 하는 환자의 DM 수준을 증가시키기 위하여 P450-2D6을 억제하는데 사용되어지는 경우에, 시행착오 시험 (더 정확하게는 "시행 조절" 시험)을 통해 결정된다. 이러한 과정에서, 환자는 옥시다제 억제제를 포함하지 않은 DM의 첫 복용량을 처방받아, 특정 기준값을 설정하고, 환자가 시토크롬 효소의 적절하게 기능하는 세트를 가지며 "불량한 물질대사체 (metabolizer)"가 아니라는 것을 확인하고, 환자가 DM에 대한 부작용을 보이지 않음을 확인한다. 기준 시험을 완료한 후에, 1 내지 2주동안 환자에게 옥시다제 억제제의 매우 낮은 "출발" 복용량 또는 옥시다제 억제제의 "최상의 추측" 복용량을 투여한다. 상기 기간이 끝나면, 허용되지 않는 수준의 통증 없이 점진적으로 보다 더 낮은 수준으로 습관성 마약의 복용량을 계속하여 감소시킬 수 있는 능력에 따라 환자의 양호한 상태를 평가한다. 또한, 상기 기간동안 시험된 옥시다제 억제제의 존재하에 혈액내의 DM의 농도를 평가하기 위하여 혈액 테스트를 수행한다. 환자의 경구 보고 및 혈액 테스트의 결과에 기초하여, 두가지 약물 (DM 및 옥시다제 억제제)중 어느 하나 또는 둘 모두의 복용량을 다음 1 내지 2주동안 조절한다.

최소한 세개의 다른 약물 (습관성 마약, DM 및 옥시다제 억제제)이 포함되고, 이러한 치료의 목적이 습관성 마약의 복용량을 점진적으로 감소시킨 다음, 완전히 투여를 중단시키는 것이기 때문에, 이러한 치료방법은 1주, 2주, 월단위로 조정되는 지속적 과정을 포함하고, 이 때 숙련된 의사가 매 기간마다의 평가후에 세개의 관련된 약물 중 어느 하나 또는 모두의 복용량을 조절한다. 따라서, 이러한 과정은, ⅰ) "아편 대체물" 약물로서 덱스트로메토르판, 및 ⅱ) 환자의 순환하는 혈액내의 DM의 비교적 높은 농도를 증가시키고 유지하기 위하여 투여되는 옥시다제 억제제의 도움으로, 환자가 습관성 마약을 중단하게 되기 때문에 (즉, 단계적이나완전히 멈추게 되기 때문에) "중단" 과정으로 간주된다.

또한, 문헌 (Guttendorf et al 1998, Kupfer et al 1984, 및 Koppel et al 1987)에 기술된 바와 같이, 퀴니딘과 같은 효능있는 옥시다제 억제제 (또는 비교적 높은 복용량의 보다 덜 효능있는 옥시다제 억제제)는 환자를 "불량한 물질대사체"로 전환시킨다는 것을 인식하여야 한다. 수는 적지만 유의할 만한 비율 (성인 코카서스인의 약 7 내지 10 퍼센트)이 유전적 요인으로 인해 비교적 낮은 자연 수준의 P450-2D6 효소를 가진다. 이러한 사람은 전문가에 의해 위험도가 다소 큰 환자로 간주된다; 이들은 시토크롬 P450 효소의 완전한 세트를 가진 사람 (일반적으로 "광범위한 물질대사체" 또는 "우수한 물질대사체"라고 언급)에 비하여 이러한 약물에 과도하게 민감하기 때문에, 별도의 주의 및 처리로 다루어져야 한다. 덱스트로메토르판은, 어떤 환자가 시토크롬 P450 효소의 완전한 세트를 가지는 "광범위한 물질대사체"인지 (다양한 약물 및 잠재적인 독소를 대사하여 제거하는 능력에 결핍이 있는) "불량한 물질대사체" 인지를 결정하기 위한 시험 약물로 종종 사용된다. 따라서, 환자에게 퀴니딘과 같은 옥시다제 억제제 화합물을 투여하여 환자의 데브리소퀸 히드록실라제 효소를 불활성화시키는 경우, 환자에게 담배 생산물 및 알콜을 포함하는 잠재적인 독소의 섭취를 감소시키라고 조언하여야 한다.

배합된 DM 및 억제제 치료제는 처음에 본 발명자 (캘리포니아의 라 졸라의 신경연구센터의 설립자이자 센터장인 신경학자인 리차드 스미스 바사)의 사무실에 도착한 환자에 대해 시험되었다. 실시예 1에 보다 상세히 기술된 환자는, 손발이 타고 있는 듯한 느낌을 유발하고 알려진 원인없이 자연적으로 일어나는 말초 신경병증을 치료하기 위하여 수년동안 마약을 복용해온 후에 몹시 쇠약해졌다. 이 환자는 통증 관리 및 스크리프스 인스티튜트 (Scripps Institute in La Jolla)의 다른 의학 전문가의 치료를 받았으나, 그들의 최선의 치료는 마약성 통증 제거제 (모르핀 황산염), 및 두개의 항진정제 (WELLBUTRIN^TM및 ELAVIL^TM)를 투여하는 것이었다. 결국, 그 환자는 손과 발에 타는듯한 통증을 경험하기 시작한지 약 5년후, 및 모르핀 및 항진정제를 복용한지 수년후에, 철저한 신경학상의 검사를 위하여 신경 연구 센터에 치료를 의뢰하였다.

철저한 물리적 및 신경학적 검사는 그 환자의 전 의사에 의해서 검사되지 않은 주목할 만한 어떤것도 발견하지 못했다. 그러나, 본 발명자 (Dr. Richard Smith)는 그 환자를 치료하고 검진했던 당시 두가지 사실을 알게 되었다. 첫째, DM이 모르핀과 배합된 경우에, 이는 최소한 일부 환자에서 모르핀의 통증 제거 효과를 증강시키므로 이러한 환자가 통증 완화의 필요한 수준에 도달하기 위하여 사용하는 모르핀의 복용량을 보다 더 낮출 수 있다는 보고서를 보았다. 둘째, DM과 함께 퀴니딘을 투여하는 것이 대부분의 환자에서 혈중 DM의 수준을 증가시킨다는 사실을 그의 이전의 연구를 통해 깨달았다. 따라서, 그는 그 환자에게 처음에 DM을 모르핀과 함께 투여하고, 이어서 DM/퀴니딘 배합물을 투여하는 것을 제안하였다.

첫번째 DM 투여 기간동안, 본 발명자는 퀴니딘으로부터의 임의의 잠재적인 복합적인 효과 없이 DM만의 효과를 평가하기를 원하였기 때문에 퀴니딘을 처방하지않았다. 그 환자에게 DM 30 밀리그램을 하루에 두번 캡슐로 복용시켰다.

초기 3주간의 투여의 결과는 주목할 만하지 못했다. 후속 실험에서, 환자는 자신의 증상이 변하지 않았다고 보고하였다. 하나의 항진정제의 복용량을 다소 감소시켰으나 모르핀 및 항진정제의 사용 및 복용량이 동일하였다.

후속 실험후에, 본 발명자는 DM (30㎎) 및 퀴니딘 (75㎎)의 배합물을 하나의 캡슐에 함께 넣어 하루에 두번 복용하도록 처방하였다.

이러한 치료의 결과는 매우 주목할만하였고, 환자는 매일 반복되는 통증이 상당히 완화었음을 보고하기 시작하였으며, 호전이 지속됨에 따라 환자는 항진정제 및 모르핀 둘 모두를 점차 종결하였다.

환자는 처음에 항진정제를 중단하고, 중단하고자 하는 알약을 분할하기 시작하였다. 처음에 그 환자는 처방된 복용량의 약 75%를 복용하였고; 다음 분할된 타블렛의 보다 적은 비율을 복용하기 시작하였다.

환자는 "매우 소량"이 될때까지 점차 1일 복용량을 감소시킴에 의해서 10일간에 걸쳐 각 약물을 완전히 중단하였다. 환자가 약물을 완전히 중단한 시기에, 환자에게 다른 변화가 없었고, 다른 약물의 복용량을 감소시키기를 시작하기에 앞서 1주동안 안정화 기간을 거쳤다.

모르핀의 중단은 환자가 항진정제를 멈춘 후로부터 수 주가 걸렸고, 환자는 이것이 보다 더 어렵다고 보고하였다. 환자는 모르핀 타블렛을 분할하고 점차 보다 적은 비율을 복용함에 의해서 동일한 방법으로 이를 시도하였다. 환자가 "마지막 소량"을 복용한 날에 발한, 초조 및 설사를 포함하는 금단 증상을 경험하였다.그러나, 이러한 증상은 일주일동안 모르핀을 투여하지 않은 경우에 가라앉았다.

후속실험의 경우에, 환자는 수년전에 말초 신경병질이 시작된 이후로 처방받아온 모르핀 및 항진정제, 또는 다른 배합 약물을 사용하는 것보다 DM/퀴니딘 배합물에 의해 통증이 우수하게 조절되었다고 보고하였다. 특히 중요한 점으로서, 환자가 정신적 각성 (alert) 및 반응성이 보다 더 커질수록 일상 활동을 보다 잘 수행하고 즐길 수 있었다. 환자는 환자가 모르핀이나 다른 약물을 복용하던 그 전보다 자신의 집을 보다 더 청결하게 하고, 가족 구성원과의 관계가 매우 향상되었다고 하였다. 본원을 작성하는 현재에, 환자는 모르핀이나 다른 마약에 대한 추가의 처방을 요구하지 않았다.

DM/Q 배합 치료 요법을 사용한 후에, 습관성 마약에 대한 의존성을 완전히 제거한 환자의 첫번째 실시예가 본 발명자에 의해 관찰되었다. 실시에 2에 기술된 바와 같이, 상기 실시예의 관찰 후에 후속하여 기본적으로 동일하게 반응하였던 다른 환자에 대한 동일한 유형의 치료를 수행하였다.

표본 크기가 작아서 이들 실시예는 통계적 분석에 아직 적절하지 않다. 그럼에도 불구하고, 이들 실시예는 DM/옥시다제 억제제 배합물이 최소한 몇몇 환자가 항진정제 및 습관성 마약의 사용을 완전히 종결하는 것을 돕는다는 것을 명확히 증명한다.

따라서, 본 발명은 환자가 습관성 마약 및/또는 항진정제에 대한 의존성 또는 중독성을 "중단하도록" 돕는 옥시다제 억제제와 배합하여 DM을 사용하는 약물 치료를 포함한다.

본원에서 사용된 "중단"은 습관성 마약 및 항진정제의 완전한 중단에 이르는 과정을 의미한다. 본 발명은 환자에 의하여 계속적으로 복용되는 습관성 약물의 복용량을 감소시키는 방법만을 청구하는 것이 아니라; 대신에 의존성 또는 중독성 환자가 의존성 또는 중독성을 완전히 벗어나는 것을 돕는 방법에 관한 것이다.

옥시다제 억제제의 후보물질

본원에서 사용된 "옥시다제 억제제"란 용어는 덱스트로메토르판을 이의 대사산물인 덱스트로르판으로 빠르게 분해하는 시토크롬 옥시다제를 실질적으로 억제하는 약제학적으로 허용되는 약물을 의미한다. 이 효소는 여러 연구자들에 의해서 데브리소퀸 히드록실라제, 스파르테인 모노옥시게나제, 시토크롬 P450-DB 및 시토크롬 P450-2D6로서 언급된다. 이 효소를 억제하는 것으로 알려진 옥시다제 억제제 약물은 퀴니딘, 퀴닌, 요힘빈, 프루옥세틴, 할로페리돌, 아즈마린, 로베린 및 피팜페론을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

퀴니딘은 P450-2D6 효소를 억제하는 높은 효능을 가진다; 이의 미카엘리스-멘텐 억제 값 (Michaelis-Menten inhibition value, Ki)은 다소 낮은 0.06이다 (참고 문헌: Inaba et al 1985). 이 값은 시험관 실험에서 효소의 활성의 50% 감소를 유도하는 약물의 낮은 농도를 의미하므로, 낮은 Ki 값은 높은 효능을 나타낸다.

문헌(Inaba et al 1985)에 나열된 (효능 순위에 따른) 다음 군의 약물은 요힘빈 (Ki=0.33), 할로페리돌 (Ki=1), 아즈마린 및 로베린 (둘다 Ki=2) 및 피팜페론 (Ki=4)를 포함한다.

P450-2D6 효소를 억제하는 다소 낮지만 중요한 능력을 가진 다른 약물은 라베탈롤 및 클로르프로마진 (각각에 대하여 Ki=7), 돔페리돈 (Ki=8), 노르트립틸린, 퀴닌, 옥스프레놀롤 및 프로파놀롤 (각각에 대하여 Ki=15), 티모롤 및 메타프롤롤 (각각에 대하여 Ki=18), 디펜히드라민 (Ki=20), 파파베린 (Ki=25) 및 멕실레틴 (Ki=30)을 포함한다. 플루옥세틴은 이나바 (Inaba) 등에 의해서 시험되지 않았으나, 그 후에 PROZAC^TM을 취하는 환자의 DM의 농도를 증가시키는 것을 발견하였고; 이는 후에 오텐 등 (Otten et al 1993)이 확인하였다.

바람직하게는, 적절한 효능을 가지고 본원에서 기술한 바와 같이 유용하기 위해서, 상기 용도를 위해 선택된 옥시다제 억제제는 (간 세포 시료를 사용하여 측정되거나 특정환자의 혈액이나 소변의 DM의 농도를 측정되는) 억제 효능을 가져야 하고, 이는 플루옥세틴의 옥시다제 억제 효능과 비슷하거나 보다 더 높다. 필요한 경우, 2 이상의 옥시다제 억제제가 배합되어 사용될 수 있다.

많은 공지된 옥시다제 억제제가 신경활성 특성을 가진다는 것은 주목할 만하다; 예를 들어, 플루옥세틴은 상표명, PROZAC^TM으로 더 잘 알려져 있다. 이는 체액내의 세로토닌의 농도를 증가시킬 수 있는 능력 때문에 항진정제로서 널리 사용된다. 따라서, 습관성 마약을 중단하고자 하는 사람에게는 (ⅰ) 혈액 내의 DM 수준을 증가시키거나 오래 지속시키는 옥시다제 억제제, 및 (ⅱ) 힘든 투여 기간동안 환자의 건강을 강화하고 호전시키기 위한 항진정제로서 유용하다.

유사하게, 할로페리돌 약물 (상표명 HALDOL^TM로서 잘 알려져 있음)은 항운동장애 및 항정신병 약물인 사실이 증명하듯이, 신경계를 진정시키고 조절한다. 따라서, 이는 마약을 끊고자 하는 사람에게 DM과 배합된 두가지 기능을 가진 옥시다제 억제제로서 유용하다.

또한, 디펜히드라민 (보다 덜하기는 하나 중요한 옥시다제 억제제 중 하나)은 이것이 항콜린성 제제이기 때문에 잠재적으로 중요하다; 이를테면, 이것은 신경계에 대한 일반적인 진정 효과를 보이고, 일반적으로 사용되는 형태의 수면제에서 활성 제제이다. 따라서, 이것은 수면 보조제 및 새벽 통증을 최소화하기 위한 것으로서 취침시에 복용되는 우수한 항옥시다제 약물을 제공하며, 이는 습관성 마약을 사용하는 사람들 사이에 상당히 일반적이다.

요힘빈은 특이한 제제이다; 이것은 동공을 확장시키고, 신경계에서 알파-아드레날린 수용체의 활성을 억제한다. 알파-아드레날린계는 일반적으로 신경세포의 발화를 억제하기 때문에, 요힘빈은 성적 흥분 및 반응에 관련된 신경세포의 활성을 포함하여 신경세포의 활성의 수준을 증가시킨다. 이를테면, 요힘빈은 (최음제로서의 용도가 공식적으로 인식되거나 미국 식품의약안정청과 같은 기관에 의해 승인되지 않았으나) 사람, 가축 및 다른 동물의 종축에 의해 최음제로서 사용된다. 따라서, 환자의 결혼 관계가 마약 의존성 또는 중독성에 의해 고통을 겪거나, 환자가 성에 대한 관심 부족으로 저하되거나 이를 호소하는 경우에 (이는 마약 사용의 일반적인 부작용이다), 요힘빈은 DM과 배합하여 시험되는 것에 대해 잠재적으로 유용한 두가지 기능을 가지는 제제를 제공한다. 최소한 몇몇 환자에서, 이것은 마약 의존성을 중단하고자 하는 기간동안에 만족스런 성관계에 의해서 유지되고 촉진되는 행복감을 증가시키는 것을 돕는다.

DM 및 옥시다제 억제제를 투여하는 바람직한 방법은 캡슐 또는 타블릿과 같은 사용하기에 편리한 유닛-복용량 알약의 경구 섭취에 의한 것이다. 경구 투여의 선택적인 형태는 필요한 경우에 시럽 또는 기타 액체, 정제, 알약 등이다.

하나의 바람직한 형태에서, 환자가 DM을 복용하기 전 30 내지 45분 전에 옥시다제 억제제를 복용한다. 두개의 복용량 사이의 시간 간격은 옥시다제 억제제가 데부리소퀸 히드록실라제 효소가 DM을 분해하기 전에 이 효소를 효과적으로 억제할 수 있는 시간을 주기 위해서이다.

보다 더 편리한, 선택적인 바람직한 형태에서, 환자는 옥시다제 억제제를 함유하는 하나의 타블렛, 캡슐, 또는 기타 유닛-복용량 제형을 복용할 수 있다. 필요한 경우에 DM 및/또는 옥시다제 억제제는 미세캡슐화된 형태로 함유될 수 있고 이는 화합물의 계속적인 분비를 제공한다.

실시예 1:환자 1

40세의 양호한 건강 상태의 여성 환자는 이전 의사로부터 본원의 발명자인 리차드 스미스 박사에게 이전되었다. 이 환자는 약 5년 전에 마약을 복용하기 시작하여 특별한 원인없이 손과 발에 심각한 타는 듯한 느낌으로 나타나는 말초 신경병질을 앓아 이를 치료받았다. 이 환자는 통증 관리 및 스크리프스 인스티튜트의 전문가를 포함하여 다른 의학 전문가의 치료를 받았으나, 그들의 최선의 치료는 마약성 통증 제거제, 모르핀 황산염, 및 신경병질의 통증을 치료하는데 사용되는 항경련 약물인 뉴로틴 (상표명)을 처방하는 것이었다. 또한, 이 환자는 (ⅰ) 수년동안 개선되지 않고 지속된 심각한 신체 질병 및 (ⅱ) 만성적으로 마약을 복용하는 경우의 부작용의 복합적인 이유로 인한 우울증을 극복하기 위하여 두개의 항-진정제, 웰부트린 (상표명) 및 엘라빌 (상표명)을 복용하고 있었다.

이 환자가 의학적 상태 및 약물 요법의 부작용으로 인해 양호하지 않기 때문에, 이 환자는 철저한 신경학적 검사를 위해 캘리포니아, 라 졸라의 신경 연구 센터의 신경학 전문가인 본 발명의 발명자 (스미스 박사)에게 이전되었다.

본 발명자는 철저한 신체 및 신경 검사를 하였고 이는 이 환자의 종전 의사에 의해 관찰되지 않은 특별한 것을 밝히지 못했다. 그러나, 본 발명자는 이 환자의 치료과정에서 관련성 있는 두가지를 인식하였다. 첫째, DM이 모르핀과 배합되는 경우에 모르핀의 통증 완화 활성을 증강시킬 수 있어, DM은 몇몇 환자에서 필요한 수준의 통증 완화에 도달하기 위해서 환자가 사용하는 모르핀의 복용량을 보다 더 낮출 수 있다는 사실을 기술하는 보고서를 발견하였다. 둘째, 본 발명자의 종래 연구로부터 DM과 함께 투여되는 퀴니딘이 대부분 환자의 혈중 DM의 수준을 증가시킬 수 있다는 것을 인식하였다.

따라서, 본 발명자는 환자가 복용하였던 마약 및 항진정제보다 우수한 결과를 제공할 수 있는 다른 어떤 것도 추천할 수 없었기 때문에, 처음에는 DM만을 투여하고 후에 DM/퀴니딘 배합물을 투여하도록 제안하였다.

처음의 DM 투여 기간동안, 본 발명자는 퀴니딘으로부터의 효력을 증강시키는 복합적인 결과 없이 DM만의 효과를 평가하고자 하였다. 환자는 하루에 두번씩, DM 30밀리그램의 캡슐을 복용하였다.

그 결과는 주목할 만하지 못했다. 3주 후의 후속하는 실험에서, 환자는 자신의 증상에 변화가 없다고 보고하였다. ELAVIL의 밤 복용량을 250㎎에서 100㎎으로 감소시켜서 항진정제의 하나의 복용량을 다소 감소시켰으나, 모르핀 및 웰부트린의 복용량은 동일하였다. 이 환자는 DM 치료가 큰 차이가 없다고 느꼈다.

후속하는 실험 후에, 본 발명자는 하나의 캡슐에 함께 넣어진 DM (30㎎) 및 퀴니딘 (75㎎)을 처방하였고 이 환자는 이를 하루에 두번씩 복용하였다.

배합된 DM/퀴니딘 치료의 결과는 놀라왔고, 환자에게 큰 효과가 있었다. 환자는 처음에 통증 완화에 있어서 종래의 약물 치료보다 상당히 우수함을 알기 시작했다. 치료가 진행됨에 따라 이 환자는 점차 다른 약물을 중단할 결심을 하였다. 환자는 처음에 모르핀을 중단하기 전에 항진정제를 중단하고, 중단하고자 하는 항진정제 알약을 분할하여 처음에는 처방된 복용량의 약 75%를 복용하고, 다음에 연속적으로 분할된 타블렛의 적은 부분을 복용하였다. 환자는 약물이 "매우 소량"이 될 때까지 점차 복용량을 감소시켜 각 약물을 점차 감소시키고 다음 중단하는데 10일이 걸렸다. 환자가 완전히 약물을 중단하는 시점에서, 환자에게 다른 변화가 없엇고 다른 약물의 중단을 시작하기 전에 1 주일간의 안정화 기간을 거쳤다.

후속하는 다음 실험에서, 환자는 엘라빌 및 웰부트린의 중단후에 처음에 "빠르고", 다소 신경과민해졌다고 했으나, 점차 회복되었다고 했다. 뉴로틴 (상표명)을 완전히 중단한 후에, 환자는 경계심 및 예민함이 상당히 높은 수준이 되었다고 하였고; 그러나, 이와 함께 "뇌의 한 부분을 회복"하였다고 하였다.

모르핀의 중단은 다른 약물의 중단 후에 수주가 걸렸고, 환자는 이것이 보다더 어렵다고 하였다. 환자는 항진정제와 같은 방법으로, 타블렛을 분할하여 점차 보다 적은 부분을 복용하는 것에 의해 이를 시도하였다. 환자가 복용량을 타블렛의 "매우 소량"으로 감소시킨 날 및 그 다음주에 환자는 발한, 초조 및 설사를 포함하는 몇몇 중단 증상을 경험하였다. 그러나, 이러한 증상은 약 일주일 동안 모르핀을 중단한 후 진정되었고, 환자는 모르핀 의존성을 완전히 제거할 수 있으므로 이러한 일시적인 문제점이 참을만하고 확실히 가치있다고 하였다.

다음 실험에 볼 수 있는 바와 같이, 환자는 수년전에 말초 신경병질이 시작된 이후로 처방받아온 모르핀 및 항진정제, 또는 다른 배합 약물을 사용하는 것보다 DM/퀴니딘 배합물에 의해 통증이 우수하게 조절되었다고 하였다. 특히 중요한 점으로서, 환자는 경계심 및 반응성이 보다 더 커질수록 일상 활동을 보다 잘 수행하고 즐길 수 있었다. 환자는 환자가 자신의 집을 모르핀이나 다른 약물을 복용하던 그 전보다 보다 더 청결하게 하고, 가족 구성원과의 관계가 매우 향상되었다고 하였다. 본원을 작성하는 현재에, 환자는 모르핀이나 다른 마약에 대한 추가의 처방을 요구하지 않는다.

과도기간이 끝나고 환자가 더 이상 모르핀을 복용하지 않게 된 후에, DM/퀴니딘 배합물을 계속하여 복용하였다. 환자는 발에 여전히 약간의 통증을 느끼지만 (특히 DM/Q 캡슐을 복용하기 전, 이른 아침에), DM/Q는 다른 약물을 복용할 때보다 우수한 통증 완화를 보였다고 하였다.

실시예 2:환자 2

상기의 환자의 성공을 관찰한 후에, 본 발명자는 50세의 다른 여성 환자에게유사한 치료를 수행하였다. 이 환자는 관절염 및 과체중을 포함한 많은 의학적 문제를 가지고, 1996년에 쓰러져서 다리 및 어깨에 심각한 타박상을 입었다. 점차 회복되는 대신에, 상태가 악화되어 결국 무릎 수술을 하고, 발 및 다리에 신경병질 통증을 가지게 되었다. 1997년 1월에, 환자는 컴파진, 모르핀, 비코딘, 로리비드, 뉴론틴, 발리움, 로라제팜, 롤태브, 노르코, 펄코세트 및 펄코게식을 포함하나 이에 제한되지 않는 광범위한 마약, 항진정제 및 다른 약물을 비교적 높은 복용량으로 자주 (예를 들어, 비코딘을 1일당 10 타블렛씩) 복용하고 있거나 최근까지 복용하였다. 이러한 약물은 환자의 기억력 및 다른 지적 기능을 심각하게 손상시키고, 환자는 보행이나 다른 일상 활동을 하는데 심각한 장애를 가졌다. 1998년에, 이 환자는 신경학 연구 센터에 치료를 의뢰하였다.

1998년 가을에, 환자는 DM/퀴니딘 치료를 시작하였고, 잠시동안 이 환자는 점차 호전되었다. 그러나, 1999년 1월에 특별한 외상 없이 압박 골절이 나타났다. 이에 의한 통증으로 인해 이 환자는 다시 1999년 4월 본 발명자가 추천되기 까지 수개월동안 과도한 마약을 사용하였고, 외래로 약물 재교육 과정을 시작하여 마약에 대한 의존성을 종결하려고 하였다. 이때에 이 환자는 결혼을 하여 심한 긴장감을 가졌고, 포기 상태를 넘어 완전한 무력감의 상태에 있게 되었다.

약물 재교육 과정을 시작하는 대신에 이 환자는 다시 자신의 삶을 조절하기 위하여 새로운 기분으로 다시 DM/퀴니딘 과정을 시작하였다. DM/퀴니딘 치료에 의해 항진정제 및 모르핀 모두를 완전히 종결한 상기 기술된 여성 환자에 대한 본 발명자의 처방에 지지되어, 동일한 접근 방법으로 두번째 환자도 치료하여 항진정제및 마약을 중단하기 시작하였다.

약 3개월 내에, 한가지 약물의 복용량을 점차 감소시키고, 대신에 이 환자의 본래의 통증 완화를 위하여 1일당 2개의 캡슐의 복용량으로 DM/퀴니딘의 30/75㎎를 복용함에 의해서, 이 환자는 완전히 항진정제 및 마약의 사용을 중단하였다. 이 환자가 복용하는 유일한 다른 통증 제거제는 일반적으로 1일에 두번씩 50㎎ 타블렛으로, 필요한 경우에는 1일에 4 타블렛 이하로 복용되는 울트람 (트라마돌)이다. 울트람은 진통제이나, 아편 또는 아편 유사 약물이 아니고 약사에 의해 마약으로 간주되지 않는다.

1999년 4월 초에 치료요법을 시작하여 이 환자는 약 40 파운드를 감량하였고, 정원 손질과 같은 다른 일상 활동도 시작하였으며, 이는 그 전의 활동 능력이상이다. 이 환자는 DM/퀴니딘 치료의 결과에 상당히 만족하고 이것이 마약을 중단하고 효과적으로 좋은 삶의 질을 다시 회복하는 것을 도왔다고 확신한다.

따라서, 본원은 환자가 습관성 마약 및/또는 항진정제에 대한 의존성 및 중독을 완전히 종결하고 중단하는 것을 돕는 덱스트로메토르판 및 옥시다제 효소 억제제의 배합물을 이용하는 신규의 유용한 수단을 기술한다. 본 발명이 구체예를 참조하여 예시되었으나, 당업자에게 기술된 실시예의 다양한 개량, 변형, 등가물이 가능함이 명백하다. 본원의 기술 내용으로부터 직접 파생되고 본 발명의 본질 및 범위 밖의 것이 아닌 변성은 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다.

Claims

덱스트로메토르판 및 시토크롬 옥시다제 효소인 P450-2D6A에 의한 덱스트로메토르판의 산화를 억제하는 제 2 약물의 배합물의, 환자의 습관성 마약의 장기 사용을 중단시키기 위한 약제의 제조용 용도.
제 1항에 있어서, 제 2 약물의 농도가 환자의 혈액내의 덱스트로메토르판의 측정가능한 수준을 증가시키기에 적절함을 특징으로 하는 용도.
제 1항에 있어서, 단계적인 중단 과정동안 덱스트로메토르판의 농도가 제 2 약물과 함께 투여되는 경우에, 과도한 부작용 없이 환자가 습관성 마약의 복용량을 감소시키기에 적절함을 특징으로 하는 용도.
제 1항에 있어서, 덱스트로메토르판 및 제 2 약물의 농도가, 과도한 부작용없이 환자가 습관성 마약을 복용하는 것을 감소시킨 다음 중단시키기에 적절함을 특징으로 하는 용도.
제 1항에 있어서, 제 2 약물이 옥시다제 억제제임을 특징으로 하는 용도.
제 1항에 있어서, 제 2 약물이 퀴니딘임을 특징으로 하는 용도.
제 1항에 있어서, 제 2 약물이 요힘빈, 할로페리돌, 아즈마린, 로베린, 피팜페론, 플루옥세틴, 또는 이들의 염 및 이성질체임을 특징으로 하는 용도.
제 1항에 있어서, 제 2 약물이 라베타롤, 클로르프로마진, 돔페리돈, 노르트립틸린, 퀴닌, 옥스프레놀롤, 프로파놀롤, 티모롤, 메타프롤롤, 디펜히드라민, 파파베린, 멕실레틴, 또는 이들의 염 및 이성질체임을 특징으로 하는 용도.
덱스트로메토르판 및 시토크롬 옥시다제 억제제의 배합물을, 습관성 마약에 대한 의존성을 가지는 환자의 습관성 마약의 사용의 종결을 보조하는 약제의 제조에 사용하는 용도.
제 9항에 있어서, 시토크롬 옥시다제 억제제의 농도가 환자의 혈액내의 덱스트로메토르판의 측정가능한 수준을 증가시키기에 적절함을 특징으로 하는 용도.
제 9항에 있어서, 옥시다제 억제제와 배합된 덱스트로메토르판의 농도가 과도한 부작용 없이 환자가 습관성 마약의 사용을 감소시키고 종결하기에 적절함을 특징으로 하는 용도.
제 9항에 있어서, 제 2 약물이 퀴니딘임을 특징으로 하는 용도.
제 9항에 있어서, 제 2 약물이 요힘빈, 할로페리돌, 아즈마린, 로베린, 피팜페론, 플루옥세틴 또는 이들의 염 및 이성질체임을 특징으로 하는 용도.
제 9항에 있어서, 제 2 약물이 라베타롤, 클로르프로마진, 돔페리돈, 노르트립틸린, 퀴닌, 옥스프레놀롤, 프로파놀롤, 티모롤, 메타프롤롤, 디펜히드라민, 파파베린, 멕실레틴, 또는 이들의 염 및 이성질체임을 특징으로 하는 용도.
덱스트로메토르판 및 시토크롬 옥시다제 효소인 P450-2D6에 의한 덱스트로메토르판의 산화를 억제하는 제 2 약물의 배합물의, 환자의 하나 이상의 항진정제의 장기 사용을 중단시키기 위한 약제의 제조용 용도.
제 15항에 있어서, 하나 이상의 항진정제의 장기 사용이 만성 통증을 유발함을 특징으로 하는 용도.
제 15항에 있어서, 제 2 약물의 농도가 환자의 혈액내의 덱스트로메토르판의 측정가능한 수준을 증가시키기에 적절함을 특징으로 하는 용도.
제 15항에 있어서, 덱스트로메토르판의 농도가 제 2 약물과 함께 투여되는 경우에 환자의 하나 이상의 항진정제의 사용을 중단시키기에 적절함을 특징으로 하는 용도.
제 15항에 있어서, 제 2 약물이 퀴니딘임을 특징으로 하는 용도.
제 15항에 있어서, 제 2 약물이 요힘빈, 할로페리돌, 아즈마린, 로베린, 피팜페론 또는 이들의 염 및 이성질체임을 특징으로 하는 용도.
제 15항에 있어서, 제 2 약물이 라베타롤, 클로르프로마진, 돔페리돈, 퀴닌, 옥스프레놀롤, 프로파놀롤, 티모롤, 메타프롤롤, 디펜히드라민, 파파베린, 멕실레틴, 또는 이들의 염 및 이성질체임을 특징으로 하는 용도.
환자에게 덱스트로메토르판 및 시토크롬 옥시다제 효소인 P450-2D6에 의한 덱스트로메토르판의 산화를 억제하는 제 2 약물의 배합물을 투여하는 것을 포함하여, 습관성 마약의 장기 사용을 중단시키는 방법으로서,

a. 제 2 약물이 환자의 혈액내의 덱스트로메토르판의 측정가능한 수준을 증가시키는 유효한 농도로 투여되고;

b. 덱스트로메토르판이, 제 2 약물과 함께 투여되는 경우에, 단계적인 중단 과정동안 과도한 부작용없이 환자의 습관성 마약의 복용량을 감소시키는 치료적으로 유효한 농도로 투여되고;

c. 덱스트로메토르판 및 제 2약물이 과도한 부작용없이 환자의 습관성 마약의 복용을 감소시킨 다음 중단시키는 형태로 환자에게 함께 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 22항에 있어서, 제 2 약물이 퀴니딘임을 특징으로 하는 방법.
제 22항에 있어서, 제 2 약물이 요힘빈, 할로페리돌. 아즈마린, 로베린, 피팜페론 및 플루옥세틴, 및 이들의 염 및 이성질체로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 22항에 있어서, 제 2 약물이 라베타롤, 클로르프로마진, 돔페리돈, 노르트립틸린, 퀴닌, 옥스프레놀롤, 프로파놀롤, 티모롤, 메타프롤롤, 디펜히드라민, 파파베린 및 멕실레틴, 및 이들의 염 및 이성질체로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
습관성 마약에 대해 의존성을 가지는 환자에게 덱스트로메토르판 및 시토크롬 옥시다제 억제제의 배합물을 투여하는 것을 포함하여 환자의 습관성 마약의 사용을 종결시키기 위한 방법으로서,

a. 시토크롬 옥시다제 억제제가 환자의 혈액내의 덱스트로메토르판의 측정가능한 수준을 증가시키는데 유효하고;

b. 덱스트로메토르판이 옥시다제 억제제와 함께, 과도한 부작용없이 환자의습관성 마약의 사용을 감소시키고 종결시키는 치료적으로 유효한 농도로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 26항에 있어서, 제 2 약물이 퀴니딘임을 특징으로 하는 방법.
제 26항에 있어서, 제 2약물이 요힘빈, 할로페리돌, 아즈마린, 로베린, 피팜페론 및 플루옥세틴, 및 이들의 염 및 이성질체로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 26항에 있어서, 제 2 약물이 라베타롤, 클로르프로마진, 돔페리돈, 노르트립틸린, 퀴닌, 옥스프레놀롤, 프로파놀롤, 티모롤, 메타프롤롤, 디펜히드라민, 파파베린 및 멕실레틴, 및 이들의 염 및 이성질체로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
덱스트로메토르판 및 시토크롬 옥시다제 효소인 P450-2D6에 의한 덱스트로메토르판의 산화를 억제하는 옥시다제 억제제의 배합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자의 습관성 마약의 장기 사용을 중단시키기 위한 방법으로서,

a. 옥시다제 억제제가 환자의 혈액내의 덱스트로메토르판 수준을 증가시키는 농도로 투여되고;

b. 덱스트로메토르판이 옥시다제 억제제와 함께 투여되는 경우에, 환자의 습관성 마약의 사용을 종결하도록 하는 농도로 투여되고;

c. 덱스트로메토르판 및 제 2 약물이 환자의 습관성 마약의 복용을 중단시키는 형태로 환자에게 함께 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 30항에 있어서, 옥시다제 억제제가 퀴니딘임을 특징으로 하는 방법.
제 30항에 있어서, 옥시다제 억제제가 요힘빈, 할로페리돌, 아즈마린, 로베린, 피팜페론 및 플루옥세틴, 및 이들의 염 및 이성질체로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 30항에 있어서, 옥시다제 억제제가 라베타롤, 클로르프로마진, 돔페리돈, 노르트립틸린, 퀴닌, 옥스프레놀롤, 프로파놀롤, 티모롤, 메타프롤롤, 디펜히드라민, 파파베린 및 멕실레틴, 및 이들의 염 및 이성질체로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
덱스트로메토르판 및 시토크롬 옥시다제 효소인 P450-2D6에 의한 덱스트로메토르판의 산화를 억제하는 제 2약물의 배합물을 만성 통증을 가진 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 만성 통증을 가진 환자의 하나 이상의 항진정제의 장기 사용을 중단시키는 방법으로서,

a. 제 2 약물이 환자의 혈액내의 덱스트로메토르판의 측정가능한 수준을 증가시키는 데 유효한 농도로 투여되고;

b. 덱스트로메토르판이 제 2 약물과 함께 투여되는 경우에, 환자의 하나 이상의 항진정제의 사용을 중단하게 하는 치료적으로 유효한 농도로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 34항에 있어서, 제 2 약물이 퀴니딘임을 특징으로 하는 방법.
제 34항에 있어서, 제 2 약물이 요힘빈, 할로페리돌, 아즈마린, 로베린 및 피팜페론, 및 이들의 염 및 이성질체로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 34항에 있어서, 제 2 약물이 라베타롤, 클로르프로마진, 돔페리돈, 퀴닌, 옥스프레놀롤, 프로파놀롤, 티모롤, 메타프롤롤, 디펜히드라민, 파파베린 및 멕실레틴, 및 이들의 염 및 이성질체로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
덱스트로메토르판 및 시토크롬 옥시다제 효소인 P450-2D6에 의한 덱스트로메토르판의 산화를 억제하는 제 2 약물의 배합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자의 항진정제의 장기 사용을 중단시키는 방법으로서,

a. 제 2 약물이 환자의 혈액내의 덱스트로메토르판의 측정가능한 수준을 증가시키는 데 유효한 농도로 투여되고;

b. 덱스트로메토르판이 제 2 약물과 함께 투여되는 경우에, 환자의 항진정제의 후속하는 사용을 중단시키는 치료적으로 유효한 농도로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
제 38항에 있어서, 제 2 약물이 퀴니딘임을 특징으로 하는 방법.
제 38항에 있어서, 제 2 약물이 요힘빈, 할로페리돌. 아즈마린, 로베린 및 피팜페론, 및 이들의 염 및 이성질체로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 38항에 있어서, 제 2 약물이 라베타롤, 클로르프로마진, 돔페리돈, 퀴닌, 옥스프레놀롤, 프로파놀롤, 티모롤, 메타프롤롤, 디펜히드라민, 파파베린 및 멕실레틴, 및 이들의 염 및 이성질체로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.