MXPA02006237A - Uso de dextrometorfano e inhibiciones de oxidasa para liberar pacientes de narcoticos y antidepresivos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a pacientes que pueden ser ayudados a liberarse de adictivos, narcoticos formadores de habitos y anti-depresivos, por el tratamiento usando dos farmacos. Un farmaco es el dextrometorfano (DM), el cual se ha usado en decadas como un farmaco anti-tusivo (supresion de la tos) en jarabes para la tos. El otro farmaco es un inhibidor de oxidasa el cual suprime la actividad de una enzima del higado llamada citocromo P450-2D6 (llamada tambien debrisoquina hidroxilasa, esparteina monooxigenasa, citocromo P450-2DB, y CYP2D6). En la mayoria de los pacientes, esta enzima oxidasa degrada rapidamente el DM y lo convierte en un metabolito llamado dextrorfano. Un inhibidor de oxidasa (tal como quinidina) el cual suprime la actividad del citocromo P450-2D6 incrementa la vida media y la concentracion de DM en la circulacion de sangre. Cuando este tratamiento combinado se administro a pacientes que se volvieron dependientes a la morfina y farmacos anti-depresivos porque el dolor era cronico incurable, inicialmente ayudo a los paciente a reducir sus dosificaciones de morfina y otros farmacos, incluyendo anti-depresivos. Cuando se hicieron pruebas adicionales, el tratamiento combinado permitio a los pacientes terminar completamente el uso de morfina y anti-depresivos con el minimo alejamiento u otros efectos adversos. De manera importante, estos pacientes no recibieron beneficios sustanciales al tomar DM por si mismo, sin un inhibidor de oxidasa. En consecuencia, la combinacion de dextrometorfano mas un farmaco anti-oxidasa puede permitir al menos a algunos pacientes liberarse definitivamente de narcoticos y/o anti-depresivos, aun despues de anos de uso para el dolor cronico y otros problemas medicos, incluso cuando ellos no se ayudaron sustancialmente por el dextrometorfano solo.

Description

USO DE DEXTROMETORFANO E INHIBIDOR DE OXIDASA PARA LIBERAR PACIENTES DE NARCÓTICOS Y ANTIDEPRESIVOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Está invención está en el campo de la farmacología, y se refiere al tratamiento de fármacos para reducir la dependencia de los pacientes en la formación del hábito y fármacos potencialmente adictivos, que incluyen narcóticos y anti-depresivos . El término "narcótico" como se usa de aquí en adelante tiene el mismo significado usado en trabajos de referencia médica estándar, tal como definiciones "más recientes" usadas en Diccionario Médico Stedman, 26ava. Edición (Publ. Williams & Wilkins, Baltimore, 1995) y en el Capitulo "Analgésicos" en el servicio de suscripción "Evaluaciones de Fármacos" publicado por la Asociación Médica Americana (Chicago) . Brevemente, "narcótico" como se usa en cualquier definición (sea clásica o reciente) incluye: (1) fármacos opiatas, definidos como cualquier preparación o derivado de opio, una mezcla natural derivada de plantas de amapola que incluyen un número médicamente 'importante de adictivos fármacos y/o formación del hábito, incluyendo morfina, Ref. : 139915 codeina, noscapina, papaverina, tebaina y heroína y (2) fármacos opioides, las cuales incluyen opiatas asi como también narcóticos sintéticos varios que tienen estructuras químicas y efectos similares o parecidos. Tales narcóticos sintéticos incluyen meperidina (vendido bajo marcas registradas como DEMEROl/1) , hidrocodona (vendido bajo marcas registradas como vTCODINMR) , hidromorfona (vendida bajo marcas registradas como DILAUDIDMR) , propoxifeno (vendido bajo marcas registradas como DARVO?S1*) , oxicodona (vendida bajo marcas registradas como PERCUDAN1*, cuando se mezclan con aspirina o PERCOCETMR cuando se mezcla con acetaminofeno) , levorfanol, fentanilo y metadona. Bajo una definición más reciente que ha llegado a ser aceptada dentro de la profesión médica, el término "narcóticos" se ha ampliado un poco, para incluir otras fármacos sintéticos las cuales tienen "efectos que son similares al opio y sus derivados". Para que un fármaco se clasifique como un "narcótico", sus efectos deben incluir: (1) la habilidad para inducir "la alteración significativa del humor y el comportamiento"; (2) la habilidad para inducir una condición de "analgesia estuporosa"; y (3) un riesgo sustancial de dependencia, tolerancia y/o adicción.

Como se usa de aqui en adelante, el término "narcótico" excluye específicamente: (1) fármacos barbitúricos (las cuales son una categoría de fármacos separados, derivada de ácido barbitúrico) , pensando a menudo que algunos fármacos barbitúricos tienen mucho de los mismos tipos de efectos como narcóticos; (2) la cocaína y sus derivados, tal como el crack; y (3) fármacos con actividad puramente analgésica o anestésica, los cuales no alteran el humor o proponen un riesgo serio de adicción y abuso. Ninguna de estas tres categorías es relevante a la invención actual. Esta invención actual se limita a los métodos y compuestos para "liberar" a la persona dependiente o adicta del dominio de la formación del hábito de un fármaco narcótico como se definió anteriormente (o un fármaco anti-depresivo como se discute posteriormente) . Esta invención involucra un tratamiento de fármaco el --cual puede ayudar a pacientes (incluyendo pacientes que han sufrido por años dolor rebelde y crónico) que han terminado totalmente cualquier uso subsiguiente de una formación del hábito de un fármaco narcótico. Se reconoce por el Solicitante que estos mismos métodos y compuestos similares pueden también ser altamente útiles para ayudar a pacientes que rompen una adicción o dependencia a los barbitúricos, cocaína y otro cierto adictivo o fármacos formadores del hábito los cuales tienen- efectos semejantes a los narcóticos. De acuerdo al tratamiento de fármacos combinados descubierto aqui puede y deberla evaluarse en pacientes adictos a barbitúricos, cocaína y otros fármacos adictivos. Sin embargo, las enseñazas y reivindicaciones no involucran un método cualquiera de terminación -del uso de cocaína (crack, u otro derivado de la cocaína) o barbitúricos, puesto que aquéllas dos clases de fármacos son excluidas específicamente de las enseñanzas de aqui. Como es bien conocido por los médicos y otros especialistas en el cuidado de la salud, la dependencia en y la adicción a los fármacos narcóticos es un problema sociológico y médico extenso y serio. Es también un problema trágico, puesto que la mayoria de tales adicciones no son activadas por usuarios temerosos quienes quieren obtener la 'altura" o lo 'delirante". En cambio, la mayoria de la gente quienes son adictos a los narcóticos inhibidores de dolor primero empezaron usándolos para ayudarse a cubrir con un problema médico serio que requiere el uso de poderosos fármacos inhibidores del dolor. Como es bien conocido por los médicos y otros especialistas en el cuidado de la salud, hay una necesidad mayor para métodos mejores de ayuda a pacientes que están * enganchados" a los narcóticos. Actualmente métodos disponibles trabajan algunas de las veces, para algunas personas; sin embargo, el esfuerzo para liberarse de una adicción, o cualquier uso en largos periodos de, un narcótico es una prueba terrible, a menudo bajo las mejores condiciones (tal como en un centro de rehabilitación con asesoría profesional internados de tiempo completo) . Por lo tanto algunas personas manejan la liberación, usualmente con la ayuda de apoyo continuo de grupos parecidos a los de Alcohólicos Anónimos, el hecho triste es que la mayoria de todos los pacientes que intentan liberarse de una adicción a los narcóticos nunca tienen éxito totalmente. Incluso entre las personas que son meramente *dependientes" a los narcóticos, y quienes usan los narcóticos para ayudarse a hacer frente al dolor severo crónico (tal como el dolor causado por el cáncer o la quimioterapia, la diabetes, una enfermedad autoinmune, cirugías repetidas de cuello y espalda, dolor aparente o neuropático, efectos retardantes de una lesión o infección severa, etc.), los efectos colaterales causados por los narcóticos pueden dar una vida miserable. Tales personas a menudo deben luchar a pesar de que cada dia que se sienten aturdidas, vacilantes y semi-estuporosas, asi como también nauseosas y constipadas con frecuencia. Ellos deberían ser auxiliados y agradecidos por cualquier tratamiento que los ayudarla a regresar a una vida más normal, donde el dolor se mantiene en un nivel tolerablemente bajo mientras que se van los sentimientos de aturdimiento, debilidad, náuseas frecuentes, constipación y otros efectos colaterales del narcótico. Como se usa incluso, el uso "a largo plazo" de un narcótico o fármaco anti-depresivo se refiere al uso de tal fármaco por el paciente por un periodo de tiempo prolongado que permita al paciente desarrollar un nivel sustancial de dependencia en, o adicción, al narcótico o fármaco antidepresivo. El método de tratamiento descrito aqui está diseñado para ayudar a pacientes a "liberarse de tales fármacos, después de que ellos han alcanzado un punto en que son incapaces de parar de tomarlas sin intervención y asistencia médica sustancial. Es reconocido también por el Inventor incluso que este mismo método general (es decir, el uso de dextrometorfano en conjunción con un inhibidor de oxidasa) debe poder ayudar también a los pacientes a evitar el desarrollo gradual de dependencia en, o adicción, tal como los fármacos formadoras de hábitos, cuando el DM mas un inhibidor de oxidasa se administran en conjunto con un opiata u otro narcótico y/o con un anti-depresivo, para tratar a pacientes que sufren de un dolor crónico y rebelde u otro problema médico a largo plazo. Basado en los resultados varios obtenidos a la fecha, el inventor cree además que tal tratamiento (es decir, DM más un inhibidor de oxidasa en conjunto con un narcótico y/o anti-depresivo) es probablemente para desempeñarse mejor que cualquiera y todos los esfuerzos previos para el uso de dextrometorfano (u otro fármaco antagonista NMDA moderado) en conjunto con narcóticos, para reducir el desarrollo de dependencia a tales narcóticos. Sin embargo, que la forma prometedora de tratamiento no ha sido todavía probada y evaluada específicamente, y no se dirige o se cubre por las reivindicaciones aqui mostradas.

Uso Previo de Dextrometorfano para Potenciar Fármacos Opiatas Un número sustancial de reportes y patentes publicadas han manifestado que el dextrometorfano, el dextrorfano, y otros fármacos antagonistas NMDA pueden "potenciar" e incrementar la potencia de fármacos opiatas tal como la morfina. En consecuencia, estos reportes indican que el uso de DM en combinación con un fármaco opiata puede reducir la dosis de un fármaco opiata que se requiere para lograr el nivel deseado en la eficacia de la inhibición de dolor. Algunos de estos reportes sugieren también que la administración de DM u otro fármaco antagonista NMDA junto con otro fármaco opiata puede ayudar a reducir también la probabilidad que un paciente desarrollara a la tolerancia, dependencia, o adicción al fármaco opiata. Las patentes EUA incluyen la 5,321,012 (Mayer et al 1994), 5,556,838 (Mayer et al 1996), y 5,654,281 (Mayer et al 1997). Los articulos publicados incluyen Koyuncuoglu et al 1992, Trujillo et al 1994, Elliot et al 1994, Advokat et al 1995, Elliot et al 1995, Grass et al 1996, Mao et al 1996, Manning et al 1996, Hoffmann et al 1996, Kauppila et al 1998, y Plesan et al 1998. Sin embargo, parece que todos los articulos arriba citados comprometieron los esfuerzos para reducir simplemente las dosificaciones de opiatas que se requirieron para obtener un nivel satisfactorio de eficacia en la reducción de dolor. Aparentemente, ninguno de estos articulos contemplaron o propusieron seriamente que la DM, en combinación con un fármaco totalmente diferente que ninguno de estos investigadores usaron o probaron, podria terminar y romper totalmente y completamente una dependencia o adicción en personas necesitadas de opiatas.

Basado en dos estudios a pequeña escala en adictos a heroína en Turquía, se reportó que la DM en combinación con otras fármacos tales como la tizanidina o el diazepam se pueden usar en el tratamiento de adictos que sufrían de síntomas de retiro (Koyuncuoglu et al 1990 y 1995) . Sin embargo, estos articulos y una carta subsiguiente publicada (Bisaga et al 1997, la cual reportó los mismos resultados) aparentemente no generó seria atención entre otros investigadores que intentaron tratar con adictos a la heroína. Del mismo modo importante, ninguna de las patentes o articulos arriba citados enseñaron o sugirieron, en cualquier forma, una combinación de dextrometorfano con un inhibidor de citocromo oxidasa para liberar a la gente de los opiatas . A pesar de los esfuerzos continuos para intentar ayudar a los adictos y otros que son dependientes o adictos a los opiatas y otros narcóticos, no hay vias satisfactorias ni adecuadas bajo la técnica previa para ayudar a los usuarios de opiatas a terminar completamente su uso de opiatas y otros narcóticos formadores del hábito. Una necesidad importante y mayor existe todavía para métodos mejorados que ayuden a la gente a liberarse completamente, o la adicción a, la formación del hábito a los opiatas y otros narcóticos.

Deberla ser notado también que el aqui Solicitante/Inventor, Richard Smith, es también el inventor o co-inventor de un número de patentes EUA previas que involucran una combinación de dextrometorfano con un inhibidor de enzima oxidasa. Estas patentes EUA anteriores incluyen la EUA 5,166,207 (sobre tratamiento de desórdenes neurológicos), 5,206,248 (sobre la inestabilidad emocional), 5,350,756 (sobre tratamiento de la tos incurable), 5,366,980 (sobre tratamiento de dermatitis), y 5,863,927 (sobre tratamiento de dolor incurable y crónico) . La investigación de Smith en este campo en conjunto con otros colaboradores se describe también en Zhang et al 1992. sin embargo, ninguno de los artículos se refieren o sugieren el uso recientemente descubierto y tratamiento descrito aqui. En consecuencia, un objeto de esta invención es describir un tratamiento médico que involucra un cierto tipo de combinación de fármaco la cual puede ayudar a la gente a liberarse de la dependencia en, o la adicción, la formación de hábitos a fármacos narcóticos, de manera que la gente afectada (incluyendo pacientes que sufren de dolor crónico) puedan terminar completamente el uso de fármacos narcóticos.

Durante la investigación la cual condujo a esta invención, fue también descubrir que los pacientes que sufrieron de dolor crónico incurable, y quienes terminaron completamente su dependencia a los narcóticos inhibidores del dolor usando una combinación DM/inhibidor de oxidasa, pueden también, en algunos casos, liberarse de fármacos antidepresivos. En consecuencia, otro objeto de esta invención, es describir un tratamiento médico el cual pueda ayudar a la gente a terminar el uso a largo plazo de fármacos antidepresivos. Estos y otros objetos de la invención se volverán más aparentes a través del sumario siguiente y las descripción de las modalidades preferidas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los pacientes pueden ser ayudados a liberarse de adictivos, narcóticos formadores de "hábitos y antidepresivos, por el tratamiento usando dos fármacos. Un fármaco es el dextrometorfano (DM) , el cual se ha usado en décadas como un fármaco anti-tusivo (supresión de la tos) en jarabes para la tos. El otro fármaco es un inhibidor de oxidasa el cual suprime la actividad de una enzima del higado llamada citocromo P450-2D6 (llamada también debrisoquina hidroxilasa, esparteina monooxigenasa, citocromo P450-2DB, y CYP2D6) . En la mayoria de los pacientes, esta enzima oxidasa degrada rápidamente el DM y lo convierte en un metabolito llamado dextrorfano. Un inhibidor de oxidasa (tal como quinidina) el cual suprime la actividad, del citocromo P450-2D6 incrementa la vida media y la concentración de DM en la circulación de sangre. Cuando este tratamiento combinado se administró a pacientes que se volvieron dependientes a la morfina y fármacos anti-depresivos porque el dolor era crónico incurable, inicialmente ayudó a los paciente a reducir sus dosificaciones de morfina y otros fármacos, incluyendo anti-depresivos. Cuando se hicieron pruebas adicionales, el tratamiento combinado permitió a los pacientes terminar completamente el uso de morfina y antidepresivos con el minimo alejamiento u otros efectos adversos. De manera importante, estos pacientes no recibieron beneficios sustanciales al tomar DM por si mismo, sin un inhibidor de oxidasa. En consecuencia, la combinación de dextrometorfano más un fármaco anti-oxidasa puede permitir al menos a algunos pacientes liberarse definitivamente de narcóticos y/o anti-depresivos, aún después de años de uso para el dolor crónico y otros problemas médicos, incluso cuando ellos no se ayudaron sustancialmente por el dextrometorfano solo.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS El tratamiento aqui descrito incluye la administración de un régimen balanceado de dos fármacos (como por ingestión oral) . Un fármaco es dextrometorfano (DM) , el cual se ha usado por décadas como un fármaco anti-tusivo (supresión de tos), principalmente en jarabes para la tos. El DM está disponible de proveedores numerosos. La University Compounding Pharmacy (San Diego, California) provee todo el DM usado en los ensayos posteriores, en forma de polvo el cual se carga en cápsulas. El segundo fármaco en el tratamiento combinado expuesto aqui debe inhibir la actividad de una enzima la cual existe principalmente en el higado. Esta enzima se refirió inicialmente como debrisoquina hidroxilasa, basada en el descubrimiento temprano que esta degrada un fármaco llamado debrisoquina, el cual se usa para controlar la presión sanguínea alta. La enzima debrisoquina hidroxilasa pertenece a la familia de las enzimas conocidas como enzimas 'citocromo P-450" (puesto que ellas absorben la luz en el rango de nanómetro de 450) , o como enzimas ^oxidasa citocromo" (puesto que oxidan un rango amplio de compuestos que naturalmente no se originan en la circulación sanguínea) . Estas enzimas se encontraron eh altas concentraciones en células de higado, y en concentraciones más bajas en otros órganos y tejidos como los pulmones (es decir, Fonne-Pfister et al 1998) . Al oxidar compuestos lipofilicos, los cuales se hacen más solubles al agua, las enzimas citocromo oxidasa ayudan al cuerpo a eliminar compuestos que pueden actuar como toxinas o acumulados a niveles no deseados (via urinaria, o en exhalaciones en aerosol de los pulmones) . Puesto que la enzima debrisoquina oxidasa cae dentro de la clase de enzimas citocromo P-450, a esta se hace referencia como "citocromo P450-DB", donde "DB" se refiere a debrisoquina. Algunos años después, otros investigadores descubrieron que ciertas enzimas oxigenasas en el higado degradan un fármaco totalmente diferente llamado esparteina. Ellos la llamaron enzima esparteina monooxigenasa. No fue hasta después que los investigadores descubrieron que la debrisoquina hidoxilasa y la esparteina* monooxigenasa están aparentemente en la misma enzima. Todavía después, como otros investigadores empezaron a intentar organizar el conjunto complejo y el -traslape de enzimas citocromo oxidasa en un sistema lógico de nombres, ellos empezaron refiriéndose a la enzima monooxigenasa hidroxilasa/esparteina debrisoquina como la enzima citocromo P450-2D6. En suma, en algunos articulos recientes, el nombre del citocromo P450-2D6 se abrevió como "CYP2D6". En consecuencia, esta misma enzima se ha hecho referencia por al menos cinco nombres diferentes: debrisoquina hidroxilasa, citocromo P450-DB, esparteina monooxigenasa, citocromo P450-2D6 y CYP2D6. Puesto que aparece el nombre de citocromo P450-2D6, ha llegado a ser el nombre predominante y sistematizado en reportes publicados recientemente, que la enzima que aqui se refiere como citocromo P450-2D6 (o simplemente como P450-2D6 por conveniencia) . En una persona saludable y "normal" que no se ha tratado con un fármaco inhibidor de oxidasa, la enzima P450-2D6 degrada rápidamente al dextrometorfano, convirtiéndolo en un compuesto similar pero alterado llamado dextrorfano. Sin embargo, ciertos fármacos se conocen porque pueden inhibir la actividad de la enzima P450-2D6. Si un paciente se trata con una de estos fármacos inhibidores de oxidasa, se incrementarán sustancialmente la vida media, y la concentración, de DM en la circulación de sangre del paciente. Un fármaco potente inhibidor de oxigenasa se llama quinidina, la cual es un estereoisómero dextrorrotatorio de quinina. La quinidina se usa normalmente para tratar arritmias cardiacas. Inaba et al 1986 y Nielsen et al 1990 discuten la habilidad de la quinidina para inhibir la oxidación de esparteina en pruebas en animales in vivo . Brinn et al 1986, Brosen et al 1987, y Broly et al 1989 discuten la habilidad de la quinidina para inhibir la degradación de DM por la enzima P450-2D6, en preparaciones de células del higado. Otros fármacos varios se conocen también para ser inhibidores de la enzima P450-2D6; una lista bastante extensa se proporciona en Inaba et al 1985. Puesto que la quinidina no se tolera bien con todos, y puesto que la quinidina no debiera ser dada nunca a cualquiera que tenga una condición del corazón conocida como "intervalo prolongado QT", estos otros fármacos pudieran ser de interés para algunos médicos y sus pacientes. Los inhibidores mas potentes incluyen yohimbina, haloperidol, ajmalina, lobelina, pipamperona, y fluoxetina. Aún otras fármacos que tienen menos potente pero significante actividad de inhibición de oxidasa que incluyen labetalol, clopromazina, domperidona, nortriptilina, quinina, oxprenolol, propanolol, timolol, metaprolol, difenidramina, papaverina, y mexiletina.

Puesto que la gente tiene variantes mayores en sus actividades oxidativas de enzimas, se pueden intentar pruebas de selección bajo la supervisión de un especialista para seleccionar un antioxidante preferido para cualquier paciente especifico. La dosificación preferida de cualquier fármaco, si ésta se usa para usa para inhibir la enzima P450-2D6 con el fin de reforzar los niveles de DM en un paciente el cual intenta terminar la dependencia a un narcótico o antidepresivo, se puede determinar a través de pruebas de ensayo y error (descritas con mas precisión como pruebas de "ensayo y ajuste") . En este procedimiento, a un paciente se le prescribe una dosificación inicial de DM sin- inhibidor de oxidasa, para establecer ciertos valores de linea base, para asegurar que el paciente tiene un conjunto de enzimas citocromo funcionando de manera apropiada y no es un "metabolizador pobre", y para asegurar que el paciente no sufre una reacción adversa a DM. Después que se completa la prueba de linea base, el paciente da también una dosificación "principiante" muy baja del inhibidor de oxidasa o una "mejor suposición" de la dosificación de inhibidor de oxidasa, para un periodo de una a dos semanas. Al final del periodo de ensayo, se evalúa el sentido del paciente de bienestar, con su habilidad para continuar reduciendo la dosificación de la formación del hábito a un fármaco narcótico a niveles mas bajos progresivos sin sufrir de niveles inaceptables de dolor. En suma, se puede tomar una prueba de sangre para evaluar la concentración de DM en la sangre, en la presencia de inhibidor de oxidasa que se prueba durante ese periodo de tiempo. Basado en el reporte oral del paciente y en el resultado de cualquier prueba de sangre, la dosificación de cada uno o ambos fármacos (DM y el inhibidor de oxidasa) se pueden ajustar para el periodo de prueba de la siguiente o las 2 siguientes semanas. Puesto que al menos tres fármacos restarán involucrados (la formación del hábito a un fármaco narcótico, la DM y el inhibidor de oxidasa), y puesto que el objetivo de este tratamiento es reducir progresivamente y luego eliminar completamente la dosificación del fármaco narcótico formador del hábito, este método de tratamiento involucra un procedimiento de ajustes semanales, bisemanales, o mensuales, en donde un especialista entrenado puede ajustar la dosificación de cualquiera o de todos los tres fármacos relevantes después de cada evaluación periódica. Por lo tanto, este proceso se puede considerar como un proceso de "liberación", puesto que el paciente se aleja (es decir, gradualmente pero retirado completamente) del fármaco narcótico formador del hábito, con la asistencia de ambos (i) el dextrometorfano, como un fármaco "sustituta opiata", y (ii) un inhibidor de oxidasa, el cual se administra de manera que incremente y mantenga concentraciones relativamente altas de DM en la circulación de sangre del paciente. Deberla reconocerse que un potente inhibidor de oxidasa tal como la quinidina (o a menudo un inhibidor de oxidasa menos potente, en una dosificación relativamente alta) puede convertir un paciente en un "metabolizador pobre", como se describe en los articulos tales como Guttendorf et al 1988, Kupfer et al 1984, y Koppel et al 1987. Como una fracción de la población pequeña todavía significante (aproximadamente del 7 al 10 por ciento de adultos caucásicos) tienen niveles relativamente bajos de la enzima P450-2D6, por factores genéticos. Tales personas se consideran por la profesión médica algo asi como pacientes de alto riesgo; ellos deben tratarse con atención y cuidado extra, puesto que ellos deben ser demasiados sensibles a ciertos fármacos, comparados a la gente con un conjunto completo de enzimas P450 citocromo (referidas usualmente como "metabolizadores extensivos" o "buenos metabolizadores") . El dextrometorfano se usa a menudo como un fármaco de prueba, para determinar si ciertos pacientes son "metabolizadores extensivos" (con un conjunto completo de enzimas P450 citocromo) o "metabolizador pobre" (con una deficiencia en la habilidad de él o ella para metabolizar y eliminar fármacos varios y toxinas potenciales) . En consecuencia, si a un paciente se le administra un compuesto inhibidor de oxidasa tal como quinidina, en un esfuerzo deliberado para inactivar en ese paciente su enzima debrisoquina hidroxilasa, se le deberla advertir al paciente para que intente el o ella reducir su toma de toxinas potenciales, incluyendo productos de tabaco y alcohol. El tratamiento combinado DM-mas-inhibidor se intentó primero en un paciente que llegó a las oficinas del aqui inventor, Dr. Richard Smith, un neurólogo que es el Director y fundador del Centro para Estudio Neurológico, en La Jolla, California. El paciente, que se describe en detalle mas extenso en el Ejemplo 1, fue depresivo malamente, después de estar con fármacos narcóticos por varios años para tratar una neuropatía periférica, la cual causa una sensación de ardor en manos y pies, y la cual aparece espontáneamente sin conocimiento de causa. Ella ha estado para la administración del dolor y otros especialistas médicos en el Scripps Institute en La Jolla, pero el mejor tratamiento que pudieron darle fue colocarle una combinación de un narcótico inhibidor del dolor (sulfato de morfina) , y dos anti-depresivos (WELLBUTRIN** y ELAVILMR) . En consecuencia, cerca de 5 años después de que ella primero empezó a experimentar el dolor ardiente en sus manos y pies, y años después de tomar morfina y fármacos anti-depresivos, ella fue enviada al Centro para Estudio Neurológico para una evaluación neurológica completa. Un examen completo neurológico y fisico no descubrió nada notable que se hubiera observado por sus doctores anteriores. Sin embargo, el Dr. Richard Smith (aqui Inventor) estuvo consciente de dos cosas como el la estuvo examinando y tratando. Primero, el publica reportes que indican que si DM se combina con morfina, esto pudiera incrementar la potencia en los efectos de remedio de dolor de la morfina en al menos algunos pacientes, permitiendo a tales pacientes usar dosificaciones mas bajas de morfina para alcanzar los niveles necesarios de alivio del dolor. Segundo, el estuvo consciente también, de su propio trabajo anterior, que administrar quinidina con DM a la larga puede incrementar el nivel de DM en la sangre de la mayoria de los pacientes. En consecuencia, el sugirió que la paciente tal vez intentara inicialmente con DM, junto con morfina, y posteriormente una combinación de DM/quinidina.

Durante el primer periodo de prueba con DM de la paciente, el Dr. Smith no prescribió quinidina, puesto que el quiso evaluar los efectos del DM solo, sin ninguna complicación potencial de quinidina. Ella tomó cápsulas con 30 miligramos de DM, dos veces al dia. Los resultados durante esas 3 semanas de prueba no fueron notables. En un examen de seguimiento, la paciente reportó que sus síntomas no cambiaron. A pesar que ella disminuyó ligeramente la dosis de uno de los fármacos anti-depresivos, su uso y dosificación de morfina y otros antidepresivos siguieron iguales. Después de ese examen de seguimiento, el Dr. Smith. prescribió una combinación de DM (30 mg) y quinidina (75 mg) , envasados juntos en cápsulas sencillas, las cuales se le dieron con instrucciones a la paciente para tomar dos veces al dia. Los resultados de ese tratamiento fueron verdaderamente notables, y la paciente empezó a notar alivios considerables de su dolor diario, y como continuó su mejoramiento, ella terminó ambos gradualmente los anti-depresivos y la morfina. Ella se retiró inicialmente de los anti-depresivos, y empezó a separarse de las pildoras que ella designó para eliminarlas. Inicialmente, ella tomó lo que estimó en 75% de la dosis prescrita, posteriormente ella empezó a tomar porciones mas pequeñas sucesivamente de las tabletas disecadas. Ella descontinuó completamente cada fármaco sobre un espacio de 10 días, al reducir gradualmente su dosis diaria hasta que ella lo bajó a 'solo migajas". Cuando ella eliminó por completo un fármaco, no hizo cambios y estuvo por un periodo de estabilización de una semana antes de que empezara a reducir la dosis de otro medicamento. El retiro de la morfina tomó lugar unas pocas semanas después de que ella detuvo los anti-depresivos, y reportó que esto fue mas difícil. Ella lo intentó de la misma manera, al dejar las tabletas de la morfina y tomar progresivamente porciones mas pequeñas. En los dias en que estaba tomando 'sus últimas migajas" y durante la siguiente semana, ella experimentó los síntomas del retiro, que incluyen sudor, agitación, y diarrea. Sin embargo estos síntomas se calmaron después de que estuvo sin morfina por una semana. Cuando se vio en un examen de seguimiento, ella reportó que su dolor se controló mucho mejor por la combinación de DM/quinidina que usando una combinación de otra morfina y anti-depresivos, o por cualquier otra combinación de medicamentos a los que estuvo prescrita desde su ataque de neuropatía periférica, años anteriores. De manera importante, ella se sintió mucho mejor alerta mentalmente y responsable, y más capaz de alejarse y disfrutar de las actividades cotidianas de la vida diaria. Ella reportó que mantenía su casa mas limpia que cuando se sintió incapaz mientras estaba con morfina y otros fármacos, y que las interacciones con los miembros de la familia mejoraron grandemente. Como se escribe aqui, ella no solicitó prescripciones adicionales para cualquier morfina u otro narcótico. Ese fue le primer ejemplo que observó el Dr. Smith de un paciente que eliminó completamente su dependencia a un narcótico formador del hábito, después que se colocó en el régimen de tratamiento combinado DM/Q. Después de observar ese ejemplo, el realizó subsecuentemente el mismo tipo de tratamiento sobre otro paciente, quien respondió de la misma manera esencialmente, como se describe en el Ejemplo 2. Debido al pequeño tamaño de la muestra, estos resultados no son satisfactorios todavía para análisis estáticos. No obstante, estos ejemplo demuestran claramente que una combinación de DM/inhibidor de oxidasa puede ayudar al menos a algunos pacientes a terminar completamente todo uso de antidepresivos y narcóticos formadores de hábito, aún después de usar anti-depresivos y narcóticos por años para tratar el dolor crónico de larga duración.

En consecuencia, esta invención involucra un tratamiento de fármaco el cual usa DM en combinación con un fármaco inhibidor de oxidasa, para ayudar a "liberar" pacientes de la dependencia, o la adicción, de un narcótico formador del hábito y/o un anti-depresivo. Como se usa aqui, "liberar" se refiere a un proceso que conduce a la terminación completa de un narcótico formador de hábito o un anti-depresivo. Esta invención no reivindica los métodos de reducir simplemente las dosis de fármacos formadores de hábito que continúan tomándose por un paciente; en cambio, esta se refiere a la manera de ayudar a una persona dependiente o adicta a liberarse totalmente de la dependencia o adicción.

Inhibidores de Oxidasa candidatos. El término "inhibidor de oxidasa" como se usa aqui se refiere al fármaco farmacológicamente aceptable el cual inhibe sustancialmente una enzima citocromo oxidasa la cual degrada dextrometorfano en su dextrorfano metabolito. Varios investigadores han hecho referencia a esa enzima como debrisoquina hidroxilasa., esparteina monooxigenasa, citocromo P450-DB, y citocromo P450-2D6. Los fármacos inhibidores de oxidasa se conocen como inhibidores que incluyen esa enzima pero no se limitan a la quinidina, quinina, yohimbina, haloperidol, ajmalina, lobelina y pipamperona. La quinidina es potentemente alta inhibiendo la enzima citocromo P450-2D6; su valor de inhibición Michaelis-Menton (Ki) reportó bastante bajo, un 0.06 (Inaba et al 1985). Un valor bajo Ki indica alta potencia, puesto que éste indica que una concentración baja del fármaco puede causar una reducción del 50% de la actividad de la enzima en una prueba in vitro. El agrupamiento siguiente de fármacos (en términos de rango de potencia) que se listan en Inaba et al 1985 incluyen yohimbina (Ki = 0.33), haloperidol (Ki = 1), ajmalina y lobelina (Ki = 2 ambas) , y pipamperona (Ki = 4) . Otros fármacos con habilidades un poco mas bajas pero todavía significantes para inhibir la enzima P450-2D6 incluyen labetalol y clorpro azina (Ki = 7 para cada una) , domperidona (Ki = 8) , nortriptilina, quinina, oxprenolol y propalonol (Ki = 15 para cada una) , timolol y metaprolol (Ki = 18 para cada una), difenidra ina (Ki = 20), papaverina (Ki = 25) , y mexiletina (Ki = 30) . La fluoxetina no se probó por Inaba et al, pero su descubrió subsecuentemente que esta incrementa las concentraciones de DM en pacientes que toman PROZAC, esto se confirmó subsecuentemente por Otten et al 1993. De manera preferible, con el fin de ser útil como se describe aqui con eficacia óptima, un inhibidor de oxidasa se selecciona para este uso tenga una potencia inhibitoria (la cual se mide al usar preparaciones de célula de higado, o por niveles de medición de DM en sangre u orina de un paciente en particular) la cual es comparable o más alto que la potencia de inhibición de oxidasa de la fluoxetina. Si se desea, se pueden usar en combinación dos o más inhibidores de oxidasa.

Cabe mencionar que un número de los inhibidores de oxidasa conocidos tienen sus propias propiedades neuroactivas; por ejemplo, la fluoxetina es mejor conocida por su nombre de marca registrada, PROZACMR. Esta se usa ampliamente como un anti-depresivo por su habilidad para incrementar los niveles de serotonina en los fluidos corporales. Por lo tanto, esto puede ser muy útil, en un paciente que intenta liberarse a si mismo de un narcótico formador del hábito, como ambos (i) un inhibidor de oxidasa el cual puede incrementar y prolongar los niveles de DM en la sangre y, (ii) como un anti-depresivo el cual puede reforzar y mejorar la sensibilidad de los pacientes de bienestar durante una época difícil y de intentos.

De manera similar, el fármaco haloperidol (mejor conocido por su marca registrada, HALDOLMR) ayuda a calmar y modular el sistema nervioso, como se evidencia el hecho que esta es un fármaco anti-psicótico y anti-disquinético. Como tal, este puede ser útil como un inhibidor de oxidasa bifuncional en combinación con DM, quien en algunos casos va a través de la contienda del retiro de narcótico. La difenidramina (uno de los menores inhibidores de oxidasa todavía significantes) es también significante potencialmente, puesto que su agente anti-colinérgico, como tal, este ejerce un efecto de calmante general en el sistema nervioso, y este es el agente activo que se usa ampliamente en las pildoras para dormir. Por lo tanto, este puede ofrecer un buena fármaco anti-oxidasa para tomarse a la hora de acostarse, ambos como un auxilio al dormir y para minimizar el dolor matutino, el cual es bastante común entre las personas que usan narcóticos que forman el hábito. La yohimbina es un agente curioso; este dilata las pupilas, y suprime la actividad de los receptores alfa-adrenérgicos el sistema nervioso. Puesto que el sistema alfa-adrenérgico inhibe generalmente el despido neuronal, la yohimbina incrementa los niveles de la actividad neuronal, incluyendo la actividad neuronal envuelta en la excitación y respuesta sexual. Como tal, la yohimbina se usa por los humanos como afrodisiaco (aunque este uso no se reconoce o se aprueba formalmente por las agencias como la U.S Food and Drug Administration) , y por los criadores de ganado y otros criadores de animales. Por lo tanto, si la relación marital de un paciente ha sufrido debido a la dependencia o adicción a un narcótico, o si un paciente parece deprimirse y reporta una carencia de interés en el sexo (estos son efectos colaterales comunes del empleo de narcóticos) , la yohimbina puede ofrecer un agente bifuncional potencialmente útil, para someterlo a prueba en combinación con DM. En por lo menos algunos pacientes, puede ayudar a incrementar un sentido de alegría y bienestar que es soportado y promovido por relaciones sexuales satisfactorias, durante el periodo mientras un paciente se esfuerza por liberarse de una dependencia de narcóticos. El método preferido para administrar tanto el DM como el fármaco inhibidor de la oxidasa es por ingestión oral de pildoras de dosificación unitaria convenientes, tales como cápsulas o tabletas. Formas alternas de administración oral pueden ser usadas si se desea, tales como jarabes, u otros líquidos, tabletas, pastillas, etc. En un modo preferido, un paciente puede tomar un inhibidor de oxidasa alrededor de 30 ó 45 minutos antes de tomar el DM. Este retraso entre las dos dosificaciones dará al fármaco inhibidor de la oxidasa, un periodo de tiempo para inhibir efectivamente la enzima debrisoquina hidroxilasa, antes de que la enzima pueda degradar cualquiera del DM. En un modo alterno preferido el cual es más conveniente, un paciente puede tomar una tableta única, cápsula u otra formulación de dosificación unitaria, la cual contiene tanto el inhibidor de oxidada. Si se desea, el DM y/o el inhibidor de oxidasa pueden ser contenidos en forma microencapsulada, la cual puede proporcionar liberación sostenida de cualquiera o ambos compuestos.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Paciente Número 1 Una paciente femenina, en sus 40 y en condición fisica de manera general buena, se refirió -por su especialista anterior al Inventor aqui, Dr. Richard Smith. Ela habla empezado tomado fármacos narcóticos* alrededor de 5 años antes, para tratar un caso aparente de neuropatía periférica sin evento causal conocido, el cual presentó como una sensación de ardor severo en sus manos y pies. Ella ha estado para la administración del dolor y otros especialistas médicos en el Scripps Institute en La Jolla, pero el mejor tratamiento que pudieron darle fue colocarle una combinación de un narcótico inhibidor del dolor, sulfato de morfina y NEURONTIN™, un fármaco anti-convulsionante el cual es también usado para tratar dolor neuropático. Ella también tomó dos fármacos anti-depresivos, WELLBUTRIN™ y ELAVIL™, para ayudar a cubrir su depresión causada por la combinación de (i) una enfermedad fisica seria que habia durado por años sin mejoramiento, y (ii) su antipatía de los varios efectos colaterales de tener que tomar los fármacos narcóticos crónicamente . Puesto que ella no es feliz con su condición médica y con los efectos colaterales de su régimen de fármaco, ella se refirió .al Dr. Smith, un especialista neurológico en el Centro para Estudio Neurológico en La Jolla, California, para una evaluación neurológica completa. El Dr. Smith le dio un examen fisico y neurológico completo, el cual no reveló nada notable que no había sido ya observado por sus doctores previos. Sin embargo, él era consciente de dos cosas las cuales llegaron a ser relevantes durante el curso del tratamiento. Primero, el había publicado reportes indicando que en algunos pacientes, cuando el DM se combinó con la morfina, el DM aparentemente potenció la actividad relevando el dolor de la morfina, permitiendo a pacientes usar dosificaciones menores de morfina para lograr un nivel de deseado de alivio del dolor. Segundo, él también era consciente, de sus trabajos previos, de que coadministrando quinidina junto con DM puede incrementar el nivel de DM en la sangre de muchos pacientes. En consecuencia, puesto que el fue incapaz de recomendar nada más que seria probable proporcionar mejores resultados que los narcóticos y antidepresivos que ella ya tomaba, el sugirió que ella podria querer intentar DM por si misma inicialmente, y posiblemente la combinación de DM/quinidina, después . Durante su primer periodo de ensayo con DM, el Dr. Smith no prescribe quinidina, puesto que el quería evaluar los efectos de DM solo, sin cualquier complicación potencial a partir de quinidina. Ella tomó cápsulas con 30 miligramos de DM, dos veces cada dia. Los resultados no fueron notables. En un examen de seguimiento alrededor de tres semanas después, el paciente reportó que sus síntomas estuvieron sin cambio. Aunque ella había disminuido ligeramente la dosis de uno de sus fármacos anti-depresivos, reduciendo su dosificación de la noche de ELAVIL de 250 mg hasta 100 mg, su uso y dosificaciones de morfina y WELLBUTRIN permanecieron las mismas. Ella no sintió que el tratamiento con DM haya hecho alguna diferencia mayor en su vida. Después de ese examen de seguimiento, el Dr. Smith prescribe una combinación de DM 830 mg) y quinidina (75 mg) , envasadas en conjunto en cápsulas individuales, las cuales ella instruyó tomar dos veces al dia. Los resultados a partir del tratamiento combinado de DM/quinidina fueron notables, y tuvieron un mayor efecto en el paciente. Ella inicialmente comenzó a notar alivio substancialmente mejor de sus dolores diarios que ella habla notado a partir de cualquiera de los tratamientos de fármacos previos. Como tal proceso continuó, decidió intentar retirar gradualmente de sus otros medicamentos. Inicialmente retiró de los anti-depresivos antes de asegurar descontinuar la morfina, y empezó a cortar aparte cada una de las pildoras anti-depresivas que ella tenia dirigidas para eliminación, inicialmente tomando que estimaba ser 75% de la dosis prescrita, y después sucesivamente porciones más pequeñas de las tabletas disecadas. Tomó alrededor de 10 dias para disminuir gradualmente y después descontinuar cada fármaco, reduciendo su dosis diariamente, incrementadamente, hasta que ella descendió a 'simplemente una migaja" de tal fármaco. Cuando ella completamente eliminó un fármaco, ella no hizo otros cambios y fue a través de un periodo de estabilización por una semana antes de ella empezara a eliminar otro medicamento . En un examen de seguimiento subsiguiente, ella dijo que ella se sentía "rápida" y algo nerviosa inicialmente después de retirar ELAVIL y WELLBUTRIN, pero estos problemas gradualmente se menguaron: Después que ella se ha retirado completamente del NEURONTIN™, ella reportó que ella ha ganado un nivel substancialmente superior de alerta y agudeza mental; como lo describe, ella se sentía como si ella hubiera 'recobrado un pedazo de su cerebro" . El retiro de morfina tomó lugar una cuantas semanas después de los otros, y ella reportó que fue más difícil. Ella intentó de manera general de la misma forma como con los anti-depresivos, contando aparte las tabletas tomando progresivamente porciones más pequeñas. En los días cuando ella redujo su dosificación a 'las últimas migajas" de las tabletas, y durante la semana después que ella experimentó algunos síntomas retirados, que incluyen sudor, agitación, y diarrea. Sin embargo, estos síntomas se menguaron después que ella ha estado libre de morfina por alrededor de una semana, y ella reconsideró estos problemas temporales como completamente soportables, y ciertamente que valen la pena, puesto que le permitieron completamente eliminar su dependencia a la morfina. Cuando observamos en un examen de seguimiento, reportó que su dolor fue mejor controlado por la combinación de DM/quinidina que había sido mientras usaba morfina y antidepresivos, o cualquier otra combinación de medicamentos que ella habla sido prescrita puesto que su neuropatía periférica ha comenzado, años antes. Asi como de manera importante, ella sentía mucha más respuesta y alerta mental, y más capaz de llevar a cabo y disfrutar las actividades normales de la vida diaria. Ella reportó que ella mantuvo su casa más limpia de lo que ella habla sido capaz, mientras con la morfina y otros fármacos y que sus interacciones con sus miembros de la familia han mejorado mayormente. A partir de esta escritura, ella no requirió prescripción alguna adicional para alguna morfina u otro narcótico. Después que su periodo de transición había terminado y ella ya no estaba tomando cualquier morfina, ella continuó tomando la combinación DM/quinidina. Ella reportó que aunque todavía sentía algún dolor en su pie (especialmente en las mañanas muy temprano, antes de que ella tomara su cápsula de DM/Q) , el DM/Q le dio mejor alivio de dolor que el que ella habia disfrutado alguna vez bajo cualquier otro medicamento.

Ejemplo 2: Paciente Número 2 Después de observar los éxitos del paciente descrito anteriormente, el Inventor aquí prescribe un tratamiento similar para otra paciente femenina, en sus 50. Ella sufre de un número de problemas médicos, incluyendo artritis y exceso de peso, y en 1996 se habia caído, condiciendo a serios golpes de una pierna y hombro. En iugar de mejorar gradualmente, su condición se deterioró, resultando eventualmente en cirugía de rodilla y dolor neuropático en sus piernas y pies. En enero de 1997, ella tomó o habia tomado recientemente una amplia variedad de narcóticos, anti-depresivos y otros fármacos, incluyendo pero no limitado a compazina, morfina, VINCODIN, LORIBID, ?EURONTI?, VALIUM, lorazepam, LORTAB, ?ORCO, PERCOCET, y PERCOGESIC, a dosificaciones relativamente grandes y frecuentes (tal como 10 tabletas por dia de VICODI?) . Estos fármacos dañaron severamente su memoria y otras funciones mentales, y ella tenía problemas serios caminando o haciendo otras actividades normales. En 1998, ella se refirió al Centro para Estudios ?eurológicos.

En el otoño de 1998, el paciente empezó el tratamiento DM/quinidina, y por tanto ella mejoró gradualmente. Sin embargo, en enero de 1999, ella sufrió una serie aparente de fracturas de compresión que resultaron en varias costillas rotas, sin causa traumática aparente. El dolor que resultaba la impulsaba nuevamente al empleo de narcóticos pesados por varios meses, a un punto en donde el Dr. Smith recomendó en Abril de 1999, que ella entrara a un programa de rehabilitación de fármacos en una base del enfermo ambulatorio, para intentar consumir menos en su uso de y dependencia en los fármacos narcóticos. Su matrimonio por este tiempo estuvo bajo tensión severa, y ella estaba al borde de rendirse y derrumbarse en un estado de impotencia completa. En lugar de entrar a un programa de rehabilitación de fármaco, ella resolvió intentar tomar control de su vida nuevamente, y comenzó el programa de DM/quinidina una vez nuevamente con un sentido renovado de propósito. Soportado y reforzado por la descripción del Dr. Smith de la paciente femenina descrito anteriormente, quien ha terminado completamente todos los anti-depresivos y morfina en tanto en el tratamiento de DM/quinidina, la segunda paciente resolvió tomar el mismo procedimiento, y comenzar a liberarse ella misma de los anti-depresivos y narcóticos. Dentro de aproximadamente tres meses, disminuyendo gradualmente la dosificación de un fármaco a un tiempo y dependiendo en lugar de la combinación de 30/75 mg de DM/quinidina, a una velocidad de dosificación de dos cápsulas por día, para sus necesidades de alivio de dolor primarios, ella completamente terminó su uso de todos los antidepresivos y de todos los narcóticos. El único otro dolor que la mataba ella tomó ULTRAM (tramadol) , en tabletas de 50 mg, normalmente dos veces al dia pero con permiso para tomar hasta 4 tabletas por dia como sea necesario. El ULTRAM es un analgésico, pero no es un opiata u opioide, y no está considerado como narcótico por los farmacéuticos. Mientras tomaba tal régimen de tratamiento comenzando en abril de 1999, ella también perdió alrededor de 40 libras, y empezó a llevar a cabo otras actividades normales, tales como jardinería, que había sido totalmente más allá de su capacidad previamente. Ella se agradó extraordinariamente con los resultados del tratamiento de DM/quinidina, y se convenció que ayudó a su liberación de narcóticos y efectivamente dio una calidad decente de vida atrás de ella.

Asi, se ha mostrado y descrito un nuevo y medios útiles para usar una combinación -d.e dextrometorfano y un fármaco inhibidor de la enzima oxidasa para ayudar a pacientes a terminar completamente y liberarse de su dependencia en o adicción a hábitos que forman los narcóticos y/o otros antidepresivos. Aunque esta invención ha sido ejemplificada para propósitos de ilustración y descripción por referencia a ciertas modalidades especificas, será evidente para aquellos expertos en la técnica, que varias modificaciones, alteraciones y equivalentes de los ejemplos ilustrados son posibles. Aunque tales cambios los cuales derivan directamente de las enseñanzas de aqui, y los cuales no se apartan del espíritu y ámbito de la invención, son considerados por ser cubiertos por esta invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (41)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. El uso de una combinación de dextrometorfano y un segundo fármaco el cual suprime la oxidación de dextrometorfano por la enzima oxidasa citocromo P450-2D6A en la preparación de un medicamento para liberar un paciente del uso a largo plazo de un fármaco narcótico que forma hábito.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la concentración del segundo fármaco es adecuada para incrementar los niveles medibles de dextrometorfano en la sangre del paciente.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la concentración de dextrometorfano, cuando se coadministra con el segundo fármaco, es adecuada para permitir que el paciente reduzca la dosificación de un fármaco narcótico que forma hábito, sin efectos adversos intolerables, durante un proceso de liberación gradual.

4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la concentración de dextrometorfano y el segundo fármaco son adecuadas para permitir que el paciente disminuya y luego pare la toma del fármaco narcótico que forma hábito sin sufrir efectos adversos intolerables.

5. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el segundo fármaco es un fármaco inhibidor de oxidasa.

6. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el segundo fármaco es quinidina.

7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el segundo fármaco es yohimbina, haloperidol, ajmalina, lobelina, pipamperona, fluoxetina, o sales e isómeros de los anteriores.

8. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el segundo fármaco es labetalol, clorpromazina, domperidona, nortriptilina, quinina, oxprenolol, propanolol, timolol, metaprolol, difenhidramina, papaverina, mexiletina, o sales e isómeros de los anteriores.

9. El uso de una combinación de dextrometorfano y un fármaco inhibidor de oxidasa citocromo en la preparación de un medicamento para ayudar a un paciente a terminar el uso de un fármaco narcótico que forma hábito en donde el paciente sufre de dependencia de un fármaco narcótico que forma hábito.

10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la concentración del fármaco inhibidor de oxidasa citocromo, es adecuada para incrementar los niveles medibles de dextrometorfano en la sangre del paciente.

11. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la concentración de dextrometorfano, en conjunto con el inhibidor de oxidasa, es adecuada para permitir que el paciente reduzca y termine el uso del fármaco narcótico que forma hábito, sin efectos adversos intolerables.

12. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el segundo fármaco es quinidina.

13. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el segundo fármaco es yohimbina, haloperidol, ajmalina, lobelina, pipamperona, fluoxetina, o sales e isómeros de los anteriores.

14. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el segundo fármaco es labetalol, clorpromazina, domperidona, nortriptilina, quinina, oxprenolol, propanolol, timolol, metaprolol, difenhidramina, papaverina, mexiletina, o sales e isómeros de los anteriores.

15. El uso de una combinación de dextrometorfano y un segundo fármaco el cual suprime la oxidación de dextrometorfano por la enzima oxidasa citocromo P450-2D6A en la preparación de un medicamento para liberar un paciente del uso de al menos un fármaco antidepresivo.

16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el uso a largo plazo de al menos un fármaco antidepresivo por el paciente resulta en dolor crónico.

17. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la concentración del segundo fármaco es adecuada para incrementar los niveles medibles de dextrometorfano en la sangre del paciente.

18. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la concentración del dextrometorfano, cuando se coadministra con el segundo fármaco, es adecuada para permitir que el paciente elimine el uso de al menos un fármaco antidepresivo.

19. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el segundo fármaco es quinidina.

20. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el segundo fármaco es yohimbina, haloperidol, ajmalina, lobelina, pipamperona, o sales e isómeros de los anteriores.

21. El uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el segundo fármaco es labetalol, clorpromazina, domperidona, quinina, oxprenolol, propanolol, timolol, metaprolol, difenhidramina, papaverina, mexiletina, o sales e isómeros de los anteriores.

22. El uso de una combinación de dextrometorfano y un segundo fármaco el cual suprime la oxidación de dextrometorfano por la enzima oxidasa citocromo P450-2D6, en donde : a. el segundo fármaco se administra a una concentración efectiva la cual incrementa los niveles medibles de dextrometorfano en la sangre del paciente; b. el dextrometorfano se administra a una concentración terapéuticamente efectiva la cual, cuando se co-administra con el segundo fármaco, permite que el paciente reduzca la dosificación de un fármaco narcótico que forma hábito, sin efectos adversos intolerables, durante un proceso de liberación gradual; y, c. el dextrometorfano y el segundo fármaco se coadministran al paciente de una manera la cual permite al paciente incrementar y luego parar la toma del fármaco narcótico que forma hábito sin sufrir efectos adversos intolerables; para la manufactura de un medicamento para liberar a un paciente del uso a largo plazo de un fármaco narcótico que forma hábito.

23. El uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el segundo fármaco es quinidina.

24. El uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el segundo fármaco se selecciona del grupo que consiste de yohimbina, haloperidol, ajmalina, lobelina, pipamperona, y fluoxetina, y sales e isómeros de los mismos.

25. El uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el segundo fármaco se selecciona del grupo que consiste de labetalol, clorpromazina, domperidona, nortriptilina, quinina, oxprenolol, propanolol, timolol, metaprolol, difenhidramina, papaverina, y mexiletina, y sales e isómeros de los mismos.

26. El uso de un fármaco narcótico que forma hábito, una combinación de dextrometorfano y un fármaco inhibidor de oxidasa citocromo, en donde: a. el fármaco inhibidor de oxidasa citocromo es efectivo en el incremento de los niveles medibles de dextrometorfano en la sangre del paciente; b. el dextrometorfano se administra a una concentración terapéuticamente efectiva la cual, en conjunto con el inhibidor de oxidasa, permite al paciente reducir y terminar el uso del fármaco narcótico que forma hábito, sin efectos adversos intolerables; para la manufactura de un medicamento para terminar el uso de un fármaco narcótico que forma hábito.

27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde el segundo fármaco es quinidina.

28. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde el segundo fármaco se selecciona del grupo que consiste de yohimbina, haloperidol, ajmalina, lobelina, pipamperona, y fluoxetina, y sales e isómeros de los mismos.

29. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde el segundo fármaco se selecciona del grupo que consiste de labetalol, clorpromazina, domperidona, nortriptilina, quinina, oxprenolol, propanolol, timolol, metaprolol, difenhidramina, papaverina, y mexiletina, y sales e isómeros de los mismos.

30. El uso de una combinación de dextrometorfano y un fármaco inhibidor de oxidasa el cual suprime la oxidación de dextrometorfano por la enzima oxidasa citocromo P450-2D6, en donde : a. el fármaco inhibidor de oxidasa se administra a una concentración la cual incrementa los niveles de dextrometorfano en la sangre del paciente; b. el dextrometorfano se administra a una concentración la cual, cuando se co-administra con el fármaco inhibidor de oxidasa, permite al paciente terminar la administración de un fármaco narcótico que forma hábito sin sufrir de efectos adversos intolerables; y, c. el dextrometorfano y el segundo fármaco se co-administran al paciente de una manera la cual permite al paciente terminar la administración del fármaco narcótico que forma hábito; para la manufactura de un medicamento para liberar a un paciente del uso a largo plazo de un fármaco narcótico que forma hábito.

31. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde el fármaco inhibidor de oxidasa es quinidina.

32. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde el fármaco inhibidor de oxidasa se selecciona del grupo que consiste de yohimbina, haloperidol, ajmalina, lobelina, pipamperona, y fluoxetina, y sales e isómeros de los mismos.

33. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde el fármaco inhibidor de oxidasa se selecciona del grupo que consiste de labetalol, clorpromazina, domperidona, nortriptilina, quinina, oxprenolol, propanolol, timolol, metaprolol, difenhidramina, papaverina, y mexiletina, y sales e isómeros de los mismos .

34. El uso de una combinación de dextrometorfano y un segundo fármaco el cual suprime la oxidación de dextrometorfano por la enzima oxidasa citocromo P450-2D6, en donde : a. el segundo fármaco se administra a una concentración efectiva la cual incrementa los niveles de dextrometorfano en la sangre del paciente; b. el dextrometorfano se administra a una concentración terapéuticamente efectiva la cual, cuando se co-administra con el segundo fármaco, permite al paciente eliminar el uso de al menos un fármaco anti-depresivo; para la manufactura de un medicamento para liberar a un paciente quién sufre de dolor crónico del uso a largo plazo de al menos un fármaco anti-depresivo.

35. El uso de conformidad con la reivindicación 34, en donde el segundo fármaco es quinidina.

36. El uso de conformidad con la reivindicación 34, en donde el segundo fármaco se selecciona del grupo que consiste de yohimbina, haloperidol, ajmalina, lobelina, y pipamperona, y sales e isómeros de los mismos.

37. El uso de conformidad con la reivindicación 34, en donde el fármaco inhibidor de oxidasa se selecciona del grupo que consiste de labetalol, clorpromazina, domperidona, quinina, oxprenolol, propanolol, timolol, metap'rolol, difenhidramina, papaverina, y mexiletina, y sales e isómeros de los mismos.

38. El uso de una combinación de dextrometorfano y un segundo fármaco el cual suprime la oxidación de dextrometorfano por la enzima oxidasa citocromo P450-2D6, en donde : a. el segundo fármaco se administra a una concentración efectiva la cual incrementa los niveles medibles de dextrometorfano en la sangre del paciente; b. el dextrometorfano se administra a una concentración terapéuticamente efectiva la cual, cuando se co-administra con el segundo fármaco, ayuda al paciente en la eliminación del uso subsiguiente del fármaco anti-depresivo; para la manufactura de un medicamento para liberar a un paciente del uso a largo plazo de un fármaco antidepresivo .

39. El uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde el segundo fármaco es quinidina.

40. El uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde el segundo fármaco se selecciona del grupo que consiste de yohimbina, haloperidol, ajmalina, lobelina, y pipamperona, y sales e isómeros de los mismos.

41. El uso de conformidad con la reivindicación 38, en donde el fármaco inhibidor de oxidasa se selecciona del grupo que consiste de labetalol, clorpromazina, domperidona, quinina, oxprenolol, propanolol, timolol, metaprolol, difenhidramina, papaverina, y mexiletina, y sales e isómeros de los mismos. í: . h — RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a pacientes que pueden ser ayudados a liberarse de adictivos, narcóticos formadores de hábitos y anti-depresivos, por el tratamiento usando dos fármacos. Un fármaco es el dextrometorfano (DM),_ el cual se ha usado en décadas como un fármaco anti-tusivo (supresión de la tos) en jarabes para la tos. El otro fármaco es un inhibidor de oxidasa el cual suprime la actividad de una enzima del hígado llamada citocromo P450-2D6 (llamada también debrisoquina hidroxilasa, esparteina monooxigenasa, citocromo P450-2DB, y CYP2D6) . En la mayoría de los pacientes, esta enzima oxidasa degrada rápidamente el DM y lo convierte en un metabolito llamado dextrorfano. Un inhibidor de oxidasa (tal como quinidina) el cual suprime la actividad del citocromo P450-2D6 incrementa la vida media y la concentración de DM en la circulación de sangre. Cuando este tratamiento combinado se administró a pacientes que se volvieron dependientes a la morfina y fármacos anti-depresivos porque el dolor era "crónico incurable, inicialmente ayudó a los paciente a reducir sus dosificaciones de morfina y otros fármacos, incluyendo antidepresivos. Cuando se hicieron pruebas adicionales, el tratamiento combinado permitió a los pacientes terminar completamente el uso de morfina y anti-depresivos con el mínimo alejamiento u otros efectos adversos. De manera importante, estos pacientes no recibieron beneficios sustanciales al tomar DM por si mismo, sin un inhibidor de oxidasa. En consecuencia, la combinación de dextrometorfano más un fármaco anti-oxidasa puede permitir al menos a algunos pacientes liberarse definitivamente de narcóticos y/o antidepresivos, aún después de años de uso para el dolor crónico y otros problemas médicos, incluso cuando ellos no se ayudaron sustancialmente por el dextrometorfano solo.