WO2007034910A1 - 過食症及び過食症に伴ううつ病の治療用医薬組成物 - Google Patents

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sibutramine
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Kazuo Sakai
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Definitions

  • composition for the treatment of bulimia and depression associated with bulimia comprising:
  • the present invention relates to a novel combination of compounds that act on the central nervous system and can be used as a pharmaceutical composition for the treatment of bulimia and depression associated with bulimia.
  • the present invention also relates to a method for treating bulimia and depression associated with bulimia using the pharmaceutical composition.
  • Fluoxetine (see, for example, Patent Document 1), approved as a therapeutic agent for bulimia, and the optimal amount As a daily dose of 60 mg.
  • the improvement rate is about 60%, and there is currently no cure for overeating cases where fluoxetine 60 mg therapy is ineffective.
  • Mazindol approved in Japan as an appetite suppressant, has been applied to bulimia, but it is a compound similar to amphetamine (stimulant), with excitement, irritation, cardiovascular stress, difficulty in urinating and other side effects And must be used with extreme caution.
  • Sibutramine has been reported for obesity treatment (see, for example, Patent Document 2) and bulimia treatment (for example, see Patent Document 3).
  • Patent Document 1 US Pat. No. 5,985,322
  • Patent Document 2 US Pat. No. 5,436,272
  • Patent Document 3 US Pat. No. 6,365,633
  • bulimia is a serious disease, there is little need for effective treatment options, and there is a need for a drug that can effectively treat depression associated with bulimia. , It continues to exist today, and its need is expected to increase further in the future.
  • the present invention is to provide an excellent pharmaceutical that can be used for the treatment of such bulimia.
  • sibutramine and cholinesterase inhibitor donepezil hydrochloride were administered to patients with bulimia who were difficult to improve in the treatment of bulimia with drugs, etc., and who had insufficient therapeutic effects.
  • the present inventors have found that it is very useful to use it as an active ingredient of a therapeutic drug, and based on this, the present invention has been completed. Also using cholinesterase inhibitors
  • the present invention was completed by finding that it is very effective for depression associated with bulimia.
  • the present invention relates to a pharmaceutical thread composition for treating bulimia or a pharmaceutical composition for treating depression associated with bulimia, wherein the pharmaceutical composition is a cholinesterase inhibitor. And at least one selected from the group consisting of sibutramine, a pharmacologically acceptable salt thereof, an active metabolite thereof, a prodrug thereof and a solvate thereof.
  • the present invention is a method for treating bulimia or depression associated with bulimia, characterized in that an effective amount of the above pharmaceutical composition is administered to a patient in need of such treatment. .
  • the present invention provides use of the above pharmaceutical composition. Wherein the pharmaceutical composition is used for treating a bulimia patient or a depression patient associated with bulimia or for producing a medicament for treating a bulimia patient or a depression patient associated with bulimia. It is characterized by doing.
  • the present invention includes at least the following (1) to (17).
  • Treatment for bulimia comprising a combination of a cholinesterase inhibitor and sibutramine, a pharmacologically acceptable salt thereof, an active metabolite thereof, a prodrug thereof, and a group strength consisting of a solvate thereof.
  • Pharmaceutical composition for use comprising a combination of a cholinesterase inhibitor and sibutramine, a pharmacologically acceptable salt thereof, an active metabolite thereof, a prodrug thereof, and a group strength consisting of a solvate thereof.
  • composition according to (1) or (2) which is selected from the group consisting of a salt, an active metabolite thereof, a prodrug thereof and a solvate power thereof.
  • the cholinesterase inhibitor is donepezil or an enantiomer thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof, an active metabolite thereof, a prodrug thereof or a solvate thereof, (1) or (2) Composition.
  • composition according to (1) or (2), wherein the cholinesterase inhibitor is donepezil hydrochloride.
  • composition according to claim 1 or 2 wherein sibutramine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is sibutramine hydrochloride.
  • composition according to (1), wherein the pharmaceutical composition for the treatment of bulimia is a combination drug
  • composition according to (2), wherein the pharmaceutical composition for treating depression associated with bulimia is a combination drug.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of bulimia comprises a drug containing a cholinesterase inhibitor, sibutramine, a pharmacologically acceptable salt thereof, an active metabolite thereof, a prodrug thereof and
  • the composition according to (1) which is a kit comprising a drug containing at least one selected from the group force that also has the solvate strength of
  • a pharmaceutical composition for the treatment of depression associated with bulimia includes a drug containing a cholinesterase inhibitor, sibutramine, a pharmacologically acceptable salt thereof, an active metabolite thereof, a prodrug thereof and a solvation thereof.
  • the composition according to (2) which is a kit comprising a drug containing at least one selected from the group consisting of products.
  • (11) Contains a cholinesterase inhibitor-containing drug and sibutramine, a pharmacologically acceptable salt thereof, an active metabolite thereof, a prodrug thereof, and a group force consisting of a solvate strength, containing at least one selected.
  • Drugs and medicinal products comprising labels, instructions and z or package inserts with instructions on the use of both drugs in combination for the treatment of bulimia or depression associated with bulimia.
  • a patient in need of treatment for depression associated with bulimia consists of a cholinesterase inhibitor, sibutramine, its pharmacologically acceptable salt, its active metabolite, its prodrug and its solvate.
  • a method for treating depression associated with bulimia comprising administering an effective amount of a pharmaceutical composition comprising at least one selected from the group.
  • Cholinesterase inhibitor for treating bulimia and at least selected from the group consisting of sibutramine, a pharmacologically acceptable salt thereof, an active metabolite thereof, a prodrug thereof and a solvate thereof. Use of one substance.
  • Cholinesterase inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of depression associated with bulimia and sibutramine, its pharmacologically acceptable salt, its active metabolite, its prodrug and its solvate power Group power of use of at least one substance selected.
  • a group force consisting of a cholinesterase inhibitor for treating depression associated with bulimia and sibutramine, a pharmacologically acceptable salt thereof, an active metabolite thereof, a prodrug thereof and a solvate thereof. Use of at least one substance.
  • a combination of donepezil hydrochloride and sibutramine was effective, and marked improvement was observed. It was. Furthermore, after this treatment, the distortion to the body image, which was thought to have prevented the improvement most in eating disorders including bulimia, improved. It was also confirmed that administration of sibutramine did not cause appetite loss or weight loss.
  • the “bulimia” targeted by the present invention is a type of eating disorder, for example, classified as “bulimia nervosa” according to the American Statistical Psychiatric Diagnosis Manual: DSM IV . Obsessive compulsive action that consumes a large amount of food quickly in a short period of time (excessive eating) followed by self-induced vomiting, use of laxatives and diuretics, and extreme exercise This is a disease that tries to stop and increase weight gain.
  • "Patient” is an animal, preferably a mammal.
  • “Mammal” is classified as a mammal, including human or non-human mammals (eg, mouse, rat, wild, mustard, guinea pig, rabbit, pig, inu, horse, ushi, monkey, etc.) Means any animal. Preferably, the mammal herein is a human. In this case, the term “patient” includes adults and children, and includes men and women. Children include newborns, infants and adolescents.
  • human or non-human mammals eg, mouse, rat, wild, mustard, guinea pig, rabbit, pig, inu, horse, ushi, monkey, etc.
  • the mammal herein is a human.
  • the term “patient” includes adults and children, and includes men and women. Children include newborns, infants and adolescents.
  • Treatment generally means obtaining a desired pharmacological and Z or physiological effect.
  • the effect is prophylactic in terms of completely or partially preventing the disease and Z or symptoms and therapeutic in terms of partial or complete cure of the adverse effects caused by the disease and Z or disease.
  • treatment includes any treatment of disease in a patient, particularly a human being, and includes, for example, the following treatments (a) to (c):
  • Prodrug is an inactive substance of “active drug substance” (meaning “drug” corresponding to prodrug) for the purpose of improving bioavailability and reducing side effects. It means a drug that has been chemically modified and is metabolized to the active substance in the body after absorption. Thus, the term “prodrug” has a lower intrinsic activity than the corresponding “drug” but is spontaneously chemical or enzyme-catalyzed or metabolized when administered to a biological system. Refers to any compound that produces the “drug” substance as a result of the reaction. Examples of prodrugs include compounds in which the amino group, hydroxyl group, carboxyl group, etc.
  • acylated, alkylated, phosphorylated, borated, carbonated, esterified, amido or urethanized Means a derivative that has a group that can be chemically or metabolically decomposed and exhibits pharmacological activity by hydrolysis, solvolysis, or degradation under physiological conditions.
  • the exemplified groups are not comprehensive and are merely typical, and those skilled in the art can prepare various other known prodrugs by known methods using cholinesterase inhibitors or sibutramine.
  • active metabolite refers to a substance that exhibits a phenomenon in which its action is enhanced or recognized by a drug metabolizing enzyme.
  • Diagnosis of bulimia in patients can be carried out using various known methods. For example, according to DSM-IV-TR (2000) 3O7. 51 diagnostic criteria for bulimia nervosa, a revised version of DSM-IV,
  • the gluttony episode is characterized by the following two.
  • cholinesterase inhibitor that can be used as an active ingredient in the present invention
  • known cholinesterase inhibitors can be used.
  • an acetylcholinesterase inhibitor, or a force acetylcholinesterase inhibitor that is a petitylcholinesterase inhibitor is preferred.
  • Specific compounds include
  • Donepezil 1-benzyl-1-4-((5,6 dimethoxy-1-1-indanone) 2-yl] metholepiperidine;
  • Rivastigmine N-Ethyl-N-methylcarbamic acid 3-[(S) — 1- (Dimethylamino) ethyl] phenole esterol;
  • Tacrine 1, 2, 3, 4-tetrahydro-9-ataridinamine
  • Galantamine (4aS, 6R, 8aS) -4a, 5, 9, 10, 11, 12 Hexahydro 3-methoxy- 11-methyl 6H benzofuro (3a, 3, 2--ef)-(2) Benzazepine 1 6- Oar Metrifonate: Dimethyl (2,2,2-triclo-1-ethyl) phosphonate; Neostigmine: 3- (Dimethylcarbamoxyphenyl) trimethylamo-um; Physostigmine: (3aS-cis) — 1, 2, 3, 3a, 8, 8a—Hexahydro— 1,3a, 8-trimethylpyro-mouth [2,3-b] indole-5-olmethylcarbamic acid (ester) I can't.
  • the cholinesterase inhibitor that can be used as an active ingredient in the present invention includes its enantiomer, its diastereomer, its tautomer, its pharmacologically acceptable salt, its active metabolite, its prodrug and its solvent. Japanese products are included, and these can also be used.
  • the cholinesterase inhibitor of the present invention includes all geometrical isomers generated in the structure of the compound, optical isomers based on asymmetric carbon, rotational isomers, stereoisomers, tautomers, and isomers and isomer mixtures. And any one of the isomers or a mixture thereof may be used.
  • the cholinesterase inhibitor of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule and may exist as an optically active substance and a racemate, but is not limited in the present invention and includes both.
  • a crystal polymorph may exist, it is not limited in the same manner, and either crystal form may be single or a crystal form mixture.
  • the cholinesterase inhibitor that can be used as an active ingredient in the present invention can be produced by a known method.
  • Donepezil is disclosed in, for example, JP-A-1-79151, Japanese Patent 2578475, Japanese Patent 2733203, Japanese Patent 3078244, or US Pat. No. 4,895,841. It can be easily manufactured by the method. Donepezil hydrochloride is also available as a preparation such as fine granules.
  • Galantamine is, for example, U.S. Pat.No. 4,663,318, WO 88Z08708, WO 97Z03987, U.S. 6,316,439, U.S. 6,323,195, U.S. 6,323,196. It can be easily manufactured by the method disclosed in the above.
  • Tacrine is disclosed in, for example, U.S. Pat.No. 4,631,286, U.S. Pat.No. 4,695,573, U.S. Pat.No. 4,740,050, Pamphlet of International Publication No.88Z02256, U.S. Pat.No. 4,835,275, U.S. Pat. , US Pat. No. 4,999,430, WO97Z21681 pamphlet and the like.
  • Rivastigmine can be easily produced by a method disclosed in, for example, European Patent No. 193926, International Publication No. 98Z26775, International Publication No. 98Z27055.
  • Metriphonate, neostigmine, physostigmine and the like can also be produced by known methods in the prior art documents.
  • Sibutramine N, N dimethyl- (4 chlorophenol) cyclobutyl] -3-methylptylamamine
  • a pharmacologically acceptable salt thereof preferably hydrochloride
  • the preparation of its monohydrate and its use in the treatment of depression is described in British Patent Specification 2098602.
  • the sibutramine of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule and may exist as an optically active substance and a racemate, but is not limited in the present invention and includes both.
  • a crystal polymorph may exist, but it is not limited in the same manner, and either crystal form may be single or a crystal form mixture.
  • Sibutramine has a unique pharmacological profile among the monoamine reuptake inhibitors.
  • sibutramine Because of its pharmacologically active metabolite (either one or both of the two methyl groups attached to the nitrogen atom is a hydrogen atom), sibutramine inhibits the reuptake of all three monoamines, so serotonin (5 — HT) selective reuptake inhibitors (eg fluoxetine), noradrenaline selective reuptake inhibitors (eg decibramin), donomine selective reuptake inhibitors (eg bupropion), and serotonin noradenaline reuptake inhibitors (eg Differences are observed with (rafaxine). Due to this unique combination of pharmacological actions, sibutramine may cause anorexia nervosa, It will have the intended effect on treatment of weight gain after smoking cessation, snacking and increased appetite.
  • serotonin (5 — HT) selective reuptake inhibitors eg fluoxetine
  • noradrenaline selective reuptake inhibitors eg decibramin
  • the cholinesterase inhibitor or sibutramine of the present invention may be in the form of a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, para-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, para-bromophenol sulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citrate, benzoic acid
  • Organic acids such as acid and acetic acid can be mentioned.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts include hydrochloride, sulfate, disulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate. , Metaphosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, acetate, propionate, decanoate, force plyrate, acrylate, formate, isobutyrate, force purinate, heptane , Propiolate, oxalate, malonate, succinate, sebacate, fumarate, maleate, benzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, terephthalate Acid salt, sulfonate salt, xylene sulfonate salt, vinyl acetate salt, phenol propionate salt, phenol butyrate salt, citrate salt, lactate salt, ⁇ -hydroxybutyrate salt, glycolate salt, apple Acid salt, tartrate
  • acetylcholinesterase inhibitor of the present invention donepezil is particularly preferred, hydrochloride, rivastigmine is particularly preferred, tartrate, and galantamine is preferred to be hydrobromide.
  • the sibutramine of the present invention is particularly preferably hydrochloride.
  • the cholinesterase inhibitor, sibutramine, or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention may be an anhydride or, if a solvate is present, a solvate thereof. There may be.
  • the solvate may be either a hydrate or a non-hydrate, and a hydrate is preferable.
  • the non-hydrate for example, alcohol (eg, methanol, ethanol, ⁇ propanol), dimethylformamide and the like can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a drug containing a cholinesterase inhibitor, sibutramine, a pharmacologically acceptable salt thereof, an active metabolite thereof, a prodrug thereof and a solvent solvate thereof. It is provided as a concomitant administration drug with a drug containing at least one selected from the group consisting of:
  • the effective amounts of each of the combined components may be taken as they are, or the effective amounts may be taken with a time difference.
  • each effective component may be taken at the same time in an effective amount, or the effective amount may be taken with a time difference.
  • an effective amount of each of the combination components formulated as it is may be taken, or an effective amount of a formulation formulated after mixing to some extent May be taken.
  • a drug that contains several types of ingredients with similar or different medicinal properties in one drug is called a combination or combination. It is well known in the technical field of the present invention that by combining a plurality of components, it is possible to enhance the effect as compared with a single component drug (single agent), and to enhance safety by suppressing side effects.
  • the cholinesterase inhibitor and sibutramine may be formulated as separate pharmaceutical preparations and provided as a kit. Formulation can be performed by those skilled in the art based on commonly used techniques.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition used in the combination therapy of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or parenterally. At the time of combined use or combination, the dosage form or dose of each component of the combined use or combination may be different. In addition, a therapeutically effective amount can be determined by the extent or course of the disease, the patient's age, weight or sex, and other conditions, and such capabilities are within the general technical scope of those skilled in the art. Naturally included.
  • dosage forms such as tablets, coating agents, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, force capsules, injections, suppositories, sprays, etc. Therefore, if necessary, an appropriate dosage form can be selected and dispensed. Among these, a dosage form that can be administered orally is preferable.
  • Carriers used for formulating these preparations include, for example, commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, and if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption Use accelerators, surfactants, pH adjusters, preservatives, antioxidants, extenders, wetting agents, surface activators, dispersants, buffers, preservatives, solubilizers, soothing agents, etc.
  • Non-toxic components that can be used include, for example, animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalene and solid paraffin; for example, otatildodecyl myristate, myristic acid Ester oil such as isopropyl; for example, higher alcohols such as cetostearyl alcohol, behelic alcohol, etc .; silicone resin; silicone oil; for example, polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxy Surfactants such as ethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer; for example, hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene Water-soluble polymers such as ethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone and methyl cellulose; lower alcohols such as ethanol and
  • Excipients include, for example, lactose, fructose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbit, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like, and binders include, for example, polyvinylenoreconole and polyvinylinoleate.
  • starch agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethyl cellulose
  • the odorant for example, cocoa powder, heart force brain, fragrance powder, heart force oil, dragon brain, cinnamon powder and the like are used.
  • the above components may be pharmacologically acceptable salts or hydrates thereof.
  • the oral preparation is prepared by adding excipients and further, for example, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, and the like to the active ingredient used in the present invention.
  • a binder for example, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, and the like
  • powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules and the like are used according to conventional methods.
  • a sugar coating may be appropriately coated if necessary.
  • syrups and injectable preparations for example, pH adjusters, solubilizers, tonicity agents, etc. and, if necessary, solubilizing agents, stabilizers, etc., are added, and formulated by conventional methods. To do.
  • the range is 0.01-0.75 mg / kg / day.
  • tacrine the range is 0.1-2.3 mg / kg. / Day.
  • rivastigmine the range is 0.1-0.5 mgZkgZ days
  • galantamine the range is 0.05-1.0.0 mg / kg / day.
  • metrifonate promem
  • the range is 0.1-2 O mgZkgZ days.
  • neostigmine the range is 0.1-2 OmgZkgZ days.
  • the range is from 0.002 to: LmgZkgZ days, preferably 0.02-0. 5 mg / kg / day.
  • a drug containing a label, instructions and / or package inserts with instructions on the use of both drugs and the use of both drugs in combination for the treatment of bulimia or depression associated with bulimia Is done.
  • a drug containing a cholinesterase inhibitor, sibutramine, a pharmacologically acceptable salt thereof, an active metabolite thereof, a prodrug thereof and a solvate thereof are selected.
  • a drug containing a cholinesterase inhibitor, sibutramine, a pharmacologically acceptable salt thereof, an active metabolite thereof, a prodrug thereof and a solvate thereof are selected.
  • Instructions regarding the use of both drugs in combination for the treatment of bulimia or depression associated with bulimia include the dosage and frequency of administration of each drug, the route of administration, etc. Information.
  • the pharmaceutical product according to the present invention contains only one drug, information on the other drug to be used in combination can be described in the package insert.
  • Example 2 The patient in the second case (21 years old, female (unmarried) college student, height 161 cm, weight 58 kg) had a poor body image, overeating, vomiting and depression 2 or 3 times a day.
  • alicebut 10 mg and sibutramine lOmg were started 8 weeks after the start of treatment after a withdrawal period of 2 weeks. After 1 week (9 weeks after the start of treatment) Overeating stopped after 2 weeks (10 weeks after starting treatment). Similarly, depression improved. After 6 months, no recurrence was observed, body weight was maintained, body image improved, and the decision to “fat, lean” was made as well as healthy adults. .

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Abstract

　コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１つとを組み合わせてなる医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、過食症及び過食症に伴う抑うつの治療に有用である。

Description

明 細 書
過食症及び過食症に伴ううつ病の治療用医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、過食症及び過食症に伴ううつ病の治療用医薬組成物として使用するこ とができる、中枢神経系に作用する化合物の新規な組合せに関する。また本発明は 、前記医薬組成物を用いて過食症及び過食症に伴ううつ病を治療する方法に関する 背景技術
[0002] 過食症は、日本国内の患者数が数十万人に及んでおり、また特定の年代の女性で は 10人に 1人の割合で罹患しているとの報告もある。その患者は、過食症に伴いうつ 病を罹患することも知られて 、る。
[0003] その疾患としての深刻さに対して、現在、過食症の治療剤として承認されて 、る薬 物はフルォキセチン (Fluoxetine) (例えば、特許文献 1参照）の 1種のみであり、最適 量として 1日 60mgの投与量で用いられている。し力し、その改善率というのは約 6割 であり、フルォキセチン 60mg療法が無効である過食症例にぉ 、ては治療法が存在 しないのが現状である。食欲抑制剤として日本国内で承認されているマジンドールは 、過食症に応用されているが、アンフェタミン (覚醒剤)類似の化合物であって、興奮 、苛立ち、心血管系への負荷、排尿困難その他の副作用があり、使用には最大限の 注意が必要である。シブトラミン (Sibutramine)は、肥満治療 (例えば、特許文献 2参 照）、過食症治療 (例えば、特許文献 3参照）について報告がある。
[0004] 特許文献 1：米国特許第 5985322号明細書
特許文献 2：米国特許第 5436272号明細書
特許文献 3：米国特許第 6365633号明細書
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] このように、過食症は深刻な疾患であるにも関わらず、有効な治療法の選択肢が少 なぐし力も、過食症に伴ううつ病にも効果的に治療できる医薬に対する必要性は、 現在も継続的に存在しており、その必要性は今後さらに高まることが予測される。本 発明は、このような過食症の治療に用いることのできる優れた医薬品を提供すること にある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者は、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った。その過程にぉ 、て、過 食症を罹患する患者は、痩せて 、るにも関わらず自分自身のことを太って 、ると誤認 するなど、患者自身のボディ ·イメージに対する認知機能が低下して 、ることを発見し た。そこで、アルツハイマー病治療薬として用いられているコリンエステラーゼ阻害剤 であれば、認知機能を回復し、このような過食症に対しても有効な対抗作用を発揮す るのではないかということに着目した。例えば、アルッノ、イマ一病治療薬として広く用 いられている塩酸ドネぺジルは、 2重盲検の臨床試験において、軽中等度のアルッ ノ、イマ一患者の認知力及び全般機能を改善することが示されている（Rogers SI., F arlow M.R., Doody R.S., Mohs R. and Friedhoff L.T. (1998) The Donepezil Study Gr oup. A 24-week, double-blind, Placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Neurology 50, 135-145.)。
[0007] その結果、薬剤等による過食症への治療において改善が認められにくい患者、治 療効果が不十分な患者に対して、シブトラミンとコリンエステラーゼ阻害剤である塩酸 ドネぺジルを過食症の治療薬の有効成分として用いることが非常に有用であることを 見出し、これに基づいて本発明を完成した。また、コリンエステラーゼ阻害剤を用いて
、過食症に伴う抑うつに対しても非常に有効であることを見出して、本発明を完成し た。
[0008] すなわち、一つの視点において、本発明は過食症治療用の医薬糸且成物又は過食 症に伴ううつ病治療用の医薬組成物であって、当該医薬組成物は、コリンエステラー ゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロ ドラッグ及びその溶媒和物からなる群力 選択される少なくとも 1つとを組合せてなる ことを特徴とする。他の視点において、本発明は過食症又は過食症に伴ううつ病の治 療方法であって、そのような治療が必要な患者に、上記医薬組成物の有効量を投与 することを特徴とする。また、異なる視点において、本発明は上記医薬組成物の使用 であって、過食症患者若しくは過食症に伴ううつ病患者を治療するために、又は過食 症患者若しくは過食症に伴ううつ病患者を治療するための医薬の製造のために当該 医薬組成物を使用することを特徴とする。
従って、本発明は少なくとも以下の（1)〜（17)を含む。
(1)コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活 性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物力 なる群力 選択される少なくとも 1 つとを組み合わせてなる過食症治療用の医薬組成物。
(2)コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活 性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物力 なる群力 選択される少なくとも 1 つとを組み合わせてなる過食症に伴ううつ病治療用の医薬組成物。
(3)コリンエステラーゼ阻害剤力 ドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、 メトリフォネート、ネオスチグミン及びフィゾスチグミン並びにそれらのェナンチォマー 、それらのジァステレオマー、それらの互変異性体、それらの薬理学的に許容される 塩、それらの活性代謝物、それらのプロドラッグ及びそれらの溶媒和物力 なる群か ら選択される、（1)又は（2)記載の組成物。
(4)コリンエステラーゼ阻害剤が、ドネぺジル又はそのェナンチォマー、その薬理学 的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ若しくはその溶媒和物である、 (1)又は（2)記載の組成物。
(5)コリンエステラーゼ阻害剤が、塩酸ドネぺジルである、（1)又は（2)記載の組成物
(6)シブトラミン又はその薬理学的に許容される塩が、塩酸シブトラミンである、請求 項 1又は 2記載の組成物。
(7)過食症治療用の医薬組成物が配合剤であることを特徴とする（1)記載の組成物
(8)過食症に伴ううつ病治療用の医薬組成物が配合剤であることを特徴とする（2)記 載の組成物。
(9)過食症治療用の医薬組成物が、コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤と、シ ブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びそ の溶媒和物力もなる群力 選択される少なくとも 1つを含有する薬剤とからなるキット であることを特徴とする（1)記載の組成物。
(10)過食症に伴ううつ病治療用の医薬組成物が、コリンエステラーゼ阻害剤を含有 する薬剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロ ドラッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも 1つを含有する薬剤と からなるキットであることを特徴とする（2)記載の組成物。
(11)コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤及びシブトラミン、その薬理学的に許 容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物力 なる群力 選 択される少なくとも 1つを含有する薬剤、並びに併用される両薬剤の過食症又は過食 症に伴ううつ病治療への使用に関する指示事項が記載されたラベル、説明書及び z 又は添付文書を含んでなる医薬品。
(12)過食症の治療が必要な患者に、コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その 薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物カゝら なる群から選択される少なくとも 1つとを含有する医薬組成物の有効量を投与するこ とを特徴とする過食症の治療方法。
(13)過食症に伴ううつ病の治療が必要な患者に、コリンエステラーゼ阻害剤と、シブ トラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその 溶媒和物からなる群から選択される少なくとも 1つとを含有する医薬組成物の有効量 を投与することを特徴とする過食症に伴ううつ病の治療方法。
(14)過食症を治療するための医薬の製造のためのコリンエステラーゼ阻害剤と、シ ブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びそ の溶媒和物からなる群から選択される少なくとも 1つの物質の使用。
(15)過食症を治療するためのコリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学 的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物カゝらなる群 から選択される少なくとも 1つの物質の使用。
( 16)過食症に伴ううつ病を治療するための医薬の製造のためのコリンエステラーゼ 阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロド ラッグ及びその溶媒和物力 なる群力 選択される少なくとも 1つの物質の使用。 (17)過食症に伴ううつ病を治療するためのコリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン 、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和 物からなる群力 選択される少なくとも 1つの物質の使用。
発明の効果
[0010] 本発明によれば、例えば、フルォキセチン 60mgが無効であった難治性の過食症 に対して、塩酸ドネぺジルとシブトラミンとの組合せによる処方が有効であり著 ヽ改 善が認められた。さらに、本治療後、過食症を含む摂食障害で最も改善を阻んでい ると考えられていたボディ ·イメージに対する歪みが改善された。また、シブトラミンの 投与による危険なまでの食欲低下、体重減少が発生しな!、ことが確認できた。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 以下、本発明を詳細に説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための 例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本明細書中で 使用される全ての技術的用語、科学的用語及び専門用語は、本発明が属する技術 分野の通常の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有し、単に特定の態 様を説明することを目的として用いられ、限定することを意図したものではない。本明 細書中に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料が、本発明の実施 又は試験にぉ 、て使用されうるが、好ま 、方法及び材料にっ 、て以降の記載を参 照できる。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることが できる。
[0012] 本明細書において引用された全ての先行技術文献及び公開公報、特許公報その 他の特許文献は、参照として本明細書に組み入れられ、本発明の実施のために用 いることがでさる。
[0013] [定義]
本発明が対象とする「過食症」は、摂食障害の一種であり、例えば、アメリカ精神医 学会による精神疾患の診断統計マニュアル： DSM IVによれば「神経性大食症」に 分類される。大量の食物を短時間のうちに急速に摂取する強迫的行為を揷間的に繰 り返してしまい（むちゃ食い）、引き続いて自己誘発的嘔吐、下剤や利尿剤の使用、 過激な運動を行 、、体重増加を食 、止めようとする（むちゃ食 、と排出）疾患である。 [0014] 「患者」とは、動物、好ましくは哺乳動物である。「哺乳動物」とは、ヒト又は非ヒト哺乳 動物（例えばマウス、ラット、ノ、ムスター、モルモット、ゥサギ、ブタ、ィヌ、ゥマ、ゥシ、 サルなど）を含む、哺乳動物として分類されるあらゆる動物を意味する。好ましくは、 本明細書における哺乳動物はヒトである。この場合、「患者」という用語は、成人及び 小児を含み、かつ男性及び女性を含む。小児は新生児、幼児、及び青年を含む。
[0015] 「治療」とは、一般的に、所望の薬理学的効果及び Z又は生理学的効果を得ること を意味する。効果は、疾病及び Z又は症状を完全に又は部分的に防止する点では 予防的であり、疾病及び Z又は疾病に起因する悪影響の部分的又は完全な治癒と いう点では治療的である。本明細書において「治療」とは、患者、特にヒトの疾病の任 意の治療を含み、例えば以下の (a)〜 (c)の治療を含む：
(a)疾病又は症状の素因を持ちうる力 まだ持っていると診断されていない患者にお いて、疾病又は症状が起こることを予防すること；
(b)疾病症状を阻害する、即ち、その進行を阻止又は遅延すること；
(c)疾病症状を緩和すること、即ち、疾病又は症状の後退、消失、又は症状の進行 の逆転を引き起こすこと。
[0016] 「プロドラッグ」とは、バイオアベイラビリティ (bioavailability)の改善や副作用の軽減 等を目的として、「薬剤の活性本体」（プロドラッグに対応する「薬剤」を意味する)を不 活性な物質に化学修飾したものを意味し、吸収後、体内では活性本体へ代謝され、 作用を発現する薬剤を意味する。従って、「プロドラッグ」という用語は、対応する「薬 剤」よりも固有活性 (intrinsic activity)は低いが、生物学的な系に投与されると、自発 的な化学反応又は酵素触媒反応又は代謝反応の結果、その「薬剤」物質を生成す る任意の化合物を指す。プロドラッグとしては、その薬剤のアミノ基、水酸基、カルボ キシル基などがァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化、炭酸化、エステル化、ァ ミドィ匕又はウレタン化されたィ匕合物が挙げられ、化学的又は代謝的に分解し得る基を 有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって 医薬的に活性を示す誘導体を意味する。但し、例示した群は包括的なものではなぐ 典型的なものに過ぎず、当業者であれば他の既知の各種プロドラッグを公知の方法 によってコリンエステラーゼ阻害剤又はシブトラミン力 調製することができる。 [0017] 「活性代謝物」とは、作用が薬物代謝酵素により増強あるいは認められる様になる 現象を示す物質をいう。
[0018] 患者の過食症の診断は、公知の種々の方法を用いて実施することができる。例え ば、 DSM—IVの改訂版でぁるDSM—IV—TR(2000年発行）の3O7. 51神経性大 食症の診断基準によると、
「A.むちゃ食いのエピソードの繰り返し、むちゃ食いのエピソードは以下の 2つによ つて特徴付けられる。
(1)他とはっきり区別される時間帯に、ほとんどの人が同じような時間に同じような環 境で食べる量よりも明らかに多い食物を食べること
(2)そのエピソードの期間では、食べることを制御できないという感覚
B.体重の増加を防ぐために不適切な代償行為を繰り返す、例えば、自己誘発性嘔 吐；下剤、利尿剤、浣腸、又はその他の薬剤の誤った使用、絶食、又は過剰な運動。
C.むちゃ食い及び不適切な代償行為は共に、平均して、少なくとも 3ヶ月間にわた つて週 2回起こっている。
D. 自己評価は、体型及び体重の影響を過剰に受けている。
E.障害は、神経性無食欲症のエピソード期間中にのみ起こるものではない。」 となっている。
[0019] 本発明で有効成分として使用できるコリンエステラーゼ阻害剤としては、公知のもの を使用することができる。例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、又はプチリル コリンエステラーゼ阻害剤である力 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が好まし 、。 具体的な化合物としては、
ドネぺジル：1—ベンジル一 4— [ (5, 6 ジメトキシ一 1—インダノン） 2—ィル]メチ ノレピぺリジン；
リバスチグミン： N-ェチル -N-メチルカルバミン酸 3-[ (S)— 1 - (ジメチルァミノ)ェチル ]フエ-ノレエステノレ；
タクリン： 1, 2, 3, 4-テトラヒドロ- 9-アタリジンァミン；
ガランタミン：（4aS, 6R, 8aS) -4a, 5, 9, 10, 11, 12 へキサヒドロ一 3—メトキシ — 11—メチル 6H ベンゾフロ（3a, 3, 2— ef)— (2)ベンゾァゼピン一 6—オール メトリフォネート：（2, 2, 2-トリクロ口- 1 -ヒドロキシェチル)ホスホン酸ジメチル； ネオスチグミン：3 - (ジメチルカルバモォキシフエ-ル）トリメチルァモ -ゥム； フィゾスチグミン：（3aS—シス）— 1, 2, 3, 3a, 8, 8a—へキサヒドロ— 1, 3a, 8—トリ メチルピロ口 [2, 3—b]インドールー 5—オールメチルカルバミン酸（エステル） などが挙げられるが、これらだけに限られない。この中でも特に好ましいのはドネぺジ ル、リバスチグミン、ガランタミンであり、ドネぺジルが最も好ましい。また、本発明で有 効成分として使用できるコリンエステラーゼ阻害剤には、そのェナンチォマー、その ジァステレオマー、その互変異性体、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝 物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物が含まれ、これらも使用することができる。本 発明のコリンエステラーゼ阻害剤には、化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、 不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体などの異性 体及び異性体混合物を含み、便宜上の記載に限定されるものではなぐいずれか一 方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明のコリンエステラーゼ阻害剤には、 分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、 本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在すること もあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても又は結晶形混合物 であってもよい。
本発明で有効成分として使用できるコリンエステラーゼ阻害剤は、公知の方法で製 造することができる。
ドネぺジルは、例えば、特開平 1— 79151号公報、日本国特許 2578475号公報、 日本国特許 2733203号公報、日本国特許 3078244号公報又は米国特許第 4895 841号明細書などに開示されている方法により容易に製造することができる。また、 塩酸ドネぺジルは、細粒剤などの製剤としても入手できる。
ガランタミンは、例えば、米国特許第 4663318号明細書、国際公開第 88Z08708 号パンフレット、国際公開第 97Z03987号パンフレット、米国特許第 6316439号明 細書、米国特許第 6323195号明細書、米国特許第 6323196号明細書などに開示 されて 、る方法により容易に製造することができる。 タクリンは、例えば、米国特許第 4631286号明細書、米国特許第 4695573号明細 書、米国特許第 4754050号明細書、国際公開第 88Z02256号パンフレット、米国 特許第 4835275号明細書、米国特許第 4839364号明細書、米国特許第 499943 0号明細書、国際公開第 97Z21681号パンフレットなどに開示されている方法により 容易に製造することができる。
リバスチグミンは、例えば、欧州特許第 193926号明細書、国際公開第 98Z26775 号パンフレット、国際公開第 98Z27055号パンフレットなどに開示されている方法に より容易に製造することができる。
メトリフォネート、ネオスチグミン、フィゾスチグミンなどについても、先行技術文献にお いて、公知の方法で製造することができる。
シブトラミン（N, N ジメチルー (4 クロ口フエ-ル）シクロブチル]—3— メチルプチルァミン)又はその薬理学的に許容される塩 (好ましくは、塩酸塩）、この塩 酸塩の好ま 、形態であるその一水和物の調製、及びうつ病の治療における使用は 、英国特許明細書 2098602号明細書に記載されている。本発明のシブトラミンには 、二つのェナンチォマー型が存在し、便宜上の記載に限定されるものではなぐ本発 明は個々のェナンチォマー及びェナンチォマー混合物の使用を包含する（国際公 開第 00/054765号パンフレット）。従って、本発明のシブトラミンには、分子内に不 斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明にお いては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同 様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても又は結晶形混合物であっても よい。シブトラミンは、モノアミン再取り込み抑制剤のなかでも独特な薬理学的プロフ アイルを有する。その薬理活性代謝産物（窒素原子に結合する 2つのメチル基の何 れか一方又は両方が水素原子である）によって、シブトラミンは、三つのモノアミンす ベての再取り込みを抑制するので、セロトニン（5— HT)選択的再取り込み抑制剤（ 例えばフルォキセチン）、ノルアドレナリン選択的再取り込み抑制剤（例えばデシブラ ミン）、ドーノ ミン選択的再取り込み抑制剤（例えばブプロピオン）、及びセロトニン ノルアデナリン再取り込み抑制剤（例えばベンラフアキシン）とは差異が認められる。こ の独特な組合せの薬理作用によって、シブトラミンが、神経性食欲不振、神経性食欲 昂進、禁煙後の体重増加、間食及び食欲異常亢進の治療に意図した効果を生じる こととなる。
[0022] 本発明のコリンエステラーゼ阻害剤又はシブトラミンは、その薬理学的に許容される 塩の形態であってもよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン 酸などの無機酸又はパラートルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シユウ酸、パラー ブロモフヱ-ルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クェン酸、安息香酸及び酢酸などの有 機酸が挙げられる。薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、ピ 口硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二 水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン 酸塩、デカン酸塩、力プリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、力プリン酸塩、 ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、セバシン酸塩 、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸 塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フヱ-ル酢 酸塩、フエ-ルプロピンオン酸塩、フエ-ル酪酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、 βーヒドロ キシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン スルホン酸塩、ナフタレン 1ースルホン酸塩、ナフタレン 2—スルホン酸塩などが 挙げられる力 これらだけに限られない。本発明のアセチルコリンエステラーゼ阻害 剤について、ドネぺジルは塩酸塩、リバスチグミンは酒石酸塩、ガランタミンは臭化水 素酸塩が特に好ま U、。本発明のシブトラミンは塩酸塩が特に好ま 、。
[0023] 本発明のコリンエステラーゼ阻害剤、シブトラミン又はそれらの薬理学的に許容され る塩などは、無水物であってもよいし、溶媒和物が存在する場合には、それらの溶媒 和物であってもよい。溶媒和物としては、水和物、非水和物のいずれであってもよい 力 なかでも水和物が好ましい。非水和物としては、例えば、アルコール（例えば、メ タノール、エタノール、 η プロパノール）、及びジメチルホルムアミドなどが使用され 得る。
[0024] 本発明のコリンエステラーゼ阻害剤、シブトラミン又はそれらの薬理学的に許容され る塩など、商業上入手可能なものは、化学メーカーなど力も容易に入手することがで きる。 [0025] また、本発明の医薬組成物は、コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤と、シブトラ ミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶 媒和物からなる群から選択される少なくとも 1つを含有する薬剤との併用投与剤として 提供される。本発明の併用療法において、併用の成分それぞれを、そのまま同時に その有効量服用するか、又は時間差をつけてその有効量服用すればよい。又は慣 用される方法により製剤化した医薬組成物として、併用の成分それぞれを、同時にそ の有効量服用するか、又は時間差をつけてその有効量服用すればよい。あるいは、 本発明の併用療法において、併用の成分それぞれを、そのまま配合して製剤化した ものを有効量服用してもよいし、ある程度製剤化してカゝら配合して製剤化したものを 有効量服用してもよい。何種類かの同じような薬効又は異なる薬効を持った成分を 1 つの薬剤の中に配合した医薬品を、配合剤又は合剤と称する。複数の成分を組合 せることにより、単一成分による薬剤（単剤)よりも効果を高めたり、副作用を抑え安全 性を高めうることは、本発明の技術分野においてよく知られている。さらに、コリンエス テラーゼ阻害剤とシブトラミンとを別々の医薬製剤として製剤化し、これらをキットとし て提供してもよい。製剤化は、当業者であれば慣用される技術に基づいて行うことが できる。
[0026] 本発明の併用療法に用いる医薬組成物の投与形態は特に限定されず、経口又は 非経口的に投与することができる。併用時又は配合時には、併用又は配合の成分そ れぞれの投与形態又は投与量とが異なっていても良い。また、治療上有効な量につ いては、疾患の程度又は経過、患者の年齢、体重又は性別その他の条件により決定 することができ、このような能力は当業者の一般的な技術範囲内に当然含まれるもの である。
[0027] 医薬製剤としては、錠剤、コーティング剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、力 プセル剤、注射剤、坐剤、スプレー剤などの一般的に知られている剤型から、必要に 応じて、適切な剤型を選択して調剤することができる。中でも好ましくは、経口投与が 可能な剤形である。
[0028] これらの製剤の製剤化に用いる担体には、例えば、通常用いられる賦形剤、結合 剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収 促進剤、界面活性剤、 pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤、増量剤、湿潤化剤、表面活 性化剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、無痛化剤等を使用することができ、 一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化すること が可能である。使用可能な無毒性のこれらの成分としては、例えば、大豆油、牛脂、 合成グリセライド等の動植物油；例えば、流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン 等の炭化水素；例えば、ミリスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等の エステル油；例えば、セトステアリルアルコール、ベへ-ルアルコール等の高級アルコ ール；シリコン榭脂；シリコン油；例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタ ン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸 エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレ ンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えば、ヒドロキシェチルセルロース、ポリアク リル酸、カルボキシビ二ルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メ チルセルロース等の水溶性高分子；例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級 アルコール；例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソル ビトール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール（ポリオール）；例えば、ダルコ ース、ショ糖等の糖;例えば、無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、ケィ酸ァ ルミ-ゥム等の無機粉体;塩ィ匕ナトリウム、リン酸ナトリウムなどの無機塩;精製水等が 挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、果糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マン-トー ル、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビ ニノレアノレコーノレ、ポリビニノレエーテノレ、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、ァラビ ァゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ シプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール.ポリオキシェ チレン ·ブロックポリマー、メダルミン等力 崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラ チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、 デキストリン、ぺクチン、カルボキシメチルセルロース 'カルシウム等力 滑沢剤として は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化 植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯 臭剤としては、例えば、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が、 それぞれ用いられる。上記の成分は、その薬理学的に許容される塩又はその水和物 であってもよい。
[0030] 経口製剤は、本発明において使用する有効成分に、賦形剤、さらに必要に応じて、 例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例 えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤'顆粒剤 の場合には、例えば、糖衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。シロップ 剤や注射用製剤等の場合は、例えば、 pH調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要〖こ 応じて溶解補助剤、安定化剤等とを添加し、常法により製剤化する。
[0031] ドネぺジル（ァリセプト）に関しては、その範囲は 0. 01-0. 75 mg/kg/日である タクリン（コグネックス）に関しては、その範囲は 0. 1〜2. 3 mg/kg/日である。 リバスチグミン（ェキセロン）に関しては、その範囲は 0. 1〜0. 5 mgZkgZ日である ガランタミン（レミニール）に関しては、その範囲は 0. 05-1. 0 mg/kg/日である。 メトリフォネート（プロメム）に関しては、その範囲は 0. 1〜2. O mgZkgZ日である。 ネオスチグミンに関しては、その範囲は 0. 1〜2. OmgZkgZ日である。
フィゾスチグミン（シナプトン）に関しては、その範囲は 0. 01〜0. 4 mgZkgZ日で ある。
シブトラミンに関しては、その範囲は 0. 002〜： LmgZkgZ日、好ましくは 0. 02-0. 5mg/kg/日である。
[0032] 本発明によればまた、コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤、及びシブトラミン 、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和 物から選択される少なくとも 1つを含有する薬剤、並びに併用される両薬剤の過食症 又は過食症に伴ううつ病治療への使用に関する指示事項が記載されたラベル、説明 書及び/又は添付文書を含んでなる、医薬品が提供される。
[0033] この場合、コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤と、シブトラミン、その薬理学的 に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物カゝら選択され る少なくとも 1つを含有する薬剤は、それぞれ別個の製剤として、好ましくは、それぞ れ別個の単位投与剤形として、本発明による医薬品に包含される。
[0034] 併用される両薬剤の過食症又は過食症に伴ううつ病治療への使用に関する指示 事項としては、それぞれの薬剤の 1日当たりの投与量、投与回数、投与経路など、用 法、用量に関する情報が挙げられる。本発明による医薬品が一方の薬剤のみを含む 場合には、併用すべきもう一方の薬剤に関する情報を添付文書に記載することがで きる。
[0035] 以下に示す実施例は、単なる例示であって、上述する好適な態様と共に本発明を 詳細に説明することのみを意図しており、本発明を限定するものではない。また、当 業者であれば、本発明の意義力 逸脱することなく本発明を改変することが可能であ り、そのような改変は、本発明の範囲内に含まれるものである。
実施例 1
[0036] 1番目のケースの患者（28歳、女性 (未婚）、会社員、身長 155cm、体重 52kg)は 、 18歳時よりダイエットを始める。当時、 55. Okgだった体重が 2力月後には 46. 5kg に減少した。しかし、 1ヶ月間維持した後、過食と嘔吐が発症し 1日 1回以上の過食と 嘔吐が抑制できない状態になっていた。その後、 23歳時大学を卒業し会社に就職 するが尚も過食と嘔吐は、続いていた。
[0037] これまで、 3力所の神経科医院にてパキシル、フルボキサミン、ジァゼパム、三環系 抗うつ薬、ノ レプロ酸ナトリウム、リボトリール、リスパダール等の薬物療法と精神療法 を受けるも改善していな力つた。初診時、抑うつ状態を認め平日は 1日 1回、休日は 2 、 3回の過食と嘔吐を繰り返していた。血液生化データは、問題なかった。
[0038] 上記患者に、シブトラミン 10mg、ァリセブト 5mgを投与したところ 3日後より過食の 回数が減少し、 1週間までで 3日に 1回の過食と嘔吐、 14日以降は過食がなくなると 同時に抑うつ改善を示した。 1力月後、 20日に 1回の過食と嘔吐は出現したものの 1 回の過食量は 1Z2程度になり、 3力月後も同様であった。副作用については、不眠 及び睡眠時間の短縮があつたがそれ以上はな力つた。 3力月後の血液生化データに ぉ ヽても問題はなく、 ECGも正常範囲内であった。
実施例 2 [0039] 2番目のケースの患者（21歳、女性 (未婚）大学生、身長 161cm、体重 58kg)はボ ディ'イメージ不良、 1日 2、 3回の過食と嘔吐及び抑うつが認められた。
[0040] 高校 3年（17歳）より、過食が始まり現在まで続いている。受診時、大学に通うことが できなくなつていた。当初、フルォキセチン 20mg投与して 2週間経過した力 過食の 改善には至らな力つた。そこでフルォキセチン 40mgに増量するが改善せず、治療 開始力も 4週間後フルォキセチン 60mgに増量して 2週間投与した力 過食量'回数 の減少は認められな力つた。また、抑うつにも変化は認められな力つた (治療開始か ら 6週間後の時点)。
[0041] その後、 2週間の退薬期間をおいて治療開始から 8週間後の時点でァリセブト 10m g、シブトラミン lOmgによる投与を開始したところ、 1週間後 (治療開始から 9週間後） 過食の回数が減少し、 2週間後 (治療開始力も 10週間後）には過食が止まった。同 様に抑うつも改善された。半年後にも再発は認められず、体重は維持されボディ'ィメ ージも改善され、 "太っている、痩せている"ことへの判断が、健康成人と同様にでき るよつになった。

Claims

請求の範囲
[1] コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性 代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物力 なる群力 選択される少なくとも 1つ とを組み合わせてなる過食症治療用の医薬組成物。
[2] コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性 代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物力 なる群力 選択される少なくとも 1つ とを組み合わせてなる過食症に伴ううつ病治療用の医薬組成物。
[3] コリンエステラーゼ阻害剤力 ドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、メト リフォネート、ネオスチグミン及びフィゾスチグミン並びにそれらのェナンチォマー、そ れらのジァステレオマー、それらの互変異性体、それらの薬理学的に許容される塩、 それらの活性代謝物、それらのプロドラッグ及びそれらの溶媒和物力 なる群力 選 択される、請求項 1又は 2記載の組成物。
[4] コリンエステラーゼ阻害剤力 ドネぺジル又はそのェナンチォマー、その薬理学的 に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ若しくはその溶媒和物である、請 求項 1又は 2記載の組成物。
[5] コリンエステラーゼ阻害剤が、塩酸ドネぺジルである、請求項 1又は 2記載の組成物
[6] シブトラミン又はその薬理学的に許容される塩が、塩酸シブトラミンである、請求項 1 又は 2記載の組成物。
[7] 過食症治療用の医薬組成物が、配合剤であることを特徴とする、請求項 1記載の組 成物。
[8] 過食症に伴ううつ病治療用の医薬組成物が、配合剤であることを特徴とする、請求 項 2記載の組成物。
[9] 過食症治療用の医薬組成物が、コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤と、シブ トラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその 溶媒和物からなる群力も選択される少なくとも 1つを含有する薬剤とからなるキットで あることを特徴とする、請求項 1記載の組成物。
[10] 過食症に伴ううつ病治療用の医薬組成物力 コリンエステラーゼ阻害剤を含有する 薬剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラ ッグ及びその溶媒和物からなる群から選択される少なくとも 1つを含有する薬剤とから なるキットであることを特徴とする、請求項 2記載の組成物。
[11] コリンエステラーゼ阻害剤を含有する薬剤及びシブトラミン、その薬理学的に許容さ れる塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物からなる群力 選択さ れる少なくとも 1つを含有する薬剤、並びに併用される両薬剤の過食症又は過食症 に伴ううつ病治療への使用に関する指示事項が記載されたラベル、説明書及び Z又 は添付文書を含んでなる医薬品。
[12] 過食症の治療が必要な患者に、コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬 理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物力ゝらな る群から選択される少なくとも 1つとを含有する医薬組成物の有効量を投与することを 特徴とする過食症の治療方法。
[13] 過食症に伴ううつ病の治療が必要な患者に、コリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラ ミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶 媒和物からなる群から選択される少なくとも 1つとを含有する医薬組成物の有効量を 投与することを特徴とする過食症に伴ううつ病の治療方法。
[14] 過食症を治療するための医薬の製造のためのコリンエステラーゼ阻害剤と、シブト ラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその 溶媒和物からなる群力 選択される少なくとも 1つの物質の使用。
[15] 過食症を治療するためのコリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、その薬理学的 に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物カゝらなる群か ら選択される少なくとも 1つの物質の使用。
[16] 過食症に伴ううつ病を治療するための医薬の製造のためのコリンエステラーゼ阻害 剤と、シブトラミン、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ 及びその溶媒和物力 なる群力 選択される少なくとも 1つの物質の使用。
[17] 過食症に伴ううつ病を治療するためのコリンエステラーゼ阻害剤と、シブトラミン、そ の薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物 力 なる群力 選択される少なくとも 1つの物質の使用。
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