JP2002523366A - ドーパミン再取込みインヒビターを含有する組成物及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 限定するものではないが、勃起機能障害、情動障害、体重増加、大脳機能障害、疼痛、強迫性障害、物質乱用、慢性障害、不安、摂食障害、片頭痛、及び失禁を含む、障害及び状態の治療及び予防のための方法を開示する。本方法は、ドーパミン再取込みインヒビター及び任意に更なる薬理学的活性化合物の投与を含む。ドーパミン再取込みインヒビター及び任意に更なる薬理学的活性化合物を含有する医薬組成物及び投与形態も開示する。好ましいドーパミン再取込みインヒビターとしては、ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物及びその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物、及び包接化合物が挙げられる。好ましい更なる薬理学的活性化合物としては、５−ＨＴ_３アンタゴニスト等の中枢神経系に影響する薬剤が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、1998年８月24日に出願された米国仮出願第60/097,665号、1998年９
月２日に出願された米国仮出願第60/099,306号の利益を主張するものであり、両
出願共、その全文を本明細書に参照として組み込むものとする。

【０００２】 １．発明の分野 本発明は、ドーパミン再取込みインヒビター、特に、シブトラミン（sibutram
ine）のラセミ型及び光学的に純粋な代謝産物の使用方法及び該インヒビターを
含む組成物に関する。

【０００３】 ２．発明の背景 シブトラミン、化学名[N-1-[1-(4-クロロフェニル)クロロブチル]-3-メチルブ
チル]-N,N-ジメチルアミンは、最初米国特許第4,746,680号及び第4,806,570号に
開示されたニューロンのモノアミン再取込みインヒビターである。シブトラミン
は、ノルエピネフリン、また、これより程度は低いが、セロトニン及びドーパミ
ンの再取込みを阻害する。例えば、Buckettら、Prog. Neuro-psychopharm. & Bi
ol. Psychiat.、12：575〜584、1988：Kingら、J. Clin. Pharm.、26：607〜611
（1989）を参照のこと。

【０００４】 ラセミ型シブトラミンは、MERIDIA（登録商標）の商品名で、一水化塩酸塩と
して市販されており、肥満症の治療を用途とすることが表示されている。Physic
ian’s Desk Reference（登録商標）1494〜1498（第53版、1999）。ラセミ型シ
ブトラミンを用いる肥満症の治療は、例えば、米国特許第5,436,272号に開示さ
れている。

【０００５】 シブトラミンは、広範に研究されているようであり、様々な障害の治療に使用
できることが報告されている。例えば、米国特許第4,552,828号、第4,746,680号
、第4,806,570号及び第4,929,629号は、ラセミ型シブトラミンを用いた抑うつ症
の治療方法を開示し、また、米国特許第4,871,774号及び第4,939,175号は、ラセ
ミ型シブトラミンを用いたパーキンソン病及び老年性痴呆の治療方法をそれぞれ
開示している。シブトラミンの他の用途は、PCT公開WO95/20949号、WO95/21615
号、WO98/11884号及びWO98/13033号により開示されている。さらに、シブトラミ
ンの光学的に純粋なエナンチオマーが、開発用に考慮されてきた。例えば、PCT
公開WO94/00047号及び94/00114号は、シブトラミンの(+)及び(-)エナンチオマー
をそれぞれ用いて、抑うつ症及び関連障害を治療する方法を開示している。

【０００６】 シブトラミンは、経口投与された後、胃腸管から急速に吸収され、広範囲の一
次通過代謝を経ることにより、以下に示すように、一次代謝産物、デスメチルシ
ブトラミン及びジデスメチルシブトラミンを産生する。

【０００７】 デスメチルシブトラミン及びジデスメチルシブトラミンは、in vitroで、シブ
トラミンより強力なノルアドレナリン及び5-ヒドロキシトリプタミン（5HT；セ
ロトニン）の再取込みインヒビターとなることが報告されている。Stock、M.J.
、Int’l、J. Obesity、21(Supp.1)：S25〜S29（1997）。しかし、シブトラミン
とその代謝産物が、セロトニン様（5-HT₁、5-HT_１A、5-HT_ID、5-HT_２A、5-HT_２C ）、アドレナリン作動性、ドーパミン作動性、ムスカリン様、ヒスタミン様、グ
ルタミン酸塩、及びベンゾジアゼピン受容体を含む非常に多様な神経伝達物質受
容体に対して、わずかな親和力しかもたないことも報告されている。同上。

【０００８】 シブトラミンには、様々な悪影響がある。例えば、Physician’s Desk Refere
nce（登録商標）1494〜1498（第53版、1999）参照のこと。報告されているシブ
トラミンの利点及び治療上の問題点と併せて、この事実が、勃起機能障害、情動
障害、体重増加又は肥満症、大脳機能障害、疼痛、強迫性障害、物質乱用、慢性
障害、不安、摂食障害、片頭痛、ならびに、失禁等（しかし、これらに限定され
ない）の治療又は予防に使用することのできる化合物及び組成物の発見を推進す
ることになった。特に、このような障害及び症状の治療及び予防に使用すること
ができ、しかも、シブトラミンに関連して起こる悪影響が少ない化合物及び組成
物が求められている。

【０００９】 ３．発明の概要 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるニューロンのモノアミン取込みの阻害
により改善される障害の治療及び予防のための方法、医薬組成物、ならびに投与
形態を含む。このような障害の例として、限定するものではないが、勃起機能障
害、情動障害、体重増加又は肥満症、大脳機能障害、疼痛、強迫性障害、物質乱
用、慢性障害、不安、摂食障害、片頭痛、ならびに、失禁が挙げられる。本発明
の方法は、このような治療又は予防を必要とする患者に対し、治療もしくは予防
上有効な量のラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、あるいは、製
薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を投与することを含む。

【００１０】 本発明はまた、勃起機能障害の治療又は予防を必要とする患者に対し、治療も
しくは予防上有効な量のドーパミン再取込みインヒビター及び5-HT_３アンタゴニ
ストを補助的に投与することを含む、勃起機能障害の治療及び予防方法を含む。

【００１１】 本発明の医薬組成物は、治療もしくは予防上有効な量のニューロンのモノアミ
ン再取込みインヒビターを含む。好ましいニューロンのモノアミン再取込みイン
ヒビターは、限定するものではないが、アポモルフィン、ラセミ型及び光学的に
純粋なシブトラミン代謝産物、ならびに製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物、
ならびに、包接化合物を含む。本発明の医薬組成物は、さらに、限定するもので
はないが、5-HT_３アンタゴニストを含む他の薬剤を含んでいてもよい。

【００１２】 本発明は、有効なドーパミン、セロトニン、ならびに、ノルエピネフリン再取
込みインヒビターとして、ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミン代謝産物を
使用することを含む。ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミン代謝産物は、(+
)-デスメチルシブトラミン、(-)-デスメチルシブトラミン、（±）-デスメチル
シブトラミン、(+)-ジデスメチルシブトラミン、(-)-ジデスメチルシブトラミン
、（±）-ジデスメチルシブトラミンを含む。

【００１３】 ４．発明の詳細な説明 本発明は、ニューロンのモノアミン（例えば、ドーパミン、セロトニン、及び
ノルエピネフリン）の再取込みを阻害する方法及び組成物に関する。これにより
、本発明は、このような治療又は予防を必要とする患者（すなわち、ヒト）に対
し、治療もしくは予防上有効な量のニューロンのモノアミン再取込みインヒビタ
ーを投与することを含む、ニューロンのモノアミン再取込みの阻害により改善さ
れる障害を治療又は予防する方法を提供する。好ましいニューロンのモノアミン
再取込みインヒビターは、ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、
ならびに製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物、及び包接化合物である。

【００１４】 ここで用いる用語「ニューロンのモノアミン再取込みの阻害により改善される
障害の治療又は予防」とは、異常なニューロンのモノアミンレベルに関連する状
態の症状の軽減を意味する。ニューロンのモノアミン再取込みの阻害により改善
される障害は、限定するものではないが、勃起機能障害、情動障害、体重増加又
は肥満症、大脳機能障害、疼痛、強迫性障害、物質乱用、慢性障害、不安、摂食
障害、片頭痛、ならびに、失禁を含む。

【００１５】 本発明の第１の実施形態は、勃起機能障害の治療又は予防を必要とする患者に
対し、治療もしくは予防上有効な量のドーパミン再取込みインヒビター及び5-HT _３ アンタゴニストを補助的に投与することを含む、勃起機能障害の治療又は予防
方法を含む。好ましいドーパミン再取込みインヒビターは、限定するものではな
いが、アポモルフィン、シブトラミン、ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミ
ン代謝産物、ならびに製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物、及び包接化合物を
含む。特に好ましいドーパミン再取込みインヒビターは、ラセミ型及び光学的に
純粋なシブトラミン代謝産物である。好ましい5-HT_３アンタゴニストは、制吐薬
である。適した5-HT_３アンタゴニストの例として、限定するものではないが、グ
ラニセトロン（KYTRIL（登録商標））、メトクロプラミド（REGLAN（登録商標）
）、オンダンセトロン（ZOFRAN（登録商標））、レンザプリド、ザコプリド、ト
ロピセトロン、ならびに、その光学的に純粋な立体異性体、活性代謝産物、なら
びに、製薬上許容し得るその塩、包接化合物、及び溶媒化合物が含まれる。

【００１６】 この実施形態の好ましい方法では、ドーパミン再取込みインヒビターは、経皮
もしくは経粘膜（例えば、鼻、舌下又は口腔）的に投与される。この実施形態の
さらに好ましい方法では、ドーパミン再取込みインヒビター及び5-HT_３アンタゴ
ニストを経皮又は経粘膜の双方で投与する。

【００１７】 本発明の第２の実施形態は、勃起機能障害の治療又は予防を必要とする患者に
対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン
代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物若しくは包接化合物を投与
することを含む、勃起機能障害の治療又は予防方法を含む。この実施形態の好ま
しい方法では、ラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上
許容し得るその塩、溶媒化合物、又は包接化合物は、経皮もしくは粘膜を介して
投与する。

【００１８】 本発明の第３の実施形態は、情動障害の治療又は予防を必要とする患者に対し
、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン
代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物若しくは包接化合物を投与
することを含む、情動障害の治療又は予防方法を含む。情動障害は、限定するも
のではないが、抑うつ症（例えば、うつ病）、注意欠陥障害（多動症を伴う注意
欠陥障害及び注意欠陥／多動障害を含む）、双極性及び躁状態、気分変調性障害
、ならびに、循環病を含む。ここで用いる用語「注意欠陥障害」（ADD）、「多
動を伴う注意欠陥障害」（ADDH）、ならびに、「注意欠陥／多動障害」（AD/HD
）は、当業界で認められている意味に従って使用する。例えば、Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders、第４版、American Psychiatric As
sociation、1997（DSM-IV（商標））及びDiagnostic and Statistical Manual o
f Mental Disorders、第３版、American Psychiatric Association（1981）（DS
M-III（商標））を参照のこと。

【００１９】 この実施形態の好ましい方法は、注意欠陥障害の治療又は予防を必要とする患
者に対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブ
トラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を
投与することを含む、注意欠陥障害の治療又は予防方法である。注意欠陥障害の
治療又は予防において、ラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物は、
光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、ならびに、さらに好ましくは、(-)-デス
メチルシブトラミン又は(-)-ジデスメチルシブトラミンである。

【００２０】 この実施形態の別の好ましい方法は、抑うつ症の治療又は予防を必要とする患
者に対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブ
トラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を
投与することを含む、抑うつ症の治療又は予防方法である。ここで用いる用語「
抑うつ症の治療又は予防」とは、限定するものではないが、気分の変化、強い憂
鬱感、絶望感、精神遅滞症、集中力喪失、悲観的心配、激昂、ならびに、自己卑
下を含む抑うつ症状の軽減もしくは予防を意味する。身体的変化もこの方法によ
り軽減もしくは予防することができ、このような身体的変化は、限定するもので
はないが、不眠症、食欲不振、エネルギー及び性欲の低下、ならびに、ホルモン
概日リズムの異常を含む。

【００２１】 本発明の第４の実施形態は、体重増加もしくは肥満症の治療又は予防を必要と
する患者に対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋
なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物若しくは包
接化合物を投与することを含む、体重増加又は肥満症の治療又は予防方法を含む
。ここで用いる用語「体重増加もしくは肥満症の治療又は予防」とは、限定する
ものではないが、体重の減少、過体重の軽減、体重増加の軽減、もしくは肥満症
の軽減、ならびに体重増加の予防を意味するが、これらの症状はすべて、通常、
食物の不必要な消費に起因するものである。

【００２２】 本発明の第５の実施形態は、大脳機能障害の治療又は予防を必要とする患者に
対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラ
ミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を投与
することを含む、大脳機能障害の治療又は予防方法を含む。大脳機能障害は、限
定するものではないが、老年性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、記憶消
失／健忘症候群、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パーキンソン病、レ
ノックス症候群、自閉症、てんかん、多動症候群、及び精神分裂病を含む。大脳
機能障害は、限定するものではないが、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化、脳静脈血
栓、及び頭部負傷等の脳血管性疾患、ならびに、意識障害、老年性痴呆、昏睡、
注意力低下、言語障害から成る群より選択される症状を有する状態を含む要因に
より誘発され得る。ここで用いる用語「大脳機能障害の治療又は予防」とは、大
脳機能障害を伴う１つ以上の症状の軽減又は防止を意味する。

【００２３】 本発明の第６の実施形態は、慢性痛を含む疼痛の治療又は予防を必要とする患
者に対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブ
トラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を
投与することを含む、慢性痛を含む疼痛の治療又は予防方法を含む。

【００２４】 本発明の第７の実施形態は、強迫性障害の治療又は予防を必要とする患者に対
し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミ
ン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を投与す
ることを含む、強迫性障害の治療又は予防方法を含む。

【００２５】 本発明の第８の実施形態は、物質乱用の治療又は予防を必要とする患者に対し
、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン
代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を投与する
ことを含む、物質乱用の治療又は予防方法を含む。ここで用いる用語「物質乱用
」とは、薬物又はアルコールの乱用、ならびに、それに対する身体的及び／又は
心理的中毒を含む。さらに、用語「物質乱用」は、当業界で認められている意味
を含む。例えば、DSM-IV（商標）及びDSM-III（商標）を参照のこと。

【００２６】 この実施形態に含まれる好ましい方法は、コカイン及び／又はヘロイン乱用の
治療又は予防方法である。

【００２７】 本発明の第９の実施形態は、ニコチン中毒の治療又は予防を必要とする患者に
対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラ
ミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を投与
することを含む、ニコチン中毒の治療又は予防方法を含む。ニコチン中毒は、紙
巻タバコ、葉巻及び／又はパイプの喫煙等あらゆる周知の形態のニコチン中毒、
ならびに、噛みタバコ中毒を含む。

【００２８】 本発明の第10の実施形態は、喫煙患者に対し、治療もしくは予防上有効な量の
ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得る
その塩、溶媒化合物又は包接化合物を投与することを含む、禁煙の誘発方法を含
む。

【００２９】 この実施形態に含まれる好ましい方法では、上記ラセミ型若しくは光学的に純
粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接
化合物を経口、経粘膜、もしくは経皮的に投与する。さらに好ましい方法では、
ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得る
その塩、溶媒化合物又は包接化合物を経皮により投与する。

【００３０】 この実施形態に含まれる別の好ましい方法は、喫煙患者に対し、治療上有効な
量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し
得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物、ならびにニコチンを補助的に投与する
ことを含む、禁煙の誘発方法である。好ましくは、上記ニコチン及び／又はラセ
ミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその
塩、溶媒化合物又は包接化合物を経口、経粘膜、もしくは経皮的に投与する。さ
らに好ましくは、上記ニコチン及び／又はラセミ型若しくは光学的に純粋なシブ
トラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を
経皮により投与する。

【００３１】 この実施形態に含まれる別の方法は、禁煙に伴う体重増加の治療又は予防を必
要とする患者に対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に
純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包
接化合物を投与することを含む、禁煙に伴う体重増加の治療又は予防方法である
。

【００３２】 本発明の第11の実施形態は、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、季節性情動障
害、線維性筋痛症（fibromyalgia）、及び月経前症候群（もしくは月経前不快障
害）から成る群より選択される慢性障害を治療又は予防する方法を含む。この方
法は、このような治療又は予防を必要とする患者に対し、治療もしくは予防上有
効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許
容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を投与することを含む。

【００３３】 この実施形態の好ましい方法は、月経前症候群、ナルコレプシー、ならびに、
慢性疲労の治療及び予防方法である。

【００３４】 本発明の第12の実施形態は、不安の治療又は予防を必要とする患者に対し、治
療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝
産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を投与すること
を含む、不安の治療又は予防方法を含む。

【００３５】 本発明の第13の実施形態は、摂食障害の治療又は予防を必要とする患者に対し
、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン
代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を投与する
ことを含む、摂食障害の治療又は予防方法を含む。

【００３６】 本発明の第14の実施形態は、片頭痛の治療又は予防を必要とする患者に対し、
治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝
産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を投与すること
を含む、片頭痛の治療又は予防方法を含む。

【００３７】 ここで用いる「強迫性障害」、「月経前症候群」、「不安」、「摂食障害」、
ならびに「片頭痛」の各用語は、当業界で認められている意味に従って使用する
。例えば、DSM-IV（商標）及びDSM-III（商標）を参照のこと。用語「治療又は
予防方法」は、上記障害に関して用いられるとき、これら障害に関連する症状及
び／又は影響の改善、予防、又は軽減を意味する。

【００３８】 本発明の第15の実施形態は、失禁の治療又は予防を必要とする患者に対し、治
療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝
産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を投与すること
を含む、失禁の治療又は予防方法を含む。特に、ラセミ型又は光学的に純粋なシ
ブトラミン代謝産物を用いて、便失禁、腹圧性尿失禁（「SUI」）、運動性尿失
禁、切迫尿失禁、反射性失禁、受動失禁及び溢流尿失禁を治療することができる
。

【００３９】 ここで用いる用語「失禁の治療又は予防」とは、不随意の排便又は排尿、なら
びに、大便又は尿の滴下もしくは漏れを含む失禁の症状の治療、予防又は軽減を
意味する。これらの症状は、限定するものではないが、括約筋制御を改変する病
理、認識機能の喪失、膀胱の過剰膨満、反射異常高進及び／又は不随意の尿道弛
緩、膀胱又は神経異常に関連する筋肉の衰弱等の１以上の原因によるものである
と考えられる。

【００４０】 この実施形態に含まれる好ましい方法は、腹圧性尿失禁を治療又は予防する方
法である。この実施形態に含まれるさらに好ましい方法では、患者は、50歳以上
の高齢者か、あるいは、13歳以下の子供である。

【００４１】 本発明の第16の実施形態は、ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代
謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を含む医薬組
成物及び投与形態を含む。これらの医薬組成物及び投与形態は、前述した方法に
特に有用である。例えば、本発明の投与形態は、経口、経粘膜（例えば、鼻内、
舌下、口腔、直腸及び膣）、非経口（例えば、静脈内及び筋肉内）、経皮、又は
皮下投与に適している。本発明の好ましい投与形態は、経口、経粘膜、あるいは
経皮投与に適している。

【００４２】 好ましいラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミン代謝産物は、限定するもの
ではないが、(+)-デスメチルシブトラミン、(-)-デスメチルシブトラミン、(±)
-デスメチルシブトラミン、(+)-ジデスメチルシブトラミン、(-)-ジデスメチル
シブトラミン、ならびに、(±)-ジデスメチルシブトラミンを含む。

【００４３】 光学的に純粋なシブトラミン代謝産物が最も好ましい。ここで用いる「光学的
に純粋な」という用語は、組成物が活性成分の総重量に基づいて、約90重量％以
上の所望の立体異性体、好ましくは、約95重量％以上の所望の立体異性体、さら
に好ましくは、約99％以上の所望の立体異性体を含有することを意味する。例え
ば、光学的に純粋な(+)-デスメチルシブトラミンは、(-)-デスメチルシブトラミ
ンを実質的に含有していない。ここで用いる用語「実質的に含有しない」は、組
成物が、約10重量％未満、好ましくは約５重量％未満、さらに好ましくは、約１
重量％未満の化合物を含有することを意味する。

【００４４】 ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミン代謝産物の製剤学的に許容可能な塩
、溶媒化合物又は包接化合物は、本発明の方法、医薬組成物、ならびに、投与形
態に用いられることが意図される。ここで用いる用語「製剤学的に許容可能な塩
」とは、製剤学的に許容可能な非毒性無機又は有機酸から調製される塩を意味す
る。無機酸は、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝
酸、硫酸及びリン酸を含む。また、有機酸としては、限定するものではないが、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸カンフルスルホン酸、クエン酸
、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パ
ラトルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル
酸、エンボン（embonic）（パモイン（pamoic））酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニ
ル酸、アルギン酸、ならびにガラクトウロン酸等の脂肪族酸、芳香族酸、カルボ
ン酸及びスルホン有機酸を含むが、これらに限られるわけではない。特に好まし
い酸は、臭化水素酸、塩酸、リン酸、及び硫酸であり、最も好ましい酸は、塩酸
である。

【００４５】 本発明の各方法において、シブトラミン代謝産物、あるいは、製薬上許容し得
るその塩、溶媒化合物又は包接化合物は、１つ以上の更なる薬理学的活性化合物
と一緒に、補助的に投与することができる。すなわち、シブトラミン代謝産物と
、少なくとも１つの更なる薬理学的活性化合物を、あらゆる適した経路（例えば
、経口、経皮、もしくは粘膜を介して）により、組み合わせて、同時かつ個別に
、あるいは、逐次的に投与する。さらに、本発明の好ましい医薬組成物及び投与
形態は、製剤学的に許容可能な賦形剤及び／又は少なくとも１つの更なる薬理学
的活性化合物を含み得る。

【００４６】 本発明の方法及び組成物で使用することのできる更なる薬理学的活性化合物は
、限定するものではないが、5-HT（例えば、5-HT_３及び5-HT_１A）アゴニスト及
びアンタゴニスト等の、中枢神経系（「CNS」）に作用する薬剤；選択的セロト
ニン再取込みインヒビター（「SSRI」）；睡眠薬及び鎮静薬；抗精神病及び神経
弛緩薬、抗不安薬、抗うつ薬及び精神安定剤等の精神医学的障害治療に有用な薬
剤；アンフェタミン等のCNS刺激薬；ドーパミン受容体アゴニスト；抗躁病（ant
imonic）薬；抗恐慌薬；心臓血管薬（例えば、ベータ遮断薬及びアンギオテンシ
ン転化酵素インヒビター）；抗ウイルス薬；抗生物質；抗真菌薬；ならびに抗腫
瘍薬を含むが、これらに限定されるわけではない。

【００４７】 CNSに作用するさらに具体的な薬剤は、限定するものではないが、SSRI、ベン
ゾジアゼピン化合物、三環式抗うつ薬、抗精神病薬、抗不安薬、βアドレナリン
作動性アンタゴニスト、5-HT_１A受容体アンタゴニスト、ならびに、5-HT_３受容
体アゴニストを含む。CNSに作用する、より具体的な薬剤は、限定するものでは
ないが、ロラゼパム、トモキセチン（tomoxetine）、オランザピン（olanzapine
）、レスピラドン（respiradone）、ブスピロン、ヒドロキシジン、ならびに、
ヴァリウム（valium）を含む。

【００４８】 選択的セロトニン再取込みインヒビターは、神経学的に活性の他の受容体に対
する親和力は低下もしくは制限しながら、中枢神経系のセロトニン取込みを阻害
する化合物である。SSRIの例は、シタロプラム（CELEXA（登録商標））；フルオ
キセチン（PROZAC（登録商標））、フルボキサミン（LUVOX（登録商標））；パ
ロキセチン（PAXIL（登録商標））；セルトラリン（ZOLOFT（登録商標））；ベ
ンラファキシン（EFFEXOR（登録商標））；ならびに、光学的に純粋な立体異性
体、活性代謝産物、ならびに、製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物、及び包接
化合物を含む。

【００４９】 本発明の方法及び組成物に使用することのできるベンゾジアゼピン化合物は、
限定するものではないが、Goodman & Gilman、The Pharmacological Basis of T
herapeutics、362〜373（第９版McGraw-Hill、1996）に記載されているものを含
む。具体的なベンゾジアゼピンの例として、限定するものではないが、アルプラ
ゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、ク
ロラゼパート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フル
ラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム
、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、薬理学
的に活性なそれらの代謝産物及び立体異性体、ならびに、製剤学的に許容可能な
それらの塩、溶媒化合物、包接化合物を含む。これら化合物のいくつかの商品名
を以下に挙げる。

【００５０】 アルプラゾラムは、化学名が、8-クロロ-1-メチル-6-フェニル-4H-s-トリアゾ
ロ[4,3-α][1,4]ベンゾジアゼピンであり、商品名：XANAX（登録商標）で市販さ
れている。XANAX（登録商標）は、不安障害（汎発性不安障害のDSM-III（商標）
診断に最も厳密に対応する状態）の管理、又は不安症状の短期軽減を用途とする
ことが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）2516〜2521
（第53版、1999）。

【００５１】 クロロジアゼポキシドの塩酸塩は、化学名が、7-クロロ-2-(メチルアミノ)-5-
フェニル-3H-1,4-ベンゾジアゼピン4-オキシド塩酸塩であり、商品名：LIBRIUM
（登録商標）で市販されている。LIBRIUM（登録商標）は、不安障害の管理、又
は、不安症状、急性アルコール中毒の離脱症候、ならびに、術前懸念及び不安の
短期軽減を用途とすることが表示されている。Physician’s Desk Reference（
登録商標）1369〜1370（第53版、1999）。

【００５２】 クロナゼパムは、化学名が、5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-7-ニトロ-2
H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンであり、商品名：KLONOPIN（登録商標）で市販
されている。KLONOPIN（登録商標）は、単独で、もしくは補助薬として、レノッ
クス・ガストー症候群（小発作の変種）、無動症及びミオクローヌス発作の治療
に有用である。KLONOPIN（登録商標）はまた、DSM-IV（商標）に定義されている
ように、広場恐怖症を伴う、もしくは伴わないパニック障害の治療を用途とする
ことが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）2688〜2691
（第53版、1999）。

【００５３】 クロラゼパートの二カリウム塩は、化学名が、7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジ
ヒドロキシ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-カルボキン酸二カリウムで
あり、商品名：TRANXENE（登録商標）で市販されている。TRANXENE（登録商標）
は、不安障害の管理又は不安症状の短期軽減、部分発作の管理における補助的治
療薬として、ならびに、急性アルコール中毒離脱の症状軽減を用途とすることが
表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）475〜476（第53版
、1999）。

【００５４】 ジアゼパムは、化学名が、7-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1
,4-ベンゾジアゼピン-2-オンであり、商品名：VALIUM（登録商標）で市販されて
いる。VALIUM（登録商標）は、不安障害の管理又は不安症状の短期軽減を用途と
することが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）2735〜2
736（第53版、1999）。

【００５５】 エスタゾラムは、化学名が8-クロロ-6-フェニル-4H-s-トリアゾロ[4-3-α][1,
4]ベンゾジアゼピンであり、商品名：PROZOM（商標）で市販されている。PROZOM
（商標）は、就寝困難、頻繁な夜間の覚醒及び／又は早朝の覚醒を特徴とする不
眠症の短期管理を用途とすることが表示されている。Physician’s Desk Refere
nce（登録商標）473〜475（第53版、1999）。

【００５６】 フルマゼニルは、化学名がエチル8-フルオロ-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキ
ソ-4H-イミダゾ [1,5-a](1,4)ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレートであり、商
品名：ROMAZICON（登録商標）で市販されている。ROMAZICON（登録商標）は、ベ
ンゾジアゼピンで全身麻酔が誘発された、及び／又は維持された場合、診断及び
治療過程でベンゾジアゼピンを用いて鎮静を発生させた場合のベンゾジアゼピン
の鎮静効果の完全又は部分的逆転、及びベンゾジアゼピンの過量投与の管理を用
途とすることが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）270
1〜2704（第53版、1999）。

【００５７】 フルラゼパムの塩酸塩は、化学名が7-クロロ-1-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-
5-(o-フルオロフェニル)1,3-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンジヒド
ロクロライドであり、商品名：DALMANE（登録商標）で市販されている。DALMANE
（登録商標）は、就寝困難、頻繁な夜間の覚醒及び／又は早朝の覚醒を特徴とす
る不眠症の治療に有用な睡眠薬である。Physician’s Desk Reference（登録商
標）2520（第52版、1998）。

【００５８】 ロラゼパムは、化学名が7-クロロ-5-(o-クロロフェニル)1,3-ジヒドロ-3-ヒド
ロキシ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンであり、商品名：ATIVAN（登録商標）
で市販されている。ATIVAN（登録商標）は、不安障害の管理、不安症状又は抑う
つ症状に関連する不安の短期軽減を用途とすることが表示されている。Physicia
n’s Desk Reference（登録商標）3263〜3272（第53版、1999）。

【００５９】 ミダゾラムの塩酸塩は、化学名が8-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-1-メチル
-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩であり、商品名：VERSED（登
録商標）で市販されている。VERSED（登録商標）は、術前鎮静／抗不安／健忘症
及び全身麻酔を用途とすることが表示されている。Physician’s Desk Referenc
e（登録商標）2720〜2726（第53版、1999）。

【００６０】 オキサゼパムは、化学名が7-クロロ-1,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-5-フェニル-
2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンであり、商品名：SERAX（登録商標）で市販さ
れている。SERAX（登録商標）は、不安障害の管理、もしくは、不安症状の短期
軽減を用途とすることが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録
商標）3383〜3384（第53版、1999）。

【００６１】 クアゼパムは、化学名が7-クロロ-5-(o-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-1-
(2,2,2-トリフルオロエチル)2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-チオンであり、商品名
：DORAL（登録商標）で市販されている。DORAL（登録商標）は、就寝困難、頻繁
な夜間の覚醒及び／又は早朝の覚醒を特徴とする不眠症の治療を用途とすること
が表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）2958（第52版、1
998）。

【００６２】 テマゼパムは、化学名が7-クロロ-1,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-5-フ
ェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンであり、商品名：RESTORIL（登録商標
）で市販されている。RESTORIL（登録商標）は、不眠症の短期治療を用途とする
ことが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）2075〜2078
（第53版、1999）。

【００６３】 トリアゾラムは、化学名が8-クロロ-6-(o-クロロフェニル)-1-メチル-4H-s-ト
リア-ゾロ-[4,3-α][1,4]ベンゾジアゼピンであり、商品名：HALCION（登録商標
）で市販されている。HALCION（登録商標）は、不眠症の短期治療を用途とする
ことが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）2490〜2493
（第53版、1999）。

【００６４】 臨床医、医師、又は精神科医は、所与の障害の治療又は予防のために、前記化
合物のどれを、ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製
薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物と組み合わせて用いることが
できるかわかるであろうが、好ましい組合せをここに記載する。

【００６５】 ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得
るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を、上に挙げたベンゾジアゼピンと組み合
わせて用いることにより治療又は予防できる障害は、限定するものではないが、
ここに記載したもの等の情動障害（例えば、抑うつ症）、不安、摂食障害、なら
びに、大脳機能障害を含む。

【００６６】 さらに本発明は、ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又
は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物、又は包接化合物を、抗精神病薬と組み
合わせて含む医薬組成物を用いる方法、ならびに該医薬組成物を含む。抗精神病
薬は、主として、精神病、もしくは激昂及び理性の欠如を特徴とするその他の深
刻な精神医学的疾病を患う患者の管理に使用される。これらの薬剤は、臨床的に
有用であり、制吐及び抗ヒスタミン作用を含む他の特性、ならびに、鎮痛薬、鎮
静薬及び全身麻酔薬の効力を増強する能力を有する。具体的な抗精神病薬は、三
環式抗精神病薬であり、それらは、次の三つのサブタイプ：フェノチアジン類、
チオキサンテン類及びその他の複素環式化合物に分けられる。これらはすべて、
本発明の方法及び組成物に使用することができる。例えば、Goodman & Gilman、
The Pharmacological Basis of Therapeutics、404（第９版、McGraw-Hill、199
6）を参照。

【００６７】 具体的な三環式抗精神病薬化合物は、限定するものではないが、クロルプロマ
ジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペル
フェナジン、トリフルオペラジン、クロルプロチキセン、チオチキセン、クロザ
ピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ピモジド、リスペリドン、デ
シプラミン、薬理学的に活性なこれらの代謝産物及び立体異性体、製剤学的に許
容可能なそれらの塩、溶媒化合物、包接化合物を含む。これら化合物のうちいく
つかの商品名をここに記載する。

【００６８】 クロルプロマジンは、化学名が10-(3-ジメチルアミノプロピル)-2-クロルフェ
ノチアジンであり、商品名：THORAZINE（登録商標）で市販されている。THORAZI
NE（登録商標）は、中でも、精神病性障害発現の管理を用途とすることが表示さ
れている。Physician’s Desk Reference（登録商標）3101〜3104（第53版、199
9）。

【００６９】 メソリダジンのベシル酸塩は、化学名が10-[2(1-メチル-2-ピペリジル)エチル
]-2-メチル-シルフィニル)-フェノチアジンであり、商品名：SERENTIL（登録商
標）で市販されている。SERENTIL（登録商標）は、精神分裂病、精神薄弱におけ
る挙動障害、及び慢性脳症候群、アルコール中毒、ならびに、精神神経症発現の
治療を用途とすることが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録
商標）764〜766（第53版、1999）。

【００７０】 ペルフェナジンは、化学名が4-[3(2-クロルフェノチアジン-10-イル)プロピル
-1-ピペラジンエタノールであり、商品名：TRILAFON（登録商標）で市販されて
いる。TRILAFON（登録商標）は、精神病性障害発現の管理、ならびに、成人にお
ける重度の吐き気及び嘔吐の抑制を用途とすることが表示されている。Physicia
n’s Desk Reference（登録商標）2886〜2888（第53版、1999）。

【００７１】 トリフルオペラジンは、化学名が10-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-プロピル
] -2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジンであり、商品名：STELAZINE（
登録商標）で市販されている。STERAZINE（登録商標）は、精神病性障害発現の
管理、ならびに、汎発性非精神病性不安の短期治療を用途とすることが表示され
ている。Physician’s Desk Reference（登録商標）3092〜3094（第53版、1999
）。

【００７２】 チオチキセンは、化学名がN,N-ジメチル-9-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-プ
ロピリデン] チオキサンテン-2-スルホンアミドであり、商品名：NAVANE（登録
商標）で市販されている。NAVANE（登録商標）は、精神病性障害発現の管理を用
途とすることが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）239
6〜2399（第53版、1999）。

【００７３】 クロザピンは、化学名が8-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)5H-ジベンゾ
[b,e][1,4]ジアゼピンであり、商品名：CLOZARIL（登録商標）で市販されている
。CLOZARIL（登録商標）は、標準的抗精神病薬による治療に適切に応答しない重
度の精神分裂病患者の管理を用途とすることが表示されている。Physician’s D
esk Reference（登録商標）2004〜2009（第53版、1999）。

【００７４】 ハロペリドールは、化学名が4-[4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリ
ドノール-4’-フルオロブチロフェノンであり、商品名：HALDOL（登録商標）で
市販されている。HALDOL（登録商標）は、非経口抗精神病薬治療の延長を必要と
する患者（例えば、慢性精神分裂病患者）の管理を用途とすることが表示されて
いる。Physician’s Desk Reference（登録商標）2190〜2192（第53版、1999）
。

【００７５】 ロキサピンは、化学名が2-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)ジベンゾ[b,
f][1,4]オキサキセピンであり、商品名：LOXITANE（登録商標）で市販されてい
る。LOXITANE（登録商標）は、精神病性障害発現の管理を用途とすることが表示
されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）3224〜3225（第53版、1
999）。

【００７６】 モリンドンは、化学名が3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-メチル-5-(モルホリノメチ
ル)インドール-4(5H)-オン塩酸塩であり、商品名：MOBAN（登録商標）で市販さ
れている。MOBAN（登録商標）は、精神病性障害発現の管理を用途とすることが
表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）978〜979（第53版
、1999）。

【００７７】 ピモジドは、化学名が1-[1-[4,4-ビス(4-フルオロフェニル)ブチル]4-ピペリ
ジニル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンであり、商品名：ORAP（
登録商標）で市販されている。ORAP（登録商標）は、標準的治療に満足に応答し
ないツレット病障害を患う患者における運動性及び音声チック症の抑制を用途と
することが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）1054〜1
056（第53版、1999）。

【００７８】 リスペリドンは、化学名が3-[2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンズイソキサゾール-3
-イル)-1-ピペリジニル]エチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-2-メチル-4H-ピリド[1,
2-a]ピリミジン-4-オンであり、商品名：RISPERDAL（登録商標）で市販されてい
る。RISPERDAL（登録商標）は、精神病性障害発現の管理を用途とすることが表
示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）1432〜1436（第53版
、1999）。

【００７９】 デシプラミンの塩酸塩は、化学名が5H-ジベンゾ[bf]アゼピン-5-プロパンアミ
ン-10,11-ジヒドロ-N-メチル-モノヒドロクロライドであり、商品名：NORPRAMIN
（登録商標）で市販されている。NORPRAMIN（登録商標）は、抑うつ症の治療を
用途とすることが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）1
332〜1334（第53版、1999）。

【００８０】 ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得
るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を、抗精神病化合物、特に三環式抗精神病
化合物と組み合わせて用いることにより治療又は予防できる障害は、限定するも
のではないが、ここに記載したもの等の情動障害（例えば、抑うつ症）、不安、
摂食障害、ならびに、大脳機能障害（例えば、精神分裂病）を含む。

【００８１】 さらに本発明は、ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又
は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を、5-HT_１A受容体アン
タゴニスト及び／又はβアドレナリン作動性アンタゴニストと組み合わせて含む
医薬組成物を用いる方法、ならびに該医薬組成物を含む。本発明の方法及び組成
物において使用することのできる5-HT_１A受容体アンタゴニスト及びβアドレナ
リン作動性アンタゴニストの例は、限定するものではないが、アルプレノロール
；WAY 100135；スピペロン；ピンドロール；(S)-UH-301；ペンブトロール；プロ
プラノロール；テルタトロール；米国特許第5,552,429号に開示されている式Iの
化合物（尚、該特許は参照としてここに組み込むものとする）；薬理学的に活性
なそれらの代謝産物及び立体異性体；ならびに、製剤学的に許容可能なそれらの
塩、溶媒化合物及び包接化合物を含む。

【００８２】 アルプレノロールは、化学名が、1-(1-メチルエチル)アミノ-3-[2-(2-プロペ
ニル)フェノキシ]-2-プロパノールであり、米国特許第3,466,325号に記載されて
いる。尚、該特許は参照としてここに組み込むものとする。

【００８３】 WAY 100135は、化学名が、N-(t-ブチル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジ
ン-1-イル]-2-フェニルプロパンアミドであり、米国特許第4,988,814号に記載さ
れている。尚、該特許は参照としてここに組み込むものとする。また、Cliffeら
、J. Med. Chem.、36：1509〜1510（1993）を参照。

【００８４】 スピペロンは、化学名が、8-[4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチル]-1-フ
ェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-4-オン)であり、米国特許第3,155,66
9号及び第3,155,670号に記載されている。尚、両特許は参照としてここに組み込
むものとする。また、Middlmissら、Neurosci. and Biobehav. Rev.、16：75〜8
2（1992）を参照。

【００８５】 ピンドロールは、化学名が、4-(2-ヒドロキシ-3-イソプロピルアミノプロポキ
シ)-インドールであり、米国特許第3,471,515号に記載されている。尚、該特許
は参照としてここに組み込むものとする。また、Dreshfieldら、Neurochem. Res
.、21(5)：557〜562（1996）を参照。

【００８６】 (S)-UH-301は、化学名が、(S)-5-フルオロ-8-ヒドロキシ-2-ジプロピルアミノ
テトラリン)であり、薬理学者及び製剤学者には周知である。また、Hillyerら、
J. Med. Chem.、33：1541〜44（1990）及びMoreauら、Brain Res. Bull.、29：9
01〜04（1992）を参照。

【００８７】 ペンブトロールは、化学名が(1-(t-ブチルアミノ) -2-ヒドロキシ-3-(2-シク
ロペンチル-フェノキシ)プロパン)であり、商品名：LEVATOL（登録商標）で市販
されている。LEVATOL（登録商標）は、軽度〜中度（mild to moderate）の動脈
性高血圧症の治療を用途とすることが表示されている。Physician’s Desk Refe
rence（登録商標）2908〜2910（第53版、1999）。

【００８８】 プロプラノロールの塩酸塩は、化学名が1-イソプロピルアミノ-3-(1-ナフタレ
ニルオキシ)-2-プロパノール塩酸塩であり、商品名：INDERAL（登録商標）で市
販されている。INDERAL（登録商標）は、高血圧症の管理を用途とすることが表
示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）3307〜3309（第53版
、1999）。

【００８９】 テルタトロールは、化学名が、8-(3-t-ブチルアミノ-2-ヒドロキシプロピルオ
キシ)-チオクロマンであり、米国特許第3,960,891号に記載されている。尚、該
特許は参照としてここに組み込むものとする。

【００９０】 ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得
るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を、5-HT_１A受容体アンタゴニストと組み
合わせて用いることにより治療又は予防できる障害は、限定するものではないが
、抑うつ症、強迫性障害、摂食障害、高血圧症、片頭痛、真性振せん、肥大性大
動脈下狭窄及びクロム親和性細胞腫を含む。治療又は予防が可能な具体的障害は
、外傷後うつ病障害である。

【００９１】 ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得
るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を、β−アドレナリン作動性アンタゴニス
トと組み合わせて用いることにより治療又は予防できる障害は、限定するもので
はないが、心筋梗塞後うつ病を含む。具体的なβ−アドレナリン作動性交感神経
アンタゴニストは、限定するものではないが、S(-)-ピンドロール、ペンブトロ
ール及びプロプラノロールを含む。

【００９２】 さらに本発明は、ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又
は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を、非ベンゾジアゼピン
又は非三環式薬剤と組み合わせて含む医薬組成物を用いる方法、ならびに該医薬
組成物を含む。このような更なる薬理学的活性化合物の例として、限定するもの
ではないが、オランザピン、ブスピロン、ヒドロキシジン、トモキセチン、薬理
学的に活性なそれらの代謝産物及び立体異性体、ならびに、製剤学的に許容可能
なそれらの塩、溶媒化合物及び包接化合物が挙げられる。

【００９３】 オランザピンは、化学名が2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエ
ノ[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピンであり、商品名：ZYPREXA（登録商標）で市販
されている。ZYPREXA（登録商標）は、精神病性障害発現の管理を用途とするこ
とが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）1641〜1645（
第53版、1999）。

【００９４】 ブスピロンの塩酸塩は、化学名が8-[4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]
ブチル]-8-アザスピロ-[4.5]デカン-7,9-ジオンモノヒドロクロライドであり、
商品名：BUSPAR（登録商標）で市販されている。BUSPAR（登録商標）は、不安障
害の管理及び不安症状の短期軽減を用途とすることが表示されている。Physicia
n’s Desk Reference（登録商標）823〜825（第53版、1999）。

【００９５】 ヒドロキシジンの塩酸塩は、化学名が1-(p-クロロベンゾヒドリル)-4-[2-(2-
ヒドロキシエトキシ)-エチル]ピペラジンジヒドロクロライドであり、商品名：A
TARAX（登録商標）で市販されている。ATARAX（登録商標）は、不安及び精神神
経症に関連する緊張の症状軽減の用途、また、不安が発現される器質病状におけ
る補助薬としての用途が表示されている。Physician’s Desk Reference（登録
商標）2367〜2368（第53版、1999）。

【００９６】 ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得
るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を、ロラゼパム、トモキセチン、オランザ
ピン、レスピラドン、ブスピロン、ヒドロキシジン、ヴァリウム、薬理学的に活
性なそれらの代謝産物及び立体異性体、ならびに、製薬上許容し得るその塩、溶
媒化合物又は包接化合物から成る群より選択される化合物と組み合わせて用いる
ことにより治療又は予防できる障害は、限定するものではないが、不安、抑うつ
症、高血圧症、注意欠陥障害を含む。

【００９７】 ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、及び製薬上許容し得るそ
の塩、溶媒化合物及び包接化合物と、前記薬理学的活性化合物の１つ以上の、あ
らゆる組合せが有用かつ有利であるが、いくつかの組合せが特に好ましい。好ま
しい組合せの例として、ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物
、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又は包接化合物を、下記物質の１つ
と組み合わせるものが挙げられる： アルプラゾラム； クアゼパム； アルプレノロール； ブロチゾラム； テマゼパム； WAY 100135； クロルジアゼポキシド； トリアゾラム； スピペロン； クロバザム； クロルプロマジン； S(-)ピンドロール； クロナゼパム； メソリダジン； R(+)ピンドロール； クロラゼパート； チオリダジン； ラセミ型ピンドロール； デモキセパム； アセトフェナジン； (S)-UH-301； ジアゼパム； フルフェナジン； ペンブトロール； エスタゾラム； ペルフェナジン； プロプラノロール； フルマゼニル； トリフルオペラジン；テルタトロール； フルラゼパム； クロルプロチキセン；デシプラミン； ハラゼパム； チオチキセン； クロニジン； ロラゼパム； クロザピン； オランザピン； ミダゾラム； ハロペリドール； メチルフェニデート； ニトラゼパム； ロキサピン； ブスピロン； ノルダゼパム； モリンドン； ヒドロキシジン；及び オキサゼパム； ピモジド； トモキセチン。

【００９８】 プラゼパム； リスペリドン； ４．１シブトラミン代謝産物の合成 ラセミ型シブトラミン、デスメチルシブトラミン、ならびに、ジデスメチルシ
ブトラミンは、当業者には公知の方法により調製することができる。例えば、米
国特許第4,806,570号（ここに参照として組み込む）；J. Med. Chem.、2540（19
93）（トシル化及びアジ化合物置換）；Butler、D.、J. Org. Chem.、36：1308
（1971）（DMSO中におけるシクロアルキル化）；Tetrahedron Lett.、155〜58（
1980）（ベンゼン中のニトリルへのグリニヤール付加）；Tetrahedron Lett.、8
57（1997）（アジ化合物へのOH）；ならびに、Jeffery、J. E.ら、J. Chem. Soc
. Perkin. Trans 1、2583（1996）を参照のこと。ラセミ型シブトラミンの好ま
しい調製方法は、以下の実施例１に記載する。

【００９９】 ラセミ型シブトラミン、デスメチルシブトラミン、ならびに、ジデスメチルシ
ブトラミンは、これら化合物の光学的に純粋な形態同様に、互いから調製するこ
とができる。互いから化合物を調製する好ましい方法は、以下の実施例２、３及
び８に記載する。シブトラミンの光学的に純粋なエナンチオマー及びその代謝産
物は、当業者には公知の方法を用いて用意することができる。好ましい方法は、
光学的に活性の分割剤を用いて形成されるジアステレオマー塩の分別結晶による
分割である。例えば、”Etantiomers, Racemates and Resolutions”、 J. Jacq
ues、A. Collet及びS.H. Wilen、（Wiley-Interscience、New York、1981）；S.
H. Wilen、A. Collet及びJ. Jacques、Tetrahedron、2725（1977）；E.L. Eliel
Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill、NY、1962）；S.H. Wile
n、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268（E.L. Eliel編
、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972）を参照のこと。

【０１００】 シブトラミン、デスメチルシブトラミン、ならびに、ジデスメチルシブトラミ
ンは、塩基性アミンであるため、分別結晶による分離に適したこれら化合物のジ
アステレオマー塩は、光学的に純粋なキラル酸分割剤の添加により、容易に形成
される。適した分割剤は、限定するものではないが、光学的に純粋な酒石酸、カ
ンフルスルホン酸、マンデル酸、ならびに、それらの誘導体を含む。シブトラミ
ン、デスメチルシブトラミン、ならびに、ジデスメチルシブトラミンの光学的に
純粋な異性体は、使用する特定の酸分割剤及び特定の酸エナンチオマーの溶解特
性に応じて、結晶化ジアステレオマー又は母液のいずれかから回収することがで
きる。このようにして回収された特定のシブトラミン又はシブトラミン代謝産物
異性体のアイデンティティー及び光学純度は、旋光計又はその他の分析方法によ
り決定することができる。

【０１０１】 ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミン代謝産物は、好ましくは、Jeffery
、J.E.らにより、J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1、2583（1996）に開示された
もの等の方法により直接合成する。ラセミ型デスメチルシブトラミンを直接合成
する好ましい方法は、シクロブタンカルボニトリル（CCBC）を還元することによ
り、アルデヒド中間体を形成した後、これをメチルアミン（しかし、これに限定
されるわけではない）等のアミンと反応させることを含む。この方法は、以下の
実施例４で使用する。

【０１０２】 ラセミ型デスメチルシブトラミンを直接合成する別の好ましい方法は、CCBCを
式i-BuMXの化合物と反応させることを含む。ここで、ＸはBr又はＩで、Ｍは、Li
、Mg、Zn、Cr及びMnから成る群より選択される。好ましくは、この化合物は、式
i-BuMgBrのものである。この反応により生成された生成物を還元し、窒素原子に
結合したアルデヒドを含む中間体に変換する。この中間体を、ルイス酸の添加を
含むステップで、最終的にデスメチルシブトラミンに変換する。好ましいルイス
酸は、BH_３・THF、BF_３・THF、La(O-i-Pr)_３、Z(O-i-Pr)_４、Ti(O-i-Pr)_２ Cl_２、
SnCl_４及びMgBr_２・OEt_２から成る群より選択される。最も好ましいルイス酸は、
BH_３・THFである。この方法は、以下の実施例５で使用する。

【０１０３】 デスメチルシブトラミンのエナンチオマーは、前述のようなキラル塩の形成に
より、分割することができる。キラル塩を形成するのに好ましいキラル酸は、限
定するものではないが、酒石酸及びマンデル酸を含む。酒石酸を用いる場合には
、好ましい溶剤系は、限定するものではないが、エタノール／水及びイソプロピ
ルアルコール／水を含む。マンデル酸を用いる場合には、好ましい溶剤系は酢酸
エチル／ヘキサンである。デスメチルシブトラミンの分割は、以下の実施例６及
び７に示す。

【０１０４】 ラセミ型ジデスメチルシブトラミンを直接合成する好ましい方法は、CCBCを式
i-BuMXの化合物と反応させることを含む。ここで、ＸはBr又はＩで、Ｍは、Li、
Mg、Zn、Cr及びMnから成る群より選択される。好ましくは、この化合物は、式i-
BuMgBrのものである。この反応により生成された生成物を、適した反応条件の下
で還元する。この方法の適用を以下の実施例９に示す。

【０１０５】 ジデスメチルシブトラミンのエナンチオマーは、前述のようなキラル塩の形成
により、分割することができる。キラル塩を形成するのに好ましいキラル酸は、
限定するものではないが、酒石酸を含む。好ましい溶剤系は、限定するものでは
ないが、アセトニトリル／水／メタノール及びアセトニトリル／メタノールを含
む。ジデスメチルシブトラミンの分割を以下の実施例11及び12に示す。

【０１０６】 ４．２医薬組成物及びその使用方法 障害又は症状の急性もしくは慢性管理における活性成分の予防又は治療用投与
量は、治療しようとする障害又は症状の重さ、ならびに、投与経路によって変動
する。投与量、そして、恐らく投与頻度もまた、患者の年齢、体重、応答及び過
去の医療歴に応じて変わってくる。このような要因を十分考慮して、当業者は、
適切な投与法を容易に選択することができる。

【０１０７】 ここに記載した障害の治療又は予防に適した一日の投与量は、当業者により容
易に決定することができる。ラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物
の推奨される投与量は、１日当たり約0.1mg〜約60mgであり、毎朝1回、あるいは
、1日何回かに分けて投与する。好ましくは、１日の投与量は、１日当たり約２m
g〜約30mg、さらに好ましくは、１日当たり約５mg〜約15mgである。

【０１０８】 ラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物と一緒に、補助的に投与す
ることのできる更なる薬理学的活性化合物の、適切な日用量の範囲は、文献に記
載され、かつ、Physician’s Desk Reference（登録商標）（第53版、1999）に
推奨されているものに従って、当業者が容易に決定することができる。

【０１０９】 例えば、5-HT_３アンタゴニストの適切な日用量は、当業者により容易に決定す
ることができ、前述したものを含む要因及び使用する特定の5-HT_３アンタゴニス
トに応じて異なる。一般には、ここに記載された障害の治療又は予防のための5-
HT_３アンタゴニストの１日当たりの合計投与量は、約0.5mg〜約500mg、好ましく
は、約1mg〜約350mg、さらに好ましくは、約２mg〜約250mgである。

【０１１０】 本発明の活性成分の治療及び予防のための投与は、例えば、シブトラミン代謝
産物が約２mg〜約８mg、ならびに、場合に応じて、5-HT_３アンタゴニストが約15
mg〜約60mgの比較的低い量で開始し、必要であれば、患者の全体的応答に応じ
て、単一回又は複数回のいずれかで、推奨される毎日量まで増加させるのが好ま
しい。さらに、65歳を超える患者は、全体的応答に応じて、投与量が１日当たり
約５mg〜約30mgの範囲のシブトラミン代謝産物を受けることが推奨される。上記
の範囲外の投与量を使用することが必要な場合もあるが、この場合の投与量は、
通常の製剤における当業者によって容易に決定することが可能であろう。

【０１１１】 上記投与量及び頻度は、ここで使用する用語「治療上有効な」、「予防上有効
な」及び「治療又は予防上有効な」によって包含される。ラセミ型又は光学的に
純粋なシブトラミン代謝産物の量に関して使用する場合、これらの用語はさらに
、ラセミ型シブトラミンの投与に関連するものと比較して、発生する悪影響の頻
度又は程度が少ないラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物量を包含
する。ラセミ型シブトラミンに関連する悪影響は、限定するものではないが、頻
拍等の仰臥及び起立時の心拍数の大幅増加、血圧増加（高血圧症）、精神運動性
興奮の増加、口内乾燥、う蝕、便秘、発汗減少症、目のかすみ、かすみ目、緊張
、散瞳、発作、胆石の形成、腎／肝機能障害、発熱、関節炎、激昂、脚痙攣、緊
張高進、異常思考、気管支炎、呼吸困難、掻痒症、弱視、月経障害、斑状出血／
出血障害、間質性腎炎、ならびに、神経過敏症を含む。例えば、Physician’s D
esk Reference（登録商標）1494〜1498（第53版、1999）を参照のこと。

【０１１２】 本発明の方法に従う、２つ以上の活性成分の補助的投与は、同時、逐次的、あ
るいはその両方のいずれでもよい。例えば、ドーパミン再取込みインヒビターと
5-HT_３アンタゴニストは、組合せとして、同時かつ個別に、あるいは逐次的投与
により、投与することができる。

【０１１３】 あらゆる適切な投与経路を用いて、治療又は予防上有効な量の活性成分を患者
に供給することができる。例えば、経口、経粘膜（例えば、鼻、舌下、口腔、直
腸、膣）、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、経皮、ならびに、皮下経路を使
用することができる。好ましい投与経路は、経口、経皮及び経粘膜を含む。前述
したように、勃起機能障害の治療又は予防のための活性成分の投与は、粘膜及び
経皮経路が好ましい。このような経路に適した投与形態は、限定するものではな
いが、経皮パッチ、点眼液、スプレー及びエアゾルを含む。また、経皮組成物は
、クリーム、ローション、及び／又は乳濁液状をしていてもよく、これらは、皮
膚への塗布に適した接着剤に含有させたり、あるいは、この用途に公知のマトリ
クス又はレザバー（reservoir）タイプの経皮パッチに含有させることができる
。

【０１１４】 好ましい経皮投与形態は、「レザバータイプ」又は「マトリクスタイプ」のパ
ッチであるが、これらは、皮膚に貼付して、所定時間付けたままにすることによ
り、望ましい量の活性成分を浸透させる。例えば、活性成分が、シブトラミン代
謝産物である場合には、好ましいパッチを24時間貼付し、１日当たり約0.1mg〜
約60mgの合計日用量を供給する。好ましくは、日用量は、１日当たり約２mg〜約
30 mg、さらに好ましくは、約５mg〜約15 mgである。患者に、活性成分の一定投
与が必要な場合には、貼付したパッチを新しいパッチに取り替えることができる
。

【０１１５】 本発明の他の投与形態は、限定するものではないが、錠剤、キャプレット、ト
ローチ剤、ロゼンジ、分散液、懸濁液、座薬、軟膏、パップ（湿布）、パスタ、
粉末、包帯、クリーム、硬膏、液体、カプセル、軟質弾性ゼラチンカプセル及び
パッチを含む。

【０１１６】 一実施形態では、本発明の医薬組成物及び投与形態は、ラセミ型若しくは光学
的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒化合物又
は包接化合物等のドーパミン再取込みインヒビター、ならびに、場合に応じて、
5-HT_３アンタゴニスト等の更なる薬理学的活性化合物を含む。好ましいラセミ型
又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物は、(+)-デスメチルシブトラミン、(-
)-デスメチルシブトラミン、(±)-デスメチルシブトラミン、(+)-ジデスメチル
シブトラミン、(-)-ジデスメチルシブトラミン、ならびに、(±)-ジデスメチル
シブトラミンである。医薬組成物及び投与形態は、製剤学的に許容可能な担体、
ならびに、場合に応じて、当業者には公知のその他の治療剤成分を含むことがで
きる。

【０１１７】 実際の使用では、従来の製剤配合方法に従い、活性成分を製剤担体と均質混合
させて化合させることができる。担体は、投与に望ましい製剤形態に応じて、非
常に多様な形態を取ることができる。経口投与形態の製剤の場合には、担体とし
て通常の製剤媒質のいずれを用いてもよい。このような担体には、例えば、経口
液体製剤（懸濁液、溶液、及びエリキシル）又はエアゾルの場合には、水、グリ
コール、油、アルコール、嬌味料、保存料、着色剤等がある。また、経口固体製
剤の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、
結合剤、ならびに崩壊剤等の担体を使用することができるが、ラクトースは用い
ないのが好ましい。例えば、適した担体は、粉末、カプセル及び錠剤であり、固
体経口製剤の方が液体製剤より好ましい。

【０１１８】 投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与単位剤
形であり、この場合、固体医薬担体が用いられる。所望であれば、錠剤は、標準
的な水性または非水性技術によりコーティングすることができる。

【０１１９】 以上述べた一般的投与剤形以外に、当業者には公知の制御式放出手段または供
給装置によって、活性成分を投与することも可能である。このような手段または
装置は、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123
号；および第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第
5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、および第5,733,
566号に記載されているもの等がある。尚、これら文献の開示内容は本明細書に
参照として組み込むものとする。これら投与剤形を用いて、１つ以上の活性成分
の放出を遅くしたり、制御することも可能であり、この場合、例えば、ヒドロプ
ロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透
系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、またはミクロスフェア、もしくは
それらの組合せを用いて、割合を変えながら所望の放出プロフィールを達成する
。本明細書に記載したものを含む当業者には公知の適した制御式放出製剤は、本
発明の医薬組成物での使用のために容易に選択することができる。従って、本発
明は、限定するものではないが、制御式放出に適合する錠剤、カプセル、ゲルキ
ャップ（gelcap）およびキャプレット等の経口投与に適した単位投与剤形を含む
。

【０１２０】 あらゆる制御式放出製剤には、非制御製剤により達成されるものに対して、薬
剤治療を向上させるという共通の目標がある。理想的には、最適に設計された制
御式放出製剤の医療における使用は、最小量の薬剤を用いて、最小時間で症状を
治癒または制御することを特徴とする。制御式放出製剤の利点には、１）薬剤の
活性延長；２）投与頻度の減少；３）患者のコンプライアンスの向上が含まれる
。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の開始時間または薬剤の血中濃度等の他
の特性に影響を及ぼし、これによって、副作用の発生に影響を与えることができ
る。

【０１２１】 最も制御された放出製剤は、最初に所望の治療効果を迅速に発生する量の薬剤
を放出し、次に、長時間にわたって、この治療効果レベルを維持する量の薬剤を
徐々に、しかも連続的に放出するように設計される。この薬剤の一定レベルを体
内で維持するためには、体内で代謝され、体外に排出される薬剤量を補う速度で
、薬剤が投与剤形から放出されなければならない。活性成分の制御式放出は、限
定するものではないが、pH、温度、酵素、水、もしくはその他の生理学的条件ま
たは化合物を含む様々な誘導物質により刺激することができる。

【０１２２】 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤
、またはエアロゾルスプレー等の個別投与剤形として提供することができ、いず
れも予め定めた量の活性成分を粉末として、または顆粒、溶液、または水性もし
くは非水性液中の懸濁液、水中油形乳濁液、また油中水形乳濁液中に含有してい
る。このような投与剤形は、いずれかの調剤方法によって調製することができる
が、これらの方法はすべて、１つ以上の必須成分である活性成分を担体と結合さ
せるステップを含む。一般に、活性成分を、液体担体もしくは細かく分割した固
体担体、またはその両方と均質に混合し、次に、必要であれば、生成物に所望の
形状を付与することにより、調製される。

【０１２３】 例えば、錠剤は、場合に応じて、１つ以上の補助成分と一緒に、圧縮または成
形することにより、調製することができる。圧縮錠剤は、粉末や顆粒等のさらさ
らした形態の活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製することができる
。その際、場合に応じて、限定するものではないが、結合剤、潤滑剤、不活性希
釈剤、および／または界面活性剤もしくは分散剤等の賦形剤を混合してもよい。
成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形す
ることにより得られる。

【０１２４】 本発明はさらに、ラクトース非含有医薬組成物およびその投与剤形を含む。ラ
クトースは、シブトラミン製剤に賦形剤として使用されている。例えば、Physic
ian’s Desk Reference（登録）1494（第53版、1999）を参照のこと。しかし、
出発薬剤とは異なり、デスメチルシブトラミンおよびジデスメチルシブトラミン
は、それぞれ第二級および第一級アミンであるため、ラクトースに暴露されると
、時間経過により分解する可能性がある。従って、シブトラミン代謝産物を含む
本発明の組成物は、ラクトースや他の単糖または二糖をほとんど含まないか、含
んだとしてもごくわずかである。本明細書で用いる用語「ラクトース非含有」と
は、ラクトースが存在するとしても、その量は、活性成分の分解速度を実質的に
高めるには不十分であることを意味する。

【０１２５】 本発明のラクトース非含有組成物は、当業者には公知で、USP (XXI)/NF(XVI)
（本明細書に参照として組み込む）に記載される賦形剤を含有してもよい。一般
に、ラクトース非含有組成物は、それぞれ製剤学的に適合し、かつ製剤学的に許
容可能な量の活性成分、結合剤／充填剤、および、潤滑剤を含む。好ましいラク
トース非含有組成物の投与剤形は、活性成分、微晶質セルロース、ゼラチン化デ
ンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。

【０１２６】 化合物によっては、水がその分解を促進する可能性があることから、本発明は
さらに、活性成分を含む無水医薬組成物およびその投与剤形を含む。貯蔵寿命ま
たは時間経過に対する製剤の安定性等の特性を決定するために、長期貯蔵をシミ
ュレートする手段として、製薬業界では、例えば、水の添加（例えば、５％）が
広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen、Drug Stability：Prin
ciples & Practice、第２版、Marcel Dekker、NY、NY、1995、pp.379〜80を参照
のこと。実際に、水と熱は分解を加速する。従って、製剤の製造、取扱い、包装
、貯蔵、出荷および使用に際し、水分および／または湿気によく接触することか
ら、製剤に対する水の作用は大きくなる可能性がある。

【０１２７】 本発明の無水医薬組成物およびその投与剤形は、無水または低水分含有成分、
および、低水分または低湿度条件を用いて、調製することができる。ラクトース
を含有するラセミまたは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物の医薬組成物およ
び投与剤形は、製造、包装および／または貯蔵に際し、水分および／または湿度
との実質的な接触が予測される場合には、無水であることが好ましい。

【０１２８】 無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製および貯蔵すべきであ
る。従って、好ましくは、水への暴露を防止する公知の材料を用いて無水組成物
を包装し、適切な製剤キットに該組成物を封入できるようにする。適した包装の
例として、限定するものではないが、密封ホイル、プラスチック等、単位用量容
器、ブリスターパックおよびストリップパックを含む。

【０１２９】 これに関して、本発明は、活性成分を含む固体製剤の調製方法であり、該方法
は、無水または低水分／湿度条件下で、該活性成分と賦形剤（例えば、ラクトー
ス）を混合することを含み、該成分が、実質的に水を含まないことを特徴とする
、上記方法を含む。この方法はさらに、低水分条件下で、無水または非吸湿性固
体製剤の包装を含んでもよい。このような条件を用いることにより、水と接触す
る危険性を低減し、活性成分の分解を防止もしくは実質的に低下させることがで
きる。

【０１３０】 医薬組成物および投与剤形での使用に適した結合剤は、限定するものではない
が、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、もしくはその他のデンプン、
ゼラチン、アラビアゴム等の天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アル
ギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアールガム、セルロー
スおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリ
ビニルピロリドン、メチルセルロース、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（例えば、No.2208、2906、2910）、微晶質セルロース、な
らびに、それらの混合物が挙げられる。

【０１３１】 微晶質セルロースの適した形態は、例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、
AVICEL RC-581およびAVICEL-PH-105として市販されている材料（FMC Corporati
on、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook、PA、米国、から
入手可能）を含む。適した結合剤は、例えば、微晶質セルロースと、AVICEL RC-
581として市販されているナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物で
ある。適した無水または低水分賦形剤または添加剤は、AVICEL-PH-103（商標）
およびデンプン1500 LMを含む。

【０１３２】 本明細書に記載した医薬組成物およびその投与剤形で使用するのに適した充填
剤の例は、限定しないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）
、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトー
ル、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、ゼラチン化デンプン、ならびに、それら
の混合物を含む。本発明の医薬組成物における結合剤／充填剤は、典型的には、
該医薬組成物の約50〜約99重量％を占める。

【０１３３】 本発明の組成物に崩壊剤を用いることにより、水性環境に暴露されると崩壊す
る錠剤が得られる。崩壊剤の量が多すぎると、錠剤は瓶の中で崩壊する可能性が
ある。また、少なすぎると、崩壊を起こすのに十分ではないため、投与剤形から
の活性成分放出の速度および程度を変える恐れがある。従って、活性成分の放出
を不都合に改変しないように、過不足のない十分な量の崩壊剤を用いて、本明細
書に開示した化合物の投与剤形を形成すべきである。使用する崩壊剤の量は、製
剤のタイプおよび投与方法に応じて異なるが、当業者であれば、容易に判断する
ことができよう。典型的には、約0.5〜約15重量％、好ましくは、約１〜約５重
量％の崩壊剤を該医薬組成物に使用することができる。

【０１３４】 本発明の医薬組成物およびその投与剤形を形成するのに使用することのできる
崩壊剤は、限定するものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶
質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリン
カリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモまたはタピオカデンプ
ン、その他のデンプン、ゼラチン化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他
のアルギン、その他のセルロース、ゴム、または、それらの混合物を含む。

【０１３５】 本発明の医薬組成物およびその投与剤形を形成するのに使用することのできる
潤滑剤は、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエ
チレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ
油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイ
ン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、または、それらの混合物を含む。これ以
外の潤滑剤には、例えば、シロイドシリカゲル（AEROSIL 200：メリーランド州
、バルチモアのW.R. Grace Co.により製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（テ
キサス州、プラノのDegussa Co.により市販）、CAB-O-SIL（マサチューセッツ州
、ボストンのCabot Co.により市販されている発熱性二酸化ケイ素剤）、または
、それらの混合物を含む。潤滑剤は、場合に応じて、典型的には、医薬組成物の
約１重量％未満の量を添加することができる。

【０１３６】 シブトラミン代謝産物を含む本発明の投与剤形は、約0.1mg〜約60mgの該代謝
産物、または製剤学的に許容可能なその塩、溶媒化合物もしくは包接化合物を含
有するのが好ましい。例えば、各錠剤、カシェ剤、またはカプセル剤は、約0.1m
g〜約60mgの活性成分を含有する。最も好ましくは、錠剤、カシェ剤、またはカ
プセル剤は、三つの投与量、例えば、約10mg、約20mg、または約30mgのいずれか
１つのラセミまたは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物を含有する（好ましい
投与剤形である、刻み目を付けた（scored）ラクトース非含有錠剤として）。

【０１３７】 以下の実施例を参照にしながら本発明をさらに詳述する。尚、材料および方法
のいずれに対しても、本発明の範囲を逸脱することなく、様々な変更が実施可能
であることは、当業者には明らかであろう。

【０１３８】 ５．実施例 実施例１〜２は、ラセミおよび光学的に純粋なシブトラミンの調製を説明する
。

【０１３９】 実施例３〜８は、デスメチルシブトラミン（DMS）のラセミおよび光学的に純
粋な形態の調製を説明する。これら実施例の各々で、移動相として、20mMの酢酸
アンモニウム／IPA（65：35）を有する、キロバイオティック（Chirobiotic）Ｖ
分析カラム（10μm、4.6mm x 25 mm）を用いて、DMSの鏡像異性体純度を測定し
た。UV検出器を222nmの波長に設定した。

【０１４０】 実施例９〜12は、ジデスメチルシブトラミン（DDMS）のラセミおよび光学的に
純粋な形態の調製を説明する。これら実施例の各々で、移動相として、0.01 Mの
KH₂PO₄／MeOH（70：30）を有する、ULTRON ES-OVM分析カラム（150mm x 4.6mm）
を用いて、DDMSの鏡像異性体純度を測定した。UV検出器を200nmの波長に設定し
た。

【０１４１】 実施例13〜14は、本発明の化合物の結合親和力の測定方法、および、これらの
方法を用いて測定した結合親和力を説明する。

【０１４２】 最後に、実施例15は、本発明の化合物を含む経口製剤を説明する。

【０１４３】 ５．１．実施例１：シブトラミンの合成 1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボニトリルの合成 ジメチルスルホキシド（150 mL）中のNaH（17.6 g 60％、ヘキサンで洗浄）の
懸濁液に、室温で、機械攪拌しながら、クロルベンジルニトリル（30.3 g）と1,
3-ジブロモプロパン（22.3 mL、44.5 g）の混合物を１時間にわたり添加した。
反応混合物をさらに１時間攪拌した後、イソプロピルアルコール（10 mL）をゆ
っくりと添加し、過剰NaHをクエンチ（quench）した。水（150 ｍL）を添加した
。t-ブチルメチルエーテル（MTBE）（２ x 200 mL）を用いて反応混合物を抽出
した後、合わせた抽出物を水（３ x 200 mL）、食塩水を用いて洗浄し、MgSO₄で
乾燥させた。回転蒸発器中で溶剤を除去し、最終生成物を蒸留によって精製する
ことにより、うすい黄色の油（bp 110〜120℃／1.0 mmHg）として、表題の化合
物（22 g、56％）を得た。この生成物を¹H NMRにより特性決定した。

【０１４４】1-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-3-メチルブチルアミンの合成 ジエチルエーテル（Aldrich）中の臭化イソブチルマグネシウム溶液（2M、108
mL）を濃縮することにより、ほとんどのエーテルを除去した。残留物をトルエ
ン（150 mL）中に溶解させた後、前項で作製したニトリル（22 g）を添加した。
反応混合物を17時間105℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、イソプロ
ピルアルコール（450 mL）中のNaBH₄のスラリーに添加した。反応混合物を還流
下で６時間加熱した後、室温まで冷却し、濃縮した。残留物を水（350 mL）で希
釈し、酢酸エチルで抽出した（３ x 200 mL）。合わせた抽出物を水（100 mL）
で洗浄し、乾燥（MgSO₄）させ、濃縮することにより、24.2 gの粗生成物を得た
（83％）。

【０１４５】シブトラミン遊離塩基の合成 1-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-3-メチルブチルアミン（21.6 g）を
蟻酸（27 mL）および水性ホルムアルデヒド（46 mL）に添加した。反応混合物を
85〜95℃に18時間加熱した後、室温まで冷却した。30％NaOHを添加して、混合物
を塩基性（pH＞11）にした。この溶液をクロロホルムで抽出し（３ x 200 mL）
、抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、濃縮することにより、15 gの生
成物を得た。

【０１４６】シブトラミンHCl シブトラミン遊離塩基（2.25 g）をMTBE（20 mL）に溶解させ、この溶液を、
ジエチルエーテル中の20 mL 1M HClに添加した。反応混合物を30分攪拌し、固形
物をろ過によって回収し、乾燥した後、1.73 gを得た。この生成物を1H NMRによ
り特性決定した。

【０１４７】シブトラミンの分割 12.3 gのラセミシブトラミンを酢酸エチル（85 mL）中に溶解させ、これに、
酢酸エチル（85 mL）中の21.7 g L-ジベンジル酒石酸（L-DBTA）の溶液を添加し
た。反応混合物を加熱して還流した後、室温まで冷却した。白色の沈殿物を回収
した（塩のeeは、ca 85％である）。次に、固形物を220 mL酢酸エチルに懸濁さ
せ、30分還流で加熱した。固形物を回収し、＞95％ eeを得た。この塩をイソプ
ロピルアルコール（450 mL）中でさらに結晶化させ、11.3 gの＞99.3％eeの塩が
得られた。(-)シブトラミン L-DBTA（収率76％）。飽和水性NaHCO₃を用いた上記
塩の処理により、遊離塩基を取得し、クロロホルムで抽出した。前述同様に、HC
l／Et₂Oを用いた遊離塩基の処理により、(-)−シブトラミンHCl塩を取得した。
このHCl塩の旋光度は、[α]＝3.15（ｃ＝0.9、H₂O）、¹H NMR ¹³C(CD₃OD)、なら
びに、Ｍ⁺＝279であった。分割母液をNaOHで処理し、部分的に濃縮された(+)−
シブトラミンを得た。次に、この母液を前述したようにD-DBTAで処理し、＞99.3
％ eeの(+)−シブトラミンD-DBTA塩を得た。シブトラミン鏡像異性体を1H およ
び13C NMR：Ｍ⁺＝279により特性決定した。また、この材料は、HPLCおよびキラ
ルHPLCでも特性決定した。

【０１４８】 ５．２．実施例２．代謝産物からのシブトラミン ラセミおよび光学的に純粋なシブトラミンは、適切な反応条件下でのデスメチ
ルシブトラミンのメチル化またはジデスメチルシブトラミンのジメチル化により
調製することもできる。この方法の一例をスキーム1に示す。

【０１４９】 ５．３．実施例３．シブトラミンからのデスメチルシブトラミン (-)−シブトラミン（1.25 g）をトルエン（90 mL）中に溶解させ、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（DEAD）を添加した（0.8g、1.1当量）。反応混合物を50
℃で6時間加熱し、0.8 gのDEADを添加した。反応物を50℃でさらに6時間加熱し
、室温まで冷却し、トルエンを真空下で除去した。45 mLのエタノールおよび45
mLの飽和水性NH₄Cl中に、残留物を懸濁させた。反応混合物を還流下で３時間加
熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮することにより、エタノールを除去
した。NaHCO₃を添加して、濃縮物を塩基性にした。この塩基性濃縮物をジクロロ
メタンで抽出した（3 x 50 mL）。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、ろ過した後、濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（SiO₂）（酢酸エチル／TEA99:1）により、0.43 gの生成物を得た。これ
を¹H および¹³C NMR、Ｍ⁺＝266により特性決定した。旋光度は、[α]＝-10.6、
ｃ＝3.3、（CHCl₃）であった。他の鏡像異性体およびラセミ体を同様に調製し、
異性体を(-)異性体として特性決定した。

【０１５０】デスメチルシブトラミン塩酸塩異性体の合成 酢酸エチル（5 mL）中の(-)−デスメチルシブトラミン（0.78 g）の溶液に、
０℃で、HCl／ジエチルエーテル（1 M、5mL）を添加した。反応混合物を１時間
攪拌し、固形物をろ過により回収した。固形物を乾燥し、0.68 gの白色の固形物
を得た。生成物を¹H および¹³C NMR（DMSO-d₆）により特性決定し、HPLCにより
、化学純度＞99％を測定した。[α]＝−５℃（ｃ＝0.5、H₂O）。ラセミ体および
他の鏡像異性体を同様に調製および特性決定した。

【０１５１】 ５．４．実施例４．(R/S)−デスメチルシブトラミン ラセミデスメチルシブトラミン（(R/S)-DMS）の別の調製方法をスキーム2に示
し、以下に詳しく説明する： 1-(4-クロロフェニル)-1-シクロブチルカルボキシアルデヒドの調製 スキーム2に従い、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL-H）(87 mL、THF
中に１M、87.0 mmol)を、−20℃に維持した1-(4-クロロフェニル)シクロブタン
カルボニトリル（CCBC；10 g、52.1 mmol）の溶液に添加した。得られた混合物
を０℃で４〜５時間攪拌した後、10％クエン酸水溶液に注ぎ込み、200 mLのMTBE
で希釈した。この混合物を室温で３〜４時間攪拌した。水性層をMTBE（1 x 50 m
L）で洗浄し、合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濃縮することにより、9 g（89
％）の表題の油状のアルデヒドを得た。¹H NMR（CDCl₃）δ9.52（s、1H）、7.35
〜7.06（m、4H）、2.77〜2.68（m、2H）、2.43〜2.32（9m、2H）、2.06〜1.89（
m、2H）。¹³C NMRδ198.9、139.4、132.9、128.9、127.8、57.1、28.3、15.8。

【０１５２】1-(4-クロロフェニル)-1-シクロブチルN-メチルカルバイミンの調製 1-(4-クロロフェニル)-1-シクロブチルカルボキシアルデヒド（3 g、15.4 mmo
l）とメチルアミン（12 ml、40％水性w/w、154mmol）との混合物を室温で18〜40
時間攪拌した。反応混合物をMTBE（2 x 50 mL）で抽出した。合わせた有機層をK ₂ CO₃上で乾燥し、濃縮することにより、2.5 g（78％）の表題の油状のイミンを
得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.65（m、1H）、7.33〜7.11（m、4H）、3.34（s、3H）
、2.69〜2.44（m、2H）、2.44〜2.34（m、2H）、2.09〜1.84（m、2H）。¹³C NMR
δ168.0、144.0、131.8、128.4、127.4、50.6、47.6、30.6、15.8。

【０１５３】1-(4-クロロフェニル)- N-メチル-2-(2-メチルプロピル)シクロブタンメタミン
の調製 ０℃に冷却した1-(4-クロロフェニル)-1-シクロブチルN-メチルカルバイミン
（0.5 g、2.4 mmol）の溶液に、BF₃・OEt₂（0.34 g、2.4 mmol）を添加した。混
合物を１時間攪拌した後、−78℃に冷却した。この温度で、臭化イソブチルマグ
ネシウム（2.5 mL、エーテル中に2M、5 mmol）を添加することにより、混合物を
形成し、これを−78℃で２時間攪拌した後、室温まで温め、一晩攪拌した。反応
物を、飽和NaHCO₃溶液（10 mL）でクエンチし、MTBE（15 mL）で希釈した。有機
層をMgSO₄で乾燥、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１
％NEt₃で溶出）で精製することにより、380 mgの表題の油状のアミンを得た。¹H
NMR（CDCl₃）δ7.35〜7.19（m、4H）、2.65〜2.74（m、1H）、2.57（s、3H）2.
20〜2.56（m、5H）、1.60〜2.00（m、3H）、1.20〜1.00（m、2H）、0.95〜0.90
（m、6H）、0.67〜0.60（m、1H）。¹³C NMRδ144.7、131.3、129.1、127.4、65.
5、51.7、41.4、37.4、33.7、32.3、25.4、24.0、22.0、16.3。

【０１５４】 ５．５．実施例５．(R/S)−デスメチルシブトラミン・HCL ラセミデスメチルシブトラミン（(R/S)-DMS・HCl）の調製方法をスキーム3に示
す： スキーム3に従い、トルエン（150 mL）と、トルエン（45 mL）中のCCBC(50.0
g、261 mmol)溶液とをTHF中の臭化イソブチルマグネシウム溶液（392 mL、THF中
1M、392 mmol）に添加した。内部温度が105〜110℃に達するまで、得られた混合
物を蒸留した後、この温度範囲で２〜４時間還流させた。反応混合物を０℃に冷
却し、メタノール（295 mL）でクエンチした。反応混合物に、０℃で、NaBH₄ (1
1g、339 mmol)を15分かけて少量ずつ添加した。15分の攪拌後、反応混合物を2N
HCl水溶液（365 mL）中に導入した。有機相を内部温度が105℃に達するまで蒸留
した後、室温まで冷却させた。蟻酸（24 g、522 mmol）を反応混合物に添加し、
６〜８時間加熱して還流（92〜96℃）した後、反応混合物を内部温度が108℃に
達するまで蒸留した。次に、混合物を10℃に冷却し、BH₃・THF（653 mL、1.0 M、
653 mmol）を添加した。こうして得られた混合物を還流（69℃）まで15時間加熱
した。さらに混合物を５℃に冷却し、メタノール（105 mL）と合わせた後、再び
45分還流させた。反応混合物を、内部温度が116℃に達するまで蒸留した後、25
℃まで冷却させた。MTBE（373g、HClの18 wt ％、1840 mmol）中の塩酸を混合物
に添加することにより、白色のスラリーを取得したが、これを1時間還流し、次
いでろ過して、62.3 g（79.0％）の(R/S)-DMS・HClを得た。NMR（CDCl₃）：¹H（d
）、0.85〜1.1（m、6H）、1.24〜1.5（b、2H）、1.65〜2.14（b、4H）、2.2〜2.
5（b、4H）、2.5〜2.7（m、2H）、3.4〜3.6（b、1H）、7.3〜7.5（m、4H）、9.0
〜9.5（b、2H）。¹³C（d）：15.5、21.4、23.5、24.7、31.4、32.4、33.2、35.9
、49.1、64.2、128.5、129.4、133.0、141.6。

【０１５５】 ５．６．実施例６．(R)−デスメチルシブトラミン・HCL (R)−デスメチルシブトラミンの塩酸塩（(R)-DMS・HCl）の調製方法をスキーム
４に示し、以下に詳しく説明する： (R)-DMSの(R)−マンデル酸塩の形成 (R/S)−デスメチルシブトラミンHCl（(R/S)-DMS・HCl）（60 g）を酢酸エチル
（300 mL）に添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。水性NaOH (1.5 N、300
mL)を反応混合物に添加し、30分攪拌した。有機相を分離し、水（150 mL）で洗
浄し、濃縮した。次に、(R)−マンデル酸（30.3 g）、酢酸エチル（合計510 mL
）およびヘプタン（204 mL）を、濃縮した有機相に添加した。得られた混合物を
１時間加熱して還流した後、20〜23℃にまで冷却した。こうして得られたスラリ
ーをろ過することにより、36.4 g（43.8％）の(R)−デスメチルシブトラミン・(R
)−マンデル酸塩（(R)-DMS・(R)-MA；95.5% ee）を得た。

【０１５６】(R)-DMS・(R)-MAの濃縮 (R)-DMS・(R)-MA（30 g、0.072 mol）、酢酸エチル（230 mL）およびヘプタン
（230 mL）の混合物を１時間加熱して還流した。20〜23℃にまで冷却した後、生
成物をろ過、乾燥し、29.6 g（98％）の(R)-DMS・(R)-MA（99.9% ee）を得た。

【０１５７】(R)-DMSのHCl塩の形成 (R)-DMS・(R)-MA（50 g、0.12 mol）、NaOH（100 mL、3.0 N）およびトルエン
（500 mL）の混合物を30分攪拌した。有機相を水（200 mL）で洗浄し、約300 mL
まで濃縮した後、室温まで冷却した。HCl／MTBE（100 mL、14％、0.34 mol）を
混合物にゆっくりと添加することにより、(R)-DMS・HClを形成した。30分攪拌し
た後、スラリーをろ過し、得られた未乾燥のケークをMTBEで２回洗浄し、乾燥し
て、34.5 g（95.5％）の(R)-DMS・HCl（99.9% ee；NMRによる化学的純度99.9％）
を得た。NMR（CDCl₃）：¹H（δ）、0.85〜1.1（m、6H）、1.24〜1.5（b、2H）、
1.65〜2.14（b、4H）、2.2〜2.5（b、4H）、2.5〜2.7（m、2H）、3.4〜3.6（b、
1H）、7.3〜7.5（m、4H）、9.0〜9.5（b、2H）。¹³C（δ）：15.5、21.4、23.5
、24.7、31.4、32.4、33.2、35.9、49.1、64.2、128.5、129.4、133.0、141.6。

【０１５８】 ５．７．実施例７．(S)−デスメチルシブトラミン・HCL (S)デスメチルシブトラミンの塩酸塩（(S)-DMS・HCl）の調製方法をスキーム５
に示し、以下に詳しく説明する： (S)-DMSの(S)−マンデル酸塩の形成 スキーム５に従い、(R/S)-DMS・HCl（5.0 g）、NaOH（1.0 N、20 mL）および酢
酸エチル（50 mL）の混合物を30分攪拌した。有機相を水（20 mL）で洗浄し、濃
縮することにより、デスメチルシブトラミン遊離塩基（4.2 g、96％）を得た。

【０１５９】 デスメチルシブトラミン遊離塩基（1.1 g、4.1 mol）を、(S)−マンデル酸（0
.62 g、4.1 mol）、酢酸エチル（11 mL）およびヘプタン（4.4 mL）と合わせた
。得られた混合物を30分加熱して還流した後、20〜23℃にまで冷却した。こうし
て得られたスラリーをろ過し、0.76 gの(S)−デスメチルシブトラミン・(S)−マ
ンデル酸塩（(S)-DMS・(S)-MA（96% ee））を得た。

【０１６０】(S)-DMS・(S)-MAの濃縮 (S)−デスメチルシブトラミン・(S)−マンデル酸塩（0.76 g）、酢酸エチル（5
mL）およびヘプタン（5 mL）の混合物を１時間加熱して還流した。20〜23℃に
まで冷却した後、生成物をろ過、乾燥し、0.72 g（95％）の(S)-DMS・(S)-MA（99
.9% ee）を得た。

【０１６１】(S)-DMS・(R)-MAの母液からの(S)-DMSの(S)−マンデル酸塩の回収 酢酸エチル−ヘプタン（67％ ee母液）中の(S)-DMS・(R)-MA溶液に、NaOH（３N
、400 mL）を導入し、反応混合物を30分攪拌した。有機相を水で洗浄し、濃縮し
た。得られた残留物（130 g、0.49 molおよび67％ ee）に、(S)−マンデル酸塩
（28.5 g、0.49 mol）、酢酸エチル（1400 mL）およびヘプタン（580 mL）を添
加した。混合物を1時間加熱して還流し、室温までゆっくりと冷却した。こうし
て得られたスラリーをろ過し、乾燥して、147 g（(S)−異性体に基づき86％）の
(S)-DMS・(S)-MA（99.9% ee）を得た。

【０１６２】(S)-DMSのHCl塩の形成 (S)−デスメチルシブトラミン・(S)−マンデル酸塩（20 g、0.048 mol）を、Na
OH（60 mL、3.0 N）およびトルエン（200 mL）の混合物に添加した。混合物を30
分攪拌した後、有機相を水（100 mL）で洗浄し、約100 mLまで濃縮した後、室温
まで冷却した。MTBE中の塩酸（40 mL、14％、0.13 mol）を混合物にゆっくりと
添加することにより、(S)-DMS・HClを形成した。30分攪拌した後、スラリーをろ
過し、得られた未乾燥のケークをMTBEで２回洗浄し、乾燥して、14 g（96.7％）
の(S)-DMS・(L)-MA（99.9% ee；化学純度99.9％）を得た。NMR（CDCl₃）：¹H（δ
）、0.84〜1.1（m、6H）、1.25〜1.5（b、2H）、1.65〜2.15（b、4H）、2.2〜2.
5（b、4H）、2.5〜2.7（m、2H）、3.4〜3.6（b、1H）、7.3〜7.5（m、4H）、9.0
〜9.5（b、2H）。¹³C（δ）：15.5、21.4、23.5、24.7、31.4、32.4、33.2、35.
9、49.1、64.2、128.5、129.4、133.0、141.6。

【０１６３】 ５．8．実施例8．ジデスメチルシブトラミンからのデスメチルシブトラミン ラセミおよび光学的に純粋なジデスメチルシブトラミンはまた、適切な反応条
件下でのジデスメチルシブトラミンのメチル化でも調製することができる。この
方法の一例をスキーム６に示す。

【０１６４】 ５．９．実施例９．(R/S)−ジデスメチルシブトラミン ラセミジデスメチルシブトラミン遊離塩基（(R/S)-DDMS）の調製方法をスキー
ム７に示し、以下に詳しく説明する： スキーム７に従い、１Ｌの三つ口丸底フラスコに、臭化イソブチルマグネシウ
ム（200 mL、ジエチルエーテル中2.0 M）と、トルエン（159 mL）を添加し、得
られた混合物を蒸留して、ほとんどのエーテルを除去した。混合物を20℃に冷却
し、トルエン（45 mL）中のCCBC(50.0 g)を添加した。反応混合物を２〜４時間
還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（300 mL）を添加した後、
NaBH₄ (11g)をゆっくりと添加した。得られた混合物を約０〜10℃で15分攪拌し
た。次に、反応混合物を、０℃に維持したHCl水溶液（365 mL、２N）にゆっくり
と添加し、得られた混合物を連続的に攪拌しながら、室温まで温めた。有機相を
分離し、水性相をトルエン（200 mL）で洗浄した。合わせた有機相を水（200 mL
）で洗浄し、濃縮することにより、 (R/S)-DDMS（55 g、85％）を得た。NMR（CD
Cl₃）：¹H（δ）、0.6〜0.8（m、1H）、0.8〜1.0（m、6H）、1.1〜1.3（m、1H）
、1.6〜2.6（m、7H）、3.0〜3.3（m、1H）、7.0〜7.6（m、4H）。¹³C（δ）：15
.4、21.5、24.3、24.7、31.5、31.9、41.1、50.73、56.3、127.7、129、131.6、
144.2。

【０１６５】 ５．10．実施例10．(R/S)−ジデスメチルシブトラミン・(D)酒石酸塩 ラセミジデスメチルシブトラミンの(D)−酒石酸塩（(R/S)-DDMS・(D)-TA）の好
ましい調製方法をスキーム８に示す。尚、ラセミジデスメチルシブトラミンの(L
)−酒石酸塩（(R/S)-DDMS・(L)-TA）も、同様の方法で調製できることに留意すべ
きである。

【０１６６】 スキーム８に従い、ラセミジデスメチルシブトラミン（15.3 g）と、トルエン
（160 mL）との混合物を70〜80℃に加熱し、水（20 mL）およびアセトン（10 mL
）中の(D)−酒石酸(9.1 g)をゆっくりと添加した。反応混合物を30分還流させた
後、蒸留により水とアセトンを除去した。得られた混合物を室温まで冷却し、ス
ラリーを回収して、これをろ過した。こうして得られた未乾燥ケークをMTBE（20
mL x 2）で２回洗浄し、乾燥することにより、 (R/S)-DDMS・(D)-TA（22.5 g、9
8％）を得た。NMR（DMSO）：¹H（δ）、0.6〜0.92（m、6H）、0.92〜1.1（m、1H
）、1.1〜1.3(m、1H)、1.5〜1.8(m、2H)、1.8〜2.1(m、1H)、2.1〜2.4(m、3H)、
2.4〜2.6(m、1H)、3.4〜3.6(m、1H)、3.9〜4.2（s、2H）、6.4〜7.2（b、6H、OH
、COOHおよびNH₂）、7.3〜7.6（m、4H）。¹³C（δ）：15.5、2.1、23.3、23.7、
31.5、31.8、37.7、39.7、54.5、72.1、128、129.7、131.3、142.2、174.6。

【０１６７】 ５．11．実施例11．(R)−ジデスメチルシブトラミン・(D)−酒石酸塩 ジデスメチルシブトラミン遊離塩基からの分割 ラセミジデスメチルシブトラミン遊離塩基から(R)−ジデスメチルシブトラミ
ンの(D)−酒石酸塩（(R)-DDMS・(D)-TA）を単離する方法をスキーム9Aに示し、以
下に詳しく説明する。

【０１６８】 スキーム9Aに従い、(R/S)−ジデスメチルシブトラミン（20.3 g）と、アセト
ン／水／メタノール（350 mL、1:0.13:0.7、v:v:v）および (D)−酒石酸(12.1 g
)を、500 mLの三つ口丸底フラスコに添加した。反応混合物を30分加熱して還流
した後、45℃に冷却した。反応混合物を(R)-DDMS・(D)-TA（10 mg；99.6％ ee）
で播種し、40〜45℃で30分攪拌した。混合物を室温まで冷却し、1時間攪拌した
。得られたスラリーをろ過し、未乾燥ケークを冷アセトン／水で洗浄し、乾燥す
ることにより、10.3 g（33％）の(R)-DDMS・(D)-TA（90％ ee）を得た。

【０１６９】(R/S)−ジデスメチルシブトラミン・(D)−酒石酸塩からの分割 ラセミジデスメチルシブトラミンの(D)−酒石酸塩から(R)−ジデスメチルシブ
トラミンの(D)−酒石酸塩（(R)-DDMS・(D)-TA）を単離する方法をスキーム9Bに示
し、以下に詳しく説明する。

【０１７０】 スキーム9Bに従い、アセトン（50 mL）、水（6.7 mL）およびメタノール（3.3
mL）中の(R/S)−ジデスメチルシブトラミン・(D)-TA（5.0 g）を30分還流させた
。次に混合物を室温まで冷却し、得られたスラリーをろ過し、未乾燥ケークを得
たが、これを冷アセトンで洗浄し、乾燥することにより、 (R)-DDMS・(D)-TA（1.
4 g、28％；92％ ee）を得た。

【０１７１】(R)-DDMSの(D)−酒石酸塩の濃縮 (R)-DDMS・(D)-TA（25 g、92％）およびアセトン／水／エタノール（300 mL：6
5 mL：30 mL）を1時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、得られたスラリー
をろ過、乾燥することにより、(R)-DDMS・(D)-TA（18 g、71.3％；99.7％ ee；化
学純度99.91％）を得た。NMR（DMSO-d₆）：¹H（δ）、0.７〜0.9（m、6H）、0.9
〜1.05（t、1H）、1.1〜1.24（b、1H）、1.5〜1.8（b、2H）、1.8〜2.02（b、1H
）、2.1〜2.4（３、3H）、2.4〜2.6（b、1H）、3.5（m、1H）、4.0（s、2H）、7
.1〜7.6（m、4H、NH₂、OHおよびCOOHからの6Hを含む）。¹³C（δ）：15.4、21.5
、22.0、22.2、32.0、32.2、38.4、49.0、54.0、72.8、128.8、130.0、132.0、1
43.0、175.5。

【０１７２】 ５．12．実施例12．(S)−ジデスメチルシブトラミン・(L)−酒石酸塩 ラセミジデスメチルシブトラミン非含有塩基から(S)−ジデスメチルシブトラ
ミンの(L)酒石酸塩（(S)-DDMS・(L)-TA）を単離する方法をスキーム10に示し、以
下に詳しく説明する： (S)-DDMSの(L)−酒石酸塩の形成 (R/S)−ジデスメチルシブトラミン（20.5 g）と、アセトン／水／メタノール
（350 mL、1:0.13:0.7、v:v:v）および (L)−酒石酸(12.1 g)を、500 mLの三つ
口丸底フラスコに添加した。混合物を30分加熱して還流した後、45℃に冷却した
。反応混合物を(S)-DDMS・(L)-TA（10 mg；99.7％ ee）で播種し、40〜45℃で30
分攪拌した。混合物を室温まで冷却し、1時間攪拌した。得られたスラリーをろ
過し、回収した未乾燥ケークを冷アセトン／水で洗浄し、乾燥することにより、
10.8 gの（33.4％）の(S)-DDMS・(L)-TA（89.7％ ee）を得た。

【０１７３】(R)-DDMS・(D)-TAの母液からの(S)-DDMSの(L)−酒石酸塩の調製 アセトン／水／メタノール（(R)-DDMS・(D)-TAの母液）中のDDMS酒石酸塩溶液
を濃縮し、アセトンおよびメタノールを除去した。残留物を水性NaOH（3N、150
mL）で処理し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を水（100 mL）で洗浄し、濃
縮して、ジデスメチルシブトラミン遊離塩基（45 g、0.18 molおよび36％ eeの(
S)異性体）を得た。この遊離アミンに(L)−酒石酸(53.6 g、0.35 mol)、アセト
ン（600 mL）、水（80 mL）およびメタノール（40 mL）を添加した。混合物を１
時間加熱して還流した後、室温に冷却した。得られたスラリーをろ過して、回収
した未乾燥ケークを冷アセトン／水で２回洗浄することにより、26.7 g（(S)−
ジデスメチルシブトラミンに基づき56％）の(S)-DDMS・(L)-TA（96％ ee）を得た
。

【０１７４】(S)-DDMS・(L)-TAの濃縮 アセトニトニル／水（475 mL；1:0.2、v:v）中の(S)-DDMS・(L)-TA（26.7 g）
の混合物を1時間還流させた後、室温に冷却した。得られたスラリーをろ過、乾
燥することにより、17.4 g（65％）の(S)-DDMS・(L)-TA（99.9％ ee；化学純度99
.94％）を得た。NMR（DMSO-d₆）：¹H（δ）、0.７〜0.9（m、6H）、0.9〜1.05（
m、1H）、1.1〜1.3（b、1H）、1.52〜1.8（b、2H）、1.84〜2.05（b、1H）、2.1
5〜2.4（b、3H）、2.4〜2.6（b、1H）、3.65〜3.58（m、1H）、4.0（s、2H）、6
.7〜7.3（b、NH₂、OHおよびCOOHからの6H）、7.1〜7.6（m、4H）。¹³C（δ）：1
5.4、21.5、22.0、22.2、32.0、32.2、38.4、49.0、54.0、72.8、128.8、130.0
、132.0、143.0、175.5。

【０１７５】 ５．13．実施例13：効力および特異性の測定 薬理学的実験を実施して、シブトラミンのラセミ混合物、その鏡像異性体、シ
ブトラミンの代謝産物、ならびに、それらの鏡像異性体の相対的効力、比較効力
、結合親和力、ならびに、毒性を測定する。モノアミン再取込み阻害の相対的特
異性のプロフィールは、ドーパミン（DA）およびセロトニン（5-HT）再取込みの
阻害のそれに対する、脳組織へのノルエピネフリン(NE)再取込みの化合物の阻害
から測定する。

【０１７６】 Kulaら、Life Sciences 34(26)：2567〜2575、1984およびBaldessariniら、Li
fe Science 39：1765〜1777、1986により公表された方法を用いて、ラット線条
体（DA再取込みの阻害用）および大脳皮質（5HTおよびNE用）から調製した標本
について、³H-放射性モノアミンの高親和力取込みを検定する。新鮮なうちに氷
上で組織を解剖し、計量する。テフロン（登録商標）オングラス（Teflon-on-g lass）ホモジナイザーにおいて、手動で均質化した（34μMのニアラミドを含有 する10〜35容量の氷冷した等張性0.32 Mスクロースで14行程）後、組織を900 x gで10分遠心分離して、得られた上澄み「溶液」は、シナプトソームを含むが、 これらのシナプトソームをこれ以上処理せずに使用する。各試験管は、最終容量 が0.5 mLの新鮮な生理緩衝液中に50μLの大脳ホモジェネート、放射標識した³H- モノアミン、および試験化合物（例えば、純粋なシブトラミン鏡像異性体、ラセ ミ体、ならびに、適当な標準液）を含有する。組織は、検定前に、37℃で15分予 備インキュベートしておく。インキュベートの開始まで、試験管を氷上に保持し 、³Hアミンの添加により、インキュベートを開始し、最終濃度0.1μMまで該アミ ンを添加する。試験管は37℃で、³H-DA（26 Ci/mmol）を用いて10分、次いで、3 H-5HT（約20 Ci/mmol）および³H-5NE（約20 Ci/mmol）を用いて20分インキュベ ートする。放射性モノアミンの比活性は、入手可能な材料によって変動し、重要 ではない。氷中への浸漬、ならびに、20 mM TRISバッファー（pH 7.0）を含有す る３mLの氷冷等張性食塩水での希釈により、反応を停止させる。セルロースエス テルマイクロフィルターを介してこれらの溶液をろ過した後、３mLの同じバッフ ァーで２回洗浄する。次に、トリチウムに対し約50％効率の3.5 mLのPolyfluor における³H-放射能について、フィルターを測定する。ブランク（０℃でインキ ュベートした、あるいは、DA[GRB-12909、10μM]、5HT-[ジメリジン10μM]、ま たはNE[デシプラミン10μM]の特定のよく知られた取込みインヒビターを用いて インキュベートした）は通常、組織なしで行うアッセイとは見分けがつかず、平 均して、全CPMの２〜３％である。

【０１７７】 上記フィルターに残った³H-放射能量を比較することにより、純粋な鏡像異性
体、ならびに、シブトラミン（および公知のDA、5-HTおよびNE再取込みインヒビ
ター）のラセミ混合物が、前記組織へのこれらのモノアミンの再取込みを阻止す
る能力を知ることができる。この情報は、本発明の化合物（例えば、ラセミまた
は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物等のドーパミン再取込みインヒビター、
および5-HT₃アンタゴニスト）の相対的効力および効果を測定する上で有用であ
る。

【０１７８】 純粋な異性体またはラセミ体の用量（mg/kg）を徐々に高くして、ラットに投
与する実験において、本発明の化合物の急性毒性を測定した。経口投与の場合、
被験動物の50％の死亡を招く致死量を、LD₅₀として示す。鏡像異性体およびラセ
ミ体のLD₅₀値を比較することにより、組成物の相対的毒性の尺度が得られる。

【０１７９】 ５．14．実施例14：結合親和力 ラセミおよび光学的に純粋なシブトラミン（(±)−、(+)−、および(-)−シブ
トラミン）、デスメチルシブトラミン（(±)−、(+)−、および(-)-desMe）、な
らびに、ジデスメチルシブトラミン（(±)−、(+)−、および(-)-didesMe）を、
ラット大脳皮質からの非選択性ムスカリン様受容体およびセロトニン（5-HT）取
込み部位、ヒト組換えノルエピネフリン（NE）取込み部位、ならびに、ラットの
脂肪組織からのβ₃受容体で、測定した。化合物は最初に10μmで２回試験し、50
％以上の特異的結合阻害が観測された場合には、さらに、10の異なる濃度で、２
回ずつ試験することにより、完全な競合曲線を取得した。次に、曲線の非線形回
帰分析により、IC₅₀値（50％の特異的結合を阻害するのに必要な濃度）を測定し
、その結果を以下の表に示す。

【０１８０】

【表１】 いずれの化合物も、β₃受容体で15％を超える結合阻害を示すものはなく、ム
スカリン部位に対する親和力はアトロピンと比べて弱かった。さらに、NEおよび
5-HT取込み部位に対する結合は、標準のそれより低かった。

【０１８１】 実施例13の記載に従って得られた上記のデータから、(+)−デスメチルシブト
ラミンおよび(+)−ジデスメチルシブトラミンが、NE取込みおよび5-HT取込みの
有力なインヒビターであるが、ムスカリン様受容体では、わずかな活性しかない
ことがわかる。

【０１８２】 ５．15．実施例15：経口製剤 シブトラミン代謝産物を含むラクトース非含有の硬質ゼラチンカプセル投与剤
形は次の成分を用いて調製することができる：

【表２】 ラセミまたは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物を篩で選別し、記載した賦
形剤とブレンドする。当業者には公知の適当な機械および方法を用いて、上記混
合物を、適切な大きさのツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填する。例えば、
Remington’s Pharmaceutical Sciences、第16または18版を参照。尚、これらは
すべて、参照によりその全文を本明細書に組み込むものとする。また、充填量を
変えたり、必要であれば、カプセルサイズを適するものに変えて、他の投与量を
調製することもできる。上記の安定した、ラクトース非含有硬質ゼラチンカプセ
ル製剤のいずれも形成することができる。

【０１８３】 シブトラミン代謝産物の圧縮錠剤の投与剤形は、次の成分を用いて調製するこ
とができる：

【表３】 ラセミまたは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物を適当な篩で選別し、非ラ
クトース賦形剤を配合して、均質なブレンドが形成されるまでブレンドする。乾
燥ブレンドを選別し、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。こうして得ら
れた粉末ブレンドを所望の形状および大きさの錠剤に圧縮する。賦形剤に対する
活性成分の比率を変えたり、あるいは、錠剤重量を変更することにより、強度の
異なる錠剤を調製することも可能である。

【０１８４】 以上説明した本発明の実施形態は、飽くまで例示を目的とするものであり、当
業者であれば、通常の実験を用いて、本明細書に記載した具体的手順と同等のも
のを認識、あるいは確認することができよう。このような同等物は、本発明の範
囲に含まれるものとし、本発明の請求項に包含される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 25/00 25/00 25/06 25/06 25/22 25/22 25/30 25/30 43/00 １０５ 43/00 １０５ (31)優先権主張番号 ０９／３７２，１５８ (32)優先日 平成11年８月11日(1999．8．11) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ファング，クン，ケー． アメリカ合衆国 02181 マサチューセッ ツ州 ウェルスリー，アトウッド ストリ ート 35 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 AA03 AA23 CA59 MA02 MA52 MA56 MA63 NA14 ZA712 ZA812 4C206 AA01 AA02 FA08 KA01 KA17 MA01 MA02 MA04 MA72 MA76 MA83 NA14 ZA01 ZA05 ZA08 ZA15 ZA18 ZA70 ZA81

Claims (77)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ニューロンのモノアミン取込みの阻害によって改善される障
   害又は状態を治療または予防する方法であって、こうした治療又は予防が必要な
   患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミ
   ン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物若しくは包接化合物を投
   与することを含む、上記方法。
2. 【請求項２】 ニューロンのモノアミン取込みの阻害によって改善される障
   害又は状態が、勃起機能障害、情動障害、体重増加、大脳機能障害、疼痛、強迫
   性障害、物質乱用、慢性障害、不安、摂食障害、片頭痛、及び失禁からなる群か
   ら選択される、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン、
   （−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）−
   ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）−
   ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 シブトラミン代謝産物の投与量が約0.1ｍｇ／日〜約６０ｍ
   ｇ／日である、請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 シブトラミン代謝産物の投与量が約２ｍｇ／日〜約３０ｍｇ
   ／日である、請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 シブトラミン代謝産物の投与量が約５ｍｇ／日〜約１５ｍｇ
   ／日である、請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 シブトラミン代謝産物が経口的、経粘膜、または経皮投与さ
   れる、請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 治療または予防の必要な患者に、治療上または予防上有効な
   量のドーパミン再取込みインヒビター及び５−HT_３アンタゴニストを補助的に投
   与することを含む、勃起機能障害の治療または予防方法。
9. 【請求項９】 ドーパミン再取込みインヒビターが、ラセミ型若しくは光学
   的に純粋なシブトラミン代謝産物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物
   、若しくは包接化合物である、請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項９に記載の方法
    。
11. 【請求項１１】 シブトラミン代謝産物の投与量が約0.1ｍｇ／日〜約６０
    ｍｇ／日である、請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 シブトラミン代謝産物の投与量が約２ｍｇ／日〜約３０ｍ
    ｇ／日である、請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 シブトラミン代謝産物の投与量が約５ｍｇ／日〜約１５ｍ
    ｇ／日である、請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 ５−HT_３アンタゴニストが制吐剤である、請求項８に記載
    の方法。
15. 【請求項１５】 ５−ＨＴ_３アンタゴニストがグラニセトロン、メトクロプ
    ラミド、オンダンセトロン、レンザプリド、ザコプリド、トロピセトロン、及び
    その光学的に純粋な立体異性体、活性代謝産物、及び製薬上許容し得る塩、包接
    化合物、及び溶媒化合物からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
16. 【請求項１６】 ドーパミン再取込みインヒビター及び／又は５−ＨＴ_３ア
    ンタゴニストが経皮的または経粘膜的に投与される、請求項８に記載の方法。
17. 【請求項１７】 勃起機能障害を治療または予防する方法であって、こうし
    た治療又は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光
    学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物
    若しくは包接化合物を投与することを含む、上記方法。
18. 【請求項１８】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項１７に記載の方
    法。
19. 【請求項１９】 シブトラミン代謝産物が経皮的または経粘膜的に投与され
    る、請求項１７に記載の方法。
20. 【請求項２０】 情動障害を治療または予防する方法であって、こうした治
    療又は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的
    に純粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物若し
    くは包接化合物を投与することを含む、上記方法。
21. 【請求項２１】 上記情動障害が、うつ病、注意欠陥障害、多動を伴う注意
    欠陥障害、双極性及び躁状態、気分変調性障害、及び循環病からなる群から選択
    される、請求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 上記情動障害がうつ病または注意欠陥障害である、請求項
    ２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 上記情動障害が注意欠陥障害であり、シブトラミン代謝産
    物が（−）−デスメチルシブトラミンまたは（−）−ジデスメチルシブトラミン
    である、請求項２１に記載の方法。
24. 【請求項２４】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項２０に記載の方
    法。
25. 【請求項２５】 体重増加又は肥満症を治療または予防する方法であって、
    こうした治療又は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型若し
    くは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒
    化合物若しくは包接化合物を投与することを含む、上記方法。
26. 【請求項２６】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項２５に記載の方
    法。
27. 【請求項２７】 大脳機能障害を治療または予防する方法であって、こうし
    た治療又は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光
    学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物
    若しくは包接化合物を投与することを含む、上記方法。
28. 【請求項２８】 上記大脳機能障害が、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、
    記憶喪失、記憶消失／健忘症候群、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パ
    ーキンソン病、レノックス症候群、自閉症、てんかん、多動症候群及び精神分裂
    病からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
29. 【請求項２９】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項２７に記載の方
    法。
30. 【請求項３０】 疼痛を治療または予防する方法であって、こうした治療又
    は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純
    粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物若しくは
    包接化合物を投与することを含む、上記方法。
31. 【請求項３１】 上記疼痛が慢性の疼痛である、請求項３０に記載の方法。
32. 【請求項３２】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項３０に記載の方
    法。
33. 【請求項３３】 強迫性障害を治療または予防する方法であって、こうした
    治療又は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光学
    的に純粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物若
    しくは包接化合物を投与することを含む、上記方法。
34. 【請求項３４】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項３３に記載の方
    法。
35. 【請求項３５】 物質乱用を治療または予防する方法であって、こうした治
    療又は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的
    に純粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物若し
    くは包接化合物を投与することを含む、上記方法。
36. 【請求項３６】 上記物質乱用がコカイン嗜癖である、請求項３５に記載の
    方法。
37. 【請求項３７】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項３５に記載の方
    法。
38. 【請求項３８】 ニコチン嗜癖を治療または予防する方法であって、こうし
    た治療又は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光
    学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物
    若しくは包接化合物を投与することを含む、上記方法。
39. 【請求項３９】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項３８に記載の方
    法。
40. 【請求項４０】 喫煙停止を誘発する方法であって、喫煙する患者に治療上
    有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、またはその
    製薬上許容し得る塩、溶媒化合物、若しくは包接化合物を投与することを含む、
    上記方法。
41. 【請求項４１】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項４０に記載の方
    法。
42. 【請求項４２】 喫煙停止に伴う体重増加を治療または予防する方法であっ
    て、こうした治療又は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型
    若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、
    溶媒化合物若しくは包接化合物を投与することを含む、上記方法。
43. 【請求項４３】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項４２に記載の方
    法。
44. 【請求項４４】 ナルコレプシー、慢性疲労症候群、季節性感情障害、線維
    性筋痛症（fibromyalgia）、及び月経前症候群からなる群から選択される慢性障
    害を治療または予防する方法であって、こうした治療又は予防が必要な患者に治
    療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産
    物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物若しくは包接化合物を投与するこ
    とを含む、上記方法。
45. 【請求項４５】 上記慢性障害がナルコレプシー、月経前症候群、または慢
    性疲労症候群である、請求項４４に記載の方法。
46. 【請求項４６】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項４４に記載の方
    法。
47. 【請求項４７】 不安を治療または予防する方法であって、こうした治療又
    は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純
    粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物若しくは
    包接化合物を投与することを含む、上記方法。
48. 【請求項４８】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項４７に記載の方
    法。
49. 【請求項４９】 摂食障害を治療または予防する方法であって、こうした治
    療又は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的
    に純粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物若し
    くは包接化合物を投与することを含む、上記方法。
50. 【請求項５０】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項４９に記載の方
    法。
51. 【請求項５１】 片頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療
    又は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に
    純粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物若しく
    は包接化合物を投与することを含む、上記方法。
52. 【請求項５２】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項５１に記載の方
    法。
53. 【請求項５３】 失禁を治療または予防する方法であって、こうした治療又
    は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純
    粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒化合物若しくは
    包接化合物を投与することを含む、上記方法。
54. 【請求項５４】 上記失禁が、便失禁、腹圧性尿失禁、運動性尿失禁、切迫
    尿失禁、反射性失禁、受動失禁、及び溢流尿失禁からなる群から選択される、請
    求項５３に記載の方法。
55. 【請求項５５】 上記失禁が腹圧性尿失禁である、請求項５４に記載の方法
    。
56. 【請求項５６】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項５３に記載の方
    法。
57. 【請求項５７】 更なる薬理学的活性化合物の投与を更に含む、請求項２０
    、２５、２７、３０、３３、３５、３８、４０、４２、４４、４７、４９、５１
    、又は５３のいずれか１項に記載の方法。
58. 【請求項５８】 更なる薬理学的活性化合物が、選択的セロトニン再取込み
    インヒビター、５−ＨＴアゴニスト及びアンタゴニスト、催眠薬及び鎮静薬、精
    神医学的障害の治療に有用な薬剤、CNS刺激薬、ドーパミン受容体アゴニスト、
    抗躁病薬、抗恐慌薬、心臓血管薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗真菌薬、及び抗
    腫瘍薬からなる群から選択される、中枢神経系に影響する薬剤である、請求項５
    ７に記載の方法。
59. 【請求項５９】 シブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶
    媒化合物、若しくは包接化合物、及び製薬上許容し得る賦形剤を含有する医薬組
    成物。
60. 【請求項６０】 シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラミン
    、（−）−デスメチルシブトラミン、（±）−デスメチルシブトラミン、（＋）
    −ジデスメチルシブトラミン、（−）−ジデスメチルシブトラミン、及び（±）
    −ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項５９に記載の医
    薬組成物。
61. 【請求項６１】 上記シブトラミン代謝産物が（＋）−デスメチルシブトラ
    ミン、（−）−デスメチルシブトラミン、（＋）−ジデスメチルシブトラミン、
    及び（−）−ジデスメチルシブトラミンからなる群から選択される、請求項６０
    に記載の医薬組成物。
62. 【請求項６２】 上記シブトラミン代謝産物の量が約0.1ｍｇ〜約６０ｍｇ
    である、請求項５９に記載の医薬組成物。
63. 【請求項６３】 上記シブトラミン代謝産物の量が約２ｍｇ〜約３０ｍｇで
    ある、請求項６２に記載の医薬組成物。
64. 【請求項６４】 上記シブトラミン代謝産物の量が約５ｍｇ〜約１５ｍｇで
    ある、請求項６３に記載の医薬組成物。
65. 【請求項６５】 上記医薬組成物が経口、粘膜、直腸、腸管外、経皮、又は
    皮下投与のために適合した、請求項５９に記載の医薬組成物。
66. 【請求項６６】 上記医薬組成物が経口、粘膜、又は経皮投与のために適合
    した、請求項６５に記載の医薬組成物。
67. 【請求項６７】 更なる薬理学的活性化合物を更に含有する、請求項５９に
    記載の医薬組成物。
68. 【請求項６８】 更なる薬理学的活性化合物が、５−ＨＴアゴニスト及びア
    ンタゴニスト、催眠薬及び鎮静薬、精神医学的障害の治療に有用な薬剤、CNS刺
    激薬、ドーパミン受容体アゴニスト、抗躁病薬、抗恐慌薬、心臓血管薬、抗ウイ
    ルス薬、抗生物質、抗真菌薬、及び抗腫瘍薬からなる群から選択される、中枢神
    経系に影響する薬剤である、請求項６７に記載の医薬組成物。
69. 【請求項６９】 更なる薬理学的活性化合物が５−ＨＴ_３アンタゴニストで
    ある、請求項６８に記載の医薬組成物。
70. 【請求項７０】 ５−ＨＴ_３アンタゴニストが制吐剤である、請求項６９に
    記載の医薬組成物。
71. 【請求項７１】 ５−ＨＴ_３アンタゴニストが、グラニセトロン、メトクロ
    プラミド、オンダンセトロン、レンザプリド、ザコプリド、トロピセトロン、こ
    れらの光学的に純粋な立体異性体、活性な代謝産物、及びこれらの製薬上許容し
    得る塩、包接化合物、又は溶媒化合物からなる群から選択される、請求項６９に
    記載の医薬組成物。
72. 【請求項７２】 ５−ＨＴ_３アンタゴニストの量が約0.5ｍｇ〜５００ｍｇ
    である、請求項６９に記載の医薬組成物。
73. 【請求項７３】 ５−ＨＴ_３アンタゴニストの量が約１ｍｇ〜３５０ｍｇで
    ある、請求項７２に記載の医薬組成物。
74. 【請求項７４】 ５−ＨＴ_３アンタゴニストの量が約２ｍｇ〜２５０ｍｇで
    ある、請求項７３に記載の医薬組成物。
75. 【請求項７５】 シブトラミン代謝産物、またはその製薬上許容し得る塩、
    溶媒化合物、若しくは包接化合物、及び製薬上許容し得る賦形剤を含有すること
    を特徴とする、ラクトース非含有医薬組成物
76. 【請求項７６】 賦形剤がクロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロー
    ス、ゼラチン化（pregelatinized）デンプン、及びステアリン酸マグネシウムか
    らなる群から選択される、請求項７５に記載の医薬組成物。
77. 【請求項７７】 上記医薬組成物が実質的に単糖又は二糖を含まない、請求
    項７５に記載の医薬組成物。