JP2003519675A - シブトラミンのラセミ型又は光学的に純粋な代謝産物、それらの調製、それらを含有する組成物及びそれらのドーパミン再取込みインヒビターとしての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミンの代謝産物、並びにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物及び包接化合物の製造方法並びに使用方法を開示する。また、ラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物のようなドーパミン再取込みインヒビター及び場合により更なる薬理学的活性化合物を含有する医薬組成物及び投与剤形も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、1999年8月11日に出願された米国特許出願第09/372,158号の一部継
続出願であり、その全体を参照により本明細書中に組み入れるものとする。

【０００２】１．発明の分野 本発明は、ドーパミン再取込みインヒビター、特に、シブトラミン（sibutram
ine）のラセミ型及び光学的に純粋な代謝産物を含む組成物、並びにその調製方
法及び使用方法に関する。

【０００３】2．発明の背景 シブトラミン、化学名[N-1-[1-(4-クロロフェニル)クロロブチル]-3-メチルブ
チル]-N,N-ジメチルアミンは、最初米国特許第4,746,680号及び第4,806,570号に
開示されたニューロンのモノアミン再取込みインヒビターである。シブトラミン
は、ノルエピネフリン、また、これより程度は低いが、セロトニン及びドーパミ
ンの再取込みを阻害する。例えば、Buckettら、Prog. Neuro-psychopharm. & Bi
ol. Psychiat.、12：575〜584、1988：Kingら、J. Clin. Pharm.、26：607〜611
（1989）を参照のこと。

【０００４】 ラセミ型シブトラミンは、MERIDIA（登録商標）の商品名で、一水化塩酸塩と
して市販されており、肥満症の治療を用途とすることが表示されている。Physic
ian’s Desk Reference（登録商標）1494〜1498（第53版、1999）。ラセミ型シ
ブトラミンを用いる肥満症の治療は、例えば、米国特許第5,436,272号に開示さ
れている。

【０００５】 シブトラミンは、広範に研究されているようであり、様々な障害の治療に使用
できることが報告されている。例えば、米国特許第4,552,828号、第4,746,680号
、第4,806,570号及び第4,929,629号は、ラセミ型シブトラミンを用いた抑うつ症
の治療方法を開示し、また、米国特許第4,871,774号及び第4,939,175号は、ラセ
ミ型シブトラミンを用いたパーキンソン病及び老年性痴呆の治療方法をそれぞれ
開示している。シブトラミンの他の用途は、PCT公開WO95/20949号、WO95/21615
号、WO98/11884号及びWO98/13033号により開示されている。さらに、シブトラミ
ンの光学的に純粋なエナンチオマーが、開発用に考慮されてきた。例えば、PCT
公開WO94/00047号及び94/00114号は、シブトラミンの(+)及び(-)エナンチオマー
をそれぞれ用いて、抑うつ症及び関連障害を治療する方法を開示している。

【０００６】 シブトラミンは、経口投与された後、胃腸管から急速に吸収され、広範囲の一
次通過代謝を経ることにより、以下に示すように、一次代謝産物、デスメチルシ
ブトラミン及びジデスメチルシブトラミンを産生する。

【０００７】

【化４】

【０００８】 デスメチルシブトラミン及びジデスメチルシブトラミンは、in vitroで、シブ
トラミンより強力なノルアドレナリン及び5-ヒドロキシトリプタミン（5HT；セ
ロトニン）の再取込みインヒビターとなることが報告されている。Stock、M.J.
、Int’l、J. Obesity、21(Supp.1)：S25〜S29（1997）。しかし、シブトラミン
とその代謝産物が、セロトニン様（5-HT₁、5-HT_１A、5-HT_ID、5-HT_２A、5-HT_２C ）、アドレナリン作動性、ドーパミン作動性、ムスカリン様、ヒスタミン様、グ
ルタミン酸、及びベンゾジアゼピン受容体を含む非常に多様な神経伝達物質受容
体に対して、わずかな親和力しかもたないことも報告されている。同上。

【０００９】 シブトラミンには、様々な有害作用がある。例えば、Physician’s Desk Refe
rence（登録商標）1494〜1498（第53版、1999）参照のこと。報告されているシ
ブトラミンの利点及び治療上の問題点と併せて、この事実が、勃起機能障害、情
動障害、体重増加又は肥満症、大脳機能障害、疼痛、強迫性障害、物質乱用、慢
性障害、不安、摂食障害、片頭痛、並びに、失禁等（しかし、これらに限定され
ない）の治療又は予防に使用することのできる化合物及び組成物の発見を推進す
ることになった。特に、このような障害及び症状の治療及び予防に使用すること
ができ、しかも、シブトラミンに関連して起こる有害作用が少ない化合物及び組
成物が求められている。

【００１０】3．発明の概要 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるニューロンのモノアミン取込みの阻害
により改善される障害の治療及び予防のための方法、医薬組成物、並びに投与剤
形を含む。このような障害の例として、限定するものではないが、勃起機能障害
、情動障害、体重増加又は肥満症、大脳機能障害、疼痛、強迫性障害、物質乱用
、慢性障害、不安、摂食障害、片頭痛、並びに、失禁が挙げられる。本発明の方
法は、このような治療又は予防を必要とする患者に対し、治療もしくは予防上有
効な量のラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、あるいは、製薬上
許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を投与することを含む。

【００１１】 本発明はまた、勃起機能障害の治療又は予防を必要とする患者に対し、治療も
しくは予防上有効な量のドーパミン再取込みインヒビター及び5-HT_３アンタゴニ
ストを補助的に投与することを含む、勃起機能障害の治療及び予防方法を含む。

【００１２】 本発明の医薬組成物は、治療もしくは予防上有効な量のニューロンのモノアミ
ン再取込みインヒビターを含む。好ましいニューロンのモノアミン再取込みイン
ヒビターは、限定するものではないが、アポモルフィン、ラセミ型及び光学的に
純粋なシブトラミン代謝産物、並びに製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、並び
に、包接化合物を含む。本発明の医薬組成物は、さらに、限定するものではない
が、5-HT_３アンタゴニストを含む他の薬剤を含んでいてもよい。

【００１３】 本発明は、有効なドーパミン、セロトニン、並びに、ノルエピネフリン再取込
みインヒビターとして、ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミン代謝産物を使
用することを含む。ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミン代謝産物は、(+)-
デスメチルシブトラミン、(-)-デスメチルシブトラミン、（±）-デスメチルシ
ブトラミン、(+)-ジデスメチルシブトラミン、(-)-ジデスメチルシブトラミン、
（±）-ジデスメチルシブトラミンを含む。

【００１４】4. 発明の詳細な説明 本発明は、ニューロンのモノアミン（例えば、ドーパミン、セロトニン、及び
ノルエピネフリン）の再取込みを阻害する方法及び組成物に関する。これにより
、本発明は、このような治療又は予防を必要とする患者（すなわち、ヒト）に対
し、治療もしくは予防上有効な量のニューロンのモノアミン再取込みインヒビタ
ーを投与することを含む、ニューロンのモノアミン再取込みの阻害により改善さ
れる障害を治療又は予防する方法を提供する。好ましいニューロンのモノアミン
再取込みインヒビターは、ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、
並びに製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、及び包接化合物である。

【００１５】 ここで用いる用語「ニューロンのモノアミン再取込みの阻害により改善される
障害の治療又は予防」とは、異常なニューロンのモノアミンレベルに関連する状
態の症状の軽減を意味する。ニューロンのモノアミン再取込みの阻害により改善
される障害は、限定するものではないが、勃起機能障害、情動障害、体重増加又
は肥満症、大脳機能障害、疼痛、強迫性障害、物質乱用、慢性障害、不安、摂食
障害、片頭痛、並びに、失禁を含む。

【００１６】 本発明の第１の実施形態は、勃起機能障害の治療又は予防を必要とする患者に
対し、治療もしくは予防上有効な量のドーパミン再取込みインヒビター及び5-HT _３ アンタゴニストを補助的に投与することを含む、勃起機能障害の治療又は予防
方法を含む。好ましいドーパミン再取込みインヒビターは、限定するものではな
いが、アポモルフィン、シブトラミン、ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミ
ン代謝産物、並びに製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、及び包接化合物を含む
。特に好ましいドーパミン再取込みインヒビターは、ラセミ型及び光学的に純粋
なシブトラミン代謝産物である。好ましい5-HT_３アンタゴニストは、制吐薬であ
る。適した5-HT_３アンタゴニストの例として、限定するものではないが、グラニ
セトロン（KYTRIL（登録商標））、メトクロプラミド（REGLAN（登録商標））、
オンダンセトロン（ZOFRAN（登録商標））、レンザプリド、ザコプリド、トロピ
セトロン、並びに、その光学的に純粋な立体異性体、活性代謝産物、並びに、製
薬上許容し得るその塩、包接化合物、及び溶媒和物が含まれる。

【００１７】 この実施形態の好ましい方法では、ドーパミン再取込みインヒビターは、経皮
もしくは経粘膜（例えば、鼻、舌下又は口腔）的に投与される。この実施形態の
さらに好ましい方法では、ドーパミン再取込みインヒビター及び5-HT_３アンタゴ
ニストを経皮又は経粘膜の双方で投与する。

【００１８】 本発明の第２の実施形態は、勃起機能障害の治療又は予防を必要とする患者に
対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン
代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物若しくは包接化合物を投与す
ることを含む、勃起機能障害の治療又は予防方法を含む。この実施形態の好まし
い方法では、ラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許
容し得るその塩、溶媒和物、又は包接化合物は、経皮もしくは粘膜を介して投与
する。

【００１９】 本発明の第３の実施形態は、情動障害の治療又は予防を必要とする患者に対し
、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン
代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物若しくは包接化合物を投与す
ることを含む、情動障害の治療又は予防方法を含む。情動障害は、限定するもの
ではないが、抑うつ症（例えば、うつ病）、注意欠陥障害（多動症を伴う注意欠
陥障害及び注意欠陥／多動障害を含む）、双極性及び躁状態、気分変調性障害、
並びに、循環病を含む。ここで用いる用語「注意欠陥障害」（ADD）、「多動を
伴う注意欠陥障害」（ADDH）、並びに、「注意欠陥／多動障害」（AD/HD）は、
当業界で認められている意味に従って使用する。例えば、Diagnostic and Stati
stical Manual of Mental Disorders、第４版、American Psychiatric Associat
ion、1997（DSM-IV（商標））及びDiagnostic and Statistical Manual of Ment
al Disorders、第３版、American Psychiatric Association（1981）（DSM-III
（商標））を参照のこと。

【００２０】 この実施形態の好ましい方法は、注意欠陥障害の治療又は予防を必要とする患
者に対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブ
トラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を投
与することを含む、注意欠陥障害の治療又は予防方法である。注意欠陥障害の治
療又は予防において、ラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物は、光
学的に純粋なシブトラミン代謝産物、並びに、さらに好ましくは、(-)-デスメチ
ルシブトラミン又は(-)-ジデスメチルシブトラミンである。

【００２１】 この実施形態の別の好ましい方法は、抑うつ症の治療又は予防を必要とする患
者に対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブ
トラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を投
与することを含む、抑うつ症の治療又は予防方法である。ここで用いる用語「抑
うつ症の治療又は予防」とは、限定するものではないが、気分の変化、強い憂鬱
感、絶望感、精神遅滞症、集中力喪失、悲観的心配、激昂、並びに、自己卑下を
含む抑うつ症状の軽減もしくは予防を意味する。身体的変化もこの方法により軽
減もしくは予防することができ、このような身体的変化は、限定するものではな
いが、不眠症、食欲不振、エネルギー及び性欲の低下、並びに、ホルモン概日リ
ズムの異常を含む。

【００２２】 本発明の第４の実施形態は、体重増加もしくは肥満症の治療又は予防を必要と
する患者に対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋
なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物若しくは包接
化合物を投与することを含む、体重増加又は肥満症の治療又は予防方法を含む。
ここで用いる用語「体重増加もしくは肥満症の治療又は予防」とは、限定するも
のではないが、体重の減少、過体重の軽減、体重増加の軽減、もしくは肥満症の
軽減、並びに体重増加の予防を意味するが、これらの症状はすべて、通常、食物
の不必要な消費に起因するものである。

【００２３】 本発明の第５の実施形態は、大脳機能障害の治療又は予防を必要とする患者に
対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラ
ミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を投与す
ることを含む、大脳機能障害の治療又は予防方法を含む。大脳機能障害は、限定
するものではないが、老年性痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、記憶消失
／健忘症候群、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パーキンソン病、レノ
ックス症候群、自閉症、てんかん、多動症候群、及び精神分裂病を含む。大脳機
能障害は、限定するものではないが、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化、脳静脈血栓
、及び頭部負傷等の脳血管性疾患、並びに、意識障害、老年性痴呆、昏睡、注意
力低下、言語障害から成る群より選択される症状を有する状態を含む要因により
誘発され得る。ここで用いる用語「大脳機能障害の治療又は予防」とは、大脳機
能障害を伴う１つ以上の症状の軽減又は防止を意味する。

【００２４】 本発明の第６の実施形態は、慢性痛を含む疼痛の治療又は予防を必要とする患
者に対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブ
トラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を投
与することを含む、慢性痛を含む疼痛の治療又は予防方法を含む。

【００２５】 本発明の具体的の実施形態は、神経障害性の疼痛を治療又は予防する方法であ
って、こうした治療又は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ
型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩
、溶媒和物若しくは包接化合物を投与することを含む、上記方法に関する。この
方法により治療され得る神経障害性の疼痛の例は、胸郭出口症候群、（反骨神経
麻痺、手根管症候群、腓骨神経麻痺、橈骨神経麻痺のような）圧迫性／絞扼性神
経障害及びギラン‐バレー症候群を含むが、それらに限定されない。本発明に従
って治療され得る神経障害性の疼痛の更なる例は、損傷または外科手術に起因す
る外傷；腫瘍；骨過剰症；ギブス包帯；松葉杖；長く拘束された姿勢；神経への
出血；低温または放射線への曝露；膠原病；糖尿病のような代謝疾患；ライム病
及びHIVのような感染性疾患；エメチン、ヘキソバルビタール、バルビタール、
クロロブタノール、スルホンアミド、フェニトイン、ニトロフラントイン、ビン
カアルカロイド、重金属、一酸化炭素、リン酸トリオルトクレシル、オルトジニ
トロフェノール、及び他の溶媒及び工業的な毒物のような毒物；自己免疫反応；
栄養欠乏及び特にビタミンB欠乏；並びに、甲状腺不全、ポルフィン症、サルコ
イド症、アミロイド症、尿毒症及び糖尿病のような代謝病；に関連するまたはそ
の結果生じる疼痛を含む。本発明のある特定の実施形態においては、神経障害性
の疼痛は糖尿病性の末梢神経障害である。

【００２６】 本発明の第７の実施形態は、強迫性障害の治療又は予防を必要とする患者に対
し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミ
ン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を投与する
ことを含む、強迫性障害の治療又は予防方法を含む。

【００２７】 本発明の第８の実施形態は、物質乱用の治療又は予防を必要とする患者に対し
、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン
代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を投与するこ
とを含む、物質乱用の治療又は予防方法を含む。ここで用いる用語「物質乱用」
とは、薬物又はアルコールの乱用、並びに、それに対する身体的及び／又は心理
的中毒を含む。さらに、用語「物質乱用」は、当業界で認められている意味を含
む。例えば、DSM-IV（商標）及びDSM-III（商標）を参照のこと。

【００２８】 この実施形態に含まれる好ましい方法は、コカイン及び／又はヘロイン乱用の
治療又は予防方法である。

【００２９】 本発明の第９の実施形態は、ニコチン中毒の治療又は予防を必要とする患者に
対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラ
ミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を投与す
ることを含む、ニコチン中毒の治療又は予防方法を含む。ニコチン中毒は、紙巻
タバコ、葉巻及び／又はパイプの喫煙等あらゆる周知の形態のニコチン中毒、並
びに、噛みタバコ中毒を含む。

【００３０】 本発明の第10の実施形態は、喫煙患者に対し、治療もしくは予防上有効な量の
ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得る
その塩、溶媒和物又は包接化合物を投与することを含む、禁煙の誘発方法を含む
。

【００３１】 この実施形態に含まれる好ましい方法では、上記ラセミ型若しくは光学的に純
粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化
合物を経口、経粘膜、もしくは経皮的に投与する。さらに好ましい方法では、ラ
セミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るそ
の塩、溶媒和物又は包接化合物を経皮により投与する。

【００３２】 この実施形態に含まれる別の好ましい方法は、喫煙患者に対し、治療上有効な
量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し
得るその塩、溶媒和物又は包接化合物、並びにニコチンを補助的に投与すること
を含む、禁煙の誘発方法である。好ましくは、上記ニコチン及び／又はラセミ型
若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、
溶媒和物又は包接化合物を経口、経粘膜、もしくは経皮的に投与する。さらに好
ましくは、上記ニコチン及び／又はラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミ
ン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を経皮によ
り投与する。

【００３３】 この実施形態に含まれる別の方法は、禁煙に伴う体重増加の治療又は予防を必
要とする患者に対し、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に
純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接
化合物を投与することを含む、禁煙に伴う体重増加の治療又は予防方法である。

【００３４】 本発明の第11の実施形態は、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、季節性情動障
害、線維性筋痛症（fibromyalgia）、及び月経前症候群（もしくは月経前不快障
害）から成る群より選択される慢性障害を治療又は予防する方法を含む。この方
法は、このような治療又は予防を必要とする患者に対し、治療もしくは予防上有
効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許
容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を投与することを含む。

【００３５】 この実施形態の好ましい方法は、月経前症候群、ナルコレプシー、並びに、慢
性疲労の治療及び予防方法である。

【００３６】 本発明の第12の実施形態は、不安の治療又は予防を必要とする患者に対し、治
療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝
産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を投与することを
含む、不安の治療又は予防方法を含む。

【００３７】 本発明の第13の実施形態は、摂食障害の治療又は予防を必要とする患者に対し
、治療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン
代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を投与するこ
とを含む、摂食障害の治療又は予防方法を含む。

【００３８】 本発明の第14の実施形態は、片頭痛の治療又は予防を必要とする患者に対し、
治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝
産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を投与することを
含む、片頭痛の治療又は予防方法を含む。

【００３９】 ここで用いる「強迫性障害」、「月経前症候群」、「不安」、「摂食障害」、
並びに「片頭痛」の各用語は、当業界で認められている意味に従って使用する。
例えば、DSM-IV（商標）及びDSM-III（商標）を参照のこと。用語「治療又は予
防方法」は、上記障害に関して用いられるとき、これら障害に関連する症状及び
／又は影響の改善、予防、又は軽減を意味する。

【００４０】 本発明の第15の実施形態は、失禁の治療又は予防を必要とする患者に対し、治
療もしくは予防上有効な量のラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝
産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を投与することを
含む、失禁の治療又は予防方法を含む。特に、ラセミ型又は光学的に純粋なシブ
トラミン代謝産物を用いて、便失禁、腹圧性尿失禁（「SUI」）、運動性尿失禁
、切迫尿失禁、反射性失禁、受動失禁及び溢流尿失禁を治療することができる。

【００４１】 ここで用いる用語「失禁の治療又は予防」とは、不随意の排便又は排尿、並び
に、大便又は尿の滴下もしくは漏れを含む失禁の症状の治療、予防又は軽減を意
味する。これらの症状は、限定するものではないが、括約筋制御を改変する病理
、認識機能の喪失、膀胱の過剰膨満、反射異常高進及び／又は不随意の尿道弛緩
、膀胱又は神経異常に関連する筋肉の衰弱等の１以上の原因によるものであると
考えられる。

【００４２】 この実施形態に含まれる好ましい方法は、腹圧性尿失禁を治療又は予防する方
法である。この実施形態に含まれるさらに好ましい方法では、患者は、50歳以上
の高齢者か、あるいは、13歳以下の子供である。

【００４３】 本発明の別の実施形態は、(R)-デスメチルシブトラミン、(S)-デスメチルシブ
トラミン、(R)-ジデスメチルシブトラミン、及び(S)-ジデスメチルシブトラミン
、並びにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物及び包接化合物のような光学的に純
粋なシブトラミン代謝産物を含むが、それらには限定されない。特に、本発明は
、(R)-デスメチルシブトラミン、(S)-デスメチルシブトラミン、(R)-ジデスメチ
ルシブトラミン又は(S)-ジデスメチルシブトラミンの酒石酸塩、マンデル酸塩又
は塩酸塩を含む。

【００４４】 本発明は更に、式：

【化５】 の化合物並びにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物及び包接化合物を含む。式中
、Rは、アルキル、より好ましくはC₁-C₆-アルキル、より一層好ましくはメチル
、エチル又はプロピル、最も好ましくはメチルである。

【００４５】 本発明はまた、式：

【化６】 の化合物並びにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物及び包接化合物を含む。

【００４６】 本発明の別の実施形態は、式２：

【化７】 の化合物の調製方法であって、シクロブタンカルボニトリルを水素化ジイソブチ
ルアルミニウムと接触させて中間体を形成し、そして該中間体を、式２の化合物
を形成するのに十分な温度で十分な時間にわたり、CH₃NH₂と反応させることを含
む、上記方法を含む。

【００４７】 本発明の別の実施形態は、ラセミ型の又は光学的に純粋なデスメチルシブトラ
ミンの調製方法であって、式２の化合物を式AMX（式中、Aがアリール、アルキル
又はアラルキルであり、MがLi又はMgであり、そしてXがハロゲン原子（例えばBr
又はI）である）の化合物と接触させることを含む、上記方法を含む。

【００４８】 本発明は更に、光学的に純粋な(R)-デスメチルシブトラミン又はその製薬上許
容し得る塩、溶媒和物及び包接化合物の調製方法であって、ラセミ型デスメチル
シブトラミンを、酢酸エチルとヘプタンの混合物である溶媒中又は該混合物を含
む溶媒中で(R)-マンデル酸と接触させ、(R)-デスメチルシブトラミンの(R)-マン
デル酸塩を生じさせることを含む、上記方法を含む。

【００４９】 本発明は更に、光学的に純粋な(S)-デスメチルシブトラミン又はその製薬上許
容し得る塩、溶媒和物及び包接化合物の調製方法であって、ラセミ型デスメチル
シブトラミンを、酢酸エチルとヘプタンの混合物である溶媒中又は該混合物を含
む溶媒中で(S)-マンデル酸と接触させ、(S)-デスメチルシブトラミンの(S)-マン
デル酸塩を生じさせることを含む、上記方法を含む。

【００５０】 本発明は更に、光学的に純粋な(R)-ジデスメチルシブトラミン又はその製薬上
許容し得る塩、溶媒和物及び包接化合物の調製方法であって、ラセミ型ジデスメ
チルシブトラミンを、アセトニトリルとメタノールの混合物である溶媒中又は該
混合物を含む溶媒中で(R)-マンデル酸と接触させ、(R)-ジデスメチルシブトラミ
ンの(R)-マンデル酸塩を生じさせることを含む、上記方法を含む。

【００５１】 本発明は更に、光学的に純粋な(S)-ジデスメチルシブトラミン又はその製薬上
許容し得る塩、溶媒和物及び包接化合物の調製方法であって、ラセミ型ジデスメ
チルシブトラミンを、アセトニトリルとメタノールの混合物である溶媒中又は該
混合物を含む溶媒中で(S)-マンデル酸と接触させ、(S)-ジデスメチルシブトラミ
ンの(S)-マンデル酸塩を生じさせることを含む、上記方法を含む。

【００５２】 本発明の別の実施形態は、ラセミ型の又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産
物又はその製薬上許容し得る塩、溶媒和物及び包接化合物を含む医薬組成物及び
投与剤形を含む。これらの医薬組成物及び投与剤形は上記の方法において特に有
用である。例えば、本発明の投与剤形は、経口、経粘膜（例えば、鼻内、舌下、
口腔、直腸及び膣）、非経口（例えば、静脈内及び筋肉内）、経皮、又は皮下投
与に適している。本発明の好ましい投与剤形は、経口、経粘膜、あるいは経皮投
与に適している。

【００５３】 好ましいラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミン代謝産物は、限定するもの
ではないが、(+)-デスメチルシブトラミン、(-)-デスメチルシブトラミン、(±)
-デスメチルシブトラミン、(+)-ジデスメチルシブトラミン、(-)-ジデスメチル
シブトラミン、並びに、(±)-ジデスメチルシブトラミンを含む。

【００５４】 光学的に純粋なシブトラミン代謝産物が最も好ましい。ここで用いる「光学的
に純粋な」という用語は、組成物が活性成分の総重量に基づいて、約90重量％以
上の所望の立体異性体、好ましくは、約95重量％以上の所望の立体異性体、さら
に好ましくは、約99％以上の所望の立体異性体を含有することを意味する。例え
ば、光学的に純粋な(+)-デスメチルシブトラミンは、(-)-デスメチルシブトラミ
ンを実質的に含有していない。ここで用いる用語「実質的に含有しない」は、組
成物が、約10重量％未満、好ましくは約５重量％未満、さらに好ましくは、約１
重量％未満の化合物を含有することを意味する。

【００５５】 ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミン代謝産物の製剤学的に許容可能な塩
、溶媒和物又は包接化合物は、本発明の方法、医薬組成物、並びに、投与剤形に
用いられることが意図される。ここで用いる用語「製剤学的に許容可能な塩」と
は、製剤学的に許容可能な非毒性無機又は有機酸から調製される塩を意味する。
無機酸は、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸及びリン酸を含む。また、有機酸としては、限定するものではないが、蟻酸
、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸ショウノウスルホン酸、クエン酸、
フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ
トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グル
タミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸
、エンボン（embonic）（パモ（pamoic））酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、
アルギン酸、並びにガラクツロン酸等の脂肪族酸、芳香族酸、カルボン酸及びス
ルホン有機酸を含むが、これらに限られるわけではない。特に好ましい酸は、臭
化水素酸、塩酸、リン酸、及び硫酸であり、最も好ましい酸は、塩酸である。

【００５６】 本発明の各方法において、シブトラミン代謝産物、あるいは、製薬上許容し得
るその塩、溶媒和物又は包接化合物は、１つ以上の更なる薬理学的活性化合物と
一緒に、補助的に投与することができる。すなわち、シブトラミン代謝産物と、
少なくとも１つの更なる薬理学的活性化合物を、あらゆる適した経路（例えば、
経口、経皮、もしくは粘膜を介して）により、組み合わせて、同時かつ個別に、
あるいは、逐次的に投与する。さらに、本発明の好ましい医薬組成物及び投与剤
形は、製剤学的に許容可能な賦形剤及び／又は少なくとも１つの更なる薬理学的
活性化合物を含み得る。

【００５７】 本発明の方法及び組成物で使用することのできる更なる薬理学的活性化合物は
、限定するものではないが、5-HT（例えば、5-HT_３及び5-HT_１A）アゴニスト及
びアンタゴニスト等の、中枢神経系（「CNS」）に作用する薬剤；選択的セロト
ニン再取込みインヒビター（「SSRI」）；睡眠薬及び鎮静薬；抗精神病及び神経
弛緩薬、抗不安薬、抗うつ薬及び精神安定剤等の精神医学的障害治療に有用な薬
剤；アンフェタミン等のCNS刺激薬；ドーパミン受容体アゴニスト；抗躁病（ant
imonic）薬；抗恐慌薬；心臓血管薬（例えば、ベータ遮断薬及びアンギオテンシ
ン転化酵素インヒビター）；抗ウイルス薬；抗生物質；抗真菌薬；並びに抗腫瘍
薬を含むが、これらに限定されるわけではない。

【００５８】 CNSに作用するさらに具体的な薬剤は、限定するものではないが、SSRI、ベン
ゾジアゼピン化合物、三環式抗うつ薬、抗精神病薬、抗不安薬、βアドレナリン
作動性アンタゴニスト、5-HT_１A受容体アンタゴニスト、並びに、5-HT_３受容体
アゴニストを含む。CNSに作用する、より具体的な薬剤は、限定するものではな
いが、ロラゼパム、トモキセチン（tomoxetine）、オランザピン（olanzapine）
、レスピラドン（respiradone）、ブスピロン、ヒドロキシジン、並びに、ヴァ
リウム（valium）を含む。

【００５９】 選択的セロトニン再取込みインヒビターは、神経学的に活性の他の受容体に対
する親和力は低下もしくは制限しながら、中枢神経系のセロトニン取込みを阻害
する化合物である。SSRIの例は、シタロプラム（CELEXA（登録商標））；フルオ
キセチン（PROZAC（登録商標））、フルボキサミン（LUVOX（登録商標））；パ
ロキセチン（PAXIL（登録商標））；セルトラリン（ZOLOFT（登録商標））；ベ
ンラファキシン（EFFEXOR（登録商標））；並びに、光学的に純粋な立体異性体
、活性代謝産物、並びに、製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、及び包接化合物
を含む。

【００６０】 本発明の方法及び組成物に使用することのできるベンゾジアゼピン化合物は、
限定するものではないが、Goodman & Gilman、The Pharmacological Basis of T
herapeutics、362〜373（第９版McGraw-Hill、1996）に記載されているものを含
む。具体的なベンゾジアゼピンの例として、限定するものではないが、アルプラ
ゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、ク
ロラゼパート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フル
ラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム
、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、薬理学
的に活性なそれらの代謝産物及び立体異性体、並びに、製剤学的に許容可能なそ
れらの塩、溶媒和物、包接化合物を含む。これら化合物のいくつかの商品名を以
下に挙げる。

【００６１】 アルプラゾラムは、化学名が、8-クロロ-1-メチル-6-フェニル-4H-s-トリアゾ
ロ[4,3-α][1,4]ベンゾジアゼピンであり、商品名：XANAX（登録商標）で市販さ
れている。XANAX（登録商標）は、不安障害（汎発性不安障害のDSM-III（商標）
診断に最も厳密に対応する状態）の管理、又は不安症状の短期軽減を用途とする
ことが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）2516〜2521
（第53版、1999）。

【００６２】 クロロジアゼポキシドの塩酸塩は、化学名が、7-クロロ-2-(メチルアミノ)-5-
フェニル-3H-1,4-ベンゾジアゼピン4-オキシド塩酸塩であり、商品名：LIBRIUM
（登録商標）で市販されている。LIBRIUM（登録商標）は、不安障害の管理、又
は、不安症状、急性アルコール中毒の離脱症候、並びに、術前懸念及び不安の短
期軽減を用途とすることが表示されている。Physician’s Desk Reference（登
録商標）1369〜1370（第53版、1999）。

【００６３】 クロナゼパムは、化学名が、5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-7-ニトロ-2
H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンであり、商品名：KLONOPIN（登録商標）で市販
されている。KLONOPIN（登録商標）は、単独で、もしくは補助薬として、レノッ
クス・ガストー症候群（小発作の変種）、無動症及びミオクローヌス発作の治療
に有用である。KLONOPIN（登録商標）はまた、DSM-IV（商標）に定義されている
ように、広場恐怖症を伴う、もしくは伴わないパニック障害の治療を用途とする
ことが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）2688〜2691
（第53版、1999）。

【００６４】 クロラゼパートの二カリウム塩は、化学名が、7-クロロ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジ
ヒドロキシ-5-フェニル-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-3-カルボキン酸二カリウムで
あり、商品名：TRANXENE（登録商標）で市販されている。TRANXENE（登録商標）
は、不安障害の管理又は不安症状の短期軽減、部分発作の管理における補助的治
療薬として、並びに、急性アルコール中毒離脱の症状軽減を用途とすることが表
示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）475〜476（第53版、1
999）。

【００６５】 ジアゼパムは、化学名が、7-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-フェニル-2H-1
,4-ベンゾジアゼピン-2-オンであり、商品名：VALIUM（登録商標）で市販されて
いる。VALIUM（登録商標）は、不安障害の管理又は不安症状の短期軽減を用途と
することが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）2735〜2
736（第53版、1999）。

【００６６】 エスタゾラムは、化学名が8-クロロ-6-フェニル-4H-s-トリアゾロ[4-3-α][1,
4]ベンゾジアゼピンであり、商品名：PROZOM（商標）で市販されている。PROZOM
（商標）は、就寝困難、頻繁な夜間の覚醒及び／又は早朝の覚醒を特徴とする不
眠症の短期管理を用途とすることが表示されている。Physician’s Desk Refere
nce（登録商標）473〜475（第53版、1999）。

【００６７】 フルマゼニルは、化学名がエチル8-フルオロ-5,6-ジヒドロ-5-メチル-6-オキ
ソ-4H-イミダゾ [1,5-a](1,4)ベンゾジアゼピン-3-カルボキシレートであり、商
品名：ROMAZICON（登録商標）で市販されている。ROMAZICON（登録商標）は、ベ
ンゾジアゼピンで全身麻酔が誘発された、及び／又は維持された場合、診断及び
治療過程でベンゾジアゼピンを用いて鎮静を発生させた場合のベンゾジアゼピン
の鎮静効果の完全又は部分的逆転、及びベンゾジアゼピンの過量投与の管理を用
途とすることが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）270
1〜2704（第53版、1999）。

【００６８】 フルラゼパムの塩酸塩は、化学名が7-クロロ-1-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-
5-(o-フルオロフェニル)1,3-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンジヒド
ロクロライドであり、商品名：DALMANE（登録商標）で市販されている。DALMANE
（登録商標）は、就寝困難、頻繁な夜間の覚醒及び／又は早朝の覚醒を特徴とす
る不眠症の治療に有用な睡眠薬である。Physician’s Desk Reference（登録商
標）2520（第52版、1998）。

【００６９】 ロラゼパムは、化学名が7-クロロ-5-(o-クロロフェニル)1,3-ジヒドロ-3-ヒド
ロキシ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンであり、商品名：ATIVAN（登録商標）
で市販されている。ATIVAN（登録商標）は、不安障害の管理、不安症状又は抑う
つ症状に関連する不安の短期軽減を用途とすることが表示されている。Physicia
n’s Desk Reference（登録商標）3263〜3272（第53版、1999）。

【００７０】 ミダゾラムの塩酸塩は、化学名が8-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-1-メチル
-4H-イミダゾ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン塩酸塩であり、商品名：VERSED（登
録商標）で市販されている。VERSED（登録商標）は、術前鎮静／抗不安／健忘症
及び全身麻酔を用途とすることが表示されている。Physician’s Desk Referenc
e（登録商標）2720〜2726（第53版、1999）。

【００７１】 オキサゼパムは、化学名が7-クロロ-1,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-5-フェニル-
2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンであり、商品名：SERAX（登録商標）で市販さ
れている。SERAX（登録商標）は、不安障害の管理、もしくは、不安症状の短期
軽減を用途とすることが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録
商標）3383〜3384（第53版、1999）。

【００７２】 クアゼパムは、化学名が7-クロロ-5-(o-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-1-
(2,2,2-トリフルオロエチル)2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-チオンであり、商品名
：DORAL（登録商標）で市販されている。DORAL（登録商標）は、就寝困難、頻繁
な夜間の覚醒及び／又は早朝の覚醒を特徴とする不眠症の治療を用途とすること
が表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）2958（第52版、1
998）。

【００７３】 テマゼパムは、化学名が7-クロロ-1,3-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-5-フ
ェニル-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-オンであり、商品名：RESTORIL（登録商標
）で市販されている。RESTORIL（登録商標）は、不眠症の短期治療を用途とする
ことが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）2075〜2078
（第53版、1999）。

【００７４】 トリアゾラムは、化学名が8-クロロ-6-(o-クロロフェニル)-1-メチル-4H-s-ト
リア-ゾロ-[4,3-α][1,4]ベンゾジアゼピンであり、商品名：HALCION（登録商標
）で市販されている。HALCION（登録商標）は、不眠症の短期治療を用途とする
ことが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）2490〜2493
（第53版、1999）。

【００７５】 臨床医、医師、又は精神科医は、所与の障害の治療又は予防のために、前記化
合物のどれを、ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製
薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物と組み合わせて用いることがで
きるかわかるであろうが、好ましい組合せをここに記載する。

【００７６】 ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得
るその塩、溶媒和物又は包接化合物を、上に挙げたベンゾジアゼピンと組み合わ
せて用いることにより治療又は予防できる障害は、限定するものではないが、こ
こに記載したもの等の情動障害（例えば、抑うつ症）、不安、摂食障害、並びに
、大脳機能障害を含む。

【００７７】 さらに本発明は、ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又
は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物、又は包接化合物を、抗精神病薬と組み合
わせて含む医薬組成物を用いる方法、並びに該医薬組成物を含む。抗精神病薬は
、主として、精神病、もしくは激昂及び理性の欠如を特徴とするその他の深刻な
精神医学的疾病を患う患者の管理に使用される。これらの薬剤は、臨床的に有用
であり、制吐及び抗ヒスタミン作用を含む他の特性、並びに、鎮痛薬、鎮静薬及
び全身麻酔薬の効力を増強する能力を有する。具体的な抗精神病薬は、三環式抗
精神病薬であり、それらは、次の三つのサブタイプ：フェノチアジン類、チオキ
サンテン類及びその他の複素環式化合物に分けられる。これらはすべて、本発明
の方法及び組成物に使用することができる。例えば、Goodman & Gilman、The Ph
armacological Basis of Therapeutics、404（第９版、McGraw-Hill、1996）を
参照。

【００７８】 具体的な三環式抗精神病薬化合物は、限定するものではないが、クロルプロマ
ジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、パー
フェナジン、トリフルオペラジン、クロルプロチキセン、チオチキセン、クロザ
ピン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ピモジド、リスペリドン、デ
シプラミン、薬理学的に活性なこれらの代謝産物及び立体異性体、製剤学的に許
容可能なそれらの塩、溶媒和物、包接化合物を含む。これら化合物のうちいくつ
かの商品名をここに記載する。

【００７９】 クロルプロマジンは、化学名が10-(3-ジメチルアミノプロピル)-2-クロルフェ
ノチアジンであり、商品名：THORAZINE（登録商標）で市販されている。THORAZI
NE（登録商標）は、中でも、精神病性障害発現の管理を用途とすることが表示さ
れている。Physician’s Desk Reference（登録商標）3101〜3104（第53版、199
9）。

【００８０】 メソリダジンのベシル酸塩は、化学名が10-[2(1-メチル-2-ピペリジル)エチル
]-2-メチル-シルフィニル)-フェノチアジンであり、商品名：SERENTIL（登録商
標）で市販されている。SERENTIL（登録商標）は、精神分裂病、精神薄弱におけ
る挙動障害、及び慢性脳症候群、アルコール中毒、並びに、精神神経症発現の治
療を用途とすることが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商
標）764〜766（第53版、1999）。

【００８１】 パーフェナジンは、化学名が4-[3(2-クロルフェノチアジン-10-イル)プロピル
-1-ピペラジンエタノールであり、商品名：TRILAFON（登録商標）で市販されて
いる。TRILAFON（登録商標）は、精神病性障害発現の管理、並びに、成人におけ
る重度の吐き気及び嘔吐の抑制を用途とすることが表示されている。Physician
’s Desk Reference（登録商標）2886〜2888（第53版、1999）。

【００８２】 トリフルオペラジンは、化学名が10-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-プロピル
] -2-(トリフルオロメチル)-10H-フェノチアジンであり、商品名：STELAZINE（
登録商標）で市販されている。STERAZINE（登録商標）は、精神病性障害発現の
管理、並びに、汎発性非精神病性不安の短期治療を用途とすることが表示されて
いる。Physician’s Desk Reference（登録商標）3092〜3094（第53版、1999）
。

【００８３】 チオチキセンは、化学名がN,N-ジメチル-9-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)-プ
ロピリデン] チオキサンテン-2-スルホンアミドであり、商品名：NAVANE（登録
商標）で市販されている。NAVANE（登録商標）は、精神病性障害発現の管理を用
途とすることが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）239
6〜2399（第53版、1999）。

【００８４】 クロザピンは、化学名が8-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)5H-ジベンゾ
[b,e][1,4]ジアゼピンであり、商品名：CLOZARIL（登録商標）で市販されている
。CLOZARIL（登録商標）は、標準的抗精神病薬による治療に適切に応答しない重
度の精神分裂病患者の管理を用途とすることが表示されている。Physician’s D
esk Reference（登録商標）2004〜2009（第53版、1999）。

【００８５】 ハロペリドールは、化学名が4-[4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリ
ドノール-4’-フルオロブチロフェノンであり、商品名：HALDOL（登録商標）で
市販されている。HALDOL（登録商標）は、非経口抗精神病薬治療の延長を必要と
する患者（例えば、慢性精神分裂病患者）の管理を用途とすることが表示されて
いる。Physician’s Desk Reference（登録商標）2190〜2192（第53版、1999）
。

【００８６】 ロキサピンは、化学名が2-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)ジベンゾ[b,
f][1,4]オキサキセピンであり、商品名：LOXITANE（登録商標）で市販されてい
る。LOXITANE（登録商標）は、精神病性障害発現の管理を用途とすることが表示
されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）3224〜3225（第53版、1
999）。

【００８７】 モリンドンは、化学名が3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-メチル-5-(モルホリノメチ
ル)インドール-4(5H)-オン塩酸塩であり、商品名：MOBAN（登録商標）で市販さ
れている。MOBAN（登録商標）は、精神病性障害発現の管理を用途とすることが
表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）978〜979（第53版
、1999）。

【００８８】 ピモジドは、化学名が1-[1-[4,4-ビス(4-フルオロフェニル)ブチル]4-ピペリ
ジニル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンであり、商品名：ORAP（
登録商標）で市販されている。ORAP（登録商標）は、標準的治療に満足に応答し
ないツレット病障害を患う患者における運動性及び音声チック症の抑制を用途と
することが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）1054〜1
056（第53版、1999）。

【００８９】 リスペリドンは、化学名が3-[2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンズイソキサゾール-3
-イル)-1-ピペリジニル]エチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-2-メチル-4H-ピリド[1,
2-a]ピリミジン-4-オンであり、商品名：RISPERDAL（登録商標）で市販されてい
る。RISPERDAL（登録商標）は、精神病性障害発現の管理を用途とすることが表
示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）1432〜1436（第53版
、1999）。

【００９０】 デシプラミンの塩酸塩は、化学名が5H-ジベンゾ[bf]アゼピン-5-プロパンアミ
ン-10,11-ジヒドロ-N-メチル-モノヒドロクロライドであり、商品名：NORPRAMIN
（登録商標）で市販されている。NORPRAMIN（登録商標）は、抑うつ症の治療を
用途とすることが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）1
332〜1334（第53版、1999）。

【００９１】 ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得
るその塩、溶媒和物又は包接化合物を、抗精神病化合物、特に三環式抗精神病化
合物と組み合わせて用いることにより治療又は予防できる障害は、限定するもの
ではないが、ここに記載したもの等の情動障害（例えば、抑うつ症）、不安、摂
食障害、並びに、大脳機能障害（例えば、精神分裂病）を含む。

【００９２】 さらに本発明は、ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又
は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を、5-HT_１A受容体アンタ
ゴニスト及び／又はβアドレナリン作動性アンタゴニストと組み合わせて含む医
薬組成物を用いる方法、並びに該医薬組成物を含む。本発明の方法及び組成物に
おいて使用することのできる5-HT_１A受容体アンタゴニスト及びβアドレナリン
作動性アンタゴニストの例は、限定するものではないが、アルプレノロール；WA
Y 100135；スピペロン；ピンドロール；(S)-UH-301；ペンブトロール；プロプラ
ノロール；テルタトロール；米国特許第5,552,429号に開示されている式Iの化合
物（尚、該特許は参照としてここに組み込むものとする）；薬理学的に活性なそ
れらの代謝産物及び立体異性体；並びに、製剤学的に許容可能なそれらの塩、溶
媒和物及び包接化合物を含む。

【００９３】 アルプレノロールは、化学名が、1-(1-メチルエチル)アミノ-3-[2-(2-プロペ
ニル)フェノキシ]-2-プロパノールであり、米国特許第3,466,325号に記載されて
いる。尚、該特許は参照としてここに組み込むものとする。

【００９４】 WAY 100135は、化学名が、N-(t-ブチル)-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジ
ン-1-イル]-2-フェニルプロパンアミドであり、米国特許第4,988,814号に記載さ
れている。尚、該特許は参照としてここに組み込むものとする。また、Cliffeら
、J. Med. Chem.、36：1509〜1510（1993）を参照。

【００９５】 スピペロンは、化学名が、8-[4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチル]-1-フ
ェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-4-オン)であり、米国特許第3,155,66
9号及び第3,155,670号に記載されている。尚、両特許は参照としてここに組み込
むものとする。また、Middlmissら、Neurosci. and Biobehav. Rev.、16：75〜8
2（1992）を参照。

【００９６】 ピンドロールは、化学名が、4-(2-ヒドロキシ-3-イソプロピルアミノプロポキ
シ)-インドールであり、米国特許第3,471,515号に記載されている。尚、該特許
は参照としてここに組み込むものとする。また、Dreshfieldら、Neurochem. Res
.、21(5)：557〜562（1996）を参照。

【００９７】 (S)-UH-301は、化学名が、(S)-5-フルオロ-8-ヒドロキシ-2-ジプロピルアミノ
テトラリン)であり、薬理学者及び製剤学者には周知である。また、Hillyerら、
J. Med. Chem.、33：1541〜44（1990）及びMoreauら、Brain Res. Bull.、29：9
01〜04（1992）を参照。

【００９８】 ペンブトロールは、化学名が(1-(t-ブチルアミノ) -2-ヒドロキシ-3-(2-シク
ロペンチル-フェノキシ)プロパン)であり、商品名：LEVATOL（登録商標）で市販
されている。LEVATOL（登録商標）は、軽度〜中度（mild to moderate）の動脈
性高血圧症の治療を用途とすることが表示されている。Physician’s Desk Refe
rence（登録商標）2908〜2910（第53版、1999）。

【００９９】 プロプラノロールの塩酸塩は、化学名が1-イソプロピルアミノ-3-(1-ナフタレ
ニルオキシ)-2-プロパノール塩酸塩であり、商品名：INDERAL（登録商標）で市
販されている。INDERAL（登録商標）は、高血圧症の管理を用途とすることが表
示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）3307〜3309（第53版
、1999）。

【０１００】 テルタトロールは、化学名が、8-(3-t-ブチルアミノ-2-ヒドロキシプロピルオ
キシ)-チオクロマンであり、米国特許第3,960,891号に記載されている。尚、該
特許は参照としてここに組み込むものとする。

【０１０１】 ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得
るその塩、溶媒和物又は包接化合物を、5-HT_１A受容体アンタゴニストと組み合
わせて用いることにより治療又は予防できる障害は、限定するものではないが、
抑うつ症、強迫性障害、摂食障害、高血圧症、片頭痛、真性振せん、肥大性大動
脈下狭窄及びクロム親和性細胞腫を含む。治療又は予防が可能な具体的障害は、
外傷後うつ病障害である。

【０１０２】 ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得
るその塩、溶媒和物又は包接化合物を、β-アドレナリン作動性アンタゴニスト
と組み合わせて用いることにより治療又は予防できる障害は、限定するものでは
ないが、心筋梗塞後うつ病を含む。具体的なβ-アドレナリン作動性交感神経ア
ンタゴニストは、限定するものではないが、S(-)-ピンドロール、ペンブトロー
ル及びプロプラノロールを含む。

【０１０３】 さらに本発明は、ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又
は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を、非ベンゾジアゼピン又
は非三環式薬剤と組み合わせて含む医薬組成物を用いる方法、並びに該医薬組成
物を含む。このような更なる薬理学的活性化合物の例として、限定するものでは
ないが、オランザピン、ブスピロン、ヒドロキシジン、トモキセチン、薬理学的
に活性なそれらの代謝産物及び立体異性体、並びに、製剤学的に許容可能なそれ
らの塩、溶媒和物及び包接化合物が挙げられる。

【０１０４】 オランザピンは、化学名が2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエ
ノ[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピンであり、商品名：ZYPREXA（登録商標）で市販
されている。ZYPREXA（登録商標）は、精神病性障害発現の管理を用途とするこ
とが表示されている。Physician’s Desk Reference（登録商標）1641〜1645（
第53版、1999）。

【０１０５】 ブスピロンの塩酸塩は、化学名が8-[4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]
ブチル]-8-アザスピロ-[4.5]デカン-7,9-ジオンモノヒドロクロライドであり、
商品名：BUSPAR（登録商標）で市販されている。BUSPAR（登録商標）は、不安障
害の管理及び不安症状の短期軽減を用途とすることが表示されている。Physicia
n’s Desk Reference（登録商標）823〜825（第53版、1999）。

【０１０６】 ヒドロキシジンの塩酸塩は、化学名が1-(p-クロロベンゾヒドリル)-4-[2-(2-
ヒドロキシエトキシ)-エチル]ピペラジンジヒドロクロライドであり、商品名：A
TARAX（登録商標）で市販されている。ATARAX（登録商標）は、不安及び精神神
経症に関連する緊張の症状軽減の用途、また、不安が発現される器質病状におけ
る補助薬としての用途が表示されている。Physician’s Desk Reference（登録
商標）2367〜2368（第53版、1999）。

【０１０７】 ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得
るその塩、溶媒和物又は包接化合物を、ロラゼパム、トモキセチン、オランザピ
ン、レスピラドン、ブスピロン、ヒドロキシジン、ヴァリウム、薬理学的に活性
なそれらの代謝産物及び立体異性体、並びに、製薬上許容し得るその塩、溶媒和
物又は包接化合物から成る群より選択される化合物と組み合わせて用いることに
より治療又は予防できる障害は、限定するものではないが、不安、抑うつ症、高
血圧症、注意欠陥障害を含む。

【０１０８】 ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、及び製薬上許容し得るそ
の塩、溶媒和物及び包接化合物と、前記薬理学的活性化合物の１つ以上の、あら
ゆる組合せが有用かつ有利であるが、いくつかの組合せが特に好ましい。好まし
い組合せの例として、ラセミ型若しくは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、
又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は包接化合物を、下記物質の１つと組
み合わせるものが挙げられる。

【０１０９】 アルプラゾラム； エスタゾラム； オキサゼパム； ブロチゾラム； フルマゼニル； プラゼパム； クロルジアゼポキシド； フルラゼパム； クアゼパム； クロバザム； ハラゼパム； テマゼパム； クロナゼパム； ロラゼパム； トリアゾラム； クロラゼパート； ミダゾラム； クロルプロマジン； デモキセパム； ニトラゼパム； メソリダジン； ジアゼパム； ノルダゼパム； チオリダジン； アセトフェナジン； ピモジド； プロプラノロール； フルフェナジン； リスペリドン； テルタトロール； パーフェナジン； アルプレノロール； デシプラミン； トリフルオペラジン； WAY 100135； クロニジン； クロルプロチキセン； スピペロン； オランザピン； チオチキセン； S(-)ピンドロール； メチルフェニデート； クロザピン； R(+)ピンドロール； ブスピロン； ハロペリドール； ラセミ型ピンドロール； ヒドロキシジン；及び ロキサピン； (S)-UH-301； トモキセチン； モリンドン； ペンブトロール；

【０１１０】4.1 シブトラミン代謝産物の合成 ラセミ型シブトラミン、デスメチルシブトラミン、並びに、ジデスメチルシブ
トラミンは、当業者には公知の方法により調製することができる。例えば、米国
特許第4,806,570号（ここに参照として組み込む）；J. Med. Chem.、2540（1993
）（トシル化及びアジド置換）；Butler、D.、J. Org. Chem.、36：1308（1971
）（DMSO中におけるシクロアルキル化）；Tetrahedron Lett.、155〜58（1980）
（ベンゼン中におけるニトリルへのグリニャール付加）；Tetrahedron Lett.、8
57（1997）（アジ化合物へのOH）；並びに、Jeffery、J. E.ら、J. Chem. Soc.
Perkin. Trans 1、2583（1996）を参照のこと。シブトラミン及びその代謝産物
の光学的に純粋なエナンチオマーもまた、当業者には公知の方法を用いて調製す
ることができる。好ましい方法は、光学活性分割剤を用いて形成されるジアステ
レオマー塩の分別結晶による分割である。例えば、”Enantiomers, Racemates a
nd Resolutions”、 J. Jacques、A. Collet及びS.H. Wilen、（Wiley-Intersci
ence、New York、1981）；S.H. Wilen、A. Collet及びJ. Jacques、Tetrahedron
、2725（1977）；E.L. Eliel Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-H
ill、NY、1962）；S.H. Wilen、Tables of Resolving Agents and Optical Reso
lutions 268（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、19
72）を参照のこと。

【０１１１】 シブトラミン、デスメチルシブトラミン、並びに、ジデスメチルシブトラミン
は、塩基性アミンであるため、分別結晶による分離に適したこれら化合物のジア
ステレオマー塩は、光学的に純粋なキラルの酸分割剤の添加により、容易に形成
される。適した分割剤は、限定するものではないが、光学的に純粋な酒石酸、シ
ョウノウスルホン酸、マンデル酸、並びに、それらの誘導体を含む。シブトラミ
ン、デスメチルシブトラミン、並びに、ジデスメチルシブトラミンの光学的に純
粋な異性体は、使用する特定の酸分割剤及び特定の酸エナンチオマーの溶解特性
に応じて、結晶化ジアステレオマー又は母液のいずれかから回収することができ
る。このようにして回収された特定のシブトラミン又はシブトラミン代謝産物異
性体の正体及び光学純度は、旋光計又はその他の分析方法により決定することが
できる。

【０１１２】4.1.1. ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミン及びそれらの塩の調製 ラセミ型及び光学的に純粋なシブトラミンは、好適な反応条件下での、ラセミ
型（R/S）又は光学的に純粋な(R又はS)デスメチルシブトラミン（DMS）のメチル
化、またはジデスメチルシブトラミン(DDMS)のジメチル化により調製することが
できる。この方法の例をスキーム1に示す。

【０１１３】

【化８】

【０１１４】 この方法に従って、ラセミ型又は光学的に純粋なDMS又はDDMSを、ラセミ型又
は光学的に純粋なシブトラミンを生じるのに十分な温度にて十分な時間メチル化
剤と接触させ、反応時間の後に溶媒を通常の手段により除き、生成物を例えば結
晶化又はクロマトグラフィーにより精製する。好適なメチル化剤の例としては、
限定するものではないが、CH₃X（式中、Xはハロゲン（例えばI及びBr）である）
及び混合物であるCH₂O/HCOOHか挙げられる。反応の進行は、例えば薄層クロマト
グラフィー（TLC）及び核磁気共鳴スペクトル（NMR）を含む当該技術分野で公知
の方法を用いて追跡し得る。

【０１１５】4.1.2. ラセミ型及び光学的に純粋なデスメチルシブトラミン及びそれらの塩の
調製 ラセミ型デスメチルシブトラミンはスキーム2に示すように調製できる：

【化９】

【０１１６】 この方法に従って、シクロブタンカルボニトリル（CCBC）を好適な還元剤と反
応させて式１の化合物を得る。好適な還元剤には、限定するものではないが、St
ephen及びSonn-Muller反応に使用される還元剤（例えば、HClに続くSnCl₄又はPC
l₅; 参照により本明細書に組み入れるJ. March, Advanced Organic Chemistry,
919 (第４版: 1992)）、LiAlH₄、LiAlH(OEt)₃、NaAlH₄及び水素化ジイソブチル
アルミニウム（DIBAL）が含まれる。続いて式１をアミンと反応させ式：

【化１０】 （式中、Rはアルキル（例えば、C₁-C₆-アルキル、特にメチル、エチル又はプロ
ピル）である）の化合物を得る。スキーム２に示す特定の方法では、式１の化合
物をCH₃NH₂と反応させて式２の化合物を得る。この反応は好ましくは酸で触媒さ
れる（例えば水中のHClによる）。続いて式２の化合物をイソブチルカチオンの
金属塩と接触させデスメチルシブトラミンを得る。金属塩の例としては、限定す
るものではないが、式i-BuMXの化合物（式中、XはBr又はIであり、MはLi、Mg、Z
n、Cr及びMnより成る群から選択させる）が挙げられる。参照により本明細書に
組み入れるJ. March, Advanced Organic Chemistry, 934-5（第４版: 1992）を
参照のこと。好ましくは、この化合物は式i-BuMgBrで表される。この反応は、限
定するものではないがTHFのような溶媒中で行うことができる。好ましくは、式
２の化合物を、金属塩と反応させる前に、ルイス酸と接触させる。好ましいルイ
ス酸はBH₃・THF、BF₃・THF、BF₃・OEt、La(O-i-Pr)₃、Zr(O-i-Pr)₄、Ti(O-i-Pr)₂Cl ₂ 、SnCl₄及びMgBr₂・OEt₂から成る群より選択される。好ましいルイス酸はBF₃・OE
tである。

【０１１７】 デスメチルシブトラミンのエナンチオマーは、本明細書に記載の通りキラル塩
の形成により分割できる。キラル塩を形成するための特に好ましいキラル酸には
、限定するものではないが、酒石酸及びマンデル酸が含まれる。酒石酸を使用す
る場合、好ましい溶媒系には、限定するものではないが、エタノール／水及びイ
ソプロピルアルコール／水が含まれる。マンデル酸を使用する場合、好ましい溶
媒系は酢酸エチル／ヘキサンである。

【０１１８】 ラセミ型デスメチルシブトラミン ((R/S)-DMS・HCl)の塩酸塩の調製方法をスキ
ーム３に示す:

【化１１】

【０１１９】 この方法に従い、CCBCをイソブチルカチオンの金属塩（例えばグリニャール(G
rignard)試薬）と接触させて式3の付加物を形成し、続いてそれを還元してラセ
ミ型DDMSとする。続いてラセミ型DDMSを、例えばギ酸と好適な温度にて好適な時
間接触させることにより式4の化合物に変換する。式4の化合物を、限定するもの
ではないが、BH₃・THF、BF₃・THF、BF₃・OEt及びLiAlH₄のような還元剤と接触させ
、最終的に、限定するものではないがt-ブチルメチルエーテル(MTBE)のような好
適な溶媒中のHClの添加により、DMSのHCl塩に変換する。

【０１２０】 デスメチルシブトラミンの光学的に純粋なエナンチオマー及び製薬上許容し得
る塩、溶媒和物及び包接化合物もまた本発明の方法により容易に調製される。例
えば、(R)-デスメチルシブトラミンの塩酸塩（(R)-DMS・HCl）はスキーム4に示す
ように調製できる：

【化１２】

【０１２１】 この方法に従い、ラセミ型デスメチルシブトラミンを、限定するものではない
が、(R)-マンデル酸のような分割剤と接触させて対応する塩を得る。好ましい溶
媒はEtOAc/ヘプタンである。スキーム4に示す付加物は(R)-DMS・(R)-マンデル酸
塩である。それを母液から単離し、続いて通常の方法により（しかし好ましくは
、EtOAc/ヘプタンに溶解し、その後当該塩を塩基触媒で開裂し、そしてHCl/MTBE
と反応させることにより）HCl塩に変換する。

【０１２２】 (S)-デスメチルシブトラミンの塩酸塩（(S)-DMS・HCl）はスキーム4に示すよう
に同様にして調製できる：

【化１３】

【０１２３】 ラセミ型及び光学的に純粋なデスメチルシブトラミンはまた、スキーム6に示
すジデスメチルシブトラミン酒石酸塩のメチル化により調製することもできる。

【０１２４】

【化１４】

【０１２５】 この方法に従い、HCOOHを塩基触媒を用いてDDMSと反応させて反応生成物を得
て、その後該生成物を、限定するものではないが、BH₃・THFのような還元剤を用
いて還元する。

【０１２６】4.1.3. ラセミ型及び光学的に純粋なジデスメチルシブトラミン及びそれらの塩
の調製 ジデスメチルシブトラミン(DDMS)のラセミ型及び光学的に純粋なエナンチオマ
ー及びその製薬上許容し得る塩、溶媒和物及び包接化合物もまた、本発明の方法
により容易に調製される。例えば、ラセミ型ジデスメチルシブトラミン((R/S)-D
DMS)の遊離塩基はスキーム7に示すように調製できる。

【０１２７】

【化１５】

【０１２８】 この方法に従い、式3の化合物のような化合物は、CCBCを、限定するものでは
ないが、式i-BuMXの化合物（式中、XはBr又はIであり、MはLi、Mg、Zn、Cr及びM
nより成る群から選択させる）のようなイソブチルカチオンの金属塩と反応させ
ることにより形成される。好ましくは、この化合物は式i-BuMgBrで表される。こ
の付加物をその後還元して(R/S)-DDMSを得る。好適な還元剤には、限定するもの
ではないが、NaBH₄が含まれる。

【０１２９】 DDMSのラセミ型及び光学的に純粋なエナンチオマーの塩は容易に形成される。
例えば、ラセミ型ジデスメチルシブトラミンの(D)-酒石酸塩((R/S)-DDMS・(D)-TA
)は、下記のスキーム8に示すように調製できる。ラセミ型ジデスメチルシブトラ
ミンの(L)-酒石酸塩((R/S)-DDMS・(L)-TA)を同様にして調製できることに気づく
はずである。

【０１３０】

【化１６】

【０１３１】 当業者に公知の好適な溶媒の何れもこの方法に使用することができるものの、
好ましい溶媒はトルエンである。

【０１３２】 ジデスメチルシブトラミンのエナンチオマーは、上記の通りキラル塩の形成に
より分割できる。キラル塩を形成するのに使用される好ましいキラル酸には、限
定するものではないが、酒石酸が含まれる。好ましい溶媒系には、限定するもの
ではないが、アセトニトリル／水／メタノール及びアセトニトリル／メタノール
が含まれる。

【０１３３】 光学的に純粋な(R)-ジデスメチルシブトラミンの(D)-酒石酸塩((R)-DDMS・(D)-
TA)は、ラセミ型ジデスメチルシブトラミン遊離塩基からスキーム9に示すように
得ることができる：

【化１７】

【０１３４】 この方法に従い、ラセミ型DDMSを好適な溶媒中で(D)-酒石酸と接触させる。好
ましい溶媒は、アセトンと水とメタノールの混合物である。続いて得られた酒石
酸塩を母液から単離し、好ましくはアセトンと水の混合物から再結晶化してエナ
ンチオマー純度の高い(R)-DDMS・(D)-酒石酸塩を得る。

【０１３５】 或いは、光学的に純粋な((R)-DDMS・(D)-TA)は、スキーム10に示す通り、ラセ
ミ型ジデスメチルシブトラミンの酒石酸塩から単離できる。

【０１３６】

【化１８】

【０１３７】 (S)-ジデスメチルシブトラミンの(L)-酒石酸塩((S)-DDMS・(L)-TA)をラセミ型
ジデスメチルシブトラミン遊離塩基から単離する方法をスキーム11に示す：

【化１９】

【０１３８】 この方法に従い、ラセミ型DDMSを好適な溶媒中で(L)-酒石酸と接触させる。好
ましい溶媒は、アセトンと水とメタノールの混合物である。続いて得られた酒石
酸塩を母液から単離し、好ましくはアセトンと水の混合物から再結晶化してエナ
ンチオマー純度の高い(S)-DDMS・(L)-酒石酸塩を得る。

【０１３９】 ジデスメチルシブトラミンの分割に関して、酒石酸を分割剤として使用する場
合は、分割工程の間に使用する好ましい溶媒は、アセトニトリルと水とメタノー
ルエタノールの混合物であることが見出された。マンデル酸を分割剤として使用
する場合は、好ましい溶媒はアセトニトリルとメタノールの混合物である。

【０１４０】4.2. 医薬組成物及びその使用方法 障害又は症状の急性もしくは慢性管理における活性成分の予防又は治療用投与
量は、治療しようとする障害又は症状の重さ、並びに、投与経路によって変動す
る。投与量、そして、恐らく投与頻度もまた、患者の年齢、体重、応答及び過去
の医療歴に応じて変わってくる。このような要因を十分考慮して、当業者は、適
切な投与法を容易に選択することができる。

【０１４１】 ここに記載した障害の治療又は予防に適した一日の投与量は、当業者により容
易に決定することができる。ラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物
の推奨される投与量は、１日当たり約0.1mg〜約60mgであり、毎朝1回、あるいは
、1日何回かに分けて投与する。好ましくは、１日の投与量は、１日当たり約２m
g〜約30mg、さらに好ましくは、１日当たり約５mg〜約15mgである。

【０１４２】 ラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物と一緒に、補助的に投与す
ることのできる更なる薬理学的活性化合物の、適切な日用量の範囲は、文献に記
載され、かつ、Physician’s Desk Reference（登録商標）（第53版、1999）に
推奨されているものに従って、当業者が容易に決定することができる。

【０１４３】 例えば、5-HT_３アンタゴニストの適切な日用量は、当業者により容易に決定す
ることができ、前述したものを含む要因及び使用する特定の5-HT_３アンタゴニス
トに応じて異なる。一般には、ここに記載された障害の治療又は予防のための5-
HT_３アンタゴニストの１日当たりの合計投与量は、約0.5mg〜約500mg、好ましく
は、約1mg〜約350mg、さらに好ましくは、約２mg〜約250mgである。

【０１４４】 本発明の活性成分の治療及び予防のための投与は、例えば、シブトラミン代謝
産物が約２mg〜約８mg、並びに、場合に応じて、5-HT_３アンタゴニストが約15 m
g〜約60mgの比較的低い量で開始し、必要であれば、患者の全体的応答に応じて
、単一回又は複数回のいずれかで、推奨される毎日量まで増加させるのが好まし
い。さらに、65歳を超える患者は、全体的応答に応じて、投与量が１日当たり約
５mg〜約30mgの範囲のシブトラミン代謝産物を受けることが推奨される。上記の
範囲外の投与量を使用することが必要な場合もあるが、この場合の投与量は、通
常の製剤における当業者によって容易に決定することが可能であろう。

【０１４５】 上記投与量及び頻度は、ここで使用する用語「治療上有効な」、「予防上有効
な」及び「治療又は予防上有効な」によって包含される。ラセミ型又は光学的に
純粋なシブトラミン代謝産物の量に関して使用する場合、これらの用語はさらに
、ラセミ型シブトラミンの投与に関連するものと比較して、発生する悪影響の頻
度又は程度が少ないラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物量を包含
する。ラセミ型シブトラミンに関連する悪影響は、限定するものではないが、頻
拍等の仰臥及び起立時の心拍数の大幅増加、血圧増加（高血圧症）、精神運動性
興奮の増加、口内乾燥、う蝕、便秘、発汗減少症、目のかすみ、かすみ目、緊張
、散瞳、発作、胆石の形成、腎／肝機能障害、発熱、関節炎、激昂、脚痙攣、緊
張高進、異常思考、気管支炎、呼吸困難、掻痒症、弱視、月経障害、斑状出血／
出血障害、間質性腎炎、並びに、神経過敏症を含む。例えば、Physician’s Des
k Reference（登録商標）1494〜1498（第53版、1999）を参照のこと。

【０１４６】 本発明の方法に従う、２つ以上の活性成分の補助的投与は、同時、逐次的、あ
るいはその両方のいずれでもよい。例えば、ドーパミン再取込みインヒビターと
5-HT_３アンタゴニストは、組合せとして、同時かつ個別に、あるいは逐次的投与
により、投与することができる。

【０１４７】 あらゆる適切な投与経路を用いて、治療又は予防上有効な量の活性成分を患者
に供給することができる。例えば、経口、経粘膜（例えば、鼻、舌下、口腔、直
腸、膣）、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、経皮、並びに、皮下経路を使用
することができる。好ましい投与経路は、経口、経皮及び経粘膜を含む。前述し
たように、勃起機能障害の治療又は予防のための活性成分の投与は、粘膜及び経
皮経路が好ましい。このような経路に適した投与剤形は、限定するものではない
が、経皮パッチ、点眼液、スプレー及びエアゾルを含む。また、経皮組成物は、
クリーム、ローション、及び／又は乳濁液状をしていてもよく、これらは、皮膚
への塗布に適した接着剤に含有させたり、あるいは、この用途に公知のマトリク
ス又はレザバー（reservoir）タイプの経皮パッチに含有させることができる。

【０１４８】 好ましい経皮投与剤形は、「レザバータイプ」又は「マトリクスタイプ」のパ
ッチであるが、これらは、皮膚に貼付して、所定時間付けたままにすることによ
り、望ましい量の活性成分を浸透させる。例えば、活性成分が、シブトラミン代
謝産物である場合には、好ましいパッチを24時間貼付し、１日当たり約0.1mg〜
約60mgの合計日用量を供給する。好ましくは、日用量は、１日当たり約２mg〜約
30 mg、さらに好ましくは、約５mg〜約15 mgである。患者に、活性成分の一定投
与が必要な場合には、貼付したパッチを新しいパッチに取り替えることができる
。

【０１４９】 本発明の他の投与剤形は、限定するものではないが、錠剤、キャプレット剤、
トローチ剤、ロゼンジ剤、分散液、懸濁液、座薬、軟膏、パップ剤（湿布）、ペ
ースト剤、粉剤、包帯、クリーム剤、硬膏剤、溶液、カプセル剤、軟質弾性ゼラ
チンカプセル剤及びパッチ剤を含む。

【０１５０】 一実施形態では、本発明の医薬組成物及び投与剤形は、ラセミ型若しくは光学
的に純粋なシブトラミン代謝産物、又は製薬上許容し得るその塩、溶媒和物又は
包接化合物等のドーパミン再取込みインヒビター、並びに、場合に応じて、5-HT _３ アンタゴニスト等の更なる薬理学的活性化合物を含む。好ましいラセミ型又は
光学的に純粋なシブトラミン代謝産物は、(+)-デスメチルシブトラミン、(-)-デ
スメチルシブトラミン、(±)-デスメチルシブトラミン、(+)-ジデスメチルシブ
トラミン、(-)-ジデスメチルシブトラミン、並びに、(±)-ジデスメチルシブト
ラミンである。医薬組成物及び投与剤形は、製剤学的に許容可能な担体、並びに
、場合に応じて、当業者には公知のその他の治療剤成分を含むことができる。

【０１５１】 実際の使用では、従来の製剤配合方法に従い、活性成分を製剤担体と均質混合
させて化合させることができる。担体は、投与に望ましい製剤形態に応じて、非
常に多様な形態を取ることができる。経口投与剤形の製剤の場合には、担体とし
て通常の製剤媒質のいずれを用いてもよい。このような担体には、例えば、経口
液体製剤（懸濁液、溶液、及びエリキシル）又はエアゾルの場合には、水、グリ
コール、油、アルコール、嬌味料、保存料、着色剤等がある。また、経口固体製
剤の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、
結合剤、並びに崩壊剤等の担体を使用することができるが、ラクトースは用いな
いのが好ましい。例えば、適した担体は、粉末、カプセル及び錠剤であり、固体
経口製剤の方が液体製剤より好ましい。

【０１５２】 投与が容易であることから、錠剤及びカプセルが最も有利な経口投与単位剤形
であり、この場合、固体医薬担体が用いられる。所望であれば、錠剤は、標準的
な水性または非水性技術によりコーティングすることができる。

【０１５３】 以上述べた一般的投与剤形以外に、当業者には公知の制御式放出手段または供
給装置によって、活性成分を投与することも可能である。このような手段または
装置は、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123
号；及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,
120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566
号に記載されているもの等がある。尚、これら文献の開示内容は本明細書に参照
として組み込むものとする。これら投与剤形を用いて、１つ以上の活性成分の放
出を遅くしたり、制御することも可能であり、この場合、例えば、ヒドロプロピ
ルメチルセルロース、その他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透系、
多層コーティング、微粒子、リポソーム、またはミクロスフェア、もしくはそれ
らの組合せを用いて、割合を変えながら所望の放出プロフィールを達成する。本
明細書に記載したものを含む当業者には公知の適した制御式放出製剤は、本発明
の医薬組成物での使用のために容易に選択することができる。従って、本発明は
、限定するものではないが、制御式放出に適合する錠剤、カプセル、ゲルキャッ
プ（gelcap）及びキャプレット等の経口投与に適した単位投与剤形を含む。

【０１５４】 あらゆる制御式放出製剤には、非制御製剤により達成されるものに対して、薬
剤治療を向上させるという共通の目標がある。理想的には、最適に設計された制
御式放出製剤の医療における使用は、最小量の薬剤を用いて、最小時間で症状を
治癒または制御することを特徴とする。制御式放出製剤の利点には、１）薬剤の
活性延長；２）投与頻度の減少；３）患者のコンプライアンスの向上が含まれる
。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の開始時間または薬剤の血中濃度等の他
の特性に影響を及ぼし、これによって、副作用の発生に影響を与えることができ
る。

【０１５５】 大部分の制御式放出製剤は、最初に所望の治療効果を迅速に発生する量の薬剤
を放出し、次に、長時間にわたって、この治療効果レベルを維持する量の薬剤を
徐々に、しかも連続的に放出するように設計される。この薬剤の一定レベルを体
内で維持するためには、体内で代謝され、体外に排出される薬剤量を補う速度で
、薬剤が投与剤形から放出されなければならない。活性成分の制御式放出は、限
定するものではないが、pH、温度、酵素、水、もしくはその他の生理学的条件ま
たは化合物を含む様々な誘導物質により刺激することができる。

【０１５６】 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤
、またはエアロゾルスプレー等の個別投与剤形として提供することができ、いず
れも予め定めた量の活性成分を粉末として、または顆粒、溶液、または水性もし
くは非水性液中の懸濁液、水中油形乳濁液、また油中水形乳濁液中に含有してい
る。このような投与剤形は、いずれかの調剤方法によって調製することができる
が、これらの方法はすべて、１つ以上の必須成分である活性成分を担体と結合さ
せるステップを含む。一般に、活性成分を、液体担体もしくは細かく分割した固
体担体、またはその両方と均質に混合し、次に、必要であれば、生成物に所望の
形状を付与することにより、調製される。

【０１５７】 例えば、錠剤は、場合に応じて、１つ以上の補助成分と一緒に、圧縮または成
形することにより、調製することができる。圧縮錠剤は、粉末や顆粒等のさらさ
らした形態の活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製することができる
。その際、場合に応じて、限定するものではないが、結合剤、潤滑剤、不活性希
釈剤、及び／または界面活性剤もしくは分散剤等の賦形剤を混合してもよい。成
形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形する
ことにより得られる。

【０１５８】 本発明はさらに、ラクトース非含有医薬組成物及びその投与剤形を含む。ラク
トースは、シブトラミン製剤に賦形剤として使用されている。例えば、Physicia
n’s Desk Reference（登録）1494（第53版、1999）を参照のこと。しかし、出
発薬剤とは異なり、デスメチルシブトラミン及びジデスメチルシブトラミンは、
それぞれ第二級及び第一級アミンであるため、ラクトースに暴露されると、時間
経過により分解する可能性がある。従って、シブトラミン代謝産物を含む本発明
の組成物は、ラクトースや他の単糖または二糖をほとんど含まないか、含んだと
してもごくわずかである。本明細書で用いる用語「ラクトース非含有」とは、ラ
クトースが存在するとしても、その量は、活性成分の分解速度を実質的に高める
には不十分であることを意味する。

【０１５９】 本発明のラクトース非含有組成物は、当業者には公知で、USP (XXI)/NF(XVI)
（本明細書に参照として組み込む）に記載される賦形剤を含有してもよい。一般
に、ラクトース非含有組成物は、それぞれ製剤学的に適合し、かつ製剤学的に許
容可能な量の活性成分、結合剤／充填剤、及び、潤滑剤を含む。好ましいラクト
ース非含有組成物の投与剤形は、活性成分、微晶質セルロース、α化デンプン及
びステアリン酸マグネシウムを含む。

【０１６０】 化合物によっては、水がその分解を促進する可能性があることから、本発明は
さらに、活性成分を含む無水医薬組成物及びその投与剤形を含む。貯蔵寿命また
は時間経過に対する製剤の安定性等の特性を決定するために、長期貯蔵をシミュ
レートする手段として、製薬業界では、例えば、水の添加（例えば、５％）が広
く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen、Drug Stability：Princi
ples & Practice、第２版、Marcel Dekker、NY、NY、1995、pp.379〜80を参照の
こと。実際に、水と熱は分解を加速する。従って、製剤の製造、取扱い、包装、
貯蔵、出荷及び使用に際し、水分及び／または湿気によく接触することから、製
剤に対する水の作用は大きくなる可能性がある。

【０１６１】 本発明の無水医薬組成物及びその投与剤形は、無水または低水分含有成分、及
び、低水分または低湿度条件を用いて、調製することができる。ラクトースを含
有するラセミまたは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物の医薬組成物及び投与
剤形は、製造、包装及び／または貯蔵に際し、水分及び／または湿度との実質的
な接触が予測される場合には、無水であることが好ましい。

【０１６２】 無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び貯蔵すべきである
。従って、好ましくは、水への暴露を防止する公知の材料を用いて無水組成物を
包装し、適切な製剤キットに該組成物を封入できるようにする。適した包装の例
として、限定するものではないが、密封ホイル、プラスチック等、単位用量容器
、ブリスターパック及びストリップパックを含む。

【０１６３】 これに関して、本発明は、活性成分を含む固体製剤の調製方法であり、該方法
は、無水または低水分／湿度条件下で、該活性成分と賦形剤（例えば、ラクトー
ス）を混合することを含み、該成分が、実質的に水を含まないことを特徴とする
、上記方法を含む。この方法はさらに、低水分条件下で、無水または非吸湿性固
体製剤の包装を含んでもよい。このような条件を用いることにより、水と接触す
る危険性を低減し、活性成分の分解を防止もしくは実質的に低下させることがで
きる。

【０１６４】 医薬組成物及び投与剤形での使用に適した結合剤は、限定するものではないが
、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、もしくはその他のデンプン、ゼ
ラチン、アラビアゴム等の天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン
酸、その他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアールガム、セルロース及
びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニル
ピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（例えば、No.2208、2906、2910）、微晶質セルロース、並びに、それら
の混合物が挙げられる。

【０１６５】 微晶質セルロースの適した形態は、例えば、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、
AVICEL RC-581及びAVICEL-PH-105として市販されている材料（FMC Corporation
、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook、PA、米国、から入
手可能）を含む。適した結合剤は、例えば、微晶質セルロースと、AVICEL RC-58
1として市販されているナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物であ
る。適した無水または低水分賦形剤または添加剤は、AVICEL-PH-103（商標）及
びデンプン1500 LMを含む。

【０１６６】 本明細書に記載した医薬組成物及びその投与剤形で使用するのに適した充填剤
の例は、限定しないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、
微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール
、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、並びに、それらの混合物を
含む。本発明の医薬組成物における結合剤／充填剤は、典型的には、該医薬組成
物の約50〜約99重量％を占める。

【０１６７】 本発明の組成物に崩壊剤を用いることにより、水性環境に暴露されると崩壊す
る錠剤が得られる。崩壊剤の量が多すぎると、錠剤は瓶の中で崩壊する可能性が
ある。また、少なすぎると、崩壊を起こすのに十分ではないため、投与剤形から
の活性成分放出の速度及び程度を変える恐れがある。従って、活性成分の放出を
不都合に改変しないように、過不足のない十分な量の崩壊剤を用いて、本明細書
に開示した化合物の投与剤形を形成すべきである。使用する崩壊剤の量は、製剤
のタイプ及び投与方法に応じて異なるが、当業者であれば、容易に判断すること
ができよう。典型的には、約0.5〜約15重量％、好ましくは、約１〜約５重量％
の崩壊剤を該医薬組成物に使用することができる。

【０１６８】 本発明の医薬組成物及びその投与剤形を形成するのに使用することのできる崩
壊剤は、限定するものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質
セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカ
リウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモまたはタピオカデンプン
、その他のデンプン、α化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギ
ン、その他のセルロース、ゴム、または、それらの混合物を含む。

【０１６９】 本発明の医薬組成物及びその投与剤形を形成するのに使用することのできる潤
滑剤は、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチ
レングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム
、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油
、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸
エチル、ラウリン酸エチル、寒天、または、それらの混合物を含む。これ以外の
潤滑剤には、例えば、シロイドシリカゲル（AEROSIL 200：メリーランド州、バ
ルチモアのW.R. Grace Co.により製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（テキサ
ス州、プラノのDegussa Co.により市販）、CAB-O-SIL（マサチューセッツ州、ボ
ストンのCabot Co.により市販されている発熱性二酸化ケイ素剤）、または、そ
れらの混合物を含む。潤滑剤は、場合に応じて、典型的には、医薬組成物の約１
重量％未満の量を添加することができる。

【０１７０】 シブトラミン代謝産物を含む本発明の投与剤形は、約0.1mg〜約60mgの該代謝
産物、または製剤学的に許容可能なその塩、溶媒和物もしくは包接化合物を含有
するのが好ましい。例えば、各錠剤、カシェ剤、またはカプセル剤は、約0.1mg
〜約60mgの活性成分を含有する。最も好ましくは、錠剤、カシェ剤、またはカプ
セル剤は、三つの投与量、例えば、約10mg、約20mg、または約30mgのいずれか１
つのラセミまたは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物を含有する（好ましい投
与剤形である、刻み目を付けた（scored）ラクトース非含有錠剤として）。

【０１７１】 以下の実施例を参照にしながら本発明をさらに詳述する。尚、材料及び方法の
いずれに対しても、本発明の範囲を逸脱することなく、様々な変更が実施可能で
あることは、当業者には明らかであろう。

【０１７２】5. 実施例 実施例１は、ラセミ及び光学的に純粋なシブトラミンの調製を説明する。

【０１７３】 実施例2〜6は、デスメチルシブトラミン（DMS）のラセミ型及び光学的に純粋
な形態の調製を説明する。これら実施例の各々で、DMSの鏡像異性体純度を、移
動相として20mMの酢酸アンモニウム／IPA（65：35）を有する、キロバイオティ
ック（Chirobiotic）Ｖ分析カラム（10μm、4.6mm x 25 mm）を用いて、測定し
た。UV検出器を222nmの波長に設定した。

【０１７４】 実施例7〜10は、ジデスメチルシブトラミン（DDMS）のラセミ型及び光学的に
純粋な形態の調製を説明する。これら実施例の各々で、DDMSの鏡像異性体純度を
、移動相として0.01 MのKH₂PO₄／MeOH（70：30）を有するULTRON ES-OVM分析カ
ラム（150mm x 4.6mm）を用いて、測定した。UV検出器を200nmの波長に設定した
。

【０１７５】 実施例11〜12は、本発明の化合物の結合親和力の測定方法、及び、これらの方
法を用いて測定した結合親和力を説明する。

【０１７６】 最後に、実施例13は、本発明の化合物を含む経口製剤を説明する。

【０１７７】5.1. 実施例１：シブトラミンの合成 1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボニトリルの合成 ジメチルスルホキシド（150 mL）中のNaH（17.6 g 60％、ヘキサンで洗浄）の
懸濁液に、室温で、機械攪拌しながら、クロルベンジルニトリル（30.3 g）と1,
3-ジブロモプロパン（22.3 mL、44.5 g）の混合物を１時間にわたり添加した。
反応混合物をさらに１時間攪拌した後、イソプロピルアルコール（10 mL）をゆ
っくりと添加し、過剰NaHをクエンチ（quench）した。水（150 ｍL）を添加した
。t-ブチルメチルエーテル（MTBE）（２ x 200 mL）を用いて反応混合物を抽出
した後、合わせた抽出物を水（３ x 200 mL）、ブラインを用いて洗浄し、MgSO₄ で乾燥させた。回転蒸発器中で溶剤を除去し、最終生成物を蒸留によって精製す
ることにより、うすい黄色の油（bp 110〜120℃／1.0 mmHg）として、表題の化
合物（22 g、56％）を得た。この生成物を¹H NMRにより特性決定した。

【０１７８】1-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-3-メチルブチルアミンの合成 ジエチルエーテル（Aldrich）中の臭化イソブチルマグネシウム溶液（2M、108
mL）を濃縮することにより、ほとんどのエーテルを除去した。残留物をトルエ
ン（150 mL）中に溶解させた後、前項で作製したニトリル（22 g）を添加した。
反応混合物を17時間105℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、イソプロ
ピルアルコール（450 mL）中のNaBH₄のスラリーに添加した。反応混合物を還流
下で６時間加熱した後、室温まで冷却し、濃縮した。残留物を水（350 mL）で希
釈し、酢酸エチルで抽出した（３ x 200 mL）。合わせた抽出物を水（100 mL）
で洗浄し、乾燥（MgSO₄）させ、濃縮することにより、24.2 gの粗生成物を得た
（83％）。

【０１７９】シブトラミン遊離塩基の合成 1-[1-(4-クロロフェニル)シクロブチル]-3-メチルブチルアミン（21.6 g）を
蟻酸（27 mL）及び水性ホルムアルデヒド（46 mL）に添加した。反応混合物を85
〜95℃に18時間加熱した後、室温まで冷却した。30％NaOHを添加して、混合物を
塩基性（pH＞11）にした。この溶液をクロロホルムで抽出し（３ x 200 mL）、
抽出物を合わせて、水及びブラインで洗浄し、濃縮することにより、15 gの生成
物を得た。

【０１８０】シブトラミンHCl シブトラミン遊離塩基（2.25 g）をMTBE（20 mL）に溶解させ、この溶液を、
ジエチルエーテル中の20 mL 1M HClに添加した。反応混合物を30分攪拌し、固形
物をろ過によって回収し、乾燥した後、1.73 gを得た。この生成物を1H NMRによ
り特性決定した。

【０１８１】シブトラミンの分割 12.3 gのラセミシブトラミンを酢酸エチル（85 mL）中に溶解させ、これに、
酢酸エチル（85 mL）中の21.7 g L-ジベンジル酒石酸（L-DBTA）の溶液を添加し
た。反応混合物を加熱して還流した後、室温まで冷却した。白色の沈殿物を回収
した（塩のeeは、ca 85％である）。次に、固形物を220 mL酢酸エチルに懸濁さ
せ、30分還流で加熱した。固形物を回収し、＞95％ eeを得た。この塩をイソプ
ロピルアルコール（450 mL）中でさらに結晶化させ、11.3 gの＞99.3％eeの塩が
得られた。(-)シブトラミン L-DBTA（収率76％）。飽和水性NaHCO₃を用いた上記
塩の処理により、遊離塩基を得、クロロホルムで抽出した。前述同様に、HCl／E
t₂Oを用いた遊離塩基の処理により、(-)-シブトラミンHCl塩を得た。このHCl塩
の旋光度は、[α]＝3.15（ｃ＝0.9、H₂O）、¹H NMR ¹³C(CD₃OD)、並びに、Ｍ⁺＝
279であった。分割母液をNaOHで処理し、部分的に濃縮された(+)-シブトラミン
を得た。次に、この母液を前述したようにD-DBTAで処理し、＞99.3％ eeの(+)-
シブトラミンD-DBTA塩を得た。シブトラミン鏡像異性体を¹H 及び¹³C NMR：Ｍ⁺
＝279により特性決定した。また、この物質は、HPLC及びキラルHPLCでも特性決
定した。

【０１８２】5.2. 実施例2. シブトラミンからのデスメチルシブトラミン (-)-シブトラミン（1.25 g）をトルエン（90 mL）中に溶解させ、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（DEAD）を添加した（0.8g、1.1当量）。反応混合物を50
℃で6時間加熱し、0.8 gのDEADを添加した。反応物を50℃でさらに6時間加熱し
、室温まで冷却し、トルエンを真空下で除去した。45 mLのエタノール及び45 mL
の飽和水性NH₄Cl中に、残留物を懸濁させた。反応混合物を還流下で３時間加熱
した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮することにより、エタノールを除去し
た。NaHCO₃水溶液を添加して、濃縮物を塩基性にした。この塩基性濃縮物をジク
ロロメタンで抽出した（3 x 50 mL）。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムを用い
て乾燥し、ろ過した後、濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（SiO₂）（酢酸エチル／TEA99:1）により、0.43 gの生成物を得た。
これを¹H 及び¹³C NMR、Ｍ⁺＝266により特性決定した。旋光度は、[α]＝-10.6
、ｃ＝3.3、（CHCl₃）であった。他の鏡像異性体及びラセミ体を同様に調製し、
異性体を(-)-異性体として特性決定した。

【０１８３】デスメチルシブトラミン塩酸塩異性体の合成 酢酸エチル（5 mL）中の(-)-デスメチルシブトラミン（0.78 g）の溶液に、０
℃で、HCl／ジエチルエーテル（1 M、5mL）を添加した。反応混合物を１時間攪
拌し、固形物をろ過により回収した。固形物を乾燥し、0.68 gの白色の固形物を
得た。生成物を¹H 及び¹³C NMR（DMSO-d₆）により特性決定し、HPLCにより、化
学純度＞99％を測定した。[α]＝-５℃（ｃ＝0.5、H₂O）。ラセミ体及び他の鏡
像異性体を同様に調製及び特性決定した。

【０１８４】5.3. 実施例3. (R/S)-デスメチルシブトラミン 1-(4-クロロフェニル)-1-シクロブチルカルボキシアルデヒドの調製 水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL-H）(87 mL、THF中に１M、87.0 mmol
)を、-20℃に維持した1-(4-クロロフェニル)シクロブタンカルボニトリル（CCBC
；10 g、52.1 mmol）の溶液に添加した。得られた混合物を０℃で４〜５時間攪
拌した後、10％クエン酸水溶液に注ぎ込み、200 mLのMTBEで希釈した。この混合
物を室温で３〜４時間攪拌した。水性層をMTBE（1 x 50 mL）で洗浄し、合わせ
た有機層をMgSO₄で乾燥し、濃縮することにより、9 g（89％）の表題の油状のア
ルデヒドを得た。¹H NMR（CDCl₃）δ9.52（s、1H）、7.35〜7.06（m、4H）、2.7
7〜2.68（m、2H）、2.43〜2.32（9m、2H）、2.06〜1.89（m、2H）。¹³C NMRδ19
8.9、139.4、132.9、128.9、127.8、57.1、28.3、15.8。

【０１８５】1-(4-クロロフェニル)-1-シクロブチルN-メチルカルバイミンの調製 1-(4-クロロフェニル)-1-シクロブチルカルボキシアルデヒド（3 g、15.4 mmo
l）とメチルアミン（12 ml、40％水性w/w、154mmol）との混合物を室温で18〜40
時間攪拌した。反応混合物をMTBE（2 x 50 mL）で抽出した。合わせた有機層をK ₂ CO₃上で乾燥し、濃縮することにより、2.5 g（78％）の表題の油状のイミンを
得た。¹H NMR（CDCl₃）δ7.65（m、1H）、7.33〜7.11（m、4H）、3.34（s、3H）
、2.69〜2.44（m、2H）、2.44〜2.34（m、2H）、2.09〜1.84（m、2H）。¹³C NMR
δ168.0、144.0、131.8、128.4、127.4、50.6、47.6、30.6、15.8。

【０１８６】1-(4-クロロフェニル)- N-メチル-2-(2-メチルプロピル)シクロブタンメタミン
の調製 ０℃に冷却した1-(4-クロロフェニル)-1-シクロブチルN-メチルカルバイミン
（0.5 g、2.4 mmol）の溶液に、BF₃・OEt₂（0.34 g、2.4 mmol）を添加した。混
合物を１時間攪拌した後、-78℃に冷却した。この温度で、臭化イソブチルマグ
ネシウム（2.5 mL、エーテル中に2M、5 mmol）を添加することにより、混合物を
形成し、これを-78℃で２時間攪拌した後、室温まで温め、一晩攪拌した。反応
物を、飽和NaHCO₃溶液（10 mL）でクエンチし、MTBE（15 mL）で希釈した。有機
層をMgSO₄で乾燥、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１
％NEt₃で溶出）で精製することにより、380 mgの表題の油状のアミンを得た。¹H
NMR（CDCl₃）δ7.35〜7.19（m、4H）、2.65〜2.74（m、1H）、2.57（s、3H）2.
20〜2.56（m、5H）、1.60〜2.00（m、3H）、1.20〜1.00（m、2H）、0.95〜0.90
（m、6H）、0.67〜0.60（m、1H）。¹³C NMRδ144.7、131.3、129.1、127.4、65.
5、51.7、41.4、37.4、33.7、32.3、25.4、24.0、22.0、16.3。

【０１８７】5.4. 実施例4. (R/S)-デスメチルシブトラミン・HCL トルエン（150 mL）と、トルエン（45 mL）中のCCBC(50.0 g、261 mmol)溶液
とをTHF中の臭化イソブチルマグネシウム溶液（392 mL、THF中1M、392 mmol）に
添加した。内部温度が105〜110℃に達するまで、得られた混合物を蒸留し、その
後この温度範囲で２〜４時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、メタノー
ル（295 mL）でクエンチした。反応混合物に、０℃で、NaBH₄ (11g、339 mmol)
を15分かけて少量ずつ添加した。15分の攪拌後、反応混合物を2N HCl水溶液（36
5 mL）中に導入した。有機相を内部温度が105℃に達するまで蒸留した後、室温
まで冷却させた。蟻酸（24 g、522 mmol）を反応混合物に添加し、６〜８時間加
熱して還流（92〜96℃）した後、反応混合物を内部温度が108℃に達するまで蒸
留した。次に、混合物を10℃に冷却し、BH₃・THF（653 mL、1.0 M、653 mmol）を
添加した。こうして得られた混合物を15時間加熱して還流（69℃）させた。さら
に混合物を５℃に冷却し、メタノール（105 mL）と合わせた後、再び45分還流さ
せた。反応混合物を、内部温度が116℃に達するまで蒸留した後、25℃まで冷却
させた。MTBE中の塩酸（373g、18 wt ％のHCl、1840 mmol）を混合物に添加する
ことにより、白色のスラリーを得たが、これを1時間還流し、次いでろ過して、6
2.3 g（79.0％）の(R/S)-DMS・HClを得た。NMR（CDCl₃）：¹H（d）、0.85〜1.1（
m、6H）、1.24〜1.5（b、2H）、1.65〜2.14（b、4H）、2.2〜2.5（b、4H）、2.5
〜2.7（m、2H）、3.4〜3.6（b、1H）、7.3〜7.5（m、4H）、9.0〜9.5（b、2H）
。¹³C（d）：15.5、21.4、23.5、24.7、31.4、32.4、33.2、35.9、49.1、64.2、
128.5、129.4、133.0、141.6。

【０１８８】5.5. 実施例5. (R)-デスメチルシブトラミン・HCL (R)-DMSの(R)-マンデル酸塩の形成 (R/S)-デスメチルシブトラミンHCl（(R/S)-DMS・HCl）（60 g）を酢酸エチル（
300 mL）に添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。水性NaOH (1.5 N、300 m
L)を反応混合物に添加し、30分攪拌した。有機相を分離し、水（150 mL）で洗浄
し、濃縮した。次に、(R)-マンデル酸（30.3 g）、酢酸エチル（合計510 mL）及
びヘプタン（204 mL）を、濃縮した有機相に添加した。得られた混合物を１時間
加熱して還流させた後、20〜23℃にまで冷却した。こうして得られたスラリーを
ろ過することにより、36.4 g（43.8％）の(R)-デスメチルシブトラミン・(R)-マ
ンデル酸塩（(R)-DMS・(R)-MA；95.5% ee）を得た。

【０１８９】(R)-DMS・(R)-MAの濃縮 (R)-DMS・(R)-MA（30 g、0.072 mol）、酢酸エチル（230 mL）及びヘプタン（2
30 mL）の混合物を１時間加熱して還流させた。20〜23℃にまで冷却した後、生
成物をろ過、乾燥し、29.6 g（98％）の(R)-DMS・(R)-MA（99.9% ee）を得た。

【０１９０】(R)-DMSのHCl塩の形成 (R)-DMS・(R)-MA（50 g、0.12 mol）、NaOH（100 mL、3.0 N）及びトルエン（5
00 mL）の混合物を30分攪拌した。有機相を水（200 mL）で洗浄し、約300 mLま
で濃縮した後、室温まで冷却した。HCl／MTBE（100 mL、14％、0.34 mol）を混
合物にゆっくりと添加することにより、(R)-DMS・HClを形成した。30分攪拌した
後、スラリーをろ過し、得られた湿潤ケークをMTBEで２回洗浄し、乾燥して、34
.5 g（95.5％）の(R)-DMS・HCl（99.9% ee；NMRによる化学的純度99.9％）を得た
。NMR（CDCl₃）：¹H（δ）、0.85〜1.1（m、6H）、1.24〜1.5（b、2H）、1.65〜
2.14（b、4H）、2.2〜2.5（b、4H）、2.5〜2.7（m、2H）、3.4〜3.6（b、1H）、
7.3〜7.5（m、4H）、9.0〜9.5（b、2H）。¹³C（δ）：15.5、21.4、23.5、24.7
、31.4、32.4、33.2、35.9、49.1、64.2、128.5、129.4、133.0、141.6。

【０１９１】5.6. 実施例6. (S)-デスメチルシブトラミン・HCL (S)-DMSの(S)−マンデル酸塩の形成 (R/S)-DMS・HCl（5.0 g）、NaOH（1.5 N、20 mL）及び酢酸エチル（50 mL）の
混合物を30分攪拌した。有機相を水（20 mL）で洗浄し、濃縮することにより、
デスメチルシブトラミン遊離塩基（4.2 g、96％）を得た。

【０１９２】 デスメチルシブトラミン遊離塩基（1.1 g、4.1 mol）を、(S)-マンデル酸（0.
62 g、4.1 mmol）、酢酸エチル（11 mL）及びヘプタン（4.4 mL）と合わせた。
得られた混合物を30分加熱して還流した後、20〜23℃にまで冷却した。こうして
得られたスラリーをろ過し、0.76 gの(S)-デスメチルシブトラミン・(S)-マンデ
ル酸塩（(S)-DMS・(S)-MA（96% ee））を得た。

【０１９３】(S)-DMS・(S)-MAの濃縮 (S)-デスメチルシブトラミン・(S)-マンデル酸塩（0.76 g）、酢酸エチル（5 m
L）及びヘプタン（5 mL）の混合物を１時間加熱して還流した。20〜23℃にまで
冷却した後、生成物をろ過、乾燥し、0.72 g（95％）の(S)-DMS・(S)-MA（99.9%
ee）を得た。

【０１９４】(S)-DMS・(R)-MAの母液からの(S)-DMSの(S)-マンデル酸塩の回収 酢酸エチル-ヘプタン（67％ ee母液）中の(S)-DMS・(R)-MA溶液に、NaOH（３N
、400 mL）を導入し、反応混合物を30分攪拌した。有機相を水で洗浄し、濃縮し
た。得られた残留物（130 g、0.49 mol及び67％ ee）に、(S)-マンデル酸（28.5
g、0.49 mol）、酢酸エチル（1400 mL）及びヘプタン（580 mL）を添加した。
混合物を1時間加熱して還流し、室温までゆっくりと冷却した。こうして得られ
たスラリーをろ過し、乾燥して、147 g（(S)-異性体に基づき86％）の(S)-DMS・(
S)-MA（99.9% ee）を得た。

【０１９５】(S)-DMSのHCl塩の形成 (S)-デスメチルシブトラミン・(S)-マンデル酸塩（20 g、0.048 mol）を、NaOH
（60 mL、3.0 N）及びトルエン（200 mL）の混合物に添加した。混合物を30分攪
拌した後、有機相を水（100 mL）で洗浄し、約100 mLまで濃縮した後、室温まで
冷却した。MTBE中の塩酸（40 mL、14％、0.13 mol）を混合物にゆっくりと添加
することにより、(S)-DMS・HClを形成した。30分攪拌した後、スラリーをろ過し
、得られた湿潤ケークをMTBEで２回洗浄し、乾燥して、14 g（96.7％）の(S)-DM
S・(L)-MA（99.9% ee；化学純度99.9％）を得た。NMR（CDCl₃）：¹H（δ）、0.84
〜1.1（m、6H）、1.25〜1.5（b、2H）、1.65〜2.15（b、4H）、2.2〜2.5（b、4H
）、2.5〜2.7（m、2H）、3.4〜3.6（b、1H）、7.3〜7.5（m、4H）、9.0〜9.5（b
、2H）。¹³C（δ）：15.5、21.4、23.5、24.7、31.4、32.4、33.2、35.9、49.1
、64.2、128.5、129.4、133.0、141.6。

【０１９６】5.7. 実施例7. (R/S)-ジデスメチルシブトラミン 1 L の三つ口丸底フラスコに、臭化イソブチルマグネシウム（200 mL、ジエチ
ルエーテル中2.0 M）と、トルエン（159 mL）を添加し、得られた混合物を蒸留
して、ほとんどのエーテルを除去した。混合物を20℃に冷却し、トルエン（45 m
L）中のCCBC(50.0 g)を添加した。得られた混合物を２〜４時間還流させた。反
応混合物を０℃に冷却し、メタノール（300 mL）を添加した後、NaBH₄ (11g)を
ゆっくりと添加した。得られた混合物を約０〜10℃で15分攪拌した。次に、反応
混合物を、０℃に維持したHCl水溶液（365 mL、２N）にゆっくりと添加し、得ら
れた混合物を引き続き攪拌しながら、室温まで温めた。有機相を分離し、水性相
をトルエン（200 mL）で洗浄した。合わせた有機相を水（200 mL）で洗浄し、濃
縮することにより、 (R/S)-DDMS（55 g、85％）を得た。NMR（CDCl₃）：¹H（δ
）、0.6〜0.8（m、1H）、0.8〜1.0（m、6H）、1.1〜1.3（m、1H）、1.6〜2.6（m
、7H）、3.0〜3.3（m、1H）、7.0〜7.6（m、4H）。¹³C（δ）：15.4、21.5、24.
3、24.7、31.5、31.9、41.1、50.73、56.3、127.7、129、131.6、144.2。

【０１９７】5.8. 実施例8．(R/S)-ジデスメチルシブトラミン・(D)酒石酸塩 ラセミジデスメチルシブトラミン（15.3 g）と、トルエン（160 mL）との混合
物を70〜80℃に加熱し、水（20 mL）及びアセトン（10 mL）中の(D)-酒石酸(9.1
g)をゆっくりと添加した。得られた混合物を30分還流させた後、蒸留により水
とアセトンを除去した。得られた混合物を室温まで冷却し、スラリーとし、これ
をろ過した。こうして得られた湿潤ケークをMTBE（20 mL x 2）で２回洗浄し、
乾燥することにより、 (R/S)-DDMS・(D)-TA（22.5 g、98％）を得た。NMR（DMSO
）：¹H（δ）、0.6〜0.92（m、6H）、0.92〜1.1（m、1H）、1.1〜1.3(m、1H)、1
.5〜1.8(m、2H)、1.8〜2.1(m、1H)、2.1〜2.4(m、3H)、2.4〜2.6(m、1H)、3.4〜
3.6(m、1H)、3.9〜4.2（s、2H）、6.4〜7.2（b、6H、OH、COOH及びNH₂）、7.3〜
7.6（m、4H）。¹³C（δ）：15.5、2.1、23.3、23.7、31.5、31.8、37.7、39.7、
54.5、72.1、128、129.7、131.3、142.2、174.6。

【０１９８】5.9. 実施例9．(R)-ジデスメチルシブトラミン・(D)-酒石酸塩 ジデスメチルシブトラミン遊離塩基からの分割 (R/S)-ジデスメチルシブトラミン（20.3 g）と、アセトン／水／メタノール（
350 mL、1:0.13:0.7、v:v:v）及び (D)-酒石酸(12.1 g)の混合物を、500 mLの三
つ口丸底フラスコに添加した。反応混合物を30分加熱して還流した後、45℃に冷
却した。反応混合物を(R)-DDMS・(D)-TA（10 mg；99.6％ ee）で播種し、40〜45
℃で30分攪拌した。混合物を室温まで冷却し、1時間攪拌した。得られたスラリ
ーをろ過し、湿潤ケークを冷アセトン／水で洗浄し、乾燥することにより、10.3
g（33％）の(R)-DDMS・(D)-TA（90％ ee）を得た。

【０１９９】(R/S)-ジデスメチルシブトラミン・(D)-酒石酸塩からの分割 アセトン（50 mL）、水（6.7 mL）及びメタノール（3.3 mL）中の(R/S)-ジデ
スメチルシブトラミン・(D)-TA（5.0 g）の混合物を30分還流させた。次に混合物
を室温まで冷却し、得られたスラリーをろ過し、湿潤ケークを得たが、これを冷
アセトンで洗浄し、乾燥することにより、 (R)-DDMS・(D)-TA（1.4 g、28％；92
％ ee）を得た。

【０２００】(R)-DDMSの(D)-酒石酸塩の濃縮 (R)-DDMS・(D)-TA（25 g、92％）及びアセトニトリル／水／エタノール（300 m
L：65 mL：30 mL）を1時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、スラリーとし
、ろ過、乾燥することにより、(R)-DDMS・(D)-TA（18 g、71.3％；99.7％ ee；化
学純度99.91％）を得た。NMR（DMSO-d₆）：¹H（δ）、0.７〜0.9（m、6H）、0.9
〜1.05（t、1H）、1.1〜1.24（b、1H）、1.5〜1.8（b、2H）、1.8〜2.02（b、1H
）、2.1〜2.4（3、3H）、2.4〜2.6（b、1H）、3.5（m、1H）、4.0（s、2H）、7.
1〜7.6（m、4H、NH₂、OH及びCOOHからの6Hを含む）。¹³C（δ）：15.4、21.5、2
2.0、22.2、32.0、32.2、38.4、49.0、54.0、72.8、128.8、130.0、132.0、143.
0、175.5。

【０２０１】5.10. 実施例10．(S)-ジデスメチルシブトラミン・(L)-酒石酸塩 (S)-DDMSの(L)-酒石酸塩の形成 (R/S)-ジデスメチルシブトラミン（20.5 g）と、アセトン／水／メタノール（
350 mL、1:0.13:0.7、v:v:v）及び (L)-酒石酸(12.1 g)を、500 mLの三つ口丸底
フラスコに添加した。混合物を30分加熱して還流した後、45℃に冷却した。反応
混合物を(S)-DDMS・(L)-TA（10 mg；99.7％ ee）で播種し、40〜45℃で30分攪拌
した。混合物を室温まで冷却し、1時間攪拌した。得られたスラリーをろ過し、
湿潤ケークを得、これを冷アセトン／水で洗浄し、乾燥することにより、10.8 g
（33.4％）の(S)-DDMS・(L)-TA（89.7％ ee）を得た。

【０２０２】(R)-DDMS・(D)-TAの母液からの(S)-DDMSの(L)-酒石酸塩の調製 アセトン／水／メタノール（(R)-DDMS・(D)-TAの母液）中のDDMS酒石酸塩溶液
を濃縮し、アセトン及びメタノールを除去した。残留物を水性NaOH（3N、150 mL
）で処理し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を水（100 mL）で洗浄し、濃縮
して、ジデスメチルシブトラミン遊離塩基（45 g、0.18 mol及び36％ eeの(S)-
異性体）を得た。この遊離アミンに(L)-酒石酸(53.6 g、0.35 mol)、アセトン（
600 mL）、水（80 mL）及びメタノール（40 mL）を添加した。混合物を１時間加
熱して還流した後、室温に冷却した。得られたスラリーをろ過して、湿潤ケーク
とし、それを冷アセトン／水で２回洗浄することにより、26.7 g（(S)-ジデスメ
チルシブトラミンに基づき56％）の(S)-DDMS・(L)-TA（96％ ee）を得た。

【０２０３】(S)-DDMS・(L)-TAの濃縮 アセトニトニル／水（475 mL；1:0.2、v:v）中の(S)-DDMS・(L)-TA（26.7 g）
の混合物を1時間還流させた後、室温に冷却した。得られたスラリーをろ過、乾
燥することにより、17.4 g（65％）の(S)-DDMS・(L)-TA（99.9％ ee；化学純度99
.94％）を得た。NMR（DMSO-d₆）：¹H（δ）、0.７〜0.9（m、6H）、0.9〜1.05（
m、1H）、1.1〜1.3（b、1H）、1.52〜1.8（b、2H）、1.84〜2.05（b、1H）、2.1
5〜2.4（b、3H）、2.4〜2.6（b、1H）、3.65〜3.58（m、1H）、4.0（s、2H）、6
.7〜7.3（b、NH₂、OH及びCOOHからの6H）、7.1〜7.6（m、4H）。¹³C（δ）：15.
4、21.5、22.0、22.2、32.0、32.2、38.4、49.0、54.0、72.8、128.8、130.0、1
32.0、143.0、175.5。

【０２０４】5.11. 実施例11： 効力及び特異性の測定 薬理学的実験を実施して、シブトラミンのラセミ混合物、その鏡像異性体、シ
ブトラミンの代謝産物、並びに、それらの鏡像異性体の相対的効力、比較効力、
結合親和力、並びに、毒性を測定する。モノアミン再取込み阻害の相対的特異性
のプロフィールは、ドーパミン（DA）及びセロトニン（5-HT）再取込みの阻害の
それに対する、脳組織へのノルエピネフリン(NE)再取込みの化合物の阻害から測
定する。

【０２０５】 Kulaら、Life Sciences 34(26)：2567〜2575、1984及びBaldessariniら、Life
Science 39：1765〜1777、1986により公表された方法を用いて、ラット線条体
（DA再取込みの阻害用）及び大脳皮質（5HT及びNE用）から調製したシナプトソ
ーム標本について、³H-放射性モノアミンの高親和力取込みを検定する。新鮮な
うちに氷上で組織を解剖し、計量する。テフロン（登録商標）オングラス（Tefl
on-on-glass）ホモジナイザーにおいて、手動で均質化した（34μMのニアラミド
を含有する10〜35容量の氷冷した等張性0.32 Mスクロースで14ストローク）後、
組織を900 x gで10分遠心分離して、得られた上澄み「溶液」は、シナプトソー
ムを含むが、これらのシナプトソームをこれ以上処理せずに使用する。各試験管
は、最終容量が0.5 mLの新鮮な生理緩衝液中に50μLの大脳ホモジェネート、放
射標識した³H-モノアミン、及び試験化合物（例えば、純粋なシブトラミン鏡像
異性体、ラセミ体、並びに、適当な標準液）を含有する。組織は、検定前に、37
℃で15分予備インキュベートしておく。インキュベートの開始まで、試験管を氷
上に保持し、³Hアミンの添加により、インキュベートを開始し、最終濃度0.1μM
まで該アミンを添加する。試験管は37℃で、³H-DA（26 Ci/mmol）を用いて10分
、次いで、³H-5HT（約20 Ci/mmol）及び³H-5NE（約20 Ci/mmol）を用いて20分イ
ンキュベートする。放射性モノアミンの比活性は、入手可能な材料によって変動
し、重要ではない。氷中への浸漬、並びに、20 mM TRISバッファー（pH 7.0）を
含有する３mLの氷冷等張性食塩水での希釈により、反応を停止させる。セルロー
スエステルマイクロフィルターを通してこれらの溶液をろ過した後、３mLの同じ
バッファーで２回洗浄する。次に、トリチウムに対し約50％効率の3.5 mLのPoly
fluorにおける³H-放射能について、フィルターを測定する。ブランク（０℃でイ
ンキュベートした、あるいは、DA[GRB-12909、10μM]、5HT-[ジメリジン10μM]
、またはNE[デシプラミン10μM]の特定のよく知られた取込みインヒビターを用
いてインキュベートした）は通常、組織なしで行うアッセイとは見分けがつかず
、平均して、全CPMの２〜３％である。

【０２０６】 上記フィルターに残った³H-放射能量を比較することにより、純粋な鏡像異性
体、並びに、シブトラミン（及び公知のDA、5-HT及びNE再取込みインヒビター）
のラセミ混合物が、前記組織へのこれらのモノアミンの再取込みを阻止する能力
を知ることができる。この情報は、本発明の化合物（例えば、ラセミまたは光学
的に純粋なシブトラミン代謝産物等のドーパミン再取込みインヒビター、及び5-
HT₃アンタゴニスト）の相対的効力及び効果を測定する上で有用である。

【０２０７】 純粋な異性体またはラセミ体の用量（mg/kg）を徐々に高くして、ラットに投
与する実験において、本発明の化合物の急性毒性を測定した。経口投与の場合、
被験動物の50％の死亡を招く致死量を、LD₅₀として示す。鏡像異性体及びラセミ
体のLD₅₀値を比較することにより、組成物の相対的毒性の尺度が得られる。

【０２０８】5.12. 実施例12：結合親和力 ラセミ及び光学的に純粋なシブトラミン（(±)-、(+)-、及び(-)-シブトラミ
ン）、デスメチルシブトラミン（(±)-、(+)-、及び(-)-デスメチル）、並びに
、ジデスメチルシブトラミン（(±)-、(+)-、及び(-)-ジデスメチル）を、ラッ
ト大脳皮質からの非選択性ムスカリン様受容体及びセロトニン（5-HT）取込み部
位、ヒト組換えノルエピネフリン（NE）取込み部位、並びに、ラットの脂肪組織
からのβ₃受容体で、測定した。化合物は最初に10μmで２回試験し、50％以上の
特異的結合阻害が観測された場合には、さらに、10の異なる濃度で、２回ずつ試
験することにより、完全な競合曲線を取得した。次に、曲線の非線形回帰分析に
より、IC₅₀値（50％の特異的結合を阻害するのに必要な濃度）を測定し、その結
果を以下の表に示す。

【０２０９】

【表１】

【０２１０】 いずれの化合物も、β₃受容体で15％を超える結合阻害を示すものはなく、ム
スカリン部位に対する親和力はアトロピンと比べて弱かった。さらに、NE及び5-
HT取込み部位に対する結合は、標準のそれより低かった。

【０２１１】 上記のデータから、(+)-デスメチルシブトラミン及び(+)-ジデスメチルシブト
ラミンが、NE取込み及び5-HT取込みの有力なインヒビターであるが、ムスカリン
様受容体では、わずかな活性しかないことがわかる。

【０２１２】5.13. 実施例13： 経口製剤 シブトラミン代謝産物を含むラクトース非含有の硬質ゼラチンカプセル投与剤
形は次の成分を用いて調製することができる：

【表２】

【０２１３】 ラセミまたは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物を篩にかけ、記載した賦形
剤とブレンドする。当業者には公知の適当な機械及び方法を用いて、上記混合物
を、適切な大きさのツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填する。例えば、Remi
ngton’s Pharmaceutical Sciences、第16または18版を参照。尚、これらはすべ
て、参照によりその全文を本明細書に組み込むものとする。また、充填量を変え
たり、必要であれば、カプセルサイズを適するものに変えて、他の投与量を調製
することもできる。上記の安定した、ラクトース非含有硬質ゼラチンカプセル製
剤のいずれも形成することができる。

【０２１４】 シブトラミン代謝産物の圧縮錠剤の投与剤形は、次の成分を用いて調製するこ
とができる：

【表３】

【０２１５】 ラセミまたは光学的に純粋なシブトラミン代謝産物を適当な篩にかけ、非ラク
トース賦形剤を配合して、均質なブレンドが形成されるまでブレンドする。乾燥
ブレンドを篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。こうして得ら
れた粉末ブレンドを所望の形状及び大きさの錠剤に圧縮する。賦形剤に対する活
性成分の比率を変えたり、あるいは、錠剤重量を変更することにより、強度の異
なる錠剤を調製することも可能である。

【０２１６】 以上説明した本発明の実施形態は、飽くまで例示を目的とするものであり、当
業者であれば、通常の実験を用いて、本明細書に記載した具体的手順と同等のも
のを認識、あるいは確認することができよう。このような同等物は、本発明の範
囲に含まれるものとし、本発明の請求項に包含される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 209/60 Ｃ０７Ｃ 209/60 209/88 209/88 249/02 249/02 251/18 251/18 // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハン，ゼンシュー アメリカ合衆国 01545 マサチューセッ ツ州，シリューズベリー，コモンズ ドラ イブ 411 40 (72)発明者 クリシュナマーシー，ディリープクマー アメリカ合衆国 01581 マサチューセッ ツ州，ウエストボロ，ナンバー122，ター ンパイク ロード 297 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 HA07 KA01 KA14 KA15 KA17 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA20 4H006 AA01 AA02 AA03 AB21 AB84 AC59 AC83 AD30 BB11 BB14 BB17 BB21

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 (R)-デスメチルシブトラミン、(S)-デスメチルシブトラミン
   、(R)-ジデスメチルシブトラミン、又は(S)-ジデスメチルシブトラミンの酒石酸
   塩、マンデル酸塩もしくは塩酸塩。
2. 【請求項２】 式： 【化１】 （式中、Rはアルキルである） で表される化合物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは包接化合物
   。
3. 【請求項３】 アルキルがC₁-C₆-アルキルである請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 C₁-C₆-アルキルがメチルである請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 式： 【化２】 で表される化合物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは包接化合物
   。
6. 【請求項６】 式２： 【化３】 で表される化合物の調製方法であって、シクロブタンカルボニトリルを水素化ジ
   イソブチルアルミニウムと接触させて中間体を形成し、そして該中間体を、式２
   の化合物を形成するのに十分な温度で十分な時間にわたり、CH₃NH₂と反応させる
   ことを含む、上記方法。
7. 【請求項７】 ラセミ型又は光学的に純粋なデスメチルシブトラミンの調製
   方法であって、式２の化合物を式AMX（式中、Aがアリール、アルキル又はアラル
   キルであり、MがLi又はMgであり、そしてXがハロゲン原子である）の化合物と接
   触させることを含む、上記方法。
8. 【請求項８】 光学的に純粋な(R)-デスメチルシブトラミン又はその製薬上
   許容し得る塩、溶媒和物もしくは包接化合物の調製方法であって、ラセミ型デス
   メチルシブトラミンを、酢酸エチルとヘプタンの混合物である溶媒中又は該混合
   物を含む溶媒中で(R)-マンデル酸と接触させ、(R)-デスメチルシブトラミンの(R
   )-マンデル酸塩を生じさせることを含む、上記方法。
9. 【請求項９】 光学的に純粋な(S)-デスメチルシブトラミン又はその製薬上
   許容し得る塩、溶媒和物もしくは包接化合物の調製方法であって、ラセミ型デス
   メチルシブトラミンを、酢酸エチルとヘプタンの混合物である溶媒中又は該混合
   物を含む溶媒中で(S)-マンデル酸と接触させ、(S)-デスメチルシブトラミンの(S
   )-マンデル酸塩を生じさせることを含む、上記方法。
10. 【請求項１０】 光学的に純粋な(R)-ジデスメチルシブトラミン又はその製
    薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは包接化合物の調製方法であって、ラセミ型
    ジデスメチルシブトラミンを、アセトニトリルとメタノールの混合物である溶媒
    中又は該混合物を含む溶媒中で(R)-マンデル酸と接触させ、(R)-ジデスメチルシ
    ブトラミンの(R)-マンデル酸塩を生じさせることを含む、上記方法。
11. 【請求項１１】 光学的に純粋な(S)-ジデスメチルシブトラミン又はその製
    薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは包接化合物の調製方法であって、ラセミ型
    ジデスメチルシブトラミンを、アセトニトリルとメタノールの混合物である溶媒
    中又は該混合物を含む溶媒中で(S)-マンデル酸と接触させ、(S)-ジデスメチルシ
    ブトラミンの(S)-マンデル酸塩を生じさせることを含む、上記方法。
12. 【請求項１２】 神経障害性の疼痛を治療又は予防する方法であって、こう
    した治療又は予防が必要な患者に治療上又は予防上有効な量のラセミ型若しくは
    光学的に純粋なシブトラミン代謝産物、又はその製薬上許容し得る塩、溶媒和物
    若しくは包接化合物を投与することを含む、上記方法。
13. 【請求項１３】 神経障害性の疼痛が糖尿病性の末梢神経障害である請求項
    １２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 ラセミ型又は光学的に純粋なシブトラミン代謝産物が、(R
    )-デスメチルシブトラミン、(S)-デスメチルシブトラミン、(R)-ジデスメチルシ
    ブトラミン、及び(S)-ジデスメチルシブトラミンからなる群より選択される、請
    求項１２に記載の方法。