ES2260195T3 - Metodos de producir (r)-y (s)-didesmetil-sibutramina opticamente pura. - Google Patents

Metodos de producir (r)-y (s)-didesmetil-sibutramina opticamente pura.

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Abstract

Un método de preparar (R)-didesmetilsibutramina ópticamente pura o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende poner en contacto didesmetilsibutramina racémica con ácido (R)mandélico en un disolvente, que es o que comprende una mezcla de acetonitrilo y metanol, para formar la sal de (R)mandelato de (R)-didesmetilsibutramina.

Description

Métodos de producir (R)- y (S)-didesmetil-sibutramina ópticamente pura.
La invención se refiere a métodos de producir (R)- y (S)-didesmetilsibutramina ópticamente pura.
La sibutramina, denominada químicamente [N-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N,N-dimetilamina, es un inhibidor de la recaptación de monoamina neuronal que se describió originalmente en las patentes de Estados Unidos números 4.746.680 y 4.806.570. La sibutramina inhibe la recaptación de norepinefrina y, en menor grado, la serotonina y la dopamina. Véanse, por ejemplo, los trabajos de Buckett et al., Prog. Neuro-psychopharm. & Biol. Psychiat., 12:575-584, 1988; King et al., J. Clin. Pharm., 26:607-611 (1989).
La sibutramina racémica se vende como monohidrato de hidrocloruro bajo el nombre comercial MERIDIA® y está indicada para el tratamiento de la obesidad. Physician's Desk Reference® 1494-1498 (53ª ed., 1999). El tratamiento de la obesidad usando sibutramina racémica está descrito, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos nº 5.436.272.
La sibutramina parece hacer sido estudiada ampliamente y se dice que se podría usar en el tratamiento de varios trastornos. Por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 4.552.828, 4.746.680, 4.806.570 y 4.929.629 describen métodos de tratar la depresión usando sibutramina racémica, y las patentes de Estados Unidos números 4.871.774 y 4.939.175 describen métodos de tratar la enfermedad de Parkinson y la demencia senil, respectivamente, usando sibutramina racémica. Otros usos de la sibutramina están descritos por las publicaciones del PCT WO 95/20949, WO 95/21615, WO 98/11884 y WO 98/13033. Además, los enantiómeros ópticamente puros de la sibutramina se han considerado para desarrollo. Por ejemplo, las publicaciones del PCT WO 94/00047 y 94/00114 describen métodos de tratar la depresión y los trastornos relacionados usando los enantiómeros (+) y (-) de la sibutramina, respectivamente.
La sibutramina es absorbida rápidamente desde el tracto gastrointestinal a continuación de la administración oral y experimenta un extenso metabolismo de primer paso que da los metabolitos principales, desmetilsibutramina y didesmetilsibutramina, mostrados a continuación.
1
Se ha informado de que la desmetilsibutramina y didesmetilsibutramina son inhibidores de la recaptación de noradrenalina y 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) in vitro más potentes que la sibutramina. Stock, M. J., Int'l J. Obesity, 21(Supp. 1): S25-S29 (1997). Se ha informado además, no obstante, de que la sibutramina y sus metabolitos tienen afinidades despreciables por una amplia gama de receptores neurotransmisores, incluyendo los receptores serotonérgicos (5-HT_{1}, 5-HT_{1A}, 5-HT_{1D}, 5-HT_{2A}, 5-HT_{2C}), adrenérgicos, dopaminérgicos, muscarínicos, histaminérgicos, de glutamato y de benzodiazepina. Id.
La sibutramina tiene varios efectos adversos. Véase, por ejemplo, Physician's Desk Reference® 1494-1498 (53ª ed., 1999). Asociados con los beneficios presentados y las insuficiencias terapéuticas de la sibutramina, este hecho ha estimulado el descubrimiento de compuestos y composiciones que se puedan usar en el tratamiento o prevención de trastornos tales como, pero no limitados a, disfunción eréctil, trastornos afectivos, aumento de peso u obesidad, trastornos de la función cerebral, dolor, trastorno obsesivo-compulsivo, adición a sustancias, trastornos crónicos, ansiedad, trastornos del comer, migrañas e incontinencia. En particular, se desean compuestos y composiciones que se puedan usar para el tratamiento y la prevención de tales trastornos y estados mientras que incurran en los menos efectos adversos asociados con la sibutramina.
El documento Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 4477-4480 describe la preparación de sibutramina y desmetilsibutramina enantioméricamente puras por resolución con ácido dibenzoiltartárico.
El documento WO 00/10551 describe metabolitos de la sibutramina racémicos y ópticamente puros y composiciones que comprenden y métodos de usar la misma.
El documento GB 2.098.602 describe compuestos útiles como antidepresivos y sus métodos de síntesis asociados.
Esta invención se refiere a métodos de preparar (R)- y (S)-didesmetilsibutramina ópticamente puras que inhiben la recaptación de monoaminas neuronales (por ejemplo, dopamina, serotonina y norepinefrina). Tales compuestos se pueden usar en un método de tratar o prevenir un trastorno mejorado por la inhibición de la recaptación de monoamina neuronal que comprende administrar a un paciente (es decir, un ser humano) que necesite tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de inhibidor de la recaptación de monoamina neuronal. Los inhibidores de la recaptación de monoamina neuronal preferidos son los propios metabolitos de sibutramina ópticamente puros anteriormente mencionados y sus sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en esta invención, "tratar o prevenir trastornos mejorados por la inhibición de la recaptación de monoamina neuronal" significa aliviar de síntomas o estados asociados con los niveles anormales de monoamina neuronal. Los trastornos mejorados por la inhibición de la recaptación de monoamina neuronal incluyen, pero no se limitan a, disfunción eréctil, trastornos afectivos, aumento de peso u obesidad, trastornos de la función cerebral, dolor, trastorno obsesivo-compulsivo, adición a sustancias, trastornos crónicos, ansiedad, trastornos del comer, migrañas e incontinencia.
La invención abarca un método de preparar (R)-didesmetilsibutramina ópticamente pura o una sal, solvato o clatrato de la misma farmacéuticamente aceptable, que comprende poner en contacto didesmetilsibutramina racémica con ácido (R)-mandélico en un disolvente que es o que comprende una mezcla de acetonitrilo y metanol para formar la sal de (R)-mandelato de (R)-didesmetilsibutramina.
La invención abarca además un método de preparar (S)-didesmetilsibutramina ópticamente pura o una sal, solvato o clatrato de la misma farmacéuticamente aceptable, que comprende poner en contacto didesmetilsibutramina racémica con ácido (S)-mandélico en un disolvente que es o que comprende una mezcla de acetonitrilo y metanol para formar la sal de (S)-mandelato de (S)-didesmetilsibutramina.
Como se usa en esta invención, la expresión "ópticamente pura" significa que una composición contiene mayor que alrededor de 90% del estereoisómero deseado en peso, preferiblemente mayor que alrededor de 95% del estereoisómero deseado en peso, y más preferiblemente mayor que alrededor de 99% del estereoisómero deseado en peso, basado en el peso total del ingrediente activo. Por ejemplo, la (+)-desmetilsibutramina ópticamente pura está sustancialmente exenta de (-)-desmetilsibutramina. Como se usa en esta invención, la expresión "sustancialmente exenta" significa que una composición contiene menor que alrededor de 10 por ciento en peso, preferiblemente menor que alrededor de 5 por ciento en peso, y más preferiblemente menor que alrededor de 1 por ciento en peso de un compuesto.
Se contempla que las sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables de los metabolitos de la sibutramina racémicos y ópticamente puros sean usados en los métodos, composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en esta invención. Como se usa en esta invención, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido inorgánico u orgánico no tóxico y farmacéuticamente aceptable. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, clorhídrico, bromhídrico, yodídrico, nítrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos orgánicos alifáticos, aromáticos, carboxílicos y sulfónicos que incluyen, pero no se limitan a, ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, isetiónico, láctico, málico, múcico, tartárico, para-toluensulfónico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, bencensulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico y galacturónico. Los ácidos particularmente preferidos son los ácidos bromhídrico, clorhídrico, fosfórico y sulfúrico, y el más particularmente preferido es el ácido clorhídrico.
En cada uno de los métodos, se puede administrar un metabolito de sibutramina o una sal, solvato o clatrato del mismo farmacéuticamente aceptable de forma adjunta con uno o más compuestos farmacológicamente activos adicionales, es decir, el metabolito de la sibutramina y al menos un compuesto farmacológicamente activo adicional se administran como una combinación, concurrente pero separadamente, o secuencialmente por cualquier vía apropiada (por ejemplo, oralmente, transdérmicamente o por mucosa). Además, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación preferidas pueden comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o al menos un compuesto farmacológicamente activo adicional.
Los compuestos farmacológicamente activos adicionales que se pueden usar en los métodos y composiciones incluyen, pero no se limitan a, medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central ("SNC"), tales como, pero no limitados a: agonistas y antagonistas de 5-HT (por ejemplo, 5-HT_{3} y 5-HT_{1A}); inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos ("IRSS"); hipnóticos y sedantes; medicamentos útiles para tratar trastornos psiquiátricos que incluyen medicamentos antipsicóticos y neurolépticos, medicamentos antiansiedad, antidepresivos, y estabilizadores del humor; estimulantes del SNC tales como las anfetaminas, agonistas del receptor de la dopamina; agentes antimónicos; agentes antipánico; agentes cardiovasculares (por ejemplo, betabloqueadores e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina); antivirales; antibióticos; antifúngicos; y antineoplásicos.
Medicamentos más específicos que actúan sobre el SNC incluyen, pero no se limitan a, IRSSs, compuestos de bezodiazepina, antidepresivos tricíclicos, agentes antipsicóticos, agentes antiansiolíticos, antagonistas \beta-adrenérgicos, antagonistas de los receptores de 5-HT_{1A} y agonistas de los receptores de 5-HT_{3}. Medicamentos incluso más específicos que actúan sobre el SNC incluyen, pero no se limitan a, lorazepam, tomoxetina, olanzapina, respiradona, buspirona, hidroxizina y valium.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos son compuestos que inhiben la captación de la serotonina por el sistema nervioso central mientras que tienen afinidad reducida o limitada por otros receptores neurológicamente activos. Ejemplos de IRSS incluyen, pero no se limitan a, citalopram (CELEXA®); fluoxetina (PROZAC®); fluvoxamina (LUVOX®); paroxetina (PAXIL®); sertralina (ZOLOFT®); venlafaxina (EFFEXOR®); y sus estereoisómeros ópticamente puros, metabolitos activos y sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de benzodiazepina que se pueden usar en los métodos y composiciones incluyen, pero no se limitan a, los descritos en el trabajo de Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 362-373 (9ª ed. McGraw-Hill, 1996). Ejemplos de benzodiazepinas específicas incluyen, pero no se limitan a, alprazolam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, sus metabolitos y estereoisómeros farmacológicamente activos y sus sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables. Los nombres comerciales de algunos de estos compuestos se dan a continuación.
El alprazolam, que se denomina químicamente 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-\alpha][1,4]bezodiazepina, se vende bajo el nombre comercial XANAX®. El XANAX® está indicado para el tratamiento del trastorno de ansiedad (un estado que se corresponde lo más exactamente con el diagnóstico DSM-III® del trastorno de ansiedad generalizado) o el alivio a corto plazo de síntomas de ansiedad. Physician's Desk Reference® 2516-2521 (53ª ed., 1999).
La sal de hidrocloruro de clordiazepóxido, que se denomina químicamente hidrocloruro de 7-cloro-2-(metilamino)-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepina-4-óxido, se vende bajo el nombre comercial LIBRIUM®. El LIBRIUM® está indicado para el tratamiento de los trastornos de ansiedad o para el alivio a corto plazo de los síntomas de ansiedad, síntomas del abandono del alcoholismo agudo y la aprensión y ansiedad preoperatoria. Physician's Desk Reference® 1369-1370 (53ª ed., 1999).
El clonazepam, que se denomina químicamente 5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, se vende bajo el nombre comercial KLONOPIN®. El KLONOPIN® se usa solo o como un adjunto en el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut (variante de la ausencia, "petit mal"), convulsiones acinéticas y mioclónicas. El KLONOPIN® también está indicado para el tratamiento del trastorno del pánico, con o sin agorafobia, como se define en el DSM-IV®. Physician's Desk Reference® 2688-2691 (53ª ed., 1999).
Las sal dipotásica de clorazepato, que se denomina químicamente 7-cloro-2,3-dihidro-2,2-dihidroxi-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-carboxílico dipotasio, se vende bajo el nombre comercial TRANXENE®. El TRANXENE® está indicado para el tratamiento de los trastornos de la ansiedad o del alivio a corto plazo de los síntomas de la ansiedad, como terapia adjunta en el tratamiento de convulsiones parciales y para el alivio sintomático del abandono del alcoholismo agudo. Physician's Desk Reference® 475-476 (53ª ed., 1999).
El diazepam, que se denomina químicamente 7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, se vende bajo el nombre comercial VALIUM®. El VALIUM® está indicado para el tratamiento de los trastornos de la ansiedad o para el alivio a corto plazo de los síntomas de ansiedad. Physician's Desk Reference® 2735-2736 (53ª ed., 1999).
El estazolam, que se denomina químicamente 8-cloro-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-\alpha][1,4]benzodiazepina, se vende bajo el nombre comercial PROSOM®. El PROSOM® está indicado para el tratamiento a corto plazo del insomnio caracterizado por la dificultad en caer dormido, frecuentes despertares nocturnos y/o tempranos despertares por la mañana. Physician's Desk Reference® 473-475 (53ª ed., 1999).
El flumazenil, que se denomina químicamente 8-flúor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a](1,4)-benzodiazepin-3-carboxilato de etilo se vende bajo el nombre comercial ROMAZICON®. El ROMAZICON® está indicado para la inversión completa o parcial de los efectos sedantes de las benzodiazepinas en casos donde la anestesia general ha sido inducida y/o mantenida con benzodiazepinas, donde la sedación ha sido producida con benzodiazepinas para los procedimientos diagnósticos y terapéuticos, y para el tratamiento de la sobredosis de benzodiazepina. Physician's Desk Reference® 2701-2704 (53ª ed., 1999).
La sal de hidrocloruro de flurazepam, que se denomina químicamente dihidrocloruro de 7-cloro-1-[2-(dietilamino)etil]-5-(o-fluorofenil)-1-3,dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, se vende bajo el nombre comercial DALMANE®. El DALMANE® es un agente hipnótico útil para el tratamiento del insomnio caracterizado por la dificultad en caer dormido, frecuentes despertares nocturnos y/o tempranos despertares por la mañana. Physician's Desk Reference® 2520 (52ª ed., 1998).
El lorazepam, que se denomina químicamente 7-cloro-5-(o-clorofenil)-1-3,dihidro-3-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, se vende bajo el nombre comercial ATIVAN®. El ATIVAN® está indicado para el tratamiento de los trastornos de la ansiedad o para el alivio a corto plazo de los síntomas de la ansiedad o la ansiedad asociada con síntomas depresivos. Physician's Desk Reference® 3267-3272 (53ª ed., 1999).
La sal de hidrocloruro del midazolam, que se denomina químicamente hidrocloruro de 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina, se vende bajo el nombre comercial VERSED®. El VERSED® está indicado para la sedación/ansiolisis/amnesia preoperatoria y anestesia general. Physician's Desk Reference® 2720-2726 (53ª ed., 1999).
El oxazepam, que se denomina químicamente 7-cloro-1,3-dihidro-3-hidroxi-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, se vende bajo el nombre comercial SERAX®. El SERAX® está indicado para el tratamiento de los desórdenes de la ansiedad o para el alivio a corto plazo de los síntomas de ansiedad. Physician's Desk Reference® 3383-3384 (53ª ed., 1999).
El quazepam, que se denomina químicamente 7-cloro-5-(o-fluorofenil)-1-3-dihidro-1-(2,2,2,-trifluoroetil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona, se vende bajo el nombre comercial DORAL®. El DORAL® está indicado para el tratamiento del insomnio caracterizado por la dificultad en caer dormido, frecuentes despertares nocturnos y/o tempranos despertares por la mañana. Physician's Desk Reference® 2958 (52ª ed., 1998).
El temazepam, que se denomina químicamente 7-cloro-1,3-dihidro-3-hidroxi-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, se vende bajo el nombre comercial RESTORIL®. El RESTORIL® está indicado en el tratamiento a corto plazo del insomnio. Physician's Desk Reference® 2075-2078 (53ª ed., 1999).
El tiazolam, que se denomina químicamente 8-cloro-6(o-clorofenil)-1-metil-4H-s-triazolo-[4,3-\alpha][1,4]-benzodiazepina, se vende bajo el nombre comercial HALCION®. El HALCION® está indicado en el tratamiento a corto plazo del insomnio. Physician's Desk Reference® 2490-2493 (53ª ed., 1999).
El clínico, médico o psiquiatra apreciarán cual de los anteriores compuestos se puede usar en combinación con los metabolitos de la sibutramina ópticamente puros creados por la invención o una sal, solvato o clatrato de los mismos, para el tratamiento o prevención de un trastorno dado, aunque las combinaciones preferidas se describen en esta invención.
Los trastornos que se pueden tratar o prevenir usando los metabolitos de la sibutramina ópticamente puros creados por la invención o una sal, solvato o clatrato de los mismos, en combinación con una benzodiazepina, tal como las anteriormente listadas, incluyen, pero no se limitan a, trastornos afectivos (por ejemplo, depresión), ansiedad, trastornos en el comer, y trastornos de la función cerebral, tales como los descritos en esta invención.
Los metabolitos de la sibutramina ópticamente puros creados por el método inventivo, o una sal, solvato o clatrato de los mismos farmacéuticamente aceptable, se pueden usar en combinación con un agente antipsicótico. Los agentes antipsicóticos se usan principalmente en el tratamiento de pacientes con enfermedad psicótica u otra psiquiátrica seria marcada por agitación y razonamiento deteriorado. Estos medicamentos tienen otras propiedades que posiblemente son útiles clínicamente, incluyendo efectos antieméticos y antihistamínicos y la capacidad para potenciar analgésicos, sedantes y anestésicos generales. Los medicamentos antipsicóticos específicos son los medicamentos antipsicóticos tricíclicos, de los cuales hay tres subtipos: fenotiazinas, tioxantenos y otros compuestos heterocíclicos, todos los cuales se pueden usar en los métodos y las composiciones de la invención. Véase, por ejemplo, el trabajo de Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 404 (9ª ed. McGraw-Hill, 1996).
Los compuestos antipsicóticos tricíclicos específicos incluyen, pero no se limitan a, clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina, trifluoperazina, clorprotixeno, tiotixeno, clozapina, haloperidol, loxapina, molindona, pimozida, risperidona, desipramina, sus metabolitos y estereoisómeros farmacológicamente activos y sus sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables. Los nombres comerciales de algunos de estos compuestos se dan en esta invención.
La clorpromazina, que se denomina químicamente 10-(3-dimetilaminopropil)-2-clorfenotiacina, se vende bajo el nombre comercial THORAZINE®. La THORAZINE® está indicada, inter alia, para el tratamiento de manifestaciones de trastornos psicóticos. Physician's Desk Reference® 3101-3104 (53ª ed., 1999).
La sal de besilato de mesoridazina, que se denomina químicamente 10-[2-(1-metil-2-piperidil)etil)]-2-metil-sulfinil)-fenotiacina, se vende bajo el nombre comercial SERENTIL®. El SERENTIL® está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia, problemas de comportamiento en deficiencia mental y síndrome cerebral crónico, alcoholismo y manifestaciones psiconeuróticas. Physician's Desk Reference® 764-766 (53ª ed., 1999).
La perfenazina, que se denomina químicamente 4-[3-(2-clorofenotiacin-10-il)propil-1-piperazinaetanol, se vende bajo el nombre comercial TRILAFON®. El TRILAFON® está indicado para uso en el tratamiento de las manifestaciones de trastornos psicóticos y para el control de náusea y vómitos graves en adultos. Physician's Desk Reference® 2886-2888 (53ª ed., 1999).
La trifluoperazina, que se denomina químicamente 10-[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-2(trifluometil)-10H-fenotiacina, se vende bajo el nombre comercial STELAZINE®. La STELAZINE® está indicada para el tratamiento de las manifestaciones de trastornos psicóticos y para el tratamiento a corto plazo de ansiedad no psicótica generalizada. Physician's Desk Reference® 3092-3094 (53ª ed., 1999).
El tiotixeno, que se denomina químicamente N,N-dimetil-9-[3-(4-metil-1-piperazinil)-propiliden]tioxanten-2-sulfonamida, se vende bajo el nombre comercial NAVANE®. El NAVANE® está indicado en el tratamiento de manifestaciones de trastornos psicóticos. Physician's Desk Reference® 2396-2399 (53ª ed., 1999).
La clozapina, que se denomina químicamente 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina, se vende bajo el nombre comercial CLOZARIL®. El CLOZARIL® está indicado para el tratamiento de pacientes esquizofrénicos gravemente enfermos que no responden adecuadamente a tratamiento con medicamentos antipsicóticos estándar. Physician's Desk Reference® 2004-2009 (53ª ed., 1999).
El haloperidol, que se denomina químicamente 4-[4-(p-clorofenil)-4-hidroxi-piperidonol-4'-fluorobutiro-fenona se vende bajo el nombre comercial HALDOL®. El HALDOL® está indicado para uso en el tratamiento de pacientes que requieren terapia antipsicótica parenteral prolongada (por ejemplo, pacientes con esquizofrenia crónica). Physician's Desk Reference® 2190-2192 (53ª ed., 1999).
La loxapina, que se denomina químicamente 2-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)dibenz[b,f][1,4]oxaxepina, se vende bajo el nombre comercial LOXITANE®. El LOXITANE® está indicado para el tratamiento de las manifestaciones de trastornos psicóticos. Physician's Desk Reference® 3224-3225 (53ª ed., 1999).
La molindona, que se denomina químicamente hidrocloruro de 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-(morfolinometil)-indol-4(5H)-ona, se vende bajo el nombre comercial MOBAN®. El MOBAN® está indicado para el tratamiento de las manifestaciones de trastornos psicóticos. Physician's Desk Reference® 978-979 (53ª ed., 1999).
La pimozida, que se denomina químicamente 1-[1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-ben-
zimidazol-2-ona, se vende bajo el nombre comercial ORAP®. El ORAP® está indicado para la supresión de tics motores y fónicos en pacientes con trastorno de Tourette que no han respondido satisfactoriamente a tratamiento estándar. Physician's Desk Reference® 1054-1056 (53ª ed., 1999).
La risperidona, que se denomina químicamente 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, se vende bajo el nombre comercial RISPERDAL®. El RISPER-
DAL® está indicado para el tratamiento de las manifestaciones de trastornos psicóticos. Physician's Desk Reference® 1432-1436 (53ª ed., 1999).
La sal de hidrocloruro de desipramina, que se denomina químicamente monohidrocloruro de 5H-dibenz[bf]-azepina-5-propanamina-10,11-dihidro-N-metilo, se vende bajo el nombre comercial NORPRAMIN®. El NORPRAMIN® está indicado para el tratamiento de la depresión. Physician's Desk Reference® 1332-1334 (53ª ed., 1999).
Los trastornos que se pueden tratar o prevenir usando el metabolito de sibutramina ópticamente puro, o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un compuesto antipsicótico, y particularmente un compuesto antipsicótico tricíclico, incluyen, pero no se limitan a, trastornos afectivos (por ejemplo, depresión), ansiedad, trastornos en el comer, y trastornos de la función cerebral (por ejemplo, esquizofrenia), tales como los descritos en esta invención.
El metabolito de sibutramina ópticamente puro creado por la invención, o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en combinación con un antagonista de los receptores de 5-HT_{1A} y/o un antagonista \beta-adrenérgico. Ejemplos de antagonistas de los receptores de 5-HT_{1A} y antagonista \beta-adrenérgicos que se pueden usar en los métodos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a: alprenolol; WAY 100135; espiperona; pindolol; (S)-UH-301; penbutolol; propranolol; tertatolol; un compuesto de fórmula I como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.552.429, sus metabolitos y estereoisómeros farmacológicamente activos y sus sales, solvatos o clatratos farmacéuticamente aceptables.
El alprenolol, que se denomina químicamente 1-(1-metiletil)amino-3-[2-(2-propenil)fenoxi]2-propanol, está descrito por la patente de Estados Unidos nº 3.466.325.
El WAY 100135, que se denomina químicamente N-(t-butil)-3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-2-fenilpropan-amida, está descrito por la patente de Estados Unidos nº 4.988.814. Véase también, el trabajo de Cliffe et al., J. Med. Chem., 36:1509-1510 (1993).
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La espiperona, que se denomina químicamente 8-[4-(4-fluorofenil)-4-oxibutil]-1-fenil-1,3,8-triazaespiro-[4,5]-decan-4-ona, está descrito por las patentes de estados Unidos números 3.155.669 y 3.155.670. Véase también el trabajo de Middlmiss et al., Neurosci. and Biobehav. Rev., 16:75-82 (1992).
El pindolol, que se denomina químicamente 4-(2-hidroxi-3-isopropilaminopropoxi)-indol, está descrito por la patente de Estados Unidos nº 3.471.515. Véase también el trabajo de Dreshfield et al., Neurochem. Res., 21(5):557-562 (1996).
El (S)-UH-301, que se denomina químicamente (S)-5-fluor-8-hidroxi-2-dipropilamino-tetralin), es muy conocido para los farmacólogos y químicos farmacéuticos. Véanse, por ejemplo, los trabajos de Hillyer et al., J. Med. Chem., 33:1541-44 (1990) y de Moreau et al., Brain Res. Bull., 29:901-04 (1992).
El penbutolol, que se denomina químicamente (1-(t-butilamino)-2-hidroxi-3-(2-ciclopentil-fenoxi)propano), se vende bajo el nombre comercial LEVATOL®. El LEVATOL® está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial leve a moderada. Physician's Desk Reference® 2908-2910 (53ª ed., 1999).
La sal de hidrocloruro de propranolol, que se denomina químicamente hidrocloruro de 1-isopropilamino-3-(1-naftaleniloxi)-2-propanol, se vende bajo el nombre comercial INDERAL®. El INDERAL® está indicado en el tratamiento de la hipertensión. Physician's Desk Reference® 3307-3309 (53ª ed., 1999).
El tertatolol, denominado químicamente 8-(3-t-butilamino-2-hidroxipropiloxi)-tiocromano, está descrito por la patente de Estados Unidos nº 3.960.891.
Los trastornos que se pueden tratar o prevenir usando el metabolito de sibutramina ópticamente puro, o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un antagonista de los receptores de 5-HT_{1A} incluyen, pero no se limitan a, depresión, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos en el comer, hipertensión, migraña, temblor esencial, estenosis subaórtica hipertrófica y feocromocitoma. Un trastorno específico que se puede tratar o prevenir es el trastorno de depresión postraumática.
Los trastornos que se pueden tratar o prevenir usando el metabolito de sibutramina ópticamente puro, o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un antagonista \beta-adrenérgico incluyen, pero no se limitan a, depresión post-infarto de miocardio. Los antagonistas \beta-adrenérgicos específicos incluyen, pero no se limitan a, S(-)-pindolol, penbutolol y propranolol.
El metabolito de sibutramina ópticamente puro proporcionado por los métodos de la invención, o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una no benzodiazepina o agentes no tricíclicos. Ejemplos de tales compuestos farmacológicamente activos adicionales incluyen, pero no se limitan a: olanzapina, buspirona, hidroxizina, tomoxetina, sus metabolitos y estereoisómeros farmacológicamente activos y sus sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables.
La olanzapina, que se denomina químicamente 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina, se vende bajo el nombre comercial ZYPREXA®. La ZYPREXA® está indicada para el tratamiento de las manifestaciones de trastornos psicóticos. Physician's Desk Reference® 1641-1645 (53ª ed., 1999).
La sal de hidrocloruro de la buspirona, que se denomina químicamente monohidrocloruro de 8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil-8-azaespiro-[4,5]decano-7,9-diona, se vende bajo el nombre comercial BUSPAR®. El BUSPAR® está indicado para el tratamiento de trastornos de la ansiedad o el alivio a corto plazo de los síntomas de ansiedad. Physician's Desk Reference® 823-825 (53ª ed., 1999).
La sal de hidrocloruro de la hidroxizina, que se denomina químicamente dihidrocloruro de 1-(p-clorobencidril)-4[2-(2-hidroxietoxi)-etil]piperazina, se vende bajo el nombre comercial ATARAX®. El ATARAX® está indicado para el alivio sintomático de la ansiedad y la tensión asociada con psiconeurosis y como un adjunto en los estados de enfermedad orgánica en los que se manifiesta la ansiedad. Physician's Desk Reference® 2367-2368 (53ª ed., 1999).
Los trastornos que se pueden tratar o prevenir usando los metabolitos de sibutramina ópticamente puros creados por la invención, o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en lorazepam, tomoxetina, olanzapina, respiradona, buspirona, hidroxizina, valium, sus metabolitos y estereoisómeros farmacológicamente activos y sus sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ansiedad, depresión, hipertensión y trastornos de déficit de atención.
Aunque todas las combinaciones de los metabolitos de sibutramina ópticamente puros creados por los métodos inventivos, y sus sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables y uno o más de los compuestos farmacológicamente activos anteriormente descritos pueden ser útiles y valiosos, ciertas combinaciones son particularmente preferidas. Ejemplos de las combinaciones preferidas incluyen aquellas en las que se combina un metabolito de sibutramina ópticamente puro, o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo con uno de los siguientes:
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alprozalam; estazolam; oxazepam;
brotizolam; flumazenil; prazepam;
clordiazepóxido; flurazepam; quazepam;
clobazam; halazepam; temazepam;
clonazepam; lorazepam; triazolam;
clorazepato; midazolam; clorpromazina;
demoxepam; nitrazepam; mesoridazina;
diazepam; nordazepam; tioridazina;
acetofenacina; pimozida; propranolol;
flufenacina; risperidona; tertatolol;
perfenacina; alprenolol; desipramina;
trifluoperacina; WAY 100135; clonidina;
clorprotixeno; espiperona; olanzapina;
tiotixeno; S(-)-pindolol; metilfenidato;
clozapina; R(+)-pindolol; buspirona;
haloperidol; pindolol racémico; hidroxizina; y
loxapina; (S)-UH-301; tomoxetina.
molindona; penbutolol.
La sibutramina, desmetilsibutramina y didesmetilsibutramina racémicas se pueden preparar por métodos conocidos para aquellos de experiencia normal en la técnica. Véanse, por ejemplo, la patente de Estados Unidos nº 4.806.570, J. Med. Chem., 2540 (1993) (tosilación y sustitución de azida); Butler, D., J. Org. Chem., 36:1308 (1971) (cicloalquilación en DMSO); Tetrahedron Lett., 155-58 (1980) (adición de Grignard a nitrilo en benceno); Tetrahedron Lett., 857 (1997) (OH a azida); y Jeffery, J. E., et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 2583 (1996). Los enantiómeros ópticamente puros de sibutramina y sus metabolitos también se pueden preparar usando técnicas conocidas en la técnica. Una técnica preferida es la resolución por cristalización fraccionada de las sales diastereómeras formadas con agentes de resolución ópticamente activos. Véase, por ejemplo, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", por J. Jaques, A. Collet y S. H. Wilen, (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); S. H. Wilen, A. Collet y J. Jaques, Tetrahedron, 2725 (1977); E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y S. H. Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268 (E. L. Eliel ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame,
IN, 1972).
Debido a que la sibutramina, la desmetilsibutramina y la didesmetilsibutramina son aminas básicas, las sales diastereómeras de estos compuestos que son apropiadas para separación por cristalización fraccionada se forman fácilmente por adición de agentes de resolución ácidos quirales ópticamente puros. Los agentes de resolución apropiados incluyen, pero no se limitan a, ácido tartárico, ácido canforsulfónico, ácido mandélico ópticamente puros y sus derivados. Los isómeros de sibutramina, desmetilsibutramina y didesmetilsibutramina ópticamente puros se pueden recuperar o del diastereómero cristalizado o de las aguas madres, dependiendo de las propiedades de solubilidad del agente de resolución ácido particular empleado y del enantiómero ácido particular usado. La identidad y la pureza óptica de la sibutramina o del isómero del metabolito de la sibutramina particulares así recuperados se pueden determinar por polarimetría y otros métodos analíticos.
Preparación de didesmetilsibutramina ópticamente pura y sus sales
Los enantiómeros ópticamente puros de la didesmetilsibutramina (DDMS) y sus sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables se preparan fácilmente por los métodos de esta invención. Por ejemplo, la base libre de la didesmetilsibutramina racémica ((R/S)-DDMS) se puede preparar como se muestra en el esquema 7.
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Esquema 7
2
Según este método, se forma un compuesto tal como el de fórmula 3 haciendo reaccionar CCBC con una sal de metal del catión de isobutilo tales como, pero no limitados a, los compuestos de una fórmula i-BuMX, en la que X es Br o I y M es se selecciona del grupo que consiste en Li, Mg, Zn, Cr y Mn. Preferiblemente, el compuesto es de la fórmula i-BuMgBr. Este aducto es reducido posteriormente para dar (R/S)-DDMS. Los reaccionantes apropiados incluyen, pero no se limitan a, NaBH_{4}.
Las sales de los enantiómeros de DDMS racémicos y ópticamente puros se forman fácilmente. Por ejemplo, la sal de (D)-tartrato de la didesmetilsibutramina racémica ((R/S)-DDMS\cdot(D)-TA) se puede preparar como se muestra más adelante en el esquema 8. Debería notarse que la sal de (L)-tartrato de la didesmetilsibutramina racémica ((R/S)-DDMS\cdot(L)-TA) se puede preparar de manera análoga.
Esquema 8
3
Aunque en este método se puede usar cualquier disolvente apropiado conocido para los expertos en la técnica, un disolvente preferido es el tolueno.
Los enantiómeros de la didesmetilsibutramina se pueden resolver mediante la formación de sales quirales, como se describe anteriormente. A modo de ilustración, los enantiómeros se pueden resolver usando los ácidos quirales preferidos, que incluyen ácido tartárico, para formar las sales quirales. Los sistemas disolventes preferidos incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo/agua/metanol y acetonitrilo /metanol.
La sal de (D)-tartrato de la (R)-didesmetil-sibutramina ópticamente pura ((R)-DDMS\cdot(D)-TA) se puede obtener de la base libre de didesmetilsibutramina racémica como se muestra en el esquema 9.
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Esquema 9
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Según este método, la DDMS racémica se pone en contacto con ácido (D)-tartárico en un disolvente apropiado. Un disolvente preferido es una mezcla de acetona, agua y metanol. La sal de tartrato resultante se aísla después de las aguas madres y se recristaliza preferiblemente en una mezcla de acetona y agua para dar (R)-DDMS\cdot(D)-tartrato con alta pureza enantiomérica.
Por otra parte, se puede aislar ((R)-DDMS\cdot(D)-TA) ópticamente puro de la sal de tartrato de la didesmetilsibutramina racémica como se muestra en el esquema 10:
Esquema 10
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Un método para aislar la sal de (L)-tartrato de la (S)-didesmetilsibutramina ((S)-DDMS\cdot(L)-TA) de la base libre de didesmetilsibutramina racémica se muestra en el esquema 11:
Esquema 11
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Según este método, se pone en contacto la DDMS racémica con ácido (L)-tartárico en un disolvente apropiado. Un disolvente preferido es una mezcla de acetona, agua y metanol. La sal de tartrato resultante se aísla después de las aguas madres y se recristaliza preferiblemente en una mezcla de acetona y agua para dar (S)-DDMS\cdot(L)-tartrato con alta pureza enantiomérica.
Con respecto a la resolución de la didesmetilsibutramina, se ha encontrado que, si se usa ácido tartárico como agente de resolución, un disolvente preferido usado durante la etapa de resolución es una mezcla de acetonitrilo, agua y metanol etanol. Según el método inventivo, si se usa ácido mandélico como agente de resolución, el disolvente elegido es una mezcla de acetonitrilo y metanol.
Composiciones farmacéuticas y métodos de uso
La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de un ingrediente activo en el tratamiento agudo o crónico de un trastorno o estado variará con la gravedad del trastorno o estado que se va a tratar y la vía de administración. La dosis, y quizás la frecuencia de la dosis, también variará según la edad, el peso corporal, la respuesta y la historia médica pasada del paciente. Los regímenes de dosificación apropiados pueden ser seleccionados fácilmente por los expertos en la técnica con la debida consideración de tales factores.
La dosis diaria apropiada para el tratamiento o prevención de un trastorno descrito en esta invención puede ser determinada fácilmente por los expertos en la técnica. Una dosis recomendada de metabolito de sibutramina racémico u ópticamente puro es desde alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 60 mg por día, dada como una única dosis una vez al día por la mañana o como dosis divididas a lo largo del día. Preferiblemente, una dosis diaria es desde alrededor de 2 mg hasta alrededor de 30 mg por día, más preferiblemente desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 15 mg por día.
Los intervalos de dosificación diaria apropiados de compuestos farmacológicamente activos adicionales que se pueden administrar adjuntamente con un metabolito de sibutramina racémico u ópticamente puro pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la técnica siguiendo las dosificaciones presentadas en la bibliografía y recomendadas en la Physician's Desk Reference® (53ª ed., 1999).
Por ejemplo, los intervalos de dosificación diaria apropiados de antagonistas de 5-HT_{3} pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la técnica y variarán dependiendo de factores tales como los descritos anteriormente y de los antagonistas de 5-HT_{3} particulares usados. En general, la dosis diaria total de un antagonista de 5-HT_{3} para tratamiento o prevención de un trastorno descrito en esta invención es desde alrededor de 0,5 mg hasta alrededor de 500 mg, preferiblemente desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 350 mg, y más preferiblemente desde alrededor de 2 mg hasta alrededor de 250 mg por día.
La administración terapéutica o profiláctica de un ingrediente activo de la invención se inicia preferiblemente a una dosis menor, por ejemplo, desde alrededor de 2 mg hasta alrededor de 8 mg de metabolito de sibutramina y opcionalmente desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 60 mg de antagonista de 5HT_{3}, y se aumenta, si es necesario, hasta la dosis diaria recomendada bien como una dosis única o como dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. Se recomienda además que los pacientes por encima de los 65 años de edad deberían recibir dosis de metabolito de sibutramina en el intervalo desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 30 mg por día, dependiendo de la respuesta global. Puede ser necesario usar dosis fuera de estos intervalos, lo cual será fácilmente determinable por alguien de experiencia normal en la técnica farmacéutica.
Las cantidades y frecuencias de dosificación dadas anteriormente están abarcadas por las expresiones "terapéuticamente eficaces", "profilácticamente eficaces" y "terapéutica o profilácticamente eficaces", como se usan en esta invención. Cuando se usan en relación con una cantidad de un metabolito de sibutramina racémico u ópticamente puro, estas expresiones abarcan además una cantidad de metabolito de sibutramina racémico u ópticamente puro que induce efectos negativos menores o menos graves que los que están asociados con la administración de la sibutramina racémica. Los efectos negativos asociados con la sibutramina racémica incluyen, pero no se limitan a, aumentos significativos en el ritmo cardiaco en posición supina o de pie, incluyendo taquicardia, presión sanguínea aumentada (hipertensión), actividad psicomotora aumentada, sequedad de boca, caries dental, estreñimiento, hipohidrosis, visión empañada o borrosa, tensión, midriasis, convulsiones, formación de cálculos biliares, disfunción renal/hepática, fiebres, artritis, agitación, calambres en las piernas, hipertonia, pensamiento anormal, bronquitis, disnea, prurito, ambliopía, trastorno menstrual, trastornos de equimosis/sangrado, nefritis intersticial, y nerviosismo. Véase, por ejemplo, Physician's Desk Reference® 1494-1498 (53ª ed., 1999).
La administración adjunta de dos o más ingredientes activos de acuerdo con los métodos de la invención puede ser concurrente, secuencial o ambas. Por ejemplo, un inhibidor de la recaptación de dopamina y un antagonista de 5-HT_{3} se pueden administrar como combinación, concurrente pero separadamente o mediante administración
secuencial.
Se puede emplear cualquier vía de administración apropiada para proporcionar al paciente una dosis terapéutica o profilácticamente eficaz de un ingrediente activo. Por ejemplo, se pueden emplear vías oral, por mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, bucal, rectal o vaginal), parenteral (por ejemplo, intravenosa o intramuscular), transdérmica y subcutánea. Las vías de administración preferidas incluyen oral, transdérmica y por mucosa. Como se menciona anteriormente, la administración de un ingrediente activo para el tratamiento o prevención de la disfunción eréctil es preferiblemente por mucosa o transdérmica. Las formas de dosificación apropiadas para tales vías incluyen, pero no se limitan a, parches transdérmicos, soluciones oftálmicas, pulverizadores y aerosoles. Las composiciones transdérmicas también pueden tomar la forma de cremas, lociones y/o emulsiones, que se pueden incluir en un adhesivo apropiado para aplicación a la piel o se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o depósito, como son convencionales en la técnica para este fin.
Una forma de dosificación transdérmica preferida es el parche de "tipo depósito" o "tipo matriz" que se aplica a la piel y se lleva durante un periodo de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingrediente activo. Por ejemplo, si un ingrediente activo es un metabolito de sibutramina, un parche preferido se lleva durante 24 horas y proporciona una dosis diaria total desde alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 60 mg por día. Preferiblemente, una dosis diaria es desde alrededor de 2 mg hasta alrededor de 30 mg por día, más preferiblemente desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 15 mg por día. El parche se puede reemplazar por un parche nuevo cuando sea necesario para proporcionar una administración constante del ingrediente activo al paciente.
Otras formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, comprimidos oblongos ("caplet"), trociscos, pastillas romboidales, dispersiones, suspensiones, supositorios, pomadas, cataplasmas, pastas, polvos, vendajes, cremas, emplastos, soluciones, cápsulas, cápsulas de gelatina elástica blanda y parches.
En una realización, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación comprenden un inhibidor de la recaptación de la dopamina, tal como un metabolito de sibutramina ópticamente puro creado por al invención o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un compuesto farmacológicamente activo adicional, tal como un antagonista de 5-HT_{3}. Los metabolitos de sibutramina racémicos u ópticamente puros preferidos son (+)-desmetilsibutramina, (-)-desmetilsibutramina, (\pm)-desmetilsibutramina, (+)-didesmetilsibutramina, (-)-didesmetilsibutramina y (\pm)-didesmetilsibutramina. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos conocidos para los expertos en la técnica.
En el uso práctico, se puede combinar un ingrediente activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico según técnicas de mezcla farmacéutica convencionales. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para administración. Al preparar las composiciones para una forma de dosificación oral, se puede emplear como vehículos cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, y los similares en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como suspensiones, soluciones y elixires) o aerosoles; o, en el caso de preparaciones sólidas orales, se pueden usar vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, ligantes, y agentes desintegradores, preferiblemente sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, los vehículos apropiados incluyen polvos, cápsulas y comprimidos, siendo preferidas las preparaciones orales sólidas sobre las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar.
Además de las formas de dosificación comunes expuestas anteriormente, también se puede administrar un ingrediente activo mediante medios de liberación controlada o dispositivos de liberación que son muy conocidos para los de experiencia normal en la técnica, tales como los descritos en las patentes de Estados Unidos números: 3.854.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123, 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476,
5.354.556 y 5.733.566. Estas formas de dosificación se pueden usar para dar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil-celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapas, micropartículas, liposomas o microesferas, o una combinación de los mismos para dar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidas para los de experiencia normal en la técnica, incluyendo las descritas en esta invención, se pueden seleccionar fácilmente para uso con las composiciones farmacéuticas. Éstas incluyen formas de dosificación unitaria única apropiadas para administración oral tales como, pero no limitadas a, comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos de gelatina y comprimidos oblongos que se adaptan para liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia con medicamentos sobre la conseguida por sus semejantes no controlados. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en tratamiento médico se caracteriza porque se emplea un mínimo de sustancia de medicamento para curar o controla el estado en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen: 1) actividad prolongada del medicamento; 2) frecuencia reducida de la dosificación; y 3) conformidad aumentada del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para afectar al tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como los niveles plasmáticos del medicamento y, por lo tanto, pueden afectar a la aparición de efectos secundarios.
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de medicamento que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y liberar gradual y continuamente otras cantidades de medicamento para mantener este nivel de efecto terapéutico durante un extenso periodo de tiempo. Con el fin de mantener este nivel constante de medicamento en el cuerpo, el medicamento de debe liberar de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace a la cantidad de medicamento que está siendo metabolizada y excretada del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada por varios inductores, incluyendo, pero no limitándose a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, o pulverizadores de aerosol, conteniendo cada una una cantidad predeterminada de un ingrediente activo como polvo o en gránulos, una solución, o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. Tales formas de dosificación se pueden preparar por cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si fuera necesario, conformando el producto en la presentación deseada.
Por ejemplo, se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una máquina apropiada el ingrediente activo en forma fluida, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente tal como, pero no limitado a, un ligante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
La lactosa se usa como un excipiente en formulaciones de sibutramina. Véase, por ejemplo, Physician's Desk Reference® 1494 (53ª ed., 1999). A diferencia del medicamento matriz, no obstante, la desmetilsibutramina y la didesmetilsibutramina son aminas secundarias y primarias, respectivamente, y así se pueden descomponer potencialmente con el tiempo cuando se exponen a lactosa. Por lo tanto, las composiciones de la invención que comprenden metabolitos de sibutramina contienen preferiblemente poca, si es que alguna, lactosa u otros mono o disacáridos. Como se usa en esta invención, la expresión "exenta de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si es que hay alguna, es insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo.
Las composiciones exentas de lactosa pueden comprender excipientes que son muy conocidos en la técnica y están listados en la USP (XXI)/NF (XVI), que se incorpora aquí por referencia. En general, las composiciones exentas de lactosa comprenden un ingrediente activo, un ligante/carga y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación exentas de lactosa preferidas comprenden un ingrediente activo, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato magnésico.
Se pueden preparar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden un ingrediente activo, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como medio de simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la vida útil de almacenamiento o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo, Véase, por ejemplo, el trabajo de Jens T. Carstensen, Drug Stability; Principles & Practice, 2ª ed. Marcel Dekker, NY, NY 1995, pgs. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición. Por lo tanto, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran significación puesto que la humedad se encuentra comúnmente durante la fabricación, manipulación, envasado, almacenamiento, transporte y uso de las
formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen baja humedad y condiciones de baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de metabolito de sibutramina ópticamente puro que contienen lactosa son preferiblemente anhidras si se espera contacto sustancial con la humedad durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra se debería preparar y almacenar de forma que se mantenga su naturaleza anhidra. De acuerdo con esto, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente usando materiales conocidos para impedir la exposición al agua de forma que puedan ser incluidos en los kits de formulario apropiados. Ejemplos de envasados apropiados incluyen, pero no se limitan a, hojas, plástico o similar herméticamente cerradas, recipientes de dosis unitarias, envases "blíster", y envases de despegado ("strip pack").
A este respecto, se puede usar un método para preparar una formulación farmacéutica sólida que comprenda un ingrediente activo, el cual método comprende mezclar, bajo condiciones anhidras o de baja humedad, el ingrediente activo y un excipiente (por ejemplo, lactosa), en el que los ingredientes están sustancialmente exentos de agua. El método puede comprender además envasar la formulación sólida anhidra o no higroscópica bajo condiciones de baja humedad. Usando tales condiciones, se reduce el riesgo de contacto con el agua y se puede impedir o reducir sustancialmente la degradación del ingrediente activo.
Los ligantes apropiados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas, tales como de acacia, alginato sódico, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica) poli(pirrolidona de vinilo), metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, números 2208, 2906 y 2910), celulosa microcristalina, y sus mezclas.
Las formas apropiadas de celulosa microcristalina incluyen, por ejemplo, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL-RC-581 y AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, Estados Unidos de América). Un ligante apropiado ejemplar es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica vendida como AVICEL-RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad apropiados incluyen AVICEL-PH-103® y Starch 1500 LM.
Ejemplos de cargas apropiadas para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en esta invención incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato cálcico (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y sus mezclas. El ligante/carga en las composiciones farmacéuticas de la presente invención está presente típicamente en alrededor de 50 hasta alrededor de 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
En las composiciones se usan desintegradores para dar comprimidos que se desintegren cuando se expongan a un ambiente acuoso. Demasiado desintegrador producirá comprimidos que se pueden desintegrar en el frasco. Demasiado poco puede ser insuficiente para que se produzca la desintegración y, por lo tanto, puede alterar la velocidad y extensión de liberación del (de los) ingrediente(s) activo(s) de la forma de dosificación. Por lo tanto, para formar las formas de dosificación de los compuestos descritos en esta invención, debería usarse una cantidad suficiente de desintegrador que no sea ni demasiado poca ni demasiada para que altere perjudicialmente la liberación del (de los) ingrediente(s) activo(s). La cantidad de desintegrador usada varía basada en el tipo de formulación y el modo de administración, y es fácilmente discernible para los de experiencia normal en la técnica. Típicamente, alrededor de 0,5 hasta alrededor de 15 por ciento en peso de desintegrador, preferiblemente alrededor de 1 hasta alrededor de 5 por ciento en peso de desintegrador se puede usar en la composición farmacéutica.
Los desintegradores que se pueden usar para formar las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilín potasio, almidón-glicolato sódico, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, o sus mezclas.
Los lubricantes que se pueden usar para formar las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, estearato cálcico, estearato magnésico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, o sus mezclas. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice Syloid (AEROSIL 200, fabricado por W. R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degusta Co. de Plano, Tejas), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirógeno vendido por Cabot Co. de Boston, Mass), o sus mezclas. Un lubricante se puede añadir opcionalmente, típicamente en una cantidad menor que alrededor de 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
Las formas de dosificación que comprenden un metabolito de sibutramina contienen preferiblemente desde alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 60 mg del metabolito o sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, cada comprimido, sello o cápsula contiene desde alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 60 mg de ingrediente activo. Lo más preferiblemente, el comprimido, sello o cápsula contiene una cualquiera de tres dosificaciones, por ejemplo, alrededor de 10 mg, alrededor de 20 mg o alrededor de 30 mg de metabolitos de sibutramina racémicos u ópticamente puros (como comprimidos exentos de lactosa rayados, la forma de dosis preferida).
La invención se define adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos.
Los ejemplos 1-4 describen la preparación de formas racémicas y ópticamente puras de didesmetilsibutramina (DDMS). En cada uno de estos ejemplos, la pureza enantiomérica de la DDMS se determinó usando una columna analítica ULTRON ES-OVM (150 mm x 4,6 mm) con KH_{2}PO_{4} 0,01 M/MeOH (70:30) como fase móvil. El detector de UV se fijó a una longitud de onda de 200 nm.
Los ejemplos 5-6 describen métodos para determinar las afinidades de unión de los compuestos y las afinidades de unión medidas usando estos métodos.
Finalmente, el ejemplo 7 describe formulaciones orales que comprenden compuestos.
Ejemplo 1 (R/S)-Didesmetilsibutramina
Se cargó un matraz de 1 litro, de tres bocas, de fondo redondo, con bromuro de isobutilmagnesio (200 ml, 2,0 M en dietil-éter) y tolueno (159 ml) y la mezcla resultante se destiló para separar la mayor parte del éter. Después de que la mezcla se enfriara hasta 20°C, se añadió CCBC (50,0 g) en tolueno (45 ml), y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 2-4 horas. La mezcla de reacción se enfrió después hasta 0°C y se añadió metanol (300 ml) a ella, seguido lentamente por NaBH_{4} (11 g). La mezcla resultante se agitó después a 0-10°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se añadió después lentamente a una solución acuosa de HCl (365 ml, 2N) mantenida a 0°C, y la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente con agitación continua. Después de la separación de la fase orgánica, la fase acuosa se lavó con tolueno (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml) y se concentraron para dar (R/S)-DDMS (55 g, 85%). NMR (CDCl_{3}): ^{1}H(\delta), 0,6-0,8 (m, 1H), 0,8-1,0 (m, 6H), 1,1-1,3 (m, 1H), 1,6-2,6 (m, 7H), 3,0-3,3 (m, 1H), 7,0-7,6 (m, 4H). ^{13}C(\delta): 15,4, 21,5, 24,3, 24,7, 31,5, 31,9, 41,1, 50,73, 56,3, 127,7, 129, 131,6, 144,2.
Ejemplo 2 (D)-Tartrato de (R/S)-didesmetilsibutramina
Se calentó hasta 70-80°C una mezcla de didesmetilsibutramina racémica (15,3 g) y tolueno (160 ml) y se añadió lentamente ácido (D)-tartárico (9,1 g) en agua (20 ml) y acetona (10 ml). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 30 minutos, después de lo cual se separaron por destilación el agua y la acetona. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente para dar una suspensión que se filtró después. La torta húmeda resultante se lavó dos veces con MTBE (20 ml x 2) y se secó para dar (R/S)-DDMS\cdot(D)-TA (22,5 g, 98%). NMR (DMSO): ^{1}H(\delta), 0,6-0,92 (m, 6H), 0,92-1,1 (m, 1H), 1,1-1,3 (m, 1H), 1,5-1,8 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 1H), 2,1-2,4 (m, 3H), 2,4-2,6 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,9-4,2 (s, 2H), 6,4-7,2 (b, 6H, OH, COOH y NH_{2}), 7,3-7,6 (m, 4H). ^{13}C(\delta): 15,5, 2,1, 23,3, 23,7, 31,5, 31,8, 37,7, 39,7, 54,5, 72,1, 128, 129,7, 131,3, 142,2, 174,6.
Ejemplo 3 (D)-Tartrato de (R)-didesmetilsibutramina Resolución a partir de didesmetilsibutramina base libre
Se añadió a un matraz de 500 ml, de tres bocas, de fondo redondo, una mezcla de (R/S)-didesmetilsibutramina (20,3 g), acetona/agua/metanol (350 ml, 1:0,13:0,7, v:v:v) y ácido (D)-tartárico (12,1 g). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 30 minutos y después se enfrió hasta 45°C. La mezcla de reacción se sembró después con (R)-DDMS\cdot(D)-TA (10 mg; 99,6% de ee) y se agitó a 40-45°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió después hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró después y la torta húmeda se lavó con acetona fría/agua y se secó para dar 10,3 g (33%) de (R)-DDMS\cdot(D)-TA (90% de ee).
Resolución a partir de (D)-tartrato de (R/S)-didesmetil-sibutramina
Se puso a reflujo durante 30 minutos una mezcla de (R/S)-didesmetilsibutramina\cdot(D)-TA (5,0 g) en acetona (50 ml), agua (6,7 ml) y metanol (3,3 ml). La mezcla se enfrió después hasta temperatura ambiente y la suspensión resultante se filtró para dar una torta húmeda que se lavó después con acetona fría y se secó para dar (R)-DDMS\cdot(D)-TA (1,4 g; 28%; 92% de ee).
Enriquecimiento de la sal de (D)-tartrato de (R)-DDMS
Se puso a reflujo durante 1 hora una mezcla de (R)-DDMS\cdot(D)-TA (25 g, 92% de ee) y acetonitrilo/agua/etanol (300 ml:65 ml:30 ml). La mezcla se enfrió después hasta temperatura ambiente para dar una suspensión que se filtró y secó para dar (R)-DDMS\cdot(D)-TA (18 g; 71,3%; 99,7% de ee; y 99,91% de pureza química). NMR (DMSO-d_{6}): ^{1}H(\delta), 0,7-0,9 (m, 6H), 0,9-1,05 (t, 1H), 1,1-1,24 (b, 1H), 1,5-1,8 (b, 2H), 1,8-2,02 (b, 1H), 2,1-2,4 (b, 3H), 2,4-2,6 (b, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 7,1-7,6 (m, 4H, con 6H de NH_{2}, OH y COOH). ^{13}C(\delta): 15,4, 21,5, 22,0, 22,2, 32,0, 32,2, 38,4, 49,0, 54,0, 72,8, 128,8, 130,0, 132,0, 143,0, 175,5.
Ejemplo 4 (L)-Tartrato de (S)-didesmetilsibutramina Formación de la sal de (L)-tartrato de (S)-DDMS
Se añadieron a un matraz de 500 ml, de tres bocas, de fondo redondo, (R/S)-didesmetilsibutramina (20,5 g), acetona/agua/metanol (350 ml; 1:0,13:0,7, v:v:v) y ácido (L)-tartárico (12,2 g). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 30 minutos y después se enfrió hasta 45°C. La mezcla de reacción se sembró después con (S)-DDMS\cdot(L)-TA (10 mg y 99,7% de ee) y se agitó a 40-45°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró para dar una torta húmeda que se lavó con acetona fría/agua y se secó para dar 10,8 g (33,4%) de (S)-DDMS\cdot(L)-TA (89,7% de ee).
Preparación de la sal de (L)-tartrato de (S)-DDMS a partir de aguas madres de (R)-DDMS\cdot(D)-TA
Se concentró una solución de tartrato de DDMS en acetona/agua/metanol (aguas madres de (R)-DDMS\cdot(D)-TA) para separar la acetona y el metanol. El residuo se trató con NaOH acuoso (3N, 150 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y se concentró para dar didesmetilsibutramina base libre (45 g, 0,18 moles y 36% de ee del isómero (S)). La amina libre se cargó con ácido (L)-tartárico (53,6 g, 0,35 moles), acetona (600 ml), agua (80 ml) y metanol (40 ml). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 1 hora y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró para dar una torta húmeda que después se lavó con acetona fría/agua dos veces para dar 26,7 g (56% basado en (S)-didesmetilsibutramina) de (S)-DDMS\cdot(L)-TA (96% de ee).
Enriquecimiento de (S)-DDMS\cdot(L)-TA
Se puso a reflujo durante 1 hora una mezcla de (S)-DDMS\cdot(L)-TA (26,7 g) en acetonitrilo/agua (475 ml; 1:0,2, v:v) y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y secó para dar 17,4 g (65%) de (S)-DDMS\cdot(L)-TA (99,9% de ee; 99,94% de pureza química). NMR (DMSO-d_{6}): ^{1}H(\delta), 0,7-0,9 (m, 6H), 0,9-1,05 (m, 1H), 1,1-1,3 (b, 1H), 1,52-1,8 (b, 2H), 1,84-2,05 (b, 1H), 2,15-2,4 (b, 3H), 2,4-2,6 (b, 1H), 3,65-3,58 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 6,7-7,3 (b, 6H de NH_{2}, OH y COOH), 7,1-7,6 (m, 4H). ^{13}C(\delta): 15,4, 21,5, 22,0, 22,2, 32,0, 32,2, 38,4, 49,0, 54,0, 72,8, 128,8, 130,0, 132,0, 143,0, 175,5.
Ejemplo 5 Determinación de la potencia y especificidad
Se lleva a cabo un estudio farmacológico para determinar la potencia relativa, la eficacia comparativa, la afinidad de unión y la toxicidad de la mezcla racémica de sibutramina, sus enantiómeros, los metabolitos de sibutramina y sus enantiómeros. El perfil de especificidad relativa de la inhibición de la recaptación de monoamina se determina a partir de la inhibición de compuestos de la recaptación de norepinefrina (NE) en el tejido cerebral con el de la inhibición de la recaptación de dopamina (DA) y serotonina (5-HT).
Se estudia la captación de alta afinidad de ^{3}H-radiomonoaminas en preparaciones sinaptosomales preparadas a partir de cuerpo estriado (para la inhibición de la recaptación de DA) y corteza cerebral (para 5HT y NE) de rata usando los métodos publicados por Kula et al., Life Sciences 34(26): 2567-2575, 1984, y Baldessarini et al., Life Sciences 39: 1765-1777, 1986. Los tejidos se diseccionan recientes en hielo y se pesan. A continuación de la homogeneización a mano (14 vaivenes en 10-35 volúmenes sacarosa 0,32 M isotónica helada, que contiene nialamida, 34 \muM) en un homogeneizador de teflón sobre vidrio, se centrifuga el tejido durante 10 minutos a 900 x g; la "solución" sobrenadante que se obtiene como resultado contiene sinaptosomas que se usan sin tratamiento posterior. Cada tubo de ensayo contiene 50 \mul de homogeneizado cerebral, monoamina radiomarcada con ^{3}H y el compuesto del ensayo (por ejemplo, los enantiómeros puros de sibutramina, el racemato y patrones apropiados) en una solución tampón fisiológica recién preparada con un volumen final de 0,5 ml. Los tejidos se preincuban durante 15 minutos a 37°C antes del ensayo. Los tubos se mantienen en hielo hasta el comienzo de la incubación, que se inicia añadiendo ^{3}H-amina para dar una concentración final de 0,1 \muM. Los tubos se incuban a 37°C durante 10 minutos con ^{3}H-DA (26 Ci/mmol) y durante 20 minutos con ^{3}H-5HT (alrededor de 20 Ci/mmol) y ^{3}H-NE (alrededor de 20 Ci/mmol). La actividad específica de la radiomonoamina variará con el material disponible y no es crítica. La reacción se termina por inmersión en hielo y dilución con 3 ml de solución salina isotónica helada que contiene tampón de TRIS 20 mM (pH 7,0). Estas soluciones se filtran a través de microfiltros de éster de celulosa, seguido por lavado con dos volúmenes de 3 ml del mismo tampón. El filtro se recuenta después para determinar la radioactividad de ^{3}H en 3,5 ml de Polyfluor a alrededor de 50% de eficacia para tritio. Los testigos (ya sea incubados a 0°C o incubados con inhibidores de captación de DA [GRB-12909, 10 \muM], 5-HT [zimelidina 10 \muM] o de NE [desipramina 10 \muM] específicos conocidos) son normalmente indistinguibles de los ensayos llevados a cabo sin tejido y 2-3% de promedio de CPM total.
La comparación de las cantidades de radioactividad de ^{3}H retenida en los filtros da una indicación de las capacidades relativas de los enantiómeros puros y de la mezcla racémica de sibutramina (y de los inhibidores de recaptación de DA, 5-HT y NE conocidos) para bloquear la recaptación de estas monoaminas en aquellos tejidos. Esta información es útil para medir la potencia y la eficacia relativas de los compuestos de la invención (por ejemplo, inhibidores de la recaptación de dopamina, tales como metabolito de sibutramina racémico u ópticamente puro y antagonistas de 5-HT_{3}).
Las toxicidades agudas de los compuestos de la invención se determinan en estudios en los que se administra a ratas dosis progresivamente mayores (mg/kg) de los isómeros puros o el racemato. La dosis letal que, cuando se administra oralmente, produce la muerte del 50% de los animales del ensayo, se presenta como LD_{50}. La comparación de los valores de LD_{50} para los enantiómeros y el racemato proporciona una medida de la toxicidad relativa de las composiciones.
Ejemplo 6 Afinidades de unión
Las afinidades de unión de la sibutramina racémica y ópticamente pura ((\pm)-, (+)- y (-)-sibutramina), desmetilsibutramina ((\pm)-, (+)- y (-)-desMe), y didesmetilsibutramina ((\pm)-, (+)- y (-)-didesMe), se determinaron en un receptor muscarínico no selectivo y el sitio de captación de serotonina (5-HT) de corteza cerebral de rata, el sitio de captación de norepinefrina (NE) recombinante humana y el receptor \beta_{3} de tejido adiposo de rata. Los compuestos se ensayaron inicialmente a 10 \muM por duplicado y, si se observaba \geq50% de inhibición de la unión específica, se ensayaron adicionalmente a 10 diferentes concentraciones por duplicado con el fin de obtener curvas de competición completas. Los valores de IC_{50} (concentración requerida para inhibir el 50% de la unión específica) se determinaron después por análisis de la regresión no lineal de las curvas y se tabularon a continuación.
Valores de IC_{50} de unión (nM)
Compuesto Receptor muscarínico Captación de NE Captación de 5-HT Selectividad a 5-HT
(NE/5-HT)
(\pm)-sibutramina 2.650 350 2.800 1.200
(+)-sibutramina 4.010 110 2.100 650
(-)-sibutramina 3.020 2.500 4.900 1.500
(\pm)-desMe 1.170 10 21 19
(+)-desMe - - 4 44 12
(-)-desMe 654 870 9.200 180
(\pm)-didesMe - - 16 63/14 39/26
(+)-didesMe - - 13 140 8,9
(-)-didesMe - - 6,2 4.300 12
Atropina 0,31 - - - - - -
GBR 1909 - - - - - - 5,6/2,6
Imipramina - - - - 145/32 - -
Protriptilina - - 3,6/0,9 - - - -
Zimelidina - - - - 129 - -
Ninguno de los compuestos mostró mayor que 15% de inhibición en la unión en el receptor \beta_{3}, y la afinidad por el sitio muscarínico fue débil comparada con la atropina. Además, la unión a los sitios de captación de NE y 5-HT fue de órdenes de magnitud menores que la de los patrones.
Los datos anteriores, que se generaron como se describe en el ejemplo 5, muestran que la (+)-desmetilsibutramina y la (+)-didesmetilsibutramina son potentes inhibidores de la captación de NE y la captación de 5-HT pero tienen una actividad despreciable en los receptores muscarínicos.
Ejemplo 7 Formulación oral
Usando los siguientes ingredientes, se pueden preparar formas de dosificación en cápsulas de gelatina dura que están exentas de lactosa y comprenden metabolitos de sibutramina:
Componente Cápsula de 5 mg Cápsula de 10 mg Cápsula de 20 mg
Metabolito de sibutramina
racémico u ópticamente puro 5,0 10,0 20,0
Celulosa microcristalina 90,0 90,0 90,0
Almidón pre-gelatinizado 100,3 97,8 82,8
Croscarmelosa 7,0 7,0 7,0
Estearato magnésico 0,2 0,2 0,2
El metabolito de sibutramina racémico u ópticamente puro se tamiza y mezcla con los excipientes listados. La mezcla se carga en cápsulas de gelatina dura de dos piezas apropiadamente dimensionadas usando maquinaria y métodos apropiados muy conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª o 18ª ediciones. Se pueden preparar otras dosis alterando el peso de carga y, si es necesario, cambiando el tamaño de la cápsula para adaptarlo. Se puede formar cualquiera de las formulaciones anteriores en cápsula de gelatina dura sin lactosa estables.
Usando los siguientes ingredientes, se pueden preparar formas de dosificación de metabolitos de sibutramina en comprimidos comprimidos:
Componente Comprimido Comprimido Comprimido
de 5 mg de 10 mg de 20 mg
Metabolito de sibutramina 5,0 10,0 20,0
racémico u ópticamente puro
Celulosa microcristalina 90,0 90,0 90,0
Almidón pre-gelatinizado 100,3 97,8 82,8
Croscarmelosa 7,0 7,0 7,0
Estearato magnésico 0,2 0,2 0,2
El metabolito de sibutramina racémico u ópticamente puro se tamiza a través de un tamiz apropiado y se mezcla con los excipientes sin lactosa hasta que se forme una mezcla uniforme. La mezcla seca se tamiza y mezcla con el estearato magnésico. La mezcla en polvo resultante se comprime después en comprimidos de la forma y tamaño deseados. Se pueden preparar comprimidos de otras concentraciones alterando la relación del ingrediente activo al (a los) excipiente(s) o modificando el peso del comprimido.

Claims (2)

1. Un método de preparar (R)-didesmetil-sibutramina ópticamente pura o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende poner en contacto didesmetilsibutramina racémica con ácido (R)-mandélico en un disolvente, que es o que comprende una mezcla de acetonitrilo y metanol, para formar la sal de (R)-mandelato de (R)-didesmetilsibutramina.
2. Un método de preparar (S)-didesmetil-sibutramina ópticamente pura o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende poner en contacto didesmetilsibutramina racémica con ácido (S)-mandélico en un disolvente, que es o que comprende una mezcla de acetonitrilo y metanol, para formar la sal de (S)-mandelato de (S)-didesmetilsibutramina.
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