ES2226435T3 - Metodos de uso y composiciones que comprenden inhibidores de la recaptacion de dopamina. - Google Patents

Abstract

El uso de un metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura seleccionado del grupo que consiste en (+)-desmetilsibutramina, (-)-desmetilsibutramina, (ñ)-desmetilsibutramina, (+)-didesmetilsibutramina, ()didesmetilsibutramina, y (ñ)-didesmetilsibutramina, o una sal, solvato o clatrato suyo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del desorden de déficit de atención o del desorden de déficit de atención con hiperactividad.

Description

Métodos de uso y composiciones que comprenden inhibidores de la recaptación de dopamina.

La presente invención se refiere al uso de composiciones que comprenden inhibidores de la recaptación de dopamina y, en particular, metabolitos de sibutramina racémica y ópticamente pura para la fabricación de medicamentos para su uso en el tratamiento del desorden de déficit de atención o del desorden de déficit de atención con hiperactividad.

La sibutramina, denominada químicamente [N-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N,N-dimetilamina, es un inhibidor de la recaptación neuronal de monoamina que fue descrito originalmente en las Patentes de EE.UU. Nº 4.746.680 y 4.806.570. La sibutramina inhibe la recaptación de norepinefrina y, en menor medida, la de serotonina y dopamina. Véase, por ejemplo, Buckett y col., Prog. Neuro-psychopharm & Biol. Psychiat., 12: 575-584, 1988; King y col., J. Clin. Pharm., 26: 607-611 (1989).

La sibutramina racémica se vende como un hidrocloruro monohidratado bajo el nombre comercial MERIDIA®, y está indicada para el tratamiento de la obesidad. Physician´s Desk Reference® 1494-1498 (53ª ed., 1999). El tratamiento de la obesidad usando sibutramina racémica se describe, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. Nº 5.436.272.

La sibutramina parece haber sido ampliamente estudiada, y se ha informado que podría ser usada en el tratamiento de una variedad de desórdenes. Por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nº 4.552.828, 4.746.680, 4.806.570 y 4.929.629 describen métodos para tratar la depresión usando sibutramina racémica, y las Patentes de EE.UU. Nº 4.871.774 y 4.939.175 describen métodos para tratar la enfermedad de Parkinson y la demencia senil, respectivamente, usando sibutramina racémica. Otros usos de la sibutramina se describen en las publicaciones PCT WO 95/20949, WO 95/21615, WO 98/11884, y WO 98/13033. Además, los enantiómeros ópticamente puros de la sibutramina han sido considerados para su desarrollo. Por ejemplo, las publicaciones PCT WO 94/00047 y 94/00114 describen métodos para tratar la depresión y desórdenes relacionados usando los enantiómeros (+) y (-) de la sibutramina, respectivamente.

La sibutramina es rápidamente absorbida en el tracto gastrointestinal después de la administración oral, y se ve sometida a un metabolismo de primer paso extensivo que da lugar a los metabolitos primarios, desmetilsibutramina y didesmetilsibutramina, mostrados a continuación.

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Se ha demostrado que la desmetilsibutramina y la didesmetilsibutramina son inhibidores de la recaptación in vitro de noradrenalina y de 5-hidroxitriptamina (%HT; serotonina) más potentes que la sibutramina. Stock, M. J., Int´l J. Obesity, 21 (Sup. 1): S25-S29 (1997). Sin embargo, también se ha informado de que la sibutramina y sus metabolitos tienen afinidades insignificantes por un amplio abanico de receptores de neurotransmisor, incluyendo los receptores serotonérgicos (5-HT_{1}, 5-HT_{1A}, 5-HT_{1D}, 5-HT_{2A}, 5-HT_{3C}), adrenérgicos, dopaminérgicos, muscarínicos, histaminérgicos, de glutamato y de benzodiazepina. Id.

La sibutramina tiene una variedad de efectos adversos. Véase, por ejemplo, Physician´s Desk Reference® 1494-1498 (53ª ed., 1999). Junto con los beneficios y las insuficiencias terapéuticas de la sibutramina, este hecho ha provocado el descubrimiento de compuestos y composiciones que pueden ser usados en el tratamiento o en la prevención de desórdenes tales como, pero sin limitarse a, la disfunción eréctil, desórdenes afectivos, la ganancia de peso u obesidad, desórdenes de la función cerebral, el dolor, el desorden obsesivo-compulsivo, el abuso de sustancias, desórdenes crónicos, la ansiedad, desórdenes alimenticios, migrañas, y la incontinencia. En particular, se desea que los compuestos y composiciones puedan ser usados para el tratamiento y la prevención de dichos desórdenes y condiciones a la vez que incurren en menos de los efectos adversos asociados a la sibutramina.

Esta invención abarca el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden metabolitos de sibutramina para la fabricación de medicamentos para su uso en métodos para el tratamiento y la prevención de desórdenes de déficit de atención que son aliviados por al inhibición de la recaptación neuronal de monoamina en mamíferos, incluyendo en humanos. Dichos métodos comprenden la administración a un paciente, necesitado de dicho tratamiento o prevención, de una cantidad eficaz terapéutica o profilácticamente de un metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura, o de una sal, solvato o clatrato suyo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas usadas en la invención comprenden una cantidad eficaz terapéutica o profilácticamente de un inhibidor de recaptación neuronal en la forma de metabolitos de sibutramina racémica u ópticamente pura, y de sus sales, solvatos o clatratos farmacéuticamente aceptables, seleccionados del grupo que consiste en (+)-desmetilsibutramina, (-)-desmetilsibutramina, (\pm)-desmetilsibutramina, (+)-didesmetilsibutramina, (-)-didesmetilsibutramina, y (\pm)-didesmetilsibutramina. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender adicionalmente otras sustancias fármaco, que incluyen, pero no se limitan a, antagonistas 5-HT_{3}.

Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, se proporciona el uso de un metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura seleccionado del grupo que consiste en (+)-desmetilsibutramina, (-)-desmetilsibutramina, (\pm)-desmetilsibutramina, (+)-didesmetilsibutramina, (-)-didesmetilsibutramina, y (\pm)-didesmetilsibutramina, o una sal, solvato, o clatrato suyo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención del desorden de déficit de atención o del desorden de déficit de atención con hiperactividad, mediante la administración a un paciente, necesitado de dicho tratamiento o prevención, de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de dicho metabolito de sibutramina, o de dicha sal, solvato o clatrato suyo farmacéuticamente aceptable. Tal como se usan aquí, los términos "desorden de déficit de atención" (DDA), "desorden de déficit de atención con hiperactividad" (DDAH), y "desorden de déficit de atención/hiperactividad" (DDA/H) son usados de acuerdo con sus significados aceptados en la técnica. Véase, por ejemplo, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Cuarta Ed., American Psychiatric Association, 1997 (DSM-IV^{TM}) y Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3ª Ed., American Psychiatric Association (1981) (DSM-III^{TM}).

Las realizaciones preferidas de la invención es su primer aspecto son como describen a continuación o como se define en las subreivindicaciones.

Los metabolitos de sibutramina racémica y ópticamente pura usados en la invención son (+)-desmetilsibutramina, (-)-desmetilsibutramina, (\pm)-desmetilsibutramina, (+)-didesmetilsibutramina, (-)-didesmetilsibutramina, y (\pm)-didesmetilsibutramina.

Los metabolitos de sibutramina ópticamente puros son los preferidos. Tal como se usa aquí, el término "ópticamente puro" significa que una composición contiene más de aproximadamente el 90% en peso del estereoisómero deseado, preferiblemente más de aproximadamente el 95% en peso del estereoisómero deseado, y más preferiblemente más de aproximadamente el 99% en peso del estereoisómero deseado, en base al peso total de ingrediente activo. Por ejemplo, la (+)-desmetilsibutramina ópticamente pura está sustancialmente libre de (-)-desmetilsibutramina. Tal como se usa aquí, el término "sustancialmente libre" significa que una composición contiene menos de aproximadamente el 10% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente el 5% en peso, y más preferiblemente menos de aproximadamente el 1% en peso de un compuesto.

Se contempla que se usen en la invención sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables de metabolitos de sibutramina racémica y ópticamente pura. Tal como se usa aquí, el término "farmacéuticamente aceptables" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido orgánico o inorgánico no tóxico farmacéuticamente aceptable. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, nítrico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos orgánicos alifáticos, aromáticos, carboxílicos y sulfónicos, que incluyen, pero no se limitan a, ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, benzoico canforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, isetiónico, láctico, málico, músico, tartárico, para-toluensulfónico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metilsulfónico, etilsulfónico, pantoténico, bencenosulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico y galacturónico. Los ácidos particularmente preferidos son los ácidos bromhídrico, clorhídrico, fosfórico y sulfúrico, y el más particularmente preferido es el ácido clorhídrico.

En la invención, un metabolito de sibutramina o una sal, solvato o clatrato suyo farmacéuticamente aceptable, puede ser administrado junto con uno o más compuestos adicionales activos farmacológicamente, es decir, el metabolito de sibutramina y al menos un compuesto adicional farmacológicamente activo son administrados de forma combinada, simultáneamente pero de forma separada, o secuencialmente a través de una ruta adecuada (por ejemplo, oralmente, transdermalmente, o mucosalmente). Además, las composiciones farmacéuticas preferidas y las formas de dosis preferidas que se pueden usar en la invención pueden comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o al menos un compuesto adicional farmacológicamente activo.

Los compuestos farmacológicamente activos que pueden ser usados en la invención incluyen, pero no se limitan a, fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central ("SNC"), tales como, pero sin limitarse a: agonistas y antagonistas de 5-HT (por ejemplo, 5-HT, y 5-HT_{1A}); inhibidores de recaptación de serotonina selectiva ("IRSSs"); hipnotizantes y sedantes; fármacos útiles en el tratamiento de desórdenes psiquiátricos que incluyen fármacos antipsicóticos y neurolépticos, fármacos contra la ansiedad, antidepresivos, y estabilizadores del humor; estimulantes del SNC tales como anfetaminas; agonistas de receptor de dopamina; agentes antimónicos; agentes antipático; agentes cardiovasculares (por ejemplo, bloqueadores beta e inhibidores de enzima de conversión de angiotensina); antivíricos; antibióticos; antifúngicos; y antineoplásticos.

Fármacos más específicos que actúan sobre el SNC incluyen, pero no se limitan a, IRSSs, compuestos de benzodiazepina, antidepresivos tricíclicos, agentes antipsicóticos, agentes anti-anxiolíticos, antagonistas \beta-adrenérgicos, antagonistas de receptor 5-HT_{1A}, y agonistas de receptor 5-HT_{3}. Fármacos incluso más específicos, que actúan sobre el SNC incluyen, pero no se limitan a, Iorazepam, tomoxetina, olanzapina, respiradona, buspirona, hidroxizina, y valium.

Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina son compuestos que inhiben la recaptación del sistema nervioso central de serotonina a la vez que presentan una afinidad reducida o limitada por otros receptores activos neurológicamente. Ejemplos de IRSSs incluyen, pero no se limitan a, citalopram (CELEXA®); fluoxetina (PROZAC®); fluvoxamina (LUVOX®); paroxetina (PAXIL®); sertralina (ZOLOFT®); venlafaxina (EFFEXOR®); y sus estereoisómeros ópticamente puros, metabolitos activos, y sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de benzodiazepina que pueden ser usados en la invención incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 362-373 (9ª ed. McGraw-Hill, 1996). Ejemplos de benzodiacepinas específicas incluyen, pero no se limitan a, alprazolam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, ternazepam, triazolam, sus metabolitos y estereoisómeros farmacológicamente activos, y sus sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables. Las marcas comerciales de algunos de estos compuestos son proporcionan a continuación.

El alprazolam, que químicamente se denomina 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-\alpha][1,4]benzodiazepina, se vende bajo el nombre comercial XANAX®. El XANAX® está indicado para el tratamiento del desorden de ansiedad (una condición que se corresponde estrechamente con la diagnosis de DSM-III® del desorden de ansiedad generalizado) o para el alivio a corto plazo de los síntomas de la ansiedad. Physician´s Desk Reference® 2516-2521 (53ª ed., 1999).

La sal de hidrocloruro del clordiazepóxido, que químicamente es denominada hidrocloruro de 7-cloro-2-(meti-
lamino)-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepina-4-óxido, se vende bajo el nombre comercial LIBRIUM®. El LIBRIUM® está indicado para el tratamiento de desórdenes de ansiedad o para el alivio a corto plazo de los síntomas de la ansiedad, de los síntomas de retraimiento del alcoholismo agudo, y de la aprehensión y ansiedad preoperativas. Physician´s Desk Reference® 1369-1370 (53ª ed., 1999).

El clonazepam, que químicamente se denomina 5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, se vende bajo el nombre comercial KLONOPIN®. El KLONOPIN® es útil por si solo o como un adjunto en el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut (la variante petit mal), en ataques de apoplejía acinéticos y mioclónicos. El KLONOPIN® también está indicado para el tratamiento del desorden de pánico, con o sin agorafobia, tal como se define en DSM- IV^{TM}. Physician´s Desk Reference® 2688-2691 (53ª ed., 1999).

La sal de dipotasio de clorazepato, que químicamente se denomina dipotasio de 7-cloro-2,3-dihidro-2,2-dihidroxi-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepina-3-carboxílico, se vende bajo el nombre comercial TRANXENE®. El TRANXENE® está indicado para el tratamiento de desórdenes de ansiedad o para el alivio a corto plazo de los síntomas de ansiedad, como terapia adjunta en el tratamiento de ataques de apoplejía parciales, y para el alivio sintomático del retraimiento del alcoholismo agudo. Physician´s Desk Reference® 475-476 (53ª ed., 1999).

El diazepam, que químicamente se denomina 7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, se vende bajo el nombre comercial VALIUM®. El VALIUM® está indicado para el tratamiento de desórdenes de ansiedad o para el alivio a corto plazo de los síntomas de la ansiedad. Physician´s Desk Reference® 2735-2736 (53ª ed., 1999).

El estazolam, que químicamente se denomina 8-cloro-6-fenil-4H-s-triazol[4-3-\alpha][1,4]benzodiazepina, se vende bajo el nombre comercial PROSOM^{TM}. El PROSOM^{TM} está indicado para el tratamiento a corto plazo del insomnio caracterizado por la dificultad para conciliar el sueño, por despertarse de noche frecuentemente, y/o por despertarse temprano por la mañana. Physician´s Desk Reference® 473-475 (53ª ed., 1999).

El flumazenil, que químicamente se denomina etil 8-fluoro-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazol[1,5-a](1,4)benzodiazepina-3-carboxilato, se vende bajo el nombre comercial ROMAZICON®. El ROMAZICON® está indicado para la eliminación completa o parcial de los efectos sedantes de las benzodiacepinas en los casos en los que la se ha inducido y/o mantenido una anestesia general con benzodiacepinas, en los que se ha producido la sedación con benzodiazepinas para procedimientos de diagnóstico y terapéuticos, y para el tratamiento de la sobredosis de benzodiazepina. Physician´s Desk Reference® 2701-2704 (53ª ed., 1999).

La sal de hidrocloruro de flurazepam, que químicamente se denomina dihidrocloruro de 7-cloro-1-[2-(di-etilamino)etil]-5-(o-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, se vende bajo el nombre comercial DALMANE®. El DALMANE® es un agente hipnótico útil para el tratamiento del insomnio que se caracteriza por la dificultad de conciliar el sueño, por despertarse frecuentemente por la noche, y/o por despertarse por la mañana temprano. Physician´s Desk Reference® 2520 (52ª ed., 1998).

El lorazepam, que químicamente se denomina 7-cloro-5-(o-clorofenil)-1,3-dihidro-3-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, se vende bajo el nombre comercial ATIVAN®. El ATIVAN® está indicado para el tratamiento de desórdenes de ansiedad o para el alivio a corto plazo de los síntomas de la ansiedad y de la ansiedad asociada con los síntomas depresivos. Physician´s Desk Reference® 3267-3272 (53ª ed., 1999).

La sal de hidrocloruro del midazolam, que químicamente se denomina hidrocloruro de 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazol[1,5- a][1,4]benzodiazepina, se vende bajo el nombre comercial VERSED®. El VERSED® está indicado para la sedación/anxiolisis/amnesia preoperativa y para la anestesia general. Physician´s Desk Reference® 2720-2726 (53ª ed., 1999).

El oxazepam, que químicamente se denomina 7-cloro-1,3-dihidro-3-hidroxi-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, se vende bajo el nombre comercial SERAX®. El SERAX® está indicado para el tratamiento de desórdenes de ansiedad o para el alivio a corto plazo de los síntomas de la ansiedad. Physician´s Desk Reference® 3383-3384 (53ª ed., 1999).

El quazepam, que químicamente se denomina 7-cloro-5-(o-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-1-(2,2,2-trifluoroetil)2H-1,4-benzodiazepina-2-tiona, se vende bajo el nombre comercial DORAL®. El DORAL® está indicado para el tratamiento del insomnio que se caracteriza por la dificultad de conciliar el sueño, por despertarse frecuentemente por la noche, y/o por despertarse temprano por la mañana. Physician´s Desk Reference® 2958 (52ª ed., 1998).

El temazepam, que químicamente es denominado 7-cloro-1,3-dihidro-3-hidroxi-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepina-2-ona, se vende bajo el nombre comercial RESTORIL®. El RESTORIL® está indicado para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Physician´s Desk Reference® 2075-2078 (53ª ed., 1999).

El triazolam, que químicamente se denomina 8-cloro-6-(o-clorofenil)-1-metil-4H-s-tria-zolo-[4,3-\alpha][1,4] benzodiazepina, se vende bajo el nombre comercial HALCION®. El HALCION® está indicado para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Physician´s Desk Reference® 2490-2493 (53ª ed., 1999).

El clínico, médico o psiquiatra apreciará cuáles de los anteriores compuestos pueden ser usados en combinación con un metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura, o con una sal, solvato, o clatrato suyo farmacéuticamente aceptable, en el tratamiento o en la prevención de un desorden dado, aunque aquí se describen las combinaciones preferidas.

La invención además abarca el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden un metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura, o una sal, solvato, o clatrato suyo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un agente antipsicótico. Los agentes antipsicóticos son usados principalmente en el tratamiento de pacientes con enfermedades psicóticas o con otras enfermedades psiquiátricas graves marcadas por agitación y un razonamiento reducido. Estos fármacos tienen otras propiedades que posiblemente son útiles clínicamente, incluyendo efectos antieméticos y antihistamínicos, y la capacidad de potenciar analgésicos, sedantes, y anestésicos generales. Fármacos antipsicóticos específicos son los fármacos antipsicóticos tricíclicos, de los cuales hay tres subtipos: fenotiazinas, tioxantenos, y otros compuestos heterocíclicos, todos los cuales pueden ser usados en la invención. Véase, por ejemplo, Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 404 (9ª ed. McGraw-Hill, 1996).

Los compuestos antipsicóticos tricíclicos específicos incluyen, pero no se limitan a, cloropromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina, trifluoperazina, cloroprotixeno, tiotixeno, clozapina, haloperidol, loxapina, molindona, pimozida, risperidona, desipramina, sus metabolitos y estereoisómeros farmacológicamente activos, y sus sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables. Los nombres comerciales de algunos de estos compuestos se proporcionan aquí.

La cloropromazina, que químicamente se denomina 10-(3-dimetilaminopropil)-2-clorofenotiazina, se vende bajo el nombre comercial THORAZINE®. El THORAZINE® está indicado, inter alia, para el tratamiento de manifestaciones de desórdenes psicóticos. Physician´s Desk Reference® 3101-3104 (53ª ed., 1999).

La sal de besilato de mesoridazina, que químicamente se denomina 10-[2(1-metil-2-piperidil)etil]-2-metil-silfinil)-fenotiazina, se vende bajo el nombre comercial SERENTIL®. El SERENTIL® está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia, para los problemas de comportamiento en la deficiencia mental y en el síndrome cerebral crónico, para el alcoholismo, y para las manifestaciones psiconeuróticas. Physician´s Desk Reference® 764-766 (53ª ed., 1999).

La perfenazina, que químicamente se denomina 4-[3-(2-clorofenotiazina-10-il)propil-1-piperazinaetanol, se vende bajo el nombre comercial TRIFALON®. El TRIFALON® está indicado para el uso en el tratamiento de las manifestaciones de desórdenes psicóticos y para el control de nausea y vómitos severos en adultos. Physician´s Desk Reference® 2886-2888 (53ª ed., 1999).

La trifluoperazina, que químicamente se denomina 10-[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil-2-(trifluorometil)-10H-fenotiazina, se vende bajo el nombre comercial STELAZINE®. El STELAZINE® está indicado para el tratamiento de las manifestaciones de desórdenes psicóticos y para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad no psicótica generalizada. Physician´s Desk Reference® 3092-3094 (53ª ed., 1999).

El tiotixeno, que químicamente es denominado N,N-dimetil-9-[3-(4-metil-1-piperazinil)-propiliden]tioxanteno-2-sulfonamida, se vende bajo el nombre comercial NAVANE®. El NAVANE® está indicado para el tratamiento de manifestaciones de desórdenes psicóticos. Physician´s Desk Reference® 2396-2399 (53ª ed., 1999).

La clozapina, que químicamente se denomina 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, se vende bajo el nombre comercial CLORAZIL®. El CLORAZIL® está indicado para el tratamiento de pacientes esquizofrénicos gravemente enfermos que no responden adecuadamente al tratamiento con fármacos antipsicóticos estándar. Physician´s Desk Reference® 2004-2009 (53ª ed., 1999).

El haloperidol, que químicamente se denomina 4-[4-(p-clorofenil)-4-hidroxi-piperidonol-4'-fluorobutirofenona, se vende bajo el nombre comercial HALDOL®. El HALDOL® está indicado para su uso en el tratamiento de pacientes que requieren una terapia antipsicótica parenteral prolongada (por ejemplo, pacientes con esquizofrenia crónica). Physician´s Desk Reference® 2190-2192 (53ª ed., 1999).

La loxapina, que químicamente se denomina 2-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)dibenz[b,f][1-4]oxaxepina, se vende bajo el nombre comercial LOXITANE®.

El LOXITANE® está indicado para el tratamiento de las manifestaciones de desórdenes psicóticos. Physician´s Desk Reference® 3224-3225 (53ª ed., 1999).

La molindona, que químicamente se denomina hidrocloruro de 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-(morfolinometil)indol-4(5H)-ona, se vende bajo el nombre comercial MOBAN®. El MOBAN® está indicado para el tratamiento de las manifestaciones de desórdenes psicóticos. Physician´s Desk Reference® 978-979 (53ª ed., 1999).

La pimozida, que químicamente se denomina 1-[1-[4,4-bis(4- fluorofenil)butil]4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, se vende bajo el nombre comercial ORAP®. El ORAP® está indicado para la supresión de tics motores y fónicos en pacientes con el Desorden de Tourette no responden satisfactoriamente al tratamiento estándar. Physician´s Desk Reference® 1054-1056 (53ª ed., 1999).

La risperidona, que químicamente se denomina 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, se vende bajo el nombre comercial RISPERDAL®. El RISPER-
DAL® está indicado para el tratamiento de las manifestaciones de desórdenes psicóticos. Physician´s Desk Reference® 1432-1436 (53ª ed., 1999).

La sal de hidrocloruro de desipramina, que químicamente se denomina 5H-dibenz[bf]azepina-5-propanamina-10,11-dihidro-N-metil-monohidrocloruro, se vende bajo el nombre comercial NORPRAMIN®. El NORPRAMIN® está indicado para el tratamiento de la depresión. Physician´s Desk Reference® 1332-1334 (53ª ed., 1999).

La invención además abarca el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden un metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura, o una sal, solvato o clatrato suyo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un antagonista de receptor 5-HT_{1A} y/o co un antagonista \beta-adrenérgico. Ejemplos de antagonistas de receptor 5-HT_{1A} y de antagonistas \beta-adrenérgicos que pueden ser usados en los métodos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a: alprenolol; WAY 100135; spiperona; pindolol; (S)-UH-301; penbutolol; propanolol; tertatolol; un compuesto de fórmula I como se describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.552.429, sus metabolitos y estereoisómeros; y sus sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables.

El alprenolol, que químicamente se denomina 1-(1-metiletil)amino-3-[2-(2-propenil)fenoxi]-2-propanol, se describe en la Patente de EE.UU. Nº 3.466.325.

El WAY 100135, que químicamente se denomina N-(t-butil)-3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-2-fenilpropanamida, se describe en la Patente de EE.UU. Nº 4.988.814. Véase también, Cliffe y col., J. Med. Chem., 36: 1509-1510 (1993).

La spiperona, que químicamente se denomina 8-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona), se describe en las Patentes de EE.UU. Nº 3.155.669 y 3.155.670. Véase también, Middlmiss y col., Neurosci. and Biobehav. Rev., 16: 75-82 (1992).

El pindonol, que químicamente se denomina 4-(2-hidroxi-3-isopropilaminopropoxi)indol, se describe en la Patente de EE.UU. Nº 3.471.515. Véase también, Dreshfield y col., Neurochem. Res., 21(5): 557-562 (1996).

El (S)-UH-301, que químicamente se denomina (S)-5-fluoro-8-hidroxi-2-dipropilamino-tetralina), es bien conocido por los químicos farmacológicos y farmacéuticos. Véase, por ejemplo, Hillyer y col., J. Med. Chem., 33: 1541-1544 (1990) y Moreau y col., Brain Res. Bull., 29: 901-904 (1992).

El penbutolol, que químicamente se denomina (1-(t-butilamino)-2-hidroxi-3-(2-ciclopentil-fenoxi)propano), se vende bajo el nombre comercial LEVATOL®. El LEVATOL® está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial leve a moderada. Physician´s Desk Reference® 2908-2910 (edición 53ª, 1999).

La sal de hidrocloruro de propanolol, que químicamente se denomina hidrocloruro de 1-isopropilamino-3-(1-naftaleniloxi)-2-propanol, se vende bajo el nombre comercial INDERAL®. El INDERAL® está indicado en el tratamiento de la hipertensión. Physician´s Desk Reference® 3307-3309 (edición 53ª, 1999).

El tertatolol, denominado químicamente 8-(3-t-butilamino-2-hidroxipropiloxi)-tiocromano, se describe en la Patente de EE.UU. Nº 3.960.891.

La invención engloba además el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden un metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura, o una sal, solvato o clatrato suyo farmacéuticamente aceptables, en combinación con agentes que no sean benzodiazepina o que no sean tricíclicos. Ejemplos de dichos compuestos adicionales farmacológicamente activos incluyen, pero no se limitan a: olanzapina, buspirona, hidroxizina, tomoxetina, sus metabolitos y estereoisómeros farmacológicamente activos, y sus sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables.

La olanzapina, que químicamente se denomina 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, se vende bajo el nombre comercial ZYPREXA®. El ZYPREXA® está indicado para el tratamiento de las manifestaciones de desórdenes psicóticos. Physician´s Desk Reference® 1641-1645 (edición 53ª, 1999).

La sal de hidrocloruro de buspirona, que químicamente se denomina monohidrocloruro de 8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro-[4,5]decano-7,9-diona, se vende bajo el nombre comercial BUSPAR®. El BUSPAR® está indicado para el tratamiento de desórdenes de ansiedad o para el alivio a corto plazo de los síntomas de la ansiedad. Physician´s Desk Reference® 823-825 (edición 53ª, 1999).

La sal de hidrocloruro de hidroxizina, que químicamente se denomina dihidrocloruro de 1-(p-clorobenzidril)-4[2-(2-hidroxietoxi)-etil]piperacina, se vende bajo el nombre comercial ATARAX®. El ATARAX® está indicado para el alivio sintomático de la ansiedad y de la tensión asociada con la psiconeurosis y como un adjunto en los estados de enfermedad orgánica en los que se manifiesta ansiedad. Physician´s Desk Reference® 2367-2368 (edición 53ª, 1999).

Los desórdenes que pueden ser tratados o prevenidos usando un metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura, o una sal, solvato o clatrato suyo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en lorazepam, tornoxelina, olanzapina, respiradona, buspirona, hidroxizina, valium, sus metabolitos y estereoisómeros farmacológicamente activos, y sus sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente activos, incluyen los desórdenes de déficit de atención.

Aunque todas las combinaciones de metabolitos de sibutramina racémica u ópticamente pura y sus sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables, y uno o más de los compuestos farmacológicamente activos descritos anteriormente, pueden ser útiles y valiosas, determinadas combinaciones son particularmente preferidas. Ejemplos de combinaciones preferidas incluyen aquellas en las que un metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura, o una sal, solvato o clatrato suyo farmacéuticamente aceptable, es combinado con uno de los siguientes compuestos:

alprazolam;	quazepam;	alprenolol;
brotizolam;	temazepam;	WAY 100135;
clorodiazepóxido;	triazolam;	spiperona;
clobazam;	cloropromazina;	S(-)-pindolol;
clonazepam;	mesoridazina;	R(+)-pindolol
clorazepato;	tioridazina;	pindolol racémico;
demoxepam;	acetofenazina;	(S)-UH-301;
diazepam;	flufenafina;	penbutolol;
estazolam;	perfenazina;	propanolol;
flumazenil;	trifluoperazina;	tertatolol;
flurazepam;	cloroprotixeno;	desipramina;
halazepam;	tiotixeno;	clonidina;
lorazepam;	clozapina;	olanzapina;
midazolam;	haloperidol;	metilfenidato;
nitrazepam;	loxapina;	buspirona;
nordazepam;	molindona;	hidroxizina; y
oxazepam;	pimozida;	tomoxetina.
prazepam;	risperidona;

La sibutramina racémica, la desmetilsibutramina, y la didesmetilsibutramina pueden ser preparadas utilizando métodos conocidos para aquellos con conocimientos básicos en la técnica. Véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. Nº 4.806.570. J. Med. Chem., 2540 (1993), (tosilación y sustitución de azide); Butler, D., J. Org. Chem., 36: 1308 (1971) (cicloalquilación en DMSO); Tetrahedron Lett., 155-58 (1980) (adición de Grignard a nitrilos en benceno); Tetrahedron Lett., 857 (1997) (OH a azide); y Jeffery, J. E., y col., J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1, 2583 (1996). A continuación, en el Ejemplo 1, se presenta un método preferido para preparar sibutramina racémica.

La sibutramina racémica, la desmetilsibutramina, y la didesmetilsibutramina pueden ser preparadas una a partir de la otra, del mismo modo que las formas ópticamente puras de los compuestos. Los métodos preferidos para preparar compuestos uno a partir de otro son proporcionados a continuación en los Ejemplos 2, 3 y 8. Los enantiómeros ópticamente puros de la sibutramina y sus metabolitos pueden ser preparados usando técnicas conocidas en la técnica. Una técnica preferida es la resolución mediante cristalización fraccional de sales diastereoméricas formadas con agentes de resolución ópticamente activos. Véase, por ejemplo, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", de J. Jacques, A. Collet, y S. H. Wilen (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); S. H. Wilen, A. Collet, y J. Jacques, Tetrahedron, 2725 (1977); E. L. Eliel Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, Nueva York, 1962); y S. H. Wilen Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268 (E. L. Eliel ed., Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Debido a que la sibutramina, la desmetilsibutramina y la didesmetilsibutramina son aminas básicas, las sales diastereoméricas de estos compuestos que son adecuadas para la separación mediante cristalización fraccional son fácilmente formadas mediante la adición de agentes de resolución ácidos quirales ópticamente puros. Los agentes de resolución adecuados incluyen, pero no se limitan a, tartárico ópticamente puro, ácido camforsulfónico, ácido mandélico, y sus derivados. Los isómeros ópticamente puros de la sibutramina, la desmetilsibutramina, y la didesmetilsibutramina pueden ser recuperados bien a partir del diastereómero cristalizado o bien a partir del licor madre, dependiendo de las propiedades de solubilidad del agente de resolución ácido concreto utilizado y del enantiómero ácido particular usado. La identidad y la pureza óptica del isómero de sibutramina o de metabolito de sibutramina recuperado de este modo pueden determinarse mediante polarimetría o mediante otros métodos analíticos.

Los metabolitos de sibutramina racémica y ópticamente pura son sintetizados, de forma preferible, directamente mediante métodos tales como los descritos por Jeffery, J. E., y col., J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1, 2583 (1996). Un método preferido para sintetizar directamente desmetilsibutramina racémica comprende la reducción de ciclobutanocarbonitrilo (CCBC) para formar un intermedio de aldehído que posteriormente se hace reaccionar con una amina tal como, pero sin limitarse a, la metilamina. Este método se aplica a continuación en el Ejemplo 4.

Otro método preferido para sintetizar directamente desmetilsibutramina comprende la reacción de CCBC con un compuesto de fórmula i-BuMX, en el que X es Br ó I y M es seleccionado del grupo que consiste en Li, Mg, Zn, Cr, y Mn. Preferiblemente, el compuesto tiene la fórmula i-BuMgBr. Esta reacción produce un producto que a continuación es reducido, convertido en un intermedio que comprende un enlace aldehído con el átomo de nitrógeno, intermedio que finalmente es convertido en desmetilsibutramina en una etapa que comprende la adición de un ácido de lewis. Los ácidos de lewis preferidos son seleccionados del grupo que consiste en BH_{3}\cdotTHF, BF_{3}\cdotTHF, La(O-i-Pr)_{4}, Ti(O-i-Pr)_{2}
Cl_{2}, SnCl_{4}, y MgBr_{2}\cdotOEt_{2}. Un ácido de lewis preferido es el BH_{3}\cdotTHF. Este método se aplica a continuación en el Ejemplo 5.

Los enantiómeros de la desmetilsibutramina pueden ser resueltos mediante la formación de sales quirales como las descritas anteriormente. Los ácidos quirales preferidos para formar sales quirales incluyen, pero no se limitan a, los ácidos tartárico y mandélico. Si se usa ácido tartárico, los sistemas de disolventes preferidos incluyen, pero no se limitan a, etanol/agua y alcohol isopropílico/agua. Si se usa ácido mandélico, un sistema de disolvente preferido es acetato de etilo/hexano. La resolución de la desmetilsibutramina se muestra a continuación en los Ejemplos 6 y 7.

Un método preferido para sintetizar directamente didesmetilsibutramina racémica comprende la reacción de CCBC con un compuesto de fórmula i-BuMX, en el que X es Br ó I y M es seleccionada del grupo que consiste en Li, Mg, Zn, Cr, y Mn. Preferiblemente, el compuesto tiene la fórmula i-BuMgBr. El producto de esta reacción es reducido a continuación empleando las condiciones de reacción adecuadas. La aplicación de este método se muestra más adelante en el Ejemplo 9.

Los enantiómeros de la didesmetilsibutramina pueden ser resueltos mediante la formación de sales quirales, como se ha descrito anteriormente. Los ácidos quirales preferidos para formar las sales quirales incluyen, pero no se limitan a, ácido tartárico. Los sistemas de disolventes preferidos incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo/agua/metanol y acetonitrilo/metanol. La resolución de didesmetilsibutramina se muestra a continuación en los Ejemplos 11 y
12.

La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de un ingrediente activo en el tratamiento agudo o crónico de un desorden o condición variará con la gravedad del desorden o condición que se está tratando y con la ruta de administración. La dosis, y quizás la frecuencia de la dosis, también variarán de acuerdo con la edad, el peso corporal, la respuesta, y el historial médico pasado del paciente. Regímenes de dosis adecuados pueden ser seleccionados fácilmente por aquellos con conocimientos en la técnica considerando dichos factores.

Las dosis diarias adecuadas para el tratamiento o prevención de un desorden descrito aquí pueden ser fácilmente determinadas por aquellos con conocimientos en la técnica. Una dosis recomendada de metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 60 mg diarios, suministrados en una única dosis al día por la mañana o en dosis divididas a lo largo del día. Preferiblemente, un dosis diaria va de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg al día, más preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg al día.

Los intervalos de dosis diaria adecuados de los compuestos adicionales farmacológicamente activos que pueden ser administrados de forma adjunta con un metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura pueden ser determinados fácilmente por aquellos con conocimientos en la técnica siguiendo las dosis existentes en la bibliografía y las recomendadas en Physician´s Desk Reference® (ed. 53ª, 1999).

Por ejemplo, los intervalos de dosis diaria adecuados para los antagonistas 5-HT_{3} pueden ser determinados fácilmente por aquellos con conocimientos en la técnica y variarán dependiendo de factores tales como los descritos anteriormente y los antagonistas 5-HT_{3} usados en concreto. En general, la dosis total diaria de un antagonista 5-HT_{3} para el tratamiento o para la prevención de un desorden descrito aquí es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 350 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 250 mg al día.

La administración terapéutica o profiláctica de un ingrediente activo de la invención se inicia preferiblemente con una dosis menor, por ejemplo, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg de metabolito de sibutramina y, opcionalmente, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 60 mg de antagonista 5-HT_{3}, y es incrementada, si es necesario, hasta la dosis diaria recomendada, tanto en la forma de una única dosis o en dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. Se recomienda adicionalmente que los pacientes mayores de 65 años deberían recibir dosis de metabolito de sibutramina en el intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg al día dependiendo de la respuesta global. Puede ser necesario usar dosis fuera de estos intervalos, que serán fácilmente determinadas por alguien con conocimientos ordinarios en la técnica farmacéutica.

Las cantidades y las frecuencias de las dosis proporcionadas antes quedan englobadas dentro de los términos "terapéuticamente eficaz", "profilácticamente eficaz", y "terapéutica o profilácticamente eficaz" tal como se usan aquí. Cuando se usan referidos a una cantidad de un metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura, estos términos abarcan además una cantidad de metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura que induce efectos adversos menores o de menos gravedad que son asociados con la administración de sibutramina racémica. Los efectos adversos asociados con la sibutramina racémica incluyen, pero no se limitan a, aumentos significativos en el ritmo cardíaco supino y en reposo, incluyendo taquicardia, presión sanguínea incrementada (hipertensión), actividad psicomotriz incrementada, boca seca, caries dental, estreñimiento, hipohidrosis, visión borrosa, tensión, midriasis, ataques de apoplejía, formación de cálculos biliares, disfunción renal/hepática, fiebres, artritis, agitación, calambres en las piernas, hipertonía, razonamiento afectado, bronquitis, dipnea, pruritos, ambliopía, desorden menstrual, desórdenes de equimosis/hemorragias, nefritis intersticial, y nerviosismo. Véase, por ejemplo, Physician´s Desk Reference® 1494-1498 (ed. 53ª, 1999).

La administración de forma adjunta dos o más ingredientes activos de acuerdo con los métodos de la invención puede ser simultánea, secuencial, o ambas. Por ejemplo, un inhibidor de la recaptación de dopamina y un antagonista 5-HT_{3} pueden ser administrados como una combinación, de forma simultánea pero separados, o mediante administración secuencial.

Se puede emplear cualquier ruta de administración adecuada para proporcionar al paciente una dosis terapéutica o profilácticamente eficaz de un ingrediente activo. Por ejemplo, se pueden emplear las rutas oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, bucal, rectal, vaginal), parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular), transdermal, y subcutánea. Las rutas de administración preferidas incluyen la oral, la transdermal y la mucosal.

Las formas de dosis adecuadas para dichas rutas incluyen, pero no se limitan a, parches transdermales, disoluciones oftálmicas, sprays, y aerosoles. Las composiciones transdermales también pueden presentar la forma de cremas, lociones, y/o emulsiones, que pueden ser incluidas en un adhesivo apropiado para su aplicación a la piel, o que pueden ser incluidas en un parche transdermal de tipo matriz o reservorio del modo convencional en la técnica para este propósito.

Una forma de dosis transdermal preferida en un parche de "tipo reservorio" o de "tipo matriz", que se aplica a la piel y es llevado durante un periodo de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada del ingrediente activo. Por ejemplo, si un ingrediente activo es un metabolito de sibutramina, un parche preferido se lleva durante 24 horas y proporciona una dosis diaria total de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 60 mg al día. Preferiblemente, una dosis diaria va desde aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg al día, más preferiblemente, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg al día. El parche puede ser sustituido por un parche nuevo cuando sea necesario para proporcionar una administración constante del ingrediente activo al paciente.

Otras formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, pastillas, tabletas, troches, rombos, dispersiones, suspensiones, supositorios, ungüentos, cataplasmas (emplastos), pastas, polvos, apósitos, cremas, escayolas, disoluciones, cápsulas, cápsulas blandas de gelatina elástica.

En una realización, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis usadas en la invención comprenden un inhibidor de la recaptación de dopamina, tal como un metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura, o una sal, solvato o clatrato suyo farmacéuticamente aceptable, y, opcionalmente, un compuesto adicional activo farmacológicamente, tal como un antagonista 5-HT_{3}.

Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica.

En el uso práctico, se puede combinar un ingrediente activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. El vehículo puede tomar una variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Al preparar las composiciones para una forma de dosis oral, cualquiera de los medios farmacéuticos habituales puede ser empleado como vehículo, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, y otros similares para el caso de preparaciones orales líquidas (tales como suspensiones, disoluciones, y elixires) o para aerosoles; o, en el caso de preparaciones orales sólidas se pueden usar vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes, y agentes desintegrantes, preferiblemente sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, los vehículos adecuados incluyen polvos, cápsulas, y pastillas, siendo las preparaciones orales sólidas preferidas por encima de las preparaciones líquidas.

Debido a su facilidad de administración, las pastillas y las cápsulas representan las formas de dosis unitarias orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las pastillas pueden ser recubiertas mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas.

Además de las formas de dosis comunes establecidas antes, también se puede administrar un ingrediente activo por medios de liberación controlada o por dispositivos de administración que son bien conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica, tales como los descritos en las Patentes de EE.UU. Nº: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719, 5.674.533, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556, y 5.733.566.

Estas formas de dosis pueden ser usadas para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, o microesferas o una combinación de ellos para proporcionar el perfil de liberación deseado en diferentes proporciones. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica, incluyendo aquellas descritas aquí, pueden ser seleccionadas con facilidad para su uso con las composiciones farmacéuticas de la invención. De este modo, la invención abarca formas de dosis sencillas adecuadas para la administración oral tales como, pero sin limitarse a, pastillas, cápsulas, cápsulas de gelatina, y tabletas que son adaptadas para la liberación controlada.

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia con fármacos con respecto a la alcanzada con sus contrapartidas no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada óptimamente en un tratamiento médico se caracteriza por el empleo de un mínimo de sustancia fármaco para curar o para controlar la condición en un periodo de tiempo mínimo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen: 1) una actividad prolongada del fármaco; 2) una frecuencia de dosis reducida; y 3) una aceptación mayor por parte del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden ser usadas para afectar al tiempo de inicio de la acción o a otras características, tales como los niveles en sangre del fármaco, y por tanto pueden afectar a la existencia de efectos secundarios.

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada son diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y de forma gradual y continua libera otras cantidades de fármaco para mantener dicho nivel de efecto terapéutico a lo largo de un periodo de tiempo extendido. Con el fin de mantener este nivel de fármaco constante en el organismo, el fármaco debe ser liberado de la forma de dosis a un ritmo que reemplace la cantidad de fármaco que está siendo metabolizada y excretada fuera del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada mediante diversos inductores, que incluyen, pero no se limitan a, el pH, la temperatura, enzimas, el agua, u otras condiciones o compuestos fisiológicos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas de dosis discretas, tales como cápsulas, sellos, o pastillas, o sprays aerosoles, que contienen cada uno una cantidad predeterminada de un ingrediente activo en forma de polvo o en gránulos, una disolución, o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión aceite en agua, o una emulsión líquida agua en aceite. Dichas formas de dosis pueden ser preparadas mediante cualquiera de los métodos de la farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con un vehículo, que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones son preparadas mezclando de forma uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o con vehículos sólidos finamente divididos o con ambos, y a continuación, si es necesario, se da forma al producto para la presentación deseada.

Por ejemplo, se puede preparar una pastilla mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las pastillas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo el ingrediente activo en una máquina adecuada en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un excipiente tal como, pero sin limitarse a, un ligante, un lubricante, un diluyente inerte, y/o un agente dispersante o tensioactivo. Las pastillas moldeadas pueden ser fabricadas moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Esta invención además abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosis libres de lactosa. La lactosa se usa como excipiente en las formulaciones de sibutramina. Véase por ejemplo, Physician´s Desk Reference® 1494 (53ª ed., 1999). Sin embargo, al contrario que el fármaco original, la desmetilsibutramina y la didesmetilsibutramina son aminas primaria y secundaria, respectivamente, y por tanto se pueden descomponer con el tiempo cuando son expuestas a la lactosa. De este modo, las composiciones de la invención que comprenden metabolitos de sibutramina contienen preferiblemente poca lactosa u otros mono o disacáridos, si es que contienen algo. Tal como se usa aquí, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si es que hay algo, es insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo.

Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y que están listados en la USP (XXI)/NF(XVI).

En general, las composiciones libres de lactosa comprenden un ingrediente activo, un relleno/ligante, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosis libres de lactosa preferidas comprenden un ingrediente activo, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, y estearato de magnesio.

Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosis anhidras que comprenden un ingrediente activo, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, un 5%) es ampliamente aceptada en la técnica farmacéutica como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la vida en el estante o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2ª ed., Marcel Dekker, Nueva York, Nueva York, 1995, páginas 379-380. En efecto, el agua y el calor pueden acelerar la descomposición. Por tanto, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran importancia puesto que de forma habitual se puede encontrar humedad y/o contenido en agua durante la fabricación, manejo, empaquetado, almacenamiento, envío, y uso de las formulaciones.

Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis anhidras de la invención pueden ser preparadas usando ingredientes anhidros o que contengan poco humedad y en condiciones de baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis de metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura que contienen lactosa son preferiblemente anhidras si se espera que se produzca un contacto sustancial con agua o humedad durante la fabricación, empaquetado, y/o almacenamiento.

Cualquier composición farmacéutica anhidra debería ser preparada y almacenada de tal modo que su naturaleza anhidra se mantenga. Asimismo, las composiciones anhidras son empaquetas preferiblemente usando materiales de los que se sabe que previenen la exposición al agua de tal modo que puedan ser incluidas en kits de formulación adecuados. Ejemplos de empaquetado adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas de papel de aluminio, plásticos y otros similares, recipientes de dosis unitaria, paquetes de ampollas y paquetes de tiras, sellados herméticamente.

A este respecto, la invención engloba un método para preparar una formulación farmacéutica sólida que comprende un ingrediente activo, método que comprende mezclar bajo condiciones anhidras o de baja humedad el ingrediente activo y un excipiente (por ejemplo, lactosa), en el que los ingredientes están sustancialmente libres de agua. El método puede comprender además el empaquetado de la formulación sólida anhidra o no higroscópica bajo condiciones de baja humedad. Usando dichas condiciones, el riesgo de contacto con agua se reduce y se puede evitar o reducir sustancialmente la degradación del ingrediente activo.

Los ligantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y en formas de dosis incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata, u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como la acacia, alginato sódico, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio), pirrolidona de polivinilo, metil celulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropil metil celulosa, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y sus mezclas.

Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, por ejemplo, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, y AVICEL-PH-105 (disponibles en FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, EE.UU.). Un ejemplo de ligante adecuado es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen el AVICEL-PH-103^{TM} y el Starch 1500 LM.

Ejemplos de rellenos adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y en las formas de dosis descritas aquí incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de ellos. El relleno/ligante en las composiciones farmacéuticas de la presente invención está presente típicamente en aproximadamente de 50 a 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica.

Se usan desintegrantes en las composiciones de la invención para proporcionar pastillas que se desintegran cuando son expuestas a un entorno acuoso. Un exceso de desintegrante producirá pastillas que se pueden desintegrar en la botella. Demasiado poco puede ser insuficiente para que se produzca la desintegración y, por tanto, puede alterar la velocidad y la extensión de la liberación del ingrediente(s) activo(s) desde la forma de dosis. De este modo, debería usarse una cantidad de desintegrante suficiente que no es ni demasiado pequeña ni demasiado grande para alterar negativamente la liberación del ingrediente(s) activo(s) para formar las formas de dosis de los compuestos descritos aquí. La cantidad de desintegrante usado varía dependiendo del tipo de formulación y del modo de administración, y es fácilmente discernible para aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica. Típicamente, en la composición farmacéutica se pueden usar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante.

Los desintegrantes que pueden ser usados para formar las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón de patata o de tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de ellos.

Los lubricantes que pueden ser usados para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato cálcico, estearato magnésico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, o mezclas de ellos. Otros lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W. R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, Texas), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, Mass.), o mezclas de ellos. Se puede añadir opcionalmente un lubricante, típicamente en una cantidad inferior a aproximadamente 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica.

Las formas de dosis de la invención que comprenden un metabolito de sibutramina contienen preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 60 mg del metabolito o de una sal, solvato o clatrato suyo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, cada pastilla, tableta, o cápsula contiene entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 60 mg del ingrediente activo. Más preferiblemente, la pastillas, tableta o cápsula contiene una de las siguientes tres dosis, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg o aproximadamente 30 mg de metabolitos de sibutramina racémica u ópticamente pura (siendo la forma de dosis preferida las pastillas libres de lactosa).

La invención se define más en profundidad en referencia a los siguientes ejemplos. Será evidente para aquellos con conocimientos en la técnica que se pueden realizar muchas modificaciones, tanto en los materiales como en los métodos, sin alejarse del alcance de esta invención.

Ejemplos

Los Ejemplos 1-2 describen la preparación de sibutramina racémica y ópticamente pura.

Los Ejemplos 3-8 describen la preparación de las formas racémica y ópticamente puras de la desmetilsibutramina (DMS). En cada uno de estos ejemplos, la pureza enantiomérica de la DMS fue determinada usando una columna analítica Chirobiotic V (10 \mum, 4,6 mm x 25 mm) con acetato de amonio/IPA (65:35) 20 mM como fase móvil. El detector UV fue fijado a una longitud de onda de 222 nm.

Los Ejemplos 9-12 describen la preparación de las formas racémicas y ópticamente puras de la didesmetilsibutramina (DDMS). En cada uno de estos ejemplos, la pureza enantiomérica de la DDMS fue determinada usando una columna analítica ULTRON ES-OVM (150 mm x 4,6 mm) con KH_{2}PO_{4}/MeOH (70:30) 0,01 M como fase móvil. El detector UV fue fijado a una longitud de onda de 200 nm.

Los Ejemplos 13-14 describen métodos para determinar las afinidades de unión de los compuestos de la invención y las afinidades de unión medidas usando dichos métodos.

Finalmente, el Ejemplo 15 describe formulaciones orales que comprenden compuestos de la invención.

Ejemplo 1 Síntesis de sibutramina Síntesis de 1-(4-clorofenil)ciclobutanocarbonitrilo

Se añade una mezcla de clorobencilnitrilo (30,3 g) y 1,3-dibromopropano (22,3 ml, 44,5 g) a una suspensión de NaH (17,6 g al 60%, lavado con hexano) en dimetilsulfóxido (150 ml) a temperatura ambiente con agitación mecánica a lo largo de un periodo de una hora. La mezcla de reacción fue agitada otra hora más, y se añadió alcohol isopropílico (10 ml) lentamente para eliminar el exceso de NaH. Se añadió agua (150 ml). Se extrajo la mezcla de reacción con t-butilmetiléter (MTBE) (2 x 200 ml), y los extractos combinados fueron lavados con agua (3 x 200 ml), con salmuera, y fueron secados sobre MgSO_{4}. El disolvente fue eliminado en un evaporador rotatorio, y el producto final fue purificado por destilación para dar lugar al compuesto título (22 g, 56%) en la forma de un aceite amarillo, p.eb. 110-120ºC/1,0 mm Hg (133 Pa). El producto fue caracterizado mediante RMN de ^{1}H.

Síntesis de 1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina

Se concentró una disolución de bromuro de isobutilmagnesio (2M, 108 ml) en dietil éter (Aldrich) para eliminar la mayoría del éter. El residuo fue disuelto en tolueno (150 ml), seguido de la adición del nitrilo fabricado antes (22 g). La mezcla de reacción fue calentada a 105ºC durante 17 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se añadió a una mezcla de NaBH_{4} en alcohol isopropílico (450 ml). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 6 horas, fue enfriada hasta temperatura ambiente y fue concentrada. El residuo fue diluido con agua (350 ml), y fue extraído con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos combinados fueron lavados con agua (100 ml), y secados con MgSO_{4}, y fueron concentrados para dar lugar a 24,2 g de producto crudo (83%).

Síntesis de base libre de sibutramina

Se añade 1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutilamina (21,6 g) a ácido fórmico (27 ml) y formaldehído acuoso (46 ml). La mezcla de reacción fue calentada a 85-95ºC durante 18 horas y fue enfriada a temperatura ambiente. Se añadió NaOH al 30% hasta que la mezcla fue básica (pH>11). La disolución fue extraída con cloroformo (3 x 200 ml) y los extractos fueron combinados con agua y salmuera y fueron concentrados para producir 15 g de producto.

Sibutramina HCl

Se disolvió la base libre de sibutramina (2,25 g) en MTBE (20 ml) y dicha disolución fue añadida a 20 ml de HCl 1M en dietil éter. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos, y el sólido fue recogido por filtración para producir 1,73 g después de ser secado. El producto fue caracterizado mediante RMN de ^{1}H.

Resolución de sibutramina

Se disolvieron 12,3 g de sibutramina racémica en acetato de etilo (85 ml), y se le añadió una disolución de 21,7 g de ácido L-dibenciltartárico ("L-DBTA") en acetato de etilo (85 ml). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo y enfriada hasta temperatura ambiente. El precipitado blanco fue recogido (el ee de sal es de aproximadamente 85%). El sólido fue suspendido a continuación en 220 ml de acetato de etilo y fue calentado a reflujo durante 30 minutos. Se recogió el sólido para dar lugar a >95% de ee. La sal fue cristalizada en alcohol isopropílico (450 ml) para producir 11,3 g de sal con >99,3% de ee. (-)-Sibutramina L-DBTA (rendimiento 76%). La base libre fue obtenida mediante el tratamiento de la sal con NaHCO_{3} acuoso saturado, y fue extraída con cloroformo. La sal de HCl de (-)-sibutramina fue obtenida mediante el tratamiento de la base libre con HCl/Et_{2}O como se ha descrito anteriormente. La rotación óptica de la sal de HCl fue [\alpha] = 3,15 (c = 0,9, H_{2}O), RMN de ^{1}H y ^{13}C (CD_{3}OD), y M^{+} = 279. El licor madre de resolución fue tratado con NaOH para proporcionar la (+)-sibutramina parcialmente enriquecida y, a continuación, fue tratada con D-DBTA como se ha descrito antes para proporcionar la sal (+)-sibutramina-D-DBTA con > 99,3% de ee. Los enantiómeros de sibutramina se caracterizaron por un RMN de ^{1}H y de ^{13}C: M^{+} = 279. El material también fue caracterizado mediante HPLC y HPLC quiral.

Ejemplo 2 Sibutramina a partir de sus metabolitos

También se puede preparar sibutramina racémica y ópticamente pura mediante metilación de desmetilsibutramina o mediante dimetilación de didesmetilsibutramina en las condiciones de reacción adecuadas. En el Esquema 1 se muestra un ejemplo de este método.

Esquema 1

2

Ejemplo 3 Desmetilsibutramina a partir de sibutramina

Se disolvió (-)-sibutramina (1,25 g) en tolueno (90 ml) y se añadió dietilazodicarboxilato ("DEAD") (0,8 g, 1,1 eq.). La mezcla de reacción fue calentada a 50ºC durante 6 horas, y se añadieron 0,8 g de DEAD. Se calentó la reacción a 50ºC durante otras 6 horas más, fue enfriada hasta temperatura ambiente y se eliminó el tolueno a vacío. El residuo fue suspendido en 45 ml de etanol y 45 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y fue concentrada para eliminar el etanol. Se añadió NaHCO_{3} acuoso hasta que el concentrado fue básico. El concentrado básico fue extraído con diclorometano, (3 x 50 ml). Los extractos fueron combinados, secados con sulfato sódico, filtrados y concentrados para dar lugar a un producto crudo. La cromatografía flash de columna (SiO_{2}) (acetato de etilo/TEA 99:1) dio como resultado 0,43 g. Fue caracterizado mediante RMN de ^{1}H y de ^{13}C, M^{+} = 266, y rotación óptica [\alpha] = -10,6, c = 3,3, (CHCl_{3}). El otro enantiómero y racemato fueron preparados de forma similar y el isómero fue caracterizado como isómero (-).

Síntesis de isómeros de hidrocloruro de desmetilsibutramina

Se añadió HCl/dietil éter (1 M, 5 ml) a una disolución de (-)-desmetilsibutramina (0,78 g) en acetato de etilo (5 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante una hora y el sólido fue recogido por filtración. A continuación, el sólido fue secado para dar lugar a 0,68 g de un sólido blanco. El producto fue caracterizado mediante RMN de ^{1}H y de ^{13}C (DMSO-d_{6}), y se determinó una pureza química de >99% mediante HPLC. [\alpha] = -5º (c = 0,5, H_{2}O). El racemato y el otro enantiómero fueron preparados y caracterizados del mismo modo.

Ejemplo 4 (R/S)-Desmetilsibutramina

Otro método para preparar desmetilsibutramina racémica ((R/S)-DMS) se muestra en el Esquema 2 y se describe en detalle a continuación:

Esquema 2

3

Preparación de 1-(4-clorofenil)-1-ciclobutil carboxaldehído

Siguiendo el Esquema 2, se añadió hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) (87 ml, 1 M en THF, 87,0 mmol) a una disolución de 1-(4-clorofenil)-ciclobutanocarbonitrilo (CCBC; 10 g, 52,1 mmol) mantenido a -20ºC. La mezcla resultante fue agitada durante 4-5 horas a 0ºC y a continuación fue vertida en una disolución acuosa de ácido cítrico al 10% y fue diluida con 200 ml de MTBE. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3-4 horas. La capa acuosa fue lavada con MTBE (1 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4} y fueron concentradas para dar lugar a 9 g (89%) del aldehído anteriormente mencionado en la forma de aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,52 (s, 1H), 7,35-7,06 (m, 4H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,43- 2,32 (9m, 2H), 2,06-1,89 (m, 2H). RMN de ^{13}C \delta 198,9, 139,4, 128,9, 127,8, 57,1, 28,3, 15,8.

Preparación de 1-(4-clorofenil)-1-ciclobutil N-metilcarbaimina

Se agitó una mezcla de 1-(4-clorofenil)-1-ciclobutil carboxaldehído (3 g, 15,4 mmol) y metilamina (12 ml, acuosa al 40% p/p, 154 mmol) a temperatura ambiente durante 18-40 horas. La mezcla de reacción fue extraída con MTBE (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre K_{2}CO_{3} y fueron concentradas para dar lugar a 2,5 g (78%) de la imina antes mencionada en la forma de un aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,65 (m, 1H), 7,33-7,11 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 2,69-2,44 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,09-1,84 (m, 2H). RMN de ^{13}C \delta 168,0, 144,0, 131,8, 128,4, 127,4, 50,6, 47,6, 30,6, 15,8.

Preparación de 1-(4-clorofenil)-N-metil-2-(2-metilpropil)ciclobutanametamina

Se añadió BF_{3}-OEt_{2} (0,34 g, 2,4 mmol) a una disolución de 1-(4-clorofenil)-1-ciclobutil N-metilcarbaimina (0,5 g, 2,4 mmol) enfriada a 0ºC. La mezcla fue agitada durante 1 hora y a continuación fue enfriada hasta -78ºC. A esta temperatura, se añadió bromuro de isobutilmagnesio (2,5 ml, 2 M en éter, 5 mmol) para formar una mezcla que fue agitada a -78ºC durante 2 horas y después fue calentada hasta temperatura ambiente y agitada toda la noche. La reacción fue detenida con una disolución saturada en NaHCO_{3} (10 ml) y fue diluida con MTBE (15 ml). La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4}, fue concentrada, y purificada mediante cromatografía de gel de sílice (fluyendo con NEt_{3} al 1% en acetato de etilo) para dar lugar a 380 mg de la amina anteriormente mencionada en la forma de un aceite. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,19 (m, 4H), 2,65-2,74 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,20-2,56 (m, 5H), 1,60-2,00 (m, 3H), 1,20-1,00 (m, 2H), 0,95-0,90 (m, 6H), 0,67-0,60 (m, 1H). RMN de ^{13}C \delta 144,7, 131,3, 129,1, 127,4, 65,5, 51,7, 41,4, 37,4, 33,7, 32,3, 25,4, 24,0, 22,0, 16,3.

Ejemplo 5 (R/S)-desmetilsibutramina-HCl

Un método para preparar la sal de hidrocloruro de desmetilsibutramina racémica ((R/S)-DMS-HCl) se muestra en el Esquema 3:

Esquema 3

4

Siguiendo el Esquema 3, se añadió tolueno (150 ml) y una disolución de CCBC (50,0 g, 261 mmol) en tolueno (45 ml) a una disolución de bromuro de isobutilmagnesio en THF (392 ml, 1 M en THF, 392 mmol). La mezcla resultante fue destilada hasta que la temperatura interna alcanzó 105-110ºC y, a continuación, fue puesta a reflujo en este intervalo de temperaturas durante 2-4 horas. La mezcla de reacción fue enfriada entonces hasta 0ºC y la reacción fue detenida con metanol (295 ml). Se añadió a la mezcla de reacción NaBH_{4} (11 g, 339 mmol) trozo a trozo a lo largo de 15 minutos y a 0ºC. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción fue transferida a una disolución acuosa 2 N de HCl (365 ml). La fase orgánica fue destilada hasta que la temperatura interna alcanzó 105ºC, y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Entonces se añadió ácido fórmico (24 g, 522 mmol) a la mezcla de reacción, que fue calentada a continuación hasta reflujo (92-96ºC) durante 6-8 horas, transcurridas las cuales la mezcla de reacción fue destilada hasta que la temperatura interna alcanzó 108ºC. A continuación la mezcla fue enfriada a 10ºC y se añadió BH_{3}-THF (653 ml, 1,0 M, 653 mmol). La mezcla resultante fue calentada a reflujo (69ºC) durante 15 horas. A continuación se enfrió la mezcla hasta 5ºC, fue combinada con metanol (105 ml), y fue llevada a reflujo otra vez durante 45 minutos. La mezcla de reacción fue destilada hasta que la temperatura interna alcanzó 116ºC, y entonces se dejó enfriar hasta 25ºC. A continuación se añadió a la mezcla ácido clorhídrico en MTBE (373 g, HCl al 18% en peso, 1840 mmol) para proporcionar una pasta blanca que fue llevada a reflujo durante 1 hora y, a continuación, fue filtrada para dar lugar a 62,3 g (79,0%) de (R/S)-DMS-HCl. RMN (CDCl_{3}): ^{1}H (d), 0,85-1,1 (m, 6H), 1,24-1,5 (b, 2H), 1,65-2,14 (b, 4H), 2,2-2,5 (b, 4H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,4-3,6 (b, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 9,0-9,5 (b, 2H). ^{13}C (d): 15,5, 21,4, 23,5, 24,7, 31,4, 32,4, 33,2, 35,9, 49,1, 64,2, 128,5, 129,4, 133,0,
141,6.

Ejemplo 6 (R)-Desmetilsibutramina-HCl

Un método para preparar la sal de hidrocloruro de (R)-desmetilsibutramina racémica ((R)-DMS-HCl) se muestra en el Esquema 4 y se describe en detalle a continuación:

Esquema 4

5

Formación de la sal de (R)-mandelato de (R)-DMS

Se añadió (R/S)-desmetilsibutramina\cdotHCl ((R/S)-DMS\cdotHCl) (60 g) a acetato de etilo (300 ml) y la mezcla resultante fue enfriada a 0ºC. A continuación se añadió NaOH acuoso (1,5 N, 300 ml) a la mezcla de reacción, que a continuación fue agitada durante 30 minutos. La fase orgánica fue separada, lavada con agua (150 ml), y concentrada. A continuación se añadió ácido (R)-mandélico (30,3 g), acetato de etilo (510 ml en total), y heptano (204 ml) a la fase orgánica concentrada. La mezcla resultante fue calentada entonces hasta reflujo durante 1 hora, después de lo cual fue enfriada hasta 20-23ºC. La filtración de la pasta resultante dio como resultado 36,4 g (43,8%) de (R)-desmetilsibutramina-(R)-mandelato ((R)-DMS\cdot(R)-MA; 95,5% ee).

Enriquecimiento de (R)-DMS\cdot(R)-MA

Se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de (R)-DMS\cdot(R)-MA (30 g, 0,072 mol), acetato de etilo (230 ml), y heptano (230 ml). Después de enfriar a 20-23ºC, el producto fue filtrado y secado para dar lugar a 29,6 g (98%) de (R)-DMS\cdot(R)-MA (99,9% ee).

Formación de Sal de HCl de (R)-DMS

Se agitó una mezcla de (R)-DMS-(R)-MA (50 g, 0,12 mol), NaOH (100 ml, 3,0 N), y tolueno (500 ml) durante 30 minutos. La fase orgánica fue lavada con agua (200 ml), concentrada hasta aproximadamente 300 ml, y enfriada hasta temperatura ambiente. Entonces se añadió lentamente HCl/MTBE (100 ml, 14%, 0,34 mol) a la mezcla para formar (R)-DMS\cdotHCl. Después de agitar durante 30 minutos, la pasta fue filtrada y la torta húmeda resultante fue lavada dos veces con MTBE, y fue secada para dar lugar a 34,5 g (95,5%) de (R)-DMS\cdotHCl (99,9% ee; 99,9% químicamente puro por RMN). RMN (CDCl_{3}): ^{1}H (\delta), 0,85-1,1 (m, 6H), 1,24-1,5 (b, 2H), 1,65-2,14 (b, 4H), 2,2-2,5 (b, 4H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,4-3,6 (b, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 9,0-9,5 (b, 2H). ^{13}C (\delta): 15,5, 21,4, 23,5, 24,7, 31,4, 32,4, 33,2, 35,9, 49,1, 64,2, 128,5, 129,4, 133,0, 141,6.

Ejemplo 7 (S)-desmetilsibutramina-HCl

Un método para preparar la sal de hidrocloruro de (S)-desmetilsibutramina racémica ((S)-DMS-HCl) se muestra en el Esquema 5 y se describe en detalle a continuación:

Esquema 5

6

Formación de la sal (S)-mandelato de (S)-DMS

Siguiendo el Esquema 5, se agitó una mezcla de (R/S)-DMS\cdotHCl (5,0 g), NaOH (1,5 N, 20 ml) y acetato de etilo (50 ml) durante 30 minutos. La fase orgánica fue lavada con agua (20 ml) y concentrada para proporcionar una base de desmetilsibutramina libre (4,2 g, 96%).

La base de desmetilsibutramina libre (1,1 g, 4,1 mmol) fue combinada con ácido (S)-mandélico (0,62 g, 4,1 mmol), acetato de etilo (11 ml), y heptano (4,4 ml). La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 30 minutos y fue enfriada hasta 20-23ºC. La filtración de la pasta resultante dio lugar a 0,76 g de sal de (S)-desmetilsibutramina\cdot(S)-mandelato ((S)-DMS\cdot(S)-MA) (96% ee).

Enriquecimiento de (S)-DMS\cdot(S)-MA

Se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de (S)-desmetilsibutramina\cdot(S)-mandelato (0,76 g), acetato de etilo (5 ml), y heptano (5 ml). Después de enfriar hasta 20-23ºC, el producto fue filtrado y secado para dar lugar a 0,72 g (95%) de (S)-DMS\cdot(S)-MA (99,9% ee).

Recuperación de sal de (S)-mandelato de (S)-DMS a partir del licor madre de (S)-DMS\cdot(R)-MA

Se cargó una disolución de (S)-DMS\cdot(R)-MA en acetato de etilo-heptano (67% ee licor madre) con NaOH (3 N, 400 ml) y la mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos. La fase orgánica fue lavada con agua y fue concentrada. El residuo resultante (130 g, 0,49 mol y 67% ee) fue cargado con ácido (S)-mandélico (28,5 g, 0,49 mol), acetato de etilo (1400 ml), y heptano (580 ml). La mezcla fue calentada a reflujo durante 1 hora y a continuación fue enfriada lentamente hasta temperatura ambiente. La pasta resultante fue filtrada y secada para dar lugar a 147 g (86% en base al isómero (S)) de (S)-DMS\cdot(S)-MA (99,9% ee).

Formación de la sal de HCl de (S)-DMS

Se añadió (S)-desmetilsibutramina-(S)-mandelato (20 g, 0,048 mol) a una mezcla de NaOH (60 ml, 3,0 N) y tolueno (200 ml). La mezcla fue agitada durante 30 minutos y la fase orgánica fue lavada entonces con agua (100 ml), concentrada hasta aproximadamente 100 ml, y enfriada hasta temperatura ambiente. A continuación se añadió lentamente a la mezcla ácido clorhídrico en MTBE (40 ml, 14%, 0,13 mol) para formar (S)-DMS\cdotHCl. Después de agitar durante 30 minutos, la pasta fue filtrada y la torta húmeda resultante fue lavada dos veces con MTBE y secada para dar lugar a 14 g (96,7%) de (S)-DMS\cdot(L)-MA (99,9% ee; 99,9% de pureza química). RMN (CDCl_{3}): ^{1}H (\delta), 0,84-1,1 (m, 6H), 1,25-1,5 (b, 2H), 1,65-2,15 (b, 4H), 2,2-2,5 (b, 4H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,4-3,6 (b, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 9,0-9,5 (b, 2H). ^{13}C (\delta): 15,5, 21,4, 23,5, 24,7, 31,4, 32,4, 33,2, 35,9, 49,1, 64,2, 128,5, 129,4, 133,0, 141,6.

Ejemplo 8 Desmetilsibutramina a partir de didesmetilsibutramina

La didesmetilsibutramina racémica y ópticamente pura también puede ser preparada mediante metilación de didesmetilsibutramina en las condiciones de reacción adecuadas. En el Esquema 6 se muestra un ejemplo de este método.

Esquema 6

7

Ejemplo 9 (R/S)-Didesmetilsibutramina

En el Esquema 7 se muestra un método preferido para preparar base de didesmetilsibutramina racémica libre (R/S)-DDMS) y se describe en detalle a continuación.

Esquema 7

8

Siguiendo el Esquema 7, se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 litro con bromuro de isobutilmagnesio (200 ml, 2,0 M en éter dietílico) y tolueno (159 ml) y la mezcla resultante fue destilada para eliminar la mayoría del éter. Después de que la mezcla fuera enfriada hasta 20ºC, se añadió CCBC (50,0 g) en tolueno (45 ml), y la mezcla resultante fue llevada a reflujo durante 2-4 horas. La mezcla de reacción fue enfriada entonces hasta 0ºC y se le añadió metanol (300 ml), seguido lentamente de NaBH_{4} (11 g). La mezcla resultante fue agitada a continuación a aproximadamente 0-10ºC durante 15 minutos. Entonces, la mezcla de reacción fue añadida lentamente a una disolución acuosa de HCl (365 ml, 2 N) mantenida a 0ºC, y la mezcla resultante fue calentada hasta temperatura ambiente manteniendo una continua agitación. Después de separar la fase orgánica, la fase acuosa fue lavada con tolueno (200 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (200 ml) y fueron concentradas para dar lugar a (R/S)-DDMS (55 g, 85%). RMN (CDCl_{3}): ^{1}H (\delta), 0,6-0,8 (m, 1H), 0,8-1,0 (m, 6H), 1,1-1,3 (m, 1H), 1,6-2,6 (m, 7H), 3,0-3,3 (m, 1H), 7,0-7,6 (m, 4H). ^{13}C (\delta): 15,4, 21,5, 24,3, 24,7, 31,5, 31,9, 41,1, 50,73, 56,3, 127,7, 129, 131,6, 144,2.

Ejemplo 10 (R/S)-Didesmetilsibutramina\cdot(D)-tartrato

A continuación en el Esquema 8 se muestra un método preferido para preparar la sal de (D)-tartrato de didesmetilsibutramina racémica ((R/S)-DDMS\cdot(D)-TA). Cabe resaltar que la sal de (L)-tartrato de didesmetilsibutramina racémica ((R/S)-DDMS\cdot(L)-TA) puede ser preparada de un modo análogo.

Esquema 8

9

Siguiendo el Esquema 8, se calentó una mezcla de didesmetilsibutramina racémica (15,3 g) y tolueno (160 ml) hasta 70-80ºC y se añadió lentamente ácido (D)-tartárico (9,1 g) en agua (20 ml) y acetona (10 ml). La mezcla resultante fue llevada a reflujo durante 30 minutos, después de lo cual se eliminó el agua y la acetona por destilación. La mezcla resultante fue enfriada hasta temperatura ambiente para proporcionar una pasta que fue filtrada a continuación. La torta húmeda resultante fue lavada dos veces con MTBE (20 ml x 2) y fue secada para dar lugar a (R/S)-DDMS-(D)-TA (22,5 g, 98%). RMN (DMSO): ^{1}H (\delta), 0,6-0,92 (m, 6H), 0,92-1,1 (m, 1H), 1,1-1,3 (m, 1H), 1,5-1,8 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 1H), 2,1-2,4 (m, 3H), 2,4-2,6 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,9-4,2 (s, 2H), 6,4-7,2 (b, 6H, OH, COOH y NH_{2}), 7,3-7,6 (m, 4H). ^{13}C (\delta): 15,5, 2,1, 23,3, 23,7, 31,5, 31,8, 37,7, 39,7, 54,5, 72,1, 128, 129,7, 131,3, 142,2, 174,6.

Ejemplo 11 (R)-Didesmetilsibutramina\cdot(D)-tartrato Resolución a partir de base de didesmetilsibutramina libre

En el Esquema 9A presentado a continuación se muestra un método para aislar la sal de (D)-tartrato de la (R)-didesmetilsibutramina ((R)-DDMS\cdot(D)-TA) de la base de didesmetilsibutramina racémica libre.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 9A

10

Siguiendo el Esquema 9A, se añadió una mezcla de (R/S)-didesmetilsibutramina (20,3 g), acetona/agua/metanol (350 ml, 1:0,13:0,7, v:v:v), y ácido (D)-tartárico (12,1 g) a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 30 minutos y a continuación fue enfriada hasta 45ºC. Entonces, la mezcla de reacción fue sembrada con (R)-DDMS-(D)-TA (10 mg; 99,6% ee) y fue agitada a 40-45ºC durante 30 minutos. La mezcla fue enfriada a continuación hasta temperatura ambiente y fue agitada durante 1 hora. La pasta resultante fue filtrada entonces y la torta húmeda fue lavada con acetona/agua fría y fue secada para dar lugar a 10,3 g (33%) de (R)-DDMS-(D)-TA (90% ee).

Resolución a partir de (R/S)-didesmetilsibutramina\cdot(D)-tartrato

En el Esquema 9B se muestra un método para aislar la sal de (D)-tartrato de la (R)-didesmetilsibutramina ((R)-DDMS\cdot(D)-TA) a partir de la sal de (D)-tartrato de didesmetilsibutramina racémica, y es descrito en detalle a continuación:

Esquema 9B

11

Siguiendo el Esquema 9B, se llevó a reflujo durante 30 minutos una mezcla de (R/S)-didesmetilsibutramina\cdot(D)-TA (5,0 g) en acetona (50 ml), agua (6,7 ml), y metanol (3,3 ml). A continuación, la mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente y la pasta resultante fue filtrada para proporcionar una pasta húmeda que fue lavada entonces con acetona fría, y fue secada para dar lugar a (R)-DDMS\cdot(D)-TA (1,4 g, 28%; 92% ee).

Enriquecimiento de Sal de (D)-tartrato de (R)-DDMS

Se llevó a reflujo una mezcla de (R)-DDMS\cdot(D)-TA (25 g, 92% ee) y acetonitrilo/agua/etanol (300 ml: 65 ml: 30 ml) durante 1 hora. A continuación, la mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente para proporcionar una pasta que fue filtrada y secada para dar lugar a (R)-DDMS\cdot(D)-TA (18 g, 71,3%; 99,7% ee; y 99,91% de pureza química). RMN (DMSO-d_{6}): ^{1}H (\delta), 0,7-0,9 (m, 6H), 0,9-1,05 (t, 1H), 1,1-1,24 (b, 1H), 1,5-1,8 (b, 2H), 1,8-2,02 (b, 1H), 2,1-2,4 (3, 3H), 2,4-2,6 (b, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 7,1-7,6 (m, 4H, con 6H procedente de NH_{2}, OH y COOH). ^{13}C (\delta): 15,4, 21,5, 22,0, 22,2, 32,0, 32,2, 38,4, 49,0, 54,0, 72,8, 128,8, 130,0, 132,0, 143,0, 175,5.

Ejemplo 12 (S)-didesmetilsibutramina\cdot(L)-tartrato

En el Esquema 10 se muestra un método para aislar la sal de (L)-tartrato de la (S)-didesmetilsibutramina ((S)-DDMS\cdot(L)-TA) de la base de didesmetilsibutramina racémica libre, y se describe en detalle a continuación:

Esquema 10

12

Formación de sal de (L)-tartrato de (S)-DDMS

Se añadió (R/S)-didesmetilsibutramina (20,5 g), acetona/agua/metanol (350 ml, 1:0,13:0,7, v:v:v) y ácido (L)-tartárico (12,2 g) a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml. Se calentó la mezcla hasta reflujo durante 30 minutos y a continuación se enfrió hasta 45ºC. La mezcla de reacción fue sembrada entonces con (S)-DDMS\cdot(L)-TA (10 mg y 99,7% ee) y fue agitada a 40-45ºC durante 30 minutos. La mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente y fue agitada durante 1 hora. La pasta resultante fue filtrada para proporcionar una torta húmeda, que fue lavada con acetona fría/agua y secada para dar lugar a 10,8 g (33,4%) de (S)-DDMS\cdot(L)-TA (89,7% ee).

Preparación de Sal de (L)-tartrato de (S)-DDMS a partir de licor madre de (R)-DDMS\cdot(D)-TA

Se concentró una disolución de tartrato de DDMS en acetona/agua/metanol (licor madre de (R)-DDMS\cdot(D)-TA) para eliminar acetona y metanol. El residuo fue tratado con NaOH acuoso (3 N, 150 ml) y fue extraído con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua (100 ml) y fue concentrada para dar lugar a base de didesmetilsibutramina libre (45 g, 0,18 mol y 36% ee de isómero-(S)). La amina libre fue cargada junto con ácido (L)-tartárico (53,6 g, 035 mol), acetona (600 ml), agua (80 ml), y metanol (40 ml). La mezcla fue calentada a reflujo durante 1 hora y a continuación fue enfriada hasta temperatura ambiente. La pasta resultante fue filtrada para proporcionar una torta húmeda, la cual fue lavada a continuación con acetona fría/agua dos veces para dar lugar a 26,7 g (56% en base a la (S)-didesmetilsibutramina) de (S)-DDMS\cdot(L)-TA (96% ee).

Enriquecimiento de (S)-DDMS\cdot(L)-TA

Se llevó a reflujo durante 1 hora una mezcla de (S)-DDMS\cdot(L)-TA (26,7 g) en acetonitrilo/agua (475 ml; 1:0,2, v:v) y a continuación fue enfriada hasta temperatura ambiente. La pasta resultante fue filtrada y secada para dar lugar a 17,4 g (65%) de (S)-DDMS\cdot(L)-TA (99,9% ee; 99,94% de pureza química). RMN (DMSO-d_{6}): ^{1}H (\delta), 0,7-0,9 (m, 6H), 0,9-1,05 (m, 1H), 1,1-1,3 (b, 1H), 1,52-1,8 (b, 2H), 1,84-2,05 (b, 1H), 2,15-2,4 (b, 3H), 2,4-2,6 (b, 1H), 3,65-3,58 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 6,7-7,3 (b, 6H procedente de NH_{2}, OH y COOH), 7,1-7,6 (m, 4H). ^{13}C (\delta): 15,4, 21,5, 22,0, 22,2, 32,0, 32,2, 38,4, 49,0, 54,0, 72,8, 128,8, 130,0, 132,0, 143,0, 175,5.

Ejemplo 13 Determinación de potencia y especificidad

Se llevó a cabo un estudio farmacológico para determinar la potencia relativa, la eficacia comparativa, la afinidad de unión, y la toxicidad de la mezcla racémica de sibutramina, sus enantiómeros, los metabolitos de sibutramina, y sus enantiómeros. El perfil de especificidad relativa de la inhibición de recaptación de monoamina es determinado a partir de la inhibición de los compuestos para la recaptación de norepinefrina (NE) en el tejido cerebral de con aquel de la inhibición de recaptación de dopamina (DA) y serotonina (5-HT).

La recaptación de alta afinidad de las ^{3}H-radiomonoaminas es estudiada en preparaciones sinaptosomales preparadas a partir de corpus striatum de rata (para la inhibición de recaptación de DA) y de cortex cerebral (para 5HT y NE) usando métodos publicados por Kula y col., Life Sciences 34 (26): 2567-2575, 1984, y Baldessarini y col., Life Sciences 39: 1765-1777, 1986. Los tejidos son diseccionados frescos en hielo y son pesados. Después de una homogeneización a mano (14 giros en 10-35 vols de sacarosa 0,32 M isotónica congelada, que contiene nialamida, 34 \muM) en un homogeneizador de Teflón en vidrio, el tejido es centrifugado durante diez minutos a 900 x g; la "disolución" sobrenadante resultante contiene sinaptosomas que son usados sin un tratamiento más intenso. Cada tubo de ensayo contiene 50 \mul del homogenato cerebral, monoamina radiomarcada con ^{3}H, y el compuesto ensayado (por ejemplo, los enantiómeros de sibutramina pura, el racemato, y los patrones adecuados) en una disolución tampón fisiológica fresca con un volumen final de 0,5 ml. Los tejidos son preincubados durante 15 minutos a 37ºC antes del ensayo. Los tubos se mantienen en hielo hasta el inicio de la incubación, que es iniciada añadiendo ^{3}H-amina para proporcionar una concentración final de 0,1 \muM. Los tubos son incubados a 37ºC durante 10 minutos con ^{3}H-DA (26 Ci/mmol) y durante 20 minutos con ^{3}H-5HT (aproximadamente 20 Ci/mmol) y ^{3}H-NE (aproximadamente 20 Ci/mmol). La actividad específica de la radiomonoamina variará con el material disponible y no es crítico. La reacción es finalizada mediante inmersión en hielo y dilución con 3 ml de disolución salina isotónica congelada que contiene 20 mM de tampón TRIS (pH 7,0). Estas disoluciones son filtradas a través de microfiltros de éster de celulosa, seguido de un lavado con dos volúmenes de 3 ml de la misma disolución tampón. A continuación el filtro es sometido a contaje para determinar la ^{3}H-radioactividad en 3,5 ml de Polyfluor a aproximadamente un 50% de eficacia para el tritio. Los blancos (tanto el incubado a 0ºC como el incubado con inhibidores específicos conocidos de recaptación de DA [GRB-12909, 10 \muM], 5HT- [zimelidina 10 \muM], o de NE [desipramina \muM]) normalmente son indistinguibles de los ensayos realizados sin tejido y constituyen una media del 2-3% del CPM total.

La comparación de las cantidades de ^{3}H-radioactividad retenida sobre los filtros proporciona una indicación de las capacidades relativas de los enantiómeros puros y de la mezcla racémica de sibutramina (y de inhibidores de recaptación de DA, 5-HT y NE conocidos) para bloquear la recaptación de estas monoaminas en dichos tejidos. Esta información es útil para determinar la potencia relativa y la eficacia de los compuestos de la invención (por ejemplo, inhibidores de recaptación de dopamina, tales como un metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura, y antagonistas 5-HT_{3}).

Las toxicidades exactas de los compuestos de la invención son determinadas en estudios en los que se administra a ratas dosis progresivamente mayores (en mg/kg) de los isómeros puros o del racemato. Aquella dosis letal que, cuando se administra oralmente, provoca la muerte al 50% de los animales ensayados, se denomina LD_{50}. La comparación de los valores LD_{50} de los enantiómeros y el racemato proporciona una medida de la toxicidad relativa de las composiciones.

Ejemplo 14 Afinidades de unión

Las afinidades de unión de la sibutramina racémica y ópticamente pura ((\pm)-, (+)-, y (-)-sibutramina), de la desmetilsibutramina ((\pm)-, (+)-, y (-)-desMe), y de la didesmetilsibutramina ((\pm)-, (+)-, y (-)-didesMe) fueron determinadas en el receptor muscarínico no selectivo y en la posición de recaptación de serotonina (5-HT) procedente de cortex cerebral de rata; de la posición de recaptación de norepinefrina (NE) recombinante humana, y del receptor \beta_{3} procedente de tejido adiposo de rata. Los compuestos fueron ensayados inicialmente a 10 \mum por duplicado, y si se observaba una inhibición de unión específica 50%, eran ensayados en mayor profundidad a 10 concentraciones diferentes por duplicado con el objetivo de obtener las curvas de competición completas. Los valores IC_{50} (concentración requerida para inhibir el 50% de la unión específica) fueron determinados mediante el análisis de regresión no lineal de las curvas y son presentados en la siguiente tabla.

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(Tabla pasa a página siguiente)

13

Ninguno de los compuestos mostró más de un 15% de inhibición de unión en la receptor \beta_{3}, y la afinidad por la posición muscarínica fue débil en comparación con la atropina. Además, la unión a las posiciones de recaptación de NE y de 5-HT fue de varios órdenes de magnitud inferior que la de los patrones.

Los datos anteriores, que fueron generados como se ha descrito en el Ejemplo 13, muestran que la (+)-desmetilsibutramina y la (+)-didesmetilsibutramina son potentes inhibidores de la recaptación de NE y de la recaptación de 5-HT, pero tiene una actividad insignificante sobre los receptores muscarínicos.

Ejemplo 15 Formulación oral

Las formas de dosis de cápsulas de gelatina dura que están libres de lactosa que comprenden metabolitos de sibutramina pueden ser preparadas usando los siguientes ingredientes:

14

El metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura es tamizado y mezclado con los excipientes presentados. La mezcla es rellenada en cápsulas de gelatina dura de dos piezas de tamaño adecuado usando una maquinaria adecuada y métodos bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington´s Pharmaceutical Sciences, Ediciones 16ª o 18ª.

Se pueden preparar otras dosis alterando el peso de relleno y, si es necesario, cambiando el tamaño de la cápsula. Se puede formar cualquiera de las formulaciones anteriores de cápsula de gelatina dura libres de lactosa.

Las formas de dosis de pastillas comprimidas de metabolitos de sibutramina pueden ser preparadas usando los siguientes ingredientes:

15

El metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura es tamizado a través de un tamiz adecuado y es mezclado con los excipientes libres de lactosa hasta que se forma una mezcla uniforme. La mezcla seca es escrutada y mezclada con estearato de magnesio. La mezcla en polvo resultante es comprimida a continuación en pastillas con la forma y tamaño deseados. Se pueden preparar pastillas con otras resistencias mecánicas alterando la relación del ingrediente activo al excipiente(s) o modificando el peso de la pastilla.

Claims (8)

1. El uso de un metabolito de sibutramina racémica u ópticamente pura seleccionado del grupo que consiste en (+)-desmetilsibutramina, (-)-desmetilsibutramina, (\pm)-desmetilsibutramina, (+)-didesmetilsibutramina, (-)-didesmetilsibutramina, y (\pm)-didesmetilsibutramina, o una sal, solvato o clatrato suyo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del desorden de déficit de atención o del desorden de déficit de atención con hiperactividad.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el metabolito de sibutramina va a ser administrado oralmente, mucosalmente, o transdermalmente.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que el metabolito de sibutramina es (-)-desmetilsibutramina o (-)-didesmetilsibutramina.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que la cantidad de metabolito de sibutramina que va a ser administrada es de 0,1 mg a aproximadamente 60 mg/día.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que la cantidad de metabolito de sibutramina que va a ser administrada es de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg/día.

6. El uso de la reivindicación 5, en el que la cantidad de metabolito de sibutramina que va a ser administrada es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg/día.

7. El uso de la reivindicación 1, en el que el tratamiento o la prevención además comprenden la administración de un compuesto farmacológicamente activo adicional.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que el compuesto farmacológicamente activo adicional es un fármaco que afecta al sistema nervioso central, seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de recaptación de serotonina selectivos; agonistas y antagonistas de 5-HT; hipnóticos y sedantes; fármacos útiles en el tratamiento de desórdenes psiquiátricos; estimulantes del SNC; agonistas de receptor de dopamina; agentes antimónicos; agentes antipático; agentes cardiovasculares; antivíricos; antibióticos; antifúngicos; y antineoplásticos.