MXPA04011859A

MXPA04011859A - Inhibidores de la receptacion de monoamina triple para el tratamiento de dolor cronico.

Info

Publication number: MXPA04011859A
Application number: MXPA04011859A
Authority: MX
Inventors: Gordon John Blackburn-Munro
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 2002-05-30
Filing date: 2003-05-27
Publication date: 2005-03-31
Also published as: US20050239824A1; AU2003227520A1; US7459464B2; CN1655787A; AU2003227520B2; EP1513529B1; AU2003227520B9; EP1513529A1; CA2484482A1; CA2484482C; ATE536874T1; DK1513529T3; JP2005531594A; CN101444509A; WO2003101453A1; NZ536415A

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de inhibidores de la recaptacion de monoamina triple para el tratamiento de dolor cronico.

Description

INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DE MONOA 1NA TRIPLE PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR CRONICO CAMPO TECNICO La presente invención se refiere al uso de inhibidores de la recaptación de monoamina triple para el tratamiento de dolor crónico.

TECNICA ANTECEDENTE Las condiciones de dolor crónico, son enfermedades debilitantes que afectan a por lo menos 5 a 10% de la población en algún punto en su vida. Para el paciente que sufre de una enfermedad, trastorno o fractura con dolor crónico en su vida diaria, es casi inevitable un riesgo ampliamente incrementado de desarrollar enfermedad psiquiátrica comórbida tal como depresión. Las farmacoterapias disponibles para condiciones de dolor crónico, están sujetas a varias limitaciones. Fármacos antiinflamatorios no esteroidales tales como el ibuprofeno y la aspirina, y opiáceos tales como la morfina, pueden ser efectivos para tratar el dolor crónico con un componente inflamatorio predominante, pero son mucho menos efectivos contra trastornos de dolor crónico asociados con daño al nervio (dolor neuropático). Además, el alivio del dolor que puede lograrse con los opiáceos, se asocia con frecuencia a tolerancia y dependencia, con riesgo incrementado de desarrollar efectos secundarios no deseables. Numerosas pruebas controladas al azar, han mostrado que fármacos capaces de modular la transmisión de monoamina dentro del SNC, tales como la amitriptilina antidepresiva tricíclica, son eficaces en el tratamiento de dolor crónico. Aunque es probable que se requiera la inhibición de la captación de noradrenalina y serotonina dentro de áreas específicas del tallo cerebral y prosencéfalo para obtener eficacia analgésica, se ha reportado recientemente que la inyección de un inhibidor de la recaptación de dopamina específico en el prosencéfalo, puede inhibir también el procesamiento del dolor (Burkey, A. R. et al.; J. Neurosci. (1999) 19 (10) 4169-4179). De esta manera, aunque en la actualidad algunas condiciones de dolor crónico son relativamente bien tratadas, persisten necesidades significativas no cubiertas. Existe un requisito continuo por desarrollar terapias más selectivas y efectivas que sean mejor toleradas, para el tratamiento de pacientes con condiciones de dolor crónico.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se ha encontrado ahora que un inhibidor de la recaptación de monoamina triple, es útil en el tratamiento, prevención o alivio de dolor crónico. De esta manera, en un primer aspecto, la invención provee el uso de un inhibidor de la recaptación de monoamina triple o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de dolor crónico. En un segundo aspecto, la invención provee un método para el tratamiento, prevención o alivio de dolor crónico en un sujeto, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la recaptación de monoamina triple, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el inhibidor de la recaptación de monoamina triple es un derivado de tropano. En otra modalidad, el inhibidor de la recaptación de monoamina triple es un compuesto de la fórmula general I: o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o el N-óxido del mismo, en donde: R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o 2-hidroxietilo; R3 es CH2-X-R'; en donde X es O, S o NR"; en donde R" es hidrógeno o alquilo; y R' es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o -CO-alquilo; R4 es: 3,4-metilendioxifenllo, o fenilo, bencilo, naftilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro, heteroarilo y arilo. En otra modalidad, el inhibidor de la recaptación de monoamina triple es un compuesto de tropano 2,3-trans di-sustituido de la fórmula general I. En otra modalidad, el inhibidor de la recaptación de monoamina triple es un compuesto de tropano (1 R, 2R, 3S)-2,3-trans di-sustituido de la fórmula general I. En otra modalidad, R es hidrógeno o alquilo. En una modalidad especial, R es hidrógeno. En otra modalidad, R es alquilo, tal como metilo. En otra modalidad, R3 es CH2-X-R', en donde X es O u S, y R' es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. En una modalidad especial, R3 es CH2-O-R', en donde R' es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. En una modalidad especial, R' es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilmetilo. En otra modalidad, R' es metilo o etilo. En otra modalidad del compuesto de fórmula general I, R4 es fenilo, el cual puede ser sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro y heteroarilo. En otra modalidad, R4 es fenilo, el cual puede ser sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3 y CN. En una modalidad especial, R4 es fenilo sustituido una vez o dos veces con halógeno, tal como cloro. En otra modalidad, R4 es 4-clorofenilo. En otra modalidad, R4 es 3,4-diclorofenilo. En otra modalidad, el inhibidor de la recaptación de monoamina triple es un compuesto de tropano 2,3-trans di-sustituido de fórmula general I, en donde: R es hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R3 es -CH2-X-R', en donde X es O u S, y R' es metilo, etilo, propilo o ciclopropilmetilo; y R4 es fenilo, el cual puede ser sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3 y CN. En otra modalidad, el inhibidor de la recaptación de monoamina triple es un compuesto de tropano 2,3-trans di-sustituido de fórmula general I, en donde: R es hidrógeno o metilo; R3 es -CH2-O-R', en donde R' es metilo, etilo, propilo o ciclopropilmetilo; y R4 es fenilo, el cual puede ser sustituido una o más veces con halógeno.

En otra modalidad, el inhibidor de la receptación de monoamina triple es un compuesto de tropano 2,3-trans di-sustituido de fórmula general I, en donde: R es hidrógeno o metilo; R3 es -CH2-0-R', en donde R' es metilo o etilo; y R4 es 4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo. En una modalidad especial, el derivado de tropano que tiene actividad de inhibidor de la recaptación de dopamina, es un compuesto de la fórmula general (I) seleccionado de: (1R,2R,3S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (1R,2R,3S)-2-isopropoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (1R,2R,3S)-2-etoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-ciclopropilmetiloximetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (1R,2R,3S)-2-metoximetil-3-(4-clorofenil)-tropano; (1R,2R,3S)-N-normetil-2-metoximetil-3-(4-clorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-etoximetil-3-(4-diclorofenil)-tropano; ( R,2R,3S)-N-normetil-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-N-normetil-2-etoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; [1 R,2R,3S)-N-normetil-2-etoximetil-3-(4-clorofenil)-tropano; ( R,2R,3S)-N-normetil-2-ciclopropilmetiloximetil-3-(4-clorofenil)-tropano; 1 R,2R,3S)-2-ciclopropilmetiloximetil-3-(4-clorofenil)-tropano; 1 R,2R,3S)-2-etiltiometil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-hidroximetil-3-(4-fluorofen'il)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-hidrox¡metil-3-(3,4-diclorofen¡l)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-hidroximetil-3-(4-clorofenil)-tropano; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el dolor crónico es dolor inflamatorio, dolor neuropático, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor de cabeza tipo tensión, o cualquier dolor que surja como consecuencia de, o asociado con, enfermedad depresiva. En una modalidad especial, el dolor crónico es dolor inflamatorio. En otra modalidad, el dolor crónico es dolor neuropático. En otra modalidad, el dolor crónico es fibromialgia. En otra modalidad, el dolor crónico es síndrome de fatiga crónica. En otra modalidad, el dolor crónico es dolor de cabeza tipo tensión. En otra modalidad, el dolor crónico es cualquier dolor que surja como consecuencia de, o asociado con, enfermedad depresiva.

Inhibidor de la recaptación de monoamina triple Un inhibidor de la recaptación de monoamina triple, es un compuesto que inhibe la recaptación de las tres monoaminas, a saber, serotonina, noradrenalina y dopamina. El potencial de una sustancia determinada para actuar con actividad de inhibidor de la recaptación de monoamina triple, puede determinarse usando pruebas de unión in vitro estándar, y/o pruebas de funcionalidad in vivo estándar. Los inhibidores de la recaptación de monoamina triple para su uso de conformidad con la invención, pueden ser en particular derivados de tropano tales como los que se describen en el documento WO 97/30997 (NeuroSearch AIS). En una modalidad, el inhibidor de la recaptación de monoamina triple muestra valores de IC50 menores de 100 n , de preferencia menores de 50 nM, y más preferiblemente menores de 10 nM, para cada una de las monoaminas dopamina, serotonina y noradrenalina, cuando se pone a prueba para inhibición in vitro de acuerdo a métodos de prueba estándar. En una segunda modalidad, el inhibidor de la recaptación de monoamina triple muestra un valor de ED50 menor de 50 mg/kg, de preferencia menor de 10 mg/kg, más preferiblemente menor de 5 mg/kg para cada una de las monoaminas dopamina, serotonina y noradrenalina, cuando se pone a prueba para inhibición in vivo de acuerdo a métodos de prueba estándar. De ninguna manera se pretende que los ejemplos anteriores de inhibidores de la recaptacion de monoamina triple sean limitativos del alcance de la invención, según se reclama.

Condiciones de dolor crónico En el contexto de la presente invención, el término "dolor crónico" incluye dolor inflamatorio, dolor neuropático, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor de cabeza crónico tipo tensión, y cualquier dolor que surja como consecuencia de, o asociado con, enfermedad depresiva.

El dolor inflamatorio incluye, sin limitación, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor canceroso, dolor de intestino irritable, dolor post-operatorio, dolor asociado con infección viral, o enfermedades con un componente inflamatorio periférico o central reconocido. El dolor neuropático incluye, sin limitación, dolor que surge de cualquier estado de enfermedad que cause daño a los sistemas nerviosos periférico o central, dolor de espalda, dolor canceroso, neuropatía inducida por quimioterapia, dolor de intestino irritable, dolor post-apoplejía, dolor postoperatorio, dolor mantenido simpáticamente, dolor fantasma de extremidades, dolor asociado con infección viral tal como neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, dolor dental, dolor miofacial, neuropatía diabética, dolor asociado con enfermedad autoinmune tal como infección por VIH y esclerosis múltiple, dolor fantasma de extremidades, artritis o neuropatía inducida por fármacos.

Definición de sustituventes En el contexto de esta invención, alquilo designa una cadena recta o una cadena ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de C C6) incluyendo, pero no limitado a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo. En una modalidad preferida de esta invención, alquilo representa un alquilo de Ci-C4, de preferencia un alquilo de CrC3, más preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo.

En el contexto de esta invención, cicloalquilo designa un alquilo cíclico que contiene de 3 a 7 átomos de carbono (cicloalquilo de C3-C7) incluyendo, pero no limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En el contexto de esta invención, alquenilo designa un grupo que contiene de dos a seis átomos de carbono (alquenilo de C2-C6), incluyendo por lo menos un doble enlace, por ejemplo, pero no limitado a, etenilo, 1 ,2- o 2,3-propenilo, 1 ,2-, 2,3- o 3,4-butenilo. En el contexto de esta invención, alquinilo designa un grupo que contiene de dos a seis átomos de carbono (alquinilo de C2-C6), incluyendo por lo menos un triple enlace, por ejemplo, pero no limitado a, etinilo, 1 ,2- o 2,3-propinilo, 1 ,2-, 2,3- o 3,4-butinilo. En el contexto de esta invención, cicloalquilalquilo designa un cicloalquilo como se definió anteriormente, el cual está unido a un alquilo también como se definió anteriormente, por ejemplo, ciclopropilmetilo. En el contexto de esta invención, arilo designa un hidrocarburo aromático, tal como fenilo o naftilo. En el contexto de esta invención, alcoxi designa un alquilo-O-, en donde alquilo es como se definió anteriormente. En el contexto de esta invención, halógeno designa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. En el contexto de esta invención, amino representa NH2, NH-alquilo o N-(alquilo)2, en donde alquilo es como se definió anteriormente.

En el contexto de esta invención, heteroarilo designa un grupo monocíclico heterocíclico de 5 ó 6 miembros, por ejemplo, pero no limitado a, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-3-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, ísotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-- 5-ílo, 1 ,2,5-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,5-oxadiazol-4-ilo, 1 ,2,5-tiadiazol-3-ilo, 1 ,2,5- tiadiazol-4-ilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazoliio, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2- pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2- pirazinilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo y 4-pirazolilo.

Isómeros estéricos Los compuestos químicos para su uso en la invención pueden existir en las formas (+) y (-), así como en formas racémicas. El uso de racematos de estos isómeros y los isómeros individuales mismos están dentro del alcance de la presente invención. Las formas racémicas pueden resolverse en las antípodas ópticas mediante técnicas y métodos conocidos. Una forma de separar las sales diastereoméricas, es mediante el uso de un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto de amina ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las antípodas ópticas, se basa en cromatografía sobre una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden resolverse de esta manera en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccional de sales de d- o I- (tartratos, mandelatos o alcanforsulfonatos), por ejemplo. Los compuestos químicos para su uso en la invención pueden resolverse también mediante la formación de amidas diastereoméricas mediante reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo tal como el derivado de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, ácido (+) o (-) canfánico, o mediante la formación de carbamatos diastereoméricos mediante reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo, o similares. Otros métodos para la resolución de los isómeros ópticos se conocen en la técnica. Dichos métodos incluyen los descritos por Jaques J, Collet A y Wilen S, en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981 ). Además, algunos de los compuestos químicos para su uso en la invención pueden existir de esta manera en dos formas, sin y anti (forma Z y E), dependiendo de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace de -C=C o -C=N-. Un compuesto químico para su uso de conformidad con la presente invención puede estar de esta manera en la forma sin o anti (forma Z y E), o puede ser una mezcla del mismo.

Sales farmacéuticamente aceptables El inhibidor de la recaptación de monoamina triple para su uso de conformidad con la invención, puede proveerse en cualquier forma adecuada para la administración deseada. Formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables, y formas de prefármaco o profármaco del compuesto químico para su uso de conformidad con la invención. Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales ácidas de adición orgánicas e inorgánicas no tóxicas tales como el clorhidrato derivado de ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado de ácido bromhídrico, el nitrato derivado de ácido nítrico, el perclorato derivado de ácido perclórico, el fosfato derivado de ácido fosfórico, el sulfato derivado de ácido sulfúrico, el formiato derivado de ácido fórmico, el acetato derivado de ácido acético, el aconato derivado de ácido aconítico, el ascorbato derivado de ácido ascórbico, el bencensulfonato derivado de ácido bencensulfónico, el benzoato derivado de ácido benzoico, el cinamato derivado de ácido cinámico, el citrato derivado de ácido cítrico, el embonato derivado de ácido embónico, el enantato derivado de ácido enántico, el fumarato derivado de ácido fumárico, el glutamato derivado de ácido glutámico, el glicolato derivado de ácido glicólico, el lactato derivado de ácido láctico, el maleato derivado de ácido maleico, el malonato derivado de ácido malónico, el mandelato derivado de ácido mandélico, el metansulfonato derivado de ácido metansulfónico, el naftalen-2-sulfonato derivado de ácido naftalen-2-sulfónico, el ftalato derivado de ácido itálico, el salicilato derivado de ácido salicíiico, el sorbato derivado de ácido sorbico, el estearato derivado de ácido esteárico, el succinato derivado de ácido succínico, el tartrato derivado de ácido tartárico, el toluen-p-sulfonato derivado de ácido p-toluensulfónico, y similares. Dichas sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Las sales de metal de un compuesto químico para su uso de conformidad con la invención, incluyen sales de metal alcalino tales como la sal de sodio del compuesto químico que contenga un grupo carboxi. El término "profármaco" denota un compuesto, el cual es un precursor de fármaco y el cual, después de administración y absorción, libera el fármaco in vivo mediante algún proceso metabólico. Profármacos particularmente favorecidos, son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos para su uso de conformidad con la invención (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente en la sangre), o que intensifican el suministro del compuesto precursor a un compartimento biológico específico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático). De esta manera, ejemplos de profármacos adecuados de las sustancias de conformidad con la invención, incluyen compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivatizables del compuesto precursor. De interés particular, son los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo o un grupo amino. Ejemplos de derivados adecuados, son ésteres o amidas.

Composiciones farmacéuticas La invención provee el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de la recaptación de monoamina triple. Aunque un inhibidor de la recaptación de monoamina triple para su uso en terapia de conformidad con la invención puede administrarse en forma del compuesto químico general, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, reguladores de pH, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos acostumbrados. En una modalidad preferida, la invención provee por lo tanto composiciones farmacéuticas que comprenden el inhibidor de la recaptación de monoamina triple, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos conocidos y usados en la técnica. Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no nocivos para quien los recibe. Las composiciones farmacéuticas para su uso de conformidad con la invención pueden ser aquellas adecuadas para administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, inyección intraocular o por infusión), o aquellas en una forma adecuada para administración medíante inhalación o insuflación, incluyendo polvos y administración de aerosol líquido, o mediante sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen al compuesto de la invención, cuyas matrices pueden estar en forma de artículos configurados, por ejemplo, películas o microcápsulas. El compuesto químico para su uso de conformidad con la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, puede colocarse de esta manera en forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas. Dichas formas incluyen sólidos, y en particular tabletas, cápsulas llenas, polvo y formas de pella, y líquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elíxires, cápsulas llenas con las mismas, todas para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en proporción con la escala de dosificación diaria deseada que se va a usar. El compuesto químico para su uso de conformidad con la presente invención, puede administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral o parenteral. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención. Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico para su uso de conformidad con la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes de desintegración de tableta, o un material de encapsulación. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, el cual está en mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo se mezcla con el vehículo que tenga la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen de preferencia de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. Se pretende que el término "preparación" incluya la formulación del compuesto activo, con material de encapsulacíón como vehículo proveyendo una cápsula en la cual el componente activo, con o sin vehículos, sea rodeado por un vehículo, el cual está de esta manera en asociación con el mismo. En forma similar, se incluyen obleas y pastillas. Tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, obleas y pastillas pueden usarse en forma sólidas adecuadas para administración oral. Para la preparación de supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o manteca de cacao se funde primero, y el componente activo se dispersa homogéneamente en el mismo, tal como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, se deja que se enfríe, y de esta manera se solidifique. Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen además del ingrediente activo dichos vehículos que se conocen en la técnica como adecuados. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o soluciones de agua y propilenglicol. Por ejemplo, pueden formularse preparaciones líquidas para inyección parenteral como soluciones en solución acuosa de polietilengUcol. El compuesto químico para su uso de conformidad con la presente invención puede formularse de esta manera para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua), y puede presentarse en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas prellenadas, infusión de volumen pequeño o en contenedores de dosis múltiples con un conservador añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. En forma alternativa, el ingrediente, activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de sólido estéril o mediante liofilización a partir de solución, para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua, y añadiendo colorantes, sabores y agentes estabilizadores y espesantes adecuados, según se desee. Suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden obtenerse, dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos. Incluidas también son preparaciones de forma sólida, destinadas para conversión poco antes del uso a preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Además del componente activo, dichas preparaciones pueden comprender colorantes, sabores, estabilizadores, reguladores de pH, edulcorantes artificiales y naturales, agentes dispersantes, espesantes, solubilizadores, y similares. Para administración tópica a la epidermis, el compuesto químico de la invención puede formularse como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes gelificantes y/o espesantes adecuados. Pueden formularse lociones con una base acuosa u oleosa, y en general contendrán también uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Composiciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o atomizador. Las composiciones pueden proveerse en forma de dosis individual o dosis múltiples. La administración al tracto respiratorio puede lograrse también mediante una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se provee en un empaque presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede contener también convenientemente un agente tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante la provisión de una válvula dosificadora. En forma alternativa, los ingredientes activos pueden proveerse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). En forma conveniente, el vehículo del polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o empaques de burbuja a partir de los cuales el polvo puede administrarse mediante un inhalador. En composiciones destinadas para administración al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el compuesto tendrá en general un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 5 mieras o menos. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse mediante medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización. Cuando se desee, pueden usarse composiciones adaptadas para dar liberación sostenida del ingrediente activo.

Las preparaciones farmacéuticas están de preferencia en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque conteniendo cantidades discretas de preparación, tales como tabletas, cápsulas y polvos empacados en frascos o ampolletas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, oblea o pastilla misma, o puede ser el número adecuado de cualquiera de éstas en forma empacada. Tabletas o cápsulas para administración oral, y líquidos para administración intravenosa e infusión continua, son composiciones preferidas. Otros detalles sobre técnicas para formulación y administración pueden encontrarse en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). La dosificación real depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que se esté tratando y está dentro de la discreción del médico, y puede hacerse variar mediante titulación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención, para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla actualmente que composiciones farmacéuticas que contienen de alrededor de 0.1 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, de preferencia de alrededor de 1 a aproximadamente 100 mg, más preferiblemente de alrededor de 1 a aproximadamente 0 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos.

Métodos de terapia En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento, prevención o alivio de dolor crónico en un sujeto, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la recaptación de monoamina triple, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El ingrediente activo puede administrarse en una o varias dosis al día. Un resultado satisfactorio puede obtenerse, en ciertos casos, a una dosificación tan baja como 0.1 µg/kg i.v. y 1 µg/kg por vía oral. Se considera actualmente que el límite superior de la escala de dosificación, es de alrededor de 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg por vía oral. Escalas preferidas son de alrededor de 0.1 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y de alrededor de 1 µg/kg a aproximadamente 100 mg/kg/día por vía oral.

Métodos de preparación Los compuestos de fórmula general (I) para su uso en la invención, pueden prepararse mediante métodos convencionales de síntesis química, por ejemplo, como se describe en el documento WO 97/30997 (NeuroSearch A/S). Los materiales de partida para los procedimientos descritos en la presente solicitud, se conocen o pueden prepararse fácilmente mediante métodos convencionales a partir de compuestos químicos disponibles comercialmente. Los productos finales de las reacciones descritas en la presente pueden aislarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc. Cualquier combinación posible de dos o más de las modalidades descritas en esta solicitud de patente, se contempla dentro del alcance de la presente invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de un inhibidor de la recaptación de monoamina triple, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de dolor crónico. 2 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de la recaptación de monoamina triple es un derivado de tropano. 3 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de la recaptación de monoamina triple es un compuesto de la fórmula general (I): o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, o el N-óxido del mismo, en donde: R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o 2-hidroxietilo; R3 es CH2-X-R'; en donde X es O, S o NR"; en donde R" es hidrógeno o alquilo; y R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o -CO-alquilo; R4 es: 3,4-metilendioxifenilo, o fenilo, bencilo, naftilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, amino, nitro, heteroarilo y arilo. 4.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde el inhibidor de la recaptación de monoamina triple es un compuesto de tropano 2,3-trans di-sustituido de fórmula general I, en donde R es hidrógeno o metilo; R3 es -CH2-O-R', en donde R' es metilo, etilo, propilo o ciclopropilmetilo; y R4 es fenilo, el cual puede ser sustituido una o más veces con halógeno. . 5 - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el derivado de tropano se selecciona de (1 R,2R,3S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-isopropoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-etoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-ciclopropilmetiloximet¡l-3-(3,4-diclorofenii)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-metoximetil-3-(4-clorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-N-normetil-2-metoximetil-3-(4-clorofen¡l)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-etoximetil-3-(4-diclorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-N-normetil-2-metoximet¡l-3-(3,4-d¡clorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-N-normetil-2-etox¡metil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-N-normetil-2-etoximetil-3-(4-clorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-N-normetil-2-ciclopropilmetiloximetil-3-(4-clorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-ciclopropilmetiloximet¡l-3-(4-clorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-etiltiometil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-hidroximetil-3-(4-fluorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-hidroximetil-3-(3,4-diclorofenil)-tropano; (1 R,2R,3S)-2-hidroximetil-3-(4-clorofenil)-tropano; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. 6.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el dolor crónico es dolor inflamatorio, dolor neuropatico, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor de cabeza tipo tensión, o cualquier dolor que surja como consecuencia de, o asociado con, enfermedad depresiva.