JPH06293759A - アルキル置換複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 際立った抗薬物乱用、抗欝病および抗パーキ
ンソン氏病活性を有し、且つ低い副作用しか示さない新
規のトロパン誘導体を提供する。 【構成】 右記の構造式を有する化合物、その混合物ま
たはその薬学的に容認可能な塩、有効量の当該化合物、
その混合物またはその薬学的に容認可能な塩を投与する
ことよりなる欝病、パーキンソン氏病、薬物中毒・乱用
を治療する方法ならびに当該化合物またはその薬学的に
容認可能な酸付加塩を含む薬学的組成物。 〔式中、ＲはＨ、アルキル等であり；Ｒ^３は、アルキ
ル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；置換さ
れてもよいフェニル等であり；Ｒ^４は置換されていても
よいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換さ
れていてもよいナフチルである） 【効果】 ドーパミン再取込み抑制剤として貴重な薬学
的性質を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、際立った抗薬物乱用、
抗鬱病および抗パーキンソン氏病活性を有しておりそれ
と同時に低い程度の望ましくない副作用しか示さない新
規のトロパン誘導体；新規のトロパン誘導体の製造方
法；該新規トロパン誘導体を含有する薬学的組成物；お
よび治療学的に有効量の１種またはそれ以上の該新規ト
ロパン誘導体をヒトを含む動物生体に投与することによ
って薬物乱用、鬱病およびパーキンソン氏病を治療する
方法に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗薬
物乱用、抗鬱病および抗パーキンソン氏病活性を有する
新規のトロパン誘導体を提供することである。

【０００３】本発明の別の目的は、薬物乱用、鬱病、パ
ーキンソン氏病の治療に有効な新規のトロパン誘導体を
含有する新規の薬学的組成物を提供することである。本
発明に更に別の目的は、治療学的に有効量の１種または
それ以上の該新規トロパン誘導体をヒトを含む動物生体
に投与することによって薬物乱用、鬱病およびパーキン
ソン氏病を治療する方法を提供することである。

【０００４】その他の目的は、以下当業者に明らかにな
るであろう。

【０００５】

【従来技術】コカインが種々の薬学的作用、主として強
いＣＮＳ刺激および局部麻酔作用を示すことは周知であ
る。これらの作用は、高い毒性および依存傾向を伴って
いる（例えば、Ｒ．Ｌ．Ｃｌａｒｋｅ等，Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
１６（１１），１２６２−１２６７（１９７３）を参照
のこと）。依存傾向は、コカインの強力な刺激活性、短
時間の作用および急激な作用の襲来とその強いドーパミ
ン−放出性との組合せに関連すると考えられる。更に、
コカインが強いドーパミン再取込み抑制活性も有してい
ることが周知である。長時間持続する選択的ドーパミン
放出性を有しており、そしてドーパミン放出性の欠いて
いる化合物が新規の種類の抗鬱病剤および抗パーキンソ
ン氏病剤として極めて有効であることを確信する。更に
また、かゝる化合物は、薬物常用および特にコカイン常
用および誤用の治療に極めて有効である。

【０００６】この数年間の間に、コカインの性質を最適
化する数多くの試みがなされている。コカインの数多く
の誘導体およびその異性体が合成されている。例えば、
Ｒ．Ｌ．Ｃｌａｒｋｅ等，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １６（１１），
１２６２−１２６７（１９７３）およびＦ．ＩｖｙＣａ
ｒｏｌｌ等Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４，８８３−８８６（１９９
１）を参照のこと。数多くの誘導体およびおそらくほと
んどの発表された上記Ｒ．Ｌ．Ｃｌａｒｋｅ等の誘導体
は、非常に強力な刺激性化合物であり、そして非常に潜
在性のあるドーパミン再取込み抑制剤であることが見出
されている。しかしながら、今日まで合成されたコカイ
ン誘導体のいずれも望ましくない副作用を欠くことが見
出されていない。上記文献におけるＲ．Ｌ．Ｃｌａｒｋ
ｅ等は、１２６５頁において密接に関連する化合物（コ
カインとしてのシス異性体）の対掌体（トランス異性
体）が刺激性でないことを注記しており、そして同頁に
垂直（シス異性体）から水平構造（トランス異性体）に
２−カルボキシ機能が移動することによって転移スクリ
ーンにおいて不活性（＞２５６ｍｇ／ｋｇ）である化合
物が得られたが若干の刺激をもたらすらしいことが注記
されている。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６（７），８８５〜８６２
（１９９３）において、Ｐ．Ｃ．Ｍｅｌｔｚｅｒ等は、
トランス異性体が生物学的に不活性であることを注記し
ている。

【０００７】文献中に、コカインを誘導する全ての努力
が更にシス異性体（ちょうどコカインと同様）を合成す
ることによってドーパミン再取込み抑制性質およびリガ
ンド親和性を最適化することに注目している。疑うこと
なしになぜならば、これらの化合物は最も潜在的なドー
パミン再取込み抑制剤でありそして種々の結合検定にお
いて最も潜在的なリガンドであるからである。これに
は、Ｆ．Ｉｖｙ Ｃａｒｏｌｌ等，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｃｏｍｍｕｍ，第４４〜４６頁（１９９３年）によ
って発行された知見も含まれる。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の発明者等は、
Ｒ．Ｌ．Ｃｌａｒｋｅ等の化合物に科学的に興味をひか
れそしてＲ．Ｌ．Ｃｌａｒｋｅ等によりＮｏ．１３と命
名された化合物（Ｗｉｎ３５，４２８）を合成すること
を決定した。Ｗｉｎ ３５，４２８の合成の際に、Ｗｉ
ｎ ３５，４２８のトランス異性体が本発明者等により
副生成物として単離された。これらのエピマー化合物の
両方の注意深い特徴付けの際に、驚くべきことに、ドー
パミン再取込み抑制剤としてシス異性体（Ｗｉｎ ３
５，４２８）と比較してほんの５０倍少ない潜在性に近
くＷｉｎ ３５，４２８とは対照的に全ての妥当な試験
した投与レベルにおいて興奮性移動活性およびリアリン
グ応答性並びに異常ステレオタイプ挙動により測定され
た副作用が本質的にまたは総合的に欠けており、そして
該化合物がドーパミン放出性が本質的にない（全てにお
いて強いＷｉｎ ３５，４２８およびコカインとは対照
的に）ということを見出した。

【０００９】これらの新規および驚くべき知見は、本発
明の発明者等に多くの一連のＷｉｎ３５，４２８誘導
体、その異性体および更に別に関連した化合物を合成す
ることを刺激した。

【００１０】しかして、文献中に見出されるようなシス
異性体というよりむしろトランス異性体を合成し、そし
てＷｉｎ ３５，４２８のＣＯ₂ Ｍｅ基を種々の別の置
換基に、より顕著には種々の立体学的に巨大な置換基に
置換することによって、一度におよび同時に該化合物の
ドーパミン再取込み抑制性質を保持しかつ高揚し、そし
て更に興奮移動活性およびリアリンフ応答並びに異常な
ステレオタイプによるものを減少または排除することを
可能とした。更にまた、当該化合物がドーパミン放出性
質に欠けることも見出した。最も驚くべきことには、当
該化合物を用いて強くかつ潜在的抗パーキンソン氏病お
よび抗鬱病活性が残存する。ここで提供される一定の化
合物は、更にこれらの潜在的ドーパミン再取込み抑制活
性と組み合わせて非常に潜在的なセロトニン（５−ヒド
ロキシトリプタミン，５ＨＴ）再取込み抑制活性を有し
ている。選択的ドーパミン再取込み抑制剤または選択的
セロトニン再取込み抑制剤のいずれかが効率的な抗抑鬱
剤として十分に確立されているが、非選択的ドーパミン
／セロトニン取込み抑制化合物、例えばイミパラミンお
よびアミトリプチリンを使用して過酷な抑鬱患者のムー
ドを安定することが必要である。

【００１１】本発明は、特に以下のものを単独であるい
は組み合わせて含む。ヒトを含む動物生体の障害または
疾病（該障害または疾病はドーパミン再取込みの抑制に
対する応答性である）の治療方法であって、かゝるヒト
を含む動物生体にその要求に応じて有効量の式

【００１２】

【化５】 または

【００１３】

【化６】 （式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキルアルキルまたは２−ヒドロキシエチ
ルであり；Ｒ³ は、アルキル；シクロアルキル；シクロ
アルキルアルキル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキ
シ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニト
ロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１ま
たは複数回置換されてもよいフェニル；フェニルフェニ
ル；またはハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたは
アリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数
回置換されてもよいベンジルで５位において置換されて
もよい１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；また
はアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキ
ル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリー
ルからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換
されてもよいフェニル；またはハロゲン、ＣＦ₃ 、Ｃ
Ｎ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた
置換基で１または複数回置換されてもよいベンジルで３
位において置換されてもよい１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イルであり；そしてＲ⁴ は、ハロゲン、ＣＦ
₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選
ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいフェニ
ル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、Ｃ
Ｆ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から
選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいベン
ジル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはア
リールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回
置換されてもよいアリール；またはハロゲン、ＣＦ₃ 、
ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ば
れた置換基で１または複数回置換されてもよいナフチル
である）を有する化合物、その混合物またはその薬学的
に容認可能な塩を投与する段階を含むことを特徴とする
方法。

【００１４】鬱病またはパーキンソン氏病を治療する上
記の方法。薬物中毒および／または乱用を治療する上記
の方法。コカインおよび／またはアフェタミン中毒およ
び／または乱用を治療する上記の方法。

【００１５】使用する化合物が（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−
２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロ
パン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４
−フルオロフェニル）トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）
−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−３−（４−メチルフェニル）トロパン、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ベンジル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオ
ロフェニル）トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−
（３−（４−フェニル−フェニル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニ
ル）トロパン、または（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３
−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−３−（２−ナフチル）トロパン、またはこれらの
薬学的に容認可能な酸付加塩である上記の方法。

【００１６】活性成分を、少なくとも１種の薬学的に容
認可能なキャリヤーまたは希釈剤と一緒に存在する薬学
的組成物の形態で投与する上記の方法。式

【００１７】

【化７】 または

【００１８】

【化８】 （式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキルアルキルまたは２−ヒドロキシエチ
ルであり；Ｒ³ は、アルキル；シクロアルキル；シクロ
アルキルアルキル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキ
シ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニト
ロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１ま
たは複数回置換されてもよいフェニル；フェニルフェニ
ル；またはハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたは
アリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数
回置換されてもよいベンジルで５位において置換されて
もよい１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；また
はアルキル；シクロアルキル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、Ｃ
Ｎ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた
置換基で１または複数回置換されてもよいフェニル；フ
ェニルフェニル；またはハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アル
コキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、
ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で
１または複数回置換されてもよいベンジルで３位におい
て置換されてもよい１，２，４−オキサジアゾール−５
−イルであり；そしてＲ⁴ は、ハロゲン、ＣＦ₃ 、Ｃ
Ｎ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた
置換基で１または複数回置換されてもよいフェニル；
３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、Ｃ
Ｆ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から
選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいベン
ジル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはア
リールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回
置換されてもよいアリール；またはハロゲン、ＣＦ₃ 、
ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ば
れた置換基で１または複数回置換されてもよいナフチル
である）を有する化合物、その混合物またはその薬学的
に容認可能な塩。

【００１９】該化合物が（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−
（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパ
ン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フ
ルオロフェニル）トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２
−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−３−（４−メチルフェニル）トロパン、（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ベンジル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフ
ェニル）トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−
（４−フェニル−フェニル）−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ト
ロパン、または（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェ
ニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３
−（２−ナフチル）トロパン、またはこれらの薬学的に
容認可能な酸付加塩である上記の化合物。

【００２０】少なくとも１種の薬学的に許容可能なキャ
リヤーまたは希釈剤と一緒に有効量の上記の化合物また
はその薬学的に容認可能な酸付加塩を含む薬学的組成
物。ヒトを含む動物生体の障害または疾病（該障害また
は疾病は中枢神経系におけるドーパミン再取込みの抑制
に対する応答性である）の治療用の医薬品の製造に上記
の化合物を使用する方法。

【００２１】薬学的に容認可能な酸付加塩の例として
は、無機および有機酸付加塩、例えばヒドロクロライ
ド、ヒドロブロマイド、ホスフェート、ニトレート、パ
ークロレート、サルフェート、シトレート、ラクテー
ト、タータレートマレエート、フマレート、モンデレー
ト、ベンゾエート、アスコロベート、シンナメート、ベ
ンゼンスルホネート、メタンスルホネート、ステアレー
ト、サクシネート、グルタメート、グリコラアート、ト
ルエン−ｐ−スルホネート、ホルメート、マロネート、
ナフタレン−２−スルホネート、サリチレートおよびア
セテートである。かゝる塩は、当該技術分野に周知の方
法により形成される。

【００２２】その他の酸、例えばシュウ酸はそれ自身薬
学的に容認可能ではないが本発明の化合物およびその薬
学的に容認化合物な酸付加塩を得る際の中間体として有
効な塩の性に有効である。

【００２３】ハロゲンは、弗素、塩素、臭素または沃素
であり、塩素および臭素が好ましい。アルキルは、１な
いし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖または３
個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味
し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルが挙げられるがこれに限定されるものではな
く、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが好
ましい基である。

【００２４】アルケニルは、１個の二重結合を含む２個
ないし６個の炭素原子を有する基を意味しており、例え
ばエチレン、１，２−または２，３−プロピレン、１，
２−，２，３−または３，４−ブチレンが挙げられる
が、これに限定されるものではない。

【００２５】アルキニルは、１個の三重結合を含む２個
ないし６個の炭素原子を有する基を意味しており、例え
ばエチニル、２，３−プロピニル、２，３−または３，
４−ブチニルが挙げられるが、これに限定されるもので
はない。

【００２６】シクロアルキルは、３個ないし７個の炭素
原子を有するシクロアルキルを意味する。シクロアルキ
ルアルキルは、上記シクロアルキルおよびアルキルを意
味し、例えばシクロプロピルメチルを意味する。

【００２７】アルコキシは、アルキルが上記に定義され
た通りであるＯ−アルキルである。アミノは、アルキル
が上記に定義された通りであるＮＨ₂ またはＮＨ−アル
キルまたはＮ−（アルキル）₂ である。

【００２８】アリールは、５−ないし６−員ヘテロ環式
モノ環式基である。かゝるアリール基としては、例えば
オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オ
キサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、
イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−
イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール
−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イ
ル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，
２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，５−チア
ジアゾール−４−イル、２−イミダゾリル、４−イミダ
ゾリル、５−イミダゾリル、２−ピローリル、３−ピロ
ーリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、
３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
ジル等が挙げられる。

【００２９】Ｉ．ｐ．は周知の投与経路である腹腔内を
意味する。Ｐ．ｏ．は周知の投与経路である経口を意味
する。更にまた、本発明の化合物は、非溶媒和形態で並
びに薬学的に容認可能な溶剤、例えば水、エタノール等
との溶媒和形態で存在してもよい。一般には、溶媒和形
態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と等価である
と考えられる。

【００３０】本発明の化合物のうちのいくつかが少なく
とも１個のキラル中心を含有し、そしてかゝる化合物が
対の光学的異性体（すなわち、対掌体）の形態で存在す
ることが当業者に理解されるであろう。本発明は、全て
のかゝる異性体およびその混合物、例えばラセミ混合物
を包含する。

【００３１】本発明の化合物のうちのいくつかは、
（＋）体および（−）体並びにラセミ体の形態として存
在する。ラセミ形態は、公知の方法、例えばそのジアス
テレオマー塩を光学的活性酸で分離し、光学的活性アミ
ン化合物を塩基で処理することによって遊離させること
によって対掌体に分解することができる。ラセミ体を光
学的活性対掌体に分離する別の方法は、光学系活性マト
リックス上でのクロマトグラフィーに基づいている。本
発明のラセミ混合物は、従って例えばｄ−またはｌ−
（タータレート、マンドレートまたはカンホルスルホネ
ート）塩の分別結晶化によって光学的対掌体に分解する
ことができる。本発明の化合物はまた、本発明の化合物
を光学的に活性な活性化されたカルボン酸、例えば
（＋）または（−）フェニルグリシン、（＋）または
（−）カンホン酸と反応させることによってジアステレ
オマーアミドを生成することによってあるいは本発明の
化合物を光学的活性クロロホルメート等と反応させるこ
とによってジアステレオマーカルバメートを形成するこ
とによって分解してもよい。

【００３２】当業者に公知の光学異性体の分解の付加的
な方法を使用することができ、そして当該技術分野の平
均的従事者に明らかである。かゝる方法には、Ｊ．Ｊａ
ｑｕｅｓ，Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＳ．Ｗｉｌｅｎ，
“Ｅｎａｍｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎ
ｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｍ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に記
載されたものも包含される。

【００３３】本発明の化合物は、数多くの方法で製造す
ることができる。かゝる方法として、例えばＲ³ が好適
な官能性基、例えばカルボン酸、カルボン酸エステル、
カルボン酸アミドまたはシアノ基である本発明の式を有
する化合物を出発原料として使用して通常の複素環式化
学方法により製造の最終段階としてＲ³ アリール基を導
入することが包含される。かゝる官能性基は、全て当業
者に公知である広い範囲の複素環式化学方法の通常の方
法により、本明細書で定義されそして本発明の実施例の
例示により表された通りの広い範囲のアリール官能基に
変換される。

【００３４】本発明の化合物の別の製造方法は、式

【００３５】

【化９】 （式中、ＲおよびＲ³ は上記の意味を有する）を有する
化合物を式Ｒ⁴ −Ａ（式中、Ｒ⁴ は上記の意味を有し、
そしてＡはそのカウンター部分でカルバニオンを発生さ
せるのに好適なあらゆる種類の反応性官能基、例えばＬ
ｉ、ＭｇＸ（但し、Ｘはハロゲンである）およびＣｕＬ
ｉである）とミカエレル様１，４付加反応で反応させて
１段階法で本発明の化合物を生成する段階を含む。

【００３６】本明細書に記載された方法の出発原料は、
公知であるかまたは市販の化学薬品から公知の方法で製
造することができる。本明細書にきさいされる反応の生
成物は、通常の方法、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロ
マトグラフィー等により単離される。

【００３７】本発明の化合物およびその薬学的容認可能
な誘導体は、以下に記載する代表的実施例に示されるよ
うに当該技術分野に公知の本発明の化合物および類似構
造の化合物のいかなる製造方法によっても製造すること
ができる。

【００３８】生物学 本発明の化合物は、潜在的ドーパミン再取込み抑制剤で
ある。本発明の化合物を、ラット前頭葉のシナプトゾー
ムにおけるドーパミンの再取込みを抑制する能力につい
て試験した。

【００３９】試験方法 ウィスターシャラット（１５０〜２００ｇ）からの新鮮
な全前頭葉をガラスホモジナイザー中で２０×容量０．
３２Ｍサクロース中のテフロンペステルで均質化する。
ホモジネートを１０００×ｇ（〜２９００ｒｐｍ）で１
０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、そして上澄み
液を取込み検定に使用する。

【００４０】Ｋｅｒｂ緩衝液（１１９ｍＭ ＮａＣｌ，
２４ｍＭ ＮａＨＣＯ₃ ，２．１ｍＭ ＫＣｌ， １．
２ｍＭ ＫＨ₂ ＰＯ₄ ，１．８ｍＭ ＣａＣｌ₂ ，２ｍ
ＭＭｇＳＯ₄ ・７Ｈ₂ Ｏ，１２ｍＭ グルコース）を９
６％ Ｏ² ：４％ ＣＯ²の雰囲気で少なくとも６０分
間３７℃で平衡にする。５ｍｌのＫｅｒｂ緩衝液に１０
０μｌの放射線活性物（３Ｈ−ドーパミン １×１０^-9
Ｍ最終濃度）および１００μｌ試験物質および２００μ
ｌの組織懸濁液を添加する。サンプルをよく混合し、そ
して１０分間３７℃でインキュベートし、続いて２分間
０℃でインキュベートする。インキュベーションの後、
サンプルをＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィル
ターに吸引下に直接注ぎそして直ちに２×５ｍｌ氷冷
０．９％生理食塩（ＮａＣｌ）緩衝液で洗浄する。フィ
ルターに３ｍｌのシンチレーション液を添加し、そして
フィルター上の放射線活性の量を通常の液体シンチレー
ションカウント法により測定する。試験値は、ＩＣ
₅₀（５０％までの取込みを抑制する試験物質の濃度（μ
Ｍ）として示される。本発明の選択された化合物を試験
することによって得られた結果を以下の表に示す。

【００４１】 表 化合物 ドーパミン再取込み抑制活性 （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ０．０４５μＭ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−ナフチル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ０．０１３μＭ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （３，４−ジクロロフェニル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ０．０６μＭ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−クロロメチル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ０．３３μＭ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−クロロフェニル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ０．９６μＭ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−メチルフェニル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ０．５４μＭ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−ナフチル）トロパン 本発明の化合物は、ハロペリドール誘導強硬症を拮抗す
るこれらの能力によってこれらの抗パーキンソン氏病活
性について試験された。

【００４２】抗パーキンソン氏病に関する強硬症試験 ハロペリドール強硬症試験の原理は、薬物ハロペリドー
ル（Ｓｅｒｅｎａｓｅ（登録商標名））がラット脳のド
ーパミン刺激体筋内での後シナプスドーパミンレセプタ
ーのレセプター閉塞を包含するということに関連する。
筋の活性ドーパミン神経伝達の閉塞に続いて、硬直固定
の状況が誘導され、その際にラットが後肢および全身を
含む種々の総合的に異常な姿勢に配置することができ
る。これらの固定姿勢はまたいくつかのその他の動物
（マウス、イヌ）並びにヒトを含む霊長類にハロペリオ
ドールの高い服用量によってもたらすことができる。ハ
ロペリオドールによって誘導された固定姿勢効果は、筋
状の複合体（尾状核、被殻）のドーパミン刺激の欠損に
よるヒトにおけるパーキンソン氏病の症状に非常に類似
する。

【００４３】試験前の日に、２００〜２５０ｇの体重の
ラットを標準マクローロンケージ中で２匹尾２匹一緒に
収容する。試験物質は皮下投与されたドーパミン拮抗ハ
トペリドール０．２５ｍｇ／ｋｇの標準服用の１時間後
に経口投与される。

【００４４】強硬固定症候群の試験は、以下の連続した
順序の４回の試験を包含している。 １） 垂直ワイアネット（４０×４０ｃｍ）。ネットの
メッシュ（目開き）は約１×２ｃｍである。 ２） 床から９ｃｍ上の水平バー。 ３） 高さ９ｃｍのブロック（バー）。 ４） 高さ３ｃｍのブロック（コルク）。

【００４５】ラットを固定強硬症候群についてハロペリ
ドール接種の１５分後に開始した全４つの試験毎に評価
した。強硬症の強度は、全ての試験内の１０秒の間に試
験し、そしれ評価２に関する全固定度の１０秒の評価に
従って評価した。頭部および体の少しの移動は、評価１
を与え、評価０はラットがなにも症候を示さない場合に
与えられる。

【００４６】ラットを垂直ワイアネットの中央に配置
し、ついでバー上の両方の後肢によって支持された延長
された位置の水平バーに配置した。ついで、ラットが１
０秒間の間最初に９ｃｍ次いで３ｃｍのブロック上に配
置された左または右後肢で座るとするかどうかをラット
を試験した。全ての４試験に関する最大評価は、従って
総計８である。

【００４７】 表 化合物 最少有効投与量（経口投与） （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ０．２５ｍｇ／ｋｇ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−ナフチル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ０．２５ｍｇ／ｋｇ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （３，４−ジクロロフェニル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ＞１ｍｇ／ｋｇ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−クロロメチル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ０．２５ｍｇ／ｋｇ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−クロロフェニル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， １．０ｍｇ／ｋｇ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−メチルフェニル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ０．２５ｍｇ／ｋｇ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−ナフチル）トロパン 本発明の化合物の副作用プロフィール こかいおよび中枢刺激体アンフェタミン誘導体の副作用
は、霊長類を含む動物における中枢神経興奮および刺激
を包含し、これらの作用はヒトにおいても観察すること
ができる。コカインおよびアンフェタミン誘導体のの重
大な副作用はまた、精神病である分裂症に近似した毒性
精神的症候を無効にする能力も含み、そしてこれらはハ
ルシネーション、パラノイアおよび異常行動ステレオタ
イプ精神活性およびステレオタイプ移動活性も包含す
る。

【００４８】現在の知見は、霊長類およびヒトにおける
これらの症候は筋状複合体内、特に神経体位を包含する
四肢構造を刺激する中形四肢系内でのドーパミンの延長
または多量放出によるものである。げっ歯動物のステレ
オタイプ異常挙動の誘導は従って、抗神経弛緩剤（ハロ
ペリドールおよびクロロプロマザンを包含する）のモデ
ルに最も使用されている分裂症のモデルも表す。

【００４９】以下に記載するような毒性異常ステレオタ
イプアンフェタミン症候群の発展は、ヒトにおけるドー
パミン放出化合物の毒性中枢刺激副作用を予想すること
ができる。

【００５０】アンフェタミン、コカインおよび種々のド
ーパミン取込み抑制剤後の共同刺激移動およびリアリン
グ応答の分類 ２００〜２５０ｇの体重を有する雄ＳＰＦウィスターシ
ャラットを総合挙動研究に使用した。全てのラットを実
験の前の日にワイアネット製のケージ（床面積：２１×
２７ｃｍ，高さ１６ｃｍ）に２１〜２３℃の室温で移し
た。一般に、ラットは、薬物の投与５〜６時間後に連続
的に観察された。ここでリアリング（すなわち、前肢で
の起立）および移動活性（すなわち、前進走行活性）と
して分類される挙動要素が登録され、そして最大ピーク
効果を以下の評価基準に従って分類した。 ０＝存在せずまたは非常にまれ ＋＝弱くかつまれ ＋＋＝穏やかな強度およびしばしば ＋＋＋＝ひじょうに強く、連続的かつ激しい 移動活性の度合いもまた試験し、そしてフォトセル活性
ケージ中で定量的に測定した。この移動活性の測定のた
めに、１００ｇの雌ラットを使用した。

【００５１】 表 化合物 投与量（ｉ．ｐ） 活性 （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ２５ｍｇ／ｋｇ ０ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−ナフチル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， １０ｍｇ／ｋｇ ＋ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （３，４−ジクロロフェニル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ２ｍｇ／ｋｇ ＋ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−クロロメチル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ５０ｍｇ／ｋｇ ０ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−クロロフェニル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ５０ｍｇ／ｋｇ ０ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−メチルフェニル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ５０ｍｇ／ｋｇ ０ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−ナフチル）トロパン 異常ステレオタイプ挙動の分類 一般に、アンフェタミンおよびコカイン様の中枢刺激薬
物の投与後の異常ステレオタイプ挙動は、ステレオタイ
プの「低い」および「高い」強度評価に分類することが
できる。低い強度評価のステレオタイプは、移動、リア
リングおよびスニッフィング挙動の連続的完備を含み、
そしてこれらの徴候は中枢ドーパミン弛緩刺激薬剤の低
い服用の後にだけ見られあるいは高い服用の予備または
後相の際に存在することがみられる。低い強度の挙動作
用はここで、移動およびリアリング症候群に包含され
る。ステレオタイプの高い強度の症候群は、ここでラッ
トの挙動レパートリーが変動の強い制限を受けた場合に
考慮され、そして１種または数種の項目の挙動の連続的
充足からなる。

【００５２】ステレオタイプのスニッフィング症候群
は、従ってケージのほんの少しの制限された面積だけで
しか行われない。この活性は通常壁の上の部分で開始
し、そして薬物の引き続いての高い服用により壁または
床のワイア上でケージの低い部分へのスニッフィングの
性能の強度が増加する。高い強度ステレオタイプのこの
段階の際に、全ての通常の挙動（飲食、グルーミングお
よび通常の環境の調査研究を包含する）が欠如する。ラ
ットにおいて、高い強度のスニッフィングが刺激薬物の
なおも高い服用に続いてケージのワイアネット上でリッ
キングおよび／またはバイティング・ノウイング（ｇｎ
ｏｗｉｎｇ）活性に関連するスニッフィングを展開し得
る。ここでラットは、ケージの隅で代表的なかがみこむ
姿勢で座っている。時折、後ろへの移動が観察される。

【００５３】以下の評価基準を挙動症候群が上記の通り
であるという条件で高い強度のステレオタイプに使用す
る。 ＋＝ステレオタイプスニフィングのみ。 ＋＋＝ステレオタイプスニフィングおよび一時的なリッ
キング ＋＋＋＝連続的リッキングおよび／またはバイティング
・ノウイング 表 化合物 投与量（ｉ．ｐ） 活性 （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ２５ｍｇ／ｋｇ ０ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−ナフチル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ２５ｍｇ／ｋｇ ＋ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （３，４−ジクロロフェニル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， １０ｍｇ／ｋｇ ＋ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−クロロメチル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ５０ｍｇ／ｋｇ ０ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−クロロフェニル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ５０ｍｇ／ｋｇ ０ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−メチルフェニル）トロパン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−メチル−１， ５０ｍｇ／ｋｇ ０ ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３− （４−ナフチル）トロパン 薬学的組成物 治療に使用するために本発明の化合物を原料化学薬品と
して投与することが可能であるが、薬学的配合物として
活性成分を存在させるのが好ましい。

【００５４】従って、本発明はさらに、本発明の化合物
またはその薬学的に容認可能な塩または誘導体と一緒に
１種類またはそれ異常の薬学的に容認可能なそのキャリ
ヤーおよび場合によりその他の治療および／または予防
成分を含んでなる薬学的配合物も提供する。キャリヤー
は、その他の成分と混和性であるという意味でおよびそ
の賦活剤に有害ではないという意味で容認可能でなけれ
ばならない。

【００５５】薬学的配合物として、経口、腸管、鼻腔、
局部（口腔および舌下を含む）、膣内、非経口（筋肉
内、表皮下および静脈内を含む）投与に好適なまたは吸
入または散布による投与に好適な形態なものが挙げられ
る。

【００５６】従来のアジュバント、キャリヤーまたは希
釈剤と一緒に本発明の化合物は、薬学的配合物またはそ
の単位投薬の形態におかれ、そしてこのような形態にお
いて固体、例えば錠剤または充填カプセルまたは液体、
例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤また
はこれらを充填したカプセル（全て経口的使用のた
め）、腸管投与用の座薬の形態または非経口（表皮下を
含む）使用用の滅菌注射用溶液として使用される。かゝ
る薬学的組成物およびその単位投薬は、従来の割合で従
来の成分を含むことができ、そしてかゝる単位投薬形態
は、意図された使用されるべき一日の投薬量範囲と同等
の好適な有効量の活性成分を含有することができる。錠
剤当り１０ミリグラム、またはより広くは０．１ないし
１００ミリグラムの活性剤を含有する配合物は、従って
好適な代表的な単位投薬形態である。

【００５７】本発明の化合物は、種々の経口および非経
口投薬形態で投与することができる。以下の投薬形態
が、活性成分として本発明の化合物または本発明の化合
物の薬学的に容認可能な塩のいずれかからなることがで
きるということは当業者に明らかであろう。

【００５８】本発明の化合物から薬学的組成物を調製す
るために、薬学的に容認可能なキャリヤーは、固体また
は液体のいずれかであることができる。固形形態の調製
物は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェー、座薬お
よび分散性顆粒を包含する。固形キャリヤーは、希釈
剤、風味着加剤、安定剤、滑剤、懸濁剤、バインダー、
保存剤、錠剤分解剤またはカプセル化材料としても作用
する１種類またはそれ異常の物質であることができる。

【００５９】粉末において、キャリヤーは、微粉砕され
た活性成分との混合物である微粉砕された固体である。
錠剤において、活性成分は、必要なバインダー能力を有
するキャリヤーと好適な割合で混合され、そして所望の
形状および寸法にコンパクト化される。

【００６０】粉末および錠剤は、５ないし１０から約７
０％の活性成分を含有するのが好ましい。好適なキャリ
ヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、蔗糖、ラクトース、ペクチン、デキストリ
ン、デンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融
点ワックス、ココアバッファー等である。用語「調製
物」とは、活性成分がキャリヤーとまたはキャリヤーな
しでキャリヤーによって包囲され、そしてこれと関連し
たカプセルを提供するキャリヤーとして材料をカプセル
化した活性成分の配合物を包含することを意図してい
る。同様にして、カシェーおよびローゼングスを経口投
与に好適な固形形態として使用することができる。

【００６１】座薬を調製するために、低融点ワックス
を、例えば脂肪酸グリセライドまたはココアバッファー
の混合物とて先ず融解し、そして活性成分を攪拌するこ
とによってそのなかに均一に分散する。次いで、溶融均
一混合物を便利な寸法の型にしそぎ、冷却して固化す
る。

【００６２】膣投与に好適な配合物は、活性成分に加え
て公知の通りの好適なキャリヤーを含有するペッサリ
ー、タンポン、クリーム、ペースト、フォームまたはス
プレーである。

【００６３】液状の配合物として、溶液、懸濁液および
エマルジョン、例えば水または水−プロピルグリコール
溶液が挙げられる。例えば非経口接種液状調製物は、ポ
リエチレングリコール水溶液として配合することができ
る。

【００６４】本発明による化合物は、従って非経口投与
（例えば接種、例えば丸薬接種または連続注入による）
用に配合することができ、あるいはアンプル、予備充填
された注射、少容量注入液または保存剤が添加されたマ
ルチ投与コンテナーに存在することができる。組成物
は、オイル状または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液また
はエマルジョンの形態をとることができ、そして配合
剤、例えば懸濁、安定および／または分散剤を含有する
ことができる。別に、活性成分は、好適なベヒクル、例
えば使用前に滅菌ピロゲン不含水を有する構成とするた
めに滅菌固体の無菌単離によりまたは溶液からの凍結乾
燥により得られた粉末形態であることができる。

【００６５】経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水
に溶解し、そして好適な着色剤、風味着加剤、安定剤お
よび濃縮剤を所望により添加することによって調製する
ことができる。

【００６６】経口使用に好適な水性懸濁液は、微分散さ
れた活性成分を粘稠材料、例えば天然または合成樹脂、
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースまたはその他の公知の懸濁剤とともにを水に溶解す
ることによって作製することができる。

【００６７】使用直前に経口投与のための液体調製物に
転換される固形調製物も包含される。かゝる液体形態と
して、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、風味着
加剤、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散
剤、濃縮剤、安定剤等を含有してもよい。

【００６８】表皮への非経口投与のために、本発明によ
る化合物を軟膏、クリームまたはローションとしてまた
は経皮用パッチとして配合することができる。軟膏およ
びクリームは、例えば好適な濃縮およびゲル化剤を添加
しながら水性または油性基材を用いて配合することがで
きる。ローションは、水性または油性基材を用いて配合
することができ、そして一般には１種類またはそれ以上
の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃縮剤または着色
剤も含有することができる。

【００６９】口内への非経口投与のための配合物は、風
味着加された基材中の活性剤、通常サッカトースおよび
アカシアまたはトラガントゴム中の活性剤；不活性基
材、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはサッカロー
スおよびアカシア中の活性成分からなるトローチ；およ
び好適な液体キャリヤー中の活性剤からなる口腔洗浄剤
を包含する。

【００７０】溶液または懸濁液は、常套の手段、例えば
滴下、ピペットまたは噴霧により鼻腔に直接適用され
る。この配合物はまや、単一または多数の服用形態をと
ることができる。滴下または噴霧の後者の形態の場合、
これは、適当な規定容量の溶液または懸濁液を患者に投
与することによって達成することができる。噴霧の場合
には、これは、例えば噴霧ポンプによる計量噴霧するこ
とによって達成することができる。

【００７１】呼吸管への投与もまた、活性成分を好適な
噴射剤、例えばクロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えば
ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンま
たはジクロロテトラフルオロ炭素ジオキサイドまたはそ
の他の好適な気体を用いて圧縮されたパック中に供給さ
れるエアゾールにより達成することができる。かゝるエ
アゾールは、通常界面活性剤、例えばレシチンを含有す
ることができる。薬剤の投薬量は、計量添加されたバル
ブの供給により制御することができる。

【００７２】別法として、活性剤は、乾燥粉末、例えば
好適な粉末基材、例えばラクトース、デンプン、デンプ
ン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース
およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の本発明の化
合物の粉末混合物の形態で提供することができる。便利
には、粉末キャリヤーは、口腔中でゲルを形成するであ
ろう。上記粉末組成物は単位投薬形態、例えばゼラチン
のカプセルまたはカートリッジまたは粉末を吸気によっ
て投与する気泡パック形態で提供することができる。

【００７３】鼻腔内配合物を包含する鼻腔への投与を意
図した配合物において、本発明の化合物は一般に小さい
粒子径、例えば５ミクロンまたはそれ以下の粒子径を有
しているであろう。かゝる粒子径は、当該技術分野に公
知の手段、例えばミクロ化によって得ることができる。

【００７４】所望により、活性成分の徐放を与えるのに
適する配合物を利用することができる。本発明の薬学的
配合物は、単位投薬形態であることが好ましい。かゝる
形態において、調製物は、妥当な量の活性成分を含有す
る単位投薬形態に分割される。単位投薬形態は、包装さ
れた調製物であることができ、該パッケージは、別個の
量の調製物、例えば包装された錠剤、カプセルおよび小
壜またはアンプル中の粉末であることができる。また、
単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシュー、ローゼン
グそれ自身であることもでき、あるいは適当な数のこれ
らの包装形態であることができる。

【００７５】経口投与用の錠剤またはカプセルまたは静
脈内投与用の液体が好ましい組成物である。 治療方法 本発明の化合物は、これらの潜在的ドーパミン取込み抑
制活性による薬物誤用、鬱病およびパーキンソン氏病の
治療にこれらの低い程度の望ましくない副作用を伴って
極めて有効である。これらの性質は、本発明の化合物を
薬物誤用、鬱病およびパーキンソン氏病並びに本発明の
化合物のドーパミン取り込み抑制活性に応答する障害に
極めて有効とする。従って、本発明の化合物は、ヒトを
含むドーパミン取込み抑制活性に関連するまたは応答す
る徴候お治療、緩和または除去を必要とするヒトを含む
動物の生体に投与することができる。これは、特に、薬
物誤用、鬱病パーキンソン氏病を包含する。

【００７６】好適な投薬範囲は、投与の正確な態様、投
与された形態、投与が誘導する徴候、関与する対象およ
び関与する対象の体重並びに担当する薬剤師または医師
の有為または経験に通常依存して一日当り０．１ないし
５００ｍｇ、１０ないし５０ｍｇ、および特に１０ない
し３０ｍｇである。

【００７７】

【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
るが、本発明を限定するものではない。

【００７８】実施例１ （−）−アンヒドロエクゴインメチルエステル

【００７９】

【化１０】 （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベン
ゾキシトロパン・ヒドロクロライド（１００ｇ，０．２
９モル）を１０００ｍｌの１Ｍ塩酸中で１８時間還流
し、そしてこの溶液を氷冷した。安息香酸を濾過により
回収し、そして濾液を減圧下に濃縮した。エタノールに
よる残留物の濾液の滴定および濾過により白色結晶とし
て（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシトロパン２カ
ルボキシレートが得られ、このものは更に精製すること
なしに乾燥し、そして燐酸オキシクロライド（５０ｍ
ｌ）中で２時間還流した。この溶液を減圧下に濃縮し、
そして無水メタノール（１５０ｍｌ）をゆっくりと氷冷
下に添加した。この溶液を周囲温度で１６時間攪拌し、
そして減圧下に濃縮した。残留物を氷冷し、そして水酸
化ナトリウム溶液（１０Ｍ，約１００ｍｌ）を添加する
ことによって塩基性とし、そしてジエチルエーテルで５
回抽出した。一緒にした有機相を乾燥し、そして減圧下
に濃縮するとオイル分が得られ、これを減圧下に（７０
〜７４℃、１ｍバール）で蒸留して透明オイル分として
タイトル化合物を得た。

【００８０】実施例２ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４
−フルオロフェニル）トロパンおよび（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニ
ル）トロパン

【００８１】

【化１１】 グリニャール試薬を機械攪拌機、強制冷却管および圧力
平衡化漏斗が付された３つ口フラスコ中で２５０ｍｌの
無水ジエチルエーテル中の４−ブロモフルオロベンゼン
（２７．５ｍｌ，２５０ｍモル）およびマグネシウム破
片（６．３ｇ，２６０ｍモル）を使用して作製した。グ
リニャール試薬の溶液を−２０℃に冷却し、そして
（−）−アンヒドロエクゴインメチルエステル（２１．
７ｇ，１２０ｍモル）の１００ｍｌの無水じエチルエー
テル中の溶液を３０分間かけて添加した。反応物を１時
間−２０℃で攪拌し、そしてこの反応物を以下の２種類
の方法のうちの一つで停止した。

【００８２】１） この反応混合物を２５０ｍｌの砕い
た氷中で攪拌し、そして水相を約１００ｍｌの４Ｍ塩酸
を添加することによって酸性とした。有機相を排出し、
そして水相を１００ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し
た。水相を２５％水酸化アンモニウム溶液を添加するこ
とによって塩基性とし、次いで塩化ナトリウムで飽和さ
せ、そして最終的にジエチルエーテルで３回抽出した。
一緒にした有機相を乾燥し、そして減圧下に乾燥してオ
イル分を得、これを減圧下に（１５０〜１６０℃、２ｍ
バール）で蒸留した。この方法により、２種類の立体異
性体（２Ｓ／２Ｒ−１／３）が得られ、これらをジエチ
ルエーテルおよびペンタン（１＋１）＋１％トリエチル
アミンを溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィ
ーにより分離した。粗製生成物をペンタン中で滴下し、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４
−フルオロフェニル）トロパン（白色結晶，融点：９１
〜９２℃）および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメ
トキシ−３−（４−フルオロフェニル）トロパン（白色
結晶，融点６５〜６６℃９を得た。

【００８３】２）この反応混合物を７７℃に冷却し、そ
して５０ｍｌジエチルエーテル中のトリフルオロ酢酸の
溶液（２０ｍｌ，２５０ｍモル）を１０分間かけて添加
した。冷却浴を除去し、そして温度が０℃に到達した際
に、この混合物を７００ｍｌの水中で攪拌した。水相の
ｐＨを濃塩酸を添加することによって１とし、引き続い
て上記と同様な方法で水性処理および精製を行った。こ
の方法により、２種類の立体異性体（２Ｓ／２Ｒ−２／
２）が得られた。

【００８４】以下の化合物を同様な方法で作製した。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベン
ジルトロパンおよび（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボ
メトキシ−３−ベンジルトロパン，方法２，（１Ｒ，２
Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパ
ンがその他の異性体の汚染なしにオイル分として得ら
れ、これは、放置すると結晶化する。融点：５３〜５４
℃。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−
ベンジルトロパンは、以下の通りに混合物の異性化によ
り得られた。

【００８５】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（４−クロロフェニル）トロパン、（１Ｓ，２
Ｓ，３Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−（４−クロロフ
ェニル）トロパンおよび（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２−カ
ルボメトキシ−３−（４−クロロフェニル）トロパン，
方法２，２種類の対掌体対が分離されず、しかし混合物
を異性化し、そして以下の通りに加水分解した。

【００８６】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（４−メチルフェニル）トロパンおよび（１
Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４−メ
チルフェニル）トロパン，方法２，２種類の異性体が分
離されず、しかし混合物を異性化し、そして以下の通り
に加水分解した。

【００８７】（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（２−ナフチル）トロパンおよび（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（２−ナフチ
ル）トロパン，方法２，１当量の２−ブロモナフタレン
および１，２−ジブロモエタンとのジエチルエーテル中
の混合物を２当量のマグネシウムの還流懸濁液に添加す
ることによって作製したグリニャール試薬。両方の生成
物は、各々融点７８〜８０℃および８６〜８７℃を有す
る白色結晶であった。

【００８８】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（１−ナフチル）トロパンおよび（１Ｒ，２
Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（１−ナフチ
ル）トロパン，ヒドロクロライド，方法２，１当量の１
−ブロモナフタレンおよび１，２−ジブロモエタンとの
ジエチルエーテル中の混合物を２当量のマグネシウムの
還流懸濁液に添加することによって作製したグリニャー
ル試薬。タイトル化合物は、各々融点１３３〜１３５℃
の白色結晶および無定形化合物として単離された。

【００８９】（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパンおよび
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）トロパン，方法２。両方
の生成物は、各々融点６９〜７０℃および６１〜６３℃
を有する白色結晶であった。

【００９０】（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（４−フェニル−フェニル）トロパンおよび
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４
−フェニル−フェニル）トロパン，方法２。両方の生成
物は、各々融点１３０〜１３２℃および９５〜９６℃を
有する白色結晶であった。

【００９１】（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキ
シ−３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）トロパンおよび
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−（４
−ｔ−ブチル−フェニル）トロパン，方法２。両方の生
成物は、各々融点８４〜８５℃および８３〜８４℃を有
する白色結晶であった。

【００９２】実施例３ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベン
ジルトロパン，ヒドロクロライド。

【００９３】

【化１２】 （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３−ベン
ジルトロパン（５．６ｇ，２０．５ｍモル）の無水メタ
ノール（１００ｍｌ）中の溶液に、メタノール中のナト
リウムメタノラート（２Ｍ，２ｍｌ）の溶液に添加し、
そして１６時間還流した。この反応混合物を減圧下に濃
縮し、そして残留物をジエチルエーテル中に溶解し、そ
して水洗した。有機相を乾燥し、そして減圧下に濃縮し
た。粗製生成物をジエチルエーテルおよびペンタン（１
＋１）＋１％トリエチルアミンを溶離剤として使用して
カラムクロマトグラフィーにより精製すると、オイル分
として（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ−３
−ベンジルトロパンが得られた。ジエチルエーテル中に
この生成物を溶解し、引き続いてジエチルエーテル中の
塩酸の溶液を添加することによって、タイトル化合物が
白色結晶として晶出した。融点１８８〜１９０℃。

【００９４】実施例４ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）
トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロライド

【００９５】

【化１３】 希塩酸中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−カルボメトキシ
−３−（４−フルオロフェニル）トロパン（５ｇ，１８
ｍモル）（２Ｍ，１０ｍｌ）を１６時間還流し、そして
この反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をエタノー
ル中で滴定し、そして減圧下に濃縮した。最終的に、粗
製生成物を、冷アセトン中で滴定し、そしてタイトル化
合物を濾過により白色結晶として回収した。融点２５８
〜２６０℃。

【００９６】以下の化合物を同様な方法で作製した。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ナフチル）トロパン
２−カルボキシレート，ヒドロクロライド，黄色結晶。

【００９７】実施例５ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾトロパン２−カルボ
キシレート，ヒドロクロライド

【００９８】

【化１４】 エタノール（５０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２
−カルボメトキシ−３−ベンジルトロパン（４．１５
ｇ，１５．２ｍモル）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液
（４Ｍ，５ｍｌ）に添加し、そしてこの混合物を２時間
還流した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残
留物を水に溶解し、そしてこの溶液をジエチルエーテル
で洗浄した。水相を濃塩酸で酸性化し、そして減圧下に
濃縮した。最終的にこの粗製生成物を少量のメタノール
にそしてジエチルエーテルを添加することによって溶解
し、そしてタイトル化合物を白色結晶として得られた。
融点２７０〜２７３０００℃。

【００９９】以下の化合物を同様な方法で作製した。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）
トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロライド，白
色結晶，融点＞３００℃。

【０１００】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロ
フェニル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロ
ライド，白色結晶，２４８〜２５０℃。（１Ｒ，２Ｒ，
３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン２−カル
ボキシレート，ヒドロクロライドおよび（１Ｓ，２Ｓ，
３Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）トロパン２−カル
ボキシレート，ヒドロクロライド，（１＋１），白色結
晶，融点２６４〜２６６℃。

【０１０１】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチル
フェニル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロクロ
ライド，白色結晶，２６４〜２６６℃。（１Ｒ，２Ｒ，
３Ｓ）−３−（４−ナフチル）トロパン２−カルボキシ
レート，ヒドロクロライド，白色結晶，１８９〜２１０
℃（ゆっくりと分解）。

【０１０２】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ジクロ
ロフェニル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロク
ロライド，白色結晶。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４
−フェニルフェニル）トロパン２−カルボキシレート，
ヒドロクロライド，白色結晶。

【０１０３】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ｔ−ブ
チルフェニル）トロパン２−カルボキシレート，ヒドロ
クロライド，白色結晶。 実施例６ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロ
フェニル）トロパンヒドロクロライド

【０１０４】

【化１５】 無水エタノール（２０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）
−２−カルボメトキシ−３−（４−フルオロフェニル）
トロパン，メチルアミドオキシム（０．３７ｇ，５ｍモ
ル）と粉砕分子篩（４Ａ，２ｇ）との混合物に、ナトリ
ウム（０．１５ｇ，６．５ｍモル）を添加し、そしてこ
の混合物を４時間還流した。この反応混合物を周囲温度
にまで冷却した後に濾過し、そして減圧下に濃縮した。
残留物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に溶解し、そし
て有機相を水で３回洗浄した。有機相を乾燥し、そして
ジエチルエーテル中の塩酸の溶液を添加して、白色結晶
として沈澱した。融点約１００℃，加熱した際に吸湿性
となる。

【０１０５】実施例７ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（３─メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロ
フェニル）トロパンヒドロクロライド

【０１０６】

【化１６】 （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）
トロパン２−カルボキシレート（０．５ｇ，１．２５ｍ
モル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を還
流温度にまで加熱し、そしてカルボニルジイミダゾール
（０．４ｇ，２．５ｍモル）を添加した。この混合物を
１時間還流し、そしてアトアミドオキシム（０．３５
ｇ，４．７ｍモル）を添加し、そして１６時間還流し
た。この反応混合物を周囲温度にまで冷却した後、水
（１０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物をジエチルエ
ーテルで抽出した。有機相を水（１０ｍｌ）で３回洗浄
し、乾燥し、そして溶液を減圧下に蒸発した後に、（１
Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（３─メチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェ
ニル）トロパンが白色結晶，融点１９３〜１９５℃とし
て得られた。この生成物を少量のジエチルエーテルに溶
解し、そてジエチルエーテル中の塩酸を添加することに
よってタイトル化合物を白色結晶（融点＜１００℃（吸
湿性）として沈澱させた。

【０１０７】適当なアミドオキシムとエステルまたは酸
誘導体のいずれかと反応させることによって以下の化合
物を同様にして作製した。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−
（３─フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−３−ベンジルトロパンヒドロクロライド，白色
結晶，融点１８６〜１８７℃。

【０１０８】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─フェニ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
（４−クロロフェニル）トロパンヒドロクロライド，白
色結晶，融点２８９〜２９１℃。

【０１０９】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─フェニ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
（４−クロロフェニル）トロパンヒドロクロライド＋
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−（３─フェニル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロ
フェニル）トロパンヒドロクロライド，白色結晶，融点
１０８〜１０９℃。

【０１１０】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─フェニ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
（４−メチルフェニル）トロパンヒドロクロライド，白
色結晶，融点２８３〜２８４℃。

【０１１１】（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（３─フェニ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
（４−フルオロフェニル）トロパンヒドロクロライド，
白色結晶，融点２２９〜２３０℃。

【０１１２】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─フェニ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
（４−フルオロフェニル）トロパンヒドロクロライド，
白色結晶，融点２６７〜２７１℃。

【０１１３】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─ベンジ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
（４−フルオロフェニル）トロパンヒドロクロライド，
無定形。

【０１１４】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─シクロ
プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
−３−（４−フルオロフェニル）トロパンヒドロクロラ
イド，無定形。

【０１１５】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─フェニ
ルフェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパンヒドロク
ロライド，無定形。

【０１１６】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−
フェニルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパンヒ
ドロクロライド，無定形。

【０１１７】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─フェニ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
（２−ナフチル）トロパンヒドロクロライド，無定形。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−３−（２−ナフチ
ル）トロパンヒドロクロライド，白色結晶，融点２４５
〜２４６℃。

【０１１８】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─ナフチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
（２−ジクロロフェニル）トロパンヒドロクロライド，
白色無定形物質，融点６０〜８０℃。

【０１１９】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─（４−
クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−３−（２−メチルフェニル）トロパンヒドロ
クロライド，白色結晶，融点２７３〜２７４℃。

【０１２０】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─（４−
フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−３−（２−メチルフェニル）トロパンヒド
ロクロライド，白色結晶，融点２８１〜２８６℃。

【０１２１】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─フェニ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
（４−フェニルフェニル）トロパンヒドロクロライド，
白色結晶，融点３０７〜３０９℃。

【０１２２】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
（４−フェニルフェニル）トロパンヒドロクロライド，
白色結晶，融点２５９〜２６１℃。

【０１２３】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
（３，４−ジクロロフェニル）トロパンヒドロクロライ
ド，白色結晶，融点１２８〜１３０℃。

【０１２４】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─フェニ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
（２−ナフチル）トロパンヒドロクロライド，無定形。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─メチル−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イル）−３−ベンジルトロパ
ンヒドロクロライド，融点１７９〜１８０℃。

【０１２５】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３─メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
（４−クロロフェニル）トロパンヒドロクロライド，融
点１４３〜１４５℃。５−イル）−３−（４−ｔ−ブチ
ルフェニル）トロパンヒドロクロライド，融点２９０〜
２９１℃。

【０１２６】実施例８ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ピリジル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）トロパン

【０１２７】

【化１７】 ４−ブロモ−１，２−メチレンジオキシベンゼン（４
ｇ，２０ｍモル）の２５ｍｌ無水テトラヒドロフラン中
の溶液を−７８℃に冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム
（２．５Ｍ，８ｍｌ，２０ｍモル）を５分間かけて添加
して懸濁液を得た。この混合物を３０分間攪拌し、そし
て２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の（１Ｒ）−２−
（４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）アンヒドロエクゴニン（２ｇ，７．５ｍモル）
の溶液を１５分間かけて添加して紫色の反応混合物を得
た。更に１５分間攪拌した後、この反応混合物をトリフ
ルオロ酢酸（１．６ｍｌ，２０．２ｍモル）を添加する
ことによって停止し、そしてぉの混合物を室温に到達さ
せた。２５ｍｌの水を添加し、そしてｐＨを濃塩酸を添
加することによって１に調整した。水槽を２回ジエチル
エーテルで洗浄し、そして２５％水酸化アンモニウムを
添加することによってｐＨを１０に調整した。アルカリ
性の水相を２回メチレンクロライドで抽出し、そして一
緒にしたメチレンクロライド相を減圧下に濃縮して、
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）と（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−異性体
との混合物を得た。この混合物を１５ｍｌのメタノール
に溶解し、そしてメタノール中の１０ｍｌのナトリウム
メトキシレートを添加し、そしてこの混合物を一晩還流
温度で加熱した。この混合物を減圧下に濃縮し、そして
ジエチルエーテルに溶解し、そして水で３回洗浄した。
エーテル相を減圧下に濃縮し、そして粗製生成物をメチ
レンクロライド＋アセトン＋メタノール（４＋１＋１）
を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーに供
した。生成物を含有するフラクションを減圧下に濃縮
し、そして生成物をｎ−ヘプタンから再結晶して白色結
晶としてタイトル化合物を得た（融点１１０〜１１２
℃）。

【０１２８】実施例９ ベンジルアミドオキシム

【０１２９】

【化１８】 無水メタノール（３００ｍｌ）中のヒドロキシルアンモ
ニウムクロライド（３８．２ｇ，５５０ｍモル）の溶液
に室温でナトリウム（１３ｇ，５６５ｍモル）と無水メ
タノール（２００ｍｌ）との反応により作製したナトリ
ウムメタノラートのメタノール溶液を添加した。ナトリ
ウムクロライドの沈澱物を濾過により除去し、そしてベ
ンジルシアナミド（５７．７ｍｌ，５００ｍｌ）を添加
した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで
減圧下に濃縮した。残留物を冷メチレンクロライドで滴
定し、濾過し、そして結晶物を冷メチレンクロライドで
洗浄して白色結晶としてタイトル化合物を得た（融点１
２０〜１２５℃）。

【０１３０】以下の化合物を同様の方法で作製した。４
−フェニル−フェニルアミドオキシム，白色結晶，融点
７６〜７７℃。シクロプロピルアミドオキシム，溶離液
として先ず酢酸エチルを次いで酢酸エチル＋メタノール
（１０％）を使用したカラムクロマトグラフィーにより
精製，融点３８〜４０℃。

【０１３１】フェニルアミドオキシム，白色結晶，融点
７６〜７７℃。４−クロロアミドオキシム，白色結晶，
融点１１３〜１１５℃。４−フルオロフェニルアミドオ
キシム，白色結晶，融点６６〜６７℃。

【０１３２】実施例１０ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノーメチル−２−（３−フ
ェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
３−（４−クロロフェニル）トロパン，ヒドロクロライ
ド

【０１３３】

【化１９】 （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロ
フェニル）トロパン（３ｇ，８ｍモル）と２，２，２−
トリクロロエチルクロロホルメート（５ｍｌ，３６ｍモ
ル）との乾燥トルエン（５０ｍｌ）中の混合物を２時間
還流した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残
留物にメチレンクロライドを添加し、引き続いて水洗し
た。有機相を乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物
を５０％さ酢酸水（７５ｍｌ）に溶解し、そして亜鉛粉
末（１ｇ）をこの反応混合物に添加し、これをしかる後
に周囲温度で１６時間攪拌した。濃水酸化アンモニウム
を塩基性反応物に添加し、そしてこの混合物をジエチル
エーテルで２回抽出した。一緒にした有機相を乾燥し、
そして減圧下に濃縮し、そして粗製生成物を溶離剤とし
てメチレンクロライド、メタノール、アセトン（４＋１
＋１）を使用して精製した。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ
−ノーメチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニ
ル）トロパンが白色結晶（融点１８５〜１８７℃）とし
て得られ、そしてこれを少量のエタノール中に溶解し、
そしてジエチルエーテル中の塩酸を添加することによっ
てタイトル化合物を白色結晶（吸湿性）を沈澱させた。
融点＜１００℃。

【０１３４】以下の化合物を同様な方法により作製し
た。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノーメチル−２−（３
−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン，ヒ
ドロクロライド，白色結晶（吸湿性），融点１００〜１
５０℃。

【０１３５】実施例１１ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノーメチル−Ｎ−アリル−
２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−３−（４−クロロフェニル）トロパン，ヒ
ドロクロライド

【０１３６】

【化２０】 （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノーメチル−２−（３−フ
ェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
３−（４−クロロフェニル）トロパン（０．２９ｇ０．
８ｍモル）と３−ブルモ−１−プロペン（０．１ｍｌ，
１ｍモル）および炭酸カリウム（０．１４ｇ，１ｍモ
ル）との無水エタノール（２５ｍｌ）中の混合物を３時
間還流した。この生成物をジエチルエーテル中にとり、
そして有機相を２回水洗し、乾燥しそして減圧下に濃縮
した。粗製生成物を少量のジエチルエーテルに溶解し、
そして少量の塩酸のジエチルエーテル中の溶液を添加す
ることによってタイトル化合物を白色結晶として沈澱さ
せた。融点２５９〜２６０℃。

【０１３７】以下の化合物を同様な方法により作製し
た。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノーメチル−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−２−（３−フェニル−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロ
フェニル）トロパン，ヒドロクロライド，白色結晶，融
点２６６〜２６８℃。

【０１３８】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノーメチル−
Ｎ−エチル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）
トロパン，ヒドロクロライド，白色結晶，融点３０９〜
３１０℃。

【０１３９】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノーメチル−
Ｎ−ベンジル−２−（３−フェニル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニ
ル）トロパン，ヒドロクロライド，白色結晶，融点２４
１〜２４６℃。

【０１４０】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノーメチル−
Ｎ−プロパリジル−２−（３−フェニル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェ
ニル）トロパン，ヒドロクロライド，オフホワイト，無
定形。

【０１４１】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノーメチル−
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−（３−フェニル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−ク
ロロフェニル）トロパン，ヒドロクロライド，白色結
晶，融点２４５〜２４８℃。

【０１４２】実施例１２ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノーメチル−Ｎ−（２−ア
セトキシエチル）−２−（３−フェニル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェ
ニル）トロパン，ヒドロクロライド

【０１４３】

【化２１】 （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ノーメチル−２−（３−フ
ェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−
３−（４−クロロフェニル）トロパン（０．４８ｇ，
１．３ｍモル）の無水ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）
中の溶液に、室温で水素化ナトリウム（４５ｍｇ，８０
％，１．３ｍモル）を添加し、そしてこの混合物を２０
分間攪拌した。２−ブロモメチルアセテート（１５０μ
ｌ，１．３ｍモル）を添加し、そしてこの反応混合物を
一晩７０℃で攪拌した。周囲温度にまで冷却した後、氷
を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機相を減圧下に濃縮し、そして粗製生成物を溶離液と
して酢酸エチル＋１０％メタノールを使用してカラムク
ロマトグラフィーに供した。生成物を含有するフラクシ
ョンを減圧下に濃縮して、褐色オイル分を得、これをジ
エチルエーテル中に溶解し、そしてジエチルエーテル中
の塩酸を添加してタイトル化合物を白色結晶、融点２４
５〜２４８℃として沈澱させた。

【０１４４】実施例１３ （１ＲＳ，２ＲＳ）−２−カルボメトキシ−３−トロパ
ン

【０１４５】

【化２２】 還流温度にまで加熱した水素化ナトリウム（３．２ｇ，
８０％，１０７ｍｌ，シクロヘキサン中で予備洗浄）お
よびジメチルカーボネート（９．１３ｍｌ，１０８ｍモ
ル）の無水シクロヘクサン中の懸濁液に、５０ｍｌの無
水シクロヘクサン中の（±）−３−トロパン（６．９
ｇ，５０ｍモル）を１５分間かけて添加した。水素ガス
の発生が消失した際に０．２ｍｌのメタノールを添加し
た。この反応混合物を一晩還流温度で攪拌し、そして周
囲温度にまで冷却した後に、７５ｍｌの水を注意深く添
加した。水相に４０ｇの塩化アンモニウムを添加し、そ
して得られた混合物をメチレンクロライドで８回抽出し
た。一緒にしたメチレンクロライド有機相を乾燥し、そ
して減圧下に濃縮し、引き続いて溶離液としてのメタノ
ールの量を増加させながら（１０％まで）メチレンクロ
ライドを使用して粗製生成物のカラムクロマトグラフィ
ーを行った。生成物を含有するフラクションを減圧下に
濃縮し、そして得られたオイル分をケルダール蒸留（１
ｍバール，１２０℃）に供して、橙色結晶としてタイト
ル化合物を得た。融点１０４〜１０７℃。

【０１４６】実施例１４ （１ＲＳ，２ＲＳ，３ＲＳ）−２−カルボメトキシ−３
−ヒドロキシトロパン，ヒドロクロライド

【０１４７】

【化２３】 −３５℃に冷却された７５０ｍｌメタノール中の（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ）−２−カルボメトキシ−３−トロパン（１
７ｇ，８５ｍモル）の溶液に、水素化硼素ナトリウム
（１７ｇ，４５０ｍモル）を添加し、そしてこの混合物
を４時間攪拌した。冷却した溶液を濃塩酸（４０ｍｌ）
をゆっくりと添加することによって反応停止し、そして
この混合物を減圧下に濃縮した。水（４００ｍｌ）を添
加し、そしてｐＨを濃塩酸を添加することによって３に
調整した。水相を３回ジエチルエーテルで洗浄した後、
ｐＨを濃水酸化アンモニウムを添加することによって１
１に調整し、そして水相を３回メチレンクロライドで抽
出した。減圧下に濃縮すると、オイル分が得られ、これ
をエタノールに溶解し、そして濃塩酸を加え、引き続い
て減圧下に濃縮した。残留物を凍結乾燥させることによ
ってタイトル化合物を無定形生成物として得た。

【０１４８】実施例１５ （１ＲＳ）−アンヒドロエクゴニンメチルエステル

【０１４９】

【化２４】 （１ＲＳ，２ＲＳ，３ＲＳ）−２−カルボメトキシ−３
−ヒドロキシトロパン，ヒドロクロライド（０．５ｇ，
２．１ｍモル）とチオニルクロライド（０．４ｍｌ，
５．３ｍモル）との混合物を６０℃で２時間攪拌した結
果、透明な溶液となった。周囲温度にまで冷却した後、
砕いた氷を添加し、そしてｐＨを濃水酸化アンモニウム
を添加することによって１１に調整した。この混合物を
メチレンクロライドで２回抽出し、そして溶剤を減圧下
に除去して、オイル分としてタイトル化合物を得、これ
を１ｍバール、７０〜８５℃で蒸留した。

【０１５０】実施例１６ （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（４’−フルオロ−ベンゾ
イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパンおよび
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４’−フルオロ−ベンゾ
イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン。

【０１５１】

【化２５】 グリニャール試薬を機械攪拌機、強制冷却管および圧力
平衡化漏斗が付された３つ口フラスコ中で５００ｍｌの
無水ジエチルエーテル中の４−ブロモ−フルオロベンゼ
ン（５５ｍｌ，５００ｍモル）およびマグネシウム破片
（４３ｇ，２２３ｍモル）を使用して作製した。グリニ
ャール試薬の溶液を−２０℃に冷却し、そして２００ｍ
ｌの無水ジエチルエーテル中の（−）−アンヒドロエク
ゴニンメチルエステル（４３ｇ，２３３ｍモル）の溶液
を３０分間かけて添加した。この反応物をまず−２０℃
で１時間攪拌し、次いで室温で１６時間攪拌し、そして
最終的に水（５０ｍｌ）を添加することによって反応を
停止した。この混合物を塩酸（４Ｍ，５０ｍｌ）を添加
することによって酸性化し、そして水相をジエチルエー
テルで２回洗浄した。水相に水酸化アンモニウム（２５
％）を添加して塩基生成物反応物とし、そして得られた
混合物を最終的にジエチルエーテルで３回抽出した、一
緒にした有機相を乾燥し、そして減圧下に濃縮した後
に、粗製生成物を溶離剤としてジエチルエーテル＋トリ
エチルアミン（５％）を使用してカラムクロマトグラフ
ィーに供して（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（４’−フル
オロ−ベンゾイル）−３−（４−フルオロフェニル）ト
ロパン（白色結晶，融点１７８〜１８０℃）および（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（４’−フルオロ−ベンゾイ
ル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパン（白色結
晶，融点１２４〜１４０℃）を得た。

【０１５２】実施例１７ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，３，
４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−クロロ
フェニル）トロパン

【０１５３】

【化２６】 ６０℃において２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）ト
ロパンの懸濁液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
（０．６５ｇ，４ｍモル）を添加した。１５分間攪拌し
た後に、透明な溶液が得られ、そしてベンゾヒドラジド
（０．５４ｇ，４ｍモル）を添加した。この反応物を６
０℃で一晩攪拌し、そして減圧下に濃縮した。残留物を
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）およびジエチル
エーテル（５０ｍｌ）と一緒に攪拌し、そしてエーテル
相を減圧下に濃縮した。残留物に燐酸オキシクロライド
（２ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で２時
間攪拌した。この反応混合物を氷浴上で冷却し、そして
氷水を添加し、続いてアルカリｐＨとなるまで１０Ｍ水
酸化ナトリウム溶液を添加した。粗製生成物をエタノー
ルおよび水との混合物から再結晶して、白色結晶として
タイトル化合物を得た。融点１６４〜１６６℃。

【０１５４】以下の化合物を同様な方法で作製した。
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，３，
４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）トロパン，白色結晶，融点１７３〜１
７４℃。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒトを含む動物生体の障害または疾病
   （該障害または疾病はドーパミン再取込みの抑制に対す
   る応答性である）の治療方法であって、かゝるヒトを含
   む動物生体にその要求に応じて有効量の式 【化１】 または 【化２】 （式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、シクロアルキルアルキルまたは２−ヒドロキシエチ
   ルであり；Ｒ³ は、アルキル；シクロアルキル；シクロ
   アルキルアルキル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキ
   シ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニト
   ロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１ま
   たは複数回置換されてもよいフェニル；フェニルフェニ
   ル；またはハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アル
   キル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたは
   アリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数
   回置換されてもよいベンジルで５位において置換されて
   もよい１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；また
   はアルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキ
   ル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、
   アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはアリー
   ルからなる群から選ばれた置換基で１または複数回置換
   されてもよいフェニル；またはハロゲン、ＣＦ₃ 、Ｃ
   Ｎ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
   アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた
   置換基で１または複数回置換されてもよいベンジルで３
   位において置換されてもよい１，２，４−オキサジアゾ
   ール−５−イルであり；そしてＲ⁴ は、ハロゲン、ＣＦ
   ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキ
   ニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選
   ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいフェニ
   ル；３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、Ｃ
   Ｆ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アル
   キニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から
   選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいベン
   ジル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキ
   ル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはア
   リールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回
   置換されてもよいアリール；またはハロゲン、ＣＦ₃ 、
   ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ば
   れた置換基で１または複数回置換されてもよいナフチル
   である）を有する化合物、その混合物またはその薬学的
   に容認可能な塩を投与する段階を含むことを特徴とする
   方法。
2. 【請求項２】 鬱病またはパーキンソン氏病を治療する
   請求項１の方法。
3. 【請求項３】 薬物中毒および／または乱用を治療する
   請求項１の方法。
4. 【請求項４】 コカインおよび／またはアフェタミン中
   毒および／または乱用を治療する請求項３の方法。
5. 【請求項５】 使用する化合物が（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）
   −２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジア
   ゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ト
   ロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−
   １，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４
   −フルオロフェニル）トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）
   −２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
   −５−イル）−３−（４−メチルフェニル）トロパン、
   （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ベンジル−１，２，
   ４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオ
   ロフェニル）トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−
   （３−（４−フェニル−フェニル）−１，２，４−オキ
   サジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニ
   ル）トロパン、または（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３
   −フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
   ル）−３−（２−ナフチル）トロパン、またはこれらの
   薬学的に容認可能な酸付加塩である請求項１の方法。
6. 【請求項６】 活性成分を、少なくとも１種の薬学的に
   容認可能なキャリヤーまたは希釈剤と一緒に存在する薬
   学的組成物の形態で投与する請求項１の方法。
7. 【請求項７】 式 【化３】 または 【化４】 （式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、シクロアルキルアルキルまたは２−ヒドロキシエチ
   ルであり；Ｒ³ は、アルキル；シクロアルキル；シクロ
   アルキルアルキル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキ
   シ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニト
   ロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で１ま
   たは複数回置換されてもよいフェニル；フェニルフェニ
   ル；またはハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アル
   キル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたは
   アリールからなる群から選ばれた置換基で１または複数
   回置換されてもよいベンジルで５位において置換されて
   もよい１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；また
   はアルキル；シクロアルキル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、Ｃ
   Ｎ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
   アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた
   置換基で１または複数回置換されてもよいフェニル；フ
   ェニルフェニル；またはハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アル
   コキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、
   ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた置換基で
   １または複数回置換されてもよいベンジルで３位におい
   て置換されてもよい１，２，４−オキサジアゾール−５
   −イルであり；そしてＲ⁴ は、ハロゲン、ＣＦ₃ 、Ｃ
   Ｎ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
   アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ばれた
   置換基で１または複数回置換されてもよいフェニル；
   ３，４−メチレンジオキシフェニル；ハロゲン、Ｃ
   Ｆ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アル
   キニル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から
   選ばれた置換基で１または複数回置換されてもよいベン
   ジル；ハロゲン、ＣＦ₃ 、ＣＮ、アルコキシ、アルキ
   ル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ニトロまたはア
   リールからなる群から選ばれた置換基で１または複数回
   置換されてもよいアリール；またはハロゲン、ＣＦ₃ 、
   ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、アミノ、ニトロまたはアリールからなる群から選ば
   れた置換基で１または複数回置換されてもよいナフチル
   である）を有する化合物、その混合物またはその薬学的
   に容認可能な塩。
8. 【請求項８】 該化合物が（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−
   （３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
   −５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）トロパ
   ン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェニル−１，
   ２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フ
   ルオロフェニル）トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２
   −（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５
   −イル）−３−（４−メチルフェニル）トロパン、（１
   Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ベンジル−１，２，４−
   オキサジアゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフ
   ェニル）トロパン、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−
   （４−フェニル−フェニル）−１，２，４−オキサジア
   ゾール−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ト
   ロパン、または（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−フェ
   ニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３
   −（２−ナフチル）トロパン、またはこれらの薬学的に
   容認可能な酸付加塩である請求項７の化合物。
9. 【請求項９】 少なくとも１種の薬学的に許容可能なキ
   ャリヤーまたは希釈剤と一緒に有効量の請求項７記載の
   化合物またはその薬学的に容認可能な酸付加塩を含む薬
   学的組成物。
10. 【請求項１０】 ヒトを含む動物生体の障害または疾病
    （該障害または疾病は中枢神経系におけるドーパミン再
    取込みの抑制に対する応答性である）の治療用の医薬品
    の製造に請求項１記載の化合物を使用する方法。