PT604355E - Compostos heterociclicos substituidos por alquilo - Google Patents

Description

/ _ 85 498

EP 0 604 355/PT

DESCRIÇÃO “Compostos heterocíclicos substituídos por alquilo” O presente invento refere-se a: novos derivados de tropano, os quais apresentam actividade pronunciada contra o abuso de drogas, antidepressiva e anti-Parkinsónica e, ao mesmo tempo, um grau baixo de efeitos colaterais indesejáveis; métodos para a preparação dos novos derivados de tropano e composições farmacêuticas contendo os novos derivados de tropano.

Qbiectos do invento É um objecto do presente invento fornecer novos derivados de tropano que apresentam actividade contra o abuso de drogas, antidepressiva e anti-Parkinsónica.

Um outro objecto do invento é fornecer novas composições farmacêuticas contendo os novos derivados de tropano, os quais são úteis para o tratamento do abuso de drogas, da depressão e do Parkinsonismo.

Outros objectos tomar-se-ão evidentes daqui em diante para o perito na arte.

Antecedentes do invento É bem conhecido, que a cocaína apresenta uma diversidade de acções farmacológicas, primariamente uma forte estimulação do SNC e acção anestésica local. Estes efeitos são acompanhados por elevada toxicidade e risco de dependência (ver, por exemplo, R.L. Clarke et al. em Journal of Medicinal Chemistry 16(11). 1261-1267 (1973)). Pensa-se que o risco de dependência se encontra relacionado com uma combinação da poderosa actividade estimulante, o curto período de acção, e o rápido início de acção da cocaína em conjunto com as suas fortes propriedades de libertação de dopamina. Além disso, é adicionalmente bem conhecido que a cocaína também possui uma poderosa actividade inibitória da re-captação de dopamina. Verifica-se que compostos que apresentem propriedades inibitórias selectivas da re-captação de dopamina de longa duração, e sejam desprovidos de propriedades de libertação de dopamina, serão extremamente úteis como um novo tipo de agente antidepressivo e anti-Parkinsónico. Além disso, os referidos compostos serão extremamente úteis no tratamento da toxicodependência, e especialmente no tratamento da dependência ou do abuso de cocaína.

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 2

Durante anos foram efectuadas muitas tentativas para optimizar as propriedades da cocaína. Foram sintetizados muitos derivados da cocaína e dos seus isómeros. Ver, por exemplo, R.L. Clarke et al. em Journal of Medicinal Chemistry 16(1 D. 1261-1267 (1973), F. Ivy Caroll et al. em Journal of Medicinal Chemistry, 34, 883-886 (1991) e WO 93 09814. Muitos destes derivados e provavelmente de forma mais pronunciada os anteriores derivados de R.L. Clarke et al. são compostos estimulantes muito poderosos e verificou-se serem inibidores da re-captação de dopamina muito potentes. No entanto, nenhum dos derivados da cocaína sintetizados até hoje foi considerado como sendo desprovido de efeitos colaterais indesejáveis. R.L. Clarke et al. na publicação acima refere na página 1265, que um enantiómero (isómero trans) de um composto estreitamente relacionado (o isómero cis como é a cocaína) não era estimulante, e na mesma página, refere que a mudança de uma função 2-carboxi de uma configuração axial (isómero cis) para uma configuração equatorial (isómero trans) originou um composto o qual era inactivo na pesquisa de locomoção (>256 mg/kg), mas parecia produzir uma estimulação ligeira. P.C. Meltzer et al. em Journal of Medicinal Chemistry, 36(7), 855-862 (1993) refere que os isómeros trans são biologicamente inactivos.

Em toda a literatura, todos os esforços para derivar a cocaína se focaram na optimização das propriedades inibitórias da re-captação de dopamina e da afinidade ao ligando por síntese de mais isómeros cis (exactamente como a cocaína), indiscutivelmente porque se verificou que estes compostos são ós inibidores da re-captação de dopamina mais potentes, bem como os ligandos mais potentes em diversos ensaios de ligação. Isto também inclui as verificações publicadas por F. Ivy Carroll et al. em J. Chem. Soc. Chem. Commun., pp. 44.46 (1993). O presente invento

Os inventores do presente invento ficaram cientificamente interessados nos compostos de R.L. Clarke et al. e decidiram sintetizar o composto designado N°13 por Clarke et al. (Win 35428). Durante a síntese do Win 35428, o isómero trans do Win 35428 foi isolado como um produto colateral pelos presentes inventores. Durante uma caracterização cuidadosa de ambos estes compostos epiméricos foi surpreendentemente verificado que o isómero trans, embora sendo apenas perto de 50 vezes menos potente quando comparado com o isómero cis (Win 35428) como um inibidor da re-captação de dopamina, parecia contudo, ao contrário do Win 35428, em todos os níveis de dosagem relevantes testados, essencialmente ou totalmente desprovido de efeitos colaterais, tais como

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ medidos por actividade de locomoção excitatória e por respostas de levantamento, bem como por comportamento estereotipado anormal, e para além do facto do composto ser essencialmente isento de propriedades de libertação de dopamina, tudo em forte contraste com o Win 35428 e a cocaína.

Estas constatações novas e surpreendentes incitaram os inventores do presente invento a sintetizarem uma grande série de derivados do Win 35428, os seus isómeros e, além disso, compostos mais remotamente relacionados.

Foi por conseguinte surpreendente verificar que, por selecção do isómero trans, em vez do isómero cis tal como surge ao longo de toda a literatura, e por substituição do grupo C02Me do Win 35428 por diversos outros substituintes, e mais acentuadamente por diversos substituintes estereoquimicamente grandes, se tomou possível, num único e mesmo tempo, manter e aumentar as propriedades inibitórias da re-captação de dopamina dos compostos, bem como adicionalmente reduzir ou eliminar os efeitos colaterais sob a forma de actividade de locomoção excitatória e de respostas de levantamento, bem como por meio de comportamento estereotipado anormal. Além disso, verificou-se que os compostos se apresentavam destituídos de propriedades de libertação de dopamina. Mais surpreendentemente, persistiu nos compostos uma forte e potente actividade anti-Parkinsónica e antidepressiva. O invento por conseguinte, inter alia, compreende o seguinte, isolado ou em combinação: A utilização de um composto que apresenta a fórmula

e qualquer mistura do mesmo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que:

R é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquilo ou 2-hidroxi-etilo; R3 é 1.2.4- oxadiazol-3-ilo, o qual pode ser substituído na posição 5 com alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; fenilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF,, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo. NFF, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo),, N(cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; fenilfenilo; ou benzilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF,, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, NFI:, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo)2, N(cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; ou 1.2.4- oxadiazol-5-ilo, o qual pode ser substituído na posição 3 com alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; fenilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, NH:, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo)2, N(cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; fenilfenilo; ou benzilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF„ CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, NH:, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo):, N(cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; e R4 é fenilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF,, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, NH:, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo)2, N(cicloalquilo),, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; 3,4-metilenodi-oxifenilo; benzilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF-, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, NH2, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo)2, N(cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído 5 85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ por halogéneo, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, NH2, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo),, N(cicloalquilo),, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; ou naftilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, NH2, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo),, N(cicloalquilo)·,, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma desordem ou doença de um organismo animal vivo, incluindo um humano, sendo a referida desordem ou doença responsiva à inibição da re-captação de dopamina no sistema nervoso central, e a utilização tal como acima para a produção de um medicamento para o tratamento da depressão ou do Parkinsonismo, e a utilização tal como acima para a produção de um medicamento para o tratamento da toxicodependência e/ou do abuso de drogas, e a utilização tal como acima para a produção de um medicamento para o tratamento da dependência e/ou abuso de cocaína e/ou anfetamina, e a utilização tal como qualquer uma acima, em que o composto empregue é (lR,2R,3S)-2-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (1 R,2R,3S)-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-metilfenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-(4-fenilfenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, ou (1 R,2R,3S)-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)tropano, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, e um composto que apresenta a fórmula

H H 6 85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ qualquer mistura do mesmo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que R é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo. alcenilo, alcinilo, cicloalquilalquilo ou 2-liidroxi-etilo; RJé 1.2.4- oxadiazoI-3-ilo, o qual pode ser substituído na posição 5 com alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; fenilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, NH:, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo),, N(cicloalquilo),, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; fenilfenilo; ou benzilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, NH:, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo):, N(cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; ou r · 1.2.4- oxadiazoI-5-ilo, o qual pode ser substituído na posição 3 com alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; fenilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, NH2, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo):, N(cicloalquilo),, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; fenilfenilo; ou benzilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, NH2, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo)2, N(cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; e R4 é fenilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, NH2, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo)2, N(cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; 3,4-metilenodi-oxifenilo; benzilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, 85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 7

alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, NH,, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo)2, N(cicloalquilo),, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, NH2, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo),, N(cicloalquilo);, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; ou naftilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF,, CN, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo. alcenilo, alcinilo, ΝΉ:, NH(alquilo), NH(cicloalquilo), N(alquilo)2, N(cicloalquilo)-,, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos, e um composto tal como acima, o qual é (lR,2R,3S)-2-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-metilfenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-benzil-l,2.4-oxadiazol-5-il)-3-{4-fluorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-(4-fenil-fenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, ou (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-L2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)tropano, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, e uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto tal como qualquer um acima, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, em conjunto com pelo menos um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável, e um método de preparação de um composto tal como acima, compreendendo o passo de reacção de um composto que apresenta a fórmula

em que R e R3 têm os significados expostos acima, com um composto que apresenta a fórmula R4-A, em que R4 tem o significado exposto acima e em que A é qualquer tipo de funcionalidade reactiva adequada para a geração de um carbanião como sua contraparte, tal

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 8 como Li, MgX, em que X é halogéneo, e CuLi, numa reacção de adição 1,4 do tipo de Michael, a fim de formar um composto do invento num processo de um passo único, e o método tal como acima em que é preparado (lR,2R,3S)-2-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (1 R,2R,3S)-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-metilfenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-(4-fenil-fenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, ou (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)tropano, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.

Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico tais como cloridrato, bromidrato, fosfato, nitrato, perclorato, sulfato, citrato, lactato, tartarato, maleato, fumarato, mandelato, benzoato, ascorbato, cinamato, benzeno-sulfonato, metano-sulfonato, estearato, succinato, glutamato, glicolato, tolueno-p-sulfonato, formato, malonato, naftaleno-2-sulfonato, salicilato e acetato. Os referidos sais são formados por processos bem conhecidos na arte.

Outros ácidos, tal como o ácido oxálico, embora não por eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção de compostos do invento e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Halogéneo é flúor, cloro, bromo ou iodo; são preferidos o cloro e o bromo.

Alquilo significa uma cadeia linear ou uma cadeia ramificada de um a seis átomos de carbono incluindo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo; metilo, etilo, propilo e isopropilo são os grupos preferidos.

Alcenilo significa um de dois a seis átomos de carbono, incluindo uma ligação dupla, por exemplo, etileno, 1,2- ou 2,3-propileno, 1,2-, 2,3-, ou 3,4-butileno.

Alcinilo significa um grupo de dois a seis átomos de carbono, incluindo uma ligação tripla, por exemplo, etinilo, 2,3-propinilo, 2,3- ou 3,4-butinilo.

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 9

Cicloalquilo significa cicloalquilo de três a sete átomos de carbono incluindo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo.

Cicloalquilalquilo significa cicloalquilo tal como acima e alquilo tal como acima, significando, por exemplo, ciclopropilmetilo.

Alcoxi é O-alquilo, em que alquilo é tal como definido acima.

Cicloalcoxi é O-cicloalquilo, em que cicloalquilo é tal como definido acima.

Amino é NH:, NH-alquilo, N-(alquilo),, NH(cicloalquilo) ou N(cicloalquilo),, em que alquilo e cicloalquilo são tal como definidos acima.

Um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos inclui, por exemplo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, 1.2.4- oxadiazol-3-ilo, l,2,4-oxadiazol-5-ilo, l,2,4-tiadiazol-3-ilo, l,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1.2.5- oxadiazol-3-ilo, 1,2,5-oxadiazol-4-ilo, l,2,5-tiadiazol-3-ilo, l,2,5-tiadiazol-4-ilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo. I.p. significa intraperitonealmente, que é uma via de administração bem conhecida. P.o. significa per os, que é uma via de administração bem conhecida.

Além disso, os compostos deste invento podem existir sob formas não solúveis bem como sob formas solúveis com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e similares. Em geral, as formas solúveis são consideradas equivalentes das formas não solúveis para os objectivos deste invento.

Será apreciado por aqueles especializados na arte que alguns dos compostos do presente invento contêm pelo menos um centro quiral e que os referidos compostos existem sob a forma de um par de isómeros ópticos (i.e. enantiómeros). O invento inclui todos os referidos isómeros e suas misturas incluindo misturas racémicas.

Alguns dos compostos do presente invento existem sob formas (+) e (-) bem como sob formas racémicas. As formas racémicas podem ser decompostas nos antípodas ópticos

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoméricos com um ácido opticamente activo, e libertação do composto amina opticamente activo por tratamento com uma base. Um outro método para a decomposição de racematos nos antípodas ópticos baseia-se na cromatografia sobre uma matriz opticamente activa. Os compostos racémicos do presente invento podem deste modo ser decompostos nos seus antípodas ópticos, e.g. por cristalização fraccionada de sais d- ou 1- (tartaratos, mandelatos, ou canforsulfonatos), por exemplo. Os compostos do presente invento também podem ser decompostos pela formação de amidas diastereoméricas por reacção dos compostos do presente invento com um ácido carboxílico opticamente activo activado tal como aquele derivado a partir de (+) ou (-) fenilalanina, (+) ou (-) fenilglicina, (+) ou (-) ácido canfãnico, ou por formação de carbamatos diastereoméricos por reacção dos compostos do presente invento com um cloroformato opticamente activo ou similares. Métodos adicionais para a decomposição de isómeros ópticos, conhecidos daqueles especializados na arte, podem ser utilizados e serão evidentes para o perito na arte. Os referidos métodos incluem aqueles discutidos por J. Jaques, A. Collet e S. Wilen em “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wilev and Sons, New York (1981).

Os compostos do invento podem ser preparados de numerosas maneiras. Os referidos métodos incluem, por exemplo, a introdução do grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos R3 como último passo da preparação, por meio de métodos químicos heterocíclicos convencionais utilizando como material de partida um composto que apresenta a fórmula do invento, em que RJ é uma funcionalidade adequada tal como um ácido carboxílico, um éster carboxílico,. uma amida carboxílica, ou um grupo ciano, por exemplo. Os referidos grupos funcionais podem, por uma ampla gama de processos convencionais de métodos químicos heterocíclicos, todos bem conhecidos na arte, ser transformados numa vasta gama de funcionalidades do grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos tal como estas são definidas noutro lugar da presente descrição e tal como apresentadas por exemplificação nos exemplos para a presente descrição.

Um outro método de preparação dos compostos do invento compreende o passo de reacção de um composto que apresenta a fórmula

85 498

EP 0 604 355/PT 11 em que ReR3 têm os significados expostos acima, com um composto que apresenta a fórmula R4-A, em que R4 tem o significado exposto acima e em que A é qualquer tipo de funcionalidade reactiva adequada para a geração de um carbanião como sua contraparte, tal como Li, MgX, em que X é halogéneo, e CuLi, numa reacção de adição 1,4 do tipo de Michael, a fim de formar um composto do invento num processo de um passo único.

Os materiais de partida para os processos descritos no presente pedido são conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos a partir de substâncias químicas comercialmente disponíveis. Os produtos das reacções aqui descritos são isolados por meios convencionais tais como extracção, cristalização, destilação, cromatografia, e similares.

Os compostos do invento e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por qualquer método conhecido na arte para a preparação dos compostos do invento e de compostos de estrutura análoga, tal como mostrados nos exemplos representativos que se seguem.

Biologia

Os compostos do presente invento são inibidores potentes da re-captação de dopamina.

Os compostos do presente invento foram testados quanto à sua capacidade para inibir a re-captação de dopamina em sinaptossomas de prosencéfalo de ratazana.

Processo do teste

Prosencéfalo completo fresco (a 0-4°C) de ratazanas Wistar macho (150-200 g) é homogeneizado num homogeneizado de vidro com um pilão de Teflon em 20 x volumes de sacarose 0,32M. O homogenado é centrifiigado a 1000 x g (-2900 rpm) durante 10 min. A pelota é rejeitada e o sobrenadante é utilizado para ensaios de incorporação.

Um Tampão de Krebs (119 mM em NaCl, 24 mM em NaHC03, 2,1 mM em KC1, 1,2 mM em KH2P04, 1,8 mM em CaCL, 2 mM em MgS04, 7H,0, 12 mM em glucose) é equilibrado com uma atmosfera de 96% de 02 : 4% de CO, durante pelo menos 60 min a 37°C. A 5 ml de tampão de Krebs são adicionados 100 μΐ da radioactividade (3H-dopamina na concentração final de 1x10'9M), e 100 μΐ de solução da substância em teste e 200 μΐ da

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 12 suspensão de tecido. As amostras são cuidadosamente misturadas e incubadas durante 10 min a 37°C seguidos por 2 min a 0°C. Depois da incubação as amostras são directamente vertidas para filtros de fibra de vidro Whatman GF/C sob sucção e imediatamente lavadas com 2x5 ml de tampão salino (NaCl) a 0,9% gelado. Ao filtro são adicionados 3 ml do fluido de cintilação, e a quantidade de radioactividade sobre os filtros é determinada por contagem líquida convencional de cintilações. O valor do teste é fornecido como a IC50 (a concentração (μΜ) da substância em teste a qual inibe a incorporação em 50%). Os resultados do teste obtidos por análise de compostos do presente invento seleccionados tomar-se-ão evidentes a partir da tabela seguinte:

Tabela

Composto Actividade inibitória da re-captação de dopamina (1 R,2R,3S)-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)-tropano 0,045 μΜ (lR,2R,3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(3,4-diclorofenil)- 0,013 μΜ tropano (lR,2R,3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano 0,06 μΜ (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2.4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano 0,33 μΜ (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2.4-oxadiazol-5-il)-3-(4-metilfenil)-tropano 0,96 μΜ (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-1,2.4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)-tropano 0,54 μΜ

Os compostos do presente invento foram testados quanto à sua actividade anti-Parkinsónica através da sua capacidade para antagonizar a catalepsia induzida pelo haloperidol. Este modelo é reconhecido na arte como sendo um modelo muito fidedigno para a actividade anti-Parkinsónica. O teste de catalepsia para efeitos anti-Parkinsónicos O princípio que sustenta o teste de catalepsia pelo haloperidol relaciona-se com o facto de a droga haloperidol (Serenase®) induzir o bloqueio do receptor dos receptores para a dopamina pós-sinápticos dentro do corpo estriado inervado pela dopamina do cérebro da ratazana. A seguir ao bloqueio da neurotransmissão activa pela dopamina do estriado é induzido um estado de imobilidade rígida, durante o qual a ratazana pode ser colocada em diversas posturas imóveis totalmente anormais envolvendo as patas dianteiras e todo o corpo. Estas posturas imóveis também podem ser produzidas por doses elevadas de haloperidol em várias outras espécies animais (ratinho, cão) bem como em primatas, incluindo humanos. O efeito de postura imóvel induzido pelo haloperidol assemelha-se estreitamente com o estado

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 13 de doença de Parkinson nos humanos, o qual é devido a uma deficiência da inervação dopaminérgica do complexo estriado (núcleo caudado, putâmen).

No dia anterior ao teste, as ratazanas pesando 200-250 g são alojadas 2 a 2, juntas, em gaiolas de macrolon padronizadas. A substância em teste é geralmente administrada per os 1 h antes de uma dose padrão de 0,25 mg/kg do antagonista da dopamina, haloperidol. ser administrada por via subcutânea. A avaliação para a síndrome de catalepsia imóvel inclui 4 testes executados pela seguinte ordem consecutiva: 1) uma rede de arame vertical (40 x 40 cm de altura). As malhas (aberturas) das redes são de aproximadamente 1x2 cm. 2) uma barra horizontal 9 cm acima do pavimento 3) um bloco de 9 cm de altura (barra) 4) um bloco de 3 cm de altura (cortiça).

As ratazanas são pontuadas quanto à síndrome cataléptica imóvel a cada 15 min em todos os 4 testes, iniciando-se 15 min depois da injecçào do haloperidol. A intensidade da catalepsia foi testada durante 10 seg em todos os testes e avaliada de acordo com um critério de 10 seg de imobilidade total para uma pontuação de 2. Movimentos mínimos da cabeça ou do corpo conferem a pontuação de 1 e uma pontuação de 0 é dada se a ratazana não apresenta quaisquer sintomas. A ratazana foi colocada no meio da rede de arame vertical, em seguida sobre a barra horizontal numa posição esticada com sustentação por ambas as patas dianteiras sobre a barra.

As ratazanas foram de seguida testadas quanto à sua disposição para se sentarem com a pata dianteira esquerda ou direita colocada, primeiro sobre o bloco de 9 e, em seguida, sobre o bloco de 3 cm durante um período de 10 seg. A pontuação máxima para os 4 testes é por conseguinte um total de 8.

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 14

Tabela

Composto Dose eficaz mínima (administração per os) (lR,2R,3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)-tropano 0,25 mg/kg (lR.2R.3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(3.4-diclorofenil)- 0,25 mg/kg tropano (lR.2R,3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano >1 mg/kg (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano 0.25 mg/kg (1 R,2R,3S)-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-metilfenil)-tropano 1,0 mg/kg (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)-tropano 0,25 mg/kg

Perfil de efeitos colaterais dos compostos do presente invento

Os efeitos colaterais da cocaína e dos derivados da anfetamina estimulantes centrais envolvem a excitação e estimulação central em animais, incluindo primatas, e estes efeitos também podem ser observados em humanos. Um efeito colateral grave da cocaína e dos derivados da anfetamina inclui também a capacidade de provocar sintomas psicóticos tóxicos que se assemelham estreitamente à doença mental esquizofrenia e estes incluem alucinações, paranoia e actividade motora estereotipada e actividade mental estereotipada bizarra anormal. O conhecimento actual indica e sugere fortemente que estes sintomas nos primatas e nos humanos são devidos a uma libertação extensa e massiva de dopamina dentro do complexo estriado e em particular dentro do sistema dopaminérgico mesolímbico, o qual inerva as estruturas límbicas incluindo o nucleus accumbens. A indução de comportamento estereotipado anormal em roedores também representa, deste modo, um dos mais utilizados modelos animais de esquizofrenia em modelos para drogas neurolépticas anti-psicóticas (incluindo haloperidol e clorpromazina). O desenvolvimento da síndrome da anfetamina estereotipada anormal tóxica tal como descrita abaixo pode prognosticar um efeito colateral estimulante central tóxico dos compostos libertadores de dopamina em humanos.

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 15

Classificação das respostas de locomocão excitatória comportamental e de levantamento após anfetamina. cocaína e diversos inibidores de captação de donamina

Ratazanas Wistar SPF macho pesando 200-250 g foram utilizadas para os estudos de comportamento total. Todas as ratazanas foram transferidas no dia anterior às experiências para gaiolas individuais feitas de rede de arame (área do pavimento 21x27 cm, altura 16 cm) a uma temperatura ambiente de 21-23°C. Como regra, as ratazanas foram continuamente observadas durante 5-6 horas depois da administração das drogas. Os elementos comportameníais aqui classificados como levantamento (i.e. elevação de pé sobre as patas traseiras) e actividades de locomoção (i.e. actividades de corrida para a frente) foram registados, e os efeitos do pico máximo foram classificados de acordo com a seguinte escala de classificação: 0 = não existente ou muito infrequente + = fraco ou infrequente -H- = moderado em intensidade e frequência +-+ = muito forte, contínuo e intenso O grau de actividade de locomoção também foi testado e medido quantitativamente em gaiolas de actividade com fotocélula. Para a medição desta actividade de locomoção foram utilizadas ratazanas fêmeas de 100 2.

Tabela

Composto Dose (i.p.) Actividade (lR,2R,3S)-2-(3-metil-1.2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)-tropano 25 mg/kg 0 (lR,2R,3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(3,4-diclorofenil)- 10 mg/kg + tropano (lR,2R,3S)-2-(3-metil-1.2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofeml)-tropano 2 mg/kg + (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano 50 mg/kg 0 (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-metilfenil)-tropano 50 mg/kg 0 (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)-tropano 50 mg/kg 0

Classificação do comportamento estereotipado anormal

Em geral, o comportamento estereotipado anormal após administração de drogas estimulantes centrais do tipo anfetamina e cocaína pode ser classificado em graus de

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 16 actividade “baixos” e “elevados” do comportamento estereotipado. O grau de intensidade baixa da estereotipia inclui uma repetição anormal e contínua do comportamento de locomoção, de levantamento e de farejamento, e estes sintomas são geralmente apenas observados depois das doses mais baixas das drogas estimulantes centrais dopaminérgicas centrais ou podem estar presentes durante as pré- e pós-fases das doses elevadas. Os efeitos comportamentais de baixa intensidade são aqui incluídos na síndrome de locomoção e de levantamento. A síndrome de intensidade elevada da estereotipia é aqui considerada, se o repertório comportamental da ratazana se toma fortemente restringido em variação e consiste na repetição contínua de um ou alguns poucos itens de comportamento. A síndrome de comportamento de farejamento estereotipado é por conseguinte executada continuamente apenas numa pequena área restrita da gaiola. Esta actividade geralmente inicia-se na parte superior da parede e após doses mais elevadas das drogas aumenta em intensidade para a execução do farejamento em direcção à parte mais inferior da gaiola na parede ou nos arames do pavimento. Durante este estádio de estereotipia de elevada intensidade, todos os elementos comportamentais normais se encontram ausentes, incluindo condutas tais como comer, beber, lavar-se, e investigação exploratória normal do ambiente.

Nas ratazanas, o farejamento de intensidade elevada pode evoluir para farejamento associado com a actividade de lamber e/ou morder-roer a rede de arame da gaiola a seguir a doses ainda mais elevadas das drogas estimulantes. As ratazanas estão nesta altura geralmente sentadas numa postura agachada típica, num canto da gaiola. Pode ser ocasionalmente observada locomoção de recuo. A seguinte escala de classificação é utilizada para a estereotipia de intensidade elevada com a condição das síndromes comportamentais serem tal como descritas acima: + = apenas farejamento estereotipado ++ = farejamento estereotipado e lamber episódico +++ = lamber e/ou morder-roer contínuo

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 17

Tabela

Composto Dose (i.p.) Actividade (lR,2R.3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)-tropano 25 mg/kg 0 (lR,2R.3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(3.4-diclorofenil)- 25 mg/kg + tropano (lR,2R,3S)-2-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano 10 mg/kg + (1 R,2R,3S)-2-(3-fenil-1,2.4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano 50 mg/kg 0 (1 R,2R,3S)-2-(3-fenil-1.2.4-oxadiazol-5-il)-3-(4-metilfenil)-tropano 50 mg/kg 0 (lR.2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftilVtropano 50 mg/kg 0

Composições farmacêuticas

Embora seja possível que, para utilização em terapia, um composto do invento possa ser administrado como a substância química em bruto, é preferível apresentar o ingrediente activo como uma formulação terapêutica. O invento, deste modo, ainda fornece formulações farmacêuticas compreendendo um composto do invento ou um seu sal ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável em conjunto com um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis para esse fim e, facultativamente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. O portador ou portadores devem ser “aceitáveis” no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não serem nocivos para o beneficiário da mesma.

As formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para a administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bocal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo intramuscular, subcutânea e endovenosa) ou sob uma forma adequada para a administração por inalação ou insuflação.

Os compostos do invento, em conjunto com um adjuvante, portador, ou diluente convencional, podem por conseguinte ser colocados sob a forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias das mesmas, e sob a referida forma podem ser empregues como sólidos, tais como comprimidos e cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com as mesmas, todas para utilização oral, sob a forma de supositórios para administração rectal; ou sob a forma de soluções injectáveis estéreis para utilização parentérica (incluindo subcutânea). As referidas composições farmacêuticas e as formas de dosagem unitária das mesmas podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 18 adicionais, e as referidas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente activo comensurável com a gama de dosagem diária destinada a ser empregue. As formulações contendo dez (10) miligramas de ingrediente activo ou, mais amplamente, 0,1 a cem (100) miligramas, por comprimido, são consequentemente formas de dosagem unitária representativas adequadas.

Os compostos do presente invento podem ser administrados numa ampla variedade de formas de dosagem orais e parentéricas. Será óbvio para aqueles especializados na arte que as formas de dosagem seguintes podem compreender, como o ingrediente activo, quer um composto do invento quer um sal farmaceuticamente aceitável de um composto do invento.

Para a preparação das composições farmacêuticas a partir dos compostos do presente invento, os portadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser quer sólidos quer líquidos. Preparações sob a forma sólida incluem pós, comprimidos, drageias, cápsulas, hóstias, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um portador sólido pode ser uma ou mais substâncias as quais podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes suspensores, ligantes. conservantes, agentes para a desintegração dos comprimidos, ou um material para encapsulamento.

Nos pós, o portador é um sólido finamente dividido o qual se encontra sob a forma de uma mistura com o componente activo finamente dividido.

Nos comprimidos, o componente activo encontra-se misturado com o portador que apresenta a necessária capacidade de ligação em proporções adequadas e é compactado na forma e tamanho desejados.

Os pós e os comprimidos contêm preferencialmente desde cinco ou dez a cerca de setenta por cento do composto activo. Portadores adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, goma adragante, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera com baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e similares. O termo ‘‘preparação” pretende incluir a formulação do composto activo com o material de encapsulamento como portador fornecendo uma cápsula na qual o componente activo, com ou sem portadores, se encontra rodeado por um portador, o qual se encontra desta forma em associação com ele. De forma semelhante, são incluídas hóstias e pastilhas. Comprimidos, pós, cápsulas, drageias, hóstias e pastilhas podem ser utilizados como formas sólidas adequadas para administração oral.

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 19

Para a preparação de supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácido gordo ou manteiga de cacau, é primeiro fundida e o componente activo é homogeneamente disperso nela, tal como por agitação. A mistura homogénea fundida é de seguida vertida para dentro de moldes de tamanho suficiente, deixada arrefecer, e desse modo, solidificar.

Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou pulverizadores contendo para além do ingrediente activo, os referidos portadores tal como são conhecidos na arte como sendo apropriados.

As preparações sob a forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, soluções em água ou água-propilenoglicol. Por exemplo, as preparações líquidas para injecção parentérica podem ser formuladas como soluções em solução aquosa de polietilenoglicol.

Os compostos de acordo com o presente invento podem por conseguinte ser formulados para administração parentérica (e.g. por injecção, por exemplo injecção em bólus ou infusão contínua) e podem ser apresentados sob a forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-cheias, recipientes para infusão de pequeno volume ou em recipientes multi-dose com um conservante adicionado. As composições podem assumir várias formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formulatórios tais como agentes suspensores, estabilizadores e/ou dispersantes. Em alternativa, o ingrediente activo pode encontrar-se sob a forma de pó, obtido por isolamento asséptico do sólido estéril ou por liofilização a partir da solução, para constituição com um veículo adequado, e.g. água estéril isenta de pirogénios, antes da utilização.

Soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas por dissolução do componente activo em água e por adição de agentes corantes, aromatizantes, estabilizadores e espessantes adequados, como desejado.

As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser produzidas por dispersão do componente activo fmamente dividido em água com material viscoso, como borrachas naturais e sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, ou outros agentes suspensores bem conhecidos.

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ

Também se encontram incluídas preparações sob a forma sólida as quais se destinam a ser convertidas, imediatamente antes da utilização, em preparações sob a forma líquida para administração oral. As referidas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, para além do componente activo, corantes, aromatizantes, estabilizadores, tampões, adoçantes naturais e artificiais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e similares.

Para administração tópica à epiderme, os compostos de acordo com o invento podem ser formulados como unguentos, cremes ou loções, ou como um penso transdérmico. Os unguentos e os cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também irão conter um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes espessantes, ou agentes corantes.

As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o agente activo numa base com sabor, geralmente sacarose e acácia ou goma adragante; as pastilhas compreendendo o ingrediente activo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e os colutórios compreendendo o ingrediente activo num portador líquido adequado.

As soluções ou suspensões são aplicadas directamente na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo com um conta-gotas, uma pipeta ou um pulverizador. As formulações podem ser fornecidas sob uma forma de dose única ou de multidose. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser conseguido quando o doente administra um volume predeterminado, apropriado, da solução ou suspensão. No caso de um pulverizador, isto pode ser conseguido por meio de uma bomba pulverizadora, atomizadora e doseadora. A administração ao aparelho respiratório também pode ser obtida por meio de uma formulação em aerosol na qual o ingrediente activo é fornecido numa embalagem pressurizada com um propulsor adequado tal como um clorofluorocarboneto (CFC), por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluorometano, dióxido de carbono, ou outro gás apropriado. O aerosol também pode convenientemente conter um tensioactivo tal como a lecitina. A dose da droga pode ser controlada pelo fornecimento de uma válvula doseadora.

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 21

Altemativamente, os ingredientes activos podem ser fornecidos sob a forma de um pó seco, por exemplo uma mistura de pó do composto numa base em pó adequada tal como lactose, amido, derivados do amido como hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona (PVP). De modo conveniente, o portador em pó irá formar um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada sob a forma de dose unitária, por exemplo em cápsulas ou cartuchos de, e.g. gelatina, ou embalagens de blíster, a partir dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

Nas formulações destinadas à administração ao aparelho respiratório, incluindo as formulações intranasais, o composto terá geralmente um tamanho de partícula pequeno, por exemplo na ordem de 5 microns ou inferior. O referido tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na arte, por exemplo por micronização.

Quando desejado, podem ser empregues formulações adaptadas para proporcionar libertação sustida do ingrediente activo.

As composições farmacêuticas encontram-se preferencialmente sob formas de dosagem unitária. Na referida forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades distintas da preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. De igual modo, a forma de dosagem unitária pode ser a própria cápsula, comprimido, hóstias ou pastilhas, ou pode ser o número apropriado de qualquer destes na forma embalada.

Os comprimidos ou as cápsulas para administração oral e os líquidos para administração endovenosa são as composições preferidas. Método de tratamento

Os compostos deste invento são extremamente úteis no tratamento do abuso de drogas, da depressão e do Parkinsonismo, dada a sua potente actividade inibitória da incorporação de dopamina em conjunto com o seu baixo grau de efeitos colaterais indesejáveis. Estas propriedades tomam os compostos deste invento extremamente úteis no tratamento do abuso de drogas, da depressão e do Parkinsonismo, bem como de outras desordens sensíveis à actividade inibitória da incorporação de dopamina dos compostos do presente invento. Os compostos deste invento podem consequentemente ser administrados a um organismo animal vivo, incluindo um humano, necessitado de tratamento, alívio, ou

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 22 eliminação de uma indicação associada com ou responsiva à actividade inibitória da captação de dopamina. Isto inclui especialmente o abuso de drogas, a depressão e o Parkinsonismo.

Gamas de dosagem adequadas situam-se entre 0,1-500 miligramas diários, 10-50 miligramas diários, e especialmente 10-30 miligramas diários, dependendo como habitualmente do modo exacto da administração, da forma pela qual é administrado, da indicação para a qual a administração se dirige, do sujeito envolvido e do peso corporal do sujeito envolvido, e adicionalmente da preferência e experiência do médico ou veterinário encarregado.

Os exemplos seguintes ilustrarão o invento adicionalmente; no entanto, eles não devem ser considerados como limitativos.

Exemplo 1

Metiléster de (-)-anidro-ecgonina

O \

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-carbometoxi-3-benzoxitropano (100 g, 0,29 mol) foi levado ao refluxo em 1000 ml de ácido clorídrico 1M durante 18 horas, e a solução foi arrefecida com gelo. O ácido benzóico foi recolhido por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo. A trituração do remanescente com etanol e a filtração produziram cloridrato de 2 carboxilato de (lR,2R,3S)-3-hidroxitropano sob a forma de um composto cristalino branco, o qual sem purificação adicional foi seco e levado ao refluxo em oxicloreto de fósforo (50 mi) durante 2 horas. A solução foi concentrada in vacuo e metanol absoluto (150 ml) foi lentamente adicionado sob arrefecimento com gelo. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e foi concentrada in vacuo. O remanescente foi arrefecido com gelo e tomado básico pela adição de uma solução de hidróxido de sódio (10M, aproximadamente 100 ml) e foi extractado 5 vezes com éter dietílico. A fase orgânica combinada foi seca e concentrada in vacuo produzindo um óleo, o qual foi destilado in vacuo (70-74°C, 1 mbar), produzindo o composto do título sob a forma de um óleo transparente. 23 85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ

Exemplo 2 (lR,2S,3S)-2-Carbometoxi-3-(4-fluorofenil)tropano e (lR,2R,3S)-2-carbometoxi-3-(4-fluoro-fenil)tropano

coou. "-H

Kcr O reagente de Grignard foi preparado num balão reaccional com três tubuladuras equipado com agitação mecânica, um condensador intensivo e um funil equilibrado por pressão, utilizando 4-bromo-fluorobenzeno (27,5 ml, 250 mmol) e aparas de magnésio (6,3 g, 260 mmol) em 250 ml de éter dietílico absoluto. A solução do reagente de Grignard foi arrefecida até -20°C e uma solução de metiléster de (-)-anidro-ecgonina (21,7 g, 120 mmol) em 100 ml de éter dietílico absoluto foi adicionada ao longo de /2 hora. A reacção foi agitada durante uma hora a -20°C e a reacção foi extinta de uma das duas seguintes maneiras: 1) A mistura reaccional foi agitada para dentro de 250 ml de gelo moído e a fase aquosa foi tomada acídica por adição de aproximadamente 100 ml de ácido clorídrico 4M. A fase orgânica foi descarregada e a fase aquosa foi lavada com 100 ml de éter dietílico. A fase aquosa foi tomada básica pela adição de solução de hidróxido de amónio a 25%, e foi em seguida saturada com cloreto de sódio e foi fmalmente extractada três vezes com éter dietílico. A fase orgânica combinada foi seca e concentrada in vácuo produzindo um óleo, 0 qual foi destilado in vacuo (150-160°C, 2 mbar). Este método produz uma mistura de dois estereo-isómeros (2S/2R - 1/3), os quais foram separados por cromatografia em coluna utilizando uma mistura de éter dietílico e pentano (1 + 1) + 1% de trietilamina como eluente. Os produtos em bruto foram triturados em pentano produzindo cristais brancos de (lR,2S,3S)-2-carbometoxi-3-(4-fluorofenil)tropano, p.f. 91-92°C, e (1R,2R,3S)-2-carbometoxi-3-(4-fluorofenil)tropano, cristais brancos, p.f. 65-66°C. 2) A mistura reaccional foi arrefecida até -78°C, e uma solução de ácido trifluoroacético (20 ml, 250 mmol) em 50 ml de éter dietílico foi adicionada ao longo de 10 minutos. O banho de arrefecimento foi removido e quando a temperatura atingiu 0°C a mistura foi agitada para dentro de 700 ml de água. O pH da fase aquosa foi ajustado até pHl, por adição de ácido clorídrico

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 24 concentrado, seguido por processamento aquoso e purificação da mesma maneira tal como descrita acima. Este método produz uma mistura de dois estereo-isómeros (2S/2R - 2/1).

Os compostos seguintes foram preparados duma maneira semelhante: (1 R,2R,3S)-2-carbometoxi-3-benziltropano e (1 R,2S,3S)-2-carbometoxi-3-benzil-tropano, método 2. Apenas o (lR,2S,3S)-2-carbometoxi-3-benziltropano foi obtido sem contaminação do outro isómero, sob a forma de um óleo, o qual cristaliza por repouso, p.f. 53-54°C. O (lR,2R,3S)-2-Carbometoxi-3-benziltropano foi obtido por isomerização da mistura tal como descrito abaixo. (lR,2R,3S)-2-carbometoxi-3-(4-clorofenil)tropano e (lR,2S,3S)-2-carbometoxi-3-(4-clorofenil)tropano, método 2. Os dois isómeros não foram separados mas a mistura foi isomerizada tal como descrito abaixo. (lR,2R,3S)-2-carbometoxi-3-(4-clorofenil)tropano, (]R,2S,3S)-2-carbometoxi-3-(4-clorofenil)tropano, (lS,2S,3R)-2-carbometoxi-3-(4-clorofenil)tropano e (lS,2R,3R)-2-carbometoxi-3-(4-clorofenil)tropano, método 2. As duas séries de pares enantioméricos não foram separadas mas a mistura foi isomerizada e hidrolisada tal como descrito abaixo. (lR,2R,3S)-2-carbometoxi-3-(4-metilfenil)tropano e (lR,2S,3S)-2-carbometoxi-3-(4-metilfenil)tropano, método 2. Os dois isómeros não foram separados mas a mistura foi isomerizada e hidrolisada tal como descrito abaixo. (lR,2S,3S)-2-carbometoxi-3-(2-naftil)tropano e (lR,2R,3S)-2-carbometoxi-3-(2-naftil)tropano, método 2. Reagente de Grignard preparado por adição de uma mistura de um equivalente de 2-bromonaftaleno e 1,2-dibromoetano em éter dietílico a uma suspensão ao refluxo de dois equivalentes de magnésio. Ambos os produtos eram compostos cristalinos brancos com p.f. 79-80°C e p.f. 86-87°C, respectivamente. (lR,2R,3S)-2-carbometoxi-3-(l-naftil)tropano e cloridrato de (lR,2S,3S)-2-carbometoxi-3-(l-naflil)tropano, método 2. Reagente de Grignard preparado por adição de uma mistura de um equivalente de 1-bromonaftaleno e 1,2-dibromoetano em éter dietílico a uma suspensão ao refluxo de dois equivalentes de magnésio. Os compostos do título foram isolados respectivamente sob a forma de um composto cristalino branco, p.f. 133-135°C e de um composto amorfo. 85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 25

(lR,2S,3S)-2-carbometoxi-3-(3,4-diclorofenil)tropano e (lR,2R,3S)-2-carbometoxi-3-(3,4-diclorofenil)tropano, método 2. Ambos os produtos eram compostos cristalinos brancos com p.f. 69-70°C e 61-63°C, respectivamente. (lR,2S,3S)-2-carbometoxi-3-(4-fenilfenil)tropano e (lR,2R,3S)-2-carbometoxi-3-(4-fenilfenil)tropano, método 2. Ambos os produtos eram compostos cristalinos brancos com p.f. 130-132°C e 95-96°C, respectivamente. (lR,2S,3S)-2-carbometoxi-3-(4-r-butilfenil)tropano e (lR,2R,3S)-2-carbometoxi-3-(4-/-butilfenil)tropano, método 2. Ambos os produtos eram compostos cristalinos brancos com p.f. 84-85°C e 83-84°C, respectivamente.

Exemplo 3

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-carbometoxi-3-benziltropano

A uma solução de (lR,2S,3S)-2-carbometoxi-3-benziltropano (5,6 g, 20,5 mmol) em metanol absoluto (100 ml) foi adicionada uma solução de metanolato de sódio em metanol (2M, 2 ml), e a mistura foi colocada ao refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi concentrada irt vacuo e o remanescente foi dissolvido em éter dietílico e foi lavado com água. A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura de éter dietílico e pentano (1 + 1) + l%de trietilamina como eluente, produzindo (lR,2R,3S)-2-carbometoxi-3-benziltropano sob a forma de um óleo. Por dissolução deste produto em éter dietílico e subsequente adição de uma solução de ácido clorídrico em éter dietílico, o composto do título precipita sob a forma de cristais brancos, p.f. 188-190°C.

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 26

Exemplo 4

Cloridrato de 2-carboxilato de (lR,2S,3S)-3-(4-fluorofenil)tropano

Uma solução de (lR,2S,3S)-2-carbometoxi-3-(4-fluorofenil)tropano (5 g, 18 mmol) em ácido clorídrico diluído (2M, 100 ml) foi colocada ao refluxo durante 16 horas, e a mistura reaccional foi concentrada in vacuo. O remanescente foi triturado em etanol e foi concentrado in vacuo. Finalmente o produto em bruto foi triturado em acetona fria e o composto do título foi recolhido por filtração sob a forma de cristais brancos, p.f. 258-260°C. O composto seguinte foi preparado duma maneira semelhante:

Cloridrato de 2-carboxilato de (lR,2S,3S)-3-(2-naftil)tropano, cristais amarelos.

Exemplo 5

Cloridrato de 2-carboxilato de (lR,2R,3S)-3-benziltropano

A uma solução de (lR,2R,3S)-2-carbometoxi-3-benziltropano (4,15 g, 15,2 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (4M, 5 ml), e a mistura foi colocada ao refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o remanescente foi dissolvido em água e a solução foi lavada com éter dietílico. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e foi concentrada in vacuo. Finalmente o produto em bruto foi dissolvido numa pequena quantidade de metanol, e por adição de éter dietílico, o composto do título precipita sob a forma de cristais brancos, p.f. 270-273°C.

Os compostos seguintes foram preparados duma maneira semelhante:

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 27

Cloridrato de 2-carboxilato de (lR,2R,3S)-3-(4-fluorofenil)tropano, cristais brancos, p.f>300°C.

Cloridrato de 2-carboxilato de (lR,2R,3S)-3-(4-clorofenil)tropano, cristais brancos, p.f. 248-250°C.

Cloridrato de 2-carboxilato de (lR,2R,3S)-3-(4-clorofenil)tropano e Cloridrato de 2-carboxilato de (lS,2S,3R)-3-(4-clorofenil)tropano, (1 + 1), cristais brancos, p.f. 295-297°C.

Cloridrato de 2-carboxilato de (lR,2R,3S)-3-(4-metilfenil)tropano, cristais brancos, p.f. 264-266°C.

Cloridrato de 2-carboxilato de (lR,2R,3S)-3-(2-naftil)tropano, cristais brancos, p.f 189-210°C (decomposição lenta).

Cloridrato de 2-carbóxilato de (lR,2R,3S)-3-(3,4-diclorofenil)tropano, cristais brancos.

Cloridrato de 2-carboxilato de (lR,2R,3S)-3-(3,4-fenil-fenil)tropano, cristais brancos.

Cloridrato de 2-carboxilato de (lR.2R,3S)-3-(4-r-butil-fenil)tropano, cristais brancos.

Exemplo 6

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano

A uma mistura de (lR,2R,3S)-2-carbometoxi-3-(4-fluorofenil)tropano, oxima de metilamida (0,37 g, 5 mmol) e peneiros moleculares pulverizados (4A, 2g) em etanol absoluto (20 ml) foi adicionado sódio (0,15 g, 6,5 mmol) e a mistura foi colocada ao refluxo durante 4 horas. A mistura reaccional foi filtrada após arrefecimento até à temperatura ambiente e foi concentrada in vaciio. O remanescente foi dissolvido em éter dietílico (30 ml) e a fase orgânica foi lavada 3 vezes com água. A fase orgânica foi seca, e uma solução de ácido clorídrico em éter dietílico foi adicionada a fim de precipitar o composto do título sob a forma de cristais brancos, p.f. aproximadamente 100°C, higroscópico quando aquecido.

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 28

Exemplo 7

Cloridrato de (lR,2S,3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano

Uma solução de 2-carboxilato de (lR,2S,3S)-3-(4-fluorofenil)tropano (0,5 g, 1,25 mmol) em tetra-hidrofurano absoluto (10 ml) foi aquecida até ao refluxo, e foi adicionado di-imidazolo de carbonilo (0,4 g, 2,5 mmol). A mistura foi colocada ao refluxo durante uma hora, seguida pela adição de oxima de acetamida (0,35 g, 4,7 mmol) e refluxo durante 16 horas. Após arrefecimento da mistura reaccional até à temperatura ambiente, foi adicionada água (10 ml) e a mistura foi extractada com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada 3 vezes com água (10 ml), seca, e após evaporação do solvente in vacuo, foi obtido (lR,2S,3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano sob a forma de cristais brancos, p.f. 193-195°C. O produto foi dissolvido numa pequena quantidade de éter dietílico, e o composto do título precipita sob a forma de cristais brancos, p.f. <100°C (higroscópico) pela adição de uma solução de ácido clorídrico em éter dietílico.

Os compostos seguintes foram preparados duma maneira semelhante pela reacção das oximas de amida apropriadas quer com derivados éster quer com derivados ácido:

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-benziltropano, cristais brancos, p.f. 186-187°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)tropano, cristais brancos, p.f. 289-29 l°C. (lR,2R,3S)-2-(3-Fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)tropano + (lS,2S,3R)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)tropano, (1 + 1), cristais brancos, p.f. 108-109°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-metilfenil)tropano, cristais brancos, p.f. 283-284°C.

Cloridrato de (lR,2S,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, cristais brancos, p.f. 229-230°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, cristais brancos, p.f. 267-271°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, 85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 29

amorfo.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, amorfo. (lR,2R,3S)-2-(3-(4-Fenil-fenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, cristais brancos, p.f. 127-128°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)tropano, amorfo. Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)tropano, cristais brancos, p.f. 245-246°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(3,4-diclorofenil)tropano, substância amorfa branca, p.f. 60-80°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-(4-clorofenil)-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-metilfenil)tropano, cristais brancos, p.f. 273-274°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-(4-fluorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4- meti 1 feni l)trop ano, cristais brancos, p.f. 281-286°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fenil-fenil)tropano, cristais brancos, p.f. 307-309°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fenil-fenil)tropano, cristais brancos, p.f. 259-261°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(3,4- diclorofenil)tropano, cristais brancos, p.f. 128-130°C.

Cloridrato de (lR,2S,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)tropano, amorfo. Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-benziltropano, cristais brancos, p.f. 179-180°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)tropano, cristais brancos, p.f. 143-145°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-í-butilfenil)tropano, cristais brancos, p.f. 290-291°C.

Exemplo 8 (lR,2R,3S)-2-(3-(4-piridil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(3,4-metilenodioxifenil)tropano

U

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 30

Uma solução de 4-bromo-l,2-metilenodioxibenzeno (4 g, 20 mmol) em 25 ml de tetra-hidrofurano absoluto foi arrefecida até -78°C e /2-butil lítio (2,5M, 8 ml, 20 mmol) foi adicionado ao longo de cinco minutos produzindo uma suspensão. A mistura foi agitada durante 30 minutos e uma solução de (lR)-2-((4-piridil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-anidro-ecgonina (2 g, 7,5 mmol) em 20 ml de tetra-hidrofurano absoluto foi adicionada ao longo de 15 minutos, produzindo uma mistura reaccional violeta. Depois de outros 15 minutos de agitação, a mistura reaccional foi extinta pela adição de ácido trifluoroacético (1,6 ml, 20,5 mmol), e deixou-se a mistura alcançar a temperatura ambiente. Foram adicionados 25 ml de água e o pH foi ajustado até 1 pela adição de ácido clorídrico concentrado. A fase aquosa foi lavada duas vezes com éter dietílico e o pH foi ajustado até 10 pela adição de hidróxido de amónio a 25%. A fase aquosa alcalina foi extractada duas vezes com diclorometano e as fases em diclorometano combinadas foram concentradas in vacuo, produzindo uma mistura de isómeros (1R,2R,3S) e (1R.2S.3S). Esta mistura foi dissolvida em 15 ml de metanol, e 10 ml de metanolato de sódio em metanol foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo durante toda a noite. A mistura foi concentrada in vacuo, e foi dissolvida em éter dietílico e foi lavada 3 vezes com água. A fase em éter foi concentrada in vacuo e o produto em bruto foi submetido a cromatografia em coluna utilizando diclorometano+acetona+metanol (4-H+l) como eluente. As fracções contendo o produto foram concentradas in vacuo e o produto foi recristalizado a partir de «-heptano, produzindo o composto do título sob a forma de cristais brancos, p.f. 110-112°C.

Exemplo 9

Oxima de benzilamida

A uma solução de cloreto de hidroxilamónio (38,2 g, 550 mmol) em metanol absoluto (300 ml), à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução metanólica de metanolato de sódio, preparada por reacção de sódio (13 g, 565 mmol) com metanol absoluto (200 ml). O precipitado de cloreto de sódio foi removido por filtração e foi adicionado cianeto de benzilo (57,7 ml, 500 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente e foi de seguida concentrada in vacuo. O remanescente foi triturado com diclorometano frio, filtrado e os cristais foram lavados com diclorometano gelado produzindo o composto do título sob a forma de cristais brancos, p.f. 120-125°C. 85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 31

Os compostos seguintes foram preparados duma maneira semelhante:

Oxima de 4-fenil-fenil amida, cristais brancos, p.f. 177-178°C.

Oxima de ciclopropilamida, purificação por cromatografia em coluna, primeiro utilizando acetato de etilo seguido por acetato de etilo-t-metanol (10%) como eluente, cristais brancos, p.f. 38-40°C.

Oxima de fenilamida, cristais brancos, p.f. 76-77°C.

Oxima de 4-clorofenilamida, cristais brancos, p.f. 113-115°C.

Oxima de 4-fluorofenilamida, cristais brancos, p.f. 66-67°C.

Exemplo 10 (lR,2R,3S)-N-normetil-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano, cloridrato

Uma mistura de (lR.2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)tropano (3 g, 8 mmol) e cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (5 ml, 36 ml) em tolueno seco (50 ml) foi colocado ao refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e ao remanescente foi adicionado diclorometano, o qual subsequentemente foi lavado com água. A fase orgânica foi seca e concentrada in vacuo. O remanescente foi dissolvido em ácido acético aquoso a 50% (75 ml) e pó de zinco (1 g) foi adicionado à mistura reaccional, a qual em seguida foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Hidróxido de amónio concentrado foi adicionado para tomar básica a reacção e a mistura foi extractada duas vezes com éter dietílico. A fase orgânica combinada foi seca e concentrada in vacuo, e o produto reaccional em bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando diclorometano, metanol, acetona (4+Hl) como eluente. Foi obtido (lR,2R,3S)-N-normetil-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano sob a forma de cristais brancos, p.f. 185-187°C, os quais foram dissolvidos numa pequena quantidade de etanol e, por adição de uma solução de ácido clorídrico em éter dietílico, o composto do título precipita sob a forma de cristais brancos (higroscópicos), p.f. <100°C. O composto seguinte foi preparado duma maneira semelhante:

85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 32 (lR,2R,3S)-N-normetil-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(3,4-diclorofenil)-tropano, cloridrato, cristais brancos (higroscópico), p.f. 100-150°C.

Exemplo 11 (lR,2R,3S)-N-normetil-N-alil-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano, cloridrato

Uma mistura de (lR,2R,3S)-N-normetil-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano (0,29 g, 0,8 mmol), 3-bromo-l-propeno (0,1 ml, 1 mmol) e carbonato de potássio (0,14 g, 1 mmol) em etanol absoluto (25 ml) foi colocada ao refluxo durante 3 horas. O produto foi retomado em éter dietílico e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água, seca e concentrada in vácuo. O produto em bruto foi dissolvido numa pequena quantidade de éter dietílico e. por adição de uma solução de ácido clorídrico em éter dietílico, o composto do título precipita sob a forma de cristais brancos, p.f. 259-260°C.

Os compostos seguintes foram preparados duma maneira semelhante:

Cloridrato de (lR,2R,3S)-N-normetil-N-(2-hidroxi-etil)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano, cristais brancos, p.f. 266-268°C.

Cloridrato de (1 R,2R.3S)-N-normetil-N-etil-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano, cristais brancos, p.f. 309-310°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-N-normetil-N-benzil-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano, cristais brancos, p.f. 241-246°C.

Cloridrato de (lR,2R,3S)-N-normetil-N-propargil-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano, amorfo, esbranquiçado.

Cloridrato de (1 R,2R,3 S)-N-normetil-N-ciclopropilmetil-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)-tropano, cristais brancos, p.f. 245-248°C. 85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ

Exemplo 12

Cloridrato de (lR,2R,3S)-N-normetil-N-(2-acetoxietil)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)tropano

A uma solução de (lR,2R,3S)-N-normetil-2-(3~fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-clorofenil)tropano (0,48 g, 1,3 mmol) em dimetilformamida absoluta (4 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (40 mg, 80%, 1,3 mmol), e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Foi adicionado acetato de 2-bromoetilo (150 μΐ, 1,3 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante toda a noite a 70°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionado gelo e a mistura foi extractada com acetato de etilo. A fase orgânica foi concentrada in vácuo e o produto em bruto foi submetido a cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo-metanol a 10% como eluente. As fracções contendo o produto foram concentradas in vacuo produzindo um óleo castanho, o qual foi dissolvido em éter dietílico, e foi adicionado ácido clorídrico em éter dietílico a fim de precipitar o composto do título sob a forma de cristais brancos, p.f. 245-248°C.

Exemplo 13 (lRS,2RS)-2-carbometoxi-3-tropanona

A uma suspensão de hidreto de sódio (3,2 g, 80%, 107 mmol, pré-lavado em ciclo-hexano) e carbonato de dimetilo (9,13 ml, 108 mmol) em ciclo-hexano absoluto aquecida até à temperatura de refluxo, foi adicionada, ao longo de 15 minutos, uma solução de (+-)-3-tropanona (6,9 g, 50 mmol) em 50 ml de ciclo-hexano absoluto. Não foi manifesta qualquer evolução de hidrogénio, de modo que foram adicionados 0,2 ml de metanol. A mistura reaccional foi agitada durante toda a noite à temperatura de refluxo e, após arrefecimento até à temperatura ambiente, foram cuidadosamente adicionados 75 ml de água. À fase aquosa 85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 34

foram adicionados 40 g de cloreto de amónio e a mistura resultante foi extractada 8 vezes com diclorometano. As fases orgânicas em diclorometano combinadas foram secas e concentradas in vacao, seguido por cromatografía em coluna do produto em bruto utilizando diclorometano com quantidades crescentes (até 10%) de metanol como eluente. As ffacções contendo o produto foram concentradas in vacuo e o óleo resultante foi submetido a destilação kugelrohr (1 mbar, 120°C). produzindo o composto do título sob a forma de cristais cor de laranja, p.f, 104-107°C.

Exemplo 14

Cloridrato de (lRS,2RS.3RS)-2-Carbometoxi-3-hidroxi-tropano

A uma solução de (lRS,2RS)-2-carbometoxi-3-tropanona (17 g, 85 mmol) em 750 ml de metanol arrefecido até -35°C, foi adicionado boro-hidreto de sódio (17 g, 450 mmol) e a mistura foi agitada durante 4 horas. A solução arrefecida foi extinta pela adição lenta de ácido clorídrico concentrado (40 ml) e a mistura foi concentrada in vacuo. Foi adicionada água (400 ml) e o pH foi ajustado até 3 pela adição de ácido clorídrico concentrado. Depois de ter lavado a fase aquosa três vezes com éter dietílico, o pH foi ajustado até 11 pela adição de hidróxido de amónio concentrado, e a fase aquosa foi extractada três vezes com diclorometano. A concentração in vacuo produziu um óleo. o qual foi dissolvido em etanol e adicionou-se ácido clorídrico concentrado, seguido de concentração in vacuo. A criodessecagem do resíduo produziu o composto do título sob a forma de um produto amorfo.

Exemplo 15 «

Metiléster de (lRSj-anidro-ecgonina

GH

Uma mistura de (lRS,2RS,3RS)-2-carbometoxi-3-hidroxitropano (0,5 g, 2,1 mmol) e cloreto de tionilo (0,4 ml, 5,3 mmol) foi agitada a 60°C durante duas horas, originando uma 35 85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ solução transparente. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionado gelo moído e o pH foi ajustado até 11 pela adição de hidróxido de amónio concentrado. A mistura foi extractada duas vezes com diclorometano e o solvente foi removido in vacuo, produzindo o composto do título sob a forma de um óleo, o qual foi destilado (1 mbar, 70-85°C).

Exemplo 16 (lR,2S,3S)-2-(4’-Fluoro-benzoil)-3-(4-fluorofeml)tropano e (lR,2R,3S)-2-(4’-fluoro-benzoil)-3-(4-fluorofenil)tropano

P

O reagente de Grignard foi preparado num balão reaccional com três tubuladuras, equipado com agitação mecânica, um condensador intensivo e um funil equilibrado por pressão, utilizando 4-bromo-fluorobenzeno (55 ml, 500 mmol) e aparas de magnésio (12,6 g, 520 mmol) em 500 ml de éter dietílico absoluto. A solução do reagente de Grignard foi arrefecida até -20°C e uma solução de metil éster de (-)-anidro-ecgonina (43 g, 233 mmol) em 200 ml de éter dietílico absoluto foi adicionada ao longo de Ά hora. A reacção foi primeiro agitada durante uma hora a -20°C e de seguida 16 horas à temperatura ambiente, e foi finalmente extinta pela adição de água (50 ml). A mistura foi acidificada pela adição de ácido clorídrico (4M, 50 ml) e a fase aquosa foi lavada duas vezes com éter dietílico. A fase aquosa foi adicionado hidróxido de amónio (25%) para tomar a reacção básica e a mistura resultante foi finalmente extractada três vezes com éter dietílico. Após secagem e concentração da fase orgânica combinada in vacuo, o produto em bruto foi submetido a cromatografia em coluna utilizando éter dietílico-Hrietilamina (5%) como eluente, produzindo (lR,2S,3S)-2-(4’-fluorobenzoíl)-3-(4-fluorofenil)tropano, cristais brancos, p.f. 178-180°C e (lR,2R,3S)-2-(4’-fluorobenzoíl)-3-(4-fluorofenil)tropano, cristais brancos, p.f. 124-140°C.

Por NEUROSEARCH A/S

EfôG.® ANTÓNIO J0Â0 DA CUNHA ferreira

Ag. Of. Pr. Ind.

Etas des Flores, 74-4.*

1E00 LISBOA

Claims (10)

1. ν 85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que possui a fórmula

   qualquer mistura do mesmo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que R é hidrogénio, C:.ò-alquilo, C3.7-cicloalquilo, C2.6-alcenilo, C2.6-alcinilo, C3.7-cicloalquil-C,_6-alquilo ou 2-hidroxi-etilo; RJ é 1.2.4- oxadiazol-3-ilo, o qual pode ser substituído na posição 5 com C^-alquilo; C,.7-cicloalquilo; C^-cicloalquil-C^-alquilo; fenilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, C,.6-alcoxi, Cj.T-cicloalcoxi, C,.6-alquilo, C3.7-cicloalquilo, C2_6-alcenilo, C2.6-alcinilo, NH;, NH(C,.6-alquilo), NH(C3.7-cicloalquilo), N(C,.6-alquilo)2, N(C3_7-cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; fenilfenilo; ou benzilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substimintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, C,_6-alcoxi, C3_7-cicloalcoxi, C,.6-alquilo, C3.7-cicloalquilo, C2.6-alcenilo, C;.6-alcinilo, NH2, NH(C,.6-alquilo), NH(C3.7-cicloalquilo), N(C,.6-alquilo)2, N(C3.7-cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; ou 1.2.4- oxadiazoI-5-ilo, o qual pode ser substituído na posição 3 com C,.6-alquilo; C3.7-cicloalquilo; C3.7-cicloalquil-C,.6-alquilo; fènilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, C,.6-alcoxi, C3.7-cicloalcoxi, C,.6-alquilo, C3.7-cicloalquilo, C2_6-alcenilo, C2.6-alcinilo, NH2, NH(C,.ó-alquilo), NH(C3.7-cicloalquilo), N(C,.6-alquilo)2, N(C3.7-cicloalquilo)2, nitro, ou um grupó monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; fenilfenilo; ou benzilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, C,.6-alcoxi, C3.7-cicloalcoxi, C,^-alquilo, C3_7-

   85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 2/4 cicloalquilo, C2.6-alcenilo, C2.f>-alcinilo? ΝΗ2, NH(C,.ft·-alquilo), NH(C3.7-cicloalquilo), N(C|.6--alquilo),, N(C3.7-cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; e R1 2 3 é fenilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, C,.6-aIcoxi, C-.--cicloalcoxi, C|.6-alquilo, C,.7-cicloalquilo, C2_f)-alcenilo, C2.6-alcinilo, NH2, NH(C,.é-alquilo), NH(C3.7-cicloalquilo), N(Cu,-alquilo):, N(C3.7-cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; 3,4-metilenodi-oxifeniIo; benzilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, C,.6-alcoxi, C-.7-cicloalcoxi, C,.(1-alquilo, C3.7-cicloalquilo, C:_6-alcenilo, C2.6-alcinilo, NH2, NHíC^-alquilo), NH(C3.7-cicloalquilo), N(C,.6-alquilo)2, N(C3.7-cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, C,.6-alcoxi, C3.7-cicloalcoxi.
2. C,.6-alquilo, C:..7-cicloalquilo, C,.b-alcenilo, C2.6-alcinilo, NH:, NH(C,.(,-alquilo), NH(C,.T-cicloalquilo), N(C,.6-alquilo)2, N(C..7-cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos; ou naftilo, o qual pode ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados a partir do grupo constituído por halogéneo, CF3, CN, C,_6-alcoxi, C3.7-cicloalcoxi, C,.f,-alquilo, C3.7-cicloalquilo, C2_(,-alcenilo, C2.6-alcinilo, . NH2, NH(C|.6-alquilo), NH(C3.7-cicloalquilo), N(C,.6-alquilo)2, N(C3.7-cicloalquilo)2, nitro, ou um grupo monocíclico heterocíclico de 5 ou 6 elementos, 1 Composto da reivindicação 1 o qual é (lR,2R,3S)-2-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, 2 (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-metilfenil)tropano, 3 (1 R,2R,3S)-2-(3-benzil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-(4-fenil-fenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, ou (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)tropano, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável. 85 498 ΗΡ Ο 604 355/ΡΤ 3/4
3. 3. Composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, em conjunto com pelo menos um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
4. 4. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma desordem ou doença de um organismo animal vivo, incluindo um humano, sendo essa desordem ou doença responsiva à inibição da re-captação de dopamina no sistema nervoso central.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4 para a produção de um medicamento para o tratamento da depressão ou do Parkinsonismo.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 4 para a produção de um medicamento para o tratamento da toxicodependência e/ou do abuso de drogas.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 4 para a produção de um medicamento para o tratamento da dependência e/ou abuso de cocaína e/ou anfetamina.
8. 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-7, em que o composto empregue é (lR,2R,3S)-2-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-1.2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-metilfenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-(4-fenil-fenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, ou (1 R,2R,3S)-2-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)tropano, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.
9. 9. Método de preparação de um composto de acordo com qualquer um das reivindicações 1-2 compreendendo o passo de reacção de um composto que apresenta a fórmula

   85 498 ΕΡ Ο 604 355/ΡΤ 4/4 em que R e R3 têm os significados expostos na reivindicação 1, com um composto que apresenta a fórmula R4-A, em que R4 tem o significado exposto na reivindicação 1 e em que A é qualquer tipo de funcionalidade reactiva adequada para a geração de um carbanião como sua contraparte, tal como Li, MgX, em que X é halogéneo, e CuLi, numa reacção de adição 1,4 tipo Michael, a fim de formar ura composto do invento num processo de um passo único.
10. 10. O método da reivindicação 9, em que é preparado (lR,2R,3S)-2-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fIuorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-metilfenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, (lR,2R,3S)-2-(3-(4-fenil-fenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(4-fluorofenil)tropano, ou (lR,2R,3S)-2-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-(2-naftil)tropano, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.

    Por NEUROSEARCH A/S - O AGENTE OFICIAL -