CZ285093B6

CZ285093B6 - Deriváty 8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-enu, způsob jejich přípravy a jejich použití

Info

Publication number: CZ285093B6
Application number: CZ98758A
Authority: CZ
Inventors: Peter Moldt; Jorgen Scheel-Krüger; Gunnar M. Olsen; Elsebet Ostergaard Nielsen
Original assignee: Neurosearch A/S
Priority date: 1995-10-13
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 1999-05-12
Also published as: EE9800062A; DK0859777T3; CA2233541A1; ATE362931T1; CA2233541C; RU2157372C2; UA63894C2; AU7291796A; DE69637097D1; CN1083840C; EE03446B1; SK283425B6; NO980919L; SK28798A3; EP0859777B1; PL185357B1; CN1199400A; HUP9802433A2; WO1997013770A1; KR100274829B1

Abstract

Popisují se deriváty 8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-enu obecného vzorce I, kde R je vodík, C.sub.1-6.n.-alkyl, C.sub.2-6.n.-alkenyl, C.sub.2-6.n.-alkinyl, C.sub.3-7.n.-cykloalkyl, C.sub.3-7.n.-cykloalkyl-C.sub.1-6.n.-alkyl nebo 2-hydroxyethyl, a R.sup.4.n. je popřípadě substituovaný fenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, popřípadě substituovaný benzyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, nebo popřípadě substituovaný naftyl, s tím, že pokud R je methyl, potom R.sup.4.n. není fenyl, 4-halogenfenyl, 4-methylfenyl, 2-ethylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2,4,6-trimethylfenyl, 3-trifluormethyl nebo 3-trifluormethylfenyl, a pokud R je ethyl, potom R.sup.4.n. není fenyl, nebo jakékoliv z jejich enantiomerů nebo jakékoliv jejich směsi nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Tyto sloučeniny mají cenné farmaceutické vlastnosti jako inhibitory resorpce monoaminových neuropřenašečů. Dále se popisuje způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje, a jejich použití.ŕ

Description

Deriváty 8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu, způsob jejich přípravy a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů 8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu, které jsou inhibitory resorpce monoaminových neuropřenášečů, tj. dopaminu, serotoninu a noradrenalinu. Zejména se vynález týká nových derivátů 8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu, které jsou účinnými inhibitory resorpce serotoninu a proto jsou použitelné pro léčení poruch nebo nemocí, jako jsou deprese a příbuzné poruchy, záchvaty nutkavosti, záchvaty paniky, nedostatečnost paměti, poruchy způsobené zvýšenou nedostatečností pozornosti, obezita, úzkost a poruchy výživy.

Dosavadní stav techniky

Monoaminové neuropřenášeče (tj. serotonin, dopamin a noradrenalin) jsou uvolňovány do synaptické štěrbiny, čímž stimulují postsynaptickou aktivitu receptoru. Odstranění (nebo inaktivace) monoaminových neuropřenášečů probíhá převážně mechanismem resorpce do presynaptických terminálů. Inhibicí resorpce dochází ke zvýšení fysiologické účinnosti monoaminových neuropřenášečů.

Inhibitory resorpce noradrenalinu a serotoninu se v současnosti používají jako léčiva při léčbě antidepresanty (Desipramin, Nortryptylin a Protryptylin jsou inhibitory resorpce noradrenalinu a Imipramin a Amitryptylin jsou smíšenými inhibitory resorpce serotoninu a resorpce noradrenalinu).

Patofysiologie většiny emotivních nemocí je málo známá a patofysiologie většiny depresí je spojena s některými neuropřenášeči. Avšak některé metody předklinických a klinických důkazů naznačují, že zvýšení serotoninem zprostředkované neurotransmise může být základe terapeutického účinku většiny dřívějších i současně používaných léčiv při antidepresivní terapii, jako jsou léčiva fluoxetin, citolapram a Paroxetin.

Paradoxně inhibitory resorpce serotoninu inhibují transport serotoninu během několika minut, zatímco jejich plně antidepresivní účinek je vidět teprve po třech až čtyřech týdnech léčení, což naznačuje, že inhibice resorpce jako taková není pro antidepresivní odezvu důležitá, ale spíše působí další adaptivní změny a/nebo přispívá kjejich terapeutickému účinku. Zpožděný začátek antidepresivního účinku je považován za vážný nedostatek současně používaných inhibitorů resorpce monoaminů.

Zde popisované sloučeniny jsou silnými inhibitory resorpce serotoninu (5-hydroxytryptamin, 5HT). Sloučeniny podle vynálezu mají také účinek inhibitorů resorpce noradrenalinu a dopaminu, ale účinek sloučenin podle vynálezu inhibovat resorpci serotoninu je silnější než účinek těchto sloučenin inhibovat resorpci dopaminu.

Dále silný inhibiční účinek resorpce dopaminu je v současné době považován za riziko nežádoucích účinků na centrální stimulaci. Na druhé straně je aktivační účinek na mesolimbický dopaminový systém v současné době považován za základ obecného mechanismu současné antidepresivní léčby mechanismem, který zvyšuje úspěšnost endogenního systému. Sloučeniny se silným účinkem inhibice resorpce serotoninu spojeným s době vyváženým účinkem inhibice resorpce dopaminu mohou být proto použitelné jako činidla s rychlým začátkem antidepresivního účinku.

-1 CZ 285093 B6

Ukázalo se, že serotonergický neurální systém mozku ovlivňuje různé fysiologické funkce a předpokládá se, že sloučeniny podle vynálezu mají schopnost léčit u savců, včetně lidí, různé poruchy s těmito neurálními systémy, jako jsou poruchy výživy, deprese, záchvaty nutkavosti, záchvaty paniky, alkoholismus, bolest, nedostatečnost paměti a úzkost. Proto předložený vynález také poskytuje postupy léčení několika porucha vázaných na sníženou neurotransmisi serotoninu u savců. Tyto poruchy zahrnují deprese a příbuzné poruchy, jako jsou pseudodemence nebo Ganserův syndrom, migrénové bolesti, bulimie, obezita, premenstruační syndrom nebo syndrom pozdní luterální fáze, alkoholismus, nadměrné užívání tabáku, záchvaty paniky, úzkost, posttraumatický syndrom, ztráta paměti, stařecká demence, sociální fóbie, poruchy způsobené zvýšenou nedostatečností pozornosti, chronický únavový syndrom, předčasná ejakulace, potíže s erekcí, nervová anorexie, poruchy spánku autismus, mutismus nebo trichotilomanie.

V US 3 133 073 jsou popsány 3-aryl-l,5-iminocykloalkany s podobnou strukturou jako sloučeniny podle vynálezu. Má se za to, že 3-aryl-l,5-iminocykloalkany popsané v US 3 133 073 zvyšují krevní tlak a stimulují centrální nervový systém. Není však ani naznačena jakákoli jejich účinnost jako inhibitorů resorpce monoaminových neuropřenašečů.

EP 0 518 805 popisuje piperidinové deriváty, které mají anxiolytický účinek a vykazují silnou vazebnou aktivitu vůči sigma-receptoru.

US 4 132 710 popisuje [2]benzopyrano[3,4-c]pyridiny o kterých se má za to, že jsou vhodné jako diuretická, anorexická, antidepresivní, antikonvulzivní a anthihypertenzní činidla.

DE 21 43 587 popisuje deriváty 3-fenylnortropanu s podobnou strukturou jako sloučeniny podle vynálezu, o kterých se má za to, že jsou vhodné jako antikonvulzivní činidla. Není však ani naznačena jakákoli jejich účinnost jako inhibitorů resorpce monoaminových neuropřenašečů.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou nové deriváty 8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu, které jsou inhibitory resorpce monoaminových neuropřenašečů. Zejména jsou podstatou vynálezu silné inhibitory resorpce serotoninu.

Dále jsou podstatou vynálezu nové farmaceutické prostředky, které obsahují nové deriváty 8azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu, které jsou použitelné pro léčení poruch a nemocí citlivých na účinek sloučenin podle vynálezu inhibovat resorpci monoaminových neuropřenašečů. Mezi tyto poruchy a nemoci patří deprese a příbuzné poruchy.

Dále je podstatou vynálezu způsob léčení nemocí nebo poruch citlivých na inhibici resorpce monoaminových neuropřenašečů a zejména resorpce serotoninu, jako jsou deprese a příbuzné poruchy, přičemž se tělu živého živočicha, včetně lidem, podává terapeuticky účinné množství jednoho nebo více nových derivátů 8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu.

Podstata vynálezu jsou mimo jiné sloučeniny obecného vzorce I

(I)

-2CZ 285093 B6 nebo jakékoliv zjejich enantiomerů nebo jakékoliv jejich směsi nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli kde

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu, a

R⁴ znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CF₃, CN, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, heteroarylovou skupinu a arylovou skupinu,

3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CF₃, CN, alkoxyskupinu, cykloakoxyskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, heteroarylovou skupinu a arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CF₃, CN, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, heteroarylovou skupinu a arylovou skupinu, nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CF₃, CN, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, heteroarylovou skupinu a arylovou skupinu, výhodně sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující (+)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2, l]okt-2-en, (±)-3-(4-chlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-2-en, nebo (+)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-azabicyklo[3,2, l]okt-2-en, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Dále je podstatou vynálezu farmaceutický prostředek, který spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství výše uvedené sloučeniny spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Dále je podstatou vynálezu použití výše uvedených sloučenin pro přípravu léčiv pro léčení poruch nebo nemocí u živých živočichů, včetně lidí, přičemž tyto poruchy nebo nemoci jsou citlivé na inhibici resorpce monoaminových neuropřenášečů v centrálním nervovém systému.

Dále je podstatou vynálezu použití výše uvedených sloučenin pro přípravu léčiv pro léčení porucha nebo nemocí u živých živočichů, včetně lidí, přičemž tyto poruchy nebo nemoci jsou citlivé na inhibici resorpce serotoninu v centrálním nervovém systému.

Dále je podstatou vynálezu použití výše uvedených sloučenin pro přípravu léčiv pro léčení deprese a příbuzných poruch, jako jsou pseudodemence nebo Ganserův syndrom, záchvaty nutkavosti, záchvaty paniky, nedostatečnosti paměti, poruchy způsobené zvýšenou nedostatečností pozornosti, obezita, úzkost a poruchy výživy.

-3 CZ 285093 B6

Dále je podstatou vynálezu výše uvedené použití sloučenin (±)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-2-enu, (±}-3-(4-chlorfenyl)-8-methy!-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-2-enu, nebo (±)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Dále je podstatou vynálezu způsob léčení poruch nebo nemocí živých živočichů, včetně lidí, přičemž tyto poruchy nebo nemoci jsou citlivé na inhibici resorpce monoaminových neuropřenašečů, spočívající v podávání terapeuticky účinného množství výše uvedených sloučenin těmto živočichům.

Dále je podstatou vynálezu způsob léčení poruch nebo nemocí živých živočichů, včetně lidí, přičemž tyto poruchy nebo nemoci jsou citlivé na inhibici resorpce serotoninu, spočívající v podávání terapeuticky účinného množství výše uvedených sloučenin těmto živočichům.

Dále je podstatou vynálezu způsob léčení deprese a příbuzných poruch, jako jsou pseudodemence nebo Ganserův syndrom, záchvaty nutkavosti, záchvaty paniky, nedostatečnosti paměti, poruchy způsobené zvýšenou nedostatečností pozornosti, obezita, úzkost nebo poruchy výživy.

Dále je podstatou vynálezu způsob přípravy výše uvedených sloučenin, který spočívá v tom, že se dehydratují sloučeniny obecného vzorce II

N I

R kde R a R⁴ mají výše uvedený význam, načež se popřípadě připraví farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí lze uvést anorganické soli a organické soli, jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, nitrát, perchlorát, sulfát, citrát, laktát, tartarát, maleinát, fumarát, mandelát, benzoát, askorbát, cinnamát, benzensulfonát, methansulfonát, stearát, sukcinát, glutamát, glykolát, p-toluensulfonát, formitá, malonát, naftalen-2-sulfonát, salicylát a acelát. Tyto soli se připravují dobře známými postupy.

Při přípravě solí použitelných jako meziprodukty pro získání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí lze použít další kyseliny, jako je kyselina šťavelová, která sama o sobě není farmaceuticky přijatelná.

Atomy halogenu se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.

Alkylovou skupinou se rozumí přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku, včetně, však ne pouze, methylu, ethylu, propylu, isopropylu, butylu, isobutylu, terč, butylu, pentylu a hexylu. Výhodnými skupinami jsou methyl, ethyl, propyl a isopropyl.

Cykloalkylovou skupinou se rozumí cyklická alkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, včetně, avšak ne pouze, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu a cyklohexylu.

-4CZ 285093 B6

Alkenylovou skupinou se rozumí skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, včetně alespoň jedné dvojné vazby, například, avšak ne pouze, ethenyl, 1,2- nebo 1,3-propenyl, 1,2-, 2,3- nebo 3,4-butenyl.

Alkinylovou skupinou se rozumí skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, včetně alespoň jedné trojné vazby, například, avšak ne pouze, ethinyl, 2,3-propinyl, 2,3- nebo 3,4-butinyl.

Cykloalkylalkylovou skupinou se rozumí skupina z cykloalkylové skupiny s výše uvedeným významem a alkylové skupiny s výše uvedený významem, například cyklopropylmethyl.

Alkoxyskupinou je O-alkyl, kde alkyl je definován výše.

Cykloalkoxyskupinou je O-cykloalkyl, kde cykloalkyl je definován výše.

Aminoskupinou je NH₂ nebo NH-alkyl nebo N-(alkyl)₂, kde alkyl je definován výše.

Heteroarylovou skupinou je vhodně pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklická monocyklická skupina. Jako heteroarylovou skupinu lze uvést například oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5yl, isoxazol-3-yl, isoxazoM-yl, isoxazol-5-yl, thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, isothiazol-5-yl, l,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl,

1.2.4- thiadiazol-3-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, l,2,5-oxadiazol-3-yl, 1,2,5-oxadiazoM-yl,

1.2.5- thiodiazol-3-yl, l,2,5-thiadiazol-4-yl, 2-amidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 2pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2—pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl.

Arylovou skupinou je aromatická uhlovodíková skupina, jako je fenyl nebo naftyl.

I. p. znamená intraperitoneálně, což je známý způsob podávání.

P. o. znamená perorálně, což je známý způsob podávání.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatované formě nebo v solvatované formě s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda, ethanol a pod. Obecně se pro účely předloženého vynálezu považují solvatované formy za ekvivalentní nesolvatovaným formám.

Je třeba vzít v úvahu, že některé sloučeniny podle vynálezu obsahují chirální centra a že takové sloučeniny existují ve formě isomerů (tj. enantiomerů). Předložený vynález zahrnuje všechny tyto isomery a jakékoliv jejich směsi, včetně racemických směsí.

Některé sloučeniny podle předloženého vynálezu existují v (+) a (-) formách, jakož i v racemických formách. Racemické formy lze štěpit na optické antipody známými způsoby, například dělením jejich diastereoisomemích solí s opticky aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivní aminové sloučeniny zpracováním bází. Jiný způsob štěpení racemátů na optické antiody je založen na chromatografii na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny podle předloženého vynálezu lze tak štěpit na jejich optické antipody, například frakční krystalizací d- nebo 1- solí, například tertarátů, mandelátů nebo kafrsulfonátů. Sloučeniny podle vynálezu lze také štěpit tvorbou diastereoisomemích amidů reakcí sloučenin podle vynálezu a s opticky aktivní aktivovanou kyselinou, jako jsou kyseliny odvozené od (+) nebo (-) fenylalaninu, (+) nebo (-) fenylglycinu, (+) nebo (-) kamfanové kyseliny, nebo tvorbou diastereoisomemích karbamátů reakcí sloučenin podle vynálezu s opticky aktivním chlorformiátem a pod.

Lze též použít další postupy štěpení optických isomerů, které jsou známy pracovníkům v daném oboru. Tyto postupy jsou diskutovány v knize J. Jaques, A. Collet a S. Wilen „Enantiomers, Racemates and Resolutions“, John Wiley and Sons, New York (1981).

-5CZ 285093 B6

Sloučeniny podle vynálezu lze připravovat mnoha způsoby. Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty lze tak připravovat způsoby známými pro přípravu sloučenin analogické struktury, které jsou uvedeny dále v reprezentativních příkladech.

Jeden ze způsobů, kterými lze připravit sloučeniny podle vynálezu, je znázorněn následujícím schématem.

x-alkyl ----------► R⁴-X

R

Substituenty R a R⁴ v tomto reakčním schématu mají výše uvedený význam a X je Li, MgBr nebo jakýkoliv jiný typ funkční skupiny vhodné pro uvolnění karbanionu.

Způsob podle uvedeného reakčního schématu se provádí běžným způsobem. Dehydratace alkoholu se provádí za použití kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo jiných běžných dehydratačních činidel, jako jsou například P2O5 nebo SOCI2.

Sloučeninu podle vynálezu lze převést na jinou sloučeninu podle vynálezu za použití běžných postupů.

Výchozí sloučeniny používané při způsobu podle vynálezu jsou známé nebo je lze připravit známými způsoby z komerčně dostupných látek.

Reakční produkty zde popisované lze izolovat běžnými způsoby, jako jsou extrakce, krystalizace, destilace, chromatografie a pod.

Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na schopnost inhibovat resorpci dopaminu (DA), noradrenalinu (NA) a serotoninu (5-HT) v synaptosomech.

Specifické neuropřenašeče přenašeč/sorpce umístěné na nervových zakončeních pravděpodobně působí na ukončení neuronové signalizace odstraněním neuropřenašečů dopaminu, noradrenalinu a serotoninu ze synaptických štěrbin. Účinnost transportních integrálních proteinů lze měřit in vitro synaptosomální sorpcí ³H-dopaminu, ³H-noradrenalinu a ³H-serotoninu.

In vitro inhibice sorpce ³H-dopaminu (³H-DA) v pruhovaných synaptosomech.

-6CZ 285093 B6

Příprava tkáně: Pokud není jinak uvedeno, příprava se provádí při teplotě 0 až 4 °C. Corpi striati ze samců krys Wistar (150 až 200 g) se homogenizují po dobu 5 až 10 sekund v 100 objemech ledového roztoku 0,32 M sacharosy obsahující 1 mM pargylinu za použití homogeniséru UltraTurrax. Účinnost monoaminoxidázy je inhibována v přítomnosti pargylinu. Homogenát se centrifuguje při 1000 x g po dobu 10 minut. Vzniklý supematant se potom centrifuguje při 27 000 x g po dobu 50 minut a supematant se vyhodí. Peletky (P2) se resuspendují v okysličeném (ekvilibrovaném v atmosféře 96 % O2 a 4 % CO₂ po dobu alespoň 30 minut) Krebs-Ringerově inkubačním pufru (8000 ml na gram původní tkáně) při pH 7,2, přičemž pufr obsahuje 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na₂HPO4, 3,0 mM NaH₂PO₄, 1,2 mM MgSO₄, 1 mM CaCI₂, 10 mM glukosy a 1 mM askorbové kyseliny.

Test: Alikvotní podíly 4,0 ml tkáně suspense se přidají ke 100 μΐ ³H-Da (1 nM, konečná koncentrace), smísí se a inkubují se po dobu 25 minut při teplotě 37 °C. Nespecifická sorpce se stanoví za použití benztropinu (10 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se vzorky za odsávání nalejí přímo na Whatmanovy GF/C filtry ze skleněných vláken. Filtry se potom promyjí třikrát 5 ml ledového 0,9% (hmot, obj.) roztoku NaCl. Množství radioaktivity na filtrech se stanoví běžnou kapalinovou scintilační technikou. Specifická sorpce se vypočte jako rozdíl mezi celkovou sorpcí a nespecifickou sorpcí.

Před výpočtem IC50 se musí získat 25 až 75 % inhibice specifické vazby.

Testovaná hodnota je uvedena jako IC₅₀ (koncentrace (μΜ) testované sloučeniny, která inhibuje specifickou vazbu ³H-NA z 50 %).

In vitro inhibice sorpce ³H-5-noradrenalinu (³H-NA) v hippokampálních synaptosomech

Příprava tkáně: Pokud není jinak uvedeno, příprava se provádí při teplotě 0 až 4 °C. Hippokampy ze samců krys Wistar (150 až 200 g) se homogenizují po dobu 5 až 10 sekund v 100 objemech ledového roztoku 0,32 M sacharosy obsahujícího 1 mM pargylinu za použití homogenizéru Ultra-Turrax. Účinnost monoaminoxidázy je inhibována v přítomnosti pargylinu. Homogenát se centrifuguje při 1000 x g po dobu 10 minut. Vzniklý supematant se potom centrifuguje při 27 000 x g po dobu 50 minut a supematant se vyhodí. Peletky (P2) se resuspendují v okysličeném (ekvilibrovaném v atmosféře 96 % O2 a 4 % CO2 po dobu alespoň 30 minut) Krebs-Ringerově inkubačním pufru (2000 ml na gram původní tkáně) při pH 7,2, přičemž pufr obsahuje 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KC1, 12,7 mM Na₂HPO₄, 3,0 mM NaH₂PO₄, 1,2 mM MgSO₄, 0,97 mM CaCl₂, 10 mM glukosy a 1 mM askorbové kyseliny.

Test: Alikvotní podíly 4,0 ml tkáňové suspense se přidají ke 100 μΐ testovaného roztoku a 100 μΐ ³H-NA (1 nM, konečná koncentrace), smísí se a inkubují se po dobu 90 minut při teplotě 37 °C. Nespecifická sorpce se stanoví za použití desipraminu (1 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se vzorky za odsávání nalejí přímo na Whatmanovy GF/C filtry ze skleněných vláken. Filtry se potom promyjí třikrát 5 ml ledové 0,9 % (hmot./obj.) roztoku NaCl. Množství radioaktivity na filtrech se stanoví běžnou kapalinovou scintilační technikou. Specifická sorpce se vypočte jako rozdíl mezi celkovou sorpcí a nespecifickou sorpcí.

Před výpočtem IC₅₀ se musí získat 25 až 75 % inhibice specifické vazby.

Testovaná hodnota je uvedena jako IC₅₀ ( koncentrace (μΜ) testované sloučeniny, která inhibuje specifickou vazbu ³H-NA z 50 %).

In vitro inhibice sorpce ³H-5-hydroxytryptaminu (³H-5-HT, serotonin) v kortikálních synaptosech

-7CZ 285093 B6

Příprava tkáně: Pokud není jinak uvedeno, příprava se provádí při teplotě 0 až 4 °C. Mozková kůra ze samců krys Wistar (150 až 200 g), se homogenizuje po dobu 5 až 10 sekund v 100 objemech ledového roztoku 0,32 M sacharosy obsahujícího 1 mM pargylinu za použití homogenizéru Ultra-Turrax. Účinnost monoaminoxidázy je inhibována v přítomnosti pargylinu. Homogenáty se centrifuguje při lOOOx g po dobu 10 minut. Vzniklý supematant se potom centrifuguje při 27 000 x g po dobu 50 minut a supematant se vyhodí. Peletky (P₂) se resuspendují v okysličeném (ekvilibrovaném v atmosféře 96 % O₂ a 4 % CO₂ po dobu alespoň 30 minut) Krebs-Ringerově inkubačním pufru (1000 ml na gram původní tkáně) při pH 7,2, přičemž pufr obsahuje 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM K.C1, 12,7 mM Na₂HPO₄, 3,0 mM NaH₂PC>4, 1,2 mM MgSO₄, 1 mM CaCl₂, 10 mM glukosy a 1 mM askorbové kyseliny.

Test: Alikvotní podíly 4,0 ml tkáňové suspense se přidají ke 100 μΐ testovaného roztoku a 100 μΐ ³H-5-HT (1 nM, konečná koncentrace), smísí se a inkubují se po dobu 30 minut při teplotě 37 °C. Nespecifická sorpce se stanoví za použití citalopramu (1 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se vzorky za odsávání nalejí přímo na Whatmanovy GF/C filtry ze skleněných vláken. Filtry se potom promyjí třikrát 5 ml ledového 0,9% (hmot./obj.) roztoku NaCl. Množství radioaktivity na filtrech se stanoví běžnou kapalinovou scintilační technikou. Specifická sorpce se vypočte jako rozdíl mezi celkovou sorpcí a nespecifickou sorpcí.

Testovaná hodnota je uvedena jako IC50 (koncentrace (μΜ) testované sloučeniny, která inhibuje specifickou vazbu ³H-5-HT z 50 %).

Výsledky testů získané testováním vybraných sloučenin podle vynálezu jsou zřejmé z níže uvedené tabulky.

Tabulka

testovaná sloučenina	sorpce DA IC₅₀ (μΜ)	sorpce NA IC₅₀(pM)	sorpce 5-HT IC50 (μΜ)
(+)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl-8azabicyklo[3,2, l]-okt-2-en	0,079	0,026	0,0047

Výše uvedené výsledky ukazují, že tyto sloučeniny jsou in vitro inhibitory resorpce monoaminových neuropřenašečů, zejména resorpce serotoninu.

Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na antidepresivní účinek v následujícím testu.

Zavěšení za ocas

Snížení doby znehybnění myší zavěšených za ocas je patrné po systemické aplikaci centrálních stimulantů a antidepresantů (L. Steru, R. Chermat, B. Thiery a P. Simon, (1985) The tail suspension test: A new method for screening antidepressant in mice. Psychopharmacology 85, 367 až 370).

Metoda: Použijí se samice myší NMRI (20 až 25 g) habituované v místnosti (12 hodin světlo/tma) po dobu alespoňň 16 hodin po 25 kusech na klec. Myši se zavěší za ocas lepicí páskou na tyč umístěnou 30 cm nad laboratorní stůl 30 minut po orálním podání vehikula nebo drogy. Po následujících 6 minut se zaznamenává trvání znehybnění definované jako žádný pohyb těla nebo končetin (avšak pohyby hlavy se nepovažují za pohyb). Použije se 6 myší na dávku.

-8CZ 285093 B6

Solný roztok nebo vehikulem ošetřené myši mají v průměru skóre doby znehybnění mezi 160 a 180 sekundami. Hodnota ED₅₀ se vypočte grafickou interpolací z alespoň tří dávek jako dávek snižujících znehybnění na 100 sekund.

Hodnota ED₅₀ pro sloučeninu (±)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-en je 0,96 mg/kg.

Uvedené výsledky předpovídají silnou antidepresivní účinnost sloučeniny podle vynálezu.

I když je možné při terapii podávat sloučeninu podle vynálezu jako čistou sloučeninu, je výhodné používat účinnou látku ve farmaceutickém prostředku.

Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její derivát spolu sjedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a popřípadě s dalšími terapeutickými a/nebo profylaktickými složkami. Nosiče musí být „přijatelné“ v tom smyslu, že jsou kompatibilní s dalšími složkami prostředku a nejsou škodlivé pro příjemce.

Farmaceutickými prostředky se míní prostředky vhodné pro orální, rektální, nasální, topické (včetně bukálního a sublingválního), vaginální nebo parenterální (včetně intramuskulámího, podkožního a intravenosního) podávání nebo ve formě vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací.

Sloučeniny podle vynálezu spolu s běžnými pomocnými látkami, nosiči nebo ředidly tak mohou být připraveny ve formě farmaceutických prostředků a jejich jednotkových dávek a v této formě se mohou použít jako pevné látky, jako jsou tablety nebo plněné kapsle, nebo jako kapaliny, jako jsou roztoky, suspense, emulse, nálevy nebo kapsle s nimi plněné, vše pro orální použití, ve formě čípků pro rektální podávání, nebo ve formě sterilních injikovatelných roztoků pro parenterální (včetně podkožního) použití. Tyto farmaceutické prostředky a jejich jednotkové dávky mohou obsahovat běžné složky v běžných poměrech, s dalšími účinnými sloučeninami nebo látkami nebo bez nich, a tyto formy jednotkových dávek mohou obsahovat jakékoliv vhodné účinné množství účinné látky úměrné zamýšlenému rozmezí denní dávky, která má být použita. Vhodnými reprezentativními dávkovými formami jsou prostředky obsahující 10 mg účinné látky, nebo obecně 0,1 až 100 mg, na tabletu.

Sloučeniny podle vynálezu lze podávat v různých orálních nebo parenterálních dávkových formách. Odborníkům pracujícím v tomto oboru je jasné, že následující dávkové formy mohou obsahovat jako účinnou složku buď sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle vynálezu lze použít farmaceuticky přijatelné nosiče buď v pevné nebo kapalné formě. Pevnými formami přípravků jsou prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být jednou nebo více látkami, které mohou také působit jako ředidla, chuťová činidla, solubilisátory, mazadla, suspendační činidla, pojivá, ochranné látky, desintegrační činidla nebo enkapsulované látky.

V prášcích je nosič v jemně rozmělněné formě ve směsi s jemně rozmělněnou účinnou složkou.

V tabletách je účinná složka smísena s nosičem majícím pojivovou kapacitu v různých proporcích a tablety jsou slisovány v požadovaném tvaru a velikosti.

-9CZ 285093 B6

Prášky a tablety výhodně obsahují od 5 nebo 10 do asi 70 % účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, nízkotající vosk, kakaové máslo a pod. Výrazem „přípravek“ se míní formulace účinné sloučeniny s enkapsulačním materiálem jako nosičem, čímž se získá kapsle, ve které je účinná složka s nosičem nebo bez něho obklopena nosičem, který je tak s ní spojen. Podobně jsou to také oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky a pastilky lze použít jako pevné formy vhodné pro orální podávání.

Při přípravě čípků se nejdříve roztaví nízkotající vosk, jako jsou směsi glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a v něm se účinná složka homogenně disperguje, například mícháním. Roztavená homogenní směs se potom naleje do forem běžných rozměrů, nechá se vychladnout a tím zhoustne.

Přípravky vhodnými pro vaginální podávání mohou být pasery, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje obsahující kromě účinné složky takové nosiče, které jsou pro tyto účely známé.

Kapalnými formami přípravků jsou roztoky, suspense a emulse, například vodné roztoky nebo roztoky s vodou a propylenglykolem. Například parenterální injekční kapalné přípravky mohou být formulovány jako roztoky ve vodném roztoku polyethylenglykolu.

Sloučeniny podle vynálezu tak mohou být upraveny pro parenterální podávání (například injikováním, například bolusové injekce nebo kontinuální infuse) a mohou být připraveny v jednotkové dávkové formě v ampulích, v předem naplněných injekčních stříkačkách, v maloobjemových infusích nebo vícedávkových obalech s přidanými ochrannými látkami. Prostředky mohou být ve formě jako suspense, roztoky nebo emulse v olejovém nebo vodném vehikulu a mohou obsahovat formulační činidla, jako jsou suspendační činidla, stabilizační činidla a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být účinná složka v práškové formě, získané asentickou izolací sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku, a před použitím se konstituuje s vhodným vehikulem, například se sterilní pyrogenuprostou vodou.

Vodné roztoky vhodné pro orální použití lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a popřípadě přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizačních činidel a zahušťovacích činidel.

Vodné suspense vhodné pro orální použití lze připravit dispergováním jemně rozmělněné účinné složky ve vodě s viskosním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy nebo sjinými známými suspendačními činidly.

Také mohou být přípravky v pevné formě, přičemž se tato forma krátce před použitím převede na kapalnou formu přípravku pro orální podávání. Těmito kapalnými formami jsou roztoky, suspense a emulse. Tyto přípravky mohou kromě účinné složky obsahovat barviva, příchutě, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergátory, zahušťovadla, sulubilizační činidla a pod.

Pro topické podávání na pokožku mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány jako masti, krémy nebo pleťové vody nebo jako náplasti. Masti a krémy mohou být například formulovány s vodným nebo olejovým základem s přidáním vhodných zahušťovadel a/nebo gelovacích činidel. Pleťové vody mohou být formulovány s vodným nebo olejovým základem a obecně také obsahují jedno nebo více emulgačních činidel, stabilizačních činidel, dispergačních činidel, suspendačních činidel, zahušťovacích činidel nebo barvicích činidel.

Přípravky vhodné pro topické podávání do úst zahrnují pastilky obsahující účinnou látku v příchuťovém základě, obvykle v sacharose a arabské gumě nebo tragantu. Pastilky obsahují

- 10CZ 285093 B6 účinnou složku v inertním základě, jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská guma. Ústí vody obsahují účinnou složku ve vhodném kapalném nosiči.

Roztoky nebo suspenze se aplikují přímo do nosní dutiny obvyklými způsoby, například kapátkem, pipetou nebo sprejem. Přípravky mohou být ve formě jedné dávky nebo ve formě více dávek. V případě použití kapátka nebo pipety si pacient aplikuje kapátkem nebo pipetou příslušný předem stanovený objem roztoku nebo suspense. V případě spreje se používá například zařízení s odměřovaným množstvím sprejované látky.

Aplikace do respiračního traktu se může také provádět aerosolovým přípravkem, ve kterém je účinná složka v tlakovém balení s vhodným propelentem, jako je chlorovaná a fluorovaná uhlíkatá sloučenina (CFC), například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan nebo dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol může také vhodně obsahovat povrchově aktivní činidlo, jako je lecithin. Dávka léčiva může být kontrolována dávkovacím ventilem.

Alternativně mohou být účinné složky formulovány ve formě suchého prášku, například prášková směs sloučeniny s vhodným práškovým základem, jako je laktosa, škrob, deriváty škrobu, jako hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon (PVP). Vhodně tvoří práškový nosič v nosní dutině gel. Prášková směs může být v jednotkové dávkové formě, například v kapslích nebo patronách například ze želatiny, nebo ve formě bublinek, z nichž se prášek aplikuje inhalátorem.

U přípravků zamýšlených k aplikaci do respiračního traktu, včetně intranasálních přípravků, mají sloučeniny obvykle malou velikost částic, například řádově 5 pm nebo méně. Tuto velikost částic lze získat obvyklými způsoby, například mikronizací.

V případě potřeby lze použít přípravky upravené na pozvolné uvolňování účinné složky.

Farmaceutické přípravky jsou výhodně v jednotkových dávkových formách. Přípravek je rozdělen na jednotkové dávky obsahující příslušná množství účinné složky. Jednotková dávková forma může být ve formě zabaleného přípravku, přičemž balení obsahuje oddělená množství přípravku, jako jsou balené tablety, kapsle a prášky v lékovkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou mohou být také kapsle, tablety, oplatky nebo pastilky jako takové nebo v příslušném počtu zabalené.

Tablety a kapsle pro orální podávání a kapaliny pro intravenosní podávání jsou výhodnými prostředky.

Sloučeniny podle vynálezu jsou velmi vhodné pro použití při léčení deprese a příbuzných poruch díky jejich účinnosti inhibovat sorpci serotoninu a dopaminu spolu sjejich nízkým stupněm nežádoucích vedlejších účinků. Tyto vlastnosti činí sloučeniny podle vynálezu obzvláště vhodnými pro použití při léčení deprese a příbuzných poruch, záchvatů nutkavosti, záchvatů paniky, poruch způsobené zvýšenou nedostatečností paměti, obezity, úzkosti a poruch výživy, jakož i dalších poruch citlivých na účinek sloučenin podle vynálezu inhibovat sorpci serotoninu a dopaminu. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány živým živočichům, včetně lidem, kteří potřebují toto ošetření, zmírnění nebo odstranění indikací spojených nebo citlivých na účinek inhibovat sorpci dopaminu a serotoninu. To zahrnuje zejména parkinsonismus, deprese, obezitu, narkolepsii a drogovou závislost.

Vhodné denní dávky jsou 0,1 až 500 mg a zejména 10 až 70 mg, podávané jednou nebo dvakrát denně v závislosti na způsobu podávání, ve formě podávání, indikaci vůči které je podávání

-11 CZ 285093 B6 nařízeno, postiženém subjektu a jeho tělesné hmotnosti a dále na výběru a zkušenostech lékaře nebo veterináře.

Předložený vynález je dále blíže objasněn následujícími příklady, které však vynález neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-ol:

Míchaný roztok l-brom-3,4-dichlorbenzenu (178,6 g, 0,8 mol) v bezvodém diethyletheru (1430 ml) se v atmosféře argonu ochladí na teplotu -70 °C. Pomalu se přidává roztok n—butyllithia v hexanu (310 ml 2,5 M, 0,78 mol), přičemž se teplota udržuje pod -65 °C (doba přidávání 1 hodina). Vzniklý roztok se míchá dalších 30 minut při teplotě -70 °C a potom se přidá roztok 8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-onu (50 g, 0,36 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (360 ml). Během přidávání se teplota udržuje pod -50 °C, přičemž přidávání trvá přibližně 1 hodinu. Vzniklý roztok se míchá při teplotě -50 °C po dobu 2 hodin, načež se během 15 minut přidá voda (215 ml) a během 25 minut 4 M HC1 (360 ml). Ke konci přidávání je teplota -20 °C. Organická fáze se vypustí a vodná fáze se jednou promyje diethyletherem (500 ml). K vodné fázi se přidává koncentrovaný NH₄OH na pH 10 (přibližně 200 ml), čímž se vysráží sloučenina uvedená v názvu. Surový produkt se odfiltruje, suspenduje se dvakrát ve vodě (2 x 300 ml) a nakonec se vysuší nad lampou, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (88 g, 86 %), teploty tání 179,3 až 180,5 °C.

Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:

3-(4-chlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-ol:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-bromchlorbenzenu (15,4 g, 81 mmol), n-butyllithia v hexanu (31 ml 2,5 M, 78 mmol) a 8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-onu (5 g, 36 mmol). Výtěžek 5,7 g (63 %) ve formě bílé pevné látky, teploty tání 186,3 až 187 °C.

8-methyl-3-fenyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-ol:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z brombenzenu (42,1 ml, 0,4 mol), n-butyllithia v hexanu (156 ml, 2,5 M, 0,39 mol) a 8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-onu (25 g, 0,18 mol). Výtěžek 14 g (36 %), teplota tání 157 až 159 °C.

8-methyl-3-(4-methylfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-ol:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-bromtoluenu (13,9 g, 81,4 mmol), n-butyllithia v hexanu (31,2 ml, 2,5 M, 78 mmol) a 8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-onu (5 g, 35,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml). Výtěžek 3,5 g (42 %) ve formě bílé pevné látky, teploty tání 247 až 249 °C.

3-(4-methoxyfeny l)-8-methy 1-8-azab icyklo [3,2,1] oktan-3-ol:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-bromanisolu (15,5 g, 80,5 mmol), n-butyllithia v hexanu (31,2 ml, 2,5 M, 77,9 mmol) a 8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-onu (5 g,

- 12 CZ 285093 B6 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml). Výtěžek 2,1 g (24%), teplota tání 161,8 až 162,3 °C.

8-methyl-3-(4-trifluormethyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-ol:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-brombenzotrifluoridu, n-butyllithia v hexanu (31,2 ml, 2,5 M, 77,9 mmol) a 8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-onu (5 g, 36 mmol). Výtěžek 6,2 g (60 %) ve formě žluté pevné látky, teploty tání 189,2 až 190,5 °C.

3-(4-fluorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-ol:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-bromfluorbenzenu (26,3 g, 0,15 mol), n-butyllithia v hexanu (60 ml, 2,5 M, 0,15 mol) a 8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-onu (10 g,

71,7 mmol). Výtěžek 9,9 g (59 %), teplota tání 168,5 až 170 °C.

Příklad 2 (±)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-en:

K. míchanému roztoku 3-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-olu (50 g, 0,17 mol) v ledové kyselině octové (160 ml) se při teplotě místnosti přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (50 ml). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Výchozí látka se spotřebuje po 20 minutách a reakční směs se naleje do přibližně 1,5 1 drceného ledu. K vzniklému vodnému roztoku se přidává koncentrovaný NH4OH (přibližně 325 ml) na pH 9 až 10, čímž se vysráží lepivá pevná látka. Směs se dekantuje a zbytek se rozmělní ve vodě (1,5 1), čímž se získá krystalický surový produkt. Tento surový produkt se promyje nakonec vodou (300 ml) a suší se v digestoři, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě špinavě bílé pevné látky, teploty tání 44 až 52 °C.

Analogicky se připraví následující sloučeniny:

(±)-3-(4-chlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enmalonát:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(4-chlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-olu (4 g, 16 mmol), ledové kyseliny octové (15 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (15 ml). Získá se volná báze (3,6 g, 97 %). Část této volné báze (1,44 g, 6 mmol) se rozpustí v ethanolu (96%) a přidá se kyselina malonová (0,62 g, 6 mmol) v ethanolu (96 %). Vzniklý roztok se zahustí na olej, ten se rozmělní v diethyletheru a sloučenina uvedená v názvu se vysráží jako prášek, který se odfiltruje. Výtěžek (1,4 g, 71 %) ve formě bílých krystalů, teploty tání 100,8 až 102,1 °C.

(±)-8-methyl-3-fenyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-en-malonát:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-methyl-3-fenyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-olu (8 g, 37 mmol), ledové kyseliny octové (25 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (8 ml). Volná báze sloučeniny uvedené v názvu (7,4 g, 37 mmol) se rozpustí v absolutním ethanolu (20 ml) a přidá se kyselina malonová (3,9 g, 37,5 mmol). Roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu několika minut, některé nečistoty se odstraní filtrací ještě horkého roztoku, potom se roztok ochladí a udržuje se chvíli při teplotě 5 °C, potom se naočkuje krystalem a počne se srážet sloučenina uvedená v názvu, po 2 hodinách při teplotě 5 °C se sloučenina uvedená v názvu odfiltruje, krystaly se promyjí studeným absolutním ethanolem (10 ml). Výtěžek 5,9 g (53 %), teplota tání 131 až 131,8 °C.

-13 CZ 285093 B6 (±)-8-methyl-3-(4-methylfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enfumarát:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-methyl-3-(4-methylfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-olu (3,4 g, 14,7 mmol), ledové kyseliny octové (11 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (11 ml). Volná báze sloučeniny uvedené v názvu se rozpustí v diethyletheru a přidá se kyselina fumarová (1,3 g, 11,2 mmol) v methanolu. Vzniklý roztok se zahustí k suchu, zbytek se rozmělní v diethyletheru, sloučenina uvedená v názvu se vysráží jako prášek a odfiltruje se. Výtěžek 2,46 g (51 %), teplota tání 156,8 až 157,4 °C.

(±)-3-(4-methoxyfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enfumarát:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(4-methoxyfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-olu (2 g, 8 mmol), ledové kyseliny octové (6,4 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (6,4 ml). Volná báze sloučeniny uvedené v názvu se rozpustí v ethanolu (96 %) a přidá se kyselina fumarová (0,8 g, 6,9 mmol), nevznikne sraženina, roztok se tedy zahustí k suchu a zbytek se překrystaluje z absolutního ethanolu. Výtěžek 1,1 g (40 %) ve formě bílých krystalů, teploty tání 167,3 až 168,7 °C.

(±)-8-methyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-en-malonát:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-methyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-olu (0,5 g, 17,5 mmol) ledové kyseliny octové (16 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (16 ml). Volná báze sloučeniny uvedené v názvu se rozpustí v ethanolu (96 %) a přidá se kyselina malonová (1,17 g, 11,2 mmol) v ethanolu (96 %), roztok se zahustí k suchu a zbytek se rozmělní v diethyletheru, přičemž se vysráží sloučenina uvedená v názvu ve formě prášku a ten se odfiltruje. Výtěžek 3,9 g (60 %) teplota tání 106,7 až 107,8 °C.

(±)-3-(4-fluorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-2-enmalonát:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(4-fluorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan3-olu (4,7 g, 20 mmol), ledové kyseliny octové (20 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (20 ml). Volná báze sloučeniny uvedené v názvu se rozpustí v isopropanolu a přidá se kyselina malonová (1,7 g, 16,3 mmol), přičemž se po chvilce vysráží sloučenina uvedená v názvu ve formě prášku, který se odfiltruje. Výtěžek 4,6 g (72 %), teplota tání 122,2 až 123 °C.

Příklad 3 (±)-3-(4-chlorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-en-malonát:

K míchanému roztoku 3-(4-chlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu (2 g,

8,5 mmol) v bezvodém 1,2-dichlorethanu (20 ml), se v atmosféře dusíku přidá 1-chlorethylchlorformiát (1,25 ml, 11,6 mmol). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc, potom se přidá 1-chlorethylchlorformiát (1 ml, 9,3 mmol) a ještě jednou se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se zahustí na olej, který se rozpustí v methanolu (25 ml), vzniklý roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom se zahustí na olej. Tento zbytek se rozpustí ve vodě a přidává se koncentrovaný NH4OH až do pH 10 a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/aceton/methanol = 4/1/1 (obj/obj)). Frakce s produktem se zkoncentrují na olej, ten se rozpustí v ethanolu (96 %) a přidá se kyselina malonová (0,55 g, 5,3 mmol) v ethanolu (96 %). Roztok se

- 14CZ 285093 B6 zahustí na olej, který se rozmělní v diethyletheru a sloučenina uvedená v názvu se odfiltruje. Výtěžek 1,32 g (48 %), teplota tání 136,1 až 138 °C.

Analogicky se připraví následuj ící sloučenina:

(±)-3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-2-en-malonát:

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (±)-3-(4-fluorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu (1,6 g, 7,37 mmol) a 1-chlorethylchlorformiátu (1,2 ml, 1,6 g, 11 mmol). Volná báze sloučeniny uvedené v názvu se rozpustí v isopropanolu a přidá se kyselina malonová (0,43 g, 4,1 mmol). Z tohoto roztoku se vysráží sloučenina uvedená v názvu a ta se odfiltruje. Výtěžek 1,14 g (50 %), teplota tání 132,2 až 132,6 °C.

Příklad 4 (±)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-en-malonát:

K míchanému roztoku (±)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu (10 g, 37 mmol) v bezvodém 1,2-dichlorethanu (100 ml) se v atmosféře dusíku přidá 1-chlorethylchlorformiát (8 ml, 10,6 g, 74 mmol), reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc, potom se přidá 1-chlorethylchlorformiát (4 ml, 5,3 g, 37 mmol) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se zahustí k suchu. Zbytek se rozpustí v methanolu a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a potom se zahustí k suchu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluce směsí dichlormethanu a methanolu (9/9, obj/ob), potom směsí dichlormethanu, acetonu a methanolu (4/1/1, obj/obj) a nakonec methanolem). Frakce s produktem se zahustí k suchu, zbytek (1,8 g zbytku je výchozí sloučenina) se rozpustí v ledové kyselině octové (10 ml), přidá se voda (5 ml) a práškový zinek (1 g, 15,2 mmol) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se naleje do vody a přidává se koncentrovaný NH4OH až do pH 10, vodná fáze se extrahuje diethyletherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na olej. Tento olej vykrystaluje stáním při teplotě místnosti. Pevná látka se rozpustí v ethanolu (96 %) a přidá se 4 M hydroxid sodný (5 ml), načež se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Potom se přidá další 4 M hydroxid sodný (10 ml) a znovu se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Potom se přidá další 4 M hydroxid sodný (10 ml) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Potom se reakční směs zahušťuje, až již nezbývá žádný ethanol, přičemž se během zahušťování přidává voda, čímž se objem roztoku udržuje přibližně konstantní. Vzniklý roztok se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na hnědý olej. Tento olej se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (50 g) (dichlormethan/aceton/methanol 4/1/1 (obj/obj)). Frakce s produktem se zahustí na olej. Ten se rozpustí v ethanolu (96%) a přidá se kyselina malonová (0,3 g, 0,29 mmol). Z tohoto roztoku se vysráží sloučenina uvedená v názvu a ta se odfiltruje. Výtěžek 0,65 g (5,5 %), teplota tání 110 až 112 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty 8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu obecného vzorce I

R⁴ i

R kde

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu, a

R⁴ znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CF₃, CN, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, heteroarylovou skupinu a arylovou skupinu,

3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CF₃, CN, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, heteroarylovou skupinu a arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CF₃, CN, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, heteroarylovou skupinu a ary lovou skupinu, nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CF₃, CN, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, cykloakylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, heteroarylovou skupinu a arylovou skupinu, přičemž ve výše uvedené definici platí, že alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkyové části, alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkoxyskupina obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku,

-16CZ 285093 B6 aminoskupina je skupina NH₂, NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylová skupina je pětičlenná nebo šestičlenná heterocyklická monocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a arylová skupina je aromatická uhlovodíková skupina se 6 až 12 atomy uhlíku, s tím, že pokud R představuje atom vodíku, potom R⁴ neznamená fenylovou nebo 4-fluorfenylovou skupinu, pokud R představuje methylovou skupinu, potom R⁴ neznamená fenylovou, 4-halogenfenylovou, 4-methylfenylovou, 2-ethylfenylovou, 2,4-dimethylfenyIovou, 2,4,6-trimethyifenylovou, 3trifluormethylovou nebo 3-trifluormethylfenylovou skupinu, a pokud R představuje ethylovou skupinu, potom R⁴ neznamená fenylovou skupinu, nebo jakékoliv zjejich enantiomerů nebo jakékoliv jejich směsi nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Derivát 8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu podle nároku 1, kterým je (±)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-en, (±)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-2-en, (±)-8-methyl-3-(4-methoxyfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-2-en, (±)-8-methyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-2-en, nebo (±)-3-(4-chlorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-en, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu 8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu podle nároku 1 spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
4. Použití derivátu 8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu obecného vzorce I (I) kde

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu, a

R⁴ znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CF3, CN, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, heteroarylovou skupinu a arylovou skupinu,

3,4-methylendioxyfenylovou skupinu,

- 17CZ 285093 B6 benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CF₃, CN, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, heteroarylovou skupinu a arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CF₃, CN, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, heteroarylovou skupinu a arylovou skupinu, nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CF₃, CN, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, heteroarylovou skupinu a arylovou skupinu, kde termíny alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, alkoxyskupina, cykloalkoxyskupina, aminoskupina, heteroarylová skupina a arylová skupina mají významy definované v nároku 1, nebo jakéhokoliv z jeho enantiomerů nebo jakékoliv jejich směsi nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu léčiva pro léčení poruch nebo nemocí živých živočichů, včetně lidí, přičemž tato porucha nebo nemoc je citlivá na inhibici resorpce monoaminových neuropřenášečů v centrálním nervovém systému.
5. Použití derivátu 8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu podle nároku 4 pro přípravu léčiva pro léčení poruch nebo nemocí živých živočichů, včetně lidí, přičemž tato porucha nebo nemoc je citlivá na inhibici resorpce serotoninu v centrálním nervovém systému.
6. Použití derivátu 8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu podle nároku 4 pro přípravu léčiva pro léčení deprese a příbuzných poruch, jako jsou pseudodemence nebo Ganserův syndrom, záchvaty nutkavosti, záchvaty paniky, nedostatečnost paměti, poruchy způsobené zvýšenou nedostatečností pozornosti, obezita, úzkost a poruchy výživy.
7. Použití podle libovolného z nároků 4 až 6, kde použitým derivátem 8-azabicyklo[3,2,l]okt2-enuje (±)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-methyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-en, (±)-3-(4-chlorfeny l)-8-methyl-8-azabicyklo [3,2,1 ]okt-2-en, (±)-3-(3,4-dichlorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-2-en, (±)-8-methy 1-3-feny 1-8-azabicyklo [3,2,1] okt-2-en, (±)-8-methyl-3-(4-methylfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-en, (±)-8-methyl-3-(4-methoxyfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-2-en, (±)-8-methyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-2-en, (±)-8-methyl-3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-2-en, (±)-3-(4-chlorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-2-en, nebo (±)-3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-en, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
8. Způsob přípravy derivátu 8-azabicyklo[3,2,l]okt-2-enu podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se t í m , že se dehydratuje sloučenina obecného vzorce II

-18CZ 285093 B6

I

R kde R a R⁴ mají význam definovaný v nároku 1, za použití kyseliny, P2O5 nebo SOCI2, a potom se popřípadě připraví jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl.