CZ75898A3 - Deriváty 8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-enu, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents
Deriváty 8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-enu, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ75898A3 CZ75898A3 CZ98758A CZ75898A CZ75898A3 CZ 75898 A3 CZ75898 A3 CZ 75898A3 CZ 98758 A CZ98758 A CZ 98758A CZ 75898 A CZ75898 A CZ 75898A CZ 75898 A3 CZ75898 A3 CZ 75898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- oct
- ene
- group
- methyl
- Prior art date
Links
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- -1 3,4-methylenedioxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 8
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims abstract 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 2
- RWGWKXAJPMBTBL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C1)=CC2N(C)C1CC2 RWGWKXAJPMBTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCHGOIQCEQTCGX-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical class C1C2CCC1C=NC2 OCHGOIQCEQTCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FARGKMUKCFJLSU-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylpyrrolidin-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=C(N)N=C1 FARGKMUKCFJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SURHOQQBDZIWSO-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene Chemical class N1C2CCC1C=CC2 SURHOQQBDZIWSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000026097 Factitious disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 38
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001561 neurotransmitter reuptake Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(O)=O XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HJGMRAKQWLKWMH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCC1N2C HJGMRAKQWLKWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 241000215040 Neso Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002492 Rungia klossii Nutrition 0.000 description 1
- 244000117054 Rungia klossii Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- WBLXMRIMSGHSAC-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Cl] Chemical compound [Cl].[Cl] WBLXMRIMSGHSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 201000003373 familial cold autoinflammatory syndrome 3 Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N methyl heptene Natural products CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010865 sewage Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
4 4 1
Deriváty 8-azabicyklo[3,2,l]okc-2-enu, zp jejich použití :r zprav-/ a
Oblast techniky
Vvnález derivátů rv t. ]. nopammu, serotor.mu a ncraarets-ir: se vynález týká nových derivátů 8-azabieyklc[3,2,1jokr-2-e: které jsou účinnými inhibitory resorpce seroconiru a proto oříbuzné rcruchv, záchvaty nutkavcsti, záchvatv taní·
Orenase: icsiatecnos t pareti., pcrucny zpustc-itestí cczornosti, coesita, úzkost a iosavaoni sta-. n:,<y ina:<t ivace; mechanismem ne urcpřenašeč ;resynapt ický cn z ''/Sát _ c v s : Γ-SOrpCS OOUZlV3.j 1 ^cradretal ir . ::íl_o__j; / současnosti (Desioramin, resorpce smíšeným,: noradrenalinu:. toraarena, i: ako léčiva p: in a Protry: a Imipramin rescroce sí
Amitrvotvlit ne.ttervmi
Palotysiologie většiny emotivních nemocí j patofysiologie většiny depresí je spojena 2 r.euroDřenašeči. Avšak někceré metody předklinických klinických důkazů r.aznaču zp ro s tředkováné ci^^nacc’— ~ ickéhc neužívaných léč: ze zvýšeni se: r.eurocransmise muže účinku věc s my dřivě cři anc ideoreas ivr.í ~ ve za.í.aaec léčiva řluoxecm, oicolcpram a Paroxecin.
Paradoxně resorcce íkoiika minci, z: , laecres ivm ucme.< - e vide;
Ci v-., V- a .a z na cum, ze £ ' f a >* ca =1 ^ — ua - .2 jf ' není pro ancidepresivní odezvu dulešicá, ale spíše pt adapcivní změny a/nebo přispívá k jejich cherapeuci·; :xenu » ud ^ .n. : ;a váznu cex současné couzivanvcn mnio_' ι'.υΙ.^Λ.ι;___ cca ;aum, •n .nmccvac za rism: __α^.ιΐ o _ _ a.<. i v: zau.a: ccecnenc uecnan.isnu současna mecha nism.em, k c e rý z vy suje uspěšnese s i _ n vez ú Č i n k e v i n h i o i c nej..:,...:. i mucemny s-spojeným s d: mohou býc pr iako činidla s rvchlvm začáckem cto ccužicelní ant idepres i vr, í ho účinku. Ukáza lo se, že serotonergický ne ovlivňuj e ou zn.é fysiologické funkce a sloučeniny podle vynálezu mají schopnost: tře, včel ne » *
Podstata sou b s ' ne n a o s sine motory resorpce ssrotcr.inu. i sou rcdstatou vynález •j _ - o
c!< ;ouzitems o: citlivých na ucirs.< s_oucenm come vynalezu mníc rr. ono aminových neuropřenašečů. Mezi tyto poruchy a s ο^'οόζγ.é no mach'/. Dála je cccstazcu vyr.á leza Z C d i « *v _ *j ZJ ·ξ___ v» v-. ^ 3
4 v z álezu js; mo j ruce mrv R 4
'N
R rebo jakékoliv z je nebe 'a4ich f arr.ace enanoicmeru nebe jakékoliv j ky přilaoelr.é soli sr,e 5i a.. <v ;xu i:< skuo .KY_:
SKI !/K _ o c 2 :<’-e sku Λ a re vvo "7 7- ζίr.v za koxvsk cvklcalkoxvsk
SK K'. Γ 771 C' ;exrac sucsiiouerov vycran/v _2i, a ~ xcxys ,<up i r.u oalkv’ na- o caru, ^, skupí uu, cyl alxinylcvov sk skupinu a arylovcu relercarylovc nebo vícekrát: subs hal oce r.u. :e ses: i ruovarcu ze skupin.·/ zah cvkloa 1κixvskun i -J . I , 3 ΓΓΪ1ΠΟ 5 K U p 1Π ’J., skupinu, L S ."C U O X Π J>, p C O .IT — p c* . i “ uer.ty vybr ar.yTíU z lezercarv-: <.o:r.v zazrzui a:c -F3, .V a.^cxys.cupirva, cyx-oa. r.sxyskupinu, s ku c i r.u, cvklcalkvlovou skuo inu, alkenvlovcu aiKinv.ovou ski acmcsKuoic. 3 _L .< V s <u roarv s.<upir.u a aryiovou skupinu, neso
.OH
'N R eae v$; veae ný připraví tarmacencicey pri]a Jak; farmaceuticky přijatelných a anorgar.ic.ce sc.: a organic.ee sou, jaxo ", nitrát, maleinát, načet se pocripace chto sloučenin. li lze uvést hvdrcchlorid, r 7 - - - laktát, tartarát, uei řumarát, mandě lát, :enzoat, orbác, cznr.avaz, cenzens cinác, gluzaváz, glyko malonác, naí calan-2-sulfor.áo, sálicyláo přioravu j í dobře zr.3~.v~r,i ccsturv. Při přípravě získání sloučenin ořiiaoelr.vch solí Iz nansu-* er.sol řc forviáz , 3 C· 1 5 3 staveiovs , .<:e: 1 ^ -r vyná 1 e z u a jejich fa: na.3r kyse_izy, i a<z a o sccě ner._ zsm.aceucic.O/ r __ : se rozuní fluor, chlor, rror, neb:: ’ ·= r o u 7 nezioroauxoy pro oh : arnaoeuoicky e kvselina
Alkvlcvou skucmou irc 2 v a ~ v—*" v >~.=» “ ^ τ λ.· s 1 až 6 aoonv uhlíku, vřeme, avšak "covl u ;XVlu. .5COrOCV*U,
Lyx^ca_xy SXZ.01Va se j :v.<.:cer*:vxu * < n -
OK un_ mu, vceme s. O b'*."· ^ - Λ -1 Γ’ — v a v r 2 < _ s a . a v 3 a x ne ΛΛ;'. 70 * - ^ .y 1 , 3 - o r op myl, 3 - neoo 3, 4 - ouz i.zy_. h_vx - s a _ xx’ _ 3_ uy _ ; v ou skůr; mou se rez v ví sxuc vxa z zyx _ z a -xy-zve sk uo i z v s v~/s o vyzravše a 3-.<v_ 3 x u p 2 v y 5 vy·' s e uv d ~ n / vy z n a ne z, r.acří klad z v x 1 z z z z c v 1 v a ~ v * Aikoxyskup m au 3 e C- a 1ky1, kde alkyl i 3 der z v z vir, vvs 5 . v λ Cyxloalkrx v s kup i n ou je C- oykloalkyl kde oykloalkyl - ^ J * d 0 t I Γ. O V á. X V V S ni -
Aminoskupmcu je N alkyl je definován výše. hr.-a_.ov- ne .kvi} -, kde sesbicienna skupinou j e vhodně pěn ňlenná z. a z c ocyklicka mcnocyklioká skupina. Jaks 8 nezeroaryzovou oxazoi-4 -yl, isoxazol-5-yl, diazol-3-yl, 1, i,2,4-zhiadiazol-5 sxupznu ^ze xazcl-5-yl, zhiszcl-2-yl, . ,2, 4-oxadiaz o2, 1,2,8- :xaz:_ cxadiaz: apříklad oxazoi-2-yl, 3-yl, isoxazol-4-yl, -4 -yl, zhiazol-5-yl, 1, 2,4 -oriadiazcl-3 -yl, -yl, 1,2,5-cxadiazel- 4 -yi, 3-pyrrclyl 2-pyridy1, z - pynzy., 4 -cyriz\ Arylovcu skupinou je areje fenyl nebe naíovi. . - * C O — -*C O J _Γ.α wCQi7i..l .
- - . L . C aC.Va
,<V O
9 krystalisací d- nebo 1- solí, například tartarátů nebo kaírsulfonátú - Sloučeniny podle vyna-ezu lze lanu tvorbou diastereoisorr.srních amidů reakcí sloučeni: vy nalez: a s a.ctivm a.<tivovaru .cyse^my odvozené cg něco . -: r { -) íenylglycinu, (-) nebo (-) kaxif snové diascereoisomerních karbamáců reakcí sloučenin podle v opticky aktivním chlorícrtiátet a pod. Lze též použít další postupy štěpení optických které jsou znány pracovníkům, v daném cccru. Tyto pes diskutovány v knize J. Jaquss, A. Collet a syse * ir.y, nez: Λ i _e: "Tnan.t iomers , Race.mates and Resoluzicns ”, New icm . λii-1 v a-: 7 co 7 -3 k- a n a:oc:: .< a s : r u .< t u r raorasar.iatiivr.icn . R -Br -i. X - a I kyt
-+ R -X
R
OH r"-x N Ř "ν'
R
R
OH
R
N i R V>
N 1
R
Substituenty R a ivedený význam a X je v tomto rea.ccnim scnema: Mg3r nebo jakýkoliv jiný - - </ií ivo funkční 3 o ne mam skupiny vhodné pro uvolnění karbanionu. Zcůsob ocdle uvedeného reakčníh
Deznym nos tup kyselin, jako ^nvcratace amonom se vaoi za ocu kyselina cnmrcvcaixova něco xysemna 'a, ovch běznvon cen; ;acm T — .V ^ occie vynalezu za pouzízi ceznycn cossucu Výchozí sloučeniny používané př zousocu ncc-.e vymam zu jsou známé nebo je lze připravil známými způsoby z komerčně nea.ccni prccunty zpusooy. ~a.<c ~sm ohromaoocrafie a noc. ^ ~ ~ --.-3 popisované i ze krvstal: noraarer.ai mu a seroom — y> * —· *-· i r - aq"v"o s y n a p o o s o má _ n i s o r o o i s ynaoo os; oprava txane: - ^ ,<_C o h ý ’ ; man uvezeno , w. ^ v· Γ d v 'a se provádí při teplotě 0 - -í ± oř Torpi striati ze samců .^rys Wiszar ;i50 až 200 g! se hcmcgen isuj-í po donu 5 a z _ j s e .< ur.c v 100 obj enech ledového roztoku 0, 32 M saoharcsy obsahujíc Iho 1 m>! par: oylmu za použ. ití homcge niséru ultra-Tu rrax. uč o r* r.cs „ monoami r.oxidasy je inhibována v přítomnos1 ti parmy linu.
Homogenit se cenznf uguje 1000 x
Vzniklý supernatar.t se potom. centrifug" dobu 50 minut: a supernatar.t se vyhodí. Pele oky skvsl íčerém. (ekvil: 3vanem v asm· CO- dg dobu 50ň 3 0 minut) Krebs'Rmcerově ir.ku pufru (3000 ml na gram původní tkáně) při pH 7,2, přičemž
NaCl, 0,16 muM a - ? C 1,2 ztM Mg 3 mJM Kil, nu V ti V "O S " -i - a 1 n>! a 3 k o r b c v é k y 3 e I i r. y . Test: Ali kvo tni dog í1v 1, ke 100 μΐ testovaného roztoku a 100 μί 3rí-D.- \ _ :.M, a, koncentrace}, smísí se a inkubuj í se pc dobu 25 minut při 37 “C. Nespecifická sorpce se stanoví za použití Ί U ' 1 0 UM 'C O Γ. a C á. < O ^ C 6 Γ- *1 - 3, Z: ----sO — m.c za odsáváni ;oir .) roztoku NaCi . Množstv a. a — :itic.<e vazoy. Testovaná hodnota je v, k-^ cena ja.tc i~;; ihibude stec i ř icko: ία». ' Δ 7 hi ppokam.pá I nic h synap to some ch Příprava tkáně: Pokud : provádí při teplotě 0 až 4 3C (150 až 200 g; se homcgenisu l j uv^c^nc nippCK^rncy z0 3 3T.c . 00 dobu 5 až 10 "5Υ3. 3*3 sexur objemech ledového roztoku 0,32 M sacharosy ,1 tra - lurrax . ří temnosti pargylinu za použití homogeniséru monoaminoxidasy ]e mhibcvar.a
Homoyenát se cer.triřuguje při 1000 x g po dobu 10 minut. 2 2 ' i 2 7000 x
Vzniklý supernacant se potom centrifuguje donu dO minut a supernafani se vyhodí. Peletky (?_' se resuspendují v okysličersm (ekvi1 ibrovaném v atmosféře 96 ^ 0-
a i h C02 po dobu alespe .o 3 0 c -nnut! Krebs-P.tn .gerově inkubatr.tr puíru (2000 ml na gram p úvodní tkáně; při pH 7,2, přičemž putr obsahuje 12 2 má! NaCl, 0, 16 mM PDTA 4 a mM KC1, 12,7 mM Na;H?0*, 3,0 mM í raPTPO,. 1,2 mM MgSO, , 0.37 mM CaCl:, 10 mM lukosy a 1 mři askorbové kyseliny. a -.-IV- cti ^ c; -i ke 100 μΐ t es tovanáho roztoku a 100 μ] - J Η - NA (1 nM, kon centrace) , smísí se a inkubují se po dobu 5 C m: tep lote 37 °C. Nespec ifická sorpce s 0 stanoví za des itraminu (1 μ.Μ, kene zná koř.·: n r*; ~ >- d — p D, 3 ir.kubs. Cl 3 Z B. C -Z S -3.V 3. Γ_ 1 na_eji ? římo n \a λ na tma not 'v G P / c - -
Test: Alikvotní cedily 4,0 ml tk ;r.a v ve .to u , a χ η.. ΰ .. 3.. - w 1 tecrnixou. nelnovou 3·· . C.<; r se totem crcnyi trtxrat r rr._ roztoku NaOl. Množství radioaktivity ’ běžnou kanalínovou scirttlat.oí oce 3- - n c_ e 3 x c r c z c ~ - t. e z _ ; i tx-: 3. ;s tovare s_. e uM' :H-NA s se rct oř.mv ,<o( Příprava t provádí při te; Wt s t a r (Idu a z moce sorpce ‘ A - d - nycr o:<yt ryptamonu . Ή - 5 -AT, .xálrí ;n syr.aptostnech ně: Potud není jinak uvedeno, příprava se :tě 0 až 4 °C. Mozková kúra ze samců krve mcncaminoxiaasv .nhibována ;ntcmno3ti oarcvlmu. isu] e ? c dobu 5 až 10 su 3 2 M s a c n a r o s Y obsah ují. h 1 5 é r I Ultra-' Tu rrax. rr,~ •J N_
Vzniklý supernatar.t se potom cencnfuguje při 27000 x g po resusper.au; i v o .< y s. a 4 % C0: co dobu a; ouř ru i;o; t, _ n 5. ^' obsahu; e 12; ; -Μ :i£ Na:H=0,, 3,0 mM NaHd a 1 my a skór hově ky= = - 1 1ikvotr: Krt l]u u_ C-S3cv=tns koncentrace; , smísí teplotě 37 3 C ^ ri t a1opránu ' 1 uM, ) 2-3. CCS-sVS^l ra_e; s il n 4 r/"' c r. y _ = S Γ. xinut a superr.atar.t se vyhodí, Peietky i?2i se v ckysiičer.ém (ekvilibrovar.ém v atmosféře 38 % Cy alespoň 30 minut) Krebs-Rincerove inkubačním ;votn: t.car.e: C,18 m.iM SDT. i pH 7,2, přičemž 4,8 rcM KC1, 12, I rruM Callj, 10 rtuM glukosy .káňcvé susper.se se přidá;í ul JH - 5 - HT (i r.M, tcr.ečrs se po dobu 3 0 minut oři .<a: */, .<: :is.<sre ;ca_e wna_ez·. mze uveaene tacui.cv . aouma itestovar.á s 1 oučer.ira i 1 .'sorpce DA-sorpce NAisorcce i ] L ‘ j IC5Í (μΜ) j IC,, (μΜ) j —T : i 1 j {uM) i ;hi - 3- ; 3, 4-dicr.lorřer.yl) -3- i ' 1 ! η ,λ r z o 70- r, ~" 1 n • 1j j. b m i ^ , - Δ -/ i <J f w j τ ' , 1 1 I 1 :rr.e t hy 1 - 3 - a z ab i cy k 1 c [3 , 2 , 1 ] - ! I i 1 |Okt - 2 -er. 1 i J_1_1_1 Výš-2 uvedené výsledky ukazují, že tyto sloučeniny jso-u in vit no inhibitory resoroce mcnoam i r.o výc h r.europřeněšečú, zejména rescrpce se: Sloňte: v ccble vynalezu cy^y testovaný na antioep v; es i vm ucone.< v následuj oni test:
Zaveseno za ocas Snížení do z clikaci centrálních stimuiar.tú a antideoresar.tu n i v-t a ?. Simon, (133::; The tail αν-; Ok,—.. ew T.ecr.ca tor sc
Psychccharnatclogy di, 357 až 370) . Meooda: Pcužojí se samice myší NMRI (20 až 25 g) _ q Hq ni i 2.1 5CO "" po 2 5 kusech, na klec. Myš o orain;^ cccar.i -/er.i.cz^a : z a z r. a z;.e r. á v á z r v á r_ í z r. e r.y i V6S1 Z 3. CC5.5 -^CIZZ :ad laboratorní stul 3: minut cc Ζ'Ζ V . . ?c nás ledu litích 5 ~or.ut se ief o nováné jako žádný pohyb těla bia’. r/ 3 — f - λ 0.^/ ažn-í za cchvb' V* ave ^ ΰ - w = i.i. uave.c snosu;o:
Hodnota HTs ovecene vy se.cunc. ;±} -3- '3, edoovoo.ai o w n a _ e z u :oc. když je nožná při therapii podávat sloučenin o ;a.\t o oso tu s.cucsninu, je výnosné penz ovát látku ve farmaceutickém prostředku. e dále týká farmaceutických prostředku podle vynálezu nebe její farmaceuticky ~e^í derivát soclu s e d n í m nebo více cosaru;o s-ouceror: pri ;ate~no u s η o n e farmaceuticky přo;atelnými nosiči a popřípadě s :a_somi t he ra c e u z i c k vm i a r.ebc crofviakrickými složkami . Nosiče ~us: "/ — π , nonoa’ s dalšími prosrrea.-cy vnccne pro ivčetně bukálníno a carenzerální ívčezně s.oz.ía^.: ;r;s:rea.<u a nejsou sxofl-ivs pro příjem :aro.5:au:ic<i-.i prosořeiny se orální, rektální. nasáirí, suž.,mcrva-nincj , vacmálr.í •avenosmno, pcaavam něco nebo i.osučlací. ueu:. /;;;u ' - ·.. y V : iaz,<v, íarmaceuzických prostředků a formě se mohou pouzí z jako p c _ ne né íac s ^ a n e o o a .o 2 o a z. :a.u menu j e o n o o .0 o o / o n o a v e o a v ;sou taoletv n = rma zeuz iz:<e crc szreu.uv a is^izn ítnoru: - r- r' -a v- a · y o ^ ^ ' oá V í "Ό a á v oo’/ ym, _ z z ro. a. u 1ázky, nebe obézně nebo parenzerálníz tomto oberu 30 3 ebsaheva nebo an-cv oosa ccc i Ί a 3 ne lásleduj rorm.v nc: ^ ^ —1 · · — ’ »-* -"· m·* · a maze utickv : aav.íov- sloučeninu podle vyná lezu ncu sůl. sPředků ze ;a vynálezu _ze ocuziz raznszeut 1 z.<v OUC^^1n C C d 1 Ξ e buď v Oevné necc ,<ana_ne :evr.ym.i formami pripravxu jsou pras.<y, ;py, pilulky, kapsle, oplatky, n<v muže dvr jednou neoo více aispergcvateine látkami, které mc no u solub: - 16 - *“ a r * jako ředí dl a -isa:c ry, mazadla, susperdačrí čin :r.u:ova cini dla, ar.r.é lát ky, 1ΓΓιΠ:0 ^ činidla nebo enkapsuicvar.e látky. χ ^oznein^r·"1 ~ o ' j -1 3 ~ n r.r.;u složkou. účinná složka smísena s nosičem maj tzme.nenou ΖαΟ-βΖΖΟ.Ί. pojívovou kapacitu v v * - -? ^ ^ orooorcích 5, t a d _ e _ y siiscvarv v ocžanovaneni tvaru a velikosti. '.<*,· a tao_etv } o s a r.a .. _.. t . i... steara: škrob, nerecnaty, ta_e.<, želatina, \a:ro:c Výraze' '.ebo 10 do· asi nosiči j sou uhlí žit ar. hcřečn cukr, iaktosa, pektin, dexo sodná viiji, .ta.tacvé máslo a ragar.t, mezhylcelulosa. , .<te: 11 kv, tak s ní spojen. Podobně :a.<~ jas i. ' _o ν'"· _n
tyto účely známé. Ka pa 1 - Γ. yr. ’ v- mami přípravků jsou roztoky, su spe ns emuls J3 r.acř 1 k 1 a d vodné roztoky nebo roztoky s vodo' prcpy ^ £1 ng lýko lem. Například oarenteralní injekční kap o ř í c ι- a v ký rp eu bv: : formulovány jako roztoky ve vodné "Γ ν' -3 ρο i ve H ú* vl 6 ncf 1 ykoiu.
. - “7 . Sloučeniny ccdie vynález; parenterální podávání bolusová injekce nebe konninuál v j edne okove dávkové í injekčních snříkaókánh, nebo vícedávkovýnh obalech a pře Proscředkv nohou bvn v á 1 e z η n a k mohou býn upraveny například injikováníc , např: ._____ ;r mrave rn naomenv 2cui.se v a<o v e h i k v am; v 5 v 3 o e n s e :ormu_acr: - - -i ' = a/u scencaon o: — --U V i _ , . _ . i. _ j. o - — , . nrannými laňkami, rozooky nebo chcu obsahován a, snaoi _ isaor.i A_ nerna η n vr.e nuže cvn cirua.a a/r.ecc nnscercacni ucinna SiOz.<a v prastave :urne, zisnsr.e asepnnox; sne: nov něco o v: roz nonu . _.____—.. r o z p u s _ e r C3CV1V. činidel. v i s k o s n í 0 lvu úy i _. “a'n ~ " 1 . - w - J - Tak; ^ w ----.i
'.OV V a z a nu :__i__-o suscer.áe a obsahevan přírodní s. činidla a o yno propravný monou .irone uomne s_oz.<y incnuně, soeoi* ose .cry·, punry, urr.eiá a .isoerganory, z a nu s n c v a o _ a, 3 u _ u o 1113 a o n 1 bvn sloučenin.’/ oodie
Pro nepožne pccavann na pcnoz.cu mc vynálezu formulovány jako maso i, krémy jako náplasti. Masní a krémy mohou býn vodnými nebo olejovými základem 5 přidáním vhodných zahušóovadei r.ebo plenové vody nebo naoříklad formulovány s ' _ 3 a/nebo gelovacích činidel. Plédové vody oohc·; být formulovány s vodným nebo olejovým, základem, a obézně také obsahují jedno nebo více emulgacnicn cinide_, 5: činidel, suspendačních či: barvicích činidel. Přípravky vhodné pro pastilky obsahující účmn ercacn1cn cmsaccicn .cpické podávání do úst zahrnují . iácku v cříchuíovám základě. obvykle v sacharose a arabské gumě nebo cragancu. Pastilky obsahují účinnou složku v inertním základě, jako je želatina a glycerin nebe sacharcsa a arabská guma. 'ústní vody obsahují účinnou složku ve vhodném kapalném nosiči.
Roztoky nebo susper.se se aplikují přímo do nosní dutiny ob vy klím:, i způsoby, například kanálkem, pipetou nebe aprejem..
Ovil u ave o, Ί ap_ikuje ;<a roztoku neb zařízení s ika aercsclt r~. SUalcUs: ucaoe :ouziva ro t k v. c a _ e n1 s vn o cnvm n^i.tat: :cemna ' Z:Z , například duzhloi .ebc dichlcrtetraflucrethan, ;o vncarr, :rcsc~ muže ta.ee vnccr.e *ako ~e lecithir.. Dávka 1
avatvátím Alternativně mohou být účinné složky Z 0 ZTTTuI _ ^ Y -* ” Y ’J '6 f c suchého prásku, například prášková směs sloučeniny 5 vr.od práškovým základem, jako j e _ a x 10 3 a , s .u rto, cen vaty 5 .< r c jako hy d r 0 x ypr0pv1me t hy1c e 1 rul esa a polyv tnyipyrrol idor. (?V tm
Vhodně tvoří práškový nosič v nosní dutině gel. Prá muže být v jednotkové dávkové formě, například v kapslích nebo patronách například ze želatiny, nebo ve formě bublinek, z nichž se prášek aplikuje inhalátorem. 7 - u nříoravků zamyšlených k aclikaci dc respiračnihc traktu, včetne rar.asalmcn přípravku, na;: sloučeniny ocr/<_ = velikost částic, například řádově 5 um nebe méně. Tuto ve li kos: částic lze získat obvyklými zp :.atr:.<.aa mi.<rcr.: potřeny lze používat pr pozvolné uvolňování účinné složky. Farmaceutické přípravky j sou výhodně v 3adnctkcvý; \ I F-' V 1 T-. -J · V w - _ VJ O. . o r. s a ^ u - :rmacr. i _ i ,. : ucrave.í .3 ^*0 Z C"1 1 ^ ^ činné sležkv, V“ 2 z aca*3r.err a v.-cu obsahuje oddělena množství priprav.ru, jar·: kapsle a prášky v lékovkách nebo ampulích jetlnotrtve cavry 'edr.ctkcvá dávková τ ^ ^ ^ - a ’ λ - v
=-^nO'<CVí _a_!o :_rZ v.-ccv:·; :czu zaca.í: V V /---- ccc-5 vvnaiez'. : U.rv . vhodné JD__- - 1 jti — - z C ^ 1ΟΌ^ - 7'“ " CC^ - - z : ' aroz ,<1: záchvat! paniky, pcrucn způsobené zvýše: paměti,, obesity, úzkosti a poruch výživy ccruch citlivých na účinek sloučenin podle bvt ccdávánv živým živočichům, včetně lid· toto csetrer citlivých ní zmírněni něco oas t rané ni mciraci soocenvcn r.í uoine.r m.ticcvat somci to: zar.rnu'e zemena narKinsomsmus, aeorese. -a íija—.á -í pH- dávky j sou C,i až 50 0 m.g a zejména 10 a z tu nebo dvak ^ b.~ d^nr.ě v závislosti n a ZCU3G ě podá' /ání, in.d i kaci vůči které je podává -20- nařízeno, postiženém subjektu a jeru na výběru a zkušenostech lékaře nebe veterináře. Předložený vynález je dále blíže objasr.ě: oříkladv, které však vvnáiez neomezuj í. s- _ Příklady provedení vynálezu Příklad 1 3 - (3,4-dichlorf er.yl} - 3 -methyl - 3 - a z ab i cykle '3 , 2 , i; cktar-Míchaný roztok l-brcm-3,4-dichlcrber.zsnu )173,3 mol) v bezvodém diethyletheru (1430 ml) se v atmosfér- ochladí na teplotu -70 a ' Pomalu se cři wA *^A ^ roztok n- b u t y Λ lithia v hexanu ,'310 ml •-I z , 5 Y, C , 7 5 .,.C- ; 1 ^ — · -- - = - - - - ϊ. udržuje ccd -55 “2 (doba T"1 v* 1 -C á V 3. Γ. 1 1 hodin •3. . i oc._.·:_/ rte ZZ \ 3 6 míchá dalších 3 0 minut V*. V- c teplo tě -- 2 " f = octem se tr c ca roztok 3 - tne t hy 1 - 3 - a z ab i cyk 1 o)3,2,l ickr=n-3 -onu Ξ 2 m, 2 3 c 7.C - ; v bezvodém tetrahydrof i1 v* a nu ) 3 5 Pěné oři dává ní se teplota udržuje pod -50 o ·" ~ v- ' C' Δ" ič cřciá' / α X. 1 ---,-= c*· - ' --S _ hedmu. Vznikl S: ____ .-a-: ΓΠ]_ Ί U C 4 M Organická :o ''z» ar.i d’ Λ*zíi'/l*5cγ.θrem :‘z:ZZ . X vedne zázi s·^ hrýCH na pH 12 ipřibližné 2 uvedená v názvu. Surový' pr dvakrát ve vodě {2 x 330 ml) a nakonec se vysuší čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ova: látky i 3 3 g, -36 1 , tání 173,3 až 132,5 Obdobným zp usečen se připraví následující 3- (4 - chlor feny!) - 3-methyl -8-azabicyklo3,2,1)ok Sloučenina uvedená v názvu se připrav: benzenu [15,4 g, 3 ' rr.moL) r. - b u t v i L i z b i s. v h 6 x 7 8 mmo1 8-methyl-8-azabicyklo[3,2,1)oko ar. - j - O _ : — '31 -1 2,5 m, 3 - cr.u 3 o, 3 6 -21- ramol). Výběžek 5,7 g (63 %) ve formě bílé pevné lilky, teploty tání 126,3 až 187 °C. 8-methyl-3 -íeryl-3-azabicykio[3,2,1]oktan-3-cl:
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z bro.rhenze.ru 42,1 ml, 0,4 mcli, n-buoyiiithia v hexanu (156 ml z , - , j ? a 3-methyl-3 -azabi cykle[3,2, Ijoktan-3-onu (2u g, 0,13 T.C Výtěžek 14 g (3 6 %) , teplota tání 157 až 153 3C. 3 -me thyl -3-^4-methylfenyl)-B-azabi cyk 1c r 3 Sic učen i na uvedená v r.ázvu se při; (13 , 9 5, 2 h ^ ' ΓΙ - C U v*7 L ^ ~ ^ v hexa mmol ) a 3-methyl- 3-azabicykio[3, 2,1 i okr ΓΓιΓΓΟ Ί> i v bezvedem tetrahydrofuranu > Λ Λ \ hfc j íui } m — c r ^ š z f ^ c e vn 1 2. 7 '< V ; 7 ^ C I 0 7 / 7 3. ní 2 3-(4 -met hoxyfenyl;-3-methyl - 3-azab 1 C v" klo [ -ženina uvedená v názvu se V* ' i / -i ^ 5 g, 31,5 mmcl. , r-butyllithi a i “ ýý 3 7 7 9 -r-r : 1' a 3-methyl - 3 -azabitykl o Γ 3 ,2,1 (31,2 ml, 2,5 M, -3-onu (5 g, 3
Vytěžen 3,5 g (42 = e i±- ' " j__i___a-
S na uvedená v ráz on or z om:luorbenze- lu (26,3 i, i 3 mo i. n-outvr-itnia v nexanu Q.lo mol) a 3-metrvi-3-azabievkle[3,2,1]oktan - 3-cm mi, (i 0 V, rr.mo. Výtěžek 9,5 g (59 .oca taní .oo,3 az 1/t Příklad 2 ., 7
(i )-3-( 3,4-dic hlo rfenyl)- 3- methyl - 3 -azabicy klo [3,2 K mí char.: ému roztoku 3-(3,4- -dichlorfe r.yi ) -3-! bi cyklo [3,2,1) okt an- 3-olu (50 g, 0,17 mc1 v lec oc tové (ISO m 1) se při te plotě ; místnosti oř: i. dá 5 ^ ky selin a chlor ovodíková ; ' * D 'J ml) . ?.eakční„ só i ř zahrí*. zp ě t p.ým chladí čem . Výcho z i látka se spotřeb • · -r ^ " j p° re akční směs se naiej e do prici i žně 1,- - drce v z niklé mu vodném u roztoku se přidává :<o~ — .3 ' ·»λ a ; ν,ι - žně 325 ΓΓ 1 ) Γ13 oTH 9 až 10, čímž se VV3: ráž í -i -3. tka. Směs se : de kartuj e a zbytek se rozmě( [ní Λ V, čímž se 2Íská krystalický surový produkt. Tento surcvý produk: se promyje nakonec vodou (300 ml) a suší = e v digestoři, čin: se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě Špinavě cíle nevru *át.<y, teploty táni 41 a z o2 °C.
Anaiocicny se onoraví nasměruj ici s_t_*caninv: (:) - 3- ;4 -chiorřer.yl) - 3 - ne z hv1 - 3 - a z ab i o y k 1 o [ 2. 2 , 1) ckc - I-e.n-malonát:
Sloučenina uvedená v názvu se cř:tráví z 3- 4-rnltr- o n - o r o v oči ,<l ove m-,. . uis.tá se teto vc_né oase i _,4 4 g, ό nmc-,·1 přidá se kyselina malonová (0,62 Vzniklý roztok se d 1 , - Π/ 3 Z Γ, 6 Γ3. S _ O J. C "3 Γ. 1 Π, d. -i. V tb n; Γ* 3. orášek, kzerv se odfiltruje. Výtěžek ;n-ma^ona: .eaove rcvsei in.v bílých krystalu, teploty tání 100,8 až 131 l±)-3-methyl*3 -fenvl- 8-azabicyklo[ 3 ,2,1J ck: Sloučenina uvedená v názvu se připrav: 8-azabicyklo '3 , 2 , i] oktar.-3-olu (3 g, 37 ~~ octové (25 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové ·. 5 : Volná base sloučeniny uvedené v názvu 7,4 g, 37 mncl· rozoustí v absolutním ethanolu (20 ml1 a přidá se kyše) malonová (3,9 g, 37,5 mmol) . Roztok se zahřívá k varu
/ J / J ho roztoku, potom teplotě 5 °C, potom zpětným chladičem po dobu několika minut, některé nečistoty se odstraní filtrací ještě horkého krystalem a pečte se srážet sloučenina uvedená v názvu, po 2 hodinách při teclote 5 QC se sloučenina uvedená v názvu odfiltruje, krystaly se promyjí studeným absolutním ethanolem (10 ml). Výtěžek 5,3 g (53 %}, teplota tání 131 až 131,3 "2. ( = ; -3 - methyl - 3 - '4 -methylfenyl.· -3 -azabicyklo '3,2,ij okt-2-en-funarár:
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-methyl - 3 - 4-mechylfenyl} - 3 - azabicyklo [3,2,1] oktar.-3 -olu (3,4 g, 14,7 mr.ol) , ;dové kv __i. ^ / i 1 ml) a koncentrované kyseliny žnut e.< vodíkové Ί1 rzi' . Volná basa sloučeniny u/eder.ě v : kyselina íunarov kly roztok se tanusti k ^ ru; 31 cuc^niTi-d v tuje se. Výtěžek 2,45 g v a. ^ j- .λ rase.< a oan. yw Γ ξ ΓΊ v i ^ r. v „ ledové ;<vse"-inv - azabicyklo(3,2,Ijoktan-3-olu Ξ g, 5 noci), octové (5,4 ml) a koncentrované kvselir.v 1) . V o1r a base s 1 c u o e n i n v uvedené v náz^ 1 -v - - 5 ^ I 3 ; Λ přtdá se kyselí na fumarová ., , 5 V ^ ro r roztok se tedv zahustí k chlorovodíkem ; a τη?· suchu a zbytek se prekrysta_t]e z aoscuutnmo etnar.c-u. Vytezek 1,1 g (40 %} ve formě bílých krystalu, teploty tání 157,3 až 15 3,7 J C. i±) - 3-methyl - 3 -(4 -1 ri fluormet hy1fenyl; - 3-azabicyklo :3,2,1j okt-2 - en - na tona -
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-methyl-3-(4-trifluormethylfenyl)-3-azabicyklo [3,2,1]oktan-3-olu (0,5 g, 17,5 mmol), ledové kyseliny octové (15 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (15 rr.l . Volná base sloučeniny uvedené v názvu se rozpustí v eťnanolu (96¾) a přidá se kyselina balonová (1,17 g, 11,2 mmoi) v eťnanolu (95%;, roztok se zahustí k suchu a zbytek se rozdělní v diethyletheru, příčen se vysráží sloučenina uvedená v názvu ve formě prášku a ten se odfiltruje. Výtěžek 3,9 g (6C %) , teplota tání 105,7 až 107,5 (±) - 3 - (4 - fluorfenvli - 5-methyl- 3 -azabioykloj3,2,11okt-2-en-.T.alonáz :
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3 - !4-flucríenyl; -3-methyl-S-azabioyklo[3,2,1]oktan-3-olu (4,7 g, 20 nmcl), ledová kvseiinv octové (20 ml) a koncentrované kyseliny '.3. 00 3 0 3-0ŤiC6r.I "V O V 0 Ό 0 Γ: 0 V Γ.αΖ’Γ ri-ová :i,~ - cn-orcvcdirccye i 2 3 nu; . V o se rozpustí v iscpropanclu 15,3 moci , příčeno S: r.azvu O O Ξ. 5 .0 ’O, ,< _rry 5“ a oár.í 122,2 až 123 v rrií.ao j ;ioy:<_o .3 , 2 , c.<: :hlorethanu ·20 v atncsoere ausi.y. ;r na C Γ. 10 Γ í 0 rmát ' 1, 25 ml, 11,5 .unci). Reauíní s...ěs se z 3 oř í v ; varu pcd zz^z ^ cΓ.1 3.0 i Č 0 T. 0 00 3 Γ.Ζ Ζ C0 Z 3 0 cr 1-chlorethyl C Γ. i 3 ríomiát ,1 ml, 9,3 :--/: 1 a ještě j einou reakčr.í snes za! hřívá k varu pod zpětným: chladičem přes n Reakční 3 ΓΓίθ 3 3 0 zahustí na olej, který se rozpustí v ic. - ^ pa (25 rn 1) , vzn i kly roztok se zahřívá k varu pod zpětným chlad: po dobu 2 h cdin a potom se zsr.usti na o^e] . iento z b V 0 β k rozpust í ve vodě a přidává se koncentrovaný N”H4OH až c io oH 1 vodná fáze se uy" 1,1 ’ i o H 1 .m ^ y ^ h. Θ ΪΤ Θ m fáze vysuš í síranem hcřečnatým a zahustí se k suchu. Zbytek se cnrornát d / 1 / ’ cen s = kcerv 3 :grafuje na silikagelu (dichlornethan/aceton/methanoi cb'/ob~! ) . Frakce s croduktem se zkonceneru’’ í na ole iZCUStl v 1 u (95%) a přidá se kyselina málo umelu (96% } . Roztok se zahustí na o hyletheru a sloučenina uvedená v n 3 2 g (4 3 5 ·ί 3 J , teplota tání 136, 1 až Analogicky se připraví následující sloučenina: i - . 4 - fluor íer.vl} - 3 -azabicvklo [ 3 , 2 , ll ckc - 2 -er.-malonát: ceny*, i -5 a l-chl; ! -=>T v názvu se připraví z ír) -3-í A fluor- ryklo [3,2, l]okt- 2-enu (i , 5 g, 7, 37 mrn.o 11 tátu { 1,2 ml, 1,6 g 11 rnmol; i , Volná v n á 2 tj ™ n v’ ·. ~t r- 1 — — ' i Z. 3 3 3 3 0' 2 a v to_u u r/á )2,43 Z ” c rve -O V- oz teku y- tn ^ m n ' / r.ázvu i t a 1 ^ ^ .eoloca tá ni 132,2 až 1 3 - r i - - ’-t - !T Λ ' se v armcsrere cusi.cu prtoa i-:n.cr a, 74 tr.rr.ol) , re akční stres s- :aoicy.<-_c . j , u , _ . :í:v -eru 2-dichlcrethanu ,113 ml) thylchlcržomác ). 3 r.l, <- v;':: mn 7^-= — v zamva .< var’ ov. r - , o , j y, zoecnvm chladiče" co a 5 ne s s hodin. Reakčn sn.ěs se zahustí k suchu. Zbytek se rozpustí v methanolu a reakční směs se zahřívá k varu pcd zpětným chladičem, po dobu 2 hodin a potom se zahustí k suchu. Zbytek se c hroma t ogr a £ u i e r.a ;í dichiormetharu r.ecnanoi 7 ,· cbj/obj', potom směsí dichlormethanu, acetonu a methanolu (4/1/1, cbj/obj) a nakonec methanolem). Frakce s produktem se zahustí k suchu, zbytek (1,3 g zbytku je výchozí sloučenina) se - λ O - rozpustí v ledové kyselině octové (10 ml), přidá se voda (5 mi( a prasxový z ire.< ; 1 noc uři ceclocě Ol crzdává se !<or_cer_: extrahuje d i e zhyIe ;r/5usi se sican-ΞΤι vy/ccvs _ e 3 - an_ 15,2 mmol) a reakční směs se míchá ořeš
Reakční směs se naleje do vody a :r ováný Nrý a z do organická na tým a odpaří se i teclote mísc.nos raze sí vodná fáze se oromyj e vodou, na olej. Tento olej ii. Pevná j.át.xa se rozpustí v ethanclu ' Cl X l* · a v· z? j i d w _ ídá se 4 M hydroxid sodný (5 ml), načež se reaxžní směs z a dr ívá k varu co c v , ^ Z c -51. Γ. vO c^o 'Π'ΐπ :nda da_si 4 M hvdrox: ir.y i i-j mi/ a zr.ovu s reakční směs zahřívá k varu ocd zoetnýr chladičem ořeš
Potom se přidá další 4 M hydroxid sodný (10 ml) a reakční směs chladičem cc dobu 4 hodin. Potem
Si»\ reaxem az uz ;aor.y ethar.ol, varu ia, r c z z o x :xa •J V 3 — O _ ' ·** -η —. s i. _ _xa-e _ - lux: e z: s-tuoemna uvezen: (5,5 h) , teclota : mmoi;. Z u a ta se až 112 3 C. roztox' :ruje. Vytezex
Claims (6)
- s Kup i ru aikinui s kuním aiony alkmy cykuoa o y Y. _ a ;yk. o y kl o a _ k y 1 o vo u s kup i nu, ;vou skupinu, amineskupinu, ni- 7 3 0 7-0720 5 UU C — .0 U , . skupina on sáhuje i až 6 aocmi ;vá skup::.š obsar.uje 2 a 7á skupině obsahuje 2 a pma obsahuje 3 až á skupina obsahuje .kulené oásoi a 1 až 6 at kupina obsahuje 1 až 6 atomu uhlíku, koxyskupins obsahuje 3 a _.<yiova 'V Λ ' . mina NK„, a_.«nyíovcu s .cop mu, skupinu, heteroarylovou C cLuCIuU UJ~1 o_ X KU f 6 a ternu ur.Ii / a e c rr.u t * - - atc: \77 — s 1 V-; ’ unii,co, 7 atomů a . K 77 7 7·^ ... / · t > :e s.oupmu 2U 510, .<73. součinu, rr.stn. y - c v o u s .ku -o7iovou, 4-meť ~ τ r π," / 2 7 — - -1 e o n v - o v o u s 00107 ne na no; enantiomenu r i/ ořis atelr.á Y.eYc -enu d o o. - . a . . Klí ( + )-3-(3, 4-dichlorfenyl) -3-methyl-3-azabicyklo [3,2,l]okt-2-en, (±) -3- (3, 4-dichiorfenyl) -8-azabicyklo [3,2,1] okt-2-en, (±) -8-methyl-3- {4-methoxyfenyl) -8*-azabicyklo [3, 2,l]okt-2-en, (±)-8-methyl-3-(4-triíiuormethylfenyl)-3-azabicyklo[3,2,1]okt--2-en, nebo (±)-3-(4-chIcrferyl)-3-azabicyklo[3,2,1]okt-2-en, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
- 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m , že obsahuje therapeuticky účinné množství derivátu a-azabicyklo[3,2,l]ckt-2-enu podle nároku 1 spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 4. Použití derivátu 3-azabicykio[3,2,1]ckt-2-enu obecného'N kde R R znamená atom vodíku, alkylovců skupinu, alkenylovcu skupinu, aikinylcvcu skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykle-alkylaikylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu, a R4 znamená fenyiovcu skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, C?3, CN, alkoxyskupinu, cykloalkoxvskupinu, alkvlovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkenylovců skupinu, alkinylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskopánu, heteroarylovou skupinu a arylovcu s kop mu, 3,4-methylendioxyfenylovou skupinu, benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CF3, CN, alkoxyskupinu, cykloalkoxvskupinu, alkylovcu skupinu, cykloalkylovou skupinu, aikenvlovou skupinu, alkinylcvou skupí: nu, aminoskupinu, nicrcskupínu, hetercaryiovou skupinu a arylovc. u sicupinu, r.eteroary^cv. :u s.cupmu, pcpnpaae substituovanou jednou nebo vícekrát sub. sticuenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CF3, Ok alko x v skupinu, cykle a1koxys kup inu, a1kylevou skupinu, cyklea .Ikylovou sicupinu, alkenylovou skupinu, aikinyiovou skupí: nu, ami no sicupinu, nítroskupinu, hetercaryiovou skupinu a arylovcu skupinu, nebo nařtylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát subst ituer.iy vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, CFj, CN, aikoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, alkylovou skupinu, cyklea ikylovou skupinu, alkenylovou skupinu, aikinyiovou s.cupi: nu, aminoskupinu, nitroskupinu, hetercaryiovou skupinu a arylovc. : skupinu, kde terminy alkyl .cvá skupina, alke.nyicvá skupina, alkinylová skupina, cyk'ca'1· cř cvá skupena, c vklo a1ky1a1kyi o v á skucina, alkoxvskupina, cy kicalkoxyskupina, aminoskupina, hetercaryiová skupina a arylevá slc-cins. ma j i vyzr.smv d θ í i n o váné v nér zlcu 1, nebo jakéhokoliv : : jeho enanticmerú nebe jakákoliv jejich směsi nebo jeho formace. micky přijacelné seli, cro ořicravu la: ;iva pro léčení poruch nebo nemoci živých živočichů, včetně lidí, přičemž táno porucha nebo nemoc je citlivá na inhir ici resorpce mono aminových neuropřer.asečů v centra1 ním ne”voru um svstému.
- 5. Dcu4'“; derivátu 9-azabicykic[3,2,1]ckt-2-enu podle nároku 4 pro pří mravu léčiva pro léčení poruch nebo nemocí živých živočichů, včetně lidí, přičemž tato porucha nebo nemoc je citlivá na - n —i 5 n zd ή τ j y -ý n -ý Γ £ Ί Z ^ nervovém systému.
- 6. Použití derivátu 8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-enu podle nároku 4 pro pří; mavu léčiva pro léčení deprese a příbuzných poruch, jako jsou cseudodemence nebo Ganserúv syndrom, záchvaty cseudodemence nebo Ganserúv syndrom nutkavosti nedostatečnost , záchvaty paniky, nedostatečnost paměti, poruchy způsobené zvýšenou nedostatečnosti pozornosti, obesita, úzkost a poruchy výživy.
- 7. Použiti podle libovolného z nároků 4 až 6, kde použitým derivátem 3-azabicykio[3,2,1]okt-2-snu je í±)-3-(3,4-dichlcríenyl)-3-methyl-9-azabicyklo[3, 2,1]ckt-2-en, (±)-3-(4-chlorfenyl)-3-methyl-3-azabicyklo[3,2,1]okt-2-en, (+}-3-(3,4-dichlcrfenyl)-3-azabicyklo[3,2,1]okt-2-en, (±)-3-methyl-3-fenyl-3-azabicyklo[3,2,i]okt-2-en, (±)-3-methyl-3 -[4-metbylfenyl)-9-azabicyklo[3,2,1]okt-2-en, i z) -3-methyl-3- i-m.ethoxyfenyl) -3-azabicyklo [3,2,1] ckt-2-en, í z i-3-methvi-3- - ! izaoicyklo i. J, 2, 1 ] ok; e n, (±) - 3- ; 4 - chlore a r.yl!-3-azabicyklo [3,2, 1] okt-2-en, ns (±)-3-{4-fluorzaryl)-3-azabicyklo[3,2,1]okt-2-en, nebo ?no rarm.aceutiCKv onna" na adicri su*. z Z 5 S9 R i OH !<~y N kde R a R1 mají vvzr.am aezmeva: i— , ocu; kyseliny, ?;05 i2Q oOU- iocrio; rarmaceuticxv crizatema aaicni su*.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK115695 | 1995-10-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ75898A3 true CZ75898A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ285093B6 CZ285093B6 (cs) | 1999-05-12 |
Family
ID=8101642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98758A CZ285093B6 (cs) | 1995-10-13 | 1996-10-11 | Deriváty 8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-enu, způsob jejich přípravy a jejich použití |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6100275A (cs) |
| EP (1) | EP0859777B1 (cs) |
| JP (1) | JP3462505B2 (cs) |
| KR (1) | KR100274829B1 (cs) |
| CN (1) | CN1083840C (cs) |
| AT (1) | ATE362931T1 (cs) |
| AU (1) | AU709327B2 (cs) |
| BR (1) | BR9610960A (cs) |
| CA (1) | CA2233541C (cs) |
| CZ (1) | CZ285093B6 (cs) |
| DE (1) | DE69637097T2 (cs) |
| DK (1) | DK0859777T3 (cs) |
| EE (1) | EE03446B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9802433A3 (cs) |
| IL (1) | IL123583A (cs) |
| IS (1) | IS4681A (cs) |
| NO (1) | NO980919L (cs) |
| NZ (1) | NZ320216A (cs) |
| PL (1) | PL185357B1 (cs) |
| RU (1) | RU2157372C2 (cs) |
| SK (1) | SK283425B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800628T2 (cs) |
| UA (1) | UA63894C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997013770A1 (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9510459D0 (en) | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Zeneca Ltd | Bicyclic amines |
| IL126882A0 (en) * | 1996-05-13 | 1999-09-22 | Zeneca Ltd | Bicyclic amines as insecticides |
| GB9623944D0 (en) * | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine derivatives |
| GB9624114D0 (en) * | 1996-11-20 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Pesticidal bicyclic amine derivatives |
| EA199900502A1 (ru) | 1996-11-26 | 2000-02-28 | Зенека Лимитед | 8-азабицикло[3.2.1]октан-, 8-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-, 9-азабицикло[3.3.1]нонан-, 9-аза-3-оксабицикло[3.3.1]нонан- и 9-аза-3-тиабицикло[3.3.1]нонанпроизводные, их получение и их применение в качестве инсектицидов |
| GB9624611D0 (en) * | 1996-11-26 | 1997-01-15 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine compounds |
| GB9706222D0 (en) * | 1997-03-26 | 1997-05-14 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine derivatives |
| SK284994B6 (sk) | 1997-05-30 | 2006-04-06 | Neurosearch A/S | Deriváty 8-azabicyklo[3.2.1]okt-2-énu, spôsob ich prípravy a ich použitie |
| GB9726033D0 (en) | 1997-12-09 | 1998-02-04 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| TWI221842B (en) | 1997-12-11 | 2004-10-11 | Syngenta Ltd | Process for the preparation of 8-azabicyclo(3.2.1)octane derivatives |
| AU2609999A (en) * | 1998-01-28 | 1999-08-16 | Neurosearch A/S | 8-azabicyclo(3.2.1)oct-2-ene derivatives in labelled and use of 8-azabicyclo(3.2.1)oct-2-ene derivatives in labelled and unlabelled form |
| US6403605B1 (en) * | 1998-05-29 | 2002-06-11 | Queen's University At Kingston | Methods for the normalization of sexual response and amelioration of long term genital tissue degradation |
| AU4819099A (en) * | 1998-06-19 | 2000-01-05 | Eli Lilly And Company | Inhibition of serotonin reuptake |
| WO2000032600A1 (en) * | 1998-11-27 | 2000-06-08 | Neurosearch A/S | 8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene and -octane derivatives |
| RU2211216C2 (ru) * | 1998-12-22 | 2003-08-27 | Мерк Патент Гмбх | Производные амидов и мочевины в качестве ингибиторов вторичного поглощения 5-ht и лигандов 5-ht1b/1d |
| EP1149095B1 (en) | 1999-01-28 | 2004-01-21 | Neurosearch A/S | Novel azabicyclo derivatives and their use |
| AU2315400A (en) * | 1999-03-01 | 2000-09-21 | Middleton, Donald Stuart | 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine compounds useful in therapy |
| DE60026146T2 (de) | 1999-09-03 | 2006-08-17 | Apbi Holdings, Llc | Verwendung von Dapoxetin, A selektiver Serotonin Aufnahme Inhibitor mit schnellem Wirkungseintritt, zur Behandlung von sexueller Disfunktion |
| EP1248786A1 (en) * | 1999-12-20 | 2002-10-16 | Eli Lilly And Company | Benzofuran derivatives |
| US6852721B2 (en) | 2000-05-25 | 2005-02-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| US6667314B2 (en) | 2000-05-26 | 2003-12-23 | Pfizer, Inc. | Tropane derivatives useful in therapy |
| US6579878B1 (en) | 2000-07-07 | 2003-06-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| US6624167B1 (en) | 2000-08-04 | 2003-09-23 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| MXPA03003264A (es) * | 2000-10-13 | 2003-06-06 | Neurosearch As | Tratamiento de trastornos afectivos mediante la accion combinada de un agonista del receptor nicotinico y una sustancia monoaminergica. |
| MXPA03009185A (es) | 2001-04-09 | 2004-02-17 | Neurosearch As | Antagonistas de receptor a2a de adenosina combinados con compuestos de actividad neurotrofica en el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
| AR035898A1 (es) | 2001-05-25 | 2004-07-21 | Wyeth Corp | Aril-8-azabiciclo[3.2.1]octanos, un proceso para su preparacion, una formulacion y el uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion |
| RU2203044C1 (ru) * | 2001-12-27 | 2003-04-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Антидепрессант амитриптилин-ферейн |
| DE60322212D1 (de) * | 2002-05-07 | 2008-08-28 | Neurosearch As | Neue azacyclische ethinylderivate |
| CA2530023A1 (en) * | 2003-06-24 | 2004-12-29 | Neurosearch A/S | Novel 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| WO2006035034A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-04-06 | Neurosearch A/S | Novel chromen-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| JP2008534653A (ja) | 2005-04-08 | 2008-08-28 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | 新規エナンチオマー及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用 |
| TW200744590A (en) * | 2005-09-01 | 2007-12-16 | Neurosearch As | Novel compounds |
| RU2315047C1 (ru) * | 2006-09-04 | 2008-01-20 | Институт нефтехимии и катализа РАН | Способ получения 8-этил-6,7-фуллеро[60]-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октана |
| KR100812499B1 (ko) * | 2006-10-16 | 2008-03-11 | 이도훈 | 항경련제 |
| TWI415850B (zh) * | 2007-07-20 | 2013-11-21 | Theravance Inc | 製備ｍｕ類鴉片受體拮抗劑之中間物的方法 |
| JP2011513354A (ja) * | 2008-03-05 | 2011-04-28 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | 新規な４−ベンズヒドリル−テトラヒドロ−ピリジン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB247886A (en) * | 1925-11-02 | 1926-02-25 | Thomas Stewart Hamilton | Improvements in attachments for leaf springs |
| US3133073A (en) * | 1959-12-10 | 1964-05-12 | Sterling Drug Inc | 3-aryl-1, 5-iminocycloalkanes and preparation thereof |
| US3657257A (en) * | 1970-08-31 | 1972-04-18 | Robins Co Inc A H | 3-aryl-8-carbamoyl nortropanes |
| US4180669A (en) * | 1976-12-13 | 1979-12-25 | Abbott Laboratories | 2-(N-phenethyl-4-piperidino)-5-pentyl resorcinol |
| US4132710A (en) * | 1976-12-20 | 1979-01-02 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Ltd. | [2]Benzopyrano[3,4-c]pyridines and process therefor |
| MC1315A1 (fr) * | 1979-02-22 | 1981-03-10 | Wellcome Found | Derives de l'imidazole et leur synthese et preparation de medicaments contenant ces substances |
| US5418240A (en) * | 1990-08-21 | 1995-05-23 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| DK198590D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| GB9019973D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Azabicyclic derivatives |
| FI111367B (fi) * | 1991-02-04 | 2003-07-15 | Aventis Pharma Inc | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaanijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytetyt välituotteet |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE4200145A1 (de) * | 1992-01-07 | 1993-07-08 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| AU672052B2 (en) * | 1992-12-23 | 1996-09-19 | Neurosearch A/S | Antidepressant and antiparkinsonian compounds |
| DK154192D0 (da) * | 1992-12-23 | 1992-12-23 | Neurosearch As | Heterocycliske forbindelser |
| AU673265B2 (en) * | 1993-05-18 | 1996-10-31 | Wake Forest University | Treatment process with biologically active tropane derivatives |
| CZ284379B6 (cs) * | 1994-04-19 | 1998-11-11 | Neurosearch A/S | Tropanové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití |
| US5731317A (en) * | 1995-03-10 | 1998-03-24 | Merck & Co., Inc. | Bridged piperidines promote release of growth hormone |
-
1996
- 1996-10-11 KR KR1019980702103A patent/KR100274829B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 CN CN96197566A patent/CN1083840C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 HU HU9802433A patent/HUP9802433A3/hu unknown
- 1996-10-11 US US09/043,294 patent/US6100275A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 EP EP96934662A patent/EP0859777B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 DK DK96934662T patent/DK0859777T3/da active
- 1996-10-11 NZ NZ320216A patent/NZ320216A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 WO PCT/EP1996/004449 patent/WO1997013770A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-11 AU AU72917/96A patent/AU709327B2/en not_active Ceased
- 1996-10-11 EE EE9800062A patent/EE03446B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 DE DE69637097T patent/DE69637097T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 RU RU98105169/04A patent/RU2157372C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 TR TR1998/00628T patent/TR199800628T2/xx unknown
- 1996-10-11 SK SK287-98A patent/SK283425B6/sk unknown
- 1996-10-11 BR BR9610960A patent/BR9610960A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-11 CZ CZ98758A patent/CZ285093B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 IL IL12358396A patent/IL123583A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 AT AT96934662T patent/ATE362931T1/de active
- 1996-10-11 JP JP51472697A patent/JP3462505B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 PL PL96326195A patent/PL185357B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 CA CA002233541A patent/CA2233541C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-10 UA UA98031543A patent/UA63894C2/uk unknown
-
1998
- 1998-03-03 NO NO19980919A patent/NO980919L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-03-04 IS IS4681A patent/IS4681A/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ75898A3 (cs) | Deriváty 8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-enu, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
| CN104039775B (zh) | Atp‑结合盒转运蛋白的调节剂 | |
| CN105263490B (zh) | 取代的三唑并吡啶及其使用方法 | |
| CN104093716B (zh) | 联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途 | |
| CN102256942B (zh) | 1-(4-{1-[(e)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的多晶型物 | |
| RU2146520C1 (ru) | Применение непептидных антагонистов рецептора тахикинина | |
| CN1332952C (zh) | 4－取代的咪唑－2－硫酮、4－取代的咪唑－2－酮及相关化合物和它们的用途 | |
| CN104379579B (zh) | 吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途 | |
| CN104854105B (zh) | 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物 | |
| BR112020008457A2 (pt) | compostos bicíclicos em ponte como moduladores de receptor de farnesoide x | |
| TW323279B (cs) | ||
| CN103204794A (zh) | 新的盐 | |
| CN108117546A (zh) | Atp-结合盒转运蛋白调节剂 | |
| CN101563089A (zh) | 作为脂肪酰胺水解酶抑制剂的硼酸和酯 | |
| US7667040B2 (en) | Azacyclic ethynyl derivatives | |
| SG190667A1 (en) | 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor | |
| CN110248935A (zh) | 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的含氮二环衍生物 | |
| SA08290066B1 (ar) | مشتقات حلقية غير متجانسة كمستقبل م 3 المسكارنية | |
| TW202114984A (zh) | 具有ｓ１ｐ受體作動活性的化合物的鹽及結晶形 | |
| CN102140079B (zh) | 新乌碱及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物及用途 | |
| KR20060030482A (ko) | 신규한 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 유도체 및모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도 | |
| JP2002502419A (ja) | ５−ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニストとして有用なカルボキサミド | |
| SA04250161B1 (ar) | مشتقات (بنزايميدازيل) التراكيب التي ، تحتويها، وتحضيريها واستخداماتها | |
| CN101157691B (zh) | 一种盐酸帕洛诺司琼的生产工艺 | |
| JOHNSON et al. | Studies on histamine H2 receptors coupled to cardiac adenylate cyclase: blockade by H2 and H1 receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071011 |