CN1332952C - 4－取代的咪唑－2－硫酮、4－取代的咪唑－2－酮及相关化合物和它们的用途 - Google Patents

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Abstract

一种化合物，其分子式如分子式(1)所示，其中X是S并且各变量具有说明书中所定义的含义。该化合物对α2B和/或α2C肾上腺素能受体的特异性或选择性强于α2A肾上腺素能受体，因此没有或仅具有最低限度的心血管和/或镇静作用。分子式(I)的化合物可用作包括人类在内的哺乳动物中的药剂，以治疗或缓解对用α2B肾上腺素能受体激动剂的治疗有应答的疾病或状况。分子式(I)中X为O的化合物具有下述优势，即没有或仅具有最低限度的心血管和/或镇静作用，可用于治疗疼痛和其它状况且没有或仅具有最低限度的心血管和/或镇静作用。

Description

4-取代的咪唑-2-硫酮、 4-取代的咪唑-2-酮及相关化合物 和它们的用途
发明背景
技术领域
本发明涉及4-(取代环烷甲基)咪唑-2-硫酮、4-(取代环烯甲基)咪唑-2-硫酮和相关化合物及其作为α2B和/或α2C肾上腺素能受体特异性或选择性激动剂的用途。具体而言，本发明涉及上述化合物和含有所述化合物的药用组合物，所述化合物作为药用组合物的活性成份用以调节α2B和/或α2C肾上腺素能受体，更具体地，用以使用上述化合物和药用组合物缓解慢性疼痛、异常疼痛、肌肉痉挛、腹泻、神经痛及其它疾病和状况。
本发明还涉及4-(取代环烷甲基)咪唑-2-酮和4-(取代环烯甲基)咪唑-2-酮及含有所述化合物的药用组合物，所述化合物可缓解慢性疼痛、异常疼痛、肌肉痉挛、腹泻、神经痛及其它疾病和状况。
背景技术
人类的肾上腺素能受体是内在膜蛋白(integral membraneprotein)，分为两大类，即α肾上腺素能受体和β肾上腺素能受体。所述两者均可通过结合儿茶酚胺、去甲肾上腺素和肾上腺素介导外周交感神经系统的作用。
去甲肾上腺素由肾上腺素能的神经末梢产生，而肾上腺素由肾上腺髓质产生。肾上腺素能受体对所述化合物的结合亲和力是分类的根据之一：α受体与去甲肾上腺素的结合强于与肾上腺素的结合并远远高于与合成化合物异丙肾上腺素的结合。这些激素的优选结合亲和力对于β受体则正好相反。在很多组织中，由α受体激活引起的诸如平滑肌收缩的功能应答与β受体结合引起的应答相反。
其次，α和β受体间的功能差异由从各种动物和组织资源中提取的上述受体的药理特性进一步突出并提炼出来。因此，α和β肾上腺素能受体进一步分为α1、α2、β1和β2亚型。对α1和α2受体间的功能差异已有认知，对所述两种亚型表现出选择性结合的化合物也已开发出来。因此，在公开的国际专利申请WO 92/0073中，报道了特拉唑嗪的右(+)对映异构体对α1亚型肾上腺素能受体的选择性结合的选择能力。由于α2受体的激动剂刺激据报道可阻止去甲肾上腺素和肾上腺素的分泌，而α2受体的拮抗作用据报道可提高所述激素的分泌，因此报导的上述化合物的α1/α2选择性表现显著。故而，诸如苯氧苄胺和酚妥拉明等非选择性α肾上腺素能阻断剂的使用据报道受限于其α2肾上腺素能受体介导引起的血浆中儿荼酚胺浓度的增大及伴随的生理后遗症(心率加快以及平滑肌收缩)。
对于α肾上腺素能受体更一般的背景技术，读者可参考RobertR.Ruffolo，Jr.，α-Adrenoreceptors：Molecular Biology，Biochemistry and Pharmacology，(Progress in Basic and ClinicalPharmacology series，Karger，1991)，其中钻研了α1/α2次级分类的根据、分子生物学、信号转导、激动剂的结构与活性的关系、受体功能以及表现出α肾上腺素能受体亲和力的化合物的医疗应用。
从动物组织中提取的α受体亚型的克隆、排序和表达导致将α1肾上腺素受体分为α1A、α1B和α1D的次级分类。类似地，α2肾上腺素受体也分为α2A、α2B和α2C受体。每种α2受体亚型表现出自己的药理特异性和组织特异性。对于指定的适应症而言，对一种或多种上述亚型具有一定程度特异性的化合物是比α2受体pan激动剂(例如药物可乐定)或pan拮抗剂特异性更强的治疗剂。
在其它适应症，例如青光眼、高血压、性功能障碍和抑郁症的治疗中，具有α2肾上腺素能受体激动剂活性的某些化合物是已知的止痛剂。然而，在治疗由α2肾上腺素受体所调节的病症时很多具有上述活性的化合物无法提供所需的活性和特异性。例如，在疼痛治疗中已发现为有效药剂的很多化合物常发现具有不良副作用，如在以全身有效剂量给药时引起低血压和镇静作用。因此，需要新的药物以提供疼痛的缓解并且不引起上述不良副作用。此外，还需要有药剂表现出止痛活性，特别是对于诸如慢性神经痛和内脏疼痛等慢性疼痛。
于1978年2月1日公开的英国专利1 499 485描述了某些硫脲衍生物，据报道其中一些可用于诸如高血压、抑郁症或疼痛等状况的治疗。
于2002年1月4日公开的PCT公开文本WO01/00586和于1999年6月10日公开的WO99/28300描述了某些用作α2B和/或α2C肾上腺素能受体激动剂的咪唑衍生物。美国专利NO.6,313,172公开了用于疼痛治疗的苯甲基-硫脲衍生物。
美国专利NO4,798,843描述了(苯基)-咪唑-2-硫脲和取代的(苯基)-咪唑-2硫脲。
美国专利No 6,545,182和6,313,172描述了苯甲基-(2羟基)乙基硫脲，该化合物无显著的心血管或镇静作用并可用于缓解慢性疼痛和异常疼痛。美国专利No.6,534,542描述了环烷基、环烯基、环烷甲基和环烯甲基(2-羟基)乙基硫脲及其作为α2B肾上腺素能受体的特异性或选择性激动剂的用途。在不同的生物或药物背景下，公开于2002年7月18日并要求美国临时申请No.6/0244,850的优先权的美国公开申请20020094998和公开了一种未赋予适当立体化学的化合物，该化合物与本发明申请所描述的两种具有适当立体化学的化合物对应。
发明内容
本发明涉及如下“分子式1”的化合物
Figure C0381750100111
分子式1
其中环内的变量Y是可选的，并代表选自N、O和S的杂原子，但条件是N原子须为三价，而O或S原子须为二价；
k是值为0或1的整数；
n是值为0、1或2的整数；
p是值为0、1或2的整数；
X是O或S；
虚线代表一个键或没有键，条件是环上仅有一个双键并且两条相邻的虚线不同时代表一个键。
R1、R2、R3和R4是独立的H或苯基，所述苯基可选地由下述基团中的一种、两种或三种独立取代，包括C1-6烷基、SO3H、N3、卤素、CN、NO2、NH2、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6炔基、C2-6烯基、具有1～3个选自O、S和N杂原子的5元或6元杂芳基，所述杂芳基可选地由下述基团中的一种、两种或三种独立取代，包括C1-6烷基、SO3H、N3、卤素、CN、NO2、NH2、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6炔基、C2-6烯基。
或所述的R1、R2、R3和R4基团是独立的1～4个碳原子的烷基、3～5个碳原子的环烷基、CH2CN、CH2SR5、CH2NR6R6、COR5、CH2OR5、OR6、SR6.NR6R6、具有1～4个碳原子的烯基、具有1～4个碳原子的炔基、具有3～6个碳原子的环烷基、F、Cl、Br、I、CF3或CN，当环上相邻的虚线代表没有键时，还可以是与碳环双键连接的氧；
R5是H、OR7、1～4个碳原子的烷基、CF3、3～6个碳原子的环烷基、苯基、由一或两个选自1～4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基团所取代的苯基，或者R5是具有1～3个选自O、S和N杂原子的5元或6元杂芳基，并且具有1～3个选自O、S和N杂原子的5元或6元杂芳基由一或两个选自1～4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基团所取代；
R6是H、1～4个碳原子的烷基、烯丙基、3～6个碳原子的环烷基、苯基、由一或两个选自1～4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基团所取代的苯基，或者R6是具有1～3个选自O、S和N杂原子的5元或6元杂芳基，并且具有1～3个选自O、S和N杂原子的5元或6元杂芳基由一或两个选自1～4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基团所取代；
R7是H、1～4个碳原子的烷基、烯丙基、3～6个碳原子的环烷基、苯基、由一或两个选自1～4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基团所取代的苯基；
R1和R2或R2和R3或R3和R4一起可与所述各者所连的各个碳原子一起形成环，由R1和R2或R2和R3或R3和R4所贡献的部分具有如(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)所示分子式
Figure C0381750100131
m是值为0～3的整数；
R8独立地是H、1～6个碳原子的烷基、2～6个碳原子的烯基、2～6个碳原子的炔基、SO3H、N3、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、COR9、CH2OR9、OR10；SR10、C2-6烷基氨基或C1-6二烷基氨基，
R9是H、1～6个碳原子的烷基或OR10，并且
R10独立地是H或1～6个碳原子的烷基。
本发明的第二方面涉及含有一种或多种“分子式1”的化合物作为活性组分的药用组合物，该组合物用作包括人类在内的哺乳动物中的药剂，以治疗疾病或缓解对用α2B肾上腺素能受体激动剂的治疗有响应的症状。包括本发明化合物的所述组合物基本，但不专用于缓解慢性疼痛和/或异常疼痛。其中X基团为S的化合物(硫酮)具有明显的优势性能，其对α2B和/或α2C肾上腺素能受体具有优先于α2A肾上腺素能受体的特异性或选择性，并因此没有或仅具有最低限度的心血管和/或镇静活性。其中X基团为O的化合物(含氧化合物)也具有上述优势性能，即没有或仅具有最低限度的心血管和/或镇静活性。
具体实施方式
本发明化合物的一般描述已在本专利申请的发明内容部分提供，参考“分子式1”。本领域的技术人员易于知晓上述分子式所叙述的某些化合物可以反式(E)和顺式(Z)同分异构体的形式存在。并且，本发明的一些化合物可含有一个或多个非对称中心，因此化合物可以对映异构和非对映异构的形式存在。除非另外特别指出，否则本发明的范围包括所有的反式(E)和顺式(Z)同分异构体、对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物。本发明的一些化合物能与可药用的酸或碱形成盐，因此“分子式1”的化合物的可药用的盐也包括在本发明的范围内。
本发明的咪唑-2-硫酮和咪唑-2-酮衍生化合物均可进行互变异构转换并可用下述的互变异构分子式表示。“分子式1”的所有互变异构体均在本发明的范围内。
Figure C0381750100141
通常在谈到或提及本发明优选化合物中的“分子式1”时，变量p代表整数0或1，并且[C(R10)2]p部分的R10基团是氢。因此，在本发明的优选化合物中，亚甲基(CH2)基团将咪唑-2-硫酮或咪唑-2-酮的环与环烷基或环烯基的环连接起来，如“分子式1”所示，或无连接基团。
在本发明的优选化合物中，变量n代表值为0或1的整数，因此“分子式1”中所示的环烷基或环烯基优选5元或6元环。
本发明优选化合物的变量R1、R2、R3和R4代表氢、1～4个碳的烷基、含氧基团和乙炔基。可选地，在本发明的多种优选化合物中，R1、R2、R3和R4基团中的两个相邻基团形成5元或6元芳环、或完全或部分饱和的环，但更优选至少部分不饱和的环。当由R1、R2、R3和R4基团中的两个相邻基团形成的环是杂芳环时，则优选吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(pyrollyl)和咪唑环，最优选噻吩基、吡啶基和哌啶基。
变量R8代表环上由R1、R2、R3和R4基团中的两个相邻基团形成的取代基，并优选H、1～4个碳的烷基、OR9、Cl、Br、F或CH2OH。
本发明化合物目前最优选的4-(取代环烷甲基)咪唑-2-硫酮和4-(取代环烯甲基)咪唑-2-硫酮通过表1所示的结构分子式以及其在检测中的活性公开，所述活性可衡量其用作α2A、α2B和α2C肾上腺素能受体激动剂的能力。本发明化合物目前最优选的4-(取代环烷甲基)咪唑-2-酮和4-(取代环烯甲基)咪唑-2-酮通过表2所示的结构分子式公开。
表1(咪唑-2-硫酮化合物)
Figure C0381750100151
Figure C0381750100161
Figure C0381750100181
Figure C0381750100211
Figure C0381750100221
Figure C0381750100261
Figure C0381750100271
Figure C0381750100281
表2(咪唑-2-酮化合物)
Figure C0381750100321
Figure C0381750100331
反应路线A表示获得本发明化合物4-(取代环烷甲基)咪唑-2-硫酮和4-(取代环烯甲基)咪唑-2-硫酮的一般方法。上述路线中的原材料是“分子式2”所示的伯醇，其中各变量具有与“分子式1”中相同的定义。但路线在R1和R2取代基之一不为H时才基本适用。因此，“分子式2”的化合物在相应链中比“分子式1”的化合物少一个C(R10)2单元。然而，为了简化阐述，路线公开了本发明化合物优选级的4-(取代环烷甲基)咪唑-2-硫酮和4-(取代环烯甲基)咪唑-2-硫酮的制备，其中p为1，R10为氢，路线中所示的原材料由“分子式2A”表示。“分子式2”和“分子式2A”的化合物可根据化学科学和专利文献中已知的方法获得，也可通过有经验的有机合成药剂师易于理解的对已知方法的改进获得。
分子式2
如反应路线A所示，“分子式2A”的伯环醇与乙基乙烯基醚(EVE)在汞离子存在下(醋酸汞(Hg(OAc)2))反应以提供“分子式3”的乙烯醚，然后将该乙烯醚氧化并用高氯酸锂处理使其重排以提供“分子式4”的4-(取代环烷基)-乙醛或4-(取代环烯基)-乙醛。其后“分子式4”的醛与对甲苯磺酰基异氰(甲苯磺酰基甲基异氰，TosMIC)、氰化钠(NaCN)反应并随后与氨在醇溶剂中加热以提供“分子式5”的4-(取代环烷甲基)咪唑或4-(取代环烯甲基)咪唑化合物，所述化合物优选作为延胡索酸盐分离。然后使“分子式5”的4-(取代环烷甲基)咪唑和4-(取代环烯甲基)咪唑化合物与氯代甲硫羰酸苯酯(phenylchlorothionoformate)(PhOC(S)Cl)反应以将其转化为相应的“分子式6”的咪唑-2硫酮化合物。“分子式6”的化合物是本发明的药用活性化合物，并且在“分子式1”的范围内。
Figure C0381750100371
反应路线A
“反应路线B”公开了本发明化合物4-(取代环烷甲基)咪唑-2-硫酮和4-(取代环烯甲基)咪唑-2-硫酮的另一种一般合成路线。该合成路线特别适用于制备本发明的以下化合物，包括其中“分子式1”的R1取代基代表含氧基团，并且其中适宜的“分子式7”取代的环烷基或环烯基易于从市场上购得或根据化学文献制得。根据该路线，“分子式7”的酮类化合物与“分子式8”的4，5-咪唑甲醛（carboxaldehyde)在有强酸存在时加热以生成“分子式9”的(1H-咪唑-4-基-亚甲基)-环烷基或(1H-咪唑-4-基-亚甲基)环烯基衍生物。4，5-咪唑-甲醛可从Aldrich购得。“分子式9”的咪唑化合物的亚甲基基团通过氢化作用还原以提供“分子式10”的(1H-咪唑-4-基-甲基)-环烷基或(1H-咪唑-4-基-甲基)-环烯基衍生物。“分子式10”的(1H-咪唑-4-基-甲基)-环烷基或(1H-咪唑-4-基-甲基)-环烯基衍生物与氯代甲硫羰酸苯酯(phenylchlorothionoformate)(PhOC(S)Cl)反应，如上反应路线A所述，以获得“分子式11”的硫酮化合物。“分子式11”的化合物是本发明的药用活性化合物，并且在“分子式1”的范围内。
反应路线B
“反应路线C”公开了本发明化合物4-(取代环烷甲基)咪唑-2-硫酮和4-(取代环烯甲基)咪唑-2-硫酮的另一种一般合成路线。该合成路线特别适用于下述情况中本发明化合物的制备，即“分子式12”的相应适宜的取代的环烷基或环烯甲基碘(或氯或溴)化合物有市售或可根据化学文献制得以作为原材料。碘代化合物与“分子式13”的1-N-(二甲基氨磺酰)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑在有正丁基锂存在时生成“分子式14”的4-(取代环烷甲基)或4-(取代环烯甲基)1-N-(二甲基氨磺酰)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑。1-N-(二甲基氨磺酰)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑的合成在下面本专利申请的试验部分有描述。通过用四丁基氟化铵(TBAF)处理使叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)基团从“分子式14”的化合物上除去以生成“分子式15”的4-(取代环烷甲基)或4-(取代环烯甲基)1-N-(二甲基氨磺酰)-咪唑化合物。用诸如氢氧化钾的强碱处理“分子式15”的4-(取代环烷甲基)或4-(取代环烯甲基)1-N-(二甲基氨磺酰)-咪唑化合物以除去N-(二甲基氨磺酰)基团，并将得到的“分子式5”的4-(取代环烷甲基)或4-(取代环烯甲基)-咪唑化合物作为延胡索酸盐分离出来。然后使“分子式5”的4-(取代环烷甲基)或4-(取代环烯甲基)  -咪唑化合物与氯代甲硫羰酸苯酯(phenylchlorothionoformate)(PhOC(S)Cl)反应以将其转化为相应的“分子式6”的咪唑-2硫酮化合物，如上反应路线A所述。
Figure C0381750100391
反应路线C
反应路线D表示获得本发明4-(取代环烷甲基)咪唑-2-酮和4-(取代环烯甲基)咪唑-2-酮的一般方法。该路线中实际的原材料也可为如反应路线A所示的“分子式2”的伯醇，其中各变量具有与“分子式1”中相同的定义。因此，“分子式2”的化合物在相应链中比“分子式1”的化合物少一个C(R10)2单元。然而，为了简化阐述，路线公开了本发明化合物优选级的4-(取代环烷甲基)咪唑-2-酮和4-(取代环烯甲基)咪唑-2-酮的制备，其中p为1，R10为氢。由于该路线中某些最初的反应步骤与反应路线A中的相同，因此该路线D仅从如路线A所述已获得的“分子式5”的化合物开始阐述合成步骤。使优选延胡索酸盐形式的“分子式5”的化合物与氯甲酸苯酯(PhOC(O)Cl)在有碳酸氢钠存在时反应，接着再与碳酸钠反应以将其转化为“分子式16”的相应的咪唑-2-酮化合物。“分子式16”的化合物是本发明的药用活性化合物，并且在“分子式1”的范围内。
Figure C0381750100401
发应路线D
“反应路线E”公开了本发明化合物4-(取代环烷甲基)咪唑-2-酮和4-(取代环烯甲基)咪唑-2-酮的另一种一般合成路线。与反应路线B类似的是该合成路线特别适用于制备本发明的以下化合物，包括其中“分子式1”的R1取代基代表含氧基团，并且其中适宜的如反应路线B所示的“分子式7”的取代的环烷基或环烯基易于从市场上购得或根据化学文献制得。在该路线所公开的反应顺序中，按反应路线B所得到的“分子式10”的化合物与氯甲酸苯酯(PhOC(O)Cl)在有碳酸氢钠存在时反应，接着再与碳酸钠反应以将其转化为相应的“分子式16”的咪唑-2-酮化合物。
反应路线E
反应路线F所示的本发明化合物4-(取代环烷甲基)咪唑-2-酮和4-(取代环烯甲基)咪唑-2酮的另一种目前优选的合成路线特别适用于下述情况中本发明化合物的制备，即如反应路线C所示的“分子式12”的相应适宜的取代的环烷基或环烯甲基碘(或氯或溴)化合物有市售或可根据化学文献制得以作为原材料。该合成路线按照反应路线C所示的路线，以制备如路线C所示的“分子式15”的咪唑化合物。该化合物随后将与氯甲酸苯酯(PhOC(O)Cl)在有碳酸氢钠存在时反应以转变为相应的环烷甲基咪唑-2酮或4-(取代环烯甲基)咪唑-2-酮化合物，并接着再与碳酸钠反应生成相应的“分子式16”的咪唑-2-酮化合物。
反应路线F
纳入本申请试验部分的反应路线阐述了应用于本发明优选实施方案的化合物的合成路线。
生物活性，给药方式
本发明的咪唑-2-硫酮化合物是α2肾上腺素能受体的激动剂，特别地与α2A肾上腺素能受体相比，所述化合物易于成为α2B和/或较轻程度的α2C肾上腺素能受体的特异性或选择性激动剂。本发明化合物的特异性或选择性α2B和/或较轻程度的α2C激动剂活性表现于一种名为受体选择与扩增技术(RSAT)的检测方法中，该检测方法在公开物Messier等，1995，Pharmacol.Toxicol.76，99.308～311(在此通过援引的方式纳入)中有描述，并且在下面也有描述。与该检测方法相关的另一篇参考文献是Conklin等(1993)Nature 363：274～6，在此也通过援引的方式纳入。
受体选择与扩增技术(RSAT)检测方法
RSAT检测方法测量导致汇合细胞混合群体中含受体细胞选择性增殖的接触抑制的受体介导(receptor-mediated)的缺失。细胞数量的增加用适当的诸如β-半乳糖苷酶等转染标志基因估算，其活性可易于在96孔微量板中测量。激活G蛋白Gq的受体引起所述响应。α2受体通常与Gi偶联，它在与含Gi受体识别域的杂合Gq蛋白Gq/i5共表达(coexpress)时激活RSAT响应。
将NIH-3T3细胞以2×106的密度接种到15cm的皿中，并置于含10％小牛血清的DMEM培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium，杜尔贝科改性伊格尔培养基)中培养。一天后，用磷酸钙沉淀使上述细胞与编码p-SV-β-半乳糖苷酶的哺乳动物表达质粒(5～10μg)、受体(1～2μg)以及G蛋白(1～2μg)共转染。转染混合物中还可包括诸如40μg的鲑精DNA。在第二天添加新鲜的培养基并于一至两天后收获细胞，将其等分为50份检测试样冷冻。解冻上述细胞，并将100μl该细胞加入置于96孔微量板中的100μl不同浓度药物的三份等分试样中。在37℃培养72～96小时。用磷酸盐缓冲的盐水洗涤后，检测β-半乳糖苷酶活性，其检测方法包括：加入200μl产色底物(由3.5mM的邻硝基苯基-β-右旋半乳糖苷和0.5％的P-40去污剂的磷酸盐缓冲盐水组成)，于30℃培养过夜，并在420nm处测量光密度。吸光度可衡量酶的活性，它由细胞数量决定并反映受体介导的细胞增殖。测定各种α2受体中的EC50及各种药物的最大作用(功效)。功效或内在活性表示为针对各受体亚型的最大效果与标准全激动剂的最大效果的比值。溴莫尼定，又称为UK14304，其化学结构如下所示，用作α2A、α2B和α2C受体的标准激动剂。
Figure C0381750100421
溴莫尼定
可用本发明化合物治疗的疾病包括，但不限于：
黄斑/视网膜变性非渗出性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、渗出性
年龄相关性黄斑变性(ARMD)、脉络膜新生血管、糖尿病视网膜病变、中心性浆液性脉络视网膜病变、囊样黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、近视视网膜变性(Myopic Retinal Degeneration)，
葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎/其它炎症疾病急性多病灶鱼鳞板状色素上皮病、白塞氏病、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变(BirdshotRetinochoroidopathy)、传染性(梅毒、莱姆病、肺结核、弓形体病)、中间葡萄膜炎(睫状体平坦部炎)、多灶性脉络膜炎、多发性暂时性白点综合征(MEWDS)、眼部结节病、后巩膜炎、匐行脉络膜炎、视网膜下纤维变性与葡萄膜炎综合征、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、点状内层脉络膜病变、急性后多病灶鱼鳞板状色素上皮病、急性视网膜色素上皮炎、急性黄斑视神经视网膜病
血管疾病/渗出性疾病糖尿病视网膜病变、视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉闭塞、弥漫性血管内凝血、视网膜分支静脉闭塞、高压眼底变化、眼缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、大块性渗出性视网膜炎(Coat’s Disease)、中心凹旁毛细血管扩张症(ParafovealTelangiectasis)、半侧视网膜静脉闭塞(Hemi-Retinal VeinOcclusion)、视神经盘炎(Papillophlebitis)、视网膜中央动脉闭塞、视网膜分支动脉闭塞、颈动脉疾病(CAD)、霜样树枝状视网膜血管炎、镰状细胞视网膜病及其它血红蛋白病、血管样纹、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、伊尔斯氏病
外伤/手术/环境交感性眼炎、葡萄膜视网膜疾病、视网膜脱离、创伤、激光、PDT、激光凝固法、手术中血流灌注不足、辐射性视网膜病、骨髓移植视网膜病
增殖疾病增殖性玻璃体视网膜病(Proliferative VitrealRetinopathy)及视网膜外层膜
传染性疾病眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、拟眼组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、伴有HIV传染的视网膜疾病、伴有HIV传染的脉络膜疾病、伴有HIV传染的葡萄膜疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外部视网膜坏死、真菌视网膜疾病、眼梅毒、眼结核、弥散性单侧亚急性视神经视网膜炎(DiffuseUnilateral Subacute Neuroretinitis)、蝇蛆病
遗传性疾病视网膜色素变性、伴有视网膜营养不良的全身性疾病、先天性静止性夜盲、视锥营养不良、斯特格疾病(Stargardt’sDisease)及眼底黄色斑点症、Best’s疾病、视网膜色素上皮层细胞的图形样营养不良(Pattern Dystrophy)、伴X染色体的视网膜劈裂症、Sorsby’s眼底营养不良、良性向心性(concentric)黄斑病、Bietti结晶样营养不良、弹性假黄瘤病
视网膜撕裂/裂孔视网膜脱离、黄斑裂孔、巨大视网膜撕裂
肿瘤伴有肿瘤的视网膜疾病、RPE先天性肥大、后葡萄膜黑素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜及视网膜色素上皮细胞混合错构瘤(Combined Hamartoma)、视网膜母细胞瘤、眼底血管增殖(Vasoproliferative)肿瘤、视网膜星形细胞瘤、眼内淋巴瘤
本发明几种示例性化合物的RSAT检测结果及其化学分子式已在上述表1公开。表中的备数字代表纳摩尔(nM)浓度的EC50，而表中圆括号里的数字表示试验化合物获得的适宜标准的活性分数。NA代表在低于10微摩尔的浓度时“无活性”。如已知的，EC50是观察到指定化合物最大活性的一半时的浓度。
一般而言，α2激动剂可缓解通常伴有周期性应激反应的交感神经致敏状态。这包括1)表现出偏头痛和其它头痛特征的对诸如颅内压、光和噪声等刺激的敏感性增加；2)表现出诸如机能性消化不良等过敏性肠综合征及其它GI疾病特征的对结肠刺激的敏感性增加；3)伴有牛皮癣和其它皮肤病状况的痒感；4)肌肉紧张及痉挛；5)表现出如纤维肌痛状况特征的对诸如轻抚及自发性疼痛等通常无害刺激的敏感性；6)包括高血压、心动过速、心脏缺血和外周血管收缩的多种心血管疾病；7)包括肥胖症和抗胰岛素作用的新陈代谢紊乱；8)诸如药物和酒精依赖、强迫症、图雷特综合征(Tourette′s syndrome)、注意力短缺症、焦虑和抑郁症等行为失常；9)包括红斑狼疮和干眼症等诸如自身免疫性疾病的免疫系统机能改变；10)诸如克隆氏病(Crohn’s disease)和胃炎的慢性炎症；11)出汗(多汗症)及战栗；以及12)性功能障碍。
包括α2B/2C激动剂的α2激动剂也可用于青光眼、高眼压症、神经变性疾病的治疗，包括老人痴呆症(Alzheimer’s)、帕金森氏疾病、ALS、精神分裂症、诸如中风或脊柱损伤的缺血性神经损伤以及发生于青光眼、黄斑变性、糖尿病视网膜病、视网膜营养不良、Leber氏视神经病变、其它视神经病变、通常伴有多发性硬化的视神经炎、视网膜静脉闭塞和随后的诸如光力学治疗和LASIX过程中的视网膜损伤。另外还包括慢性疼痛状态，例如癌症疼痛、手术后疼痛、异常疼痛、神经疼痛、CRPS或灼痛、内脏疼痛。
如果化合物对α2B或α2C受体的活性比对α2A受体大至少10倍，则认为该化合物是α2B和/或α2C肾上腺素能受体的选择性激动剂。从上述表中可以看出本发明的化合物落在前述定义内，是α2B和/或α2C肾上腺素能受体的特异性或选择性激动剂，并且实际上在α2A受体中无激动剂样活性或仅有不显著的激动剂样活性。
因此，本发明的咪唑-2-硫酮化合物可用于治疗对α2B和/或α2C肾上腺素能受体激动剂治疗有应答的状况和疾病。所述状况和疾病包括，但不限于：疼痛，包括慢性疼痛(可为，但不限于与神经病变相关的或由神经病变引起的内脏疼痛和炎症疼痛)、神经疼痛、角膜疼痛、青光眼、轻度(reducing)高眼压、缺血性神经病变和其它神经变性疾病、腹泻及鼻充血。慢性疼痛可由下述状况引起或伴随其产生，包括但不限于：关节炎(包括类风湿性关节炎)、脊椎炎、通风性关节炎、骨关节炎、青少年关节炎以及自身免疫性疾病，包括但不限于红斑狼疮。内脏疼痛可包括但不限于，癌症引起的疼痛或诸如化学疗法或放射疗法等癌症治疗所伴随的疼痛。此外，本发明化合物可用于治疗包括排尿机能亢进、多尿、脱瘾综合征的肌肉痉挛，包括视神经病变、脊柱缺血和中风、记忆力和识别力短缺症、注意力短缺症的神经变性疾病以及精神病，包括躁狂精神障碍、焦虑症、抑郁症、高血压、充血性心力衰竭、心脏缺血和鼻充血、慢性肠胃炎、克隆氏病、胃炎、过敏性肠综合征(IBD)、机能性消化不良和溃疡性结肠炎。令人惊讶的是，虽然咪唑-2-酮化合物的选择性α2B或α2C肾上腺素能受体激动剂活性不能在RSAT检测方法中表现出来，但所述化合物也可用于治疗相同的状况。
本发明化合物的活性极为有利，因为向哺乳动物给药所述化合物未产生镇静作用或显著的心血管作用(例如血压或心率的变化)。
本发明化合物作为并可用作高度有效的止痛剂，特别是在慢性疼痛模型中，所述化合物仅具有最低限度的诸如镇静作用和心血管抑制等常见于其它α2受体激动剂的不良副作用。
本发明化合物可以药用有效量给药。所述剂量通常是产生所需疗效所需的最低剂量；在治疗慢性疼痛中，该剂量为将疼痛产生的不适降低到可容忍水平所需的大概的量。通常，上述剂量在1～1000mg/天的范围内；优选在10～500mg/天的范围内。然而，在任何给定情况下，化合物的实际给药量将由医师考虑相关情况后确定，包括疼痛的严重程度、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况，引起疼痛的原因以及给药途径。
所述化合物可用于哺乳动物特别是人类中疼痛的治疗。优选地，化合物可以诸如片剂、口服液、胶囊、粉剂和其类似物等任何可接受的形式向患者口服给药。但是，其它途径也可为所需的或必要的，特别是当患者患有恶心时。所述其它途径可包括，但不限于，通过皮肤、肠胃外、皮下、鼻内、鞘内、肌肉、静脉及直肠内模式释放。此外，可设计制剂在指定时间段内延缓活性化合物的释放，或仔细控制药物在治疗期指定时间内的释放量。
本发明的另一个方面旨在提供一种治疗组合物，所述组合物含有“分子式1”的化合物及该化合物可药用的盐和可药用的赋形剂。所述赋形剂可以是载体或稀释剂；赋形剂通常与活性化合物相混合，或可稀释或封装活性化合物。如果是稀释剂，则载体可为用作活性化合物赋形剂或载体的固体、半固体或液体材料。制剂还可包括润湿剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂和/或调味剂。如果以眼药或输注形式使用，则制剂通常将包括一种或多种盐以影响制剂的渗透压。
另一方面，本发明涉及疼痛，特别是慢性疼痛的治疗方法，包括通过向需要其的哺乳动物给药一种或多种“分子式1”的化合物或其可药用的盐。如上所述，所述化合物通常制成与释放所需模式相一致的形式。
已知慢性疼痛(例如癌症、关节炎和很多神经性损伤引起的疼痛)和急性疼痛(例如由诸如组织切伤、夹伤、刺伤或压伤等直接机械刺激产生的疼痛)在很大程度上是由不同神经纤维和神经受体或上述神经受慢性刺激后的重排或机能改变介导的不同神经现象。急性疼痛感由通常对机械、热和化学刺激有高阀值的称为C纤维的传入神经纤维快速传递。慢性疼痛的机理还没有完全了解，而急性组织损伤可在刺激开始后的几分钟或几小时内引起第二症状，包括引起疼痛应答所需的刺激量的区域性减少。这种通常发生在起源于(但大于)最初刺激部位的现象称为痛觉过敏。第二应答可引起对机械或热刺激的极高的敏感性。
A传入纤维(Aβ和Aδ纤维)可在比C纤维阀值低的阀值受刺激，并发现与慢性疼痛感有关。例如，在一般情况下，这些纤维的低阀值刺激(例如轻拂或呵痒)是不疼的。但是，在某些情况下，例如神经损伤后或在被称为带状疱疹的疱疹病毒介导的状况中，即使施加轻抚或衣物的轻拂也是非常疼的。上述状况称为异常疼痛并发现至少部分由Aβ传入神经介导。C纤维也可与慢性疼痛感有关，但如果这样的话，神经细胞长时间的持续炎症产生某种变化从而导致慢性疼痛感。
“急性疼痛”指由伤害例如切伤、压伤、烧伤或诸如暴露于红辣椒中的活性组分辣椒素等化学刺激引起的直接，通常为高阀值的疼痛。
“慢性疼痛”指不同于急性疼痛的疼痛，例如但不限于神经疼痛、内脏疼痛(包括由克隆氏病和过敏性肠综合征(IBS)所引起的)和牵涉性痛。
下面的体内检测可用于表明本发明化合物的生物活性。
镇静活性
为检测镇静作用，向6只雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠经腹膜内注射(i.p.)给药3mg/kg的于盐水或DMSO载体中的试验化合物。给药后30分钟通过监视其运动能力对镇静作用进行评分，如下所述。
称量SD大鼠的体重，并腹膜内注射1ml/kg体重的适宜浓度(即以3mg/ml最终给药3mg/kg)的药液。通常试验化合物制成约10～50％的DMSO溶液。结果与注射1mg/kg的盐水或10～50％的DMSO的对照动物比较。然后在药液注射后30分钟测定大鼠的活动。将大鼠置于黑箱中，并用数字分析仪(Omnitech Electronic)在五分钟的时间测定其探索行为(exploratory behavior)。机器将记录下每次大鼠打断X和Y方向上32位光电束数组的情况。
在上述检测中测试了以不超过1mg/kg的剂量腹膜内给药的本发明代表性的“化合物18、23、49及61”，并发现其无镇静作用。预计本发明其它化合物在上述试验中的结果也将表明本发明化合物没有显著的镇静活性。
对心血管系统的作用
为测试化合物对心血管系统的作用，一般向六只猕猴静脉内注射(i.v.)500μg/kg的或通过口服管饲法给药3mg/kg的试验化合物。在给药后的30分钟到6个小时的时间间隔内测量化合物对动物血压和心率的作用。采用为用于猴而改进过的压脉带式血压计记录相对于给药前30分钟的基线测量所发生的峰变化。
具体及一般而言，测量猴的体重(约4kg)，并向动物臂膀的头静脉中注射量约为0.1ml/kg的由试验化合物配制于10～50％DMSO所制成的5mg/ml的溶液。在0.5、1、2、4和6小时用BP 100S自动血压计(Nippon Colin，日本)进行心血管的测量。
上述试验结果表明本发明化合物对心血管系统没有或仅有最低限度的可检测作用。
急性疼痛的缓解
测量对急性疼痛敏感性的模型通常涉及热刺激的暂时施加；所述刺激导致计划性逃避机能(programmed escape mechanism)以使受影响的部位离开刺激。适宜的刺激应涉及高阀值的热受体及将疼痛信号传递到脊髓的C纤维背根神经节的激活。
逃避应答可为“有线的”即仅通过脊柱神经元发生，所述神经元接收来自受激神经受体的传入输入并导致“逃避”神经肌肉应答，或也可发生在脊椎上-即脑水平上。测量疼痛反射的常用方法涉及测量热刺激后啮齿动物爪的收缩及轻舔爪。参考在这里通过援引方式纳入的Dirig，D.M.等，J.Neurosci.Methods 76：183-191(1997)和Hargreaves，K.等，Pain 32：77-88(1988)。
在上面后述模型的不同实例中，雄性SD大鼠的测试包括将其置于市场上现有的与Hargreaves等所述相同的热刺激装置中。该装置由包括玻璃板的箱子组成。疼痛刺激由可移动的聚焦发热(projection)灯泡提供，使刺激可施加在试验动物一只或两只后爪的后跟上。由光源启动定时器，并通过使用光敏二极管运动传感器数组关闭定时器和光源以记录应答反应时间(response latency)(定义为刺激的施加与后爪不连贯收缩之间的时间)。刺激的强度可通过光源的电流调节加以控制。加热在20秒后自动停止以防止损伤组织。
通常每四只试验动物一组，测量其体重(约0.3kg)并向其腹膜内注射(i.p.)1ml/kg的配制于约10～50％的二甲基亚砜(DMSO)载体的试验化合物。通常动物给药0.1mg/kg和1mg/kg剂量的三种化合物。试验前将大鼠置于测试室中适应约15分钟。在给药后30、60和120分钟测量爪收缩的反应时间。右爪和左爪分别测试1分钟，计算各爪应答反应时间的平均值。刺激强度足以向各大鼠的后爪提供45～50摄氏度的温度。
预计该试验结果将表明本发明化合物在急性疼痛的所述生物检测中不提供止痛作用。
慢性疼痛的缓解
根据Kim和Chung 1992，Pain 150，355～363页(钟氏模型)的慢性疼痛(特别是外周神经病变)模型涉及实验动物中某侧L5(也可选用L6)脊柱神经的手术结扎。手术后痊愈的大鼠体重恢复并表现出与普通大鼠相似的一般活性水平。然而，上述大鼠的足部出现异常，其中后爪中度外翻并且脚趾紧握在一起。更重要的是，受手术影响一侧的后爪在手术后约1周内对诸如人类轻触所产生的微弱感觉等低阀值的机械刺激引起的疼痛表现出敏感性。上述对通常非疼痛性轻触的敏感性称为“触觉异常疼痛”并持续至少两个月。该反应包括抬起受影响的后爪以逃避刺激，轻舔爪并保持其悬空多秒。上述反应在对照组中均不常见。
手术前使大鼠麻醉。将手术部位的毛刮净并用聚烯吡酮磺或奴佛卜因准备好手术部位后，从胸椎XIII向下到骶骨切开，并使肌肉组织从L4到S2水平的脊椎骨(左侧)上分离。找到L6脊椎骨，用小骨钳仔细横切除去，使得可目视辨别L4～L6脊柱神经。隔离L5～L6脊柱神经并用6-0丝线紧紧结扎起来。在右侧进行相同的手术步骤以作为对照，除了不进行脊柱神经的结扎。
确定止血完全后缝合伤口。在切开区域涂抹少量抗生素药膏后，将动物转移到调热-温灯下的塑料恢复笼中。在实验当天即手术后至少七天，通过腹膜内(i.p.)注射或口服管饲法向大鼠(通常每试验组有6只)给药试验药物。对于i.p.注射，化合物配制于约10～50％的DMSO中并以1ml/kg体重的量给药。
在给药前及给药后30分钟用弗雷氏毛测量触觉的异常疼痛，所述弗雷氏毛是一系列硬度递增的细毛。将大鼠置于底部为金属丝网的塑料笼中并允许适应约30分钟。穿过丝网用足以产生轻微弯曲的力向大鼠后爪的脚底中部区域垂直施加弗雷氏毛并保持6～8秒。施加的力据计算在0.41～15.1克的范围内。如果爪收缩敏捷，则认为是积极应答。一般的动物将不对此范围内的刺激产生应答，但经手术结扎的爪将对1～2克毛产生收缩应答。采用Dixon，W.J.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20：441-462(1980)的方法测定50％爪收缩阀值。比较用药前后的阀值并以15.1克的普通阀值为基础计算触觉敏感性的逆转百分比。结果以百分(％)MPE表示，其中MPE值反映了疼痛阀值相对于普通动物疼痛阀值(100％)的逆转百分比。下述表3表明i.p.和口服给药的本发明“化合物1、7和29”的试验结果。剂量及观察到的MPE值(±SEM)如表所示。
表3
神经疼痛的钟氏模型中化合物的活性(％疼痛逆转±SEM)
    剂量和给药途径
    化合物   1μg/kgi.p.   3μg/kgi.p.   10μg/kgi.p.   30μg/kgi.p.   100μg/kgi.p.   300μg/kgi.p.     1000μg/kgi.p.
    7   1±1   23±4   58±8*   85±6*   89±7*
    29   17±3   61±11*   14±2
    1   9±2   13±2     44±7*
    41   3±1.6   71±2.8*   13±1*
    44   0.5±2.9   24±4.6*   46±9.1*   62±9.6*   82±5.8*
    49   2.3±1.3   23±3.8*   39±7.7*   72±8.2*   80±6.5*
    18   5±2.5   35±5.2*   72±6.6*   71±6.4*
    23&24   0.8±1.9   44±6.3*   69±15*   65±11*   80±9.4*   81±10*
    23   0.7±0.8*   59±5.8*   74±6.1*   69±10*
    剂量和给药途径
    化合物     10μg/kgp.o.   30μg/kgp.o.   100μg/kgp.o.   300μg/kgp.o.   1000μg/kgp.o.
    7     1±1   56±10*   58±8*   61±6*
    1   29±5*
    18   1±2   68±4.4*   82±5.9*   82±8.1*
    23&24     2±0.6   81±8.2*   87±6.1*   96±4.5*
    49   43±7.1*   68±4.8*   74±6.8*
所有测量在给药后30分钟进行。
*表示与治疗前的值相比p＜0.001。
表3所示结果表明本发明的化合物显著缓解异常疼痛，并且根据所述试验和/或与α2A肾上腺素能受体相比，化合物更易激活α2B和/或α2C肾上腺素能受体的能力，预计本发明化合物可用作缓解异常疼痛和慢性疼痛的止痛剂。
具体实施方式，实验性的
实施例A
方法A：制备4-(1，2，3，4，5，6-六氢-并环戊二烯-1-基甲基)-1，3-二氢 咪唑-2-硫酮(化合物1)的流程
用NaBH4(494mg，14.6mmol)处理0℃的3，4，5，6-四氢-2H-并环戊二烯(pentallen)-1-酮(中间体A1)(根据在这里通过援引方式纳入的Cooke等J.Org Chem.1980，45，1046制备)(1.5g，12.3mmol)在MeOH(30ml)和CeCl3-7H2O(3.6g，14.6mmol)中的溶液。将溶液微热到室温并不断搅拌30分钟。加入水(100ml)和二乙醚(150ml)。有机层在MgSO4上干燥，过滤并蒸发至干。醇(中间体A2)不需进一步净化即可用于下一步。
用Hg(OAc)2(1.75g，5.5mmol)在室温下处理醇(中间体A2)(0.85g，6.9mmol)的于室温下的乙基乙烯基醚(50ml)溶液18小时。用5～10％的KOH溶液(80ml)使混合物骤冷，产物用50％的醚∶己烷(3×80ml)萃取后在MgSO4上干燥。过滤有机层并在真空下蒸发。粗的乙烯基醚(中间体A3)直接用于下一步。
4M的LiClO4的醚(15ml)溶液用粗的乙烯基醚(中间体A3)(～0.90g)处理。混合物在室温下搅拌20～30分钟。将反应混合物倒入水中并用醚(3×75ml)萃取。合并有机层，在MgSO4上干燥并蒸发即得到粗的醛(中间体A4)。
接下来的制备按照在这里通过援引方式纳入的Horne等.Heterocycles，1994，39，139的方法进行。用甲苯磺酰基甲基异氰(从Aldrich购得的TosMIC，1.1g，5.6mmol)和NaCN(～15mg，cat)处理醛(中间体A24)(0.85g，5.6mmol)的EtOH(15ml)溶液。混合物在室温下搅拌20分钟。于真空中除去溶剂后将残渣溶于～7M的于MeOH中的NH3中并移至可再密封(resealable)的管中。将混合物加热至100℃，并在该温度下加热15小时。浓缩混合物并采用5％的MeOH(用NH3饱和)∶CH2Cl2通过色谱法在SiO2上净化。咪唑进一步净化为延胡索酸盐(中间体A25)。
在室温下用NaHCO3(420mg，5mmol)处理4-(1，2，3，4，5，6-六氢-并环戊二烯-1-甲基)-1H-咪唑，即延胡索酸盐(中间体A25)(160mg，0.5mmol)于THF(3ml)和水(3ml)中的溶液20分钟。加入氯代甲硫羰酸苯酯(从Aldrich购得，180μl，1.3mmol)并不断搅拌4小时。混合物用水(15ml)稀释，并用醚(3×25ml)萃取。合并有机部分，在MgSO4上干燥，过滤并除去溶剂。将残渣溶于MeOH(4ml)中，并用NEt3(0.35ml)处理18小时。在真空下除去溶剂，产物用50％的CH2Cl2∶己烷在玻璃粉上洗涤即得到白色固体(～50％)4-(1，2，3，4，5，6-六氢-并环戊二烯-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物1)。
1H NMR(500MHz，CDCl3 w/TMS)：δ10.6(s，1H)，6.41(s，1H)，2.80(brs，1H)，2.67-2.63(m，2H)，2.43-2.36(m，2H)，2.21-2.10(m，6H)，1.86-1.83(m，1H)。
实施例A-1(化合物2)
采用3-甲基-环戊-2-烯酮(从Aldrich购得)通过方法A制备4-(3-甲基-环戊-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物2)。1H NMR(500MHz，CDCl3 w/TMS)：δ11.5(brs，1H)，11.3(brs，1H)，6.43(s，1H)，5.23(s，1H)，2.95(s，1H)，2.55-2.45(m，2H)，2.20(brs，2H)，2.08-2.06(m，1H)，1.69(s，3H)，1.49-1.47(m，1H)。
实施例A-2(化合物3)
采用3-乙基-环戊-2-烯酮(根据在这里通过援引方式纳入的公开物Woods等，J.Amer.Chem.Soc.1949，71，2020制得)通过方法A制备4-(3-乙基-环戊-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮。
1H NMR(500MHz，CD3OD-d4)：δ6.53(s，1H)，5.26(s，1H)，2.91(brs，1H)，2.51-2.37(m，2H)，2.26-2.22(m，2H)，2.08-2.02(m，3H)1.52-1.48(m，1H)，1.03(t，J＝8.0Hx，3H)。
实施例A-3(化合物4)
采用2，3，4，5，6，7-六氢-二氢茚酮(根据在这里通过援引方式纳入的公开物Cooke等，J.Org.Chem.，supra制得)通过方法A制备4-(2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物4)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ 11.82(s，1H)，11.61(s，1H)，6.51(s，1H)，2.71(brs，1H)，2.62-2.51(m，1H)，2.12-2.03(m，3H)，1.90-1.82(m，1H)，1.56-1.36(m，5H)。
实施例A-4(化合物5)
采用2-甲基-环己-2-烯酮(根据在这里通过援引方式纳入的公开物Hua等，J.Org.Chem.1997，62，6888制得)通过方法A制备4-(2-甲基-环己-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物5)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 11.89(s，1H)，11.65(s，1H)，6.55(s，1H)，5.39(s，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)，1.90(brs，2H)，1.65(s，3H)，1.47-1.36(m，4H)。
实施例A-5(化合物6)
采用2-乙基-环己-2-烯酮(根据公开物Hua等，J.Org.Chem.supra制得)通过方法A制备4-(2-乙基-环己-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物6)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.90(s，1H)，11.60(s，1H)，6.56(s，1H)，5.40(s，1H)，2.65-2.50(m，1H)，2.30-2.10(m，2H)，2.00-1.92(m，4H)，1.60-1.36(m，4H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例A-6(化合物7)
采用茚酮(indanone)(从Aldrich购得)通过方法A制备4-茚满(indan)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物7)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ11.92(brs，1H)，11.68(brs，1H)，7.19(s，1H)，7.12(s，3H)，6.52(s，1H)，3.37-3.33(m，1H)，2.87-2.71(m，3H)，2.40(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.66-1.59(m，1H)。
实施例A-7(化合物8)
采用2-甲基-茚酮(可从Aldrich购得)通过方法A制备4-(2-甲基-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物8)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ11.97(s，1H)，11.67(s，1H)，7.18-6.91(m系列，4H)，6.52 and 6.47(s，1H)，3.39-3.23(m，2H)，3.0-2.87(m，2H)，2.48(s，3H)，2.61-2.45(m，2H)。
实施例A-8(化合物9)
采用3-甲基-茚酮(从Aldrich购得)通过方法A制备作为非对映异构体混合物的4-(3-甲基-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物9)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ11.96(s，1H)，11.67(s，1H)，7.19-7.08(m，4H)，6.58(6.51)(s，1H)，3.43-3.00(m系列，2H)，2.69-2.31(m系列，2H)，1.99-1.94(m，1H)，1.71-1.67(m，1H)，1.20(1.18)(s，3H)。
实施例A-9(化合物10)
采用3，4-二氢-2H-萘-1-酮(从Aldrich购得)通过方法A制备4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物10)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ12.01(s，1H)，11.67(s，1H)，7.24-7.04(m，4H)，6.54(s，1H)，3.20-3.01(m，2H)，2.69(brs，3H)，1.80-1.40(m，4H)。
实施例A-10(化合物11)
采用5-氯代-茚酮(从Aldrich购得)通过方法A制备4-(5-氯代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物11)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ11.95(s，1H)，11.68(s，1H)，7.27-7.12(m，3H)，6.53(s，1H)，3.35-3.30(m，1H)，2.87-2.76(m，3H)，2.45-2.40(m，1H)，2.16-2.12(m，1H)，1.70-1.67(m，1H)。
实施例A-11(化合物12)
采用4-甲基-茚酮(从Aldrich购得)通过方法A制备4-(4-甲基-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物12)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ11.95(s，1H)，11.67(s，1H)，7.06-6.95(m，3H)，6.52(s，1H)，3.38(brs，1H)，2.81-2.76(m，2H)，2.68(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.20(s，3H)，2.14-2.10(m，1H)，1.67-1.64(m，1H)。
实施例A-12(化合物13)
采用5-氟代-茚酮(从Aldrich购得)通过方法A制备4-(5-氟代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物13)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ11.96(s，1H)，11.68(s，1H)，7.14-6.93(m，3H)，6.53(s，1H)，3.36(brs，1H)，2.88-2.77(seriesof m，3H)，2.44-2.39(m，1H)，2.16-2.14(m，1H)，1.71-1.69(m，1H)。
实施例A-13(化合物14)
采用5-甲氧基-茚满-1-酮(从Aldrich购得)通过方法A制备4-(5-甲氧基-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物14)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ11.93(s，1H)，11.65(s，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(s，1H)  6.71-6.68(m，1H)，6.51(s，1H)，3.70(s，3H)，2.83-2.72(m，4H)，2.42-2.34(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，1.68-1.64(m，1H)。
实施例A-14(化合物15)
采用5-溴代-茚酮(从Aldrich购得)通过方法A制备4-(5-溴代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物15)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ(11.95(s，1H)，11.68(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(s，1H)，2.89-2.74(m，3H)，2.46-2.39(m，2H)，2.15-2.10(m，1H)，1.72-1.64(m，1H)。
实施例A-15(化合物16)
采用6-甲基-茚酮(从Aldrich购得)通过方法A制备4-(6-甲基-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物16)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ11.93(s，1H)，11.65(s，1H)，7.10-6.94(m，3H)，6.53(s，1H)，2.85-2.65(m，3H)，2.37(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，2.16-2.04(m，1H)，1.69-1.57(m，1H)。
实施例A-16(化合物17)
采用6-甲氧基-茚满-1-酮(从Aldrich购得)通过方法A制备4-(6-甲氧基-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物17)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ11.93(s，1H)，11.66(s，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.72-6.69(m，2H)，6.53(s，1H)，3.70(s，3H)，3.36-3.33(m，1H)，2.83-2.50(m，3H)，4.10(dd，J＝9.5，5.4Hz，1H)，2.18-2.06(m，1H)，1.69-1.64(m，1H)。
实施例A-17(化合物100)
化合物7的手性HPLC，条件如下：ChiralCel OJ柱，10％IPA：己烷，室温，紫外220nm，1ml/m，制备下述对映异构体：第一次洗脱(+)-右旋-4-茚满-1-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物100)，99％ee。
旋光度[α]D 20+33°(c＝1.02，MeOH)
1H NMR与实施例A-6的化合物7相同。
实例A-18(化合物101)
化合物7的手性HPLC，条件如下：ChiralCel OJ柱，10％IPA：己烷，室温，紫外检测波长220nm，1ml/m，制备下述对映异构体：第二次洗脱(-)-左旋-4-茚满-1-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物101)，98％ee。
旋光度[α]D 20-38 °(c＝1.84，MeOH)
1H NMR与实施例A-6的化合物7相同。
实施例A-19(化合物102)
采用6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-甲醛(如这里通过援引方式纳入的Jennesken等，J.Org.Chem.1986，51，2162所述的方法获得)通过方法A制备4-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物102)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.8(s，1H)，11.6(s，1H)，7.14-7.07(m，4H)，6.48(s，1H)，2.89-2.74(m，5H)，2.14-2.04(m，2H)，1.42-1.31(m，2H).
实施例A-20(化合物103)
采用二氢苯并噻喃-4-酮(可从Aldrich购得)通过方法A制备4-二氢苯并噻喃-4-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物103)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.13-6.97(m，4H)，6.60(s，1H)，3.16-3.12(m，2H)，2.87-2.84(m，1H)，2.59-2.56(m，2H)，1.93-1.90(m，1H)，1.75(t，J＝9.0Hz，1H)。
实施例A-21(化合物104)
采用2-氯代-环戊-2-烯酮(如这里通过援引方式纳入的Kim等，Synthesis 1993，283所述的方法获得)通过方法A制备4-(2-氯代-环戊-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物104)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ6.58(s，1H)，5.75(s，1H)，3.00-2.80(m，2H)，2.40(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.32-2.21(m，3H)，1.75-1.65(m，1H)。
实施例A-22(化合物105)
采用(2-溴代-3-甲基-环戊-2-烯基)-乙醛(中间体12-2)通过方法A制备4-(2-溴代-3-甲基-环戊-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物105)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ6.55(s，1H)，3.00(brs，1H)，2.90(dd，J＝11.1，3.9Hz，1H)，2.41-2.32(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，2.27-2.23(m，2H)，2.13-2.01(m，1H)，1.73(s，3H)，1.72-1.60(m，1H)。
实施例B
方法B：制备4-环戊-3-烯甲基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(化合物18) 的流程
Figure C0381750100571
用LiAlH4(19ml，1M的醚溶液)在0℃处理3-环戊-1-羧酸(中间体B1，从Aldrich购得，2g，17.8mmol)的醚(100ml)溶液30分钟。加入罗谢尔(Rochelle)的盐溶液使反应混合物骤冷。用50％的Et2O∶己烷(3×50ml)萃取混合物。萃取物在MgSO4上干燥，过滤并蒸发至干。该材料(中间体B2)直接用于下一步。
用二乙基偶氮二羧酸盐(DEAD)(6ml)处理0℃的三苯基膦(10.3g，39mmol)的THF(50ml)溶液，并搅拌混合物约5分钟。通过注射器加入环戊-3-烯基-甲醇(中间体B2，1.8g，18.3mmol)和丙酮氰醇(3.4ml，38mmol)的THF(50ml)溶液5分钟。混合物在0℃搅拌40分钟。移走冰浴并继续搅拌17小时。用水使混合物骤冷并用醚萃取。醚层在MgSO4上干燥并仔细除去混合物中的溶剂。残渣用10％的醚∶戊烷通过色谱法净化以经两步得到环戊-3-烯基-乙腈(中间体B3)1.16g(60％)。
在-70℃向环戊-3-烯基-乙腈(中间体B3，520mg，4.9mmol)中加入二异丁基氢化铝(DIBAL)(7ml，1M于环己胺中)溶液。30分钟后，用罗谢尔的盐溶液使混合物骤冷。水相用醚(3×20ml)萃取，合并有机层于MgSO4上干燥，过滤并蒸干。粗的醛(中间体B4)(～0.5g)用于下一步。
通过采用如实施例A和上述反应路线所示的相同流程以在不生成延胡索酸盐的情况下完成4-环戊-3-烯甲基-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物18)的形成。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.8(s，1H)11.6(s，1H)6.56(s，1H)5.65(s，2H)2.50-2.35(m，5H)，1.98-1.94(m，2H)。
实施例C
方法C：制备4-环己-2-烯甲基-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物19) 的流程
加热环己烯醇(中间体C1，从Aldrich购得，2.0g，20.4mmol)在原乙酸三乙酯(30ml)和丙酸(～0.025ml，cat)中的溶液以除去醇。醇除去后，在145℃继续加热1小时。原乙酸三乙酯通过简单的蒸馏除去。残渣冷却到室温后，产物用5％的醚∶己烷通过色谱法在SiO2上净化即得到澄清无色的油状酯(中间体C2)1.08g(～31％)。
将上述乙酯(中间体C2，1.0g，5.9mmol)溶液溶于己烷(50ml)中并冷却至-78℃。逐滴加入DIBAL(5.8ml，1.0M于环己胺中)溶液。15分钟后，加入二乙醚(50ml)，并将混合物与罗谢尔的盐溶液(25ml)一起搅拌10分钟。分离有机层，干燥并过滤。用7％的Et2O∶己烷通过色谱法在SiO2上将醛(中间体C3)作为澄清无色的油状物0.52g(74％)释放出来。醛(C3)经如上方法A所述的Büchi法(Horne等)处理即得到咪唑的延胡索酸盐(中间体C4)(总体上为25％)。通过采用如实施例A所述的相同流程完成4-环己-2-烯甲基-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物19)的形成。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.9(s，1H)，11.7(s，1H)，6.56(s，1H)，5.7-5.4(m，2H)2.37-2.20(m，3H)，1.93-1.16(series of m，6H)。
实施例D
方法D：制备4-(2-异丁基-环戊-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮 (化合物20)的流程
Figure C0381750100591
用于CH2Cl2(30ml)中的溴(0.86ml，16.6mmol)处理0℃的2-环戊烯-1-酮(中间体D1，从Aldrich购得)(1.5ml，17.5mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液10分钟。(参考在这里通过援引方式纳入的J.OrgChem.1982 47，5088)。混合物在0℃搅拌1小时。加入三乙胺(3.8ml)并在室温下搅拌混合物1.5小时。用CH2Cl2稀释混合物，并用10％的HCl洗涤。合并的层用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。过滤混合物并蒸馏即得到2-溴代-环戊-2-烯酮(中间体D2，2.85g)。
将溴代烯酮(中间体D2，～17.5mmol)在0℃溶于0.4M的于MeOH(66ml)中的CeCl3·7H2O中。分部分(portionwise)加入硼氢化钠并在全部加入后继续搅拌10分钟。用饱和NH4Cl使混合物骤冷并用醚萃取。合并的有机层用饱和的NH4Cl、水和盐水洗涤并在Na2SO4上干燥，过滤后蒸发至干。材料用15％的EtOAc∶Hx通过柱色谱法净化即得到2-溴代-环戊-2-烯醇(中间体D3，～2g，70％，经两步)。
用异丁基溴化镁(40mmol)在0℃处理于THF(30ml)中的醇(中间体D3，16mmol)。加入一份催化剂即1，3-双(二苯基膦)丙烷氯化镍(II)(0.75mmol)(NiCl2dppp)并将混合物加热回流3小时。(参考在这里通过援引方式纳入的Organ等J.Org.Chem.1997，62，1523)。反应混合物冷却至室温并用NH4Cl溶液骤冷。过滤混合物并分配在盐水和二乙醚之间。除去有机层后在Na2SO4上干燥，过滤并在真空下浓缩。得到的油状物用20％的EtOAc∶Hx通过色谱法在SiO2上净化即得到2-异丁基-环戊-2-烯醇(中间体D4)。采用2-异丁基-环戊-2-烯醇(中间体D4)通过方法A制备4-(2-异丁基-环戊-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物20)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ6.55(s，1H)，5.38(s，1H)，2.80-2.68(m，2H)，2.26-2.18(m，3H)，2.03-1.73(m系列，4H)，1.58-1.51(m，1H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.83(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例D-1(化合物21)
采用乙烯基溴化镁(从Aldrich购得)通过方法D制备2-乙烯基-环戊-2-烯醇。采用上述醇通过方法A制备4-(2-乙烯基-环戊-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物21)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ6.55-6.43(m，2H)，5.74(s，1H)，5.27-5.06(m，2H)，3.11(s，1H)，2.79(dd，J＝3.3，11.7Hz，1H)，2.34-2.26(m，3H)，2.01-1.94(m，1H)，1.79-1.75(m，1H)。
实施例D-2(化合物22)
采用1-丙烯基溴化镁(从Aldrich购得)通过方法D制备2-丙烯基-环戊-2-烯醇。采用上述醇通过方法A制备顺式/反式异构体：4-(2-丙烯基-环戊-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物22)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ6.56-6.52(m，1H)，6.18(6.13)(s，1H)，5.82-5.49(m，2H)，5.56(s，1H)，3.05(m，1H)，2.78-2.66(m，1H)，2.33-2.15(m，3H)，2.04-1.87(m，！H)，1.77(d，J＝6.3Hz，3H)，1.73-1.55(m，1H)。
实施例E
方法E：制备2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H- 萘-1-酮(化合物2 3和化合物24)的流程
Figure C0381750100611
向8.5ml的40％的H2SO4溶液中加入1-四氢萘酮(从Aldrich购得)(中间体E1，1.24g，8.5mmol)和4，5-咪唑甲醛(分子式8，0.82g，8.5mmol)。溶液在90℃加热24小时。冷却到室温后，用过量的浓NH4OH将反应调至碱性。混合物用THF萃取两次。合并有机层并用盐水洗涤。分离出有机层并在Na2SO4上干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩即获得～2.2g黄色固体2-(1H-咪唑-4-亚甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体E3)。使粗产品(中间体E3)悬浮于乙醇(100ml)中并加入碳载体铂催化剂(10％，0.27g)。在Parr加氢设备中于40psi的氢气下振荡混合物。19个小时后，使反应混合物穿过C盐过滤，滤液减压浓缩。用5～7％的MeOH∶CHCl3经柱色谱法即得到～0.9g(45％)含有2-(1H-咪唑-4-亚甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体E4)的固体。咪唑(中间体E4)经实施例A中方法A所述的条件转变为硫酮(中间体E5)以完成2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体E5)的合成。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.9(s，1H)，11.7(s，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.37-7.34(m，2H)，6.58(s，1H)，3.08-2.97(m，2H)，2.86-2.85(m，1H)，2.43(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.08(dd，J＝4.0，4.5Hz，1H)，1.1(brs，1H)。
采用ChiralPak AD 4.6×220mm(Daicel Chem.Ind.Ltd.)通过手性HPLC分离外消旋的2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体E 5)，条件如下：等度洗脱流速为1.2ml/m，流动相为10％的于乙腈中的异丙醇，20℃，紫外检测波长210nm。保留时间为6.5分钟的第一个峰显示化合物23为(-)左旋，其[α]D 20为-66.4(c在9％的DMSO∶MeOH中为0.57)。出现在14分钟的第二部分显示化合物2 4为(+)右旋，其[α]D 20为+61.9(c＝0.63，10％的DMSO∶MeOH)。如路线图所示，化合物23和24的绝对立体化学由衍生作用及其后的X射线晶体学确定。
经实施例E的流程后，使稠环化合物反应以生成下列硫酮衍生物。
实施例E-1(化合物2 5)
采用6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮作为原材料通过方法E制备5-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ11.87(s，1H)，11.69(s，1H)，7.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.27(d，J＝5.5Hz，1H)，6.57(s，1H)，3.13-2.98(m，3H)，2.80-2.79(m，1H)，2.41(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.81-1.78(m，1H)。
实施例E-2(化合物26)
采用4-甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(从Aldrich购得)作为原材料通过方法E制备4-甲基-2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(化合物26)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ非对映异构体：7.99-7.90(m，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.36-7.31(t，J＝9Hz，1H)，6.62(6.60)(s，1H)，3.19-3.12(m，2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.63(dd，J＝7.5，9.0Hz，1H)，2.17-1.98(m，1H)，1.57-1.44(m，1H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例E-3(化合物27)
采用茚酮(从Aldrich购得)作为原材料通过方法E制备2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-茚满-1-酮(化合物27)。
1H NMR(300MHz，300MHz，CD3OD-d4)：δ7.72-7.38(m，4H)，6.61(s，1H)，3.38-3.33(m，1H)，3.08-2.99(m，2H)，2.87(dd，J＝13.2，4.1Hz，1H)，2.67-2.60(m，1H)。
实施例E-4(化合物28)
采用取代6-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(从Aldrich购得)通过方法E制备6-羟基-2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.70(dd，J＝6.1，2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，3.22(dd，J＝3.8，10.6Hz，1H)，2.92-2.88(m，2H)，2.78-2.62(m，2H)，2.14-2.09(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)。
实施例E-5(化合物106)
采用7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮(根据在这里通过援引方式纳入的Huang等，Synthetic Communications，1998，28，1197所述的方法制得)通过方法E制备作为还原步骤副产品的6-(1H-咪唑-4-甲基)-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-喹啉-5-酮。该还原材料通过方法E制备6-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-2，3，4，6，7，8-六氢-1H-喹啉-5-酮(化合物106)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ6.58(s，1H)，3.25-3.21(m，2H)，2.95(dd，J＝6.6，2.2Hz，1H)，2.57(dd，J＝5.4，3.9Hz，1H)，2.47-2.30(m，5H)，1.96-1.92(m，1H)，1.80-1.76(m，2H)，1.63-1.56(m，1H)。
实施例E-6(化合物107)
采用7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮(根据在这里通过援引方式纳入的Huang等，Synthetic Communications，1998，28，1197所述的方法制得)通过方法E制备6-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮(化合物107)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.46(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.33(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，6.63(s，1H)，3.22-3.12(m，3H)，2.95-2.85(m，1H)，2.71-2.63(dd，J＝4.8，3.3Hz，1H)，2.30-2.21(m，1H)，1.94-1.81(m，1H).
实施例F(化合物29)
方法F：制备4-(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-5-甲基)-1，3-二氢- 咪唑-2-硫酮(化合物29)的流程
Figure C0381750100641
向甲醇(20ml)中加入5-(1H-咪唑-4-甲基)-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(中间体F1，在实施例E-1的合成中已通过方法E制备的中间体，化合物25，0.44g，1.90mmol)。向溶液中加入硼氢化钠(74mg，1.95mmol)。在室温下搅拌2.5小时后，用水使反应混合物骤冷。用乙酸乙酯萃取混合物两次。合并有机层并用盐水洗涤。分离出有机层并在Na2SO4上干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩即得到0.4g白色固体5-(1H-咪唑-4-甲基)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-4-醇(中间体F2)。将粗产品(中间体F2)溶于CH2Cl2(25ml)中。加入三乙基硅烷(2.5ml，15.6mmol)和三氟乙酸(4.8ml，62mmol)并在室温下搅拌混合物22小时。用2N的NaOH将溶液调至碱性，然后分离有机层并用盐水洗涤。溶液在Na2SO4上干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩。用7％的于氯仿中的甲醇通过柱色谱法得到0.39g(80％)的中间体F3。将产物溶于甲醇中并加入过量的于醚中的氯化氢(HCl)。溶液减压浓缩即得到0.3g固体。用7％的于氯仿中的甲醇通过柱色谱法得到0.21g(～45％)的4-(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-5-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮盐酸盐(中间体F3)，所述物质从丙酮和甲醇的混合物中重结晶后作为白色晶体析出。咪唑(中间体F3)的盐酸盐经方法A所述的用于合成化合物1(实施例A)的条件以完成4-(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-5-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物29)的合成。4-(4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-5-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物29)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.9(s，1H)，11.7(s，1H)，7.22(d，J＝5Hz，1H)，6.75(d，J＝5Hz，1H)，6.60(s，1H)，2.80-2.59(series of m，4H)，2.42-1.87(series of m，4H)，1.43-1.35(m，1H)。
实施例F-1(化合物30)
通过采用2-(1H-咪唑-4-亚甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮作为原材料制备4-(1，2，3，4-四氢-萘-2-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物30)(参考：上述方法F中所用到的方法E)
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ7.03-7.01(m，4H)，6.60(s，1H)，2.82-2.76(m，3H)，2.52(d，J＝6.7Hz，1H)，2.45(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，2.01-1.92(m，3H)，1.43-1.39(m，1H)。
实施例F-2(化合物108)
通过手性HPLC分离4-(1，2，3，4-四氢-萘-2-甲基)-1H-咪唑(通过方法F中的方法制备)，其条件如下：ChiralPakAD柱，10％的EtOH∶己烷。洗脱出来的第一个组分是(-)-左旋-4-(1，2，3，4-四氢-萘-2-甲基)-1H-咪唑，通过方法A所述的适宜处理步骤将其转变为(-)-左旋-4-(1，2，3，4-四氢-萘-2-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物108)。
旋光度[α]D 20-85°(c＝0.75，1∶1的MeOH∶DMSO)
1H NMR与“化合物30”相同。
实施例F-3(化合物109)
根据实施例F-2所述的方法，(+)-(右旋)-4-(1，2，3，4-四氢-萘-2-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物109)作为第二组分分离出来。
旋光度[α]D 20+78°(c＝1.25，DMSO)
1H NMR与“化合物30”相同。
实施例G和G-1(化合物31和化合物32)
制备2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4，5，6，7，8-六氢-2H- 萘-1-酮和4-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-萘-2-甲基)-1，3-二氢-咪唑 -2-硫酮(化合物31和化合物32)的流程
Figure C0381750100661
向EtOH(100ml)中加入1-萘烷酮(中间体G1，从Aldrich购得)(10.0g，66mmol)和4(5)-咪唑甲醛(分子式8，6.3g，66mmol)。加入于水(20ml)中的NaOH(5.2g，130mmol)，并回流加热混合物5天。将混合物冷却到室温，并用HCl的水溶液酸化。溶液用THF/乙酸乙酯萃取，合并有机层并用盐水洗涤。有机相在MgSO4上干燥，过滤并除去溶剂。粗产品在40％的H2SO4中回流加热24小时。将反应物冷却至室温，并用饱和的K2CO3调至碱性。溶液用THF/乙酸乙酯萃取，合并有机层并用盐水洗涤。有机相在MgSO4上干燥，减压除去溶剂。通过闪蒸色谱法(15∶1的CH3Cl/MeOH)净化即得到中间体G2(4.9g，32％的产率)。
咪唑(中间体G2)经方法A及实施例A中所述的适宜处理步骤以完成化合物2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-萘-1-酮(化合物31)的合成。化合物31：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.8(s，1H)，11.7(s，1H)，6.52(s，1H)，2.89(dd，J＝4，4.5Hz，1H)，2.29-1.47(m系列，14H)。
中间体G2(3.0g，11mmol)的盐酸盐的游离碱由NaOH产生，并随后加入到二甘醇(100ml)中。向溶液中加入水合肼(3.2ml，100mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。加入NaOH(3.1g，77mmol)并回流加热溶液5天。将溶液冷却到室温并用水稀释。用THF/乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥，减压除去溶剂。通过闪蒸色谱法(8∶1的CH3Cl∶MeOH)净化即得中间体G3(0.64g，27％的产率)。
向10ml的浓HCl中加入4-(2，3，4，4a，5，6，7，8-八氢-萘-2-甲基)-1H-咪唑(中间体G3)(1.0g，4.6mmol)。溶液在室温下搅拌30分钟，并用K2CO3调至中性。用THF/乙酸乙酯萃取溶液。合并有机层后用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。减压除去溶剂。通过闪蒸色谱法(15∶1的CH3Cl/MeOH)制得中间体G4。
咪唑中间体G4经方法A及实施例A中所述的适宜处理步骤以完成化合物4-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-萘甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物32)的合成。化合物32：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.8(s，1H)，11.6(s，1H)，6.54(s，1H)，2.28(d，J＝6.5Hz，2H)，1.88-1.45(m，14H)，1.11(brs，1H)。
实施例G-2(化合物110)
通过手性HPLC分离中间体G4：ChiralPakAD柱，10％的EtOH∶己烷。采用右旋-4-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-萘-2-甲基)-1H-咪唑通过方法A所述的适宜处理步骤制备(1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-萘-2-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物110)。
1H NMR与“化合物32”相同。
实施例H(化合物33)
方法H：制备8-羟甲基-2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4- 二氢-2H-萘-1-酮(化合物33)的流程
Figure C0381750100681
将1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(中间体H1，从Aldrich购得，13ml，93mmol)溶于干燥的己烷(30ml)中并加热到70℃。通过外加漏斗向溶液中逐滴加入正BuLi(75ml，2.5M于己烷中)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(28ml)于干燥己烷(30ml)中的溶液。全部滴入后，继续加热2小时。将混合物冷却至0℃并使CO2气体穿过混合物冒泡8～12小时。将溶液保持在室温24小时，然后用水稀释并用3N的HCl和浓HCl调至pH～2的酸性。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和的NaHCO3(3×)萃取。将合并的碱水萃取液冷却至0℃并用3N的HCl酸化至淡黄色固体沉淀下来。过滤以收集得到的羧酸(中间体H2)(28％)并使其在真空中干燥。
中间体H2不需进一步净化即可用于下一步。将其溶于THF(70ml)中，并逐滴加入LiAlH4溶液(28ml，1M于THF中)到。反应物在室温下搅拌1小时并加热回流(90℃)2小时。混合物冷却至室温，并用罗谢尔的盐溶液使其骤冷后搅拌1小时。分离水层并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，在MgSO4上干燥，过滤并除去溶剂即得到白色固体状的8-羟甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(中间体H3)(57％)，其纯度足以用于后面的步骤。
将二醇(中间体H3)(2.42g，13.5mmol)溶于CH2Cl2(75ml)中，并与二氢吡喃(1.3ml，13.8mmol)及对-甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)(350mg，1.36mmol)在室温下反应18小时。混合物浓缩到SiO2上并用10％的EtOAc∶Hx通过色谱法净化。将四氢吡喃基保护的醇(2.02g，7.70mmol)溶于CH2Cl2(10ml)中并加入到由氯代铬酸吡啶鎓(PCC)(4.9g，22.2mmol)、醋酸钠(310mg，3.56mmol)和C盐(～10g)在CH2Cl2(100ml)中形成的混合物中。混合物在室温下反应18小时并穿过C盐过滤。残渣用20～30％的EtOAc∶Hx通过色谱法在SiO2上净化即得8-(四氢吡喃-2-氧甲基)-3，4-二氢-2 H-萘-1-酮(中间体H4)(～55％)。
将THP保护的酮(中间体H4)溶于EtOH(15ml)中，并与咪唑甲醛(分子式8，0.50g，5.1mmol)及2N的NaOH(2ml)回流反应36小时。混合物冷却至室温后进行标准水性处理(aqueous work-up)。将粗的残渣置于40psi的H2下于EtOH(150ml)和Pd(160mg，10％于碳上)的混合物中进行氢化。18小时后，在室温下将THP保护的化合物分离出来(12％)。在醋酸(4ml)，THF(2ml)和H2O(1ml)的混合物中，于80℃除去THF基团4小时。将混合物调至弱碱性并用EtOAc萃取。有机层在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。咪唑化合物中间体H4经方法A及实施例A中所述的适宜处理步骤以完成8-羟甲基-2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(化合物33)的合成。化合物33：
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ7.59-7.47(m，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.98-4.88(m，2H)，3.13-3.04(m，2H)，2.87-2.79(m，1H)，2.64(dd，J＝4.5，7.2Hz，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.85-1.71(m，1H)。
实施例I(化合物34)
制备8-甲基-2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H- 萘-1-酮(化合物34)的流程
中间体H4               中间体I2            化合物34
在室温下用H2和10％的Pd/C(190mg)使8-(四氢吡喃-2-氧甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体H4)(在方法H中制得，550mg，2.11mmol)氢化18小时。混合物穿过C盐过滤，粗产品通过减压蒸发溶剂分离出来。8-甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体I2)经方法E的适宜处理步骤即得到(化合物34)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.60(s，1H)，3.05-3.00(m，3H)，3.82-2.58(m，2H)，2.57(s，3H)，2.16-2.09(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)。
实施例J
制备8-氟代-2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H- 萘-1-酮(化合物35)的流程
Figure C0381750100701
将5，6，7，8-四氢-萘-1-胺(中间体J1，从Aldrich购得)(5ml，35.3mmol)溶于CH2Cl2(40ml)中，并用NEt3(10ml)和乙酰氯(3.8ml，53mmol)在室温下处理1小时。用CHCl3稀释混合物并用饱和的NH4Cl酸化。水层用CHCl3萃取。合并有机组分，干燥并蒸发，所得的酰胺不需进一步净化即可使用。用KMnO4(16.8g，105mmol)在0℃处理于丙酮(450ml)和MgSO4(5g，溶于28ml水中)水溶液中的所得酰胺(35.3mmol)。混合物在0℃搅拌2小时。用水稀释混合物并用CHCl3萃取数次。合并的组分用盐水洗涤并在MgSO4上干燥，过滤，蒸发至干。残渣通过色谱法在SiO2上净化即得到黄色油状N-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-乙酰胺(中间体J2)。(57％，两步)
在6N的HCl(140ml)中于90℃加热酰胺(中间体J2，4.12g，20.3mmol)3小时。将混合物冷却至室温并加入小部分的Na2CO3后再用2N的NaOH将混合物的pH调至8。水层用EtOAc萃取，合并有机组分，用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩即得到暗红色固体8-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体J3)1.82g(56％)。
在-15℃将于CH2Cl2(17ml)中的胺(中间体J3，1.83g，11.3mmol)加入到BF3·OEt2(2.80ml，22.1mmol)中。加入更多的CH2Cl2(20ml)以产生沉淀。然后在-15℃加入于CH2Cl2(20ml)中的亚硝酸异丁酯(1.8ml，12.9mmol)并搅拌10分钟后再在0℃搅拌20分钟。用戊烷(40ml)稀释混合物，过滤并收集固体，用醚洗涤后在真空下干燥。将固体置于烧瓶中并加热至115℃10～15分钟，然后加入2N的NaOH和CHCl3。过滤悬浊液，水相用CHCl3萃取。合并有机层，在MgSO4上干燥，过滤并用15％的EtOAc∶Hx通过色谱法在SiO2上净化。分离出产物即8-氟代-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体J4)750mg(40％)。
8-氟代-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体J4)经方法E的适宜处理步骤生成化合物35。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ7.53-7.46(m，1H)，7.12(d，J＝7.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.2，3.5Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.12-3.04(m，3H)，2.88-2.78(m，1H)，2.62(dd，J＝8.2，7.1Hz，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.86-1.75(m，1H)。
实施例J-1(化合物111)
采用方法J中的适宜处理步骤用6-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(从Aldrich购得)制备6-氟代-2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(化合物111)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.05-8.00(m，1H)，7.08-7.00(m，2H)，6.61(s，1H)，3.16-3.10(m，1H)，3.07-2.98(m，2H)，2.86-2.76(m，1H)，2.64(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，2.20-2.13(m，1H)，1.87-1.73(m，1H)。
实施例K(化合物36)
制备4-(3-乙基-4-甲基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化 合物36)的流程
将8-(2-苄氧基-乙基)-1，4-二氧代螺[4.5]癸烷(中间体K1，1.02g，3.70mmol)(根据在这里通过援引方式纳入的公开物Ciufolini等，J.Amer.Chem.Soc.1991，113，8016制备)溶于丙酮(100ml)∶H2O(5ml)并与TsOH(140mg，0.74mmol)在45℃反应5小时。经标准水性处理后，材料经色谱法在SiO2上净化即得到无色油状4-(2-苄氧基-乙基)-环己酮(97％)。
-78℃的LDA(33ml，1.5M于Et2O中)的THF(50ml)溶液用4-(2-苄氧基-乙基)-环己酮(9.5g，40.2mmol)处理。混合物再次冷却到-78℃后微热至0℃30分钟并加入HMPA(7ml)。加入氰代甲酸甲酯(CNCO2Me，4.1ml，85mmol)，待水溶液骤冷并经水性处理后搅拌混合物15分钟。产物用10％的EtOAc∶Hx通过色谱法在SiO2上净化。分离出5-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-环己基甲酸甲酯5.8g(49％)。
使5-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-环己基甲酸甲酯于无水MeOH(10ml)中的混合物与NaOMe溶液(16.6ml，8.28mmol)在室温下反应15分钟。通过注射器加入碘乙烷(2.76ml，34.5mmol)并将混合物在室温下保存48小时。加入另一部分NaOMe(8.3mmol)和EtI(35mmol)并使混合物反应直至无原材料存在(通过TLC检测)。待溶液骤冷并经水性处理后将得到的残渣用色谱法净化以获得5-(2-苄氧基-乙基)-1-乙基-2-氧代-环己基甲酸甲酯(中间体K2，1.87g，86％)。将酮-酯(中间体K2)在10％的KOH(100ml)中于90℃加热10小时，然后在室温下加热6小时。混合物冷却至0℃并用HCl酸化。溶液微热至40℃15分钟，然后在室温下保存2小时。用NaOH将混合物调至pH为7的中性，并用氯仿萃取回收有机材料。得到的4-(2-苄氧基-乙基)-2-乙基-环己酮(中间体K3)经标准处理分离出来即可使用，而不需进一步净化(88％)。将中间体K3(1.36g，5.24mmol)溶于THF(75ml)中并经MeMgBr(2.62ml，7.9mmol)在0℃处理后于室温下反应1小时。从水溶液中分离出有机材料，经酸性处理后，通过色谱法净化即得到4-(2-苄氧基-乙基)-2-乙基-1-甲基-环己醇1.36g(94％)。在有MgSO4(～250mg)存在时，在苯(～100ml)中加热回流4-(2-苄氧基-乙基)-2-乙基-1-甲基-环己醇(1.39g，5.04mmol)和TsOH-H2O(0.48g，2.52mmol)18小时。经水性处理和色谱法净化后，分离出淡黄色油状产物，即[2-(3-乙基-4-甲基-环己-3-烯基)-乙氧甲基]-苯(中间体K4)0.912g(71％)。
将于THF(20ml)中的苄基保护的醇(中间体K4，5mmol)冷却至-70℃，并将NH3压缩至同一烧瓶(～20ml)中。加入钠块，在-70℃搅拌混合物15分钟。将混合物微热至-30℃20分钟。混合物用NH4Cl骤冷并萃取分离。残渣用25％的EtOAc∶Hx通过色谱法在SiO2上净化(99％)。
失去保护的醇通过标准“Swern”反应(Mancuso，Synthesis 1981165页，在这里通过援引的方式纳入)氧化，过程如下：在-78℃将醇(5mmol)和DMSO(0.64ml，9.0mmol)一起加入到草酰氯(3.5ml，7.0mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中。40分钟后，加入NEt3(2.5ml)并将混合物微热至室温。经标准水性处理及净化后，分离出(3-乙基-4-甲基-环己-3-烯基)-乙醛(中间体K5)(～90％)。
通过采用方法A的适宜处理步骤将中间体K5转化为4-(3-乙基-4-甲基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物36)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.54(s，1H)，2.40(d，J＝7.0Hz，2H)，2.02-1.95(m，4H)，1.83-1.67(m，4H)，1.59(s，3H)，1.25-1.15(m，1H)。
实施例L
合成1-二甲基氨磺酰基-2-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑(分子式13) 的流程
中间体L1            中间体L2          分子式13
向苯(320ml)中加入咪唑(中间体L1，从Aldrich购得，20.0g，0.29mol)、三乙胺(41.0ml，0.29mol)和N，N-二甲基氨磺酰基氯(31.6ml，0.29mol)。反应物在室温下搅拌48小时并过滤。合并滤液并减压浓缩。真空蒸馏粗产品(～0.5mmHg，115～118℃)即得到澄清无色油状物(二甲基氨磺酰基)咪唑(中间体L2)38.7g(76％)。冷却产物使其凝固析出白色晶体。向THF(430ml)中加入1-(二甲基氨磺酰基)咪唑(中间体L2)(18.8g，0.11mol)。溶液冷却至-78℃。向反应混合物中逐滴加入正BuLi溶液(70.9ml，1.6M于己烷中)。完成后，在-78℃搅拌溶液1小时。通过套管向混合物中加入于THF(50ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)(17.8g，0.12mol)。完全加入后，将反应混合物缓慢微热至室温并搅拌24小时。混合物用水稀释并分离有机层。有机相用盐水洗涤并然后在Na2SO4上干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩。用20％的乙酸乙酯/己烷在SiO2上经柱色谱法得到淡黄色固体1-二甲基氨磺酰基-2-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑(分子式13)。从戊烷中重结晶后得到30g(94％)白色晶体。
实施例M(化合物37)
制备4-(3，4-二甲基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化 合物37)的流程
在密封管中于165℃搅拌加热2，3-二甲基-1，3-丁二烯(从Aldrich购得，10.2g，123.7mmol)、丙烯酸乙酯(11.1g，110.5mmol)和对苯二酚(0.12g，1.11mmol)16小时，然后在205℃再加热4小时。得到的残渣在0.5托于150℃经Kugelrohr蒸馏得14.1g(70％)油状环己烯酯(中间体M1)。向-78℃的酯(中间体M1，13.6g，72.3mmol)的THF(200ml)溶液中加入LiAlH4(54.3ml，1M于二乙醚中)。在20℃搅拌混合物1小时后在0℃通过仔细加入H2O(2ml)和NaOH(2m 115％的水溶液)骤冷，并再加入部分H2O(6ml)。过滤掉固体，滤液减压浓缩。得到的残渣在0.5托于150～180℃下经Kugelrohr蒸馏即在0℃的真空管中得到10.0g(98％)的无色挥发油-醇(中间体M2)。向三苯膦(27.1g，103.5mmol)和咪唑(7.04g，103.5mmol)于氩气下的无水苯(450ml)溶液中加入于苯(170ml)中的碘(22.8g，89.6mmol)10分钟，并同时快速机械搅拌。再过10分钟后，向上述快速搅拌的混合物中加入于苯(100ml)中的醇(中间体M2，9.23g，65.9mmol)5分钟。2小时后用己烷(800ml)稀释反应物并滤掉固体。有机物用3份H2O(800ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。滤掉残留的固体，得到的油在200℃，0.5托下通过kugelrohr蒸馏净化即在0℃的真空管中得到12.0g(7 3％)淡色油状碘化物(中间体M3)。向于氩气下的-78℃的1-N-(二甲基氨磺酰)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑(分子式13，4.34g，15.0mmol)的无水THF(50ml)溶液中加入正BuLi(5.76ml，2.5M于己烷中)。混合物在-10℃搅拌10分钟，然后冷却至-20℃，再通过套管逐滴加入于THF(25ml)中的碘化物(中间体M3，3.00g，12.00mmol)。所得的溶液在20℃搅拌16小时，然后用饱和的NaHCO3水溶液骤冷，并减压浓缩。残渣用二乙醚吸收并依次经H2O和盐水洗涤后，干燥(MgSO4)并浓缩。接着用5～10％的EtOAc∶己烷通过色谱法在SiO2上净化即得到0.89g(15％)的淡色油状咪唑衍生物(中间体M4)。向于氩气下的中间体M4(0.89g，2.17mmol)的无水THF(25ml)溶液中加入叔丁基氟化铵(2.38ml，1M于THF中)，所得的溶液在20℃搅拌1小时。减压浓缩混合物，残渣用二乙醚稀释并依次用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤后干燥(MgSO4)浓缩。残渣用50％的EtOA∶Hx通过色谱法在SiO2上净化即得到0.56g(87％)淡色油状咪唑衍生物中间体M5。向中间体M5(0.53g，1.77mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入KOH水溶液(5M 15ml的溶液)，并回流加热混合物32小时。混合物减压浓缩后用H2O(5ml)稀释并用CHCl3彻底萃取。合并的有机组分依次用H2O和盐水洗涤后干燥(MgSO4)并减压浓缩。使产物重结晶，其步骤包括：使其在MeOH中与等摩尔量的富马酸(延胡索酸)一起搅拌直至所有的固体消失，然后加入少量二乙醚。回收淡黄色晶体4-(3，4-二甲基-环己-3-烯甲基)-1H-咪唑-延胡索酸酯0.27g(57％)。通过采用方法A的适宜处理步骤将4-(3，4-二甲基-环己-3-烯甲基)-1H-咪唑-延胡索酸酯转变为4-(3，4-二甲基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物37)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ6.54(s，1H)，2.40(d，J＝6Hz，2H)，1.95-1.66(m，5H)，1.59(s，6H)，1.29-1.18(m，2H)。
实施例N(化合物38)
方法N：制备4-(4-甲基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化 合物38)的流程
向于氩气下的0℃的NAH(60％，油中)(6.92g，288mmol)的无水THF(1500ml)浆中逐滴加入磷酰基乙酸三甲酯(从Aldrich购得，52.5g，288mmol)，并同时剧烈地机械搅拌。再继续搅拌上述混合物30分钟，然后逐滴加入于THF(170ml)中的1，4-环己二酮单-乙烯基缩酮(从Aldrich购得，41g，260mmol)。在20℃再搅拌混合物18小时，然后减压浓缩。残渣用二乙醚(1L)吸收后依次用H2O和盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤，浓缩即得到60g(98％)的不饱和酯(中间体N1)，该不饱和酯不需进一步净化即可用于下一反应步骤中。向不饱和酯(中间体N1)的EtOAc(500ml)溶液中加入Pd(10wt.％，于活性碳上)(2.13g)。上述浆用H2饱和，其步骤包括：先重复抽真空并用H2回填，然后在H2气囊中搅拌16小时。向反应物中加入C盐(5g)，滤掉Pd，滤液减压浓缩即得到60g(98％)的饱和酯(中间体N2)，所得酯不需进一步净化即可用于下一步。
以细流状向于氩气下的-78℃的LiAlH4(200ml，1M于二乙醚中)溶液中加入于无水THF(400ml)中的不饱和酯(中间体N2)，并同时剧烈地机械搅拌。混合物微热到室温并再加入THF(600ml)。反应混合物再搅拌1小时后，冷却酯到0℃，并通过仔细地依次加入H2O(7.60ml)、NaOH(7.60ml 15％的水溶液)及另一部分H2O(22.80ml)使其骤冷。滤掉固体，滤液减压浓缩。然后用20～50％的EtOA∶己烷通过色谱法在SiO2上净化即得到51g(98％)的淡色油状醇中间体N3。在-78℃于氩气下向草酰氯(20.65g，41.29mmol)的无水CH2Cl2(100ml)溶液中逐滴加入DMSO(6.72g，86.0mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液。机械搅拌15分钟后，逐滴加入醇(中间体N3，6.40g，34.4mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液，然后再在-78℃搅拌混合物15分钟后加入三乙胺(27.9g，275mmol)。反应物在20℃下搅拌2小时后用饱和的NaHCO3的水溶液骤冷。混合物用CH2Cl2萃取，合并的有机组分依次用H2O和盐水洗涤后干燥(MgSO4)并减压浓缩。得到的固体用20～30％的EtOA∶己烷通过色谱法在SiO2上净化即得到5.08g(79％)的白色固体状醛(中间体N4)。醛(中间体N4，5.08g，27.59mmol)的EtOH(40ml)溶液在20℃用甲苯磺酰基甲基异氰(TosMIC)(5.15g，26.3mmol)和NaCN(0.13g，2.68mmol)处理3小时后冷冻。冷冻2小时后，滤掉固体并溶于无水MeOH后用NH3(30ml)饱和，再在密封管中于100℃加热3.5小时。然后减压浓缩反应物，残渣用CHCl3吸收，依次用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤后干燥(MgSO4)并浓缩至红色油状物。该残渣用5～10％的MeOH(用NH3饱和)∶CH2Cl2通过色谱法在SiO2上进一步净化即得到1.87g(31％)的粉红色油状物-咪唑衍生物(中间体N5)。搅拌含HCl(5N，0.5ml)的中间体N5(0.55g，2.48mmol)的丙酮(20ml)溶液5小时。反应物减压浓缩，残渣用H2O吸收后用饱和的NaHCO3水溶液调至pH为7的中性，然后用CHC l3/异丙基醇(3∶1)彻底萃取。合并的有机组分依次用H2O和盐水洗涤后干燥(MgSO4)并浓缩。用5～10％的MeOH(用NH3饱和)∶CH2Cl2在SiO2上经色谱法即得到0.43g(97％)的所需酮(中间体N6)。
氩气下的中间体N6(0.20g，1.11mmol)的无水DMF(4ml)溶液用氩气下的三乙胺(0.14g，1.33mmol)和二甲基氨磺酰氯(0.19g，1.33mmol)处理并搅拌16小时。滤掉固体，滤液在100℃，0.5托经kugelrohr浓缩。残渣吸收到CHCl3中并依次用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)后浓缩。用1～5％的MeOH∶CH2Cl2在SiO2上经色谱法即得到0.22g(69％)所需的作为区域异构体混合物的咪唑衍生物(中间体N7)，该衍生物不需分离即可用于下一步骤。中间体N7(0.18g，0.62mmol)的无水THF(10ml)溶液在氩气下用甲基氯化镁(0.32ml，3.0M于THF中)处理后搅拌得到的混合物16小时。反应物用少量MeOH骤冷，减压浓缩，残渣吸收到H2O中。混合物通过逐滴加入1N的HCl酸化直至溶液均一，然后再用饱和的NaHCO3水溶液将pH调至7。有机材料萃取到CHCl3中后依次用H2O和盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)并浓缩。用5％的MeOH∶CH2Cl2在SiO2上经色谱法即得到0.18g(95％)作为区域异构体混合物的环己醇衍生物(中间体N8)，该混合物不需分离可直接用于下一步。中间体N8(0.14g，0.46mmol)的无水苯(3ml)溶液在0℃于氩气下用(甲氧羰基氨磺酰)羟基三乙胺内盐(Burgess试剂)(0.12g，0.51mmol)处理并在20℃搅拌1小时。反应物减压浓缩并随后用5％的MeOH∶CH2Cl2通过色谱法在SiO2上净化即得到0.12g(92％)作为异构体混合物的烯烃中间体N9和N10，该混合物不需分离即可用于下一步。中间体N9和N10的异构体混合物(0.12g，0.42mmol)在由MeOH(2ml)和KOH(2ml的5N溶液)组成的溶液中回流30小时。反应物减压浓缩，残渣吸收到H2O中并用CHCl3彻底萃取。合并的有机组分依次用H2O和盐水洗涤后干燥(MgSO4)并浓缩。用5～10％的MeOH(用NH3饱和)∶CH2Cl2在SiO2上经色谱法即得到0.05g(67％)作为异构体混合物的烯烃中间体N11和N12，该混合物不需分离即可用于下一步。
在1，2-二氯乙烷(2ml)中于氩气下回流加热烯烃中间体N11和N12(45mg，0.26mmol)的混合物以及对甲苯磺酸水合物(63g，0.32mmol)20小时。减压浓缩反应物，残渣用10％的MeOH(用NH3饱和)∶CH2Cl2通过色谱法在SiO2上净化即得到作为一种异构体的咪唑衍生物(中间体N13)的游离碱。使咪唑(中间体N13)重结晶，其步骤包括：在MeOH或THF中与等摩尔量的富马酸搅拌直至所有的固体消失，然后加入少量的二乙醚并冷藏。咪唑-富马酸盐作为40mg(54％)的白色晶体回收。该材料经方法A的适宜处理步骤以获得4-(4-甲基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物38)：
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ6.54(s，1H)，5.34(brs，1H)，2.41(d，J＝6.4Hz，2H)，2.02-1.92(m，5H)，1.78-1.72(m，3H)，1.31-1.20(m，1H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例N-1(化合物39)
将方法N的相应步骤中的甲基氯化镁用乙基氯化镁替代制备4-(4-乙基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物39)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ6.5 4(s，1H)，5.34(brs，1H)，2.41(d，J＝6.4Hz，2H)，2.02-1.92(m，5H)，1.78-1.72(m，3H)，1.31-1.20(m，1H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例O(化合物40)
制备4-(4-乙炔基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合 物40)的流程
Figure C0381750100811
在THF(无水，50ml)中于20℃搅拌醇(中间体O1，根据公开物Ciufolini等，J.Amer.Chem.Soc.1991，113，8016得到)(1.83g，12.88mol)、三乙基氯硅烷(TESCl，2.14g，14.17mmol)和Et3N(1.43g，12.88mmol)16小时。用Et2O吸收得到的溶液并依次用5％的NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。随后用5～10％的EtOAc∶己烷通过色谱法在SiO2上净化即得到3.26g(99％)由三乙基硅烷保护的淡色油状酮醇(中间体O2)。
在0℃于氩气下向酮醇(中间体O2，3.38g，13.22mmol)的THF(无水，50ml)溶液中加入乙炔基氯化镁(0.5M的THF溶液44.1ml)。混和物在20℃搅拌6小时，然后冷却到0℃并用H2O骤冷。得到的溶液用EtOAc吸收并依次用饱和的NH4Cl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。随后用10～15％的EtOAc∶己烷通过色谱法在SiO2上净化即得到2.99g(80％)的淡色油状醇(中间体O3)。
在0℃于氩气下向中间体O3(2.94g，10.44mmol)的THF(无水，50ml)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(7.63g，50.12mmol)和MeSO2Cl(3.71g，32.36mmol)。混合物在20℃搅拌20小时，然后冷却到0℃并用MeOH骤冷。减压浓缩混合物，残渣用Et2O吸收并依次用饱和的NH4Cl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压浓缩。残渣用2％的EtOAc∶己烷通过色谱法在SiO2上净化即得到0.88g烯炔(中间体O4)，该烯炔不需进一步净化即可用于下一步骤。
在THF/AcOH/H2O(4ml，8∶8∶1)的溶液中于20℃搅拌烯炔(中间体O4，0.88g，3.34mmol)3小时。混合物减压浓缩，残渣用Et2O吸收并依次用饱和的K2CO3水溶液、H2O和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压浓缩。残渣用30％的EtOAc∶己烷通过色谱法在SiO2上净化即得到0.50g醇(中间体O5)，该醇不需进一步净化即可用于下一步骤。
在-78℃于氩气中通过套管向草氯酰(2ml，2.0M于CH2Cl2中的溶液)的CH2Cl2(无水，10ml)溶液中逐滴加入DMSO(0.65g，8.33mmmol)的CH2Cl2(无水，5ml)溶液中。全部加入后搅拌反应物15分钟，然后通过套管加入CH2Cl2(无水，10ml)中的醇(中间体O5，0.50g，3.33mmol)，并再搅拌15分钟后加入纯的Et3N(2.70g，26.66mmol)。反应物微热到20℃并搅拌2小时，然后用饱和的NaHCO3水溶液骤冷。用CH2Cl2萃取混合物，合并的有机组分用H2O和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压浓缩。残渣用15％的EtOAc∶己烷通过色谱法在SiO2上净化即得到0.32g(65％)的醛(中间体O6)。
醛中间体O6(0.38g，2.54mmol)的EtOH(无水，1.5ml)溶液用甲苯磺酰基甲基异氰(TosMIC)(0.52g，2.67mmol)和NaCN(0.013g，0.25mmol)在20℃处理2小时。混合物减压浓缩，得到的残渣用NH3(无水，10ml)饱和的MeOH吸收并在密封管中于100℃加热3.5小时。反应物减压浓缩并用10％的MeOH∶CH2Cl2通过色谱法在SiO2上净化即得到0.16g(35％)琥珀色的油状咪唑衍生物(中间体O7)。
咪唑衍生物中间体7经方法A的适宜处理步骤即制得4-(4-乙炔基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物40)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ6.57(s，1H)，6.08(brs，1H)，3.10(s，1H)，2.43(d，J＝6.4Hz，2H)，2.18-2.14(m，3H)，1.85-1.75(m，3H)，1.30-1.25(m，1H)。
实施例1
方法1：制备4-[(2-苯环戊-2-烯-1-基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2- 硫酮(化合物112)的流程
2-溴代-环戊-2-烯醇(中间体D3)(21.7g，133.1mmol)的乙基乙烯基醚(300ml)溶液用Hg(OAc)2(31.8g，99mmol)在室温下处理60小时。混合物用5％的NaOH(150ml)骤冷并穿过C盐过滤。浓缩残渣即得到淡黄色油状物1-溴代-5-乙烯氧基-环戊烯14.2g(46％)。在可再密封的管中于130℃加热于甲苯中的1-溴代-5-乙烯氧基-环戊烯(14.1g，74.4mmol)24小时。产物用5％的乙酸乙酯∶己烷在硅胶上经闪蒸色谱法后即分离出(2-溴代-环戊-2-烯基)-乙醛(中间体1-1)10.4g(74％)。
于苯(70ml)中的(2-溴代-环戊-2-烯基)-乙醛(中间体1-1)(1.85g，9.32mmol)用Na2CO3(14.0ml，2M的水溶液)和于EtOH(40ml)中的苯基硼酸(2.27g，18.6mmol)处理。加入四(三苯基膦)钯(0)，Pd(PPh3)4催化剂(1.61g，1.40mmol)，并将混合物加热到80℃3.5小时，直至无原材料残留。用二乙基醚代替苯，混合物通过C盐过滤。滤液用饱和的K2CO3及盐水洗涤并在MgSO4上干燥。通过色谱法在硅胶上分离出纯的(2-苯基-环戊-2-烯基)-乙醛(中间体1-2)1.07g(62％)。采用(2-苯基-环戊-2-烯基)-乙醛(中间体1-2)通过方法A(不形成延胡索酸盐)制备4-[(2-苯基环戊-2-烯-1-基)甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑-2-硫酮(化合物112)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.5(s，1H)，11.3(s，1H)，7.397.16(m，5H)，6.32(s，1H)，6.07(s，1H)，3.46(brs，1H)，2.78(dd，J＝15.1，3.4Hz，1H)，2.43-2.28(m，3H)，2.10(dd，J＝13.2，8.2Hz，1H)1.82-1.67(m，1H)。
实施例1-1(化合物113)
采用4-甲苯基硼酸(从Aldrich购得)通过方法1制备4-[2-(4-甲苯基)环戊-2-烯-1-基)]甲基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-硫酮(化合物113)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.6(s，1H)，11.5(s，1H)，7.33-7.12(m，4H)，6.32(s，1H)，6.02(s，1H)，3.50-3.40(m，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.38(brs，3H)，2.29(s，3H)，2.11-2.00(m，1H)，1.74-1.70(m，1H)。
实施例1-2(化合物114)
采用4-甲氧苯基硼酸(从Aldrich购得)通过方法1制备4-[2-(4-甲氧苯基)环戊-2-烯-1-基)]甲基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-硫酮(化合物114)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.8(s，H)，11.6(s，1H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.95(s，1H)，3.75(s，3H)，3.41(brs，1H)，2.82-2.78(m，1H)，2.36(s，1H)，2.35-2.30(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)。
实施例1-3(化合物115)
采用4-氰基苯硼酸(从Aldrich购得)通过方法1制备4-[5-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-环戊-1-烯基]-氰苯(化合物115)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.81-7.75(m，4H)，6.55(s，1H)，6.50(s，1H)，3.41(brs，2H)，2.51-2.42(m，2H)，2.16-1.95(m，2H)，1.76-1.74(m，1H)。
实施例1-4(化合物116)
采用3-硝基苯硼酸(从Aldrich购得)通过方法1制备4-[2-(3-硝基苯)环戊-2-烯-1-基]甲基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-硫酮(化合物116)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.1(s，1H)，11.5(s，1H)，8.20(s，1H)，7.96(d，J＝12Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.47(t，J＝6Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.22(s，1H)，3.50(brs，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.45-2.30(m，3H)，2.13-2.00(m，1H)，1.82-1.76(m，1H)。
实施例2
方法2：制备(+)-4-[(S*)-2-(3-氟苯基)-2-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物117)的流程
在中间体D2(参考在这里通过援引方式纳入的Corey，E.J.；ChenC.-P.；Reichard，G.A.Tetrahedron Lett.1989，30，6275和Xavier，L.C.等；Organic Syntheses 1996，74，50)的还原中采用(右旋)-2-甲基-唑硼烷催化剂(20mol％)(从Aldrich购得)和BH3·SMe2制备(-)-(左旋)-2-溴代-环戊-2-烯醇(中间体2-1)。在方法2中，采用光学强化的(-)-(左旋)-2-溴代-环戊-2-烯醇(中间体2-1)和取代3-氟苯硼酸(从Aldrich购得)制备(+)-4-[(左旋*)-2-(3-氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物117)。旋光度[α]D 20+116.3°(CHCl3中c为2.45)
1H NMR与化合物129相同(如下所示)
实施例2-1(化合物118)
采用(右旋)-2-甲基-唑硼烷催化剂和BH3·SMe2用于还原步骤并取代4-氟苯基硼酸(从Aldrich购得)，通过方法2制备(+)-4-[(左旋*)-2-(4氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物118)。
旋光度[α]D 20+90.0°(MeOH中c为4.07)
化合物118的手性HPLC分离：从第二洗脱对映异构体的外消旋化合物123(如实施例3所示)的分离中提取，条件如下：手性HPLC；10％的异丙醇/己烷，以1ml/分钟在Chiralcel OJ4.6×250mm的柱上流动；探测器紫外线为220nm；室温；等度洗脱；采集14.7m(第二峰)。96％ee；旋光度[α]D 20+75°(MeOH中c为1.03)
1H NMR与“化合物123”相同(如下所示)
实施例2-2(化合物119)
采用(右旋)-2-甲基-唑硼烷催化剂和BH3·SMe2用于还原步骤并取代3，5-二氟苯基硼酸(从Aldrich购得)，通过方法2制备(+)-4-[(左旋*)-2-(3，5-二氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物119)。
旋光度[α]D 20+87.8 °(MeOH中c为0.90)
1H NMR与“化合物126”相同。
实施例2-3(化合物120)
在中间体D2的还原中采用(左旋)-2-甲基-唑硼烷催化剂(20mol％)和BH3·SMe2制备(+)-(右旋)-2-溴代-环戊-2-烯醇。在方法2中，采用光学强化的(+)-(右旋)-2-溴代-环戊-2-烯醇和取代3-氟苯硼酸(从Aldrich购得)通过方法2制备(-)-4-[(右旋*)-2-(3-氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物120)。旋光度[α]D 20-108.9 °(CHCl3中c＝1.24)
化合物120的手性HPLC分离：与化合物18相同(如上所示)采集12.6m(第一峰)。96％ee；旋光度[α]D 20-86°(MeOH中c为1.10)1H NMR与“化合物129”相同(如下所示)
实施例2-4(化合物121)
采用(左旋)-2-甲基-唑硼烷催化剂和BH3·SMe2用于还原步骤并取代4-氟苯基硼酸(从Aldrich购得)通过方法2制备(-)-4-[(右旋*)-2-(4-氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物121)。
旋光度[α]D 20-85.6°(MeOH中c为1.24)
1H NMR与“化合物123”相同。
实施例2-5(化合物122)
采用(左旋)-2-甲基-唑硼烷催化剂和BH3·SMe2用于还原步骤并取代3，5-二氟苯基硼酸(从Aldrich购得)通过方法2制备(-)-4-[(右旋*)-2-(3，5-二氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物122)。
旋光度[α]D 20-96.1°(MeOH中c为1.32)
1H NMR与“化合物126”相同。
实施例3
方法3：制备4-[2-(4-氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2- 硫酮(化合物123)的流程
于二噁烷(20ml)中的2-溴代-环戊-2-烯醇(中间体D3)(1.1g，6.7mmol)和4-氟代硼酸(从Aldrich购得)(1.09g，7.8mmol)用2M的Na2CO3(14ml)处理并除去气体。向混合物中加入Pd(PPh3)4(0.4g，～5mol％)并用N2除去气体15分钟。反应混合物加热回流1小时后冷却到室温并用醚和水稀释。用醚萃取水层。合并的层用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。过滤悬浊液除去溶剂。残渣在SiO2上经色谱法净化即得到2-(4-氟苯基)-环戊-2-烯醇(中间体3-1)。
采用2-(4-氟苯基)-环戊-2-烯醇(中间体3-1)通过方法A制备4-[2-(4-氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物123)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.3(s，1H)，11.1(s，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.37(s，1H)，6.025(s，1H)，3.43(s，1H)，2.79-2.72(m，1H)，2.42-2.29(m，3H)，2.16-2.08(m，1H)，1.78-1.76(m，1H)。
实施例3-1(化合物124)
采用3，4-二氟苯基硼酸(从Aldrich购得)通过方法3制备4-[2-(3，4-二氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物124)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ7.41-7.34(m，1H)，7.24-7.15(m，2H)，6.49(s，1H)，6.15(s，1H)，3.40(brs，1H)，2.73-2.68(m，1H)，2.48-2.42(m，2H)，2.35-2.27(m，1H)，2.20-2.05(m，1H)，1.90-1.78(m，1H)。
实施例3-2(化合物125)
采用5-氯噻吩-2-硼酸(从Aldrich购得)通过方法3制备4-[2-(5-氯噻吩-2-基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物125)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ6.84(s，2H)，6.52(s，1H)，5.96(s，1H)，3.29(brs，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.44-2.36(m，3H)，2.14-2.00(m，1H)，1.86-1.77(m，1H)。
实施例4
方法4：制备4-[2-(3，5-二氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑 -2-硫酮(化合物126)的流程
于间二甲苯(～20ml)中的2-溴代-环戊-2-烯醇(中间体D3)(2.18g，13.4mmol)和N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(3.5ml，21.5mmol)加热至140℃14小时。混合物除去溶剂后残渣用30％～50％的EtOAc∶己烷在硅胶柱上净化即得到棕色油状物2-(2-溴代-环戊-2-烯基)-N，N-二甲基-乙酰胺(中间体4-1)1.95g(63％)。
于苯(36ml)和Na2CO3(5ml，2M)中的2-(2-溴代-环戊-2烯基)-N，N-二甲基-乙酰胺(中间体4-1)用3，5-二氟硼酸(1.1g，6.96mmol)的EtOH(25ml)溶液处理。加入四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4](0.3g，5mol％)，混合物除去气体后加热到80℃1.5小时，然后用水稀释并用二乙醚(2×)萃取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并蒸发至干。油状物用40％的EtOAc∶己烷通过柱色谱法在硅胶上净化即得到淡黄色固体2-[2-(3，5-二氟苯基)-环戊-2-烯基]-N，N-二甲基乙酰胺0.93g(7 0％)。酰胺用DIBAL(14.2ml，1M于己烷中)在Et2O∶THF(5∶1)(60ml)中于-78℃还原1.5小时。用罗谢尔的盐溶液对混合物进行水性处理。醛即2-(3，5-二氟苯基)-环戊-2-烯基-乙醛(中间体4-2)即分离出来，产率约为70％。
采用中间体4-2和3，5-二氟苯基硼酸(从Aldrich购得)通过方法A制备4-[2-(3，5-二氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物126)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ7.11-7.08(m，2H)，6.82-6.77(m，1H)，6.26(s，1H)，3.40(brs，1H)，2.72-2.69(m，1H)，2.49-2.41(m，2H)，2.34-2.29(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.84-1.79(m，1H)。
实施例5
方法5：制备4-[2-(2-氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2- 硫酮(化合物127)的流程
Figure C0381750100891
于THF(50ml)中的2-(2-溴代-环戊-2-烯基)-N，N-二甲基-乙酰胺(中间体4-1)(1.93g，8.3mmol)与三乙基硼氢化锂(19ml，1M于THF中)在0℃反应1小时。混合物经水性处理，得到的醇经柱色谱法净化即得到0.92g2-(2-溴代-环戊-2-烯基)-乙醇(中间体5-1)。
于苯(40ml)和Na2CO3(7ml，2M)中的2-(2-溴代-环戊-2-烯基)-醇中间体5-1(1.21g，6.33mmol)用2-氟苯基硼酸(1.08g，7.72mmol)的EtOH(28ml)溶液处理。加入四(三苯基膦)钯(0)，Pd(PPh3)4(0.38g，5mol％)后将混合物加热至80℃1.5小时。混合物用水稀释并用二乙醚(2×)萃取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并蒸发至干。油状物用30％的EtOAc∶己烷通过柱色谱法在硅胶上净化即得到2-[2-(2-氟苯基)-环戊-2-烯基]-乙醇中间体5-2(1.21g)。
于乙腈(20ml)中的醇中间体5-2(1.2g，5.87mmol)与4埃的分子筛(1.21g)、4-甲基吗啉-N-氧化物(1.38g，11.8mmol)及TPAP∶过钌酸四丙基铵(0.22g，10mol％催化剂)在室温下混合1小时。醛即[2-(2-氟苯基)-环戊-2-烯基]-乙醛(中间体5-3)在硅胶柱上经10％的EtOAc∶己烷(～2 5％)洗脱净化。
采用[2-(2-氟苯基)-环戊-2-烯基]-乙醛(中间体5-3)通过方法A制备4-[2-(2-氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物127)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ7.41-7.36(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.16-7.63(m，2H)，6.42(s，1H)，6.15(s，1H)，3.52(m，1H)，2.67-2.60(m，1H)，2.52-2.37(m，2H)，2.34-2.26(m，1H)，2.21-2.08(m，1H)，1.80-1.69(m，1H)。
实施例6
方法6：制备4-[2-(2，4-二氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑 -2-硫酮(化合物128)的流程
Figure C0381750100901
使两种化合物：4-[2-(2，4-二氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1H-咪唑和4-(2-溴代-环戊-2-烯甲基)-1H-咪唑(中间体6-1)(采用方法5中的流程制备，但不需要对硼酸进行完全偶联)的混合物发生如方法P中的反应。然后使混合物即中间体6-2进行如下所示的偶联反应。于苯(8ml)和Na2CO3(1ml，2M)中的中间体6-2(0.25g，～1.1mmol)用2，4-二氟硼酸(从Aldrich购得)(0.31g)的EtOH(6ml)溶液处理。加入四(三苯基膦)钯(0)Pd(PPh3)4(～5mol％)并将混合物加热至80℃3小时。用水稀释混合物后用二乙醚(2×)萃取。合并的有机层MgSO4上干燥，过滤并蒸发至干。油状物用30％的EtOAc∶己烷通过柱色谱法在硅胶上净化即得到中间体6-3(0.14g)。
最后，采用Lawesson试剂以如下标准方式将中间体6-3转化为硫酮化合物。回流加热于二噁烷中的中间体6-3(0.14g，0.5mmol)和Lawesson试剂[2，4-双(4-甲氧苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦烷基(diphosphetane)-2，4-二硫化物](从Aldrich购得)(0.45g，～1.1mmol)回流加热数小时。将混合物倾倒在硅胶上并在真空下除去溶剂。将原材料置于硅胶柱上，产物用4％的NH3-MeOH∶CH2Cl2洗脱。该方法生成4-[2-(2，4-二氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物128)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ7.44-7.36(m，1H)，6.95-6.88(m，2H)，6.42(s，1H)，6.12(s，1H)，3.47(brs，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.51-2.44(m，2H)，2.35-2.26(m，1H)，2.20-2.08(m，1H)，1.79-1.69(m，1H)。
化合物7
方法7：制备4-[2-(3-氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2- 硫酮(化合物129)的流程
Figure C0381750100911
中间体1-1          中间体7-1             化合物129
通过方法P所述的反应将(2-溴代-环戊-2-烯基)-乙醛(中间体1-1)转化为4-(2-溴代-环戊-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(中间体7-1)。根据方法6对中间体7-1进行处理，使其转变为4-[2-(3-氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物129)。
1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δ7.35-7.30(m，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝10.5Hz，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.49(s，1H)，6.19(s，1H)，3.43(brs，1H)，2.73-2.70(m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.33-2.28(m，1H)，2.17-2.09(m，1H)，1.84-1.78(m，1H)。
实施例8
方法8：制备4-[2-(2，5-二氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪 唑-2-硫酮(化合物130)的流程
采用2，5-二氟苯基硼酸(从Aldrich购得)通过方法3制备2-(2，5-二氟苯基)-环戊-2-烯醇(中间体8-1)。采用方法1和方法A中的流程制备4-[2-(2，5-二氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物130)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ7.17-7.10(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.98-6.91(m，1H)，6.44(s，1H)，6.26(s，1H)，3.47(brs，1H)，2.66-2.60(m，1H)，2.51-2.42(m，2H)，2.34-2.26(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.78-1.69(m，1H)。
实施例8-1(化合物131)
采用噻吩-2-硼酸(从Aldrich购得)通过方法8制备4-[2-噻吩-2-基-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物131)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ7.22(d，J＝5.1Hz，1H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，6.99-6.96(m，1H)，6.49(s，1H)，5.98(s，1H)，3.30(brs，1H)，2.85-2.80(m，1H)，2.44-2.37(m，3H)，2.14-2.01(m，1H)，1.85-1.77(m，1H)。
实施例9
方法9：制备4-[3-乙基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-环戊-2-烯甲基]-1，3- 二氢-咪唑-2-硫酮(化合物132)的流程
Figure C0381750100931
0℃的于四氯化碳(15ml)中的3-乙氧基-环戊-2-烯酮(中间体9-1)(从Aldrich购得)(10.0g，77.6mmol)用NBS(15.3，～85mmol，逐步加入30分钟)处理。1小时后，于0℃让混合物分配在CH2Cl2和饱和NaHCO3中分配。用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层用H2O(2×)洗涤并在MgSO4上干燥。混合物过滤后蒸发至干。从戊烷∶醚中使固体重结晶出来即得到13.3g 2-溴代-3-乙氧基-环戊-2-烯酮(中间体9-2)。
于甲苯(100ml)、苯(100ml)和水(50ml)中的2-溴代-3-乙氧基-环戊-2-烯酮(中间体9-2)(10.5g，51.2mmol)和K2CO3(14.2g，102mmol)用4-氟苯基硼酸(9.31g，66.5)的EtOH(100ml)溶液处理。加入四(三苯基膦)钯(0)Pd(PPh3)4(3g，2.6mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)，Pd2(dba)3(0.47g，0.5mmol)和三苯基膦(0.27g，1.0mmol)，然后用N2净化混合物15分钟。混合物加热到100℃15小时后用水和EtOAc∶己烷稀释并用EtOAc∶己烷萃取，合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并蒸发至干。原油用2.5％的EtOAc∶CH2Cl2通过柱色谱法在硅胶上净化即得到3-乙氧基-2-(4-氟苯基)-环戊-2-烯酮(中间体9-3)7.85g(70％)。
真空(～1托)干燥CeCl3·7H2O并同时逐渐加热到140℃。在真空下加热到170℃3小时以进一步干燥CeCl3·nH2O(3.6g，13.6mmol)。材料冷却到室温后溶于THF(20ml)中制成悬浊液。继续搅拌2小时。向混合物中加入于THF(～20ml)中的3-乙氧基-2-(4-氟苯基)-环戊-2-烯酮(中间体9-3)(2.0g，9.1mmol)。将反应混合物冷却到0℃，并逐滴加入乙基溴化镁(从Aldrich购得)(13ml，39mmol，3M于醚中)。混合物微热到室温并搅拌15小时。整体冷却到0℃后通过加入2％的HCl(100ml)骤冷并搅拌15分钟。混合物用EtOAc萃取，蒸发合并的有机层即制得原油，该原油不需进一步净化即可用于下一步。如方法A中所述，用NaBH4还原上述原油以生成中间体9-4。
采用3-乙基-2-(4-氟苯基)-环戊-2-烯醇(中间体9-4)通过方法A制备4-[3-乙基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物132)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.4(s，1H)，11.2(s，1H)，7.16-7.10(m，2H)，7.02-6.96(m，2H)，6.03(s，1H)，3.37(brs，1H)，2.61-2.01(m系列，7H)，1.58-1.49(m，1H)，0.97(t，J＝8.4Hz，3H)。
实施例9-1(化合物133)
采用正丙基氯化镁(从Aldrich购得)通过方法9制备4-[2-(4-氟苯基)-3-丙基-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物133)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.5(s，1H)，11.3(s，1H)，7.12(dd，J＝5.7，8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.4Hz，2H)，6.30(s，1H)，3.37(brs，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.47-2.01(m，6H)，1.59-1.47(m，1H)，1.45-1.32(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例9-2(化合物134)
采用异丙基氯化镁(从Aldrich购得)通过方法9制备4-[2-(4-氟苯基)-3-异丙基-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物134)。
 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.6(s，1H)，11.4(s，1H)，7.11(dd，J＝5.7，8.7Hz，2H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，6.30(s，1H)，3.33(brs，1H)，2.71-2.50(m，2H)，2.38-2.30(m，2H)，2.20-1.99(m，2H)，1.55-1.44(m，1H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例9-3(化合物135)
采用环丙基溴化镁(由溴代环丙烷(从Aldrich购得)和Mg(0)制得)通过方法9制备4-[3-环丙基-2-(4-氟苯基)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物135)。
 1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ 7.32(dd，J＝6.0，9.0Hz，2H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，6.38(s，1H)，3.39(brs，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.23-2.01(m，4H)，1.68-1.49 (series of m，2H)，0.73-0.66(m，1H)，0.60-0.51(m，3H)。
实施例9-4(化合物136)
采用3-乙氧基-环己-2-烯酮作为原材料和甲基溴化镁(均从Aldrich购得)通过方法9制备4-[2-(4-氟苯基)-3-甲基-环己-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物136)。
 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10-6.90(m，4H)，6.30(s，1H)，2.66(brs，1H)，2.42-2.21(m，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.71-1.57(m，4H)，1.49(s，3H)。
实施例10
 方法10：制备4-[2-甲基-5-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基-甲基) 环戊-1-烯基]氰苯(化合物137)的流程
Figure C0381750100951
于甲苯(45ml)中的2-溴代-3-甲基-环戊-2-烯酮(中间体10-1)(从Aldrich购得)(2.04g，11.4mmol)和K2CO3(3.16g，11ml于水中)用4-氰苯基硼酸(从Aldrich购得)(2.2g，15mmol)的EtOH(27ml)溶液处理。加入四(三苯基膦)钯(0)Pd(PPh3)4(0.4g)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)，Pd2(dba)3(0.055g，～5mol％)和三苯基膦(0.4g)，然后用N2净化混合物15分钟。混合物加热到80℃15小时后用水和EtOAc∶己烷稀释并用EtOAc∶己烷萃取，合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并蒸发至干。原油用CH2Cl2通过柱色谱法在硅胶上净化即得到4-(2-甲基-5-氧代-环戊-1-烯基)-氰苯(中间体10-2)1.74g。
采用4-(2-甲基-5-氧代-环戊-1-烯基)-氰苯(中间体10-2)通过方法A制备4-[2-甲基-5-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基-甲基)环戊-1-烯基]氰苯(化合物137)。
 1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δ7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，6.38(s，1H)，3.50(brs，1H)，2.61-2.52(m，2H)，2.45-2.13(series of m，3H)，1.78(s，3H)，1.68-1.61(m，1H)。
实施例10-1(化合物138)
采用4-硝基苯硼酸(从Aldrich购得)通过方法10制备4-[3-甲基-2-(硝基苯)-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物138)。
 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.6(s，1H)，10.8(s，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，6.35(s，1H)，3.54(brs，1H)，2.64-2.09(m，5H)，1.78(s，3H)，1.64-1.53(m，1H)。
实施例10-2(139)
采用3，5-二氟苯基硼酸(从Aldrich购得)通过方法10制备4-[2-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物139)。
 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.0(s，1H)，10.6(s，1H)，6.77-6.63(m，3H)，6.32(s，1H)，3.40(brs，1H)，2.65-2.05(series of m，5H)，1.76(s，3H)，1.61-1.50(s，1H)。
实施例12
  方法12：制备4-[2-(4-氟苯基)-3-甲基-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢- 咪唑-2-硫酮(化合物140)的流程
Figure C0381750100971
根据方法A处理2-溴代-3-甲基-环戊-2-烯酮(中间体12-1)(从Aldrich购得)以制备(2-溴代-3-甲基-环戊-2-烯基)-乙醛(中间体12-2)。
于苯(50ml)中的(2-溴代-3-甲基-环戊-2-烯基)-乙醛(中间体12-2)(7.28mmol)用Na2CO3(7.3ml，2M的溶液)和于EtOH(35ml)中的4-氟苯基硼酸(1.4g，10.0mmol)处理。加入四(三苯基膦)钯(0)，Pd(PPh3)4催化剂(0.54g，～5mol％)，并将混合物加热到80℃15小时直至无原材料残存。然后使混合物穿过C盐过滤。滤液分配在EtOAc和水之间。水层用EtOAc萃取，合并的有机层在MgSO4上干燥。用20％的EtOAc∶己烷在硅胶上经色谱法即得到[2-(4-氟苯基)-3-甲基-环戊-2-烯基]-乙醛(中间体10-3)0.8g。
采用[2-(4-氟苯基)-3-甲基-环戊-2-烯基]-乙醛(中间体10-3)通过方法A制备4-[2-(4-氟苯基)-3-甲基-环戊-2-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物140)。
 1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δ7.22(dd，J＝5.5，9.0Hz，2H)，7.06(t，J＝9.0Hz，2H)，6.04(s，1H)，3.39(brs，1H)，2.56-2.46(m，2H)，2.38-2.32(m，1H)，2.22-2.17(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，1.75(s，3H)，1.62-1.56(m，1H)。
实施例16-α(化合物141)
合成8-氯代-2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-2H-萘-1- 酮(化合物141)的流程
中间体J-3    中间体16α-1    化合物141
于乙腈(30ml)中的CuCl2(2.0g，14.8mmol)和亚硝酸叔丁酯(2.3ml，17.4mmol)在65℃用于乙腈(15ml)中的8-氨基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体J3)处理10分钟。混合物浓缩到硅胶上并用10％的EtOAc∶己烷通过柱色谱法净化即得8-氯代-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体16α-1)。采用8-氯代-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体16α-1)(注意：如方法E所述PtO2用作Pd/C的替代物)通过方法E制备8-氯代-2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(化合物141)。
 1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.42-7.32(m，2H)，7.24(d，J＝6.3Hx，1H)，6.61(s，1H)，3.10-3.03(m，3H)，2.92-2.82(m，1H)，2.63(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，2.20-2.12(m，1H)，1.85-1.71(m，1H)。
实施例16β
合成7-碘代-茚满-1-酮(中间体16β-3)的流程
中间体16β-1    中间体16β-2    中间体16β-3
采用茚满-4-胺(中间体16-β-1)(从Aldrich购得)通过方法J制备7-氨基-茚满-1-酮(中间体16β-2)。于水(11ml)、醋酸(11ml)和HCl(2.7ml)中的7-氨基-茚满-1-酮(中间体16β-2)(1.44g，9.8mmol)在0℃用NaNO2(0.75g于2.8ml中)的溶液处理。加入KI(1.76g，10.4mmol于2.8ml水中)的水溶液，混合物加热到60℃1小时后冷却并依次用固体NaHSO3和水骤冷。产物用CH2Cl2(3×)萃取并用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。化合物用60～70％的CH2Cl2∶己烷通过柱色谱法在硅胶上净化即分离出淡黄色固体7-碘代-茚满-1-酮(中间体16β-3)(31％)。
实施例17(化合物142)
合成4-茚满-2-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物142)的流程
Figure C0381750100991
中间体17-l    中间体17-2    化合物142
在0℃向LiAlH(9ml，1M于Et2O中)的THF溶液中逐滴加入于THF(15ml)中的茚满-2-基-乙酸(从Aldrich购得)(中间体17-1)(1.58g，8.88mmol)。混合物在室温下反应2小时后用罗谢尔的盐溶液骤冷并用Et2O(3×)萃取。有机层在MgSO4上干燥，过滤并减压浓缩。得到的醇(1.35g，94％)不需进一步净化即可用于下一步。于18ml CH2Cl2和CH3CN(2ml)中的2-茚满-2-基-乙醇(1.35g，8.32mmol)的溶液以4埃的分子筛(4.2g)N-甲基吗啉-N-氧化物(1.5g，13.5mmol)及TPAP∶过钌酸(VII)四丙基铵(从Aldrich购得)(0.3g，0.85mmol)处理。混合物在室温下搅拌16小时后直接倾倒在硅胶柱上并用10％的EtOAc∶己烷洗脱以制得茚满-2-基-乙醛(中间体17-2)1.25g(～90％)。采用茚满-2-基-乙醛(中间体17-2)通过方法A制备4-茚满-2-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物142)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.16-7.12(m，2H)，7.10-7.06(m，2H)，6.59(s，1H)，3.02(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，2.76-2.57(m，5H)。
实施例17-1(化合物143)
采用茚满-2-羧酸(从美国TCI购得)通过方法17制备4-茚满-2-基-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物144)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.21(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，6.58(s，1H)，3.55-3.44(m，1H)，3.29-3.20(m，2H)，3.03-2.92(m，2H)。
实施例17-2(化合物144)
采用1，2，3，4-四氢-萘-2-羧酸(从Aldrich购得)通过方法17制备4-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物144)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.06(brs，4H)，6.54(s，1H)，3.09-3.03(m，1H)，2.96-2.78(m，4H)，2.19-2.13(m，1H)，1.86-1.73(m，1H)。
实施例18(化合物145)
制备4-(5-氟代-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物145)的 流程
中间体18-1    中间体18-2    中间体18-3    化合物145
在THF(30ml)中向NaH(2.64g，66mmol)在碳酸二甲酯(4.2ml，50mmol)的混合物中加入5-氟代茚酮(从Aldrich购得)(5g，33mmol)。在65℃加热30分钟后，将混合物冷却到室温并用HCl(水溶液)酸化后再用Et2O或EtOAc萃取。有机层用水洗涤后，在MgSO4上干燥并蒸发至干。残渣不需进一步净化即可直接用于下一步。将酮-酯溶于AcOH(100ml)和70％的高氯酸(2ml)中。加入10％的Pd/C(2g)，混合物在50psi氢化18小时后用Et2O或CHCl3和水稀释并穿过小块C盐过滤。分离有机层，水层用Et2O萃取。合并有机部分，用水洗涤后在MgSO4上干燥，过滤并蒸发至仅有残渣残存。残渣用15％的EtOAc∶己烷通过色谱法在硅胶上净化即得到5-氟代-茚满-2-羧酸甲酯(中间体18-3)2.25g。采用5-氟代-茚满-2-羧酸甲酯中间体(18-3)通过方法17制备4-(5-氟代-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物145)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.20(dd，J＝5.7，8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝9.3Hz，1H)，6.92(t，J＝8.8Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.42(t，J＝8.7Hz，1H)，3.18-3.07(m，2H)，2.94-2.81(m，2H)。
实施例18-1(混合物146)
采用7-甲基-茚满-1-酮(从Aldrich购得)通过方法18制备4-(4-甲基-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物146)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.6(s，1H)，7.02-7.00(m，2H)，6.94-6.92(m，1H)，6.60(s，1H)，3.43-3.32(m，1H)，3.18-3.07(m，2H)，2.93-2.76(m，2H)，2.19(s，3H)。
实施例18-2(化合物147)
采用6-甲基-茚满-1-酮(从Aldrich购得)通过方法18制备4-(5-甲基-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物147)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.6(s，1H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.38-3.29(m，1H)，3.12-3.04(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，2.24(s，3H)。
实施例19(化合物148)
制备4-(5-溴代-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物148) 的流程
中间体19-1    中间体19-2    中间体19-3    化合物148
采用5-溴代-茚满-1-酮(中间体19-1)与NaH和碳酸二甲酯(参考方法18中的流程)制备5-溴代-1-氧代-茚满-2-羧酸甲酯(中间体19-2)。5-溴代-1-氧代-茚满-2-羧酸甲酯(4.75g，17.7mmol)在0℃的TFA(80ml)溶液用三乙基硅烷(TES)(17.0ml，6.0eq)处理并搅拌18小时。溶剂蒸发后，残渣用Et2O稀释并用H2O(5×100ml)、饱和NaHCO(3×50ml)和盐水(1×75ml)洗涤，然后在MgSO4上干燥即制得粗的5-溴代-茚满-2-羧酸甲酯(中间体19-3)。5-溴代-茚满-2-羧酸甲酯(中间体19-3)于含有20％HCl的AcOH中的溶液搅拌过夜。溶剂蒸发后，残渣溶于1N的NaOH中。得到的混合物用Et2O(3×75ml)洗涤后再用HCl(水溶液)酸化。用CH2Cl2(3×150ml)萃取溶液，合并的有机萃取物用H2O(3×100ml)和盐水(1×75ml)洗涤后再MgSO4上干燥并浓缩即得粗的5-溴代-茚满-2-羧酸。采用5-溴代-茚满-2-羧酸通过方法18制备4-(5-溴代-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物148)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.41(s，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，3.46-3.35(m，1H)，3.19-3.06(m，2H)，2.95-2.81(m，2H)。
实施例19-1(化合物149)
获得4-溴代-茚满-1-酮的流程如下：3-(2-溴代-苯基)-丙酸(从Oakwood Products购得)(15.0g，65.5mmol)的CH2Cl2溶液在0℃与草酰氯(7.2ml，1.5eq)反应，然后滴入2～3滴DMF。搅拌混合物直至观察不到有更多的气体放出。将混合物浓缩后，残渣溶于CH2Cl2中，冷却到0℃并用AlCl3(9.6g，1.1eq)处理。1小时后用水使混合物骤冷并使层相互分离。水层用Et2O(3×150ml)萃取，合并的有机层用H2O(3×100ml)、饱和的NaHCO3(3×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤，并在MgSO4上干燥后浓缩。采用10％的EtOAc∶己烷作为洗脱液经色谱法后即得到4-溴代茚满-1-酮10.5g(76％)。采用4-溴代-茚满-1-酮通过方法19制备4-(4-溴代-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物149)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，6.63(s，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.30-3.12(m，2H)，3.06-2.85(m，2H)。
实施例19-2(化合物150)
采用2，5-二甲基肉桂酸通过方法20(参考实施例20-4)制备4，7-二甲基-1-茚酮。采用4，7-二甲基-1-茚酮通过方法19制备4-(4，7-二甲基-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物150)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ6.85(s，2H)，6.59(s，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.30-3.19(m，2H)，2.90-2.80(m，2H)，2.19  (s，6H)。
实施例19-3(化合物151)
采用5-氯代-茚满-1-酮(从Aldrich购得)通过方法19制备4-(5-氯代-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物151)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.22-7.12(m，3H)，6.59(s，1H)，3.60-3.49(m，1H)，3.27-3.19(m，2H)，3.02-2.91(m，2H)。
实施例19-4(化合物152)
在苯中回流氯代亚硫酰(10.0ml，1.5eq)和3-氯代-2-甲基-苯甲酸(从Aldrich购得)(15.6g 91.4mmol)直至观察不到有更多的气体放出。混合物冷却到室温后浓缩。浓缩物用二氯代乙烷稀释，并在10～20℃加入AlCl3(12.2g，1.0eq)的二氯乙烷溶液。乙烯穿过混合物冒泡4小时并搅拌混合物过夜。用4N的HCl使混合物骤冷。分离得到的层并用Et2O(3×250ml)萃取水层。合并的有机层用H2O(3×150ml)、饱和的NaHCO3(3×150ml)和盐水(1×150ml)洗涤，并在MgSO4上干燥后浓缩。加入浓硫酸并在85℃搅拌混合物1小时。反应物冷却到室温后用冰-水骤冷。用Et2O(3×250ml)萃取混合物，合并的有机萃取物用H2O(3×200ml)、饱和的NaHCO3(3×200ml)和盐水(1×100ml)洗涤，并在MgSO4上干燥后浓缩。采用20％的EtOAc∶己烷作为洗脱液经柱色谱法后即得到纯的6-氯代-7-甲基-1-茚酮(11.9g，72％)。采用6-氯代-7-甲基-1-茚酮通过方法19制备4-(5-氯代-4-甲基-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物152)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.59-3.52(m，1H)，3.31-3.24(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)，2.30(s，3H)。
实施例19-5(化合物153)
将于苯中的氯代亚硫酰(5.73ml，～79mmol)和2，3-二氯代苯甲酸(从Aldrich购得)(10.0g，52.4mmol)加热回流至观察不到有更多的气体放出。混合物冷却到室温后浓缩。浓缩物用二氯代乙烷稀释并在10～20℃加入于二氯乙烷中的AlCl3(7.0g，～53mmol)。乙烯穿过混合物冒泡4小时并搅拌混合物过夜。用4N的HCl使混合物骤冷。分离得到的层并用Et2O(3×250ml)萃取水层。合并的有机层用H2O(3×150ml)、饱和的NaHCO3(3×150ml)和盐水(1×150ml)洗涤，并在MgSO4上干燥后浓缩。将浓缩物在130℃加入到AlCl3(9.0g)和NaCl(2.4g)的浆中。得到的混合物在180℃搅拌2小时，然后冷却到室温并依次用冰和浓HCl骤冷。用CH2Cl2(3×500ml)萃取混合物，浓缩合并的有机萃取物并采用20％的EtOAc∶己烷洗脱液通过柱色谱法净化后即得到6.8g(80％)的6，7-二氯代-1-茚酮。采用6，7-二氯代-茚满-1-酮通过方法19制备4-(4，5-二氯代-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物153)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.67-3.56(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，3.09-2.99(m，2H)。
实施例19-6(化合物154)
采用3-甲基-茚满-1-酮(从Aldrich购得)通过方法19制备4-(1-甲基-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物154)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.20-7.10(m，4H)，6.69(s，1H)，3.17-3.04(m，2H)，2.96-2.78(m，2H)，1.22(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例19-7(化合物155)
采用7-碘代-茚满-1-酮(中间体16β-3)通过方法19制备4-(4-碘代-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物155)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(t，J＝7.8Hz，1H)，6.63(s，1H)，3.48-3.39(m，2H)，3.18-3.03(m，2H)，2.92-2.83(m，1H)。
实施例20(化合物156)
制备4-(4，5-二氟代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合 物156)的流程
在室温下用H2(气囊)和10％的Pd/C(0.3g)氢化2，3-二氟代肉桂酸(2.87g，15.2mml)(从Lancaster购得)(中间体20-1)的乙醇(100ml)溶液16小时。混合物穿过Celite过滤并将溶剂蒸发即得到固体状3-(2，3-二氟代-苯基)-丙酸2.68g(9 8％)。3-(2，3-二氟代-苯基)-丙酸(2.7g，14.4mmol)于CH2Cl2中的混合物在0℃用草酰氯(8.7ml，2M于CH2Cl2中)和数滴DMF处理。在室温下搅拌反应混合物2小时。从黑色残渣中倒出溶液并在真空下除去溶剂。残渣溶于CH2Cl2(20ml)后加入到AlCl3(1.92g，14.4mmol)于CH2Cl2(25ml)中的混合物中。在50℃加热混合物16小时。将所有混合物倒入冰水中。除去水层并用CH2Cl2萃取。合并有机层，用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤后，在MgSO4上干燥，过滤并蒸发至干。残渣用20％的EtOAc∶己烷通过色谱法在硅胶上净化即得到4，5-二氟代-茚满-1-酮(中间体12-2)1.65g(68％)。
所得的4，5-二氟代-茚满-1-酮(中间体12-2)(1.36g，8.10mmol)于苯(20ml)和醚(20ml)中的溶液依次用少量碘晶体、溴醋酸乙酯(1.4ml，12.3mmol)和锌粉(1.60g，24.4mmol)处理。混合物加热到70℃16小时后冷却到室温并穿过小块C盐过滤。蒸发滤液，将残渣((4，5-二氟代-1-羟基-茚满-1-基)-乙酸乙酯)溶于苯中并用催化量的对TsOH处理。在Dean-Stark trap中回流加热混合物16小时后使混合物冷却到室温并用酸的溶液和乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层并在MgSO4上干燥。溶液过滤，蒸发并用10～15％的醚∶己烷通过色谱法在硅胶上净化即得到固体状反式-和顺式-(4，5-二氟-茚满-1-亚基)-乙酸乙酯(中间体20-3)的混合物1.1g。
反式-和顺式-(4，5-二氟-茚满-1-亚基)-乙酸乙酯(中间体20-3)(1.1g)于EtOAc(25ml)中的的混合物用10％的Pd/C(0.16g)在H2(气囊)下于室温中氢化16小时。混合物穿过Celite床过滤，滤液在真空中蒸发。于THF(60ml)和MeOH(1ml)中的酯即(4，5-二氟-茚满-1-基)-乙酸乙酯(1.1g，4.58mmol)用LiBH4(0.21g，8.5mmol)在65℃处理5小时。冷却混合物并在真空下除去THF。溶液用EtOAc和饱和的NHCl4稀释，使各层相互分离，有机层在MgSO4上干燥并过滤。蒸发后，将2-(4，5-二氟-茚满-1-基)-乙醇(中间体20-4)作为澄清的无色油状物1.7g(88％)分离处理。采用2-(4，5-二氟-茚满-1-基)-乙醇(中间体20-4)通过方法17制备4-(4，5-二氟-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物156)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.05-6.96(m，1H)，6.89-6.85(m，1H)，6.52(s，1H)，3.46-3.38(m，1H)，3.00-2.83(m，3H)，2.61-2.54(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.36-2.24(m，1H)，1.90-1.79(m，1H)。
实施例20-1(化合物157)
采用6-氟代-茚满-1-酮(从Lancaster购得)通过方法20制备4-(6-氟代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物157)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.18-7.13(m，1H)，6.87-6.82(m，2H)，6.52(m，1H)，3.45-3.34(m，1H)，2.92-2.74(m，3H)，2.60-2.52(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.31-2.19(m，1H)，1.84-1.73(m，1H)。
实施例20-2(化合物158)
采用3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酸(从Aldrich购得)通过方法20制备4-(5，6-二氟代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物158)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.10-7.00(m，2H)，6.53(s，1H)，3.41-3.369m，1H)，2.90-2.79(m，3H)，2.60-2.52(dd，J＝9.6，5.7Hz，1H)，2.32-2.20(m，1H)，1.86-1.74(m，1H)。
实施例20-3(化合物159)
采用2-肉桂酸(从Aldrich购得)通过方法20制备4-(4-氟代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物159)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.18-7.11(m，1H)，6.94(d，J＝7.3Hz，1H)，6.85(t，J＝8.4Hz，1H)，6.50(s，1H)，3.50-3.42(m，1H)，2.93-2.80(m，3H)，2.62-2.54(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)。
实施例20-4(化合物160)
采用2，5-二甲基肉桂酸(从Lancaster购得)通过方法20制备4，7-二甲基茚满-1-酮。采用4，7-二甲基茚满-1-酮通过方法A制备4-(4，7-二甲基-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物160)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.6(s，1H)，6.86-6.80(m，2H)，s，1H)，3.43-3.36(m，1H)，2.83-2.47(m，3H)，2.23-2.18(m，3H)，2.12(s，3H)，1.95-1.76(m，2H)。
实施例20-5(化合物161)
采用8-氯代-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体16-1)通过方法2(注意：对于两个氢化流程：对于任何Pd/C催化剂用5Psi H2的氧化铝上5％的Rh取代)制备4-(8-氯代-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物161)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(m，1H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，6.63(s，1H)，2.81-2.60(m，3H)，2.49-2.35(m，2H)，1.80-1.50(m，4H)。
实施例22(化合物162)
合成4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-6-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合 物162)的流程
中间体22-1    中间体22-2    化合物162
采用7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮(中间体22-1)(如在这里通过援引方式纳入的Molina等，Terahedron 1995，51，1265所述的方法制得)通过方法E制备6-(1H-咪唑-4-甲基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮(中间体22-2)。向6-(1H-咪唑-4-甲基)-7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮(中间体22-2)(1.31g，227mmol)的二甘醇(10ml)溶液中依次加入肼(6.3ml，200mmol)和KOH(4.85g，56.2mmol)。混合物加热到170℃5小时后用水(200ml)和饱和的NaHCO3稀释。水溶液用CHCl3(3×50ml)萃取。合并的有机部分用水和盐水洗涤。有机层在MgSO4上干燥，过滤并蒸发即得到泡沫状固体6-(1H-咪唑-4-甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉1.15g(92％)。通过方法A所述的适宜处理步骤采用咪唑化合物制备4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-6-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物162)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.9(s，1H)，11.7(s，1H)，8.29(d，J＝3.3Hz，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，6.62(s，1H)，2.93-2.71(m，3H)，2.51-2.37(m，3H)，2.04-1.90(m，2H)，1.50-1.37(m，1H)。
实施例23(化合物163)
合成4-(4-氯代-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物163)的 流程
采用2-氯代肉桂酸(中间体23-1)(从Aldrich购得)通过方法20和方法19所述的适宜的处理步骤制备4-氯代-茚满-2-羧酸甲酯(中间体23-2)。采用4-氯代-茚满-2-羧酸甲酯(中间体23-2)通过方法17和方法A所述的适宜的处理步骤制备4-(4-氯代-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物163)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.13(brs，3H)，6.60(s，1H)，3.61-3.50(m，1H)，3.38-3.28(m，2H)，3.09-2.93(m，2H)。
实施例23-1(化合物164)
采用3，5-二氟代肉桂酸(从Aldrich购得)通过方法20制备5，7-二氟茚满-1-酮。采用5，7-二氟茚满-1-酮通过方法23制备4-(4，6-二氟-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物164)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.1(s，1H)，11.7(s，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.66(s，1H)，3.57-3.46(m，1H)，3.26-3.16(m，2H)，3.01-2.83(m，2H)。
实施例23-2(化合物165)
采用3-氟代-5-甲氧基肉桂酸(从Aldrich购得)通过方法20和方法19中所示的适宜处理步骤制备作为中间体的4-氟代-6-甲氧基-茚满-2-羧酸甲酯。上述材料经方法17和方法A中所述的适宜处理步骤以生成4-(4-氟代-6-甲氧基-茚满-2-基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物165)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，6.68-6.65(m，2H)，6.62(s，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.17-3.12(m，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.91-2.86(m，1H)，2.73-2.69(m，1H)。
实施例24(化合物166)
合成4-(4-氯代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物166) 的流程
Figure C0381750101091
采用2-氯代肉桂酸(中间体23-1)(从Aldrich购得)通过方法20中所述的适宜处理步骤制备4-氯代-茚满-1-酮(中间体24-1)。向NaH(0.69g，12.2mmol)于THF(25ml)中的混合物中加入乙酸三乙基膦酸酯(3.5ml，17.2mmol)。30分钟后，向混合物中加入4-氯代-茚满-1-酮(中间体24-1)(1.46g，8.8mmol)的THF(20ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时。溶液用水骤冷后再用EtOAc稀释。使各层相互分离，有机层在MgSO4上干燥，过滤并减压蒸发。残渣用3％的EtOAc∶己烷通过色谱法在硅胶上进行处理。合并含有不饱和酯的组分并蒸发即得到1.67g产物。在氧化铝(0.14g)上5％的Rh存在时，在40～50psiH2下于室温中使酯(1.67g，7.06mmol)于EtOAc中的混合物氢化2天。混合物穿过Celite塞过滤并在真空中浓缩即得到4-(氯代-茚满-1-基)-乙酸乙酯(中间体24-2)。采用(4-氯代-茚满-1-基)-乙酸乙酯(中间体24-2)通过方法17和方法A所述的适宜处理步骤制备4-(4-氯代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物166)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.16-7.04(m，3H)，6.51(s，1H)，3.53-3.44(m，1H)，3.01-2.80(m，3H)，2.60(dd，J＝8.7，6Hz，1H)，2.31-2.19(m，1H)，1.85-1.74(m，1H)。
实施例24-1(化合物167)
采用4-溴代茚酮(通过实施例19-1(化合物1 4 9)的流程制得)通过方法24制备4-(4-溴代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物167)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.31(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.11-7.02(m，2H)，6.51(s，1H)，3.56-3.47(m，1H)，2.99-2.78(m，3H)，2.63-2.55(m，1H)，2.30-2.19(m，1H)，1.84-1.73(m，1H)。
实施例24-2(化合物168)
采用6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(根据在这里通过援引方式纳入的Lemke等，J.Med.Chem.，1977，20，1351所述的方法制得)通过方法24所述的适宜处理步骤制备反式-和顺式-(6，7-二氢-5H-喹啉-8-亚基)-乙酸乙酯。注意：混合酯的还原流程如下。反式-和顺式-(6，7-二氢-5H-喹啉-8-亚基)-乙酸乙酯(2.3g，10.6mmol)在TFA(20ml)和PtO2(150mg)的混合物中于50psi的H2下在室温氢化50分钟。然后使混合物穿过Celite床过滤并使用EtOAc。滤液加入碎冰并用NaOH溶液调至碱性(pH8)。水层用EtOAc萃取，合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并加入硅胶后蒸发至干。该材料用20％的EtOAc∶己烷经硅胶柱洗脱即得到(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-乙酸乙酯1.77g(77％)。采用(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-乙酸乙酯通过方法17和方法A中所述的适宜处理步骤制备4-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物168)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝4.5，7.5Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.78(brs，2H)，2.73-2.64 9m，1H)，1.90-1，82(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)。
实施例25(化合物169)
合成[2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-亚 基]-乙腈(化合物169)的方法
Figure C0381750101111
2-(1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体E4)(2.11g，9.3mmol)的DMF(25ml)溶液用三乙胺(1.9ml，13.6mmol)和三苯基氯代甲烷(氯代三苯甲烷)(2.74g，9.6mmol，在DMF(25ml)中逐滴加入)处理。混合物在室温下16小时后分配到水和二氯甲烷之间。水层用二氯甲烷萃取，合并有机层并在MgSO4上干燥，过滤后浓缩到硅胶上。将上述材料置于硅胶柱上并用50％的EtOAc∶己烷洗脱。合并相应的组分并分离出白色固体状2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体2 5-1)3.58g(82％)。于DMF(25ml)中的氢氧化钠(1.2eqv)与膦酸二乙(氰甲)酯(从Aldrich购得)(1.3eqv)(逐滴加入)反应。30分钟后在室温下向混合物中逐滴加入2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体25-1)的DMF(20ml)溶液。在室温下搅拌混合物16小时。然后再向混合物中加入另一份(1.2eqv)已制备的于DMF中的NaH和膦酸二乙(氰甲)酯，并将溶液加热到40℃18小时。混合物用饱和的NH4Cl稀释并用水稀释后再用EtOAc萃取。有机层在MgSO4上干燥，过滤并浓缩到硅胶上。上述材料用40％的EtOAc∶己烷从硅胶柱上洗脱。从柱上收集E和Z型(反式和顺式)两种异构体并将其用于一下步骤。在95％的TFA(三氟乙酸，9.5ml)和水(0.5ml)中，于室温下搅拌[2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-亚基]-乙腈(0.33g)的反式和顺式异构体的混合物2小时以除去三苯甲基保护基团。用2M的NaOH调整混合物的pH值并用EtOAc萃取。混合物经水性处理后浓缩到硅胶上。上述材料用5％的于CH2Cl2中的NH3·MeOH从硅胶柱上洗脱即得到澄清无色油状物[2-(1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-亚基]-乙腈(反式异构体)(中间体25-2)(～0.1g)。用相同的方法分离出顺式异构体(中间体25-3)(0.27g)。采用[2-(1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2 H-萘-1-亚基]-乙腈(中间体2 5-2)通过方法A中所述的适宜处理步骤制备[2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-亚基]-乙腈(化合物169反式异构体)。
H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，6.53(s，1H)，5.46(s，1H)，3.03-2.96(m，2H)，2.89-2.83(m，1H)，2.61(d，J＝7.0Hz，2H)，2.12-2.06(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)。
实施例25-1(化合物170)
采用中间体25-3(如上述制备方法所示)通过方法A中的适宜处理步骤制备[2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-亚基]-乙腈(化合物170，顺式异构体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，6.52(s，1H)，6.17(s，1H)，3.44-3.36(m，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.58-2.38(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)。
实施例26(化合物171)
合成4-(5-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮 (化合物171)的流程
3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基(silanyloxy))-丙醛(中间体26-1)(1.5g，7.96mmol)(根据在这里通过援引方式纳入的Berque等，J.Org.Chem.1999，373中所述的方法制得)的二乙醚(60ml)溶液在-30℃用丙烯基溴化镁(9.6ml，1.0M于醚中)的溶液处理。混合物微热到0℃并保持在该温度1小时。溶液用水(30ml)稀释并使层相互分离。水层用醚(2×15ml)萃取。合并有机相并在MgSO4上干燥。过滤溶液并减压蒸发。原材料用10％的EtOAc∶己烷通过色谱法在SiO2上净化即得到1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-己-5-烯-3-醇(中间体26-2)1.7g(93％)。于THF(10ml)中的1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-己-5-烯-3-醇(中间体26-2)(0.94g，4.1mmol)用KHMDS(14.8ml，0.5M于甲苯中)在0℃～20℃处理1小时。通过注射器在0℃加入2-溴代-2-甲基丙烯(1.1gml，8.2mmol)。混合物微热到室温并继续搅拌16小时后用水骤冷。有机层在MgSO4上干燥，过滤并在真空中蒸发。残渣用5％的醚∶己烷通过色谱法在SiO2净化即得到叔丁基-二甲基-[3-(2-甲基-烯丙氧基)-己-5-烯氧基]-硅烷(中间体26-3)1.16g(86％)。叔丁基-二甲基-[3-(2-甲基-烯丙氧基)-己-5-烯氧基]-硅烷(中间体26-3)(1.0g，3.73mmol)的CH2Cl2溶液用Grubbs催化剂(260mg，0.32mmol)(从Strem购得)处理。反应后进行TLC并在室温下于3天内完成。在真空中除去溶剂后所述材料用2％的醚己烷通过色谱法在硅胶上净化即得到叔丁基-二甲基-[2-(5-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-乙氧基]-硅烷(中间体26-4)～450mg。叔丁基-二甲基-[2-(5-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-乙氧基]-硅烷(中间体26-4)(～450mg)的醚(7ml)溶液用TBAF(5ml，1M于THF中)在室温下处理3小时。混合物用醚(20ml)稀释并用水(1×10ml)洗涤。分离有机层并在MgSO4上干燥，过滤后在真空中蒸发。用30～60％EtOAc∶己烷在SiO2上经色谱法即得到2-(5-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-乙醇100mg。草酰氯(0.5ml，1mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液用DMSO(0.080ml，1.1mmol)在-78℃处理30分钟。加入2-(5-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-乙醇(100mg)的溶液并搅拌混合物30分钟。然后加入三乙胺(0.5ml，～3mmol)并搅拌混合物45分钟。溶液用水和CH2Cl2(10ml)骤冷。分离有机层后干燥并蒸发。残渣用30％的EtOAc∶己烷通过色谱法在硅胶上净化即得到(5-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-乙醛(中间体26-5)90mg。采用(5-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-乙醛(中间体26-5)通过方法A所述的适宜处理步骤制备4-(5-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物171)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.8(s，1H)，9.95(s，1H)，6.47(s，1H)，5.46(s，1H)，4.05(s，2H)，3.73-3.62(m，1H)，2.76-2.63(m，1H)，2.58(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)，2.03-1.88(m，2H)，1.61(s，3H)。
实施例P(化合物41)
方法P：制备4-(1，2，3，4，5，6-六氢-并环戊二烯-1-甲基)-1，3-二氢- 咪唑-2-酮(化合物41)的流程
中间体A-5                       化合物41
4-(1，2，3，4，5，6-六氢-并环戊二烯-1-甲基)-1H-咪唑和延胡索酸盐(中间体5A，如实施例A所述，340mg，1.81mmol)在THF(15ml)和水(15ml)中的溶液用NaHCO3(1.52g，18mmol)在室温下处理30分钟。加入氯甲酸苯酯(600ml，4.7mmol)并在65℃持续搅拌1小时。混合物用水(30ml)稀释并用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有机部分并除去溶剂。残渣溶于EtOH(15ml)∶水(15ml)中并用Na2CO3(500mg)在95℃处理1.5小时。混合物冷却到室温并在玻璃粉上收集产物即得到白色固体(～50％)4-(1，2，3，4，5，6-六氢-并环戊二烯-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物41)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.69(s，1H)，9.38(s，1H)，5.92(s，1H)，2.70(brs，1H)，2.40-2.30(m，3H)，2.12-1.99(m，9H)，1.85-1.78(m，1H)。
实施例P2(化合物42)
采用3-甲基-环戊-2-烯酮(从Aldrich购得)通过结合方法A和方法P中的适宜步骤制备4-(3-甲基-环戊-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物42)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ9.67(s，1H)，9.38(s，1H)，5.93(s，1H)，5.25(s，1H)，3.16(d，J＝5.4Hz，1H)，2.82-2.11(m，3H)，2.0-1.96(m，1H)，1.67(s，3H)，1.50-1.46(m，1H)。
实施例P3(化合物43)
采用2-乙基-环戊-2-烯酮(从Aldrich购得)通过结合方法A和方法P中的适宜步骤制备4-(2-乙基-环戊-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物43)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ6.05(s，1H)，5.38(brs，1H)，3.31-3.29(m，1H)， 2.75(brs，1H)， 2.67-2.60(m，1H)，2.25-1.98(m系列，7H)， 1.62-1.55(m，1H)，1.07(t，J＝10Hz，3H)。
实施例P4(化合物44)
采用2，3-二甲基-环戊-2-烯酮(从Aldrich购得)通过结合方法A和方法P中的适宜步骤制备4-(2，3-二甲基-环戊-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物44)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ6.04(s，1H)，2.73(brs，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.27-2.19(m，2H)，2.13-2.05(m，1H)，1.99-1.87(m，1H)，1.63(s，6H)，1.55-1.46(m，1H)。
实施例P5(化合物45)
采用3，4-二氢-2H-萘-1-酮(从Aldrich购得)通过结合方法A和方法P中的适宜步骤制备4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物45)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ9.86(s，1H)，9.40(s，1H)，7.16-7.04(m，4H)，5.96(s，1H)，2.97(brs，1H)，2.69-2.29(series of m，5H)，1.66-1.60(m，3H)。
实施例P6(化合物46)
采用茚满-1-酮(从Aldrich购得)通过结合方法A和方法P中的适宜步骤制备4-茚满-1-甲基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物46)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ9.83(s，1H)，9.43(s，1H)，7.21-7.13(m，4H)，5.95(s，1H)，3.40-3.28(m，1H)，2.95-2.63(m，3H)，2.30-2.12(m，2H)，1.70-1.59(m，1H)。
实施例P7(化合物47)
采用3-甲基-茚满-1-酮(从Aldrich购得)通过结合方法A和方法P中的适宜步骤制备4-(3-甲基-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物47)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ(非对映异构体)9.85(s，1H)，9.45(s，1H)，7.17-7.08(m，4H)，6.00(5.92)(s，1H)，3.34-2.86(m系列，2H)，2.37-2.22(series of m，2H)，1.99-1.95(m，1H)，1.71-1.67(m，1H)，1.18(1.25)(d，J＝6.5Hz，3H)，1.50-1.14(m，2H)。
实施例P8(化合物48)
采用4-甲基-茚满-1-酮(从Aldrich购得)通过结合方法A和方法P中的适宜步骤制备4-(4-甲基-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ9.83(s，1H)，9.44(s，1H)，7.02-6.91(m，3H)，5.92(s，1H)，3.28(brs，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.66-2.63(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，2.17(s，3H)，1.65-1.61(m，1H)。
实施例P9(化合物49)
采用5-氟代-茚满-1-酮(从Aldrich购得)通过结合方法A和方法P中的适宜步骤制备4-(5-氟代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物49)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ9.83(s，1H)，9.44(s，1H)，7.14-6.91(m，3H)，5.95(s，1H)，3.31-3.28(m，1H)，2.88-2.60(m，3H)，2.31-2.14(m，2H)，1.75-1.70(m，1H)。
实施例P10(化合物50)
采用5-甲氧基-茚满-1-酮(从Aldrich购得)通过结合方法A和方法P中的适宜步骤制备4-(5-甲氧基-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物50)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ9.81(s，1H)，9.43(s，1H)，7.02-6.67(m，3H)，5.94(s，1H)，3.26-3.23(m，1H)，3.70(s，3H)，2.83-2.59(series of m，3H)，2.26-2.10(m，2H)，1.67-1.63(m，1H)。
实施例P11(化合物51)
采用5-溴代-茚满-1-酮(从Aldrich购得)通过结合方法A和方法P中的适宜步骤制备4-(5-溴代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物51)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ9.83(s，1H)，9.45(s，1H)，7.39(d，J＝5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，5.95(s，1H)，3.29(brs，1H)，2.87-2.61(m系列，3H)，2.31-2.14(m，2H)，1.70-1.68(m，1H)。
实施例P12(化合物52)
采用6-甲基-茚满-1-酮(从Aldrich购得)通过结合方法A和方法P中的适宜步骤制备4-(6-甲基-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物52)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ9.87(s，1H)，9.48(s，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，5.96(s，1H)，3.29-3.26(m，1H)，3.80-2.66(m，3H)，2.25(s，3H)，2.36-2.11(m，2H)，1.66-1.62(m，1H)。
实施例P13(化合物53)
采用6-甲氧基-茚满-1-酮(从Aldrich购得)通过结合方法A和方法P中的适宜步骤制备4-(6-甲氧基-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物53)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)：δ9.86(s，1H)，9.48(s，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.69(brs，2H)，3.69(s，3H)，3.30-3.27(m，1H)，2.78-2.65(m系列，3H)，2.29-2.10(m，2H)，1.68-1.64(m，1H)。
实施例Q(化合物54)
制备4-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化 合物54)和4-(4，5，6，7-四氢-苯[b]噻吩-5-甲基)-1，3-二氢-咪唑 -2-酮(化合物55)的流程
Figure C0381750101181
中间体E4    化合物54
2-(1H-咪唑-4-亚甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(中间体E4，如实施例E所述，1.4g)经方法P的适宜步骤以提供作为白色固体(～50％)分离出来的4-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-萘-2-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮(化合物54)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)δ9.70(s，1H)，9.45(s，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.37-7.32(m，2H)，2.95-2.90(m，3H)，2.82-2.70(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)。
4-(4，5，6，7-四氢-苯[b]噻吩-5-甲基)-1H-咪唑(中间体F3，如实施例A所述)经方法P中的适宜反应顺序，如下所示以完成由6，7-二氢-5H-苯[b]噻吩-4-酮到4-(4，5，6，7-四氢-苯[b]噻吩-5-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物55)的合成。
中间体F3    化合物55
4-(4，5，6，7-四氢-苯[b]噻吩-5-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物55)：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.42(s，1H)，7.21(d，J＝6.0Hz，1H)，6.75(d，J＝6.0Hz，1H)，5.99(s，1H)，2.83-2.60(m，3H)，2.28-2.15(m，3H)，2.02-1.85(m，2H)，1.43-1.35(m，1H)。
实施例R(化合物56)
方法R：4-(3-羟甲基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物56)的合成
将8-(2-苄氧基-乙基)-1，4-二氧代螺[4.5]癸烷(中间体R1，1.02g，3.7mmol)(可根据在这里通过援引方式纳入的Ciufolini等，J.Amer.Chem.Soc.1991，113，8016所述的方法制得)溶于丙酮(100ml)∶H2O(5ml)中并与TsOH(140g，0.74mmol)在45℃反应5小时。所述材料经标准水性处理后通过色谱法在SiO2上净化即得到无色油状(97％)的4-(2-苄氧基-乙基)-环己酮。
LDA(33ml，1.5M于Et2O中)的THF(50ml)溶液在-78℃用4-(2-苄氧基-乙基)环己酮(9.5g，40.2mmol)处理。混合物微热到0℃30分钟，然后再次冷却到-78℃并加入HMPA(7ml)。加入氰基甲酸甲酯(4.1ml，8 5mmol)后搅拌混合物15分钟，然后用水骤冷并进行水性处理。产物用10％的EtOAc∶Hx通过色谱法在SiO2上净化。分离出的5-(2-苄氧基-乙基)-2-氧代-环己烷羧酸甲酯5.8g(49％)用等量的于MeOH中的NaBH4在-10℃还原以提供醇(中间体R2)。中间体R2用30～50％的EtOAc∶Hx(～90％产量)通过色谱法在SiO2上净化。
5-(2-苄氧基-乙基)-2-羟基-环己烷羧酸甲酯(中间体R2，0.72g，2.48mmol)的吡啶(10ml)溶液在-20℃用SOCl2(0.73ml，12.4mmol)处理。使混合物反应15分钟后微热到55℃16小时。在真空中除去溶剂，残渣用醚在0℃稀释。溶液用水骤冷，并用1M的HCl、5％的NaOH和盐水洗涤。有机材料在MgSO4上干燥过滤并除去溶剂。混合物用苯稀释并在真空中通过共沸蒸馏除去水。残渣溶于苯(15ml)后加入DBU(0.76ml，5mmol)。混合物在室温下反应30分钟。经处理并用20％的EtOAc∶Hx在SiO2上经色谱法后即分离出5-(2-苄氧基-乙基)-环己-1-烯羧酸甲酯(中间体R3)0.56g(82％)。
将中间体R3溶于THF(100ml)中并在-35℃加入到DIBAL(70ml，1M于己烷中)的THF(160ml)溶液中35分钟。混合物用罗谢尔的盐溶液骤冷后用醚萃取。干燥的残渣用30％的EtOAc∶Hx通过色谱法在SiO2上干燥以生成[5-(2-苄氧基-乙基)-环己-1-烯]-甲醇4.6g(80％)。醇(4.0g，18.7mmol)的DMF(60ml)溶液在室温下依次用三乙胺(3ml)和TBSCl(3.0g，22.4mmol)处理20分钟。残渣从水性处理中分离出来后通过色谱法净化即得到[5-(2-苄氧基-乙基)-环己-1-烯甲氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(中间体R4)3.6g(63％)。将THF(20ml)中的苯基和叔丁基-二甲基-甲硅烷基保护的醇(中间体R4，2.0g，5.55mmol)冷却到-70℃并向烧瓶(～20ml)中压入NH3。加入钠块并在-70℃搅拌混合物15分钟。混合物微热到-30℃20分钟。混合物用NH4Cl骤冷并通过萃取分离已除去苯基保护基团的醇。残渣用25％的EtOAc∶Hx(99％)通过色谱法在SiO2上净化。
醇通过标准“Swern”反应(参考Mancuso，Synthesis supera)氧化，过程如下：在-78℃将醇2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧甲基)-环己-3-烯基]-乙醇(1.3g，5.89mmol)和DMSO(0.63ml，8.9mmol)一起加入草酰氯(3.55ml，7.1mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中。40分钟后，加入NEt3(2.51ml)并将混合物微热至室温。经标准水性处理及净化后，分离出[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧甲基)-环己-3-烯基]-乙醛(中间体R5)(～90％)。醛(中间体R5)经方法P的适宜步骤即形成4-(3-羟甲基-环己-3-烯甲基]-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物56)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ6.04(s，1H)，5.66(s，1H)，3.90(s，2H)，2.34(d，J＝7.2Hz，2H)，2.15-2.06(m，3H)，1.85-1.65(m，3H)，1.29-1.15(m，1H)。
实施例R2(化合物57)
合成4-(3-甲基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物57) 的流程
用DIBAL还原5-(2-苄氧基-乙基)-环己-1-烯羧酸甲酯(中间体R3，根据方法R在上述实施例R1中制得)。得到的醇(中间体R7，1.18g，4.81mmol)在THF(20ml)中于0℃用三氧化硫-吡啶(1.15g，7.21mmol)处理3小时。在0℃向混合物中注入LiAlH4(15ml，15mmol)。溶液微热到室温18小时。混合物经水性处理和色谱法净化即得到[2-(3-甲基-环己-3-烯基)-乙氧甲基]-苯(中间体R8，0.90g，82％)。用Na/NH3脱去保护后经“Swern”氧化反应即生成(3-甲基-环己-3-烯基)-乙醛(中间体R9)。(3-甲基-环己-3-烯基)-乙醛(中间体R9)通过结合方法A和方法P中的适宜步骤即生成4-(3-甲基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物57)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，9.35(s，1H)，5.92(s，1H)，2.14(d，J＝6.9Hz，2H)，1.94-1.74(m，4H)，1.62-1.50(m，2H)，1.57(s，3H)，1.09-0.96(m，1H)。
实施例R3(化合物58)
4-(3-乙基-4-甲基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物 58)的合成
Figure C0381750101221
(3-乙基-4-甲基-环己-3-烯基)-乙醛(中间体K1，如实施例K所制备的)通过结合方法A和方法P中的适宜步骤制备4-(3-乙基-4-甲基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物58)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.05(s，1H)，2.29(d，J＝6.9Hz，2H)，2.00-1.97(m，4H)，1.75-1.59(m，6H)，1.26-1.12(m，1H)，1.0-0.88(m，4H)。
实施例R4(化合物59)
制备4-(3-乙基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物59） 的流程
Figure C0381750101222
将4-(2-羟基-乙基)-环己酮(中间体R10，6.8g，52.6mmol)(根据公开物Ciufolini等，J.Amer.Chem.Soc.1991，113，8016所述的方法获得)溶于CH2Cl2(75ml)中并在-30℃依次用二异丙基乙胺(9.2ml，52.6mmol)和三氟代甲磺酸三异丙甲硅烷酯(TIPSTf)(15.3g，50.2mmol)处理。反应混合物微热到0℃1小时。混合物经水性处理并在SiO2上经色谱法净化后即得到4-(2-三异丙硅烷氧基-乙基)-环己酮(中间体R11)11.8g(82％)。中间体R11经由中间体R12转化为不饱和醛即5-(2-三异丙硅烷氧基-乙基)-环己-1-烯甲醛(中间体R13)。
TMS-重氮甲烷(4.61ml，9.22mmol)的THF(60ml)溶液在-78℃与正BuLi(5.0ml，7.99mmol)反应0.5小时。通过套管加入5-(2-三异丙硅烷氧基-乙基)-环己-1-烯甲醛(中间体R13)。混合物在-78℃反应1小时，然后在0℃1小时。经处理和色谱法净化后，即分离出[2-(3-乙炔基-环己-3-烯基)-乙氧基]-三异丙基-硅烷(中间体R14)1.44g(77％)。将四丁基氟化铵(TBAF)注入0℃的于THF(70ml)中的中间体R14内。2小时后，在室温下对混合物进行水性处理。材料通过色谱法净化后得到醇即2-(3-乙炔基-环己-3-烯基)-乙醇0.68g(98％)。通过Swern反应将醇氧化为醛并使醛通过方法A的适宜步骤生成4-(3-乙炔基-环己-3-烯甲基)-1H-咪唑(中间体R15)。
溶液用氢气饱和后，使NiCl2(0.364g，2.81mmol)于EtOH(20ml)中的混合物与NaBH4(0.053mg，1.40mmol)在室温下反应15分钟。在室温下于氢气气氛中依次加入乙二胺(0.17g，2.81mmol)和炔基咪唑(中间体R15，0.26g，1.40mmol)。混合物过滤后用氯仿稀释并进行水性处理。残渣通过色谱法在SiO2上净化即得到4-(3-乙烯基-环己-3-烯甲基)-1H-咪唑(72％)。向0℃的于乙醇(3ml)中的4-(3-乙烯基-环己-3-烯甲基)-1H-咪唑(0.09g，0.47mmol)中依次加入H2NNH2-H2O(0.93ml，19.1mmol)和H2O2(30％)(0.488g，14.4mmol)，混合物在0℃搅拌45分钟后再在室温下搅拌6小时。使反应物骤冷后通过水性处理使材料净化。通过分离富马酸盐进一步净化咪唑化合物。通过方法P的适宜步骤将延胡索酸盐转化为化合物4-(3-乙基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物59)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.05(s，1H)，5.37(s，1H)，2.31(d，J＝6.6Hz，2H)，2.03-1.10(m，9H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例S(化合物60)
制备4-(3，4-二甲基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合 物60)的流程
向中间体M5(根据实施例M的方法制得)(0.53g，1.77mmol)于MeOH(5ml)的混合物中加入KOH(15ml，5M的溶液)水溶液并回流加热32小时。混合物减压浓缩后用H2O(5ml)稀释并彻底用CHCl3萃取。合并的有机组分依次用H2O和盐水洗涤后干燥(MgSO4)并减压浓缩。得到的咪唑与等摩尔量的富马酸在MeOH中通过搅拌重结晶直至所有的固体消失后加入少量二乙醚。4-(3，4-二甲基-环己-3-烯甲基)-1H-咪唑-延胡索酸盐0.27g(57％)作为淡黄色晶体回收。4-(3，4-二甲基-环己-3-烯甲基)-1H-咪唑-延胡索酸盐经过方法P的适宜步骤即生成4-(3，4-二甲基-环己-3-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物60)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ6.04(s，1H)，2.29(d，J＝9Hz，2H)，2.00-1.96(m，3H)，1.79-1.69(m，3H)，1.59(s，6H)，1.21-1.17(m，1H)。
实施例T(化合物61和化合物62)
制备右旋-(+)-4-(5-氟代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2- 酮(化合物61)和左旋-(-)-4-(5-氟代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢 -咪唑-2-酮(化合物62)的流程
在-30℃，氩气下向于THF(无水，373ml)中的1，3-二噻烷(从Aldrich购得，34.1g，283.4mmol)中加入正BuLi(136.0ml，2M的环己胺溶液)，其加入的速度控制在使反应物的内部温度保持在-25℃以下。全部加入后，将反应物微热到-15℃并搅拌2小时。然后将反应物微热到0℃并逐滴加入于THF(无水，1L)中的5-氟代-茚满-1-酮(中间体T1，从Aldrich购得)(34.0g，226.7mmol)2小时。在0℃搅拌20小时后减压浓缩反应物并用Et2O(600ml)吸收残渣，依次用1N的HCl、H2O和盐水洗涤，然后减压浓缩。残渣用苯(1L)吸收后加入对甲苯磺酸-H2O(8.6g，45.3mmol)。该溶液在装有Dean Stark trap的烧瓶中回流直至无更多的H2O收集。反应物冷却到20℃后依次用H2O、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。残渣用冰的AcOH(1L)和浓HCl(400ml)溶液吸收并回流加热3小时。反应物减压浓缩后与甲苯(100ml)通过在旋转蒸发器(3次)上蒸馏经共沸除去水性液体。残渣经Et2O(200ml)吸收后用水洗涤直至洗涤液为中性。该溶液用NaOH(75ml，5％的水溶液)萃取3次。合并的含水性部分用Et2O洗涤三次(50ml部分)，然后用脱色炭处理并穿过C盐过滤。得到的水溶液冷却到0℃，用浓盐酸仔细酸化到pH3并用CH2Cl2萃取3次。合并的有机部分用H2O和盐水洗涤后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。得到的固体由己烷重结晶即得到26.2g(64％)的外消旋羧酸(中间体T2)。
向于回流丙酮中的外消旋羧酸(中间体T2，107.1g，595.0mmol)中按部分加入(-)金鸡纳啶(175.2g，595.0mmol)。其它的丙酮逐步加入回流混合物中直至大部分固体进入溶液(最后体积为3.5L)中。趁热过滤溶液，将体积减为800ml，然后边搅拌边加入H2O(900ml)。得到的溶液在室温下静置16小时。通过过滤除去得到的固体盐，并以相同的方式再从丙酮和H2O中重结晶4次即得到白色固体，将此白色固体用0℃的5N的HCl(200ml)吸收。溶液用Et2O(200ml部分)萃取3次，合并的Et2O部分依次用1N的HCl、H2O和盐水洗涤，然后干燥(MgSO2)，过滤并减压浓缩即得到18.9g(理论上为35％)淡色固体，(左旋)-5-氟代-茚满-1-羧酸(中间体T3)，其[α]D 20-33.5°(c＝1.02，苯)
(左旋)-5-氟代-茚满-1-羧酸(中间体T 3)用于合成右旋-(+)-4-(5-氟代-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物61)，其流程与上述路线图中化合物6 2的合成流程相似，如下所示。化合物61：[α]D 20+12.5 °(c＝0.6，DMSO)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.42(s，1H)，7.11-7.08(m，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.91-6.87(m，1H)，5.93(s，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.88-2.70(m，2H)，2.65-2.58(m，1H)，2.32-2.10(m，2H)，1.71-1.66(m，1H)。
减压浓缩由中间体T3溶解而合并的母液直至无丙酮残留，然后用0℃的5N的HCl酸化至pH3。该溶液用Et2O(200ml部分)萃取3次，合并的Et2O部分依次用1N的HCl、H2O和盐水洗涤后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩即得到黄色固体(71g)。该残渣从己烷中重结晶即得到纯的右旋对映异构体增强的5-氟代-茚满-1-羧酸(中间体2a，58.6g，325.5mmol)。向于回流丙酮(1L)中的中间体2a中加入粉状马钱子碱(128.4g，325.2mmol)。固体溶解后，趁热过滤溶液并再次加热回流，同时逐步加入H2O(1L)。煮去过量的丙酮直至溶液出现烟雾。在重结晶皿上静置溶液1个月后出现固体。研碎得到的固体，过滤并以相同方式再从丙酮和H2O中重结晶四次即得到浅黄色固体，用0℃的1N的HCl(150ml)吸收该固体。溶液用Et2O(75ml部分)萃取3次，合并的Et2O部分依次用1N的HCl、H2O和盐水洗涤后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩即得到6.13g淡色固体，(右旋)-5-氟代-茚满-1-羧酸(中间体T4)，其在20℃旋转钠光，[α]20 D+31.8(c＝4.49，苯)。
在0℃，氩气下向LAH(33.8ml，1M的THF溶液)的THF(无水，30ml)溶液中通过注射器逐滴加入于THF(无水，30ml)的羧酸(中间体T4，3.04g，16.90mmol)。该混合物在0℃搅拌30分钟后再在20℃搅拌1小时。然后将反应物冷却到0℃并依次加入H2O(1.3ml)、15％的NaOH水溶液(1.3ml)和H2O(2.6ml)使其骤冷。在20℃搅拌该混合物30分钟后过滤。滤液减压浓缩，残渣用20％的EtOAc∶己烷通过色谱法在SiO2上净化即得到2.69g醇(中间体T5，96％)，其[α]20 D+17.1(c＝6.04，苯)。
三苯基膦(10.62g，40.48mmol)的THF(无水，125ml)溶液在℃于氩气下用DEAD(6.77g，38.86mmol)处理。搅拌5分钟后，通过套管同时加入于THF(无水，50ml)中的醇(中间体T5，2.69g，16.93mmol)和丙酮氰醇(3.31g，38.86mmol)。在20℃搅拌混合物20小时然后减压浓缩，残渣用Et2O吸收，再依次用饱和的K2CO3水溶液、H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。得到的残渣用20％的EtOAc∶己烷通过色谱法在SiO2上净化即得到2.69g腈(中间体T6)。该混合物不需净化即可用于下一步。
向-78℃，氩气下的于Et2O(无水，50ml)中的腈(中间体T6，2.00g，11.43mmol)中加入DIBAL(22.9ml，1M的THF溶液)，并将反应物逐渐微热到-40℃。在-40℃向反应混合物中加入更多的DIBAL(21.0ml，1M的THF溶液)24小时直至通过薄层色谱法观测不到原材料。用饱和的酒石酸钠钾水溶液使反应物骤冷。然后在20℃搅拌1小时，滤掉固体，滤液用Et2O吸收并依次用H2O和盐水洗涤后干燥(MgSO4)并减压浓缩。残渣用10％的EtOAc∶己烷通过色谱法在SiO2上净化即得到0.94g纯的醛(中间体T7，47％)，其[α]20 D-2.5°(c＝5.58，苯)。
醛(中间体T7，0.90g，5.06mmol)的EtOH(无水，15ml)溶液用甲苯磺酰基甲基异氰(TosMIC)(0.94g，4.81mmol)和NaCN(0.013g，0.25mmol)在20℃处理20分钟。混合物减压浓缩，得到的残渣用NH3(无水，10ml)饱和的MeOH吸收并在密封管中于100℃加热16小时。反应混合物减压浓缩并用10％的MeOH∶CH2Cl2通过色谱法在SiO2上净化即得到0.59g(54％)的咪唑(中间体T8)，其在20℃旋转钠光[α]20 D-14.7°(c＝3.72，MeOH)。
向在THF(15ml)和H2O(15ml)溶液中的咪唑(中间体T8，0.55g，2.56mmol)中依次加入NaHCO3(2.15g，25.60mmol)和氯甲酸苯酯(1.00g，6.40mmol)。混合物加热到65℃2小时后，冷却并依次用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。残渣用EtOH(10ml)和H2O(15ml)吸收后再用Na2CO3(0.77ml，7.29mmol)处理并回流加热1小时。冷却后滤掉固体，并用H2O和Et2O洗涤，在高真空下干燥20小时后即得到(化合物62，0.39g(66％)，其[α]20 D-10.0(c＝1.08，DMSO中)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.42(s，1H)，7.15-7.06(m，1H)，7.04-6.97(m，1H)，6.96-6.87(m，1H)，5.93(s，1H)，3.35-3.21(m，1H)，2.92-2.68(m，2H)，2.67-2.56(m，1H)，2.32-2.09(m，2H)，1.76-1.62(m，1H)。
实施例U(化合物63)
制备4-(5-羟基-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物63) 的流程
Figure C0381750101291
在0℃用樟脑磺酸(～50mg催化量)处理于CH2Cl2(10ml)和二氢吡喃(5ml)中的5-羟基茚酮(从Aldrich购得，1.48g，10mmol)溶液。混合物微热到室温并持续搅拌2小时。对混合物进行水性处理后，用醚萃取，在MgSO4上干燥，过滤并蒸发至干。受保护的茚酮，即5-(四氢吡喃-2-氧)-茚满-1-酮不需净化即可用于下一步。
采用5-(四氢吡喃-2-氧)-茚满-1-酮通过方法A和方法P中的适宜步骤制备化合物63。注意：用3～5％的于CH2Cl2中的NH3-MeOH在SiO2上经色谱法完成THP保护的化合物，4-[5-(四氢吡喃-2-氧)-茚满-1-甲基]-1H-咪唑从羟基化合物1-(1H-咪唑-4-甲基)-茚满-5-醇(中间体U4，如上述路线所示)中的分离。
4-(5-羟基-茚满-1-甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物63)：1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ6.93(d，J＝13Hz，1H)，6.62-6.53(m，2H)， 6.01(s，1H)，2.83-2.68(m，4H)，2.43-2.35(m，1H)，2.24-2.17(m，1H)，1.16-1.69(m，1H)。
实施例V(化合物64)
制备4-(2-乙基-3-甲基-环戊-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化 合物64)的流程
Figure C0381750101301
将2-溴代-3甲基-环戊-2-烯酮(中间体V1，从Aldrich购得)(18mmol)在0℃溶于0.4M的于MeOH(66ml)中的CeCl3·7H2O中。分部分加入硼氢化钠(20mmol)并在加入完成后继续搅拌10分钟。用饱和的NH4Cl使混合物骤冷并用醚萃取。合并的有机层用饱和的NH4Cl、H2O和盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥过滤后蒸发至干。材料用15％的EtOAc∶Hx通过色谱法净化即得到2-溴代-3-甲基-环戊-2-烯醇(中间体V2，～80％)。
0℃下于THF(30ml)中的醇(中间体V2，16mmol)用乙基溴化镁(40mmol)处理。加入一部分催化剂，1，3-双(二苯基膦)丙烷氯化镍(II)(0.75mmol)(NiCl2dppp)，混合物经在这里通过援引方式纳入的Organ等，J.Org.Chem.1997，62，1523所述的流程后加热回流3小时。将反应混合物冷却到室温并用饱和的NH4Cl溶液使其骤冷。混合物过滤并分配在盐水和二乙醚之间。除去有机层后在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。油状物用20％的EtOAc∶Hx通过色谱法在SiO2上干燥即得到2-乙基-3-甲基-环戊-2-烯醇(中间体V3)。采用上述烯醇(V3)通过方法A和方法P中的适宜步骤制备4-(2-乙基-3-甲基-环戊-2-烯甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-酮(化合物64)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)：δ6.03(s，1H)，2.88(brs，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.27-1.83(series of m，6H)，1.62(s，3H)，1.54-1.45(m，1H)，0.97(t，J＝6Hz，3H)。

Claims (41)

1.一种化合物，结构式如下
Figure C038175010002C1
其中环内的变量Y是可选的，并代表选自O和S的杂原子，但条件是S原子须为二价；
k是值为0或1的整数；
n是值为0、1或2的整数；
p是值为0、1或2的整数；
X是O或S；
虚线代表一个键，或在环上仅有一个双键并且两条相邻的虚线不同时代表一个键时代表没有键；
R1、R2、R3和R4是独立的H或苯基，所述苯基可选地由下述基团中的一种、两种或三种独立取代，包括C1-6烷基、卤素、CN、NO2、CHCN、C1-6烷氧基，噻吩基或卤素取代的噻吩基，
或所述的R1、R2、R3和R4基团是独立的1～4个碳原子的烷基、3～5个碳原子的环烷基、CHCN、CH2OH、具有1～4个碳原子的烯基、具有1～4个碳原子的炔基、具有3～6个碳原子的环烷基、F、Cl、Br、I、CF3或CN，当环上相邻的虚线代表没有键时，还可以是与碳环双键连接的氧；或者
R1和R2或R2和R3或R3和R4一起可与所述各者所连的各个碳原子一起形成环，由R1和R2或R2和R3或R3和R4所贡献的部分具有如(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)所示结构式
Figure C038175010003C1
m是值为0～3的整数；
R8独立地是H、1～6个碳原子的烷基、2～6个碳原子的烯基、2～6个碳原子的炔基、F、Cl、Br、I、CH2OR9、OR10；
R9是H、1～6个碳原子的烷基，并且
R10独立地是H或1～6个碳原子的烷基，但条件是该权利要求不包括以下结构式所示的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于p是1。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于p是0。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于[C(R10)]p代表CH2。
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于n是0。
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于n是1。
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于n是2。
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于或所述的R1、R2、R3和R4独立地是氢、1～4个碳原子的烷基、氧代基、乙炔基、CHCN、Cl、Br或环丙基。
9.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R2或R2和R3或R3和R4基团形成5元或6元，饱和或部分不饱和的芳族碳环。
10.根据权利要求9的化合物，其特征在于R8独立地是H、1～4个碳原子的烷基、OR9、Cl、Br、I、F。
11.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1和R2或R2和R3或R3和R4基团形成的芳香杂环选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基和咪唑基。
12.根据权利要求11的化合物，其特征在于芳香杂环含有一个N原子作为杂原子。
13.根据权利要求1的化合物，其特征在于Y是S。
14.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1、R2、R3和R4中的之一是苯基或由下述基团中的一种、两种或三种独立取代的苯基，包括C1-6烷基、卤素、CN、NO2、CHCN、C1-6烷氧基。
15.根据权利要求14的化合物，其特征在于苯基由下述基团中的一种或两种取代，包括烷基、CN、NO2、F或烷氧基。
16.根据权利要求1的化合物，其特征在于R1、R2、R3和R4基团之一是噻吩基或氯取代的噻吩基。
17.根据权利要求1的化合物，其特征在于X是S。
18.根据权利要求1的化合物，其特征在于X是SO。
19.根据权利要求1的化合物，其特征在于该化合物结构式如下
其中X是O或S；
虚线代表一个键，或在环上仅有一个双键并且两条相邻的虚线不同时代表一个键时代表没有键，
R1、R2、R3和R4是独立的H或苯基，所述苯基可选地由下述基团中的一种、两种或三种独立取代，包括C1-6烷基、卤素、CN、NO2、NH2，
或所述的R1、R2、R3和R4基团是独立的1～4个碳原子的烷基、3～5个碳原子的环烷基、CHCN、CH2OH、具有1～4个碳原子的烯基、具有1～4个碳原子的炔基、具有3～6个碳原子的环烷基、F、Cl、Br、I、CF3或CN，当环上相邻的虚线代表没有键时，还可以是与碳环双键连接的氧。
20.根据权利要求19的化合物，其特征在于X是S。
21.根据权利要求1的化合物，其特征在于该化合物结构式如下
Figure C038175010005C1
其中X是O或S；
虚线代表一个键，或在环上仅有一个双键并且两条相邻的虚线不同时代表一个键时代表没有键，
R1、R2、R 3和R4是独立的H或苯基，所述苯基可选地由下述基团中的一种、两种或三种独立取代，包括C1-6烷基、卤素、CN、NO2、NH2，
或所述的R1、R2、R3和R4基团是独立的1～4个碳原子的烷基、3～5个碳原子的环烷基、CHCN、CH2OH、具有1～4个碳原子的烯基、具有1～4个碳原子的炔基、具有3～6个碳原子的环烷基、F、Cl、Br、I、CF3或CN，当环上相邻的虚线代表没有键时，还可以是与碳环双键连接的氧。
22.根据权利要求21的化合物，其特征在于X是S。
23.根据权利要求22的化合物，其特征在于结构式为
24.含有权利要求1化合物的组合物在制备用于激活哺乳动物中α2B或α2C肾上腺素能受体的药物中的用途。
25.根据权利要求24的用途，其特征在于向哺乳动物给药药用组合物以缓解疼痛。
26.根据权利要求24的用途，其特征在于向哺乳动物给药药用组合物以缓解慢性疼痛。
27.根据权利要求24的用途，其特征在于向哺乳动物给药药用组合物以缓解异常疼痛。
28.根据权利要求24的用途，其特征在于药用组合物通过口服给药。
29.根据权利要求24的用途，其特征在于药用组合物通过腹膜内给药。
30.根据权利要求24的用途，其特征在于向哺乳动物给药组合物以治疗下列状况，包括慢性疼痛、内脏疼痛、神经疼痛、角膜疼痛、青光眼、高眼压、缺血性神经病变、神经变性疾病、腹泻、鼻充血、肌肉痉挛，多尿症、脱瘾综合征、神经变性疾病、视神经病变、脊柱缺血、中风、记忆力和识别力短缺症、注意力短缺症、精神病，躁狂精神障碍、焦虑症、抑郁症、高血压、充血性心力衰竭、心脏缺血、关节炎、脊椎炎、通风性关节炎、骨关节炎、青少年关节炎、自身免疫性疾病，红斑狼疮、慢性肠胃炎、克隆氏病、胃炎、过敏性肠综合征、机能性消化不良和溃疡性结肠炎。
31.根据权利要求30的用途，其特征在于向哺乳动物给药组合物以治疗青光眼。
32.根据权利要求30的用途，其特征在于向哺乳动物给药组合物以治疗神经病变或神经变性疾病。
33.根据权利要求30的用途，其特征在于向哺乳动物给药组合物以治疗肌肉痉挛。
34.含有一种化合物的组合物在制备用于缓解哺乳动物疼痛的药物中的用途，所述化合物具有以下结构式
Figure C038175010007C1
35.根据权利要求34的用途，其特征在于向哺乳动物给药药用组合物以缓解慢性疼痛。
36.根据权利要求34的用途，其特征在于向哺乳动物给药药用组合物以缓解异常疼痛。
37.根据权利要求34的用途，其特征在于药用组合物通过口服给药。
38.根据权利要求34的用途，其特征在于药用组合物通过腹膜内给药。
39.根据权利要求34的用途，其特征在于向哺乳动物给药组合物以治疗下列状况，包括慢性疼痛、内脏疼痛、神经疼痛、角膜疼痛、缺血性神经病变、神经变性疾病、腹泻、鼻充血、肌肉痉挛，多尿症、脱瘾综合征、神经变性疾病、脊柱缺血、中风、记忆力和识别力短缺症、注意力短缺症、精神病，躁狂精神障碍、焦虑症、抑郁症、高血压、充血性心力衰竭、心脏缺血、关节炎、脊椎炎、通风性关节炎、骨关节炎、青少年关节炎、自身免疫性疾病，红斑狼疮、慢性肠胃炎、克隆氏病、胃炎、过敏性肠综合征、机能性消化不良和溃疡性结肠炎。
40.根据权利要求39的用途，其特征在于向哺乳动物给药组合物以治疗神经病变或神经变性疾病。
41.根据权利要求39的用途，其特征在于向哺乳动物给药组合物以治疗肌肉痉挛。
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