MXPA04011546A - Imidazol-2-tionas 4-sustituidas e imidazol-2-onas como agonistas de los receptores adrenergicos alfa-2b y alfa-2c. - Google Patents

Imidazol-2-tionas 4-sustituidas e imidazol-2-onas como agonistas de los receptores adrenergicos alfa-2b y alfa-2c.

Info

Publication number
MXPA04011546A
MXPA04011546A MXPA04011546A MXPA04011546A MXPA04011546A MX PA04011546 A MXPA04011546 A MX PA04011546A MX PA04011546 A MXPA04011546 A MX PA04011546A MX PA04011546 A MXPA04011546 A MX PA04011546A MX PA04011546 A MXPA04011546 A MX PA04011546A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
compound
dihydro
mmol
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA04011546A
Other languages
English (en)
Inventor
G Gomez Dario
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of MXPA04011546A publication Critical patent/MXPA04011546A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Se describen los compuestos de la Formula (I):(Ver formula I)donde x es S y las variables tienen el significado definido en la especificacion, que son especificos o selectivos para los receptores adrenergicos alfa2B y/o alfa2C. de preferencia sobre los receptores adrenergicos alfa2A, y como tales no tienen o unicamente tienen actividad cardiovascular y/o actividad sedante minima. Estos compuestos de la Formula (I) son utiles como medicamentos en mamiferos, incluyendo humanos, para el tratamiento de enfermedades y/o alivios de las condiciones que responden al tratamiento por agonistas de los receptores adrenergicos alfa2B. Los compuestos de la Formula (I) donde X es oxigeno pueden tambien tener la propiedad ventajosa de que estos no tienen, o unicamente tienen actividad cardiovascular y/o sedante minima, y son utiles para tratar el dolor y otras condiciones sin o unicamente con minima actividad cardiovascular y/o sedante.

Description

I IDAZOL-2-TIONAS 4-SUSTITUIDAS E IMIDAZOL-2-ONAS COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ALFA-2B Y ALFA-2C Campo de la Invención La presente invención se refiere a las 4- (cicloalquilmetil sustituido) -imidazol-2-tionas, a las 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol-2-tionas y compuestos relacionados y a su uso como agonistas específicos o selectivos de los receptores adrenérgicos alfa2B y/o alfa2c-más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos anteriormente anotados, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como ingrediente activo para la modulación de los receptores adrenérgicos alfa2B y/o alfa2C, y aún más específicamente para la utilización de estos compuestos y las composiciones farmacéuticas para aliviar el dolor crónico, la alodinia, la espasticidad muscular, la diarrea, el dolor neuropático y otras enfermedades y condiciones. La presente invención también se refiere a las 4- (cicloalquilmetil sustituido) -imidazol-2-onas y a las 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol-2-onas y a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos para aliviar el dolor crónico, la alodinia, espasticidad muscular, diarrea, dolor neuropático y otras enfermedades y condiciones . REF: 160229 Antecedentes de la Invención Los receptores adrenérgicos humanos son proteínas membranales integrales que han sido clasificadas en dos clases amplias, los receptores adrenérgicos alfa y beta. Ambos tipos son mediadores de la acción del sistema nervioso simpático periférico después del enlace de las catecolaminas , norepinefriñas y epinefriñas . La norepinefriña es producida por las terminales nerviosas adrenérgicas , mientras que la epinefrina es producida por la médula adrenal . La afinidad de enlace de los receptores adrenérgicos para estos compuestos forma una base de la clasificación: los receptores alfa tienden a enlazarse a la norepinefri a más fuertemente que la epinefrina y mucho más fuertemente que al compuesto sintético isoproterenol . La afinidad de enlace preferida de estas hormonas es revertida por los receptores beta. En muchos tejidos, las respuestas funcionales, tales como la contracción del músculo liso, inducida por la activación del receptor alfa, son opuestas a las respuestas inducidas por el enlace del receptor beta. Subsecuentemente, la distinción funcional entre receptores alfa y beta fue además puesta de manifiesto y refinada por la caracterización farmacológica de estos receptores a partir de varias fuentes animales y tisulares. Como resultado, los receptores adrenérgicos alfa y beta fueron además subdivididos en los subtipos alfaa, a2/ ß2 y ß2· Las diferencias funcionales entre los receptores ai y a2 han sido reconocidas, y los compuestos que muestran enlace selectivo entre dos subtipos han sido desarrollados. De este modo, en la solicitud de patente internacional publicada WO92/0073, la habilidad selectiva del enantiómero R(+) de la terazosina para enlazarse selectivamente a los receptores adrenérgicos del subtipo i, fue reportada. La selectividad de aa/a2 de este compuesto fue descrita como signif cativa debido a que se dice que la estimulación agonista de los receptores a2 inhibe la secreción de epinefrina y norepinefri a, mientras que se dice que el antagonismo del receptor a2 incrementa la secreción de estas hormonas. De este modo, el uso de bloqueadores alfa adrenérgicos selectivos, tales como la fenoxibenzamina y la fentolamina, se dice que está limitada por su inducción mediada por el receptor adrenérgico a2, de la concentración incrementada de catecolamina plasmática y las secuelas fisiológicas esperadas (ritmo cardiaco incrementado y contracción del músculo liso) . Para un antecedente general adicional sobre los receptores a-adrenérgicos, se dirige la atención del lector a Robert R. Ruffolo, Jr. , a-Adrenoreceptors : Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991) , en donde la base de la subclasificación a?/a2, la biología molecular, la transducción de señales, las relaciones estructura-actividad de agonista, las funciones del receptor, y las aplicaciones terapéuticas para los compuestos que muestran afinidad por el receptor a-adrenérgico , son exploradas . La clonación, el secuenciamiento y expresión de los subtipos del receptor alfa proveniente de tejidos animales, ha conducido la subclasificación de los adrenorreceptores ai en CÍIA, CCIB y otiD. Similarmente, los adrenorreceptores oc2 han sido también clasificados como receptores a2A, ct2B Y a2c- Cada subtipo de receptor a2 parece mostrar sus propias especificidades farmacológicas y tisulares. Los compuestos que tienen un grado de especificidad para uno o más de estos subtipos pueden ser agentes terapéuticos más específicos para una indicación dada que un pan agonista del receptor 2 (tal como el fármaco clonidina) o un pan-antagonista. Entre otras indicaciones, tal como el tratamiento del glaucoma, la hipertensión, la disfunción sexual y la depresión, ciertos compuestos que tienen actividad agonista del receptor adrenérgico alfa 2 son analgésicos conocidos. No obstante, muchos compuestos que tienen tal actividad no proporcionan la actividad y la especificidad deseables cuando se .tratan desórdenes modulados por los adrenorreceptores alfa 2. Por ejemplo, se encuentra que muchos compuestos que son agentes efectivos en el tratamiento del dolor son encontrados frecuentemente como poseedores de efectos colaterales indeseables, tales como los que provocan hipotensión y sedación a las dosis sistémicamente efectivas. Existe una necesidad para nuevos fármacos que proporcionen alivio del dolor sin provocar estos efectos colaterales indeseables . Adicionalmente, existe una necesidad para agentes que muestren actividad contra el dolor, particularmente dolor crónico, tales como el dolor neuropático y visceral crónicos. La Patente Británica 1,499,485, publicada el 1 de febrero de 1978 describe ciertos derivados de tiocarbamida; se dice que algunos de éstos son útiles en el tratamiento de condiciones tales como hipertensión, depresión o dolor. Las Publicaciones PCT WOOl/00586 publicadas el 4 de enero del 2002 y WO99/28300 publicada el 10 de junio de 1999 describen ciertos derivados de imidazol que actúan como agonistas de los receptores adrenérgicos alfa2B y/o alfa2c- L Patente de los Estados Unidos No. 6,313,172 describe los derivados de fenilmetil-tiourea utilizados para el tratamiento del dolor. La Patente de los Estados Unidos No. 4,798,843 describe las (fenil) -imidazol-2 -tionas y las (fenil) -imidazol-2 -tionas sustituidas. Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,545,182 y 6,313,172 describen las fenilmetil- (2-hidroxi) etiltioureas que no tienen efectos cardiovasculares o sedantes significativos y son útiles para aliviar el dolor crónico y la alodinia. La Patente de los Estados Unidos No. 6,534,542 describe las cicloalquil, cicloalquenil , cicloalquilmetil y cicloalquenilmetil- (2-hidroxi) etiltioureas, y su uso como agonistas específicos o selectivos de los receptores adrenérgicos alfa2B - En un contexto biológico o farmacéutico diferente la Solicitud Publicada de los Estados Unidos 20020094998, publicada el 18 de julio del 2002 y que reclama la prioridad de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 6/0244,850 describe un compuesto sin asignación de la estereoquímica adecuada para esto, que corresponde a dos compuestos descritos en la presente solicitud, con la estereoquímica adecuada. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a los compuestos de la Fórmula 1 Fórmula 1 donde la variable Y en el anillo es opcional y representa un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que el átomo de nitrógeno sea trivalente y los átomos de oxígeno y azufre sean divalentes; k es un número entero que tiene los valores de 0 ó 1; n es un número entero que tiene los valores 0, 1 ó 2; p es un número entero que tiene los valores 0, 1 ó 2; X es oxígeno o azufre; las líneas discontinuas representan un enlace, o ausencia de enlace, con la condición de que únicamente esté presente un doble enlace en el anillo y que dos de las líneas discontinuas adyacentes no representen ambas un enlace; Ri, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, fenilo, siendo el grupo fenilo opcionalmente sustituido, independientemente con uno, dos o tres grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S03H, N3, halógeno, CN, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 o de 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos, independientemente con uno, dos o tres grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S03H, N3, halógeno, CN, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o los grupos Ri, R2, R3 y 4 son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, C¾CN, CH2SR5, CH2NR6R6, COR5, CH2OR5, 0R6, SR6, NR6R6 teniendo el alquenilo 1 a 4 átomos de carbono, el alquinilo tiene 1 a 4 átomos de carbono, el cicloalquilo tiene 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, CF3, o CN, un oxígeno con doble enlace al carbono del anillo, con la condición de que la línea discontinua adyacente dentro del anillo represente ausencia de un enlace; R5 es hidrógeno, 0R7, alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl , Br, I o con CF3 o R5 es un grupo heteroarilo de 5 o de 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo de 5 o de 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno sustituidos con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl, Br, l o con CF3; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl , Br, I o con CF3, o R6 es un grupo heteroarilo de 5 o de 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo de 5 o de 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno sustituidos con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl, Br, I o con CF3; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl, Br, I o con CF3; Ri y R2 o í y R3 o R3 y 4 conjuntamente pueden formar un anillo junto con los átomos de carbono respectivos a los cuales cada uno de éstos están enlazados, la porción contribuida por Rx y R2 o por R2 y R3 o por R3 y R4 que tienen las fórmulas (i), (ii) , (iii), (iv) o (v) Rfl ^8 ^8 s -c=c—c=c — (i) |-C(R8)r[C(R2)2]m-C( 8)2- -S-CR8=CR8- (iii) e Ra Rs -C=C— C= —l ¦ (iv) f-C(R8)2-[C(R2)2]m- 2-j (v) m es un número entero que tiene los valores 0 a 3; R8 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, S03H, N3, CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, CORg CH2OR9, OR10; SRio, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, R9 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, u ORio y Rio independientemente es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En un segundo aspecto la presente invención está dirigida a las composiciones farmacéuticas que contienen como el ingrediente activo uno o más compuestos de la Fórmula 1, siendo utilizadas las composiciones como medicamentos en mamíferos, incluyendo humanos, para el tratamiento de enfermedades y/o alivio de condiciones que responden al tratamiento por agonistas de los receptores adrenérgicos alfa2B- Las composiciones que contienen los compuestos de la invención son principalmente, pero no exclusivamente, utilizadas para el alivio del dolor crónico y/o alodinia. Los compuestos donde el grupo X es S (tionas) tiene la propiedad ventajosa demostrable de que éstos son específicos o selectivos para los receptores adrenérgicos alfa2B y/o alfa2c de preferencia sobre los receptores adrenérgicos alfa2A/ y como tales no tienen, o solo tienen actividad cardiovascular y/o sedante mínima. Los compuestos donde el grupo X es oxígeno (compuestos oxo) tienen también la propiedad ventajosa de que éstos no tienen, o solamente tienen actividad cardiovascular y/o sedante mínima. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se proporciona una descripción general de los compuestos de la invención en la sección de Breve Descripción de la presente solicitud para patente con referencia a la Fórmula 1. Será fácilmente aparente para aquellos expertos en la técnica que algunos de los compuestos descritos en estas fórmulas pueden existir en las formas isoméricas trans (E) y cis (Z) . Además, algunos de los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros asimétricos, tales que los compuestos pueden existir en las formas enantiomérica así como diastereoisomérica. A no ser que se anote específicamente de otro modo, el alcance de la presente invención incluye todos los isómeros trans (E) y cis (Z) , isómeros, enantiómeros , diastereoisómeros y mezclas racémicas . Algunos de los compuestos de la invención puede formar sales con ácido o base farmacéuticamente aceptable, y tales sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula 1 están también dentro del alcance de la invención. Los compuestos derivados de imidazol-2-tiona y de imidazol-2-ona de la presente invención, pueden sufrir transformaciones tautoméricas y pueden ser descritos por las fórmulas tautoméricas mostradas más adelante. Todos los tautómeros de la Fórmula 1 están dentro del alcance de la invención. segunda Fórmula 1 twJlwrtófka Hablando en general y con referencia a la Fórmula los compuestos preferidos de la invención, la variable p representa el número entero (0) o uno (1) y los grupos Rio de la porción [C(Ri0)2]P son hidrógeno. De este modo, en los compuestos preferidos de la invención un grupo metileno (CH2) conecta el núcleo de imidazol-2-tiona o de imidazol-2-ona con el anillo de cicloalquilo o de cicloalquenilo mostrado en la Fórmula 1, o no existe tal grupo conectador. En los compuestos preferidos de la invención la variable n representa un número entero que tiene valores cero (0) o uno (1) de modo que el anillo de cicloalquilo o de cicloalquenilo mostrado en la Fórmula 1 es preferentemente de 5 o de 6 miembros. Las variables Ri, R2, R3 y R de los compuestos preferidos de la invención representan hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo oxo y etinilo.
Alternativamente en muchos compuestos preferidos de la invención, dos adyacentes de los grupos i, R2, 3 y ¾ forman un anillo de 5 o de 6 miembros el cual puede ser aromático, o completa o parcialmente saturado, pero más preferentemente al menos parcialmente insaturado. Cuando el anillo formado por dos adyacentes de los grupos Rlf R2, R3 y R4 es heteroaromático entonces se prefieren los anillos piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo e imidazol con tienilo, piridilo y piperidinilo que son los más preferidos. La variable R8 representa el sustituyente sobre el anillo formado por dos adyacentes de los grupos Ri, R2, R3 y 4 y es preferentemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 0R9, Cl , Br, F o CH2OH. Los compuestos actualmente más preferidos de 4- (cicloalquilmetil sustituido) -imidazol -2-tiona y 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol-2-tiona de la invención, son descritos por su fórmula estructural en la Tabla 1, junto con su actividad en ensayos que miden su habilidad para actuar como agonistas de los receptores adrenérgicos alfa2A, alfa2B y alfa2c. Los compuestos 4-(cicloalquilmetil sustituido) -imidazol-2-tiona y 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol -2-tiona actualmente más preferidos de la invención, son descritos por su fórmula estructural en la Tabla 2 , Tabla 1 (compuestos de imidazol-2-tiona) Tabla 2 (compuestos de imidazol-2-ona) El Esquema de Reacción A ilustra un método general para obtener los compuestos 4- (cicloalquilmetil sustituido) -imidazol-2-tiona y 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol-2-tiona de la invención. El material inicial en este esquema es un alcohol primario de la Fórmula 2 donde las variables tienen las mismas definiciones que en la Fórmula 1. No obstante, el esquema es principalmente aplicable cuando uno de los sustituyentes Ri y R2 no es hidrógeno. De este modo, el compuesto de la Fórmula 2 tiene una unidad C(Rio)2 menos que el compuesto de la Fórmula 1 en la cadena correspondiente. No obstante, por simplicidad de ilustración el esquema describe la . preparación- de la clase preferida de los compuestos 4-(cicloalquilmetil sustituido) -imidazol-2-tiona y 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol-2-tiona de la invención donde p es uno (1) y Rio es hidrógeno, y el material inicial mostrado en el esquema es designado con la Fórmula 2A.
Los compuestos de la Fórmula 2 y de la Fórmula 2A pueden ser obtenidos de acuerdo con los procedimientos conocidos en la literatura de química, científica y de patentes o por tales modificaciones de los procedimientos conocidos que son fácilmente aparentes para el químico orgánico sintético experto .
Formute 2 Con referencia todavía al Esquema de Reacción A el alcohol cíclico primario de la Fórmula 2A se hace reaccionar con el éter etilvinílico (EVE) en presencia de iones mercúricos (acetato mercúrico Hg(OAc)2) para proporcionar el éter de vinilo de la Fórmula 3 que es posteriormente oxidado y reacomodado mediante tratamiento con perclorato de litio (L1CIO4) para proporcionar los 4- (cicloalquil sustituido) -acetaldehídos o 4- (cicloalquenil sustituido) -acetaldehídos de la Fórmula 4. Los aldehidos de la Fórmula 4 se hacen luego reaccionar con el isocianuro de para-toluensulfonilo ( tosilmetilisocianuro, TosMIC) , cianuro de sodio (NaCN) . .y después de esto se calientan con amoniaco en un solvente alcohólico para proporcionar los compuestos 4-(cicloalquilmetil sustituido) -imidazol o 4- (cicloalquimetil sustituido) -imidazol de la Fórmula 5, que son preferentemente aislados como la sal de fumarato. Los compuestos 4- (cicloalquilmetil sustituido) -imidazol o 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol de la Fórmula 5 se hacen reaccionar luego con el clorotionoformiato de fenilo (PhOC(S)Cl) para convertirlos a los compuestos correspondiente de imidazol-2-tiona de la Fórmula 6. Los compuestos de la Fórmula 6 son compuestos farmacéuticamente activos de la invención y están dentro del alcance de la Fórmula 1. Esquema de Reacción A FoimuH S FomufB « El Esquema -de Reacción B describe otras rutas sintéticas generales para los compuestos 4-cicloalquilmetil sustituido) -imidazol-2-tionas y 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol-2-tiona de la invención. Esta ruta sintética es particularmente adecuada para la preparación de aquellos compuestos de la invención donde el sustituyente Rx de la Fórmula 1 representa un grupo oxo, y donde un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo adecuadamente sustituido de la Fórmula 7, es fácilmente disponible comercialmente o de acuerdo con la literatura química. De acuerdo con este esquema, el compuesto ceto de la Fórmula 7 se calienta con el 4 , 5-imidazol-carboxaldehído de la Fórmula 8 en presencia del ácido fuerte para producir derivados de (lH-imidazol-4-il-metilen) -cicloalquilo o (lH-imidazol-4-il-metilen) -cicloalquenilo de la Fórmula 9. El , 5-imidazol-carboxaldehído está disponible de Aldrich. El grupo metileno del compuesto imidazol de la Fórmula 9 es reducido por hidrogenación para proporcionar los derivados de (1H-imidazol-4-il-metil) -cicloalquilo o (lH-imidazol-4-il-metil) -cicloalquenilo de la Fórmula 10. Los derivados de (lH-imidazol-4-ilmetil) -cicloalquilo o (lH-imidazol-4-il-metil) -cicloalquenilo de la Fórmula 10 se hacen reaccionar con clorotionoformiato de fenilo (PhOC(S)Cl), como se describe anteriormente en conexión con el Esquema de Reacción A, para obtener los compuestos de tiona de la Fórmula 11. Los compuestos de la Fórmula 11 son compuestos farmacéuticamente activos de la invención y están dentro del alcance de la Fórmula 1.
Esquema de Reacción B Permute 7 Formula 8 Formula d Formula 10 El Esquema de Reacción C describe otra ruta sintética general para la preparación de los compuestos de 4- (cicloalquilmetil sustituido) -imidazol-2-tiona y 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol-2-tiona de la invención. Esta ruta sintética es particularmente adecuada para la preparación de aquellos compuestos de la invención donde un cicloalquil- o cicloalquenil-metil-yodo (o cloro o bromo) adecuadamente sustituido, correspondiente de la Fórmula 12 es comercialmente disponible, o de acuerdo con la literatura química sirve como un material inicial. El compuesto de yodo se hace reaccionar con el 1-N-(dimetilsulfamoil) -2-ter-butildimetilsilil-imidazol de la Fórmula 13 en presencia de n-butil-litio para dar un 4-(cicloalquilmetil sustituido)- o 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -1-N- (dimetilsulfamoil) -2-ter-butildimetilsililimidazol de la Fórmula 14. La síntesis del 1-N- (dimetilsulfamoil) -2 -ter-butildimetilsililimidazol se describe más adelante en la sección experimental de la presente solicitud de patente. El grupo ter-butildimetilsililo (TBS) es eliminado del compuesto de la Fórmula 14 mediante tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) para dar el 4- (cicloalquilmetil sustituido)- o 4 - (cicloalquenilmetil sustituido) -1-N- (dimetilsulfamoil) -imidazol de la Fórmula 15. El tratamiento de los compuestos 4- (cicloalquilmetil sustituido)- o 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -1-N- (dimetilsulfamoil) -imidazol de la Fórmula 15 con base fuerte, tal como hidróxido de potasio, elimina el grupo N- (dimetilsulfamoilo) y los compuestos resultantes de 4 - (cicloalquilmetil sustituido)- o 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol de la Fórmula 5 se aislan como la sal de fumarato . Los compuestos de 4 - (cicloalquilmetil sustituido)- o 4-(cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol de la Fórmula 5 se hacen luego reaccionar con clorotionoformiato de fenilo (PhOC(S)Cl) para convertirlos a los compuestos de imidazol - 2-tiona correspondientes de la Fórmula 6 como se describe en conexión con el Esquema de Reacción A.
Esquema de Reacción C Formula 6 El Esquema de Reacción D ilustra un método general para obtener la 4- (cicloalquilmetil sustituido) -imidazol-2-ona y la 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol-2-ona de la invención. El material inicial efectivo en este esquema puede 0 ser también el alcohol primario de la Fórmula 2, el cual se ' ' muestra en el- Esquema de Reacción ?, donde las variables tienen las mismas definiciones que en la Fórmula 1. De este modo, el compuesto de la Fórmula 2 tiene una unidad C(R10)2 menos que el compuesto de la Fórmula 1 en la cadena 5 correspondiente. No obstante, por simplicidad de ilustración el esquema describe la preparación de la clase preferida de compuestos 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol-2-ona y 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol-2-ona de la invención, donde p es uno (1) y Rio es hidrógeno. Debido a que ciertos pasos de reacción iniciales seguidos en este esquema son los mismos que en el Esquema de Reacción A, este Esquema D ilustra la síntesis únicamente del compuesto de la Fórmula 5, que es obtenido como se describe en el Esquema de Reacción A. De este modo, los compuestos de la Fórmula 5, preferentemente en la forma de sal de fumarato, se hacen reaccionar con cloroformiato de fenilo (PhOC(O)Cl) en presencia de bicarbonato de sodio, seguido por la reacción con carbonato de sodio para convertirlo a los compuestos correspondientes de imidazol-2-ona de la Fórmula 16. Los compuestos de la Fórmula 16 son compuestos farmacéuticamente activos de la invención y están dentro del alcance de la Fórmula 1. quema de Reacción Formula 5 Foffmisl 6 quema de Reacción E describe otras rutas sintéticas generales para los compuestos de 4- (cicloalquilmetil sustituido) -imidazol-2-onas y 4- ( cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol-2-ona de la invención. Similarmente al Esquema de Reacción B esta ruta sintética es particularmente adecuada para la preparación de aquellos compuestos de la invención donde el sustituyente Ri de la Fórmula 1 representa un grupo oxo, y donde un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo adecuadamente sustituido de la Fórmula 7 como se muestra en el Esquema de Reacción B, es fácilmente disponible comercialmente o de acuerdo con la literatura química. En la secuencia de reacción descrita en este esquema, los compuestos de la Fórmula 10, obtenidos como se muestra en el Esquema de Reacción B, se hacen reaccionar con cloroformiato de fenilo (PhOC(O)Cl) en presencia de bicarbonato de sodio, seguido por la reacción carbonato de sodio para convertirlo a los compuestos correspondientes de imidazol-2-ona de la Fórmula 16. Esquema de Reacción E Fórmula 10 Fórmula 16 Otra ruta sintética actualmente preferida general mostrada en el Esquema de Reacción F para la síntesis de los compuestos de 4- (cicloalquilmetil sustituido) -imidazol-2-ona y 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol-2-ona de la invención, es particularmente adecuada para la preparación de aquellos compuestos de la invención donde un compuesto cicloalquil- o cicloalquenil-metil-yodo (o cloro o bromo) adecuadamente sustituido, correspondiente, de la Fórmula 12, mostrado en el Esquema de Reacción C, es comercialmente disponible o de acuerdo con la literatura química para servir como un material inicial. Esta ruta sintética sigue la ruta mostrada en el Esquema de Reacción C para preparar los compuestos de imidazol de la Fórmula 15, como se muestra en el Esquema de Reacción C. Estos son posteriormente convertidos a los compuestos correspondientes de 4- (cicloalquilmetil sustituido) -imidazol-2-ona o 4- (cicloalquenilmetil sustituido) -imidazol-2-ona mediante reacciones con cloroformiato de fenilo (PhOC(O)Cl) en presencia de bicarbonato de sodio, seguido por la reacción con carbonato de sodio para producir los compuestos correspondientes de imidazol-2-ona de la Fórmula 16. Esauema de Reacción F Formula 15 Formuia 5 Formula 16 Los esquemas de reacción incorporados en la sección experimental de esta solicitud ilustran los esquemas sintéticos que son empleados para la síntesis de las modalidades preferidas de los compuestos de la invención. ACTIVIDAD BIOLOGICA, MODOS DE ADMINISTRACION Los compuestos de imidazol-2-tiona de la invención son agonistas de los receptores adrenérgicos alfa2, particularmente éstos tienden a ser agonistas específicos o selectivos de los receptores adrenérgicos de alfa2B y/o a un menor grado alfa2C, de preferencia sobre los receptores adrenérgicos alfa2¾. La actividad agonista específica o selectiva de alfa2B y/o a un menor grado de alfa2C de los compuestos de la invención es demostrada en el ensayo titulado ensayo de tecnología de Selección y Amplificación del Receptor (RSAT) , que se describe en la publicación por Messier et al., 1995, P armacol. Toxicol . 16, pp. 308-311 (incorporada por referencia en la presente) y se describe también más adelante. Otra referencia pertinente para este ensayo es Conklin et al . (1993) Nature 363: 274-6, también incorporada por referencia en la presente. Ensayo de Tecnología de Selección y Amplificación de Receptor (RSAT) El ensayo RSAT mide una pérdida de inhibición por contacto mediada por el receptor, que da como resultado la proliferación selectiva de las células que contienen receptores, en una población mixta de células confluentes. El incremento en el número de células es evaluado con un gen marcador transíectado, apropiado, tal como el ß-galactosidasa, la actividad de la cual puede ser fácilmente medida en un formato de 96 pozos. Los receptores que activan la proteína G, Gq, promueven esta respuesta. Los receptores alfa2, los cuales normalmente se acoplan a Gi, activan la respuesta de RSAT cuando son coexpresados con una proteína Gq híbrida que tiene un dominio de reconocimiento de receptor Gi, llamado Gq/i5. Las células NIH-3T3 son sembradas en placa a una densidad de 2xl06 células en cajas de 15 cm y mantenidas en el medio Eagle modificado de Dulbecco, suplementado con 10% de suero de ternera. Un día después, las células son cotransfectadas mediante precipitación con fosfato de calcio con los plásmidos de expresión en mamífero que codifican para la p-SV-P-galactosidada (5-10 g) , el receptor (1-2 g) y la proteína G (1-2 . Pueden ser también incluidos 40 µ de ADN de esperma de salmón en la mezcla de transíección . Se agrega medio fresco al siguiente día, y 1 a 2 días después, las células son cosechadas y congeladas en 50 alícuotas de ensayo. Las . células son descongeladas y se agregan 100 µ? a las alícuotas de 100 µ? de diversas concentraciones de fármacos por triplicado en placas de 96 pozos. Las incubaciones continúan 72-96 horas a 37°C. Después de lavar con solución salina amortiguada con fosfato, se determina la actividad de la enzima ß-galactosidasa mediante -la adición de 200 µ? del sustrato cromogénico (consistente de o-nitrofenil-p-D-galactopiranósido de 3.5 mM y 0.5% de nonidet P-40 en solución salina amortiguada con fosfato) , incubando toda la noche a 30 °C y midiendo la densidad óptica a 420 nm. La absorbancia es una medida de la actividad enzimática, la cual depende del número de células y refleja una proliferación celular mediada por el receptor. El EC50 y el efecto máximo de cada fármaco en cada receptor alfa2 es determinado. La eficacia o actividad intrínseca es calculada como una proporción del efecto máximo del fármaco al efecto máximo de un agonista completo estándar para cada subtipo del receptor. La brimonidina, también llamada UK14304, la estructura química de la cual se muestra enseguida, se utiliza como el agonista estándar para los receptores alfa2A, alfa2B y alfa2c. brimonidina Las enfermedades que pueden ser tratadas con los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitadas a : MACULOPATIAS/DEGENERACIÓN RETI AL . Degeneración Macular No Exudativa Relacionada a la Edad (ARMD, por sus siglas en inglés), Degeneración Macular Exudativa Relacionada a la Edad (ARMD) , Neovascularización Coroidal, Retinopatía Diabética, Coriorretinopatía Serosa Central, Edema' Macular Cistoide, Edema Macular Diabético, Degeneración Retinal Miópica. UVEITIS/RETINITIS/CORQIDITIS/OTRAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS. Epiteliopatía de Pigmento Placoide Multifocal Aguda, Enfermedad de Behcet, Retinocoroidopatía de Birdshot, Infecciones, (Sífilis, enfermedad de Lyme, Tuberculosis, Toxoplasmosis) , Uveítis Intermedia (Parte Plana) , Coroiditis Multifocal, Síndrome de múltiples puntos blancos evanescentes, Síndrome de Rayas Blancas Evanescente Múltiple (MEWDS, por sus siglas en inglés) , Sarcoidosis Ocular, Escleritis Posterior, Coroiditis Serpiginosa, Fibrosis Subretinal y Síndrome de Uveítis, Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, Coroidopatía Interna Punteada, Epiteliopatía Pigmentaria Placoide Multifocal Posterior Aguda, Epiteliitis Pigmentaria Retinal Aguda, neurorretinopatía Macular Aguda. ENFERMEDADES VASCULARES/ENFERMEDADES EXUDATIVAS. Retinopatía diabética, Enfermedad Oclusiva Arterial Retinal, Oclusión de la Vena Retinal Central, Coagulopatía Intravascular Diseminada, Oclusión de la Vena Retinal ramificada, Cambios en el Fundus Hipertenso, Síndrome Isquémico Ocular, Microaneurismas Arteriales Retínales, Enfermedad de Coat, Telangiectasis Parafoveal, Oclusión de la Vena Hemi-Retinal , Papiloflebitis, Oclusión de la Arteria Retinal Central, Oclusión de la Arteria Retinal Ramificada, Enfermedad de la Arteria Carótida (CAD, por sus siglas en inglés) , Angiitis de la Rama Congelada, Retinopatía de Células' Falciformes y otras Hemoglobinopatías, Estrías Angioides, Vitrorretinopatía Exudativa Familiar, Enfermedad de Eales. TRAUMATICA/QUIRÚRGICA/AMBIENTAL . Oftalmía Simpática, Enfermedad Retinal Uveítica, Desprendimiento de la Retina, Trauma, Láser, PDT, Fotocoagulación, Hipoperfusión durante la Cirugía, Retinopatía por Radiación, Retinopatía por Transplante de Médula Ósea. DESORDENES PROLIFERATIVOS . Retinopatía Vitrea Proliferativa y Membranas Epirretinales . DESORDENES INFECCIOSOS . Histoplasmosis Ocular, Toxocariasis Ocular, Presunto Síndrome de Histoplasmosis Ocular (POHS) , Endoftalmitis, Toxoplasmosis, Enfermedades Retínales Asociadas con la Infección de VIH, Enfermedad Coroidal Asociada con Infección por VIH, Enfermedad Uveítica Asociada con Infección por VIH, Retinitis Viral, Necrosis Retinal Aguda, Necrosis Retinal Exterior Progresiva, Enfermedades Retínales Micóticas, Sífilis Ocular, Tuberculosis Ocular, Neurorretinitis Subaguda Unilateral Difusa, Miasis. DESORDENES GENETICOS . Retinitis Pigmentosa, Desórdenes Sistémicos con Distrofias Retínales Asociadas, Ceguera Nocturna Estacionaria Congénita, Distrofias de los Conos, Enfermedad de Stargardt y Flavimaculitis del Fundus, Enfermedad de Best, Distrofia en Patrón del Epitelio Pigmentado Retinal, Retinosquicis - Ligada al Cromosoma X, Distrofia del Fundus de Sorby, Maculopatía Concéntrica Benigna, Distrofia del Cristalino de Bietti, pseudoxantoma elástico . DESGARRES/ORIFICIOS RETINALES. Desprendimiento de la Retina, Orificio Macular, Desgarre Retinal Gigante. TUMORES . Enfermedad Retinal Asociada con Tumores, Hipertrofia Congénita del RPE, Melanoma Uveal Posterior, Hemangioma Coroidal, Osteoma Coroidal, Metástasis Coroidal, Hamartoma Combinado de la Retina y del Epitelio Pigmentado Retinal, Retinoblastoma, Tumores Vasoproliferativos del Fondo Ocular, Astrocitoma Retinal, Tumores Linfoides Intraoculares . Los resultados del ensayo RSAT con diversos compuestos ejemplares de la invención se describen en la Tabla 1 anterior junto con las fórmulas químicas de estos compuestos ejemplares. Cada número en la tabla representa EC50 en concentración nanomolar (nM) mientras que el número entre paréntesis en la tabla muestra la fracción de la activad del estándar apropiado que es alcanzada por el compuesto probado. NA significa "no activo" a concentraciones menores de 10 micromolar. Como es conocido EC50 es la concentración a la cual es observada la mitad de la actividad máxima de un compuesto dado . Hablando en general, los agonistas alfa2, pueden aliviar las condiciones sensibilizadas simpáticamente, que son típicamente asociadas con periodos -de estrés. Estos incluyen 1) la sensibilidad incrementada a los estímulos tales como la presión intracraneal, característica de luz y ruido de las migrañas y otros dolores de cabeza; 2) la sensibilidad incrementada a los estímulos colónicos característicos del Síndrome del Intestino Irritable y otros desórdenes de GI tales como dispepsia funcional; 3) la sensación de comezón asociada con psoriasis y otras condiciones dermatológicas; 4) gigantez muscular y espasticidad; 5) sensibilidad a los estímulos normalmente inocuos tales como el toque ligero y el dolor espontáneo característico de condiciones de fibromialgia; 6) diversos desórdenes cardiovasculares que involucran la hipertensión, taquicardia, isquémica cardiaca y vasoconstricción periférica; 7) desórdenes metabólicos incluyendo obesidad y resistencia a la insulina; 8) desórdenes conductuales tales como dependencia a drogas y alcohol, desorden obsesivo-compulsi o, síndrome de Tourette, desorden de déficit de atención, ansiedad y depresión; 9) función alterada del sistema inmune tales como la enfermedades autoínmunes incluyendo lupus eritematoso y desórdenes del ojo seco; 10) desórdenes inflamatorios crónicos tales como enfermedad de Crohn y gastritis; 11) sudoración (hiperhidrosis) y estremecimiento; y 12) disfunción sexual. Los agonistas alfa2 incluyendo los agonistas alfa2B/C son también útiles en el tratamiento del glaucoma, presión intraocular elevada, enfermedades neurodegenerativas incluyendo Alzheimer, Parkinson, ALS, 'esquizofrenia, daño nervioso isquémico tal como apoplej ía o daño espinal , y daño retinal como el que ocurre en el glaucoma, degeneración macular, retinopatla diabética, distrofias retínales, neuropatía óptica de Lebers, otras neuropatías ópticas, neuritis óptica frecuentemente asociada con esclerosis múltiples, oclusiones de la vena retinal, y después de procedimientos tales como la terapia fotodinámica y LASIX. También se incluyen las condiciones de dolor crónico, tales como dolor por cáncer, dolor post-operatorio, dolor alodínico, dolor neuropático, CRPS o causalgia, dolor visceral. Un compuesto es considerado agonista selectivo de los receptores adrenérgicos alfa2B y/o alfa2c de preferencia sobre los receptores alfa2A/ si el compuesto es al menos diez (10) veces más activo hacia los receptores alfa2B o hacia los receptores alfa2c que hacia los receptores alfa2A. Se puede observar a partir de estas tablas que los compuestos de la invención son agonistas específicos o selectivos de los receptores adrenérgicos alfa2B y/o alfa2C dentro de la primera definición, y de hecho no tienen actividad agonista o solo tienen actividad similar a agonista insignificante sobre los receptores alfa2A. De este modo, los compuestos de imidazol-2-tiona de la invención son útiles para el tratamiento de las condiciones y enfermedades que responden al tratamiento por los agonistas de los receptores adrenérgicos alfa2B ' y/o alfa2c- Tales condiciones y enfermedades incluyen, pero no están limitadas a, dolor que incluye dolor crónico (el cual puede ser, sin limitación visceral, inflamatorio, referido o neuropático de origen) dolor neuropático, dolor corneal, glaucoma, reducción de la presión intraocular elevada, neuropatías isquémicas y otras enfermedades neurodegenerativas, diarrea y congestión nasal. El dolor crónico puede surgir como resultado de, o ser anexo a, las condiciones que incluyen sin limitación: artritis (incluyendo artritis reumatoide) , espondilitis, artritis gotosa, osteoartritis, artritis juvenil y enfermedades autoinmunes incluyendo sin limitación, lupus eritematoso. El dolor visceral puede incluir, sin limitación, dolor provocado por cáncer o anexo al tratamiento del cáncer como por ejemplo, por quimioterapia o radioterapia. Además, los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento de la espasticidad muscular incluyendo micturición hiperactiva, diuresis, síndromes de retiro, enfermedades neurodegenerativas incluyendo neuropatía óptica, isquemia espinal y apoplejía, déficit de la memoria y de la cognición, desorden de déficit de la atención, psicosis incluyendo desórdenes maniacos, ansiedad, depresión, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia cardiaca y congestión nasal, inflamaciones gastrointestinales crónicas, enfermedad de Crohn, gastritis, enfermedad del intestino irritable (IBD) , dispepsia funcional y colitis ulcerativa''. Sorprendentemente, aunque la actividad selectiva del agonista del receptor adrenérgico alfa2B y/o alfa2c-de los compuestos de imidazol-2-ona no puede ser demostrada en el ensayo de RSAT, estos compuestos son también útiles para el tratamiento de las mismas condiciones. La actividad de los compuestos de la invención es altamente ventajosa debido a que la administración de estos compuestos a mamíferos no da como resultado sedación o efectos cardiovasculares significativos (tales como los cambios en la presión sanguínea o en el ritmo cardiaco) . Los compuestos de la invención actúan y pueden ser utilizados como un analgésico altamente efectivo, particularmente en modelos de dolor crónico, con efectos colaterales indeseables mínimos, tales como la sedación y la depresión cardiovascular, comúnmente observada con otros agonistas de los receptores oc2. Los compuestos de la invención pueden ser administrados a dosis farmacéuticamente efectivas. Tales dosis son normalmente la dosis mínima necesaria para lograr el efecto terapéutico deseado; en el tratamiento del dolor crónico, esta cantidad sería aproximadamente aquella necesaria para reducir la incomodidad provocada por el dolor a niveles tolerables. En general, tales dosis estarán en el intervalo de 1 a 100 mg/día; más preferentemente en el intervalo de 10 a 500 mg/d£a. No obstante, la cantidad efectiva del" compuesto que va a ser administrada en cualquier caso dado, será determinada por un médico tomando en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la severidad del dolor, la edad y el peso del paciente, la condición física general del paciente, la causa del dolor, y la ruta de administración. Los compuestos son útiles en el tratamiento del dolor en un mamífero, particularmente un ser humano. Preferentemente, al paciente se le administrará el compuesto oralmente en cualquier forma aceptable, tal como una tableta, líquido, cápsula, polvo y similar. No obstante, otras rutas pueden ser deseables o necesarias, particularmente si el paciente sufre de náusea. Otras de tales rutas pueden incluir, sin excepción, los modos de administración transdérmica, parenteral, subcutánea, intranasal, intratecal, intramuscular, intravenosa o intrarrectal . Adicionalmente, las formulaciones pueden ser diseñadas para retrasar la liberación del compuesto activo en un periodo de tiempo dado, o para controlar cuidadosamente la cantidad de fármaco liberado a un tiempo dado durante el curso de la terapia. Otro aspecto más de la invención está dirigido a las composiciones terapéuticas que comprenden los compuestos de la Fórmula 1 y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Tal excipiente puede ser un portador -o un diluyente; éste es usualmente mezclado con el compuesto activo, o permitido para diluir o encerrar el compuesto activo. Si es un diluyente, el portador puede ser sólido, semi-sólido, o líquido que actúa como un excipiente o vehículo para el compuesto activo. Las formulaciones pueden también incluir agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes conservadores, agentes endulzantes, y/o agentes saborizantes . Si se utiliza en un formato oftálmico o de infusión, la formulación contendrá usualmente una o más sales para influenciar la presión osmótica de la formulación. En otro aspecto más, la invención está dirigida a los métodos para el tratamiento del dolor, particularmente dolor crónico, a través de la administración de uno o más compuestos de la Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un mamífero en necesidad del mismo. Como se indicó anteriormente, el compuesto será usualmente formulado en una forma consistente con el modo de administración deseado. Se sabe que el dolor crónico (tal como el dolor del cáncer, artritis y muchos daños neuropáticos) y el dolor agudo (tal como aquel dolor producido por un estímulo mecánico inmediato, tal como la sección tisular, picadura, pinchazo o aplastamiento) son fenómenos neurológicos distintos mediados a un alto grado ya sea por diferentes fibras nerviosas y neurorreceptores , o por un reacomodo o alteración de la función de estos nervios después de la estimulación crónica. La sensación de dolor agudo es transmitida muy rápidamente, principalmente por las fibras nerviosas aferentes denominadas fibras C, las cuales normalmente tienen un alto umbral para la estimulación mecánica, térmica y química. Mientras que los mecanismos de dolor crónico no son completamente comprendidos, el daño tisular agudo puede dar origen dentro de unos minutos u horas, después de la estimulación inicial, a síntomas secundarios, incluyendo una reducción regional en la magnitud del estímulo necesario para promover una respuesta dolorosa. Este fenómeno, el cual ocurre típicamente en una región que emana de (pero más grande que) el sitio del estímulo original, es denominado hiperalgesia . La respuesta secundaria puede dar origen a sensibilidad profundamente aumentada al estímulo mecánico o térmico. Las fibras aferentes A (fibras ?ß y ?d) pueden ser estimuladas a un umbral menor que las fibras C, y parecen estar involucradas en la sensación de dolor crónico. Por ejemplo, bajo condiciones normales, la estimulación de bajo umbral de estas fibras (tal como una brocha ligera o cosquillas) no es doloroso. No obstante, bajo ciertas condiciones tales como aquellas después del daño a los nervios o en la condición mediada por el virus del herpes, conocida como herpes, la aplicación incluso de tal toque ligero o el roce con la ropa puede ser muy do-loroso. Esta condición es denominada alodinia y parece ser mediada al menos en parte por los nervios aferentes ?ß. Las fibras C pueden también estar involucradas en la sensación de dolor crónico, pero si es así, parece claro que el encendido persistente de las neuronas con el tiempo da origen a alguna clase de cambio que da como resultado ahora la sensación de dolor crónico. Por "dolor agudo" se entiende el dolor inmediato, de umbral usualmente alto, originado por el daño tal como una cortada, aplastamiento, quemadura, o por estimulación química tal como aquella experimentada después de la exposición a capsaicina, el ingrediente activo de los chiles picantes. Por "dolor crónico" se entiende el dolor diferente del dolor agudo, tal como, sin limitación, el dolor neuropático, dolor visceral (incluyendo aquel originado por la enfermedad de Crohn y el síndrome del intestino irritable (IBS)), y denominado dolor. Los siguientes ensayos in vivo pueden ser empleados para demostrar la actividad biológica de los compuestos de la invención. Actividad Sedante Para probar la sedación, seis ratas macho Sprague-Dawley son administradas con 3 mg/kg del compuesto de prueba en solución salina o en vehículo D SO mediante inyección intraperitoneal (i.p.). La sedación es clasificada 30 minutos después de la administración del fármaco por monitoreo de las habilidades locomotoras como sigue. · Las ratas Sprague-Dawley son pesadas y se inyecta intraperitonealmente 1 mg/kg de peso corporal de una concentración apropiada (por ejemplo 3 mg/ml para una dosis final de 3 mg/kg) de la solución del fármaco. Típicamente, el compuesto de prueba es formulado en aproximadamente 10 a 50% de D SO. Los resultados son comparados a los controles que son inyectados con 1 ml/kg de solución salina o 10 a 50% de DMSO. La actividad de la rata es luego determinada 30 minutos después de la inyección de la solución del fármaco. Las ratas son colocadas en una cámara cubierta oscura y un analizador digicom (Omnitech Electronic) cuantifica su comportamiento exploratorio por un periodo de cinco minutos. La máquina registra cada vez que la rata interrumpe un arreglo de 32 haces fotoeléctricos en la orientación X e Y. Los Compuestos 18, 23, 49 y 61 representativos de la invención fueron probados en este ensayo intraperitonealmente y hasta una dosis de 1 mg/kg y se encontró que no tenían efecto sedante . Los resultados en esta prueba con otros compuestos de la invención se espera también que muestren que los compuestos de la invención no tienen actividad sedante significativa . Efectos Sobre el Sistema Cardiovascular Para probar el efecto de los compuestos sobre el sistema cardiovascular, típicamente seis monos cynomolgus son administrados con 500 µ9/1¾ del compuesto de prueba mediante inyección intravenosa (i.v.) o 3 mg/kg mediante cebadura oral. Los efectos del compuesto sobre la presión sanguínea del animal y el ritmo cardiaco se miden a intervalos de tiempo de 30 minutos hasta seis horas después de la administración del fármaco. El cambio máximo o pico a partir de una medición de línea base tomada 30 minutos antes de la administración del fármaco se registra utilizando una manga de presión sanguínea modificada para el uso en monos. Específica y típicamente, los monos son pesados (aproximadamente 4 kg) y se inyecta en la vena cefálica en el brazo de los animales un volumen apropiado (0.1 ml/kg) de una solución de 5 mg/ml del compuesto de prueba formulado en 10 a 50% de DMSO. Se realizan mediaciones cardiovasculares con el esfigmomanómetro automatizado BP 100 S (Nippon Colín, Japón) a las 0.5, 1, 2, 4 y 6 horas. Los resultados de esta prueba muestran que los compuestos de la invención no tienen o únicamente tienen efecto detectable mínimo sobre el sistema cardiovascular. Alivio del Dolor Agudo Los modelos para medir la sensibilidad al dolor agudo han involucrado típicamente la aplicación aguda de estímulos térmicos; tal estímulo provoca un mecanismo de escape programado para retirar el área afectada del estímulo. Se piensa que el estímulo adecuado involucra la activación de termorreceptores de alto umbral y neuronas de los ganglios de la raíz dorsal de fibras C que transmiten' la señal dolorosa a la médula espinal . La respuesta de escape puede ser "cableada" para ocurrir únicamente a través de las neuronas espinales, las cuales reciben la entrada aferente desde los receptores nerviosos estimulados y provocan la respuesta neuromuscular de "escape" o pueden ser procesadas supraespinalmente -es decir, al nivel del cerebro. Un método comúnmente utilizado para medir los reflejos nociceptivos involucra cuantificación del retiro o lamedura del roedor después de la excitación térmica. Ver Dirig, D.M. et al., J. Neurosci . Methods 76: 183-191 (1997) y Hargreaves, K. et al., Pain 32: 77-88 (1988), incorporadas por referencia en la presente . En una variación de este último modelo, ratas macho Sprague-Dawley son probadas al ser colocadas sobre un dispositivo de estímulo térmico, comercialmente disponible construido como se describe en Hargreaves et al . Este dispositivo consiste de una caja que contiene una placa de vidrio. El estímulo nociceptivo es proporcionado por un foco de proyección enfocado que es movible, permitiendo que el estímulo sea aplicado al talón de una o ambas patas posteriores del animal de prueba. Un cronómetro es accionado con la fuente de luz, y la latencia a la respuesta (definida como el periodo de tiempo entre la aplicación del estímulo y un retiro abrupto de la pata posterior) es registrado mediante el uso de un arreglo de sensor de movimiento de fotodiodo que apaga el cronómetro y la luz . La fuerza del estímulo puede ser controlada por la regulación de la corriente a la fuente de luz. El calentamiento es automáticamente terminado después de 20 segundos para prevenir el daño al tejido. Típicamente, son pesados cuatro animales de prueba por grupo (aproximadamente 0.3 kg) e inyectados intraperitonealmente (i.p.) con 1 mg/kg del compuesto de prueba formulado en aproximadamente 10 a 50% de vehículo de sulfóxido de dimetilo (DMSO) . Los animales reciben típicamente una dosis de 0.1 mg/kg y una dosis de 1 mg/kg de los tres compuestos. Las ratas son aclimatadas a la cámara de prueba por aproximadamente 15 minutos antes de la prueba. La latencia del retiro de la pata es medida a los 30, 60 y 120 minutos después de la administración del fármaco. Las patas derecha e izquierda son probadas con 1 minuto de separación, y las latencias de la respuesta para cada pata son promediadas. La intensidad del estímulo es suficiente para proporcionar una temperatura de 45-50 grados centígrados a cada pata posterior de la rata. Se espera que los resultados en esta prueba muestren que los compuestos de la invención no proporcionan efectos analgésicos en este bioensayo de dolor agudo.
Alivio de Dolor Crónico Un modelo de acuerdo con Kim 'y Chung 1992, Pain 150, pp. 355-363 (modelo Chung) , para el dolor crónico (en particular neuropatía periférica) involucra la ligadura quirúrgica de los nervios espinales L5 (y opcionalmente L6) sobre un lado en los animales experimentales. Las ratas que se recuperan de la cirugía ganan peso y muestran un nivel de actividad general similar a aquel de las ratas normales. No obstante, estas ratas desarrollan anormalidades de las patas, en donde la pata posteriores moderadamente volteada hacia afuera y los dedos son mantenidos juntos. De manera más importante, la pata posterior sobre el lado afectado por la cirugía parece volverse sensible al dolor proveniente de estímulos mecánicos de bajo umbral, tal como aquel que produce una sensación débil de toque en un humano, dentro de aproximadamente 1 semana después de la cirugía. Esta sensibilidad al toque normalmente no doloroso es llamada "alodinia táctil" y dura por al menos dos meses. La respuesta incluye el levantamiento de la pata afectada para escapar del estímulo, la lamedura de la pata y el mantenimiento de ésa en el aire por muchos segundos . Ninguna de estas respuestas es normalmente observada en el grupo control . Las ratas son anestesiadas antes de la cirugía. El sitio quirúrgico es afeitado y preparado ya sea con betadína o Novacaína. Se realiza la incisión a partir de la vértebra torácica XIII hacia abajo, hacia el* sacro. El tejido muscular es separado de la vértebra espinal (lado izquierdo) a los niveles L4-S2. La vértebra L6 es localizada y el proceso transversal es cuidadosamente retirado con un rongeur pequeño para exponer los nervios espinales L4-L6. Los nervios espinales L5 y L6 son aislados y fuertemente ligados con hilo de seda 6-0. El mismo procedimiento es realizado sobre el lado derecho como un control, excepto que no se realiza ninguna ligadura de los nervios espinales. Se confirma una hemostasis completa, luego las heridas son suturadas. Se aplica una pequeña cantidad de ungüento antibiótico al área de incisión, y la rata es transferida a la jaula de plástico de recuperación bajo una lámpara regulada en calor-temperatura . En el día del experimento, al menos siete días después de la cirugía, típicamente seis ratas por grupo de prueba son administradas con los fármacos de prueba mediante inyección intraperitoneal (i.p.) o cebadura oral. Para la inyección i.p., los compuestos son formulados en aproximadamente 10 a 50% de DMSO y administrados en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal . La alodinia táctil es medida antes de y 30 minutos después de la administración del fármaco utilizando pelos de von Frey que son una serie de pelos finos con diferencia cada vez mayores en rigidez. Las ratas son colocadas en una jaula de plástico con un fondo de malla 'de alambre y se les deja aclimatar por aproximadamente 30 minutos. Los pelos de von Frey son aplicados perpendicularmente a través de la maya a la región plantar media de las patas posteriores de las ratas con fuerza suficiente para provocar un ligero abombamiento y mantenidas por 6 a 8 segundos. La fuerza aplicada ha sido calculada en el intervalo de 0.41 a 15.1 gramos. Si la pata es abruptamente retirada, ésta se considera una respuesta positiva. Un animal normal no responderá a estímulos en este rango, pero una pata quirúrgicamente ligada será retirada en respuesta a un pelo de 1 a 2 gramos. El umbral de retiro de la pata del 50% es determinado utilizando el método de Dixon; .J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20: 441-462 (1980). El umbral postfármaco es comparado al umbral pre-fármaco y la reversión porcentual de la sensibilidad táctil es calculada con base en un umbral normal de 15.1 gramos. Los resultados son expresados en porcentaje (%) PE, donde el valor de PE refleja la reversión porcentual del umbral del dolor a aquel de un animal normal (100%) . La Tabla 3 siguiente indica los resultados de esta prueba con los Compuestos 1, 7 y 29 de la invención, administrados i.p. y en dosis orales. Las dosis y los valores MPE observados (±SEM) son mostrados en la tabla.
Tabla 3 - Actividad de los Compuestos en el Modelo Chung en Neuropático (% de Reversión del Dolor ± SEM) Dosis y Ruta de Administración Comp. 10 ng/kg 30 µg/kg 100 µ9^ 300 µg/kg 1000 i.p. i.p. i.p. i.p. µ?/kg i.p. 7 1±1 56±10* 58±8* 61 ±6* 1 29+5* 18 1±2 68±4.4* 82+5.9* 82±8.1* 23 y 24 2+0.6 81±8.2* 87+6.1* 96+4.5* 49 43±7.1* 68±4.8* 74±6.8* Todas las mediciones son 30 -minutos después de la administración del fármaco. * valor p <0.001 en comparación a los valores pretratamiento . Los resultados mostrados en la Tabla 3 ilustran que estos compuestos de la invención alivian significativamente el dolor alodínico, y con base en estas pruebas y/o en la habilidad de los compuestos para activar los receptores adrenérgicos alfa2B y/o alfa2C-de preferencia sobre los receptores adrenérgicos alfa2A, se espera que los compuesto de la invención sean útiles como analgésicos para aliviar la alodinia y el dolor crónico. MODALIDADES ESPECIFICAS, EXPERIMENTAL Ejemplo A Método A: Procedimiento para la preparación de 4- (1,2,3, 4,5,6- hexahidro-pentalen-1-ilmetil) -1 , 3 -dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 1) Intermediario AI IntermediarioA2 Intermediario A3 Intermediario A4 Intermediario A5 Compuesto 1 fumarato Una solución de la 3 , 4 , 5, S-tetrahidro-2H-pentalen-l -ona (Intermediario Al) (preparado de acuerdo con Cooke et al. J. Org. Chem. 1980, 45, 1046, incorporada por referencia en la presente) (1.5 g, 12.3 mmol) en 30 mi de metanol y CeCl3-7H20 (3.6 g, 14.6 mmol) a 0°C, se trató con NaBH4 (494 mg, 14.6 mmol) . La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó por 30 minutos. Se agregaron 100 mi de agua ? 150 mi de éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El alcohol (Intermediario A2) se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Una solución del alcohol (Intermediario A2) (0.85 g, 6.9 mmol) en 50 mi de éter etilvinílico a temperatura ambiente se trató con Hg(OAc)2 (1.75 g, 5.5 mmol) a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se apagó con 80 mi de una solución al 5-10% de hidróxido de potasio, y el producto se extrajo con 50% de éter:hexano (3 x 80 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se filtró y se evaporó a vacío. El éter vinílico crudo (Intermediario A3) se utilizó directamente en el siguiente paso. Una solución de LiC104 4M en 15 mi de éter se trató con el éter vinílico crudo (Intermediario A3 (aproximadamente 0.90g). La mezcla se dejó agitar por 20 a 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con 3 porciones de 75 mi de éter. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron- sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el aldehido crudo' (Intermediario A4) . La siguiente preparación siguió el procedimiento por Home et al. Heterocycles, 1994, 39, 139, incorporada por referencia en la presente. Una solución del aldehido (Intermediario A24) (0.85 g, 5.6 mmol) en 15 mi de etanol se trató con isocianuro de tosilmetilo (TosMIC disponible de Aldrich, 1.1 g, 5.6 mmol) y NaCN (aproximadamente 15 mg, cat) . Esta mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 20 minutos. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en NH3 aproximadamente 7M en metanol, y se transfirió a un tubo re-sellable. Esta mezcla se calentó a 100°C por 15 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre Si02 con 5% de metanol (sat. Con/N¾) : cloruro de metileno. El imidazol fue purificado además como la sal de fumarato (Intermediario A25) . Una solución de 4- (1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidro-pentalen-l-ilmetil) -IH-imidazol ; sal de fumarato (Intermediario A25) (160 mg, 0.5 mmol) en 3 mi de THF y 3 mi de agua se trató con bicarbonato de sodio (420 mg, 5 mmol) a temperatura ambiente por 20 minutos. Se agregó tionoformiato de fenilcloro (disponible de Aldrich, 180 µ? , 1.3 mmol) y la agitación se continuó por 4 horas. La mezcla se diluyó con 15 mi de agua y se extrajo con 3 porciones de 25 mi de éter. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se liberaron del- solvente. El residuo se disolvió en 4 mi de metanol y se trató coñ 0.35 mi de Net3 por 18 horas. El solvente se eliminó a vacío y el producto se lavó sobre una frita de vidrio con 50% de cloruro de metileno :hexanos para dar un sólido blanco (aproximadamente 50%) de la 4 - (1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidro-pentalen-l-ilmetil ) -1 , 3 -dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 1) RM ¾ (500 MHz, CDCl3 con TMS) : d 10.6 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 2.80 (amplio, 1H) , 2.67-2.63 (m, 2H) , 2.43-2.36 (m, 2H) , 2.21-2.10 (m, 6H) , 1.86-1.83 (m, 1H) . Ejemplo A-l (Compuesto 2) El uso de la 3-metil-ciclopent-2-enona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método A produjo la 4- (3-metil-ciclopent-2-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 2) . RMN ¾ (500 MHz, CDC13 con TMS): d 11.5 (amplio, 1H) , 11.3 (amplio, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 5.23 (s, 1H) , 2.95 (s, 1H) , 2.55-2.45 (m, 2H) , 2.20 (amplio, 2H) , 2.08-2.06 (m, 1H) , 1.69 (s, 3H) , 1.49-1.47 (m, 1H) . Ejemplo A-2 (Compuesto 3) El uso de la 3 -etil-ciclopent-2 -enona (disponible de acuerdo con la publicación de Woods et al., J. Amer. Chem. Soc. 1949, 71, 2020, incorporada por referencia en la presente) en el Método A produjo la 4- (3-etil-ciclopent-2-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona. RMN ¾ (500 MHz, CD3OD-d4) : d 6.53 (s, 1H) , 5.26 (s-, 1H) , 2.91 (amplio, 1H) , 2.51-2.37 (m, 2H) , 2.26-2.22 (m, 2H) , 2.08-2.02 (m, 3H) , 1,52- 1.48 (m, 1H)-, 1.03 (t, J=8.0 Hx, 3H) . Ejemplo A-3 (Compuesto 4) El uso de la 2 , 3 , 4 , 5, 6 , 7-hexahidro-indenona (disponible de acuerdo con la publicación de Cooke et al., J. Org. Chem. , supra incorporada por referencia en la presente) en el Método A produjo la 4- (2 , 3 , 4, 5, 6 , 7-hexahidro-lH-inden-l-ilmetil) -1, 3 -dihidro-imidazol-2 -tiona (Compuesto 4). RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6 con TMS) : d 11.82 (s, 1H) , 11.61 (s, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 2.71 (amplio, 1H) , 2.62-2.51 (m, 1H) , 2.12-2.03 (m, 3H) , 1.90-1.82 (m, 1H) , 1.56-1.36 (m, 5H) . Ejemplo A-4 (Compuesto 5) El uso de la 2-metil-ciclohex-2-enona (disponible de acuerdo con la publicación de Hua et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 6888, incorporada por referencia en la presente) en el Método A produjo la 4- (2-metil-ciclohex-2-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 5) . RMN aH (300 MHz, DMSO-d6): d 11.89 (s, 1H) , 11.65 (s, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 5.39 (s, 1H) , 2.66-2.61 (m, 1H) , 2.16-2.13 (m, 1H) , 1.90 (amplio, 2H) , 1.65 (s, 3H) , 1.47-1.36 (m, 4H) . Ejemplo A-5 (Compuesto 6) El uso de la 2-etil-ciclohex-2-enona (disponible de acuerdo con la publicación de Hua et al. J. Org. Chem. Supra) en el Método A produjo la 4- (2-etil-ciclohex-2-enilmetil) -1, 3- dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 6) . RMN 1H (300 MHz , DMSO-ds) : d 11.90 (s, 1H) 11.60 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 2.65-2.50 (m, 1H) , 2.30-2.10 (m, 2H) , 2.00-1.92 (m, 4H) , 1.60-1.36 (m, 4H) , 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3H) . Ejemplo A-6 (Compuesto 7) El uso de indanona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método A produjo la 4-indan-l-ilmetil-l , 3 -dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 7) . RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 con TMS) : d 11.92 (amplio, 1H) , 11.68 (amplio, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.12 (s, 3H) , 6.52 (s, 1H) , 3.37- 3.33 (m, 1H) , 2.87-2.71 (m, 3H) , 2.40 (dd, J=9.3, 5.4 Hz, 1H) , 2.13-2.05 (m, 1H) , 1.66-1.59 (m, 1H) . Ejemplo A-7 (Compuesto 8) El uso de la 2 -metil- indanona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método A produjo la 4- (2-metil-indan-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 8).
RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6 con TMS): d 11.97 (s, 1H) , 11.67 (s, 1H) , 7.18-6.91 (serie de m, 4H) , 6.52 y 6.47 (s, 1H) , 3.39- 3.23 (m, 2H) , 3.0-2.87 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.61-2.45 (m, 2H) . Ejemplo A-8 (Compuesto 9) El uso de la 3 -metil-indanona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método A produjo la 4- (3-metil-indan-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona como una mezcla de diastereoísomeros (Compuesto 9) .
RMN XH (500 MHz, D SO-d6 con TMS) : d 11.96 (s, 1H) , 11.67 (s, 1H) , 7.19-7.08 (m, 4H) , 6.58 (6.51) (s, 1H) , 3.43-3.00 (serie de m, 2H) , 2.69-2.31 (serie de m, 2H) , 1.99-1.94 (m, 1H) , 1.71-1.67 (m, 1H) , 1.20 (1.18) (s, 3H) . Ejemplo A-9 (Compuesto 10) El uso de la 3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (corriereialmente disponible de Aldrich) en el Método A produjo la 4- (l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil) -1, 3-díhidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 10) . RMN ¾ (500 MHz , DMSO-d6 con TMS): d 12.01 (s, 1H) , 11.67 (s, 1H) , 7.24-7.04 (m, 4H) , 6.54 (s, 1H) , 3.20-3.01 (m, 2H) , 2.69 (amplio, 3H) , 1.80-1.40 (m, 4H) . Ejemplo A-10 (Compuesto 11) El uso de la 5-cloro-indanona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método A produjo la 4- (5-cloro-indan-l-ilmetil) -1 , 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 11). RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6 con TMS): d 11.95 (s, 1H) , 11.68 (s, 1H) , 7.27-7.12 (m, 3H) , 6.53 (s, 1H) , 3.35-3.30 (m, 1H) , 2.87-2.76 (m, 3H) , 2.45-2.40 (m, 1H) , 2.16-2.12 (m, 1H) , 1.70-1.67 (m, 1H) . Ejemplo A-11 (Compuesto 12) El uso de la 4-metil-indanona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método A produjo la 4- (4-metil-indan-l-ilmetil) -1, 3, -dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 12).
RMN ½[ (500 MHz, DMSO-d6 con TMS): S 11.95 (s, 1H) , 11.67 (s, 1H) , 7.06-6.95 (m, 3H) , 6.52 (s, 1H)-, 3.38 (amplio, 1H) , 2.81-2.76 (m, 2H) , 2.68 (m, 1H) , 2.42-2.37 (m,"' 1H) , 2.20 (s, 3H) , 2.14-2.10 (m, 1H) , 1.67-1.64 (m, 1H) . Ejemplo A-12 (Compuesto 13) El uso de la 5-fluoro-indanona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método A produjo la 4-(5-fluoro-indan-l-ilmetil) -1, 3 -dihidro-imidazol-2 -tiona (Compuesto 13). MN XH (500 MHz , DMSO-d6 con TMS) : d 11.96 (s, 1H) , 11.68 (s, 1H) , 7.14-6.93 (m, 3H) , 6.53 (s, 1H) , 3.36 (amplio, 1H) , 2.88-2.77 (serie de m, 3H) , 2.44-2.39 (m, 1H) , 2.16-2.14 (m, 1H) , 1.71-1.69 (m, 1H) . Ejemplo A-13 (Compuesto 14) El uso de la 5-metoxi-indan-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método A produjo la 4-(5-metoxi-indan-l-ilmetil) -1, 3 -dihidro-imidazol-2 -tiona (Compuesto 14).
RMN ¾ (300 MHz, DMSO-d6 con TMS): d 11.93 (s, 1H) , 11.65 (s, 1H) , 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.71-6.68 (m, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.83-2.72 (m, 4H) , 2.42-2.34 (m, 1H) , 2.13-2.09 (m, 1H) , 1.68-1.64 (m, 1H) . Ejemplo A-14 (Compuesto 15) El uso de la 5-bromo-indanona (comercialmente disponible Aldrich) en el Método A produjo la 4- (5-bromo-indan-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 15). RMN XH (500 MHz, DMSO-d6 con TMS): d 11.95 (s, 1H) , 11.68 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 6.53 (S, 1H) , 2.89-2.74 (m, 3?>·, 2.46-2.39 (m, 3H) , 2.15-2.10 (m, 1H) , 1.72-1.64 (m, 1H) . Ejemplo A-15 (Compuesto 16) El uso de la 6-metil -indanona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método A produjo la 4- (6-tnetil-indan-l-ilmetil) -1, 3, -dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 16). RM ¾ (300 MHz, DMSO-d6 con TMS) : d 11.93 (s, 1H) , 11.65 (s, 1H) , 7.10-6.94 (m, 3H) , 6.53 (s, 1H) , 2.85-2.65 (m, 3H) , 2.37 (dd, J=9.6, 5.1 Hz, 1H) , 2.16-2.04 (m, 1H) , 1.69-1.57 (m, 1H) . Ejemplo A-16 (Compuesto 17) El uso de la 6-metoxi-indan-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método A produjo la 4- (6-metoxi-indan-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 17). RMN XH (300 MHz , DMSO-d6 con TMS): d 11.93 (s, 1H) , 11.66 (s, 1H) , 7.11-7.07 (m, 1H) , 6.72-6.69 (m, 2H) , 6.53 (s, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.36-3.33 (m, 1H) , 2.83-2.50 (m, 3H) , 4.10 (dd, J=9.5, 5.4 Hz, 1H) , 2.18-2.06 (m, 1H) , 1.69-1.64 (m, 1H) . Ejemplo A-17 (Compuesto 100) La HPLC quiral del Compuesto 7 bajo las siguientes condiciones: columna ChiralCelOJ®, 10% de IPA:hexano, temperatura ambiente, uv 220 nm, 1 ml/m, produjo el siguiente enantiómero: primera elución (+) - (R) -4 -indan-l-ilmetil-1 , 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 100) , 99% ee. Rotación óptica [oc]D20 +33° (c 1.02 en metanol) . RMN 1H igual que para el Ejemplo A-6, Compuesto 7.
Ejemplo A-18 (Compuesto 101) La HPLC quiral del Compuesto 7 'bajo las siguientes condiciones: columna ChiralCelOJ®, 10% de IPA:hexano, temperatura ambiente, uv 220 nm, 1 ml/m, produjo el siguiente enantiómero: primera elución (-) - (S) -4-indan-l- ilmetil-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 101), 98% ee . Rotación óptica [a]D20 -38° (c 1.84 en metanol) . RMN 1H igual que para el Ejemplo A-6, Compuesto 7. Ejemplo A-19 (Compuesto 102) El uso del 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten-7 -carbaldehído (obtenido como se describe en Jennesken, et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2162, incorporada por referencia en la presente) en el Método A produjo la 4- (6,7,8, 9-tetrahidro- 5H-benzociclohepten- 7-il) -1 , 3-dihidro-imidazol -2 -tiona (Compuesto 102). RMNN XH (300 MHz , D SO-d6) d 11.8 (s, 1H) , 11.6 (s, 1H) , 7.14-7.07 (m, 4H) , 6.48 (s, 1H) , 2.89-2.74 (m, 5H) , 2.14-2.04 (m, 2H) , 1.42-1.31 (m, 2H) . Ejemplo A-20 (Compuesto 103) El uso de la tiocroman-4-ona (comercialmente disponible de Aldrich) utilizada en el Método A produjo la 4 - iocroman-4 -ilmetil-1 , 3 -dihidro-imidazol-2 -tiona (compuesto 103) . RMN ½ (300 MHz, CDCl3) d 12.0 (s, 1H) , 11.7 (s, 1H) , 7.13-6.97 (m, 4H) , 6.60 (s, 1H) , 3.16-3.-12 (m, 2H) , 2.87-2.84 (m, 1H) , 2.59-2.56 (m, 2H) , 1.93-1.90 (m, ??) , 1.75 " (t, J=9.0 Ejemplo A-21 (Compuesto 104) El uso de la 2-cloro-ciclopent-2 -enona (obtenido como se describe en Kim et al. Synthesis 1993, 283, incorporada por referencia en la presente) en el Método A produjo la 4 - (2-cloro-ciclopent -2 -enilmetil) - 1 , 3 -dihidro-imidazol -2 -tiona (Compuesto 104). RMN ¾ (300 MHz, MeOH-d4) d 6.58 (s, 1H) , 5.75 (s, 1H) , 3.00-2.80 (m, 2H) , 2.40 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1H) , 2.32-2.21 (m, 3H) , 1.75-1.65 (m, 1H) . Ejemplo A-22 (Compuesto 105) El uso del (2-bromo-3 -metil-ciclopent-2 -enil) -acetaldehído (Intermediario DOCE-2) en el Método A produjo la 4 - (2 -bromo-3 -metil -ciclopent-2 -enilmetil) -1,3, -dihidro-imidazol -2 -tiona (Compuesto 105) . RMN 2H (300 MHz, MeOH-d4) d 6.55 (s, 1H) , 3.00 (amplio, 1H) , 2.90 (dd, J=ll.l, 3.9 Hz, 1H) , 2.41-2.32 (dd, J=9.6, 5.4 Hz, 1H) , 2.27-2.23 (m, 2H) , 2.13-2.01 (m, 1H) , 1.73 (s, 3H) , 1.72-1.60 (m, 1H) .
Ejemplo B~ Método B: Procedimiento para la preparación de la 4-ciclopent- 3-enilmetil-l, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 18) Intermediario BI Intermediario B2 Intermediario B3 Intermediario B 1} Tosióle 2} NH3. MBOH Intermediario B5 Compuesto 18 Una solución del ácido 3-ciclopenten-l-carboxilico (Intermediario Bl, disponible de Aldrich, 2 g, 17.8 mmol) en 100 mi de éter se trató con LiAlH4 (19 mi, 1M en éter) a 0°C por 30 minutos . La mezcla de reacción se apagó por la adición de la solución salina de Rochelle. La mezcla se extrajo con 50% de éter dietilico:hexanos (3 x 50 mi) . Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El material (Intermediario B2) se utilizó directamente en el siguiente paso. Una solución de trifenilfosfina (10.3 g, 39 mmol) en 50 mi de THF a 0°C se trató con 6 mi de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y la mezcla se dejo agitar por aproximadamente 5 minutos. Se agregó luego vía una jeringa en 5 minutos, una solución de ciclopent-3-enil-metanol- (Intermediario B2, 1.8 g, 18.3 mmol) y cianohidrina de acetona (3.4 mi, 38 mmol) en 50 mi de THF. La mezcla se dejó agitar a 0°C por 40 minutos. El baño de hielo se retiró y la agitación se continuó por 17 horas. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con éter. La capa etérea se secó sobre sulfato de magnesio y la mezcla se liberó cuidadosamente del solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía con 10% de éter:pentano para dar el ciclopent-3-enil-acetonitrilo (Intermediario B3) 1.16 g (60%) en dos pasos. Una solución de (hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) (7 mi, 1M en ciclohexano) se agregó al ciclopent-3-enil-acetonitrilo (Intermediario B3, 520 mg, 4.9 mmol) a -70°C. Después de 30 minutos, la mezcla se apagó con solución salina de Rochelle. La fase acuosa se extrajo con 3 porciones de 20 mi de éter y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El aldehido crudo (Intermediario B4) (aproximadamente 0.5 g) se empleó en el siguiente paso. La formación de la 4-ciclopent-3-enilmetil-l,3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 18) se completó mediante el empleo del mismo procedimiento, sin formación del fumarato, como se describe en el Ejemplo A, e indicado anteriormente en el Esquema de Reacción. RMN ¾ (500 Hz, DMSO-d6 con T S) d 11.8 (s, 1H) , 11.6 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 5.65 (s, 2H) , 2.50-2.35 (m, 5H) , 1.98-1.94 (m. 2H). - Ejemplo C Método C: Procedimiento para la preparación de la 4-ciclohex- 2-enilmetil-l, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 19) Intermeodiario ci— In-teromediario8 C2— Interomediano C3 5) Acido toarte teara{fl 2) M¾ Intermediario C Compuesto 1¾ Una solución de ciclohexenol (Intermediario Cl, disponible de Aldrich, 2.0 g, 20.4 mmol) en 30 mi de ortoacetato de trietilo y ácido propiónico (aproximadamente 0.025 mi, cat) se calentó para eliminar el etanol. Después de que el etanol se eliminó se continuo el calentamiento a 145°C por 1 hora. El ortoaceato de trietilo se eliminó mediante destilación simple. Después de que el residuo se enfrió a temperatura ambiente el producto se purificó mediante cromatografía sobre S1O2 con 5% de éter:hexano para dar el éster (Intermediario C2) como un aceite incoloro claro. 1.08 g (aproximadamente 31%). Una solución del éster etílico anterior (Intermediario C2, 1.0 g, 5.9 mmol) se disolvió en 50 mi de hexanos y se enfrió a -78 °C. Se agregó gota a gota una solución de DIBAL (5.8 ML, 1.0 m en ciclohexano) . Después de 15 minutos, se agregaron 50 mi de éter dietilico y la mezcla se agitó con 25 mi de solución salina de Rochelle por 10 minutos. La capá orgánica se separó, se secó y se filtró. La cromatografía sobre Si02 con 7% de éter dietilico : hexano dio el aldehido (Intermediario C3) como un aceite incoloro claro, 0.52 g (74%). El aldehido (Intermediario C3) se sometió al protocolo de Büchi {Horne et al.), como se describió anteriormente en el Método A. Se obtuvo la sal de fumarato del imidazol (intermediario C4) (25% en total). La formación de la 4-ciclohex-2-enilmetil-l, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 19) se completó mediante el empleo del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo A. RMN XH (500 MHz, DMSO-d6 con TMS) d 11.9 (s, 1H) , 11.7 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 5.7-5.4 (m, 2H) , 2.37-2.20 (m, 3H) , 1.93-1.16 (serie de m, 6H) . Ejemplo D Método D: Procedimiento para la preparación de la 4- (2- isobutil-ciclopent-2-enilmetil ) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 20) .
Intermediario DI Intermediario D2 Intermediario D3 Intermediario D Intemnediano D5 Compuesto 20 Una solución de la 2-ciclopenten-l-ona (Intermediario DI, comercialmente disponible de Aldrich) (1\5 mi, 17.5 mi) en 40 mi de cloruro de metileno a 0°C, se trató con bromo (0.86 mi, 16.6 mmol) en 30 mi de cloruro de metileno en 10 minutos (ver: J. Org. Chem. 1982, 47, 5088 incorporada por referencia en la presente) . La mezcla se dejó en agitación a 0°C por una hora. Se agregaron 3.8 mi de trietilamina y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con HCl al 10%. Las capas combinadas se lavaron con carbonato de sodio saturado, con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y se evaporó para dar la 2-bromo-ciclopent-2-enona (Intermediario D2, 2.85 g) . La bromoenona (Intermediario D2, aproximadamente 17.5 mmol) se disolvió en CeCl3»7H20 0.4 M en 66 mi de metanol a 0°C. Se agregó borohidruro de sodio en porciones y la agitación se continuó por 10 minutos después de que se completó la adición. La mezcla se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de amonio saturado, con agua, con salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El material se purificó mediante cromatografía en columna con 15% de acetato de etilo :hexano para dar el 2-bromo-ciclopent-2-enol (Intermediario D3, aproximadamente 2 g, 70% en 2 pasos). El alcohol (Intermediario D3, 16 mmol) en 30 mi de THF a 0°C se trató con 40 mmol de bromuro de isobutilmagnesio. El catalizador, cloruro de 1,3-bis (difen-ilfosfino) ropano-níquel (II) (0.75 tnmol) (NiCl2dppp) se agregó en una porción y la mezcla se calentó a reflujo por 3 horas (ver: Organ et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 1523, incorporada por referencia en la presente) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se filtró y se dividió entre salmuera y éter dietílico. La capa orgánica se retiró y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El aceite se purificó mediante cromatografía sobre Si02 con 20% de acetato de etilo :hexano para producir 2-isobutil-ciclopent-2-enol (Intermediario D4) . El uso del 2-isobutil-ciclopent-2-enol (Intermediario D4) en el Método A produjo la 4- (2-isobutil-ciclopent-2-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 20) . RMN ¾ (300 MHz, CD30D-d4) d 6.55 (s, 1H) , 5.38 (s, 1H) , 2.80-2.68 (m, 2H) , 2.26-2.18 (m, 3H) , 2.03-1.73 (serie de m, 4H) , 1.58-1.51 (m, 1H) , 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 0.83 (d, J=6.3 Hz, 3H) . Ejemplo D-l (Compuesto 21} El uso de bromuro de vinilmagnesio (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método D produjo el 2-vinil-ciclopent-2-enol . El empleo de este alcohol en el Método A produjo la 4- (2-vinil-ciclopent-2-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 21) RMN XH (300 MHz, CD30D-d4) d 6.55-6.43 (m, 2H) , 5.74 (s, 1H) , 5.27-5.06 (m, 2H) , 3.11 (s, 1H) , 2.79 (dd, J=3.3, 11.7 Hz, 1H) , 2.34-2.26 (m, 3H) , 2.01-1.94 (m, 1H) , -1.79-1.75 (m, 1H) . Ejemplo D-2 (Compuesto 22) El uso del bromuro de 1-propenilmagnesio (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método D produjo el 2-propenil-ciclopent-2-enol . El empleo de este alcohol en el Método A produjo los isómeros cis/trans: 4- (2-propenil-ciclopent-2-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 22). MN XH (300 MHz, CD3OD-d4) d 6.56-6.52 (m, 1H) , 6.18 (6.13) (s, 1H), 5.82-5.49 (m, 2H) , 5.56 (s, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2.78-2.66 (m, 1H), 2.33-2.15 (m, 3H) , 2.04-1.87 (m, 1H) , 1.77 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.73-1.55 (m, 1H) . Ejemplo E Método E: Procedimiento para la preparación de la 2- (2-tioxo-2, 3- dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) -3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Compuesto 23 y Compuesto 24) Intermediario E1 Formula 8 Intermediario E3 Intermediario E4 Intermediario E5 23 (+) - R Compuesto 24 La 1-tetralona (comereialmente disponible de Aldrich) (Intermediario El, 1.24 g, 8.'5 mmol) y el 4,5- imidazolcarboxaldehído (Fórmula 8, 0.82 g, 8.5 mmol) se agregaron a 8.5 mi de una solución al 40% de ácido sulfúrico. La solución se calentó por 24 horas a 90°C. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se alcalinizó con hidróxido de amonio concentrado en exceso. La mezcla se extrajo dos veces con THF. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar aproximadamente 2.2 g de un sólido amarillo 2- (lH-imidazol-4-ilmetilen) -3 , 4 -dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario E3) . El producto crudo (Intermediario E3) se suspendió en 100 mi de etanol y se agregó un catalizador de paladio sobre carbono (10%, 0.27 g) . La mezcla se agitó en un aparato hidrogenador Parr mientras estaba bajo 2.81 kg/cm2 (40 psi) de hidrógeno. Después de 19 horas la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna con 5-7% de metanol : cloroformo proporcionó aproximadamente 0.9 g (45%) de un sólido que comprendía la 2- (lH-imidazol-4-ilmetilen) -3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario E4) . La síntesis de la 2- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) -3, 4 -dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario E5) se completó al someter el imidazol (Intermediario E4) a las condiciones descrias en el Método A para el Ejemplo A, para la co'nversión a la tiona (Intermediario E5) . RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6 con TMS) d 11.9 (s, 1H) , 11.7 (s, 1H) , 7.88 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.57-7.54 (m, 1H) , 7.37-7.34 (m, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 3.08-2.97 (m, 2H) , 2.86-2.85 (m, 1H) , 2.43 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1H) , 2.08 (dd, J=4.0, 4.5 Hz, 1H) , 1.1 (amplio, 1H) . La 2- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) - 3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona racémica (Intermediario E5) se separó mediante HPLC quiral utilizando una columna ChiralPak AD 4.6x220 mm (Daicel Chem. Ind. Ltd.) con flujo isocrático de 1.2 ml/minutos, 10% de alcohol isopropílico en la fase móvil de acetonitrilo a 20°C y UV 210 nm. El primer pico con 6.5 minutos, el tiempo de retención dio el Compuesto 23 (-)S con [a]D20 -66.4 (c=0.57 en 9% de DMSO :metanol) . La segunda fracción a 14.0 minutos dio el Compuesto 24 (+)R con [a] D20 +61.9 (c=0.63 en 10% de DMSO :metanol) . La estereoquímica absoluta de los Compuestos 23 y 24, como se muestra en el esquema, fue asignada mediante derivatización seguida por cristalografía de rayos X. Después del procedimiento en el Ejemplo E, los compuestos de anillo fusionado se hicieron reaccionar para producir los derivados de tiona listados más adelante.
Ejemplo E-l (Compuesto 25) La 5- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) - 6 , 7-dihidro-5H-benzo [b] tiofen-4-ona se preparó mediante el uso de la 6, 7-dihidro-5H-benzo [b] tiofen-4-ona como un material inicial en el Método E. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6 con TMS) : d 11.87 (s, 1H) , 11.69 (s, 1H) , 7.40 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 7.27 (d, J=5.5 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 3.13-2.98 (mf 3H) , 2.80-2.79 (m, 1H) , 2.41 (dd, J=9.5, 6.0 Hz, 1H) , 2.15-2.11 (m, 1H) , 1.81-1.78 (m, 1H) . Ejemplo E-2 (Compuesto 26) La 4-metil-2- (2 -tioxo-2 , 3 -dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) -3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Compuesto 26 se prepara mediante el uso de la 4-metil-3 , -dihidro-2H-naftalen-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) como un material inicial en el Método E. RMN ¾ (300 MHz , CD3OD-d4) : d diastereoisómeros : 7.99-7.90 (m, 1H) , 7.60-7.48 (m, 2H) , 7.36-7.31 (t, J=9 Hz, 1H) , 6.62 (6.60) (s, 1H) , 3.19-3.12 (m, 2H) , 2.90-2.82 (m, 1H) , 2.63 (dd, J=7.5, 9.0 Hz, 1H) , 2.17-1.98 (ra, 1H) , 1.57-1.44 (m, 1H) , 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H) . Ejemplo E-3 (Compuesto 27) La 2- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) -indan-l-ona (Compuesto 27) se preparó mediante el uso de la indanona (comercialmente disponible de Aldrich) como material inicial en el Método E.
R N ¾ (300 MHz, 300 MHz, CD3OD-d4) r d 7.72-7.38 (m, 4H) , 6.61 (s, 1H) , 3.38-3.33 (m, 1H) , 3.08-2.99 ' (m, 2H) , 2.87 (dd, J=13.2, 4.1 Hz, 1H) , 2.67-2.60 (m, 1H) . Ejemplo E-4 (Compuesto 28) La 6-hidroxi-2- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4- ilmetil) -3 , 4-dihidro-2H-naf alen-l-ona se preparó al sustituir la 6-hidroxi-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método E. RMN XH (300 MHz, CD3OD-d4) : d 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.70 (dd, J=6.1, 2.4 Hz, 1H) , 6.61 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 3.22 (dd, J=3.8, 10.6 Hz, 1H) , 2.92-2.88 (m, 2H) , 2.78-2.62 (m, 2H) , 2.14-2.09 (m, 1H) , 1.78-1.70 (m, 1H) . Ejemplo E-5 (Compuesto 106) El uso de la 7 , 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona (obtenida como se describe en Huang et al., Synthetic Communications, 1998, 28, 1197, incorporada por referencia en la presente) en el Método E, produjo la 6- (lH-imidazol-4-ilmetil) -2 , 3 , 4 , 6, 7 , 8-hexahidro-lH-quinolin-5-ona como un producto colateral del paso de reducción. Este material reducido se utilizó en el Método E para producir la 6- (2-tioxo-2 , 3 -dihidro-lH-imidazol -4-ilmetil) -2,3,4,6,7, 8-hexahidro-lH-quinolin-5-ona (Compuesto 106) . RMN ¾ (300 MHz, MeOH-d4) : d 6.58 (s, 1H) , 3.25-3.21 (m, 2H) , 2.95 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1H) , 2.57 (dd, J=5.4 , 3.9 Hz, 1H) , 2.47-2.30 (m, 5H) , 1.96-1.92 (m, 1H) , 1.80-1.76 (m, 2H) , 1.63- 1.56 (m, 1H) . Ejemplo E-6 (Compuesto 107) El uso de la 7 , 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona (obtenida como se describe en Huang et al. Synthetic Communications , 1998, 28, 1197, incorporada por referencia en la presente) en el Método E produjo la 6- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4- ilmetil) -7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona (Compuesto 107). RMN XH (300 MHz, MeOH-d4) : d 8.46 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.33 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 3.22-3.12 (m, 3H) , 2.95-2.85 (m, 1H) , 2.71-2.63 (dd, J=4.8, 3.3 Hz, 1H) , 2.30-2.21 (m, 1H) , 1.94-1.81 (m, 1H) . Ejemplo F (Compuesto 29) Método F: Procedimiento para la preparación de la 4- (4, 5,6,7- tetrahidro-benzo [b] tiofen-5-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2- tiona (Compuesto 29) Intermediario F1 Intermediarle F2 Intermediarlo F3 Compuesto 29 La 5- (lH-imidazol-4-ilmetil) -6, 7-dihidro-5H-benzo [b] tiofen-4-ona (Intermediario Fl, un intermediario ya preparado por el Método E en la síntesis del Ejemplo E-l, Compuesto 25, 0.44 g, 1.90 mmol) se -agregó a 20 mi de metanol . Se agregó a la solución borohidruro de sodio (74 mg, 1.95 mmol) . Después de agitar por 2.5 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se apagó con agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.4 g de un sólido blanco de 5- (lH-imidazol-4-ilmetil) -4, 5, 6,7-tetrahidrobenzo [b] tiofen-4-ol (Intermediario F2) . El producto crudo (Intermediario F2) se disolvió en 25 mi de cloruro de metileno. Se agregaron trietilsilano (2.5 mi, 15.6 mmol) y ácido trifluoroacético (4.8 mi, 62. mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 22 horas. La solución se alcalinizó con hidróxido de sodio 2N y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La solución se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La composición farmacéutica en columna con 7% de metanol en cloroformo proporcionó 0.39 g de (80%) del Intermediario F3. El producto se disolvió en metanol y se agregó un exceso de cloruro de hidrógeno (HCl) . La solución se concentró bajo presión reducida para producir 0.3 g de un sólido. La cromatografía en columna con 7% de metanol en cloroformo proporcionó 0.21 g (aproximadamente 45%) de la sal de clorhidrato de la 4- (4,5,6,7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-5-ilmetil) -1 , 3-dihidro-imidazol-2- tiona (Intermediario F3) , como cristales blancos después de la cristalización de una mezcla de acetona y'metanol. La síntesis de la 4- (4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-5-ilmetil) -1, 3- dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 29) se completó al someter la sal de clorhidrato del imidazol (Intermediario F3) a las condiciones descritas en el Método A para la síntesis del Compuesto 1 (Ejemplo A) 4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-5 -ilmetil) -1 , 3-dihidro- imidazol -2-tiona (Compuesto 29): RMN ¾ (500 MHz , DMSO-d6 w/TMS) d 11.9 (s, 1H) , 11.7 (s, 1H) , 7.22 (d, J=5 Hz, 1H) , 6.75 (d, J= 5 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 2.80-2.59 (serie de m, 4H) , 2.42-1.87 (serie de m, 4 H) , 1.43-1.35 (m, 1H) . Ejemplo F-l (Compuesto 30) La 4- (l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil) -1,3-dihidro- imidazol -2-tiona (Compuesto 30) se prepara mediante el uso de la 2- (lH-imidazol-4-ilmetilen) -3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona como un material inicial (Ver: Método E anterior en el Método F) . RMN ¾ (300 MHz, CD3OD-d6) : d 7.03-7.01 (m, 4H) , 6.60 (s, 1H) , 2.82-2.76 (m, 3H) , 2.52 (d, J=6.7 Hz, 1H) , 2.45 (dd, J=10.3, 6.4 Hz, 1H) , 2.01-1.92 (m, 3H) , 1.43-1.39 (m, 1H) . Ejemplo F-2 (Compuesto 108) El 4- (1,2, 3, 4-tetrahidro-naf alen-2-ilmetil) -1H-imidazol (preparado mediante el proceso en el Método F) se separó mediante HPLC quiral bajo las siguientes condiciones: columna ChiralPakAD®, con 10% de etanol rhexano. La primera fracción eluida fue el (-) - (S) -4- (1, 2-, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil) -lH-imidazol y se convirtió a la (-) - (S) -4- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 108) mediante los pasos del proceso descritos en el Método A. Rotación óptica [ ]D20 -85° (c 0.75 en MeOH : DMSO 1:1) RMN ¾ la misma que el Compuesto 30. Ejemplo F-3 (Compuesto 109) La (+ ) - (R) -4- (1,2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil) - 1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona se aisló como la segunda fracción de acuerdo con el método reportado para el Ejemplo F-2 (Compuesto 109) . Rotación óptica [a]D20 +78° (c 1.25 en DMSO) RMN ¾ la misma que el Compuesto 30. Ejemplos G y G-1 (Compuesto 31 y Compuesto 32) Procedimiento para la preparación de la 2- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) -3, ,5,6,7, 8-hexahidro-2H-naftalen-l-ona y 4- (1,2, 3,4,5, 6, 7, 8-octahidro-naftalen-2-ilmetil) -1, 3-dihidro- imidazol-2-tiona (Compuesto 31 y Compuesto 32_) Intermediario G1 Intermediario G2 intermediario G3 Intermediario G4 1>PI)OC(S)a 1)pnoc¾S)0) NaHCOj. H2O NaHCOj. HjO Compuesto 31 Compuesto 32 La 1-decalona (Intermediario Gl , comercialmente disponible de Aldrich) (10.0 g, 66 tnmo ) y 4 (5) -imidazol- carboxaldehído (Fórmula 8, 6.3 g, 66 mmol) se agregaron a 100 mi de etanol . Se agregó hidróxido de sodio (5.2 g, 130 mmol) en 20 mi de agua y la mezcla se calentó a reflujo por 5 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCl acuoso. La solución se extrajo con THF/acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se liberó del solvente. El producto crudo se calentó a reflujo en H2S04 al 40% por 24 horas . La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se alcalinizo con carbonato de potasio saturado. La solución se extrajo con THF/acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo/metanol 15:1) proporcionó el Intermediario G2 (4.9 g, 32% de rendimiento). La síntesis del compuesto 2- (2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-4 -ilmetil) -3,4,5,6,7, 8-hexahidro-2H-naftalen-lona (Compuesto 31) se completó al someter el imidazol (Intermediario G2) a los pasos del proceso aplicable descritos en el Método A en conexión con el Ejemplo A. Compuesto 31: RMN ?? (500 MHz, DMSO-d6 w/TMS) d 11.8 (s, 1H) , 11.7 (s, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 2.89 (dd, J=4 , 4.5' HZ, 1H) , 2.29-1.47 (series de m, 14H) . La base libre de la sal de clorhidrato del Intermediario G2 (3.0 g, 11 mmol) fue generada con NaOH y luego se agregó a 100 mi de dietilenglicol . A la solución se agregó hidrato de hidrazina (3.2 mi, 100 mmol) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó hidróxido de sodio (3.1 g, 77 mmol) y la solución se calentó a reflujo por 5 días. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con THF/acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (cloroformo: metanol 8:1) proporcionó el Intermediario G3 (0.64 g, 27% de rendimiento). El 4-(2,3,4,4a,5,6,7, 8 -octahidro-naftalen-2 -ilmetil) -lH-imidazol (Intermediario G3 ) (1.0 g, 4.6 mmol) se agregaron 10 mi de HC1 concentrado. La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se neutralizó con carbonato de potasio. La solución se extrajo con THF/acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión -reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (clor'oformo/metanol 15:1) dio el Intermediario G4. La síntesis del compuesto 4 - (1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6, 7, 8 -octahidro-naftalenilmetil) - 1 , 3-dihidro-imidazol-2 - tiona (Compuesto 32) se completó al someter el Intermediario G4 de imidazol a los pasos de proceso aplicables descritos en el Método A en conexión con el Ejemplo A. Compuesto 32. RMN ?? (500 MHz, DMSO-d6 /TMS) d 11.8 (s, 1H) , 11.6 (s, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 2.28 (d, J=6.5 Hz, 2H) , 1.88-1.45 (m, 14H) , 1.11 (amplio, 1H) . Ejemplo G-2 (Compuesto 110) El Intermediario G4 fue separado mediante HPLC quiral: columna ChiralPakAD® , con 10% de etanol : hexano . El uso del (R)-4-(l,2,3,4,5,6,7, 8 -octahidro-naftalen-2 -ilmetil) -lH-imidazol) en los pasos del proceso aplicables descritos en el Método A, produjo la (1,2,3,4,5,6,7,8-octahidro-naftalen-2 -ilmetil) -1 , 3 -dihidro- imidazol -2 -tiona (Compuesto 110) RMN 1H la misma que para el Compuesto 32.
Ejemplo H (Compuesto 33) Método H: Procedimiento para la preparación de la 8- hidroximetil-2- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) - 3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Compuesto 33) Intermediario HI Intermediario H2 Intermediario H3 3) AcOH. H,0 4) Método A Intermediario H4 Compuesto 33 El 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ol (Intermediario Hl comercialmente disponible de Aldrich, 13 mi, 93 mmol) se disolvió en 300 mi de hexano anhidro y se calentó a 70°C. Se agregó una solución de nBuLi (75 mi, 2.5 M en hexano) y ?,?,?' ,?' -tetrametiletilendiamina (TMEDA) 28 mi) en 30 mi de hexano anhidro, gota a gota vía un embudo de adición a la solución. La adición se completó y el calentamiento se continuó por 2 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se hizo burbujear gas C02 a través de la mezcla por 8 a 12 horas. La solución se almacenó a temperatura ambiente por 24 horas antes de la dilución con agua y acidificación con HC1 3N y HC1 concentrado hasta pH aproximadamente 2. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con 3 porciones de bicarbonato de sodio saturado y los extractos acuosos alcalinos combinados se enfriaron a 0°C y se acidificaron con HCl 3N hasta HCl hasta que precipitó un sólido amarillo pálido. El ácido carboxílico resultante (Intermediario H2) (28%) se recolectó mediante filtración y se secó a vacío. El Intermediario H2 fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional. Este se disolvió en 70 mi de THF y se agregó gota a gota a una solución de LiAlH4 (28 mi, 1M en THF) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se calentó a reflujo a 90°C por 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con solución salina de Rochelle y se agitó por 1 hora. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se liberaron del solvente para dar el 8-hidroximetil-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-ol (Intermediario H3) (57%) como un sólido blanco que fue lo suficientemente puro para los pasos del proceso subsiguientes. El diol (Intermediario H3) (2.42 g, 13.5 mmol) se disolvió en 75 mi de cloruro de metileno y se hizo reaccionar con dihidropirano (1.3 mi, 13.8 mmol) y para-toluensulfonato de piridinio (PPTS) (350 mg, 1.36 mmol) a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se concentró sobre Si02 y se purificó mediante cromatografía con 10% de acetato de etilo : hexano . El alcohol protegido con tetrahidropiranilo (THP) (2.02 g, 7.70 mraol) se disolvió en 10 mi de cloruro de metileno y se agregó a una mezcla de clorocromato de piridinio (PCC) (4.9 g, 22.2 mmol) , acetato de sodio (310 mg, 3.56 mmol) y celite (aproximadamente 10 g) en 100 mi de cloruro de metileno. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente por 18 horas y se filtró a través de celite. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre Si02 con 20 a 30% de acetato de etilorhexano para producir la 8 - (tetrahidro-piran-2 -iloximetil) -3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario H4) (aproximadamente 55%) . La cetona protegida con THP (Intermediario H4) se disolvió en 15 mi de etanol y se hizo reaccionar con imidazolcarboxaldehído (Fórmula 8, 0.50 g, 5.1 mmol) y 2 mi de hidróxido de sodio 2N a reflujo por 36 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a un tratamiento acuoso estándar. El residuo crudo se hidrogenó en una mezcla de 150 mi de etanol y Pd (160 mg, 10% sobre C) bajo 2.81 kg/cm2 (40 psi) de hidrógeno. Después de 18 horas a temperatura ambiente, el compuesto protegido con THP fue aislado (12%) . El grupo THP fue retirado en una mezcla de 4 mi de ácido acético, 2 mi de THF y 1 mi de agua a 80°C en 4 horas. La mezcla se alcalinizó ligeramente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La síntesis de la 8- hidroximetil-2- (2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) -3, -dihidro-2H-naftalen-l-ona (Compuesto 33) se completó al someter el compuesto de imidazol Intermediario H4 a los pasos del proceso aplicables descritos en el Método A en conexión con el Ejemplo A. Compuesto 33: RMN XH (300 MHz, CD3OD-d6) d 7.59-7.47 (m, 2H) , 7.23 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H) , 4.98-4.88 (m, 2H) , 3.13-3.04 (m, 2H) , 2.87-2.79 (m, 1H) , 2.64 (dd, J=4.5, 7.2 Hz, 1H) , 2.20-2.11 (m, 1H) , 1.85-1.71 (m, 1H) . Ejemplo I (Compuesto 34) Procedimiento para la preparación de la 8-metil-2- ( 2-tioxo- 2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) -3, 4-dihidro-2H-naftalen-lona (Compuesto 34) Intermediara H4 Intermediar© 12 Compuesto 34 La 8- (tetrahidro-piran-2-iloximetil) -3, -dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario H4) (obtenido en el Método H, 550 mg, 2.11 mmol) se hidrogenó con H2 (globo) y 10% de Pd/C (190 mg) a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el producto crudo se aisló mediante evaporación del solvente bajo presión reducida. La 8-metil-3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario 12) se sometió a los pasos del proceso aplicables del Método E para producir (Compuesto 34). RMN XH (30 MHz , CD3OD-d5) d 7.32 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.13-7.08 (m, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 3.05-3.00 (m, 3H), 3.82-2.58 (m, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.16-2.09 (m, 1H) , 1.82-1.73 (m, 1H) . Ejemplo J Procedimiento para la preparación de la 8-fluoro-2- (2-tioxo- 2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) -3, 4-dihidro-2H-naftalen-lona (Compuesto 35) Intermediado J1 Intermedíanos Intermediarse J3 tftucwo" ?? vormótodoE Intermedíano s Compuesto 35 La 5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-l-ilamina (Intermediario Jl, comercialmente disponible de Aldrich) (5 mi, 35.3 mmol) se disolvió en 40 mi de cloruro de metileno y se trató con 10 mi de NEt3 y cloruro de acetilo (3.8 mi, 53 mrrtol) a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se diluyó en cloroformo y se acidificó con cloruro de amonio saturado. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron y se evaporaron y la amida se utilizó sin purificación adicional. La amida resultante (35.3 mi) en 450 mi de acetona y sulfato de magnesio acuoso (5 g en 28 mi) a 0°C se trató con permanganato de potasio (16.8 g, 105 mmol) . La mezcla se dejó en agitación a 0°C por 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo varias veces con cloroformo. Las fracciones combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre Si02 para dar la N- (8-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-il) -acetamida (Intermediario J2) como un aceite amarillo. (57%, en dos pasos) . La amida (Intermediario J2, 4.12 g, 20.3 mmol) se calentó a 90 °C en 140 mi de HCl 6N por 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó carbonato de sodio en pequeñas porciones, seguido por la adición de hidróxido de sodio hasta que la mezcla se llevó a pH 8. la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron para dar la 8-amino-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (Intermediario J3) como un sólido rojo oscuro 1.82 g (56%) . La amina (Intermediario J3, 1.83 g, 11.3 mmol) en 17 mi " de cloruro de metileno se agrego a BF3«OEt2 (2.80 mi, 22.1 mmol) a -15°C. Se agregaron 20 mi más de cloruro de metileno. Enseguida, se agregó nitrito de t -butilo (1.8 mi, 12.9 mmol) en 20 mi de cloruro de metileno a -I5°c, y se agitó por 10 minutos, y a 0°C por 20 minutos. La mezcla se diluyó con 40 mi de pentano, se filtró y los sólidos se recolectaron, se lavaron con éter, y se secaron a vacío. Los sólidos se colocaron en un matraz y se calentaron a 115°C por 10 a 15 minutos, seguido por la adición de hidróxido de sodio 2N y cloroformo. La suspensión se filtró y la fase acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se purificaron mediante cromatografía sobre Si02 con 15% de acetato de etilo .-hexano . El producto, 8-fluoro-3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario J4) se aisló; 750 mg (40%) . La 8-fluoro-3 , 4 -dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario J4) se sometió a los pasos del proceso aplicables del Método E para producir (Compuesto 35) . RMN XH (300 MHz, CD3OD-d6) d 7.53-7.46 (m, 1H) , 7.12 (d, J=7.4 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J=8.2, 3.5 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 3.12-3.04 (m, 3H) , 2.88-2.78 (m, 1H) , 2.62 (dd, J=8.2, 7.1 Hz, 1H) , 2.20-2.11 (m, 1H) , 1.86-1.75 (m, 1H) . Ejemplo J-l (Compuesto 111) El uso de la 6-amino-3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (cpmercialmente disponible de Aldrich) en los pasos del proceso aplicables en el Método J, produjo la 6-fluoro-2 - (2 -tioxo-2 , 3-di idro-lH-imidazol-4-ilmetil) -3 , 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Compuesto 111) . RMN XR (300 MHz, MeOH-d4) d 8.05-8.00 (m, 1H) , 7.08-7.00 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H) , 3.07-2.98 (m, 2H) , 2.86-2.76 (m, 1H), 2.64 (dd, J=8.1, 7.8 Hz, 1H) , 2.20-2.13 (m, 1H) , 1.87-1.73 (m, 1H) . Ejemplo K (Compuesto 36) Procedimiento para la preparación de la 4- (3-etil-4-metil- ciclohex-3-enilmetil) -1 , 3-dihidro-iniidazol-2-tiona (Compuesto 36) » 1)KOH )l,teMuBr intermediario ?? Intermediano K2 Intermedia» t DTOSM1C. NaC* Brrai 2)¾S*em £tYY- H ° 3} PhOC<S>Ct NaHCO-,. HjO 4} NE¾, MeOH Intermediario Intermediano K5 Compuesto 35 El 8- (2-benciloxi-etil) -1, 4-dioxa-espiro [ .5] decano (Intermediario Kl, 1.02 g, 3.70 mmol) (preparado de acuerdo con la publicación Ciufolini et al. J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 8016, incorporada por referencia en la presente) se disolvió en 100 mi de acetona: 5 mi de agua y se hizo reaccionar con TsOH (140 mg, 0.74 mmol) a 45°C por 5 horas. Después de un tratamiento acuoso estándar el material se purificó mediante cromatografía sobre Si02 para dar la 4- (2-benciloxi-etil) -ciclohexanona como un aceite incoloro (97%) . Una solución de LDA (33 mi, 1.5 M en éter dietílico) en 50 mi de THF a -78 °C se trató con 4- (2-benciloxietil) - ciclohexanona (9.5 g, 40.2 mmol) . La mezcla se calentó a 0°C en 30 minutos, antes de volver enfriar a -78°C y agregar 7 mi de HMPA. Se agregó cianoformiato de metilo (CNC02Me, 4.1 mi, 85 mmol) y la mezcla se agitó por 15 minutos antes del tratamiento y apagado acuoso. El producto se purificó mediante cromatografía sobre Si02 con 10% de acetato de etilo:hexano. El éster metílico del ácido 5- (2-benciloxi-etil) -2-oxo) -ciclohexancarboxílico fue aislado, 5.8 g (49%) . Una mezcla del éster metílico del ácido 5- (2-benciloxi-etil) -2-oxo-ciclohexancarboxílico en 10 mi de metanol anhidro se hizo reaccionar con solución de NaOMe (16.6 mi, 8.28 mmol) a temperatura ambiente por 15 minutos. Se agregó yodoetano (2.76 mi, 34.5 mmol) por medio de una jeringa y la mezcla se almacenó a temperatura ambiente por 48 horas. Se agregó otra porción más de 8.3 mmol de NaOMe y 35 mmol de Etl, y la mezcla se dejó reaccionar hasta que el material inicial ya no estuvo presente (mediante cromatografía en capa delgada (TLC) ) . La solución se apagó con un tratamiento acuoso y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía para producir el éster metílico del ácido 5- (2-benciloxi-etil) -l-etil-2-oxo-ciclohexancarboxílico (Intermediario K2,. 1.87 g (86%) . El ceto-éster (Intermediario K2) se calentó a 90°C en 100 mi de hidróxido de potasio al 10% por 10 horas, luego 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y se acidificó con HCl . La solución se calentó a 40°C por 15 minutos, y luego se almacenó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se neutralizó a pH 7 con hidróxido de sodio y el material orgánico se recuperó mediante extracción con cloroformo. La 4- (2-benciloxi- etil) -2-etil-ciclohexanona (Intermediario K3) se aisló mediante tratamiento estándar y se utilizó sin purificación adicional (88%). El Intermediario K3 (1.36 g, 5.24 mmol) se disolvió en 75 mi de THF y se trató con MeMgBr (2.62 mi, 7.9 mmol) a 0°C y se hizo reaccionar a temperatura ambiente por 1 hora. El material orgánico se aisló a partir de un tratamiento ácido acuoso y se purificó mediante cromatografía para dar 1.36 g de 4- (2-benciloxi-etil) -2-etil-l-metil-ciclohexanol (94%). El 4- (2-benciloxi-etil) -2-etil-l-metil-ciclohexanol (1.39 g, 5.04 mmol) y TsOH-H20 (0.48 g, 2.52 mmol) se calentó a reflujo en aproximadamente 100 mi de benceno por 18 horas en presencia de aproximadamente 250 mg de sulfato de magnesio. Después de un tratamiento acuoso y purificación cromatográfica, el producto [2- (3-etil-4-metil-ciclohex-3-enil) -etoximetil] -benceno (Intermediario K4) se aisló como un aceite amarillo pálido (0.912 g) (71%) . El alcohol protegido con bencilo (Intermediario K4, 5 mmol) en 20 mi de THF se enfrió a -70°C y se condensó H3 en el mismo matraz (aproximadamente 20 mi) . Se agregaron trozos de sodio y la mezcla se dejó agitar a -70°C por 15 minutos. La mezcla se calentó a -30°C por 20 minutos. La mezcla se apagó con cloruro de amonio y se aisló mediante filtración. El residuo ' se purificó mediante cromatografía en Si02 con 25% de acetato de etilorhexano (99%) .
El alcohol desprotegido se oxidó mediante el procedimiento estándar de "Swern" {Mancuso, Synthesis 1981 p. 165, incorporada por referencia en la presente) como sigue: Se agregaron 5 mmol de alcohol a una solución de cloruro de oxalilo (3.5 mi, 7.0 mmol) en 30 mi de cloruro de metileno con DMSO (0.64 mi, 9.0 mmol) a -78 °C. Después de 40 minutos, se agregó 2.50 mi de NEt3 y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después del tratamiento estándar acuoso y purificación, se aisló el (3-etil—4-metil-ciclohex-3-enil) -acetaldehído (Intermediario K5) (aproximadamente 90%). El (Intermediario K5) se convirtió a la 4-(3-etil-4-metil-ciclohex-3-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 36) mediante la aplicación de los pasos del proceso aplicables del Método A. RMN XH (30 MHz, CD3OD) d 6.54 (s, 1H) , 2.40 (d, J=7.0 Hz, 2H) , 2.02-1.95 (m, 4H) , 1.83-1.67 (m, 4H) , 1.59 (s, 3H) , 1.25-1.15 (m, Ejemplo L Procedimiento para la síntesis del l-dimetilsulfamoil-2-t- butildimetilsilil-imidazol (Fórmula 13) Intermediarse L1 Intermediario L2 Fórmula 13 El imidazol (Intermediario Ll, disponible de Aldrich, 20.0 g, 0.29 mol), tietilamina (41.0 mi, 0.29 mol) y cloruro de N, N-dimetilsulfamoilo (31.6 mi, 0.29 mol) se agregaron a 320 mi de benceno. La reacción se agitó por 48 horas a temperatura ambiente y luego se filtró. El filtrado se recolectó y se concentró bajo presión reducida. La destilación a vacío del producto crudo (aproximadamente 0.5 mmHg, 115-118°C) proporcionó el (dimetilsulfamoil ) -imidazol (Intermediario L2) (38.7 g, 86%) como un aceite claro e incoloro. Después del enfriamiento el producto solidificó para dar cristales blancos. Se agregó 1- (dimetilsulfamoil) -imidazol (Intermediario L2) (18.8 g, 0.11 mol) a 430 mi de THF. La solución se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota una solución de n-BuLi (70.9 mi, 1.6 M en hexano) a la mezcla de reacción. Después de la terminación, la solución se agitó por 1 hora a -78°C. Se agregó cloruro de t-butildimetilsililo (TBSCI) (17.8 g, 0.12 mol) en 50 mi de THF vía una cánula a la mezcla. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó por 24 horas. La mezcla se diluyó con agua y la capa orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna sobre Si02 con 20% de acetato de etilo/hexano proporcionó el 1-dimetilsulfamoil-2-t-butildimetilsilil-imidazol (Fórmula 13) como un sólido amarillo claro. La recristalización a partir de pentano 30 g (94%) de cristales blancos. Ejemplo M (Compuesto 37) Procedimiento para la preparación de la 4- (3, 4-dimetil- ciclohex-3-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 37) Intermediario MI Intermediario m b, eencons iníermediario M3 Intermediario M4 3) MéÍcd&A intermediano M5 Compuesto 37 El 2, 3-dimetil-l, 3-butadieno (disponible de Aldrich, 10.2 g, 123.7 mmol), acrilato de etilo (ll.l.g, 110.5 mmol) e hidroquinona (0.12 g, 1.11 mmol) se calentaron con agitación a 165°C en un tubo sellado por 16 horas, y luego a 205°C por 4 horas adicionales. La destilación de Kugelrohr del residuo resultante a 150°C y 0.5 torr dio 14.1 g (70%) del éster de ciclohexeno (Intermediario MI) como un aceite. A una solución del éster (Intermediario MI, 13.6 g, 72.3 mmol) en 200 mi de THF a -78 °C se agregó LiAlH4 (54.3 mi, 1 M en éter dietílico) . Esta mezcla se agitó por 1 hora a 20°C y luego se apagó a 0°C mediante la adición cuidadosa de 2 mi de agua, 2 mi de hidróxido de sodio (en solución acuosa al 15%) , y una porción adicional de 6 mi de agua. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La destilación de Kugelrohr del residuo resultante a 150-180°C y 0.5 torr dio 10.0 g (98%) del alcohol (Intermediario M2) como un aceite volátil incoloro en el foco a 0°C. A una solución de trifenilfosfina (27.1 g, 103.5 mmol) e imidazol (7.04 g, 103.5 mmol) en 450 mi de benceno anhidro bajo atmósfera de argón se agregó I2 (22.8 g, 89.6 mmol) en 170 mi de benceno en un periodo de 10 minutos con agitación mecánica rápida. Después de 10 minutos adicionales, se agregó el alcohol (Intermediario M2 , 9.23 g, 65.9 mmol) en 100 mi de benceno a esta mezcla con agitación rápida en un periodo de 5 minutos. Después de 2 horas la reacción se diluyó con 800 mi de hexanos y los sólidos se filtraron. Los materiales orgánicos se lavaron con 3 porciones de 800 mi de agua, sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Los sólidos residuales se filtraron y el aceite resultante se purificó mediante destilación de Kugelrohr a 200°C y 0.5 torr para dar 12.0 g (73%) del yodo (Intermediario M3 ) como un aceite pálido en el foco a 0°C. A una solución de 1-N- (dimetilsulfamoil) -2 -ter-butildimetilsilil -imidazol (Fórmula 13, 4.34 g, 15.0 mmol ) en 50 mi de THF anhidro a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó n-BuLi (5.76 mi, 2.5 en hexanos) . Esta mezcla se agitó por 10 minutos a -10°C y luego se enfrió a -20°C antes de agregar el yoduro (Intermediario M3 , 3.00 g, 12.00 mmol) en 25 mi de THF gota a gota por medio de una cánula. La solución resultante se agitó por 16 horas a 20°C, luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se concentró bajo presión reducida. Los residuos se recogieron en éter dietílico y se lavaron consecutivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La purificación subsiguiente mediante cromatografía sobre Si02 con 5-10% de acetato de etilo : hexanos dio 0.89 g (15%) del derivado de imidazol (Intermediario M4) como un aceite pálido. A una solución del Intermediario 4 (0.89 g, 2.17 mmol) en 25 mi de THF anhidro bajo atmósfera de argón se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (2.38 mi, 1 M en THF) y la solución resultante se agitó por 1 hora a 20°C. La mezcla se. concentró bajo presión reducida y los residuos se diluyeron con éter dietílico y se lavaron consecutivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Los residuos se purificaron mediante cromatografía sobre Si02 con 50% de acetato de etilo:hexano para dar 0.56 g (87%) del derivado de imidazol Intermediario M5 como un aceite pálido. A una solución del Intermediario M5 (0.53 g, 1.77 mmol) en 5 mi de metanol se agregó hidróxido de potasio acuoso (15 mi de una solución 5M) y la mezcla se calentó a reflujo por 32 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se diluyó con 5 mi de agua y se extrajo exhaustivamente con cloroformo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto se recristalizó mediante agitación en metanol con una cantidad equimolar de ácido fumárico hasta que todos los sólidos habían desaparecido, seguido por la adición de una pequeña cantidad de éter dietílico. Se recuperaron 0.27 g (57%) del 4 - (3 , 4 -dimetil -ciclohex-3 -enilmetil ) - 1H-imidazol-fumarato, como cristales amarillo pálido. El 4- (3 , 4-dimetil-ciclohex-3-enilmetil) - 1H- imidazol - fumarato se convirtió a 4 - (3 , 4 -dimetil -ciclohex-3 -enilmetil) - 1 , 3 -dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 37) mediante el uso de los pasos de proceso aplicables del Método A. RMN ¾ (300 MHz, CD3OD-d4) : d 6.54 (s, 1H) , 2.40 (d, J=6 Hz, 2H) , 1.95-1.66 (m, 5H) , 1.59 (s, 6H) , 1.29-1.18 (m, 2H) .
Ejemplo N (Compuesto 38) Método N: Procedimiento para la preparación de la 4-(4-metil-ciclohex-3-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (compuesto 38) IntermediariD m Intermediar© Intermediario Cloruro de oxailo intermediario m Intermediario 5 intermediario N6 Intermediario N7 Compuesto 36 A una suspensión de hidruro de sodio (al 60% en aceite) (6.92 g, 288 mmol) en 1500 mi de THF anhidro a 0°C bajo atmósfera de argón con agitación mecánica vigorosa, se agregó fosfonoacetato de trimetilo (disponible de Aldrich, 52.5 g, 288 mmol) gota a gota. Se agitó esta mezcla 30 minutos adicionales antes de agregar el mono-etilencetal de 1, 4-ciclohexanodiona (disponible de Aldrich, 41 g, 260 mmol) en 170 mi de THF gota a gota. La mezcla se agitó 18 horas adicionales a 20°C y luego se concentró bajo presión reducida. Este residuo se recogió en 1 litro de éter dietílico y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 60 g (98%) del éster insaturado (Intermediario NI) el cual se utilizó en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional. A una solución del éster insaturado (Intermediario NI) en 500 mi de acetato de etilo se agregó Pd (10% en peso sobre carbón activado) (2.13 g) . Esta suspensión se saturó con hidrógeno mediante evacuaciones repetidas y retrollenados con hidrógeno, y luego se agitó por 16 horas bajo una atmósfera de globo de hidrógeno. Se agregaron 5 g de celite a la reacción, el Pd se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 60 g (98%) del éster saturado (Intermediario N2) el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional . A una solución de LiAlH4 (200 mi, 1 M en éter dietílico) a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó el éster insaturado (Intermediario N2) en 400 mi de THF anhidro en una corriente lenta con agitación mecánica vigorosa. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agregaron 600 mi adicionales de THF. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora adicional. La mezcla se enfrió a 0°C y se apagó mediante la adición consecutiva y cuidadosa de 7.60 mi de agua, hidróxido de sodio (7.60 mi de una solución acuosa al 15%), y una porción adicional de 22.80 mi de agua. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación subsecuente mediante cromatografía sobre Si02 con 20-50% de acetato de etilo :hexanos dio 51 g (98%) del alcohol (Intermediario N3) como un aceite pálido. A una solución de cloruro de oxalilo (20.65 mi, 41.29 mmol) en 100 mi de cloruro de metileno a -78°C bajo atmósfera de argón, se agregó gota a gota una solución de DMSO (6.72 g, 86.0 mmol) en 25 mi de cloruro de metileno. Después de la agitación mecánica por 15 minutos, se agregó gota a gota una solución del alcohol (Intermediario N3 , 6.40 g, 34.4 mmol) en 80 mi de cloruro de metileno y la mezcla se agitó 15 minutos adicionales a -78°C antes de agregar trietilamina (27.9 g, 275 mmol). La reacción se agitó 2. horas a 20°C y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Esta mezcla se extrajo con cloruro de metileno y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se purificaron mediante cromatografía sobre Si02 con 20 a 30% de acetato de etilo : hexanos para dar 5.08 g (79%) del aldehido (Intermediario N4) como un sólido blanco. Una solución del aldehido (Intermediario N4, 5.08 g, 27.59 mmol) en 40 mi de etanol se trató con isocianuro de tosilmetilo (TosMIC) (5.15 g, 26.3 mmol) y cianuro de sodio (0.13 g, 2.68 mmol) a 20°C por 3 horas y luego se refrigeró. Después de 2 horas de refrigeración los sólidos se filtraron, se disolvieron en metanol anhidro, se saturaron con 30 mi de amoniaco y se calentaron en un tubo sellado a 100°C por 3.5 horas. La reacción se concentró luego bajo presión reducida y los residuos se recogieron en cloroformo, se lavaron consecutivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta obtener un aceite rojo. Este residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre Si02 con 5 a 10% de metanol (saturado con NH3) : cloruro de metileno para dar 1.87 g (31%) del derivado de imidazol (Intermediario N5) como un aceite rosado. Una solución del Intermediario N5 (0.55 g, 2.48 mmol) en 20 mi de acetona que contenía HCl (5 N, 0.5 mi) se agitó por 5 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se recogió en agua, se neutralizó a pH 7 con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo exhaus ivamente con cloroformo/alcohol isopropílico (3:1). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concen raron. La cromatografía sobre Si02 con 5 a 10% de metanol (saturado con NH3) ¡cloruro de metileno dio 0.43 g (97%) de la cetona deseada (Intermediario N6) . Una solución del Intermediario N6 (0.20 g, 1.11 mmol) en 4 mi de DMF anhidra bajo atmósfera de argón se trató con trietilamina (0.14 g, 1.33 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoilo (0.19 g, 1.33 mmol) bajo atmósfera de argón y se agitó 16 horas. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró vía Kugelrohr a 100°C y 0.5 torr. Los residuos se recogieron en cloroformo y se lavaron consecutivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La cromatografía sobre Si02 con 1-5% de metanol : cloruro de metileno dio 0.22 g (69%) del derivado de imidazol deseado (Intermediario N7) como una mezcla de regioisómeros que se utilizaron en el siguiente paso sin separación. Una solución del Intermediario N7 (0.18 g, 0.62 mmol) en 10 mi de THF anhidro bajo atmósfera de argón se trató con cloruro de metilmagnesío (0.32 mi, 3.0 M en THF) y la mezcla resultante se agitó 16 horas. La reacción se apagó con una pequeña cantidad de metanol, se concentró bajo presión reducida y los residuos se recogieron en agua. La mezcla se acidificó por la adición gota a gota de HCl 1 N hasta que la solución estuvo homogénea y luego el pH se ajustó a 7 con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Los materiales orgánicos se extrajeron con cloroformo y las porciones orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con agua y salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. La cromatografía sobre Si02 con 5% de metanol : cloruro de metileno dio 0.18 g (95%) del derivado de alcohol ciclohexílico (Intermediario N8) como una mezcla de regioisómeros los cuales fueron utilizados sin separación. Una solución del Intermediario N8 (0.14 g, 0.46 mmol) en 3 mi de benceno anhidro a 0°C bajo atmósfera de argón se trató con hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil ) -trietilamonio, sal interna (reactivo de Burgess) (0.12 g, 0.51 mmol) y se agitó 1 hora a 20°C. La reacción se concentró bajo presión reducida y la purificación subsiguiente mediante cromatografía sobre Sio2 con 5% de metanol : cloruro de metileno dio 0.12 g (92%) de los alquenos Intermediarios N9 y N10 como una mezcla de isómeros que fueron utilizados en el siguiente paso sin separación. La mezcla de isómeros (Intermediarios N9 y N10 (0.12 g, 0.42 mmol) fueron calentados a reflujo en una solución compuesta de 2 mi de metanol e hidróxido de potasio (2 mi de una solución 5 N) por 30 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y los residuos se recogieron en agua y se extrajeron exhaustivamente con cloroformo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La cromatografía sobre Si02 con 5 a 10% de metanol (saturado con NH3) : cloruro de metileno dio 0.05 g (67%) de los alquenos Intermediarios Nll y NI2 como una mezcla de isómeros que se utilizaron en el siguiente paso sin separación. La mezcla de alquenos Intermediarios Nll y N12 (45 mg, 0.26 mmol) y ácido p-toluensulfónico hidratado (63 g, 0.32 mmol) se calentaron a reflujo en 2 mi de 1 , 2-dicloroetano bajo atmósfera de argón por 20 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y los residuos se purificaron mediante cromatografía sobre Si02 con metanol al 10% (saturado con NH3) .-cloruro de metileno para dar la base libre del derivado de imidazol (Intermediario N13) como un isómero. El imidazol (Intermediario N13) se recristalizó mediante agitación en metanol o THF con una cantidad equimolar de ácido fumárico hasta que todos los sólidos habían desaparecido, seguido por la adición de una pequeña cantidad de éter dietílico y almacenamiento en frío. La sal del ácido imidazol-fumárico fue recuperado como 40 mg cristales blancos (54%) . Este material se sometió a los pasos del proceso aplicables del Método A para obtener la 4- (4-metil-ciclohex-3-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2 -tiona (Compuesto 38) : RMN ¾ (300 MHz, CD3OD-d4) : d 6.54 (s, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 2.39 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 2.10-1.90 (m, 3H) , 1.80-1.72 (m, 2H) , 1.62 (s, 3H) , 1.30-1.20 (m, 1H) . Ejemplo N-l (Compuesto 39) La 4- (4-etil-ciclohex-3-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 39) se preparó mediante el uso de cloruro de etilmagnesio en vez de cloruro de metilmagnesio en el paso aplicable del Método N. RMN l (300 MHz, CD3OD-d4) : d 6.54 (s, 1H) , 5.34 (amplio, 1H) , 2.41 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.02-1.92 (m, 5H) , 1.78-1.72 (m, 3H) , 1.31-1.20 (m, 1H) , 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3H) . Ejemplo O (Compuesto 40) Procedimiento para la preparación de la 4- (4-etinil-ciclohex- 3-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 40) intermediario 01 Intermediario 02 Intermediario 03 Intermediario 04 Intermediario 05 Intermediario 06 Intermediano 07 Compuesto 40 El alcohol (Intermediario 01, obtenible de acuerdo con la publicación Ciufolini et al. J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 8016) (1.83 g, 12.88 mmol) , clorotrietilsilano (TESCI, 2.14 g, 14.17 mmol), y Et3N (1.43 g, 14.17 mmol) se agitaron en THF (anhidro, 50 mi) por 16 horas a 20 °C. La solución resultante se recogió en éter dietílico y se lavó consecutivamente con cloruro de amonio acuoso al 5%, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación subsiguiente mediante cromatografía sobre Si02 con 5-10% de acetato de etilo.-hexanos dio 3.26 g (99%) del cetoalcohol protegido con trietilsililo (Intermediario 02). como un aceite pálido. A una solución del cetoalcohol (Intermediario 02, 3.38 g, 13.22 mmol) en THF (anhidro, 50 mi) a 0°C bajo atmósfera de argón se agregó cloruro de etinilmagnesio (44.1 mi de una solución 0.5 M en THF) . Esta mezcla se dejó en agitación a 20°C por 6 horas y luego se volvió a enfriar a 0°C y se apagó con agua. La solución resultante se recogió en acetato de etilo y se lavó consecutivamente con cloruro de amonio acuoso saturado, con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación subsiguiente mediante cromatografía sobre Si02 con 10 a 15% de acetato de etilo : hexanos dio 2.99 g (80%) del alcohol (Intermediario 03) como un aceite pálido. A una solución del Intermediario 03 (2.94 g, 10.44 mmol) en THF (anhidro, 50 mi) a 0°C bajo atmósfera de argón, se agregó el 1, 8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno (DBU) (7.63 g, 50.12 mmol) y MeS02Cl (3.71 g, 32.36 mmol). Esta mezcla se dejó agitar a 20°C por 20 horas y luego se volvió a enfriar a 0°C y se apagó con metanol . La mezcla se concentró bajo presión reducida y los residuos se recogieron en éter dietílico y se lavaron consecutivamente con cloruro de amonio acuoso saturado, con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. Los residuos se purificaron mediante cromatografía sobre Si02 con 2% de acetato de etilo :hexanos para dar 0.88 g del enino (Intermediario 04) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. El enino (Intermediario 04, 0.88 g, 3.34 mmol) se agitó en una solución de THF/AcOH/H20 (4 mi en una proporción de 8:8:1) a 20°C por 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y los residuos se recogieron en éter dietílico y se lavaron consecutivamente con carbonato de potasio acuoso saturado, con agua y con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. Los residuos se purificaron mediante cromatografía sobre Si02 con 30% de acetato de etilo :hexanos para dar 0.50 g del alcohol (Intermediario 05) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. A una solución de cloruro de oxalilo (2 mi de una solución 2.0 M en cloruro de metileno) en cloruro de metileno (anhidro, 10 mi) a -78°C bajo atmósfera de argón se agregó DMSO (0.65 g, 8.33 mmol) en cloruro de metileno (anhidro, 5 mi) gota a gota vía una cánula. La reacción se agitó por 15 minutos después de que se completó la adición y luego se agregó el alcohol (Intermediario 05, 0.50 g, 3.33 mmol) en cloruro de metileno (anhidro, 10 mi) gota a gota vía una cánula, y se agitó por 15 minutos adicionales antes de agregar Et3N (2.70 g, 26.66 mmol). La reacción se dejó calentar a 20°C y se agitó 2 horas y luego se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Esta mezcla se extrajo con cloruro de metileno, y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. Los residuos se purificaron mediante cromatografía sobre Si02 con 15% de acetato de etilo : hexanos para dar 0.32 g (65%) del aldehido (Intermediario 06) . Una solución del aldehido Intermediario 06 (0.38 g, 2.54 mmol) en etanol (anhidro, 1.5 mi) se trató con isocianuro de tosilmetilo (TosMIC) (0.52 g, 2.67 mmol) y NaCN (0.013 g, 0.25 mmol) a 20°C por 2 horas. Esta mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se recogió en metanol saturado con NH3 (anhidro 10 mi) y se calentó en un tubo sellado a 100°C por 3.5 horas. La reacción se concentró luego, bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía sobre Si02 con 10% de me anol : cloruro de metileno para dar 0.16 g (35%) del derivado de imidazol (Intermediario 07) como un aceite ámbar.
La 4- ( 4-etinil-ciclohex-3-enilmetil) -1, 3-dihidro- imidazol-2-tiona (Compuesto 40) se preparó al someter el derivado de imidazol Intermediario 7 a los pasos del proceso aplicables del Método A. RMN 1ti (300 MHz , CD3OD-d4) : d 6.57 (s, 1H) , 6.08 (amplio, 1H) , 3.10 (s, 1H) , 2.43 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 2.18-2.14 (m, 3H) , 1.85-1.75 (m, 3H) , 1.30-1.25 (m, 1H) . Ejemplo UNO Método UNO: procedimiento para la preparación de la 4-[(2- fenilcilopent-2-en-l-il)metil] -1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-tiona (Compuesto 112) Intemiodiario m intermediario UHO-í Intermediario UNG-2 Una solución del 2-bromo-ciclopent-2-enol (Intermediario D3) (21.7 g, 133.1 mmol) en 300 mi de éter etilvinilico se trató con Hg(OAc)2 (31.8 g, 99 mmol) a temperatura ambiente por 60 horas. La mezcla se apagó con 150 mi de hidróxido de sodio al 5% y se filtró a través de celite. El residuo se concentró para producir l-bromo-5-viniloxi- ciclopenteno como un aceite amarillo pálido, 14.2 g (46%) . El l-bromo-5-viniloxi-ciclopenteno (14.1 g, 74.4 mmol) en tolueno se calentó en un tubo re-sellable a 130°C por 24 horas. El (2-bromo-ciclopent-2 -enil) -acetaldehído (Intermediario U O-1) se aisló después de la cromatografía instantánea sobre gel de sílice con hexanos hasta 5% de acetato de etilo : hexanos , 10.4 g (74%) . El (2-bromo-ciclopent-2-enil) -acetaldehído (Intermediario UNO-1) (1.85 g, 9.32 mmol) en 70 mi de benceno se trató con Na2C03 (14.0 mi, 2M en agua) y ácido fenilborónico (2.27 g, 18.6 mmol) en 40 mi de etanol . Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , catalizador de Pd(PPh3)4 (1.61 g, 1.40 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C por 3.5 horas hasta que no permaneció material inicial . El benceno fue reemplazado con éter dietílico y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con carbonato de potasio saturado, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El (2-fenil-ciclopent-2-enil) -acetaldehído puro (Intermediario UNO-2) 1.07 g (62%) fue aislado mediante cromatografía sobre gel de sílice. El uso del (2-fenil-ciclopent-2-enil) -acetaldehído (Intermediario UNO-2) en el Método A (sin formación del fumarato) produjo la 4- [ (2-fenilciclopent-2-en-1-il) metil] -1 , 3-dihidro-2H-imidazol-2-tiona (Compuesto 112). RMN ¾ (300 MHz, CDC13) : d 11.5 (s, 1H) , 11.3 (s, 1H) , 7.39-7.16 (m, 5H) , 6.32 (S, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 3.46 (amplio, 1H) , 2.78 (dd, J=15.1, 3.4 Hz, 1H) , 2.43-2.28 (m, 3H) , 2.10 (dd, J=13.2, 8.2 Hz, 1H) , 1.82-1.67 (m, 1H) . Ejemplo UNO-1 (Compuesto 113) El uso del ácido 4 -metilfenilborónico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método UNO produjo la 4- [2- (4-metilfenil) ciclopent-2-en-l-il]metil-l, 3-dihidro-2H-imidazol-2-tiona (Compuesto 113) . M ¾ (300 MHz , CDCl3) : d 11.6 (s, 1H) , 11.5 (s, 1H) , 7.33-7.12 (m, 4H) , 6.32 (s, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 3.50-3.40 (m, 1H) , 2.80-2.74 (m, 1H) , 2.38 (amplio, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 2.11-2.00 (m, 1H) , 1.74-1.70 (m, 1H) . Ejemplo UNO-2 (Compuesto 114) El uso del ácido 4 -metoxifenilborónico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método UNO produjo la 4- [2 - (4-metoxifenil) ciclopent-2-en-l-il] metil-1 , 3-dihidro-2H-imidazol-2-tiona (Compuesto 114) . RMN ?? (300 MHz , CDCl3) : d 11.8 (s, 1H) , 11.6 (s, 1H) , 7.36 (d, J=9 Hz, 2H) , 6.85 (d, J=9 Hz, 2H) , 6.33 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.41 (amplio, 1H) , 2.82-2.78 (m, 1H) , 2.36 (s, 1H) , 2.35-2.30 (m, 2H) , 2.11-2.00 (m, 1H) , 1.78-1.70 (m, 1H) . Ejemplo UNO-3 (Compuesto 115) El uso del ácido 4 -cianofenilborónico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método UNO produjo el 4- [5- (2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) -ciclopent-l-enil] -benzonitrilo (Compuesto 115).
RMN XH (300 MHz , DMSO-d6) : d 12.0 (s, 1H) , 11.7 (s, 1H) , 7.81-7.75 (m, 4H) , 6.55 (s, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 3.41 (amplio, 2H) , 2.51-2.42 (m, 2H) , 2.16-1.95 (m, 2H) , 1.76-1.74 (m, 1H) . Ejemplo UNO-4 (Compuesto 116) El uso del ácido 3-nitrofenilborónico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método UNO produjo la 4- [2- (3-nitrofenil) ciclopent-2-en-l-il]metil-l, 3-dihidro-2H-imidazol-2-tiona (Compuesto 116) . RMN XH (300 MHz, CDCI3) : d 12.1 (s, 1H) , 11.5 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J=12 Hz, 1H) , 7.73 (d, J=9 Hz, 1H) , 7.47 (t, J=6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.22 (s, 1H) , 3.50 (amplio, 1H) , 2.76-2.70 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 3H) , 2.13-2.00 (m, 1H) , 1.82-1.76 (m, 1H) . Ejemplo DOS Método DOS: procedimiento para la preparación de la (+)-4- [ (S*) -2- (3-fluorofenil) -2-ciclopent-2-enilmetil-l , 3-dihidro- imidazol-2-tiona (Compuesto 117) intermediario !nt=rrnediaric D0S-1 intemediario DOS-2 intermediario DOS-3 El uso del catalizador de (R) -2-metil-oxazaborolidina (20% mol) (comercialmente disponible de Aldrich) con BH3»SMe2 en la reducción del Intermediario D2 (ver: Corey, E.J.; Chen C.-P.; Reichard, G.A. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6275 y Xavier, L . C. et al. Organic Syntheses 1996, 74, 50 incorporada por referencia en la presente) produjo el ( - ) - (S) -2-bromo-ciclopent -2 -enol (Intermediario DOS-1) . El uso del (-) - (S) -2-bromo-ciclopent-2-enol ópticamente enriquecido (intermediario DOS-1) y sustituyendo el ácido 3-fluorofenilborónico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método DOS produjo la (+) -4- [ (S*) -2- (3-fluorofenil) -ciclopent-2 -enilmetil] -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 117) . Rotación óptica [a] D20 + 116.3° (c 2.45 en CHC13) RMN ¾ la misma que para el Compuesto 129 (ver más adelante) Ejemplo DOS-1 (Compuesto 118) El uso del catalizador (R) -2-metil-oxazaborolidina con BH3*SMe2 para el paso de reducción y la sustitución del ácido 4-fluorofenilborónico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método DOS produjo la (+) -4- [ (S*) -2- (4-fluorofenil) -ciclopent-2-enilmetil] -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 118) . Rotación óptica [a] D20 + 90.0° (c 4.07 en MeOH) El aislamiento por HPLC quiral del Compuesto 118: A partir del Compuesto racémico 123 (ver Ejemplo TRES) el aislamiento del 2o enantiómero que eluye a partir de las siguientes condiciones: HPLC quiral; 10% de alcohol isopropílico/hexano a 1 ml/m sobre una columna Chiralcel 0J de 4.6x2.50 mm; detector de UV a 220 nm; temperatura ambiente; isocrático; recolección 14.7 m (pico dos). 96% ee; rotación óptica [a]D20 + 75° (c 1.03 en MeOH) RMN ¾ la misma que para el Compuesto 123 (ver más adelante) Ejemplo DOS-2 (Compuesto 119) El uso del catalizador (R) -2 -metil -oxazaborolidina con B¾*SMe2 para el paso de reducción y sustituyendo el ácido 3 , 5-difluorofenilboronico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método DOS produjo la (+) -4 - [ (S* ) -2 - (3 , 5-difluorofenil) -ciclopent-2-enilmetil] -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 119) . Rotación óptica [a] D20 + 87.8° (c 0.90 en metanol) RMN """H la misma que para el Compuesto 126. Ejemplo DOS-3 (Compuesto 120) El uso del catalizador (S) -2 -metil -oxazaborolidina (20% mol) con BH3»SMe2 en la reducción del Intermediario D2 produjo el (+) - (R) -2 -bromo-ciclopent-2 -enol . El uso del (+) -(R) -2'-bromo-ciclopent-2-enol ópticamente enriquecido y sustituyendo el ácido 3-fluorofenilboronico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método DOS produjo la (-)-4-[ (R*) -2- (3-fluorofenil) -ciclopent-2-enilmetil] -1, 3-dihidro-imidazol -2 -tiona (Compuesto 120) .
Rotación óptica [a] D20 -108.9 (c=1.24 en CHC13) El aislamiento por HPLC quiral del Compuesto 120: el mismo que para el Compuesto 18 (ver arriba) recolección 12.6 m (pico uno). 99% ee; rotación óptica [a]D20 -86° (c 1.10 en MeOH) RM ¾ igual que para el Compuesto 129 (ver más adelante) Ejemplo DOS-4 (Compuesto 121) El uso del catalizador (S) -2 -metil -oxazaborolidina con BH3»SMe2 para el paso de reducción y sustituyendo el ácido 4-fluorofenilborónico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método DOS produjo (-) -4- [ (R*) -2- (4-fluorofenil) -ciclopent-2-enilmetil] -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 121) . Rotación óptica [a] D20 -85.6° (c 1.24 en MeOH) RMN ?? igual que para el Compuesto 123 Ejemplo DOS-5 (Compuesto 122) El uso del catalizador (S) -2 -metil -oxazaborolidina con B¾«SMe2 para el paso de reducción y sustituyendo el ácido 3 , 5-difluorofenilborónico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método DOS, produjo la ( - ) -4- [ (R* ) -2 - (3 , 5-difluorofenil) -ciclopent-2 -enilmetil] -1 , 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 122) . Rotación óptica [a] D20 -96.1° (c 1.32 en MeOH) RMN 1H igual que para el Compuesto 126.
Ejemplo TRES Método TRES: Procedimiento para la preparación de la 4- [2- (4- fluoro-fenil) -ciclopent-2-enilmetil] -1 , 3-dihidro-imidazol-2- tiona (Compuesto 123) i Compuesto 123 El 2-bromo-ciclopent-2-enol (Intermediario D3) (1.1 g, 6.7 mmol) y el ácido 4-fluoroborónico (comercialmente disponible de Aldrich) (1.09 g, 7.8 mmol) en 20 mi de dioxano se trató con 14 mi de carbonato de sodio 2M y se desgasificó. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.4 g, aproximadamente 5% mol) a la mezcla, y se desgasificó con gas N2 por 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por una hora, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter y agua. La capa acuosa se extrajo con éter. Las capas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La suspensión se filtró y se liberó del solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre Si02 para dar el 2- (4-fluorofenil) -ciclopent-2-enol (Intermediario TRES-1) . El uso del 2- (4-fluorofenil) -ciclopent-2-enol (Intermediario TRES-1) en el Método A produjo la 4- [2- (4-fluoro-fenil) -ciclopent-2 -enilmetil] -1, 3 -dihidro-imidazol -2 -tiona (Compuesto 123) . RM ¾ (500 MHz , CDCl3) : d 11.3 (s, 1H) , 11.1 (a, 1H) , 7.42-7.38 (m, 2H) , 7.06-7.00 (m, 2H) , 6.37 (s, 1H) , 6.025 (s, 1H) , 3.43 (s, 1H) , 2.79-2.72 (m, 1H) , 2.42-2.29 (m, 3H) , 2.16-2.08 (m, 1H9, 1.78-1.76 (ra, 1H) . Ejemplo TRES-1 (Compuesto 124) El uso del ácido 3 , 4-difluorofenilborónico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método TRES produjo la 4- [2- (3 , 4 -difluorofenil) -ciclopent-2-enilmetil] -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 124). RMN XH (300 MHz , MeOD-d4) : d 7.41-7.34 (m, 1H) , 7.24-7.15 (m, 2H) , 6.49 (s, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 3.40 (amplio, 1H) , 2.73-2.68 (m, 1H) , 2.48-2.42 (m, 2H) , 2.35-2.27 (m, 1H) , 2.20-2.05 (m, 1H) , 1.90-1.78 (m, 1H) . Ejemplo TRES-2 (Compuesto 125) El uso del ácido 5-clorotiofen-2-borónico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método TRES produjo la 4- [2- (5-cloro-tiofen-2-il) -ciclopent-2 -enilmetil] -1 , 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 125). RMN ¾ (300 MHz , MeOD-d4) : d 6.84 (s, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 3.29 (amplio, 1H) , 2.82-2.76 (m, 1H) , 2.44-2.36 (m, 3H) , 2.14-2.00 (m, 1H) , 1.86-1.77 (m, 1H) .
Ejemplo CUATRO Método CUATRO: Procedimiento para la preparación de la 4- [2- (3, 5-difluorofenil) -ciclopent-2-enilmetil] -1, 3-dihidro- imidazol-2-tiona (Compuesto 126) El 2-bromo-ciclopent-2-enol (Intermediario D3) (2.18 g, 13.4 mmol) y el dimetilacetal de la N, N-dimetilacetamida (3.5 mi, 21.5 mmol) en m-xileno (aproximadamente 20 mi) se calentaron a 140°C por 14 horas. La mezcla se liberó del solvente y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice con 30% a 50% de acetato de etilo : hexanos para dar la 2- (2-bromo-ciclopent-2-enil) -N, N-dimetil-acetamida (Intermediario CUATRO-1) 1.95 g (63%) como un aceite café. . La 2- (2-bromo-ciclopent-2-enil) -N, -dimetilacetamida (Intermediario CUATRO-1) (1.16 g, 5 mmol) en 36 mi de benceno, y carbonato de sodio (5 mi, 2M) se trató con una solución de ácido 3, 5-difluoroborónico (1.1 g, 6.96 mmol) en 25 mi de etanol . Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) [Pd(PPh3)4] (0.3 g, 5% mol) y la mezcla desgasificada se calentó a 80°C por 1.5 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 porciones de éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con 40% de acetato de etilo.-hexano para dar 0.93 g de la 2- [2- (3,5-difluorofenil) -ciclopent-2-enil] -N, -dimetil -acetamida (70%) como un sólido amarillo claro. Esta amida se redujo con DIBAL (14.2 mi, 1M en hexano) en éter dietílico:THF (5:1) (60 mi) a -78°C en 1.5 horas. La mezcla se sometió a un tratamiento acuoso con la solución salina de Rochelle. El aldehido, 2- (3 , 5-difluoro-fenil) -ciclopent-2-enil] -acetaldehído (Intermediario CUATRO-2) se aisló con un rendimiento aproximado de 70%. El uso del Intermediario CUATRO-2 y el ácido 3,5-difluorofenilborónico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método A produjo la 4- [2- (3 , 5-difluorofenil) -ciclopent-2-enilmetil] -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 126). RMN XH (300 MHz, MeOD-d4) : d 7.11-7.08 (m, 2H) , 6.82-6.77 (m, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 3.40 (amplio, 1H) , 2.72-2.69 (m, 1H) , 2.49-2.41 (ra, 2H) , 2.34-2.29 (m, 1H) , 2.16-2.08 (m, 1H) , 1.84-1.79 (m, 1H) .
Ejemplo CINCO Método CINCO: Procedimiento para la preparación de la 4- [2- (2- fluorofenil) -ciclopent-2-enilmetil ] -1, 3-dihidro-imidazol-2- tiona (Compuesto 127 intermediario CUATRO- * Intermediario CINCO- f Compuesto izr La 2- (2-bromo-ciclopent-2-enil) -N, N-dimetil- acetamida (Intermediario CUATRO-1) (1.93 g, 8.3 mmol) en 50 mi 5 de THF se hizo reaccionar con trietilborohidruro de litio (19 mi, 1 M en THF) a 0°C por 1 hora. La mezcla se sometió a un tratamiento acuoso y el alcohol resultante se purificó mediante cromatografía en columna para dar 0.92 g del 2- (2- bromo-ciclopent-2-enil) -etanol Intermediario CINCO-1. 0 El 2- (2-bromo-ciclopent-2-enil) -etanol Intermediario - ¦ CINO- (1.21 g, 6.33 mmol) en 40 mi de benceno, y carbonato de sodio (7 mi, 2M) se trató con una solución de ácido 2- fluorofenilborónico (1.08 g, 7.72 mmol) en 28 mi de etanol. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) [Pd(PPh3 ] (0.38 g, 5 5% mol) y la mezcla se calentó a 80 ° C por 1 . 5 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 porciones de éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con 30% de acetato de etilo :hexano para dar 2- [2- (2-fluoro-fenil) -ciclopent-2-enil] -etanol Intermediario CINCO-2 (1.21 g) . El alcohol Intermediario CINCO-2 (1.2 g, 5.87 mmol) en 20 mi de acetonitrilo se mezcló con 1.21 g de tamices moleculares de 4Á, -metil-morfolin-N-óxido (1.38 g, 11.8 mmol) y TPAP : perrutenato de tetrapropilamonio (0.22 g, 10% mol de catalizador) a temperatura ambiente por 1 hora. El aldehido, [2- (2-fluoro-fenil) -ciclopent-2 -enil] -acetaldehído (Intermediario CINCO-3) se purificó sobre una columna de gel de sílice eluida con 10% de acetato de etilo :hexano (aproximadamente 25%) . El uso del [2- (2 -fluoro-fenil) -ciclopent-2 -enil] -acetaldehído (Intermediario CINCO-3) en el Método A produjo 4-[2- (2-fluorofenil) -ciclopent-2 -enilmetil] -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 127) . RMN XH (300 MHz , MeOD-d4) : d 7.41-7.36 (m, 1H) , 7.27-7.20 (m, 1H) , 7.16-7.63 (m, 2H) , 6.42 (s, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 2.67-2.60 (m, 1H) , 2.52-2.37 (m, 2H) , 2.34-2.26 (m, 1H) , 2.21-2.08 (m, 1H) , 1.80-1.69 (m, 1H) .
Ejemplo SEIS Método SEIS; Procedimiento para la preparación de la 4-[2- (2, 4-difluorofenil) -ciclopent-2-enilmetil] -1, 3-dihidro- iroidazol-2-tiona (Compuesto 128) Una mezcla de dos compuestos: 4- [2- (2, 4-difluoro-fenil) -ciclopent-2-enilmetil] -lH-imidazol y 4- (2-bromo-ciclopent-2-enilmetil) -lH-imidazol (Intermediario SEIS-1) (producido con procedimiento como en el Método CINCO, pero sin acoplamiento completo del ácido borónico) se sometieron a la reacción encontrada en el Método P. La mezcla, el Intermediario SEIS-2 se sometió a la reacción de acoplamiento como sigue. El Intermediario SEIS-2 (0.25 g, aproximadamente 1 ; 1- mmol) ' en 8 mi de benceno, y carbonato de sodio (1 mi, 2M) se trató con una solución de ácido 2, 4-difluoroborónico (comercialmente disponible de Aldrich) (0.31 g) en 6 mi de etanol. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) [Pd(PPh3)4] (aproximadamente 5% mol) y la mezcla se calentó a 80 °C por 3 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 2 porciones de éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con 30% de acetato de etilo .-hexano para dar el Intermediario SEIS-3 (0.14 9) · Finalmente, el Intermediario SEIS-3 se convirtió al compuesto de tiona mediante el uso del reactivo de Lawesson de la manera estándar como sigue. El Intermediario SEIS-3 (0.14 g, 0.5 mmol) y el reactivo de Lawesson [2, 4 -bis (4- metoxifenil) -1, 3-ditia-2 , 4 -difosfetano-2 , 4-disulfuro] (comercialmente disponible de Aldrich) (0.45 g, aproximadamente 1.1 mmol) en dioxano, se calentaron a reflujo por varias horas. La mezcla se vació sobre gel de sílice y el solvente se eliminó a vacío. El material crudo se colocó sobre una columna de sílice y el producto se eluyó con 4% de amoniaco-metanol : cloruro de metileno. Este método produjo la 4- [2- (2 , 4-difluorofenil) -ciclopent-2-enilmetil] -1 , 3 -dihidro- imidazol-2-tiona (Compuesto 128) .
"RMN ¾' (300 MH'z , MeOD-d4) : d 7.44-7.36 (m, 1H) , 6.95-6.88 (m,. 2H) , 6.42 (s, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 3.47 (amplio, 1H) , 2.64-2.58 (m, 1H) , 2.51-2.44 (m, 2H) , 2.35-2.26 (m, 1H) , 2.20-2.08 (m, 1H) , 1.79-1.69 (m, 1H) .
Ejemplo SIETE Método SIETE: Procedimiento para la preparación de la 4- [2- (3- fluorofenil) -ciclopent-2-enilmetil] -1, 3-dihidro-imidazol-2- tiona producida (Compuesto 129) intermediario UNO- f lntenr»ediario $¡ElE*f Compuesto ra» El (2-bromo-ciclopent-2-enil) -acetaldehido (Intermediario UNO-1) se transformó vía las reacciones como se describe en el Método P a la 4 - ( 2-bromo-ciclopent-2-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Intermediario SIETE-1) . El Intermediario SIETE-1 se procesó de acuerdo al Método SEIS en -[2- ( 3-fluorofenil ) -ciclopent-2-enilmetil ] -1 , 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 129) . RMN XH (500 MHz, MeOD-d4) : d 7.35-7.30 (m, 1H) , 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.21 (d, J=10.5 Hz, 1H) , 6.97-6.93 (m, 1H) , 6.49 (s, 1H9, 6.19 (s, 1H) , 3.43 (amplio, 1H) , 2.73-2.70 (m, 1H).," 2.50-2.40 (m, 2H) , 2.33-2.28 (m, 1H) , 2.17-2.09 (m, 1H) , 1.84-1.78 (m, 1H) .
Ejemplo OCHO Método OCHO: Procedimiento para la preparación de la 4-[2- (2, 5-difluorofenil) -ciclopent-2-enilmetil ] -1, 3-dihidro- imidazol-2-tiona (Compuesto 130) Compuesto iso El uso del ácido 2, 5-difluorofenilborónico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método TRES produjo el 2- (2, 5-difluoro-fenil) -ciclopent-2-enol (Intermediario OCHO-1) . El uso de los procedimientos en el Método UNO y el Método A produjo la 4- [2- (2, 5-difluorofenil) -ciclopent-2-enilmetil] -1, 3, -dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 130) . RMN 1H (300 MHz , MeOD-d4) : d 7.17-7.10 (m, 1H) , 7.09-7.02 (m, 1?9,· 6.98-6.91 (m, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 3.47 (amplio, 1H) , 2.66-2.60 (m, 1H) , 2.51-2.42 (m, 2H) , 2.34-2.26 (m, 1H) , 2.18-2.05 (m, 1H) , 1.78-1.69 (m, 1H) .
Ejemplo OCHO-1 (Compuesto 131) El uso del ácido tiofeno-2-borónico ( comercialmente disponible de Aldrich) en el Método OCHO produjo la 4- [2- tiofen-2-il-ciclopent-2-enilmetil] -1, 3-dihidro-imidazol-2- tiona (Compuesto 131) . RMN XH (300 MHz, MeOD-d4): d 7.122 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 7.05 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 3.30 (amplio, 1H) , 2.85-2.80 (m, 1H) , 2.44-2.37 (m, 3H) , 2.14-2.01 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H) . Ejemplo NUEVE Método NUEVE: Procedimiento para la preparación de la 4-[3- etil-2- ( -fluoro-fenil) -3-metil-ciclopent-2-enilmetil]-l, 3- dihidro-imidazol-2-tiona producida (Compuesto 132) I rnterme Bario NUEVS-4 intermediario NUE -5 Contesto 152 La 3-etoxi-ciclopent-2-enona (Intermediario NUEVE-1) (comercialmente disponible de Aldrich) (10.0 g, 77.6 mmol) en 15 mi de tetracloruro de carbono se trató con NBS (15.3 g, ~85 mmol) agregado en porciones en 30 minutos. Después de 1 hora a 0°C la mezcla se dividió entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2 porciones de agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y se evaporó hasta sequedad. El sólido se recristalizó a partir de pentano:éter para dar 13.3 g de la 2-bromo-3-etoxi-ciclopent-2-enona (Intermediario UEVE-2) . La 2-bromo-3-etoxi-ciclopent-2-enona (Intermediario NUEVE-2) (10.5 g, 51.2 mmol) y carbonato de potasio (14.2 g, 102 mmol) en 100 mi de tolueno, 100 mi de benceno y 50 mi de agua, se trató con una solución del ácido 4-fluorofenilborónico (9.31 g, 66.4) en 100 mi de etanol . Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) Pd(PPh3)4 (3 g, 2.6 mmol), bis (dibencilidenacetona)paladio (0), Pd2(dba)3 (0.47 g, 0.5 mmol) y trifenilfosfina (0.27 g, 1.0 mmol), se agregaron y la mezcla se purgó con nitrógeno por 15 minutos. La mezcla se calentó 100°C por 15 horas. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo-.hexano. Después de extraer con acetato de etilo/hexano, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2.5% de acetato de etilo:cloruro de metileno para dar la 3-etoxi-2- (4-fluoro-fenil) -ciclopent-2-enona (Intermediario NUEVE-3) 7.85 g (70%). Cloruro de cerio heptahidratado se secó a vacío (- 1 Torr) con calentamiento gradual hasta 1 0°C. El cloruro de cerio n-hidratado (3.6 g, 13.6 mmol) se secó adicionalmente a vacío con calentamiento a 170°C en 3 horas. El material se enfrió a temperatura ambiente y se suspendió en 20 mi de THF. La agitación se continuó por 2 horas. Se agregó a esta mezcla la 3-etoxi-2- (4-fluoro-fenil) -ciclopen -2-enona (Intermediario NUEVE-3) (2.0 g, 9.1 mmol) en -20 mi de THF. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota bromuro de etilmagnesio (comercialmente disponible de Aldrich) (13 mi, 39 mmol, 3 M en éter) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar por 15 horas. La totalidad se enfrió a 0°C y se apagó por la adición de 100 mi de HC1 al 2% y se agitó por 15 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se evaporaron para dar el aceite crudo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. La reducción con NaBH se realizó como en el Método A para producir el intermediario NUEVE-4. El uso del 3-etil-2- (4-fluoro-fenil) -ciclopent-2-enol (Intermediario NUEVE-4) en el Método A produjo la 4-[3-etil-2- (4-fluoro-fenil) -3-metil-ciclopent-2-enilmetil]-l, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 132) . RM XH (300 MHz, CDCl3) d 6 11.4 (s, 1H) , 112. (s, H) , 7.16-7.10 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H) , 6.03 (s, 1H) , 3.37 (s amplio, 1H) , 2.61-2.01 (serie de m, 7H) , 1.58-1.49 (m, 1H) , 0.97 (t, J=8.4 Hz, 3H) . Ejemplo NUEVE-1 (Compuesto 133) El uso de n-propilmagnesio (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método NUEVE produjo la 4-[2- (4-fluoro-fenil) - 3 -propil-ciclopent-2 -enilmetil]-1 , 3 -dihidro-imidazol-2 -tiona (Compuesto 133) . RMN ¾ (300 MHz , CDCl3) d 11.5 (s, 1H) , 11.3 (s, 1H) , 7.12 (dd, J= 5.7, 8.7 Hz, 2H) , 6.99 (t, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.30 (s, 1H) , 3.37 (s amplio, 1H) , 2.61-2.54 (m, 1H) , 2.47-2.01 (m, 6H) , 1.59-1.47 (m, 1H) , 1.45-1.32 (m, 2H) , 0.81 (t, J- 7.5 Hz, 3H) . Ejemplo UEVE-2 (Compuesto 134) El uso del cloruro de isopropilmagnesio (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método NUEVE produjo la 4-[2- (4-fluoro-fenil) -2-isopropil-ciclopent-2-etilmetil]-l, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 134) . RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 11.6 (s, 1H) , 11.4 (s, 1H) , 7.11 (dd, 7= 5.7,8.7 Hz, 2H), 6.98 (t, J= 8.7 Hz, 2H) , 6.30 (s, 1H) , 3.33 (s amplio, 1H), 2.71-2.50 (m, 2H) , 2.38-2.30 (m, 2H) , 2.20-1.99 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 1H) , 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 3H) , 0.85 (d, J=6.9Hz, 3H) . Ejemplo NÜEVE-3 (Compuesto 135) El uso del bromuro de ciclopropilmagnesio (elaborado a partir del bromuro de ciclopropilo (comercialmente disponible de -Aldrich) y Mg(0)) en el Método NUEVE produjo la 4-[3-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) ciclopent-2-enilmetil]-l, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 135) . RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 7.32 (dd, J= 6.0,9.0 Hz, 2H) , 7.07 (t, J= 8.7 Hz, 2H)3 6.38 (s, 1H) , 3.39 (s amplio, 1H) , 2.58-2.52 (m, 1H), 2.23-2.01 (m, 4H) , 1.68-1.49 (serie de m, 2H) , 0.73-0.66 (m, 1H), 0.60-0.51 (m, 3H) . Ejemplo NUEVE-4 (Compuesto 136) El uso de las 3-etoxi-ciclohex-2-enona como el material inicial y bromuro de metilmagnesio (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método NUEVE produjo la 4-[2-(4- fluoro-fenil) -3-metil-ciclohex-2-enilmetil]-l , 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 136) . RMN XH (300 MHz , CDC13) d 7.10-6.90 (m, 4H) , 6.30 (s, 1H) , 2.66 (s amplio, 1H) , 2.42-2.21 (m, 2H) , 2.14-2.04 (m, 2H) , 1.71-1.57 (m, 4H) , 1.49 (s, 3H) . Ejemplo DIEZ Método DIEZ: Procedimiento para la preparación del 4-[2-metil- 5- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-il-metil) ciclopent-1- etil]benzonitrilo producido (Compuesto 137) intermediario DIEZ- 1 intermediario DI.Z-2 íntermadians DlEZ-3 3>PfcOOS¾Cl intenredwic DIEZ-í CaP¾esto m La 2-bromo-3-metil-ciclopent-2-enona (Intermediario DIEZ-1) (comercialmente disponible de Aldrich) (2.04 g, 11.4 mmol) y carbonato de potasio (3.16 g en 11 mi H20) en 45 mi de tolueno se trató con una solución de cido 4-cianofenilborónico (comercialmente disponible de Aldrich) (2.2 g, 15 mmol) en 27 mi de etanol. Se agregaron 0.4 g de tetrakis (trifenilfosfina) aladio ( 0 ) , Pd (PPh3) , bis (dibencilidenacetona) paladio (0) , Pd2(dba)3 (0.055 g, -5 mol%) y 0.4 g de trifenilfosfina y la mezcla se purgó con nitrógeno por 15 minutos. La mezcla se calentó a 80 °C por 15 horas. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo :hexano. Después de extraer con acetato de etilo : hexano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno para dar 4- (2-metil-5-oxo-ciclopent-l-enil) -benzonitrilo (Intermediario DIEZ-2) 1.74 g. El uso del 4- (2-metil-5-oxo-ciclopent-l-enil) -benzonitrilo (Intermediario DIEZ-2) en el Método A produjo el 4- [2-metil-5- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-il-metil) ciclopent-l-enil] benzonitrilo (Compuesto 137). R N aH (500 Hz, MeOD-d4) d 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 7.40 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H) , 3.50 (s amplio, 1H) , 2.61-2.52 (m, 2H), 2.45-2.13 (serie de m, 3H) , 1.78 (s, 3H) , 1.68-1.61 (m, 1H) . ' Ejemplo DIEZ-1 (Compuesto 138) El uso del ácido 4-nitrofenilborónico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método DIEZ produjo la 4-[3-etil-2- (nitro-fenil) -ciclopent-2-enilmetil]-l, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 138) . R N :H (300 MHz, CDC13) d 11.6 (s, 1H) , 10.8 (s, 1H) , 8.17 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J- 9.0 Hz, 2H) , 6.35 (s, 1H) , 3.54 (s amplio, 1H) , 2.64-2.09 (m, SH) , 1.78 (s, 3H) , 1.64-1.53 (m. 1H) . Ejemplo DIEZ-2 (139) El uso del ácido 3, 5-difluorofenilborónico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método DIEZ produjo la 4- [2- (3, 5-difluorofenil) -3-metil-ciclopent-2-enilmetil]-l, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 139) . RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 11.0 (s, 1H) , 10.6 (s, 1H) , 6.77-6,63 (m, 3H)S 6.32 (s, 1H) , 3.40 (s amplio, 1H) , 2.65-2.05 (serie de m, 5H) , 1.76 (s, 3H) , 1.61-1.50 (s, 1H) . Ejemplo DOCE Método DOCE: Procedimiento para la preparación de la 4-[2-(4- fluoro-fenil ) -3-metil-ciclopent-2-enilmetil]-l, 3-dihidro- imidazol-2-tiona (Compuesto 140) La 2-bromo-3~metil-ciclopent-2-enona (Intermediario DOCE-1) (comercialmente disponible de Aldrich) se homologó de acuerdo al Método A para producir el (2-bromo-3-metil-ciclopent-2-enil) -acetaldehido (Intermediario DOCE-2) . 7.28 mmol de (2-bromo-3-metil-ciclopent-2-enil ) -acetaldehido (Intermediario DOCE-2) (7.28 mmol) en 50 mi de benceno se trató con carbonato de sodio (7.3 mi, soln. 2M) y ácido 4-fluorofenilborónico (1.4 g, 10.0 mmol) en 35 mi de etanol. Se agregaron tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , catalizador de Pd(PPh3)4 (0,54 g, ~5 mol%) y la mezcla se calentó a 80 °C por 15 horas hasta que no permaneció material inicial. La mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La cromatografía en columna sobre 20% de acetato de etilo :hexano produjo 0.8 g del [2- (4-fluoro-fenil) -3-metil-ciclopent-2-enil ] -acetaldehido (Intermediario DOCE-3) . El [2- (4-fluoro-fenil) -3-metil-ciclopent-2-enil] -acetaldehido (Intermediario DOCE-3) en el Método A produjo la 4- [2- (4-fluoro-fenil-) -3-metil-ciclopent-2-enilmetil]-l, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 140) . RMN ¾ (500 MHz, MeOD-d4) d 7.22 (dd, J = 5.5, 9.0 Hz, 2H) , 7.06 (t, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.04 (s, 1H) , 3.39 (s amplio, 1H) , 2.56-2.46 (m, 2H) , 2.38-2.32 (m, 1H) , 2.22-2.17 (m, 1H) , 2.13-2.06 (m, 1H), 1.75 (s, 3H) , 1.62-1.56 (m, 1H) . Ejemplo DIECISEIS-alpha (Compuesto 141) Procedimiento para la síntesis de la 8-cloro-2- [2-tioxo~2 , 3- dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) -3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Compuesto 141) ¿¾ . „— in¿term¿ediario ¿¿nj- intermediario J3 DFC RSalfa-i wompueslo 1 Una mezcla de CuCl2 (2.0,14.8 mmol) y nitrito de t-butilo (2.3 mi, 17.4 mmol) en 30 mi de acetonítrilo a 65 °C se trató con 8-amino-3, 4-dihidro-2H-naftalenl-ona (Intermediario J3) en 15 mi de acetonítrilo en 10 minutos. La mezcla se concentró sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna con 10% de acetato de etilo : hexano para dar la 8-cloro-3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario DIECISEISalfa-1) . El uso de la 8-cloro-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario DIECISEISalfa-1 ) en el Método E (nota: se utilizó Pt02 como un sustituto para Pd/C como se describe en el Método E) produjo la 8-cloro-2- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) -3, 4-dihídro-2H-naftalen-l-ona (Compuesto 141) . RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) d 5 7.42-7.32 (m, 2H) , 7.24 (d, J= 6.3 Hx, 1H), 6.61 (s, 1H) , 3.10-3.03 (m, 3H) , 2.92-2.82 (m, 1H), 2.63 (dd, J= 7.8,7.2 Hz, 1H) , 2.20-2.12 (m, 1H) , 1.85- 71 (m, 1H) . EJEMPLO DIECISEISbeta Procedimiento para la síntesis de la 7-yodo-indan-l-ona (Intermediario DIECISEISbeta-3) ms A o;Eci$Eiswt»-2 0i£ iseis&«¾-3 El uso del indan-4-ilamina (Intermediario DIECISEISbeta-1) (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método J produjo la 7-amino-indan-l-ona (Intermediario DIECISEISbeta-2) . Una mezcla de 7-amino-indan-l-ona (Intermediario DIECISEISbeta-2 ) (1.44 g, 9.8 mmol) en 11 mi de agua, 11 mi de ácido acético, y 2.7 mi de HC1 se trató con una solución de NaN02 (0.75 g en 2.8 mi) a 0°C. Se agregó una solución de yoduro de potasio en agua y la mezcla se calentó a 60 °C por 1 hora. La mezcla se enfrió y se apagó con NaHS03 sólido, seguido por agua. El producto se extrajo con 3 porciones de cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con 60 a 70% de cloruro de metileno : hexano . Se aisló la 7-yodo-indan-l-ona (Intermediario DIECISEISbeta-3 ) como un sólido amarillo claro (31%) .
Ejemplo DIECISIETE (Compuesto 142) Procedimiento para la síntesis de la 4 -indan-2-ilmetil-l , 3- dihidro-imidazol-2-tiona producida (Compuesto 142) aripadiane intermetfitro 1« El uso del ácido indan-2-il-acético (comercialmente disponible de Lancaster) (Intermediario DIECISIETE-1) (1-58 g, 8.88 mmol) en 15 mi de THF se agregó gota a gota a una solución de LiAlH4 (9 mi, 1 en Et20) en 10 mi de THF a 0°C. La mezcla se hizo reaccionar por 2 horas a temperatura ambiente y se apagó con la solución salina del Rochelle y se extrajo con 3 porciones de éter dietílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Se utilizó alcohol (1.35 g, 94%) en el siguiente paso sin purificación adicional. Una solución de 2-indan-2-il-etanol (1.35 g, 8.32 mmol) en 18 mi de cloruro de metileno y 2 mi de CH3CN se trató con 4.2 g de tamices moleculares de 4 Á, N-metilmorfolina-N-óxido (1.5 g, 13.5 mmol) y TPAP; perrutenato (VII) . de tetra-n-propilamonio (comercialmente disponible .de Aldrich) (0.3 g, 0.85 mmol) . La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vació directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 10% de acetato de etilo :hexano. Para dar el indan-2-il-acetaldehido (Intermediario DIECISIETE-2 ) , 1.25 g (-90%) . El indan-2-il-acetaldehído (Intermediario DIECISIETE-2 ) en el Método A produjo la 4-indan-2-ilmetil-l , 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 142) . RMN XH (300 MHz, MeOH-d4) d 7.16-7.12 (m, 2H) , 7-10-7.06 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.02 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H) , 2.76-2.57 (m, 5H) . Ejemplo DIECISIETE-1 (Compuesto 143) El uso del ácido indan-2-carboxilico (comercialmente disponible de TCI America) en el Método DIECISIETE produjo la 4-indan-2-il-l, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 144). RMN XH (300 MHz, MeOH-d4) d 7.21 (m, 2H) , 7.14-7.11 (m, 2H) , 6.58 (s, 1H), 3.55-3.44 (m. 1H) , 3.29-3.20 (m, 2H) , 3.03-2.92 (m, 2H) . Ejemplo DIECISIETE-2 (Compuesto 144) El uso del ácido 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-2-carboxilico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método DIECISIETE produjo la 4- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 144) . RMN ¾ (300 MHz, MeOH-d4) d 7.06 (s amplio, 4H) , 6.54 (s, 1H) , 3.?9-3.03 (m, 1H9, 2.96-2.78 (m, 4H) , 2.19-2.13 (m, 1H) , 1.86-1.73 (m, 1H) .
Ejemplo DIECIOCHO (Compuesto 145) Procedimiento para la preparación de la 4- (5-fluoro-indan-2- il) -1, 3-dihidro-intidazol-2-tiona (Compuesto 145) A una mezcla de hidruro de sodio (2.64 g, 66 mmol) en carbonato de dimetilo (4.2 mi, 50 mmol) en 30 mi de THF se agregó una solución de 5-fluoroindanona ( comercialmente disponible de Aldrich) (5 g, 33 mmol) . Después de 30 minutos a 65 °C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HC1 acuoso y se extrajo con éter dietilico o acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. El cetoéster se disolvió en 100 mi de ácido acético y 2 mi de ácido perclórico al 70%.. Se agregaron 2 g de Pd/C al 10% y la mezcla se hidrogenó a 3.51 kg/cm2 (50 psi) por 18 horas. La mezcla se diluyó con éter dietilico o cloroformo y agua, y se filtró a través de un lecho de celite. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter dietilico. Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dejar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 15% de acetato de etilo :hexano para dar el éster metílico del ácido 5-fluoro-indan-2-carbox£lico (Intermediario DIECI0CH0-3 ) , 2.25 g. El uso del éster metílico del ácido 5-fluoro-indan-2 -carboxílico (Intermediario DIECI0CH0-3) en el Método DIECISIETE produjo la 4- ( 5-fluoro-indan-2-il ) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 145) . RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) 5 12.0 (s, 1H) , 11.7 (s, 1H) , 7.20 (dd, J= 5.7, 8.4 Hz, 1H) , 7.04 (d, J= 9.3 Hz, 1H) , 6-92 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H) , 3.42 (t, J= 8.7 Hz, 1H) , 3.18-3.07 (m, 2H) , 2.94-2.81 (m, 2H) . Ejemplo DIECIOCHO-1 (Compuesto 146) El uso de la 7-metil-indan-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método DIECIOCHO produjo la 4- (4-metil-indan-2-il) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 146) . RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 12.0 (s, 1H) , 11.6 (s, 1H) , 7.02-7.00 (m, 2H) , 6.94-6.92 (m, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 3.43-3.32 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 2H) , 2.93-2.76 (m, 2H) , 2.19(s,3H) . Ejemplo DIECIOCHO-2 (Compuesto 147) El uso de la 6-metil-indan-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método DIECIOCHO produjo la 4- (5-metil-indan-2-il) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 147) . RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 12,0 (s, 1H) , 11.6 (s, 1H) , 7.07 (d, J= 12 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H) , 6.92 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H) , 3,12-3.04 (m, 2H) , 2.89-2.80 (m, 2H), 2.24 (s, 3H) . Ejemplo DIECINUEVE (Compuesto 148) Procedimiento para la preparación de la 4- ( 5-bromo-indan-2- il) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 148) El uso de la 5-bromo-indan-l-ona (Intermediario DIECINUEVE-1) en una reacción con hidruro de sodio y carbonato de dimetilo (se refiere a los procedimientos en el Método DIECIOCHO) produjo el éster metílico del ácido 5-bromo-l-oxo-indan-2-carboxílico (Intermediario DIECINUEVE-2 ) . Una solución del éster metílico del ácido 5-bromo-l-oxo-indan-2-carboxílico (4.75 g, 17.7 mmol) en 80 mi de TFA a 0 °C se trató con trietilsilano (TES) (17.0 mi, 6.0 eq.) y se agitó por 18 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se diluyó con éter dietílico y se lavó con 5 porciones de 100 mi de agua, 3 porciones de 50 mi de bicarbonato de sodio saturado, 75 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, para dar el éster metílico del ácido 5-bromo-indan-2-carboxílico crudo (Intermediario DIECINUEVE-3) . Una solución del éster metílico del ácido 5-bromo-l-oxo-indan-2-carboxílico (Intermediario DIECINUEVE-3) en ácido acético que contenía 20% de HC1 se agitó toda la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en hidróxido de sodio 1N. La mezcla resultante se lavó con 3 porciones de 75 mi de éter dietílico, después de lo cual ésta se acidificó con HC1 acuoso. La solución se extrajo con 3 porciones de 150 mi de cloruro de metileno y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 3 porciones de 100 mi de agua, 75 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron para dar el ácido 5-bromo-indan-2-carboxílico crudo. El uso del ácido 5-bromo-indan-2-carboxílico en el Método DIECIOCHO produjo la 4- ( 5-bromo-indan-2-il) -1 , 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 148) . RMN lH (300 MHz , DMSO-d6) d 12.0 (s, 1H) , 11.7 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.30 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7,16 (d, 7= 7.8 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H) , 3.19-3.06 (m, 2H) , 2.95-2.81 (m, 2H) . Ejemplo DIECINUEVE-1 (Compuesto 149) La 4-bromo-indan-l-ona se obtuvo mediante el siguiente procedimiento: Una solución del ácido 3- (2-bromo-feriil ) propiónico (comercialmente disponible de Oakwood Products) (15.0 g, 65.5 mmol) en cloruro de metileno a 0 °C se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo (7.2 mi, 1.5 eq.) seguido por 2 a 3 gotas de DMF. La mezcla se agitó hasta que ya no se observó más desprendimiento de gas. Conforme la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en cloruro de metileno, se enfrió a 0°C, y se trató con AICI3 (9.6 g, 1.1 eq) . Después de 1 hora la mezcla se apagó con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 150 mi de éter dietilico y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 3 porciones de 100 mi de agua, con 3 porciones de 100 mi de bicarbonato de sodio saturado, con 100 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se obtuvieron 10.5 g de (76%) de la 4-bromoindan-l-ona mediante cromatografía utilizando 10% de acetato de etilo :hexano como eluyente. El uso de la 4-bromo-indan-l-ona en el Método 19 produjo la 4- ( 4-bromo-indan-2-il ) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 149). RMN lH (300 Hz, DMSO-d6) d 12.0 (s, 1H) , 11.7 (s, 1H) , 7.34 (d, 7= 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.09 (t, J= 7.5 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H) , 3.30-3.12 (m, 2H) , 3.06-2.85 (m, 2H) . Ejemplo DIECINUEVE-2 (Compuesto 150) El uso del ácido 2 , 5-dimetilcinámico en el Método VEINTE (referirse al Ejemplo VEINTE-4) produjo la 4,7-dimetil-1-indanona. El uso de la 4 , 7-dimetil-l-indanona en el Método DIECINUEVE produjo la 4- ( 4 , 7-dimetil-indan-2-il) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 150) RMN XH (300 MHz, Me0H-d4) d 6.85 (s, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 3.55- 3.45 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H) , 2.90-2.80 (m, 2H) , 2.19 (s, 6H) . Ejemplo DIECI UEVE-3 (Compuesto 151) El uso de la 5-cloro-indan-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método DIECINUEVE produjo la 4- (5-cloro-indan-2-il) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 151) . RMN ¾ (300 Hz, MeOH-d4) d 7.22-7.12 (m, 3H) , 6.59 (s, 1H) , 3.60-3.49 (m, 1H) , 3.27-3.19 (m, 2H) , 3.02-2.91 (mf 2H) . Ejemplo DIECINUEVE-4 (Compuesto 152) El cloruro de tionilo (10.0 mi, 1.5 eq. ) y el ácido 3-cloro-2-metil-benzoico (comercialmente disponible de Aldrich) (15.6 g, 91.4 mmol) en benceno se calentaron a reflujo hasta que ya no se observó más desprendimiento de gas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El concentrado se diluyó con dicloroetano y se agregó a una solución de A1C13 (12.2 g, 1.0 eq) en dicloroetano a 10-20 °C. Se hizo burbujear el etileno a través de la mezcla por 4 horas, y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla se apagó con HC1 4 N. Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 250 mi de éter dietilico. El extracto orgánico combinado se lavó con 3 porciones de 150 mi de agua, con 3 porciones de 150 mi de bicarbonato sodio saturado, 150 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se agregó ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se agitó a 85°C por 1 hora. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con agua y hielo. La mezcla se extrajo con 3 porciones de 250 mi de éter dietilico y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 3 porciones de 200 mi de agua, con 3 porciones de 200 mi de bicarbonato de sodio saturado, con 100 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La 6-cloro-7-metil-l-indanona pura (11.9 g, 72%) se obtuvo después de la cromatografía en columna utilizando 20% de acetato de etilo : hexano como eluyente. El uso de la 6-cloro-7-metil-l-indanona en el Método DIECINUEVE produjo la 4- (5-cloro-4-metil-indan-2-il) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 152) . RMN XH (300 MHz, MeOH-d4) d 7.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.02 (d, J= .8.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H) , 3.59-3.52 (m, 1H) , 3.31-3.24 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) . Ejemplo DIECINUEVE-5 (Compuesto 153) El cloruro de tionilo (5.73 mi, ~79 mmol) y el ácido 2 , 3-dicloro-benzoico (comercialmente disponible de Aldrich) (10.0 g, 52.4 mmol) en benceno se calentaron a reflujo hasta que ya no se observó desprendimiento de gas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El concentrado se diluyó con dicloroetano y se agregó a AICI3 (7.0 g, -53 mmol) en dicloroetano a 10-20 °C. Se burbujeó etileno a través de la mezcla por 4 horas. La mezcla se agitó toda la noche y se apagó con HC1 4 N. Las capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 250 mi de éter dietilico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 3 porciones de 200 mi de agua, con 3 porciones de 200 mi de bicarbonato de sodio saturado, con 150 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El concentrado se agregó a una suspensión de 9 g de AICI3 y 2.5 g de cloruro de sodio a 130 °C. La mezcla resultante se agitó a 180 °C por 2 horas después de lo cual ésta se enfrió a la temperatura ambiente y se apagó con hielo, seguido por HC1 concentrado. La mezcla se extrajo con 3 porciones de 500 mi de cloruro de metileno, y los extractos orgánicos combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna utilizando 20% de acetato de etilo:hexano como eluyente para dar 6.8 g (80%) de la 6,7-dicloro-l-indanona . El uso de la 6, 7-dicloro-indan-l-ona en el Método DIECINUEVE produjo la 4- (4, 5-dicloro-indan-2-il) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 153) . RMN XH (300 MHz , MeOH-d4) d 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 7.14 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H) , 3.67-3.56 (m, 1H) , 3.42-3.31 (m, 2H) , 3.09-2.99 (m, 2H) . Ejemplo DIECINUEVE-6 (Compuesto 154) El uso de la 3-metil-indan-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método DIECINUEVE produjo la 4-(l-metil-indan-2-il) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 154). RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 12.0 (s, lH),"ll.7 (s, 1H) , 7.20- 7.10 (m, 4H), 6.69 (s, 1H) , 3.17-3.04 (m, 2H) , 2.96-2.78 (m, 2H) , 1.22 (d, <J= 6.6 Hz, 3H) . Ejemplo DIECI UEVE-7 (Compuesto 155) Uso de la 7-yodo-indan-l-ona (Intermediario DIECISEISbeta3) en el Método DIECINUEVE produjo la 4-(4-yodo-indan-2-il) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 155). RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 12.0 (s, 1H) , 11.7 (s, 1H) , 7.55 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.24 (d, J= 7.S Hz, 1H) , 6.93 (t, J= 7.8 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 3.48-339 (m, 2H) , 3.18-3.03 (m, 2H) , 2.92-2, 83 (m, 1H) . Ejemplo VEINTE (Compuesto 156) Procedimiento para la preparación 4- ( 4 , 5-difluoro-indan-1- ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 156) ir cniwStnoVSKTE-i Cam as» 1S6 Una solución del ácido 2, 3-difluorocinámico (2.8 g, 15.2 mol) (comercialmente disponible de Lancaster) (Intermediario VEINTE-1) en 100 mi -de etanol se hidrogenó con ¾ (globo) y 10% de Pd/C (0.3 g) a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y el solvente se evaporó para dar el ácido 3 - (2 , 3 -difluoro-fenil) -propiónico como un sólido, 2.68 g (98%). Una mezcla del ácido 3-(2,3-difluoro-fenil) -propiónico (2.7 g, 14.4 mmol) en cloruro de metileno a 0°C se trató con cloruro de oxalilo (8.7 mi, 2 en CH2C12) y unas pocas gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a 2 horas a temperatura ambiente. La solución se decantó a partir de los residuos de color oscuro y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en 20 mi de cloruro de metileno y se agregó a una mezcla de A1C13 (1,92 g, 14.4 mmol) en 25 mi de cloruro de metileno. La mezcla se calentó a 50°C por 16 horas. La mezcla completa se vació con agua con hielo. La fase acuosa se eliminó y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio, con salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 20 % de acetato de etilo :hexano para dar 4 , 5-difluoro-indan-l-ona (Intermediario VEINTE-2) , 1.65 g (68%) . Una solución para dar la 4 , 5-difluoro-indan-l-ona (Intermediario VEINTE-2) (1.36 g, 8.10 mmol) en 20 mi de benceno y 20 mi de éter se trató con unos pocos cristales de yodo, seguido por bromoacetato de etilo (1.4 mi, 12.3 rttmol) y polvo de zinc (1.60 g, 24.4 mmol) . La mezcla se calentó a 70°C por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se evaporó y el residuo éster etílico del ácido ( (4, 5-difluoro-l-hidroxi-indan-l-il) acético se disolvió en benceno y se trató con una cantidad catalítica de pTsOH. La mezcla se calentó a reflujo en una trampa de Dean-Stark por 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con ácido acuoso y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró, se evaporó y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10 a 15% de éter:hexano para dar una mezcla del éster etílico del ácido E- y Z- (4, 5-difluoro-indan-l-iliden) -acético (Intermediario VEI TE-3) como un sólido, 1.1 g. Una mezcla de éster etílico del ácido E- y Z-(4,5-difluoro-indan-l-iliden) -acético (Intermediario VEINTE-3) (1.1 g) en 25 mi de acetato de etilo se hidrogenó con Pd/C al 10% (0.16 g) bajo atmósfera de hidrógeno (globo) a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® y el filtrado se evaporó a vacío. El éster etílico del ácido ( , 5-difluoro-indan-l-il ) -acético (1.1 g, 4.58 mmol) en 60 mi de THF y 1 mi de metanol se trató con LiBH4 (0.21 g, 8.5 mmol) a 65 °C por 5 horas. La mezcla se enfrió y el THF se eliminó a vacio.- La solución se diluyó con acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Después de la evaporación, el alcohol, 2- (4, 5-difluoro-indan-l-il) -etanol (Intermediario VEINTE-4) se aisló como un aceite incoloro claro, 1.7 g, (88%). El uso de 2-(4,5-difluoro-indan-l-il) -etanol (Intermediario. VEINTE-4) en el Método DIECISIETE produjo la 4- ( 4 , 5-difluoro-indan-l-ilmetil) -1 , 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 156). RMN XH (300 MHz, MeOH-d4) d 7.05-6.96 (m, 1H) , 6.89-6.85 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H) , 3,00-2.83 (m, 3H) , 2.61-2.54 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H) , 2.36-2.24 (m, 1H) , 1.90-1.79 (m, 1H) . Ejemplo VEINTE-1 (Compuesto 157) El uso de la 6-fluoro-indan-l-ona (comercialmente disponible de Lancaster) en el Método VEINTE produjo la 4- (6-fluoro-indan-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 157 ) . RMN *H (300 MHz , MeOH-d4) d 7.18-7.13 (m, 1H) , 6.87-6.82 (m, 2H), 6.52 (m, 1H) , 3.45-3.34 (m, 1H) , 2.92-2.74 (m, 3H) , 2.60-2.52 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H) , 2.31-2.19 (m, 1H) , 1.84-1.73 (m, 1H) . Ejemplo VEINTE-2 (Compuesto 158) El uso del ácido 3- (3, 4-difluoro-fenil) -acrilico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método VEINTE produjo la 4- (5, 6-difluoro-indan-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 158). RMN XH (300 MHz, MeOH-d4) d 7.10-7.00 (m, 2H) , 6.53 (s, 1H) , 3.41-3.36 9m, 1H) , 2.90-2.79 (m, 3H) , 2.60-2.52 (dd, J= 9.6, 5.7 Hz, 1H) , 2.32-2.20 (m, 1H) , 1.86-1.74 (m, 1H) . Ejemplo VEINTE-3 (Compuesto 159) El uso del ácido 2-fluorocinámico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método VEINTE produjo la 4- (4-fluoro-indan-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 159) . RMN ¾ (300 MHz , MeOH-d4) d 7.18-7.11 (m, 1H) , 6.94 (d, 7= 7.3 Hz, 1H) , 6.85 (t, J= 8.4 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 3.50-3.42 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 3H) , 2.62-2.54 (m, 1H) , 2.30-2.24 (m, 1H) , 1.86-1.80 (m, 1H) . Ejemplo VEINTE-4 (Compuesto 160) El uso del ácido 2, 5-dimetilcinámico (comercialmente disponible de Lancaster) en el Método VEINTE produjo la 4,7-dimetilindan-l-ona . El uso de la 4 , 7-dimetilindan-l-ona en el Método A produjo la 4- (4, 7-dimetil-indan-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 160) . RMN :H (300 MHz , DMSO-d6) d 12.0 (s, 1H) , 11.6 (s, 1H) , 6.86-6.80 (m, 2H) , s, 1H) , 3.43-3.36 (m, 1H) , 2.83-2.47 (m, 3H) , 2.23-2.18 (m, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 1.95-1.76 (m,2H). Ejemplo VEINTE-5 (Compuesto 161) El uso de la 8-cloro-3,4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario DIECISEIS-1) en el -Método VEINTE (nota: para ambos procedimientos de hidrogenación : 'sustituir 5% de Rh sobre alúmina a 3.51 kg/cm2 (50 psi) de H2 para el catalizador de Pd/C) produjo la 4- ( 8-cloro-l , 2 , 3, -tetrahidro-naftalen-1-ilmetil) -1, 3-ilmetil) -imidazol-2-tiona (Compuesto 161). RMN XH (300 MHz , D SO-d6) d 12.0 (s, 1H) , 1 1.7 (m, 1H) , 7.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 7.5 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 2.81-2.60 (m, 3H) , 2.49-2.35 (m, 2H) , 1.80-1.50 (m, 4H) . Ejemplo VEINTIDOS (Compuesto 162) Procedimiento para la síntesis de la 4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro- quinolin-6-ilmetil) 1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 162) SiternTreiar-c Intermedian:' VBMÍICOS-I V8MHCOS-2 El uso de la 7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona (Intermediario VEINTIDOS-1) (obtenido como se describe en Molina, et. al. Tetrahedron 1995, 51, 1265, incorporada por referencia en la presente) en el Método E produjo la 6-(lH-imidazol-4-ilmetil) -7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona (Intermediario VEINTIDOS-2) . A una solución de la 6-(lH-imidazol-4-ilmetil) -7, 8-dihidro-6H-quinolin-5-ona (Intermediario VEINTIDOS-2) (1.31 g, 227 mmol) en 10 mi de dietilenglicol se agregó hidrazina -(6.3 ral, 200 mmol) seguido por hidróxido de potasio (4.85 g, 56.2 'mmol). La mezcla se calentó a 170 °C por 5 horas. La mezcla se diluyó con 200 mi de agua y carbonato de sodio saturado. La solución acuosa se extrajo con 3 porciones de 50 mi de cloroformo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar la 6- (lH-imidazol-4-ilmetil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolina como un sólido espumoso, 1.15 g (92%). Mediante los pasos del proceso aplicables descritos en el Método A, el compuesto de imidazol se utilizó para producir la 4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-6-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 162). RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 11.9 (s, 1H) , 11.7 (s, 1H) , 8.29 (d, J= 3.3 Hz, 1H) , 7.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J= 7.5,4.5 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 2.93-2.71 (m, 3H) , 2.51-2.37 (m, 3H) , 2.04-1.90 (m, 2H) , 1.50-1.37 (m, 1H) . Ejemplo VEINTETRES (Compuesto 163) Procedimiento para la síntesis de la 4-{ -cloro-indan-2-il) - 1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 163) El uso del ácido 2 -clorocinámico (Intermediario VEINTITRES-1) ( comercialmente disponible '" de Aldrich) en los pasos del proceso aplicables descritos en el Método VEINTE y en el Método DIECINUEVE, produjo el éster metílico del ácido 4-cloro-indan-2-carboxílico (Intermediario VEINTITRES-2) . El uso del éster metílico del ácido 4-cloro-indan-2-carboxílico (Intermediario VEINTITRES-2) en los pasos del proceso aplicables descritos en el Método DIECISIETE y Método A produjo la 4- (4-cloro-indan-2-il) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 163) . RMN XH (300 MHz, MeOH-d4) 8 7.13 (s amplio, 3H) , 6.60 (s, 1H) , 3.61-3.50 (m, 1H) , 3.38-3.28 (m, 2H) , 3.09-2.93 (m, 2H) . Ejemplo VEINTITRES-1 (Compuesto 164) El uso del ácido 3 , 5-difluorocinámico (comercialmente disponible de Aldrich) en el Método VEINTE produjo la 5, 7-difluoroindan-l-ona . El uso de la 5,7-difluoroindan-l-ona en el Método VEINTITRES produjo la 4- (4, 6-difluoro-indan-2-il) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 164) . RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 12.1 (s, 1H) , 11.7 (s, 1H) , 7.01-6.96 (m, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 3.57-3.46 (m, 1H) , 3.26-3.16 (m, 2H) , 3.01-2.83 ( , 2H) . Ejemplo VEINTITRES-2 (Compuesto 165) El uso del ácido 3-fluoro-5-metoxicinámico (comercialmente disponible de Aldrich) en los pasos del proceso aplicables descritos en el Método VEINTE y Método DIECINUEVE, produjeron el éster metílico del ácido 4-fluoro-6-metoxi-indan-2-carboxílico como un intermediario. Este material se sometió a los pasos del proceso aplicables descritos en el Método DIECISIETE y Método A, con el fin de producir la 4- (4-fluoro-6-metoxi-indan-2-il) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 165) . RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 12.0 (s, 1H) , 11.7 (s, 1H) , 6.68-6.65 (m, 2H), 6.62 (s, 1H) , 3.45-3.38 8m, 1H) , 3.17-3.12 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H) , 2.91-2.86 (m, 1H) , 2.73-2.69 (m, 1H) . Ejemplo VEINTICUATRO (Compuesto 166) Procedimiento de la síntesis 4- (4-cloro-indan-l-ilmetil) -1, 3- dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 166) 1) ¾> Kfaei s*rt,0( ¡tamxanc rtamrcxv lfttw;cci»ne Vü riT ES-1 O-l V=NllC>JftlfiC-2 El uso del ácido 2-clorocinámico (Intermediario VEINTITRES-1) (comercialmente disponible de Aldrich) en los pasos del proceso aplicables descritos en el Método VEINTE produjo la 4-cloro-indan-l-ona (Intermediario VEI TICUATRO-1) . Se agregó trietilfosfonoacetato (3.5 mi, 17.2 mmol) a una mezcla de hidruro de sodio (0.69 g, 12.2 mmol) en 25- mi de THF. Después de 30 minutos, se agregó una solución de' 4-cloro-indan-l-ona (Intermediario VEINTICUATRO- 1) (1.46 g, 8.8 mmol) en 20 mi de THF, a la mezcla. La mezcla de reacción se dejó agitar por 16 horas a temperatura ambiente. La solución se apagó con agua y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 3% de acetato de etilo :hexano. Las fracciones que contenían los ésteres insaturados fueron recolectadas y evaporadas para dar el producto, 1.67 g. La mezcla de ésteres (1.67g, 7.06 mmol) en acetato de etilo se hidrogenó en presencia de 5% de Rh sobre alúmina (0.14 g) a 2.81-3.51 kg/cm2 (40-50 psi) de H2 a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite© y se concentró a vacío para producir el éster etílico del ácido (4-cloro-indan-l-il) -acético (Intermediario VEINTICUATRO-2) . El uso del éster etílico del ácido (4-cloro-indan-l-il) -acético (Intermediario VEINTICUATRO-2) en los pasos del proceso aplicables descrito en el Método DIECISIETE y Método A produjeron la 4- (4-cloro-indan-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 166) . RMN JH (300 MHz, MeOH-d4) 8 7.16-7.04 (m, 3H) , 6.51 (s, 1H) , 3.53-3.44 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 3H) , 2.60 (dd, J= 8.7,6 Hz, 1H) , 2.31-2.19 (m, 1H) , 1.85-1.74 (m, 1H) .
Ejemplo VEINTICUATRO-1 (Compuesto 167) El uso de la 4-bromoíndanona (obtenida mediante los procedimientos en el Ejemplo DIECINUEVE-1 (Compuesto 149) en el Método VEINTICUATRO produjeron la 4- (4-bromo-indan-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 167). RMN XH (300 MHz, MeOH-d4) d 7.31 (dd, J= 7.5,0.6 Hz, 1H) , 7.11-7.02 (m, 2H), 6.51 (s, 1H) , 3.56-3.47 (m, 1H) , 2.99-2.78 (m, 3H) , 2.63-2.55 (ra, 1H) , 2.30-2.19 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H) . Ejemplo VEINTICUATRO-2 (Compuesto 168) El uso de la 6, 7-dihidro-5H-quinolin-8-ona (obtenida como se describe en Lemke, et. al J. Med. Chem. , 1977, 20, 1351, incorporada por referencia en la presente) en los pasos del proceso aplicables descritos en el Método VEINTICUATRO, produjeron el éster etílico del ácido E- y Z- ( 6, 7-dihidro-5H-quinolin-8-iliden) -acético. Nota: El procedimiento de reducción para la mezcla de ésteres fue como sigue: el éster etílico del ácido E- y Z- (6, 7-dihidro-5H-quinolin-8-iliden) -acético (2.3 g, 10.6 mmol) se hidrogenó en una mezcla de 20 mi de TFA (20 mi) y 150 mg de Pt02 bajo una presión de 3.51 kg/cm2 (50 psi) de hidrógeno por 50 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® y utilizando acetato de etilo. El filtrado se agregó a hielo triturado y se alcalinizó (pH 8) con una solución de hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se agregaron a gel de sílice y se evaporaron hasta sequedad. El material se eluyó a través de una columna de gel de sílice con 20% de acetato de etilo.-hexano para dar el éster etílico del ácido (5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il) -acético 1.77g (77%). El uso del éster etílico del ácido (5, 6, 7 , 8-tetrahidro-quinolin-8-il) -acético en los pasos del proceso aplicables descritos en el Método DIECISIETE y el Método A produjeron la 4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-8-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 168) . RMN ?? (300 MHz, MeOH-d4) d 8.36 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.53 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.18 (dd,J= 4.5j 7.5 Hz, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 3.10-3.00 (m, 2H), 2,78 (s amplio, 2H) , 2.73-2.64 9m, 1H) , 1.90-1,82 (m, 2H) , 1.75-1.68 (m, 2H) . Ejemplo VEINTICINCO (Compuesto 169) Procedimiento para la síntesis del [2- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH- imidazol-4-ilmetil) -3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-iliden]- i.-<wmmtoie EINTICINCO 3 C--np»tóo 169 Una solución de la 2- (-lH-imidazol-4-ilmetil) -3, 4- dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario' E4) (2.11 g , 9.3 mirto1) en 25 mi de DMF se trató con trietilamina (1.9 mi, 13.6 mirto1) y cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) (2.74 g, 9.6 mmol, agregado gota a gota a 25 mi de DMF) . Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre agua y diclorometano . La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se recolectaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron sobre gel de sílice. El material se colocó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 50% de acetato de etilo : hexano . Las fracciones apropiadas se recolectaron y se aisló la 2- ( l-tritil-lH-irrtidazol-4-ilirtetil ) -3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario VEINTICINCO-1 ) como un sólido blanco, 3.58 g (82%). Se hicieron reaccionar 1.2 equivalentes de hidruro de sodio en 25 mi de DMF con fosfonato de dietil (cianometilo) (disponible de Aldrich) (1.3 equivalentes) (agregado gota a gota) . Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó una solución de 2- ( l-tritil-lH-imidazol-4-ilmetil ) -3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario VEINTICINCO-1) en 20 mi de DMF de una manera gota a gota a la mezcla. La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó a la mezcla otra alícuota de 1.2 equivalentes de hidruro de sodio preparado y del fosfonato de dietil (cianometilo) en DMF, y la solución se calentó a 40°C por 18 horas. La mezcla se apagó con cloruro de amonio saturado, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron sobre gel de sílice. El material se eluyó a partir de una columna de gel de sílice con 40 de acetato de etilo : hexano . Se recolectaron dos isómeros E y Z (trans y cis) de la columna y se utilizaron en el siguiente paso. Una solución de los isómeros mixtos trans y cis de 0.33 g del [2- (l-tritil-lH-imidazol-4-ilmetil) -3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-iliden] -acetonitrilo se agitó en TFA al 95% (ácido trifluoroacético, 9.5 mi) y 0.5 mi de agua por 2 horas a temperatura ambiente, para eliminar el grupo protector de tritilo. El pH de la mezcla se ajustó con NaOH 2N y se extrajo con acetato de etilo. La mezcla se sometió a un tratamiento acuoso y se concentró bajo gel de sílice. El material se eluyó a partir de una columna de gel de sílice con 5% de amoniaco*metanol en cloruro de metileno para dar el [2- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3, -dihidro-2H-naftalen-l-iliden]-acetonitrilo (isoméro trans) (Intermediario VEINTICINCO-2 ) como un aceite incoloro claro (~0.1 g) . El isómero cis (Intermediario VIENTICINCO-3) fue aislado del mismo proceso (0.27 g) . El uso del [2- (lH-imidazol-4-ilmetil) -3, 4-dihidro- 2H-naftalen-l-iliden]-acetonitrilo (Intermediario VEINTICINCO-2) en los pasos del proceso aplicables descritos en el Método A produjo el [2- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) -3, -dihidro-2H-naftalen-l-iliden] -aeetonitrilo (Compuesto 169 isómero trans) RMN :H (300 MHz , MeOH-d4) d 8.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.40 (t, J= 7.5 Hz, 1H)5 7.30-7.26 (m, 2H) , 6,53 (s, 1H) , 5.46 (s, 1H) , 3.03-2.96 (m, 2H) , 2.89-2.83 (m, 1H) , 2.61 (d, J= 7.0 Hz, 2H) , 2.12-2.06 (m, 1H) , 1.86-1.80 (m, 1H) . Ejemplo VEINTICINCO-1 (Compuesto 170) El uso del Intermediario VEINTICINCO-3 (ver preparación anterior) en los pasos de proceso aplicables, descritos en el Método A, produjo el [2- (2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-imidazol-4-ilmetil) -3, -dihidro-2H-naftalen-l-iliden] -aeetonitrilo (Compuesto 170 isómero cis) . RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 12.0 (s, 1H) , 11.7 (s, 1H) , 7.71 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J- 7.5 Hz, 1H) , 7.25-7.20 (m, 2H) , 6.52 (s, IB), 6.17 (s, 1H) , 3.44-3.36 (m, 1H) , 3.02-2.91 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H) , 2.58-2.38 (m, 2H) , 1.87-1,84 (m, 2H) . Ejemplo VEINTISEIS (Compuesto 171) Procedimiento para la síntesis de la 4- (5-metil-3, 6-dihidro- 2H-piran-2-ilmetil ) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 171) VSfHlSÉIS-1 VSMIISÉIS-3 mtiim viaw ti- CgsijeK&w VgMItSaS-í V3¾TlSBS-5 Una solución de 3- (t-butil-dimetil-silaniloxi ) - propionaldehido (Intermediario VEINTISEIS-1) (1.5 g, 7.96 mmol) (obtenido como se describe en Berque, et al. Org. Chean. 1999, 373, incorporada por referencia en la presente) en 60 mi de éter dietilico, a -30°C, se trató con una solución de alil- gBr (9.6 mi, 1.0 M en éter). La mezcla se dejó calentar a 0°C y permaneció a esta temperatura por 1 hora. La solución se diluyó con 30 mi de agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 2 porciones de 15 mi de éter. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre Si02 con 10% de acetato de etilo : hexano para dar el 1.7 g (93%) del 1 - (t-butil-dimetil-silaniloxi ) -hex-5-en-3-ól (Intermediario VEINTISEIS-2) . El 1- (t-butil-dimetil-silaniloxi ) -hex-5-en-3-ol (Intermediario VEINTISEIS-2) (0.94 g, 4.1 mmol) en 10 mi de THF se trató con KHMDS (14.8 mi, 0.5 M en tolueno) a 0°C hasta 20°C por 1 hora. Se agregó 2-bromo-2-metilpropeno (1.1 g mi, 8.2 mmol) por medio de una jeringa a 0°C. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La agitación se continuó por 16 horas. La mezcla se apagó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre S1O2 con 5% éter: hexano para dar el t-butil-dimetil- [3- (2-metil-aliloxi ) -hex-5-eniloxi]-silano (Intermediario VEINTISEIS-3) 1.16 g,- (86%) . Una solución de t- butil-dimetil- [3- (2-metil-aliloxi) -hex-5-eniloxi]-silano (Intermediario VEINTISEIS-3) (1.0 g, 3.73 mmol) en cloruro de metileno se trató con catalizador de Grubbs (260 mg, 0.32 mmol) (comercialmente disponible de Strem) . El progreso de la reacción fue seguido por TLC y se completó después de 3 días a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a vacio y el material se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 2% de éter:hexano para dar el t-butil-dimetil- [2- (5-metil-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il ) -etoxi] -silano (Intermediario VEINTISEIS-4 ) , -450 mg. Una solución de t-butil-dimetil- [2- (5-metil-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il ) -etoxi] -silano (Intermediario VEINTISEIS-4) (-450 mg) en 7 mi de éter se trató con TBAF (5 mi, 1 M en THF) a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se diluyó con 20 mi de éter y se lavó con 10 mi de agua. La capa orgánica se aisló y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. La cromatografía sobre Si02 con 30 a 60% de acetato de etilo:hexano dio 100 mg de 2- (5-metil-l-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il ) -etanol . Una solución de cloruro de oxalilo (0.5 mi, 1 mmol) en 1 mi de cloruro de metileno se trató con D SO (0.080 mi, 1.1 mmol) a -78°C por 30 minutos. Se agregó una solución de 100 mg de 2- ( 5-metil-3 , 6-dihidro-2H-piran-2-il ) -etanol y la mezcla se dejó agitar por 30 minutos. Se agregó trietilamina (0.5 mi, ~3 mmol) y la mezcla se dejó agitar por 45 minutos.
La solución se apagó con agua y 10 -mi de cloruro de metileno. La capa orgánica se aisló, se secó y se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice con 30% de acetato de etilo:hexano para dar el (5-metil-3, 6-dihidro-2H-píran-2-il ) -acetaldehído (Intermediario VEINTISEIS-5 ) , 90 mg. El uso del (5-metil-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il ) -acetaldehído (Intermediario VEINTISEIS-5) en los pasos del proceso aplicables descritos en el Método A, produjo la 4- (5-metil-3, 6-dihidro-2H-piran-2-ilmetil ) -1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona (Compuesto 171) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d 10.8 (s, 1H) , 9.95 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H), S.46 (s, 1H) , 4.05 (s, 2H) , 3.73-3.62 (m, 1H) , 2.76-2.63 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 8,4, 7.5 Hz, 1H) , 2.03-1.88 (m,2H), 1.61 (s, 3H) . Ejemplo P (Compuesto 41) Método P: Procedimiento para la preparación de la 4- (1,2,3,4,5, 6-hexahidro-pentalen-l-ilmetil) -1, 3-dihidro- imidazol-2-ona (Compuesto 41) N-~ 1) PhOC(0)CI N-¿ 0 /~ NH NAHCO "'° i OO ""OO Intermediario A5 Compuesto 41 Una solución del 4- (1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-pentalen-l-ilmetil) -lH-imidazol; sal de fumarato (Intermediario A5 como se describe en el Ejemplo A, 340 mg, 1.81 mmol) en 15 mi de THF y 15 mi de agua se trató con bicarbonato de sodio (1.52 g, 18 mmol) a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó cloroformiato de fenilo (600 mi, 4.7 mmol) y la situación se continuó por 1 hora a 65 °C. La mezcla se diluyó con 30 mi de agua y se extrajo con 3 porciones de 30 mi de acetato de etilo. Las porciones orgánicas se combinaron y se liberaron del solvente. El residuo se disolvió en etanol (15 ml):agua (15 mi) y se trató con 500 mg de carbonato de sodio por 1.5 horas a 95°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto se recolectó sobre una frita de vidrio para dar un sólido blanco (-50%) 4- (1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-pentalen-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 41) . R N XH (300 MHz, DMSO -d6) : d 9.69 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H), 2.70 (s amplio, 1H) , 2.40-2.30 (m, 3H) , 2.12-1.99 (m, 9H) , 1.85-1.78 (m, 1H) . Ejemplo P2 (Compuesto 42) El uso de la 3-metil-ciclopent-2-enona (comercialmente disponible de Aldrich) en los pasos aplicables combinados del Método A y del Método P, produjeron la 4- (3-metil-ciclopent-2-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 42 ) . RMN ?? (300 MHz, DMSO-d6 con/ TMS) : d 9.67 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 5.25 (s, 1H) , 3.16 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 2.82-2.11 (m, 3H) , 2.0-1.96 (m, 1H) , 1.67 (s, 3H) , 1.50-1.46 (m, 1H) .
Ejemplo P3 (Compuesto 43) El uso de 2-etil-ciclopent-2-énona (comercialmente disponible de Aldrich) en los pasos aplicables combinados del Método A y del Método P produjeron la 4- (2-etil-ciclopent-2-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 43). RMN XH (300 MHz, CD3OD-d4) : d 6.05 (s, 1H) , 5.38 (s amplio, 1H) , 3.31-3.29 (m, 1H) , 2.75 (s amplio, 1H) , 2.67-2.60 (m, 1H), 2.25-1.98 (serie de m, 7H) , 1.62-1.55 (m, 1H) , 1.07 (t, J= 10Hz, 3H) . Ejemplo F4 (Compuesto 44) El uso de 2, 3-dimetil-ciclopent-2-enona (comercialmente disponible de Aldrich) en los pasos aplicables combinados del Método A y Método P produjeron la 4- (2, 3-dimetil-ciclopent-2-enilmetill) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 44 ) . RMN XH (300 MHz , CD3OD-d4) : d 6.04 (s, ÍH; , 2.73 (s amplio, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H) , 2.27-2.19 (m, 2H) , 2.13-2.05 (m, 1H) , 1.99-1.87 (m, 1H) , 1.63 (s, 6H) , 1.55-1.46 (m, 1H) . Ejemplo P5 (Compuesto 45) El uso de la 3, -dihidro-2H-naftalen-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en los pasos aplicables combinados del Método A y el Método P produjeron la 4-(1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-ilmetil ) -1, 3-dihidro-imidazol- 2-ona (Compuesto 45) . RMN 'H (300 MHz, DMSO-d6 con TMS) : d 9.86 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 7.16-7.04 (m, 4H) , 5.96 (s, -1H) , 2.97 (s amplio, 1H) , 2.69-2.29 (serie de m, 5H) , 1.66-1.60 (m, '3H) . Ejemplo P6 (Compuesto 46) El uso de la indan-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en los pasos aplicables combinados del Método A y el Método P produjeron la 4-indan-l-ilmetil-l, 3-dihidro- imidazol-2-ona (Compuesto 46) . RMN XH (300 MHz, DMSO-d6 w/ IMS) : d 9.83 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 7.21-7.13 (m, 4H) , 5.95 (s, 1H) , 3.40-3.28 (m, 1H) , 2.95-2.63 (m, 3H), 2.30-2.12 (m, 2H) , 1.70-1.59 (m, 1H) . Ejemplo P7 (Compuesto 47) El uso de la 3-metil-indan-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en los pasos aplicables combinados del Método A y el Método P produjeron la 4- (3-metil-indan-l-ilmetil ) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 47). RMN 2H (300 MHz, DMSO-d6 con TMS) : d (diastereoisómeros) 9.85 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) 7.17-7.08 (m, 4H) , 6.00 (5.92) (s, 1H) , 3.34-2.86 (series de m, 2H) , 2.37-2.22 (series de m, 2H) , 1.99-1.95 (m, 1H) , 1.71-1.67 (m, 1H) , 1.18 (1.25) (d, J= 6.5 Hz, 3H) , 1.50-1.14 (m,2H) . Ejemplo P8 (Compuesto 48) El uso de la 4-metil-indan-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en los pasos aplicables combinados del Método A y del Método P produjeron el 4- ( 4-metil-indan-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona .
RMN XH (300 MHz, DMSOd6 con TMS): d 9,83 (s, 1H)3 9.44 (s, 1H) , 7.02-6.91 (m, 3H) , 5.92 (s, 1H) , 3,28 (s amplio, 1H) , 2.79-2.74 (m, 1H) , 2.66-2.63 (m, 2H) , 2.25-2.10 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 1, 65-1.61 (m, 1H) . Ejemplo P9 (Compuesto 49) El uso de la 5-fluoro-indan-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en los pasos aplicables combinados del Método A y del Método P produjeron la 4- ( 5-fluoro-indan-1-ilmetil ) -1 , 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 49). RMN XH (300 MHz, DMSO-d6 con TMS): d 9.83 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H), 7.14-6.91 (m, 3H) , 5.95 (s, 1H) , 3.31-3.28 (m, 1H) , 2.88-2.60 (m, 3H), 2.31-2:14 (m, 2H) , 1.75-1.70 (m, 1H) . Ejemplo PIO (Compuesto 50) El uso de 5-metoxi-indan-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en los pasos aplicables combinados del Método A y del Método P produjeron la 4- ( 5-metoxi-indan-l-ilmetil ) -1 , 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 50). RMN XH (300 MHz, DMSO-d6 con TMS): d 9.81 (s, 1H) , 9.43 (s, 1H) , 7.02-6.67 (m, 3H) , 5.94 (s, 1H) , 3.26-3.23 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) 2.83-2.59 (series de m, 3H) , 2.26-2.10 (m, 2H) , 1.67-1.63 (m, 1H) . Ejemplo Pll (Compuesto 51) El uso de la 5-bromo-indan-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en los pasos aplicables combinados del Método A y del Método P produjeron la 4- (5-bromo-indan-l- ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona -(Compuesto 51). RMN XH (300 MHz, DMSO-d6 con TMS): d 9.83 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.39 (d, J= 5 Hz, 1H) , 7.30 (d, J- 8.5 Hz, 1H) , 7.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H) , 3.29 (s amplio, 1H), 2.87-2.61 (serie de m, 3H) , 2.31-2.14 (m, 2H) , 1.70-1.68 (m, 1H) . Ejemplo P12 (Compuesto 52) El uso de la 6-metil-indan-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en los pasos aplicables combinados del Método A y del Método P produjeron la 4- ( 6-metil-indan-l-ilmetil ) -1 , 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 52). RMN ?'? (300 Hz , DMSO-d6 con TMS): d 9.87 (s, 1H) , 9.48 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 6.97-6.93 (m, 2H) , 5.96 (s, 1H) , 3.29-3.26 (m, 1H) , 3.80-2,66 (m, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.36-2.11 (m, 2H) , 1.66-1.62 (m, 1H) . Ejemplo P13 (Compuesto 53) El uso de la 6-metoxi-indan-l-ona (comercialmente disponible de Aldrich) en los pasos aplicables combinados del Método A y el Método P produjeron la 4- ( 6-metoxi-indan-l-ilmetil ) -1 , 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 53). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 con TMS): d 9.86 (s, 1H) , 9.48 (s, 1H) , 7.08 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 6.69 (s amplio, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.30-327 (m, 1H) , 2.78-2.65 (serie de m, 3H) , 2.29-2.10 (m, 2H) , 1.68-1.64 (m, 1H) .
Ejemplo Q (Compuesto 54) Procedimiento para la preparación de la" 4- (1-oxo-l, 2, 3, 4- tetrahidro-naftalen-2-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 54) y de la 4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzob]tiofen-5- ilmetil) -1 , 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 55) Intermediario E4 Compuesto 64 La 2- (lH-imidazol-4-ilmetilen) -3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (Intermediario E4, como se describe en el Ejemplo E, 1.4g) se sometió a los pasos aplicables del Método P para proporcionar la 4- (1-oxo-l, 2, 3, -tetrahidro-naftalen-2-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 54) aislado como un sólido blanco (-50%) . RMN XH (300 MHz, DMS0-d6 con TMS) d 9.70 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 7.88-7.86 (m, 1H) , 7.57-7.51 (m, 1H) , 7.37-7.32 (m, 2H) , 2.95-2.90 (m, 3H), 2.82-2.70 (m, 1H) , 2.30-2.20 (m, 1H) , 2.15-2.05 (m, 1H) , 1.75-1.68 (m, 1H) . La síntesis de la 4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-5-ilmetil ) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 55) a partir de la 6, 7-dihidro-5H-benzo [b] tiofen-4-ona se logró a partir del 4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-5-ilmetil) -lH-imidazol (Intermediario F3 como se describe en el Ejemplo ?) en - la secuencia de reacción aplicable del Método P, y mostrada en seguida.
Intermediario F3 Compuesto 55 La 4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-5-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 55) : RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 9.72 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 7.21 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 6.0 Hz, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 2,83-2.60 (m, 3H) , 2.28-2.15 (m, 3H) , 2.02-1.85 (m,2H), 1.43-1.35 (m, 1H) . Ejemplo R (Compuesto 56) Método R: Síntesis de la 4- ( 3-hidroximetil-ciclohex-3- enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 56) 1>TOSMIC, NaC 2> Nt ½, UfiOH 25TBSCI 2) Swün 3JTHAF, THF intermediara (u Compuesto RS Intermediaria R3 Compuesto se El 8- (2-benciloxi-etil) -1, 4-dioxa-espiro[4.5]decano (Intermediario Rl, 1.02 g, 3.70 mmol) (obtenible como se describe en la publicación por Ciufolini eL al J. Amer. Chem. Soc, 1991, 113, 8016, incorporada por referencia en la presente) se disolvió en acetona (100 mi); agua (5 mi) y se hizo reaccionar con TsOH (140 mg, 0.74 mmol) a 45°C por 5 horas. Después del tratamiento acuoso estándar el material se purificó mediante cromatografía sobre sílice para dar la 4-(2-benciloxi-etil ) -ciclohexanona como un aceite incoloro (97%). Una solución de LDA (33 mi, 1.5 in Et20) en 50 mi de THF a -78°C se trató con 4- (2-benciloxi-etil) -ciclohexanona (9.5 g, 40.2 mmol). La mezcla se calentó a 0°C en 30 minutos antes de volver a enfriar a -78°C y agregando 7 mi de HMPA. Se agregó cianoformiato de metilo (4.1 mi, 85 mmol) y la mezcla se agitó por 15 minutos antes del apagado y tratamiento acuosos. El producto se purificó mediante cromatografía sobre sílice con 10% de acetato de etilo : hexano . El éster metílico del ácido 5- (2-benciloxi-etil) -2-oxo-ciclohexancarboxílico se aisló, 5.8 g (49%) y se redujo con un equivalente de NaB¾ en metanol a -10°C para proporcionar el alcohol (Intermediario R2). El Intermediario R2 se purificó mediante cromatografía sobre sílice con 30 a 50% acetato de etilo:hexano. (~90% de rendimiento) . Una solución del éster metílico del ácido 5- (2-benciloxi-etil) -2-hidroxi-ciclohexancarboxílico (Intermediario R2, 0.72 g, 2.48 mmol) en 10 mi de piridina se trató con SOCl2 (0.73 mi, 12.4 mmol) a -20 °C. La mezcla se dejó reaccionar por 15 minutos y luego se calentó en 55 °C por 16 horas. Los solventes se eliminaron a vacio y el residuo se diluyó en éter a 0°C. La solución se apagó con agua, se lavó con HC1 1M, con hidróxido de sodio al 5% y salmuera. El material orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se liberó del solvente. La mezcla se diluyó con benceno y agua y se retiró mediante destilación azeotrópica a vacio. El residuo se disolvió en 15 mi de benceno y se agregó DBU (0.76 mi, 5 mmol) . La mezcla se hizo reaccionar por 30 minutos a temperatura ambiente. Después del tratamiento y cromatografía sobre Si02 con 20% de acetato de etilo : hexano, se aisló el éster metílico del ácido 5- (2-benciloxi-etil) -ciclohex-1-encarboxílico (Intermediario R3) 0.56 g (82%). El Intermediario R3 se disolvió en 100 mi de THF y se agregó a una solución de DIBAL (70 mi, 1M en hexanos) en 160 mi de THF a -35°C por 35 minutos. La mezcla se apagó con solución salina de Rochelle y se extrajo con éter. El residuo seco se purificó mediante cromatografía sobre sílice con 30% de acetato de etilo: hexano, para producir 4.6 g del [5- (2-benciloxi-etil) -ciclohex-l-enil]-metanol 4.6 g (80%). Una solución del alcohol (4.0 g, 18.7 mmol) en 60 mi de DMF se trató con 3 mi de trietilamina, seguido por TBSC1 (3.0 g, 22.4 mol) por 20 minutos a temperatura ambiente. El residuo se aisló a partir de un tratamiento acuoso y' se purificó mediante cromatografía para dar el [5- (2-benciloxi-etil) -ciclohex-1-enilmetoxi ] -ter-butil-dimetil-silano (Intermediario R4, 3.6 g (63%)). El alcohol protegido con bencilo y con ter-butil-dimetil-sililo (Intermediario R4, 2.0 g, 5.55 mmol) en 20 mi de THF se enfrió a -70°C y el amoniaco se concentró en este matraz (-20 mi) . Se agregaron trozos de sodio y la mezcla se agitó a -70 °C por 15 minutos. La mezcla se calentó a -30°C por 20 minutos. La mezcla se apagó con cloruro de amonio y el alcohol del cual había sido removido el grupo protector bencilo, fue aislado mediante extracción. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice con 25% de acetato de etilo:hexano (99%). El alcohol se oxidó mediante el protocolo estándar de "Swern" (ver Síntesis de Mancuso supra) como sigue. El alcohol 2- [3- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclohex-3-enil]-etanol (1.3 g, 5.89 mmol) se agregó a una solución de cloruro de oxalilo (3.55 mi, 7.1 mmol) en 30 mi de cloruro de metileno con DMSO (0.63 mi, 8.9 mmol) a -78 °C. Después de 40 minutos, Se agregaron 2.51 mi de et3 y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después del tratamiento acuoso estándar y purificación, se aisló el [3- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil) -ciclohex-3-enil] -acetaldehído (Intermediario 5) (-95%) . El aldehido (Intermediario R5) se sometió a los pasos aplicables del Método P- para formar la 4-(3-hidroximetil-ciclohex-3-enilmetil) -1, 3-dih"idro-imidazol-2-ona (Compuesto 56) . RMN ?? (300 MHz , CD3OD-d4) 5 6.04 (s, 1H) , 5.66 (s, 1H) , 3.90 (s, 2H) , 2.34 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 2.15-2.06 (m, 3H) , 1.85-1.65 (m, 3H), 1.29-1.15 (m, 1H) . Ejemplo R2 (Compuesto 57) Procedimiento para la síntesis de la 4- ( 3-metil-ciclohex-3- enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 57) Intermediano R3 Intermediario R7 Intermediario R8 El éster metílico del ácido 5- (2-benciloxi-etil) -ciclohex-1-encarboxílico (Intermediario R3 obtenido anteriormente del Ejemplo Rl de acuerdo al Método R) se redujo con DIBAL . El alcohol resultante (Intermediario R7 , 1.18 g, 4.81 mmol) en 20 mi de THF a 0°C se trató con trióxido de azufre-piridina (1.15 g, 7.21 mmol) por 3 horas. Se inyectó LiAlH4 (15 mi, 15 mmol) a la mezcla a 0°C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se sometió a un tratamiento acuoso y se purificó mediante cromatografía para dar ' el [2- (3-metil-ciclohex-3-enil) - etoximetilj-benceno (Intermediario R8 , 0.90 g, 82%). La desprotección con Na/NH3 y oxidación subsecuente de "S ern" produjo el ( 3-metil-ciclohex-3-enil ) -acetaldehído (Intermediario R9) . El ( 3-metil-ciclohex-3-enil ) -acetaldehído (Intermediario R9) se sometió a los pasos aplicables combinados del Método A y el Método P, para producir la 4-(3-metil-ciclohex-3-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 57 ) . RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) d 9.64 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 5.92 (s, 1H), 2.14 (d, J= 6.9 Hz, 2H) , 1.94-1,74 (m, 4H) , 1.62-1.50 (m, 2H) , 1.57 (s, 3H), 1.09-0.96 (m, 1H) . Ejemplo R3 (Compuesto 58) Síntesis de la 4- (3-etil-4-metil-ciclohex-3-enilmetil) -1, 3- dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 58) El (3-etil-4-metil-ciclohex-3-enil ) -acetaldehído (Intermediario Kl como se prepara en el Ejemplo K) se sometió a los pasos aplicables combinados del Método A y el Método P para producir la 4- (3-etil-4-metil-cyclohex-3-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 58). RMN 2H (300 MHz, CD30D) d 6.05 (s, 1H) , 2.29 (d, J= 6.9 Hz, 2 H), 2, 00-1.97 (m, 4H) , 1.75-1.59 (m, 6H) , 1.26-1.12 ..(m, 1H) , 1.0-0.88 (m, 4H) . " Ejemplo R4 (Compuesto 59) Procedimiento para la preparación de la 4- ( 3-etil-ciclohex-3- enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 59) 1)LDA ¥ OTIPS Intermediarse RIO Intermediario R11 Meo« intermediario Rt2 Intermediario R13 Intermediano R1 1) N¡C½, oBi 3) HzO? 4) P OC(0)CI NaHCOj. HjO H 5) N¾C<¾ Compuesto 59 Una solución de la 4- (2-hidroxi-etil) ciclohexanona (Intermediario RIO, 6.8 g, 52.6 mmol (obtenible como se describe en la publicación por Ciufolini et al. J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 8016) se disolvió en 75 mi de cloruro de metileno y se trató con diisopropiletilamina (9.2 mi, 52.6 mmol) seguido por tirfluorometansulfonato de tri-isopropilsililo (TIPSTf) (15.3 g, 50.2 mmol) a -30 °C. La mezcla de reacción se calentó a 0°C por 1 hora. La mezcla se sometió a un tratamiento acuoso y se purificó mediante cromatografía sobre sílice para dar la 4- (2-triisopropilsilaniloxi-etil) -ciclohexanona (Intermediario Rll) , 11.7 g (82%). El Intermediario -Rll se convirtió vía el Intermediario R12 al aldehido '' insaturado, 5- (2- triisopropilsilaniloxi-etil) -ciclohex-1-encarbaldehído (Intermediario R13) . Una solución de TMS-diazometano (4.61 mi, 9.22 mmol) en 60 mi de THF se hizo reaccionar con n-BuLi (5.0 mi, 7.99 mmol) a -78°C por 0.5 horas. El 5- (2-triisopropilsilaniloxi-etil) -ciclohex-1-encarbaldehído (Intermediario R13) se agregó vía una cánula. La mezcla se hizo reaccionar a -78 °C por 1 hora y a 0°C por 1 hora. Después del tratamiento la purificación cromatografía, se aisló el [2- (3-etinil-ciclohex-3-enil) -etoxi]-triisopropil-silano (Intermediario R14), 1.44 g (77%). Al intermediario R14 en 75 mi de THF a 0°C se inyectó fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) . Después de 2 horas a temperatura ambiente la mezcla se sometió a un tratamiento acuoso. El material se purificó mediante cromatografía para dar 0.68 g del alcohol 2- (3-etinil-ciclohex-3-enil) -etanol (98%). El alcohol se oxidó mediante la reacción de Swern a la etapa del aldehido y el aldehido se sometió al paso aplicable del Método A para producir el 4- (3-etinil-ciclohex-3-enilmetil) -lH-imidazol (Intermediario R15) . Una mezcla de NiCl2 (0.364 g, 2.81 mmol) en 20 mi de etanol se hizo reaccionar con NaBH4 (0.053 mg, 1.40 mmol) a temperatura ambiente por 15 minutos después de la saturación de la solución con gas hidrógeno. Se agregó etilendiamina (0.17 g, 2.81 mmol) seguido por alqumilimidaz-ol (Intermediario R15, 0.26 g, 1.40 mmol) a temperatura ambiente por' 45 minutos bajo una atmósfera de gas hidrógeno. La mezcla se filtró, se diluyó con cloroformo y se sometió a un tratamiento acuoso. La reacción se purificó mediante cromatografía sobre sílice para dar el 4- (3-vinil-ciclohex-3-enilmetil) -lH-imidazol (72%). Al 4-(3-vinil-ciclohex-3-enilmetil) -lH-imidazol (0.09 g, 0.47 mmol) en 3 mi de etanol a 0°C se agregó H2NNH2-H20 (0.93 mi, 19.1 mmol) seguido por H202 al 30% (0.488 g, 14.4 mmol) y la mezcla se agitó por 45 minutos a 0°C y 6 horas adicionales a temperatura ambiente. La reacción se apagó y el material se purificó mediante un tratamiento acuoso. El compuesto de imidazol fue purificado adicionalmente mediante aislamiento de la sal de ácido fumárico. El fumarato se convirtió al compuesto 4- (3-etil-ciclohex-3-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 59) mediante el paso aplicable del Método P. RMN XH (300 MHz, CD3OD) d 6.05 (s, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 2.31 (d, J= 6.6 Hz, 2H) , 2.03-1.10 (m, 9H) , 0.97 (t, J= 7.5 Hz, 3H) . Ejemplo S (Compuesto 60) Procedimiento para la preparación de la 4- (3, 4-dimetil- ciclohex-3-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 60) Intermediario M5 3) Métod P Compuesto 60 Al Intermediario M5 (obtenido de acuerdo con el Ejemplo M (0.53 g, 1.77 mmol) en 5 mi de metanol se agregó hidróxido de potasio acuoso (15 mi de una solución 5M) y la mezcla se calentó a reflujo por 32 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se diluyó con 5 mi de agua y se extrajo exhaustivamente con cloroformo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El imidazol resultante se recristalizó mediante agitación en metanol con una cantidad equimolar de ácido fumárico hasta que todos los sólidos habían desaparecido, seguido por la adición de una pequeña cantidad de éter dietílico. Se recuperaron 0.27 g (57%) del 4-(3,4-dimetil-ciclohex-3-enilmetil ) -lH-imidazol-fumarato, como cristales amarillo pálido. El 4- (3, 4-dimetil-ciclohex-3-enilmetil ) -??-imidazol-fumarato se sometió a los pasos aplicables del Método P para producir la 4- (3, -dimetil-ciclohex-3-enilmetil) -1, 3-dihidro-ímidazol-2-ona (Compuesto 60) . RMN H (300 MHz, CD3OD-d4): d 6.04 (s, 1H) , 2.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.00-1.96 (m, 3H) , 1.79-1.69 (m, 3H) , 1.59 (s, 6H) , 1.21-1.17 (m, 1H) .
Ejemplo T (Compuesto 61 y Compuesto 62) Procedimiento para la preparación de la R- (+) -4- (5-fluoro-indan-l-ilmetil ) -1 , 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 61) y de la S- ( - ) - ( 5-fluoro-indan-l-ilmetil ) -1 , 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 62) Intetmedwrio J1 Intermediario T2 Intermediario T2a Intermediario T4 Intermediario TS O£AD .< 0¾ O TCS IC acetona 2} H3 ¿ar.ohidrtna Intermediario T6 Intermediario T7 Intermediario T8 Compuesto 62 Al 1,3-ditiano (disponible de Aldrich, 34.1 g, 283.4 mmol) en THF (anhidro, 373 mi) a -3G°C bajo atmósfera de argón se agregó n-BuLi (136.0 mi de una solución 2 M en ciclohexano) a una velocidad mediante la cual la temperatura interna de la reacción se mantuvo por debajo de -25°C. Después de que se completó la adición, la reacción se dejó calentar a -15°C y se agitó por 2 horas. La reacción se dejó luego calentar a 0°C y se agregó gota a gota en 2 horas la 5-fluoro-indan-l-ona (Intermediario TI, comercialmente disponible de Aldrich) (34.0 g, 226.7 mmol) en 1 litro de THF anhidro. Después de agitar por 20 horas a 0°C, la reacción se concentró a presión reducida y los residuos se recogieron en 600 mi de éter dietilico y se lavaron consecutivamente con HC1 1N, agua y salmuera, y luego se concentraron a una presión reducida. Este residuo se recogió en 1 litro de benceno y se agregó ácido p-toluensulfónico acuoso (8.6 g, 45.3 mmol). Esta solución se calentó a reflujo en un matraz equipado con una trampa de Dean Stark hasta que ya no se recolectó agua. La reacción se enfrió a 20°C y se lavó consecutivamente con agua, con bicarbonato de sodio acuoso saturado, con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Este residuo se recogió en una solución de 1 L de ácido acético glacial y 400 mi de ácido clorhídrico concentrado, y se calentó a reflujo por 3 horas. La reacción se concentró a presión reducida y se sometió a eliminación azeotrópica del líquido acuoso mediante destilación sobre un evaporador rotatorio (3 veces) con 100 mi de- tolueno. Los residuos se recogieron en 200 mi de éter dietilico y' se lavaron con agua hasta que los lavados estuvieron neutros. Esta solución se extrajo 3 veces con el dióxido de sodio (porciones de 75 mi de una solución acuosa al 5%) y las porciones acuosas combinadas se lavaron 3 veces con éter dietilico (porciones de 50 mi) , luego se trataron con carbón mineral de colorante y se filtraron a través de celite. La solución acuosa resultante se enfrió a 0°C, se acidificó cuidadosamente a pH 3 con HCl concentrado y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los sólidos resultantes se recristalizaron a partir de hexanos para dar 26.2 g (64%) de ácido carboxilico racémico (Intermediario T2) . Al ácido carboxilico racémico (Intermediario T2 , 107.1 g, 595.0 mmol) en 500 mi de acetona a reflujo se agregó en porciones (-) -cinchonidina (175,2 g, 595.0 mmol). Se agregó gradualmente acetona adicional a la mezcla a reflujo hasta que la mayoría de los sólidos habían entrado en solución (el volumen final fue de 3.5 L) . La solución se filtró mientras que estaba caliente y luego se redujo en volumen a 800 mi y se agregaron 900 mi de agua con agitación. La solución resultante se dejó reposar por 16 horas a temperatura ambiente. La sal sólida resultante se retiró mediante filtración y se recristalizó cuatro veces más, de una manera similar, a partir de acetona y agua, para dar un sólido' blanco el cual se recogió en 200 mi de ácido clorhídrico 5N a 0°C. Esta solución se extrajo 3 veces con porciones de 200 mi de éter etílico y las porciones combinadas de éter etílico se lavaron sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 18.9 g (35% del teórico) del ácido (S ) -5-fluoro-indan-l-carboxílico (Intermediario T3) como un sólido pálido con [ ]20D -33.5 (c = 3.66, benceno) . El ácido (S) -5-fluoro-indan-l-carboxílico (Intermediario T3) se utilizó en la síntesis de la R- (+) -4- (5-fluoro-indan-l-ilmetil ) -1 , 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 61) en analogía al procedimiento mostrado en el esquema anterior para la síntesis del compuesto 62 que se describe más adelante. Compuesto 61: [a]20D + 12.5 (c = 0.6, DMSO) . RMN 2H (300 MHz, DMSO-d6) d 9.80 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 7.11-7.08 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H) , 6.91-6.87 (m, 1H) , 5.93 (s, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H) , 2.88-2.70 (m, 2H) , 2.65-2.58 (m, 1H) , 2.32-2.10 (m, 2H) , 1.71-1.66 (m, 1H) . Los licores madre combinados provenientes de la resolución del Intermediario T3 fueron concentrados bajo presión reducida hasta que no permaneció acetona y se acidificó a pH 3 con HC1 5N a 0°C. Esta solución se extrajo 3 veces con éter dietílico (porciones - de 200 mi) y las porciones combinadas de éter dietilico se lavaron sucesivamente con HC1 1N, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 71 g de un sólido amarillo. Este residuo se recristalizó a partir de hexano para dar el ácido 5-fluoro-indan-l-carboxílico puro (Intermediario 2a, 58.6 g, 325.5 mmol) que se enriqueció en el enantiómero R. Al Intermediario 2a en 1 L de acetona a reflujo se agregó brucina pulverizada (128.4 g, 325.5 mmol). Después de que la mayoría de los sólidos se habían disuelto, la solución se filtró en caliente y se recalentó a reflujo conforme se agregaba gradualmente un 1 L de agua. La acetona en exceso fue calentada a ebullición hasta que la solución se volvió turbia. La solución se dejó reposar en una caja de recristalización por 1 mes antes de que aparecieran los sólidos. Los sólidos resultantes se desintegraron, se filtraron y se recristalizaron cuatro veces más, de una manera similar, a partir de acetona y agua para dar un sólido de color coloreado esponjoso que se recogió en 150 mi de HC1 a 0°C. Esta solución se extrajo tres veces con porciones de 75 mi de éter dietílico y las porciones combinadas de éter dietílico se lavaron sucesivamente con HC1 1N, con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 6.13 g del ácido (R) -5-fluoro-indan-l-carboxílico (Intermediario T4) como un sólido pálido el cual hace rotar -la luz de sodio a 20°C con [a]20D +31.8 (c = 4.49, benceno). A una solución de LAH (33.8 mi de una solución 1M en THF) en 30 mi de THF anhidro, a 0°C bajo atmósfera de argón, se agregó el ácido carboxilico (Intermediario T4, 3.04 g, 16.90 mmol) en 30 mi de THF anhidro, gota a gota por medio de una jeringa. Esta mezcla se agitó 30 minutes a 0°C y luego se dejó agitar a 20°C por 1 hora. La reacción fue luego re-enfriada a 0°C y se apagó con la adición sucesiva de 1.3 mi de agua, 1.3 mi de hidróxido de sodio acuoso al 15% y 2.6 mi de agua. Esta mezcla se agitó a 30 minutes a 20 °C y luego se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y los residuos se purificaron mediante cromatografía sobre sílice con 20% acetato de etilo : hexanos para dar 2.69 g del alcohol (Intermediario T5, 96%) con [a]20D +17.1 (c = 6.04, benceno). La trifenilfosfina (10.62 g, 40.48 mmol) en una solución de 125 mi de THF anhidro a 0°C bajo atmósfera de argón, se trató con DEAD (6.77 g, 38.86 mmol). Después de agitar 5 minutes el alcohol (Intermediario T5, 2.69 g, 16.93 mmol) y la cianohidrina de acetona (3.31 g, 38.86 mmol) en 50 mi de THF anhidro, se agregó concurrentemente por medio de una cánula. Esta mezcla se dejó en agitación a 20°C por 20 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y los residuos se recogieron luego en éter dietílico, se lavaron consecutivamente con carbonato de potasio acuoso saturado, con agua y salmuera, se secaron sobre- sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. ' Los residuos se purificaron mediante cromatografía sobre sílice con 20% de acetato de etilo chexanos para dar 2.69 g del nitrilo (Intermediario T6) . Esta mezcla se utilizó sin purificación adicional . Al nitrilo (Intermediario T6, 2.00 g, 11.43 mmol) en 50 mi de éter dietílico anhidro a -78 °C bajo atmósfera de argón, se agregó DIBAL (22.9 mi de una solución 1 M en THF) y la reacción se dejó calentar gradualmente -40 °C. Se agregó DIBAL adicional (21.0 mi de una solución 1 , en THF) a la mezcla de reacción a -40 °C en un periodo de 24 horas hasta que no fue visible material inicial mediante cromatografía en capa delgada. La reacción se apagó a una solución acuosa saturada de tartrato de sodio-potasio. Después de agitar a 20°C por 1 hora, los sólidos se filtraron y el filtrado se recogió en éter dietílico y se lavó consecutivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Los residuos se purificaron mediante cromatografía sobre Si02 con 10% de acetato de etilo:hexanos para dar 0.94 g del aldehido puro (Intermediario T7, 47%) con [a]D20 -2.5 (c = 5.58, benceno) . Una solución del aldehido (Intermediario T7 , 0.90 g, 5.06 mmol) en etanol (anhidro, 15 mi) se trató con isocianuro de tosilmetilo (TosMIC) (0.94 g, 4.81 mmol) y cianuro de sodio (0.013 g, 0.25 mmol) a 20°C por 2-0 minutos. Esta mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se recogió en metanol saturado con amoniaco (anhidro, 10 mi) y se calentó en un tubo sellado a 100°C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía sobre Si02 con 10% de metanol : cloruro de metileno para dar 0.59 g (54%) del imidazol (Intermediario T8) el cual rota la luz del sodio a 20°C con [a]D20 -14.7 (c=3.72, MeOH) . Al imidazol (Intermediario T8, 0.55 g, 2.56 mmol) en una solución de 15 mi de THF y 15 mi de agua se agregó bicarbonato de sodio (2.15 g, 25.60 mmol) seguido por cloroformiato de fenilo (1.00 g, 6.40 mmol). Después de calentar a 65°C por 2 horas la mezcla se enfrió y se lavó consecutivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Los residuos se recogieron en 10 mi de etanol y 15 mi de agua, se trataron con carbonato de sodio (0.77 mi, 7.29 mmol) y se calentaron a reflujo por 1 hora. Después del enfriamiento los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, con éter dietílico y se secaron por 20 horas bajo un alto vacío para dar el Compuesto 62 (0.39 g, 66%) con [a] D20 -10.0 (c = 1.08, en DMSO) . RM ¾ (300 MHz, DMSO-d6) 6 9.80 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 7.15-7.06 (m, 1H) , 7.04-6.97 (m, 1H) , 6.96-6.87 (m, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 3.35-3.21 (m, 1H), 2.92-2.68 (ra, 2H) , 2.67-2.56 (m, 1H) , 2.32-2.09 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 1H) . Ejemplo U (Compuesto 63) Procedimiento para la preparación de la 4- (5-hidroxi-indan-l- ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 63) Intermediario U1 intermediado U2 HO ' Inteimediatio U3 Intermediario U4 Compuesto 63 Una solución de 5-hidroxiindanona (disponible de Aldrich, 1.48 g, 10 mmol) en 10 mi de cloruro de metileno y 5 mi de dihidropirano se trató con ácido canforsulfónico (cantidad catalítica de aproximadamente 50 mg) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó por 2 horas. La mezcla se sometió a un tratamiento' acuoso y luego se extrajo con éter, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. La indanona protegida, la 5- (tetrahidro-piran-2-ilox) -indan-l-ona se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. El uso de la 5- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -indan-l-ona en los pasos aplicables del Método A y del Método P, produjo el Compuesto 63. Nota: una separación del compuesto protegido con THP, 4- (5- (tetrahidro-piran-2-iloxi ) -indan-1-ilmetil] -lH-imidazol a partir del compuesto hidroxilico de 1- (lH-imidazol-4-ilmetil) -indan-5-ol (Intermediario U4, mostrado en el esquema anterior) fue lograda mediante cromatografía sobre sílice con 3 a 5% de amoniaco-metanol en cloruro de metileno. La 4- ( 5-hidroxi-indan-l-ilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 63) : RMN XH (300 MHz , CD3OD-d4) : d 6.93 (d, J=13 Hz, 1H) , 6.62-6.53 (m, 2H), 6.01 (s, 1H) , 2.83-2.68 (m, 4H) , 2.43-2.35 (m, 1H) , 2.24-2.17 (m, 1H) , 1.16-1.69 (m, 1H) . Ejemplo V (Compuesto 64) Procedimiento para la preparación de la 4- (2-etil-3-metil- ciclopent-2-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 64) intermediario V1 Intermediario V2 Intermediario V3 Intermediario V4 La 2-bromo-3-metil-ciclopent-2-enona (Intermediario I, comercialmente disponible de Aldrich) (18 mmol) se disolvió en CeCl3-7H20 0.4 M en 66- mi de metanol a 0°C. Se agregaron 20 mmol de borohidruro de sodio en porciones y la agitación se continuó por 10 minutos después que se completó la adición. La mezcla se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de amonio saturado, con agua, con salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El material se purificó mediante cromatografía en columna con 15% de acetato de etilo :hexano para dar el 2-bromo-3-metil-ciclopent-2-enol (Intermediario V2 , aproximadamente 80%). El alcohol (Intermediario V2, 16 mmol) en 30 mi de THF a 0°C se trató con 40 mmol de bromuro de etilmagnesio . El catalizador, cloruro de 1 , 3-bis (difenilfosfino) ropano-níquel (II) (0.75 mmol) (NiCl2dppp) se agregó en una porción y la mezcla se calentó a reflujo por 3 horas siguiendo el procedimiento de Organ et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 1523, incorporada por referencia en la presente) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se filtró y se dividió entre salmuera y éter dietílico. La capa orgánica se removió y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. El aceite se purificó mediante cromatografía sobre sílice con 20% de acetato de etilo :hexano para producir el 2-etil-3-metil-ciclopent-2-enol (Intermediario V3) . El uso del alcohol (Intermediario V3) en los pasos aplicables del Método A y el Método P produjo la 4- (2-etil-3-metil-ciclopent-2-enilmetil) -1, 3-dihidro-imidazol-2-ona (Compuesto 64) . RMN 1H (300 MHz , CD3OD-d4) : d 6.03 (s, 1H) , 2.88 (amplio, 1H) , 2.65-2.59 (m, 1H) , 2.27-1.83 (serie de m, 6H) , 1.62 (s, 3H) , 1.54-1.45 (m, 1H) , 0.97 (t, J=6 Hz, 3H) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (34)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Los compuestos de la fórmula caracterizados porque la variable Y en el anillo es opcional y representa un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, con la condición de que el átomo de nitrógeno sea trivalente y los átomos de oxigeno y azufre sean divalentes; k es un número entero que tiene los valores de 0 ó
1; n es un número entero que tiene los valores 0, 1 ó 2; p es un número entero que tiene los valores 0, 1 ó
2; X es oxígeno o azufre; las lineas discontinuas representan un enlace, o ausencia de enlace, con la condición de que únicamente esté presente un doble enlace en el anillo y que dos de las lineas discontinuas adyacentes no represent-en ambas un enlace; Ri, R2 R3 Y R4 son independientemente hidrógeno, fenilo, siendo el grupo fenilo opcionalmente sustituido, independientemente con uno, dos o tres grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S03H, N3, halógeno, CN, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a & átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 5 o de 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos, independientemente con uno, dos o tres grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S03H, N3, halógeno, CN, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o los grupos Rl7 R2, R3 y R4 son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, CH2CN, CH2SR5, CH2NR6R6, C0R5, CH2OR5, OR6, SR6, NR6R6 teniendo el alquenilo 1 a 4 átomos de carbono, el alquinilo tiene 1 a 4 átomos de carbono, el cicloalquilo tiene 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, CF3, o CN, un oxígeno con doble enlace al carbono del anillo, con la condición de que la línea discontinua adyacente dentro del anillo represente ausencia de un enlace; R5 es hidrógeno, 0R7, alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl, Br, I, o con CF3 o R5 es un grupo heteroarilo de 5 o de 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo de 5 o de 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno sustituidos con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl, Br, I o con CF3; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl, Br, I o con CF3, o R6 es un grupo heteroarilo de 5 o de 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo de 5 o de 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno sustituidos con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl, Br, I o con CF3; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl, Br, I o con CF3;- Ri y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 conjuntamente pueden formar un anillo junto con los átomos de carbono respectivos a los cuales cada uno de éstos están enlazados, la porción contribuida por Ri y R2 o por R2 y R3 o por R3 y R4 que tienen las fórmulas (i), (ii) , (iii) , (iv) o (v) e Re Ra Ra -c=c—C=C jj 0) f-C(R8MC( 2)23m-C(R8)2 (Ü) (üi) Ra e e -C=C— C=N — ¡ (iv) ¾-C(R8)2-[C(R2)2]m-N 2- (V) m es un número entero que tiene los valores 0 a 3; Ra es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, SO3H, N3, CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, COR9 CH2OR9/ ORi0; SR10, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, Rg es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, u OR10 y Rio independientemente es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es uno (1) .
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es cero (0) .
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque [C(Ri0)]p representa CH2.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es cero (0) .
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es uno (1) .
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es dos (2) .
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri, R2, R3 y R4 independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo oxo, etinilo, CH2CN, Cl , Br o ciclopropilo .
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los grupos Ri y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 forman un anillo carbocíclico de 5 o de 6 miembros el cual es aromático, saturado o parcialmente insaturado .
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R4 es independientemente hidrógeno, alquilo dé 1 a 4 átomos de carbono, 0R9, Cl , Br, I, F o CH2OH.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los grupos Rx y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 forman un anillo heteroaromático seleccionado del grupo que consiste de piridilo, tienilo, furilo, pirolilo e imidazolilo.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el anillo heteroaromático contiene un átomo de nitrógeno como el heteroátomo .
13. Un Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es azufre u oxígeno.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de los grupos Rlf R2, 3 y R4 es fenilo o fenilo sustituido, independientemente con uno, dos o tres grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, SO3H, N3, halógeno, CN, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono .
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el grupo fenilo está sustituido con uno o dos grupos alquilo, CN, NO2, F o alcoxi.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de los grupos Ri, R2, R3 y R4 es heteroarilo o heteroarilo sustituido independientemente con uno, dos o tres grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S03H, N3, halógeno, CN, NO2, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el grupo heteroarilo es tienilo o tienilo sustituido con cloro.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es azufre.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es SO.
20. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque X es oxigeno o azufre; las lineas discontinuas representan un enlace, o ausencia de enlace, con la condición de que únicamente esté presente un doble enlace en el anil-lo y que dos de las lineas discontinuas adyacentes no representen ambas un enlace; Ri, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, fenilo, siendo el grupo fenilo opcionalmente sustituido, independientemente con uno, dos o tres grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S03H, N3/ halógeno, CN, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o los grupos Ri, R2, R3 y R4 son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, CH2CN, CH2SR5, CH2NRSR6, COR5/ CH2OR5, 0R6, SR6, NR6R6 teniendo el alquenilo 1 a 4 átomos de carbono, el alquinilo tiene 1 a 4 átomos de carbono, el cicloalquilo tiene 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, CF3, o CN, un oxígeno con doble enlace al carbono del anillo, con la condición de que la línea discontinua adyacente dentro del anillo represente ausencia de un enlace; R5 es hidrógeno, 0R7, alquinilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl, Br, I, o con CF3, R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl, Br, I o con CF3, y R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl, Br, I o con CF3.
21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque X es azufre.
22. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque X es oxigeno o azufre; las lineas discontinuas representan un enlace, o ausencia de enlace, con la condición de que únicamente esté presente un doble enlace en el anillo y que dos de las lineas discontinuas adyacentes no representen ambas un enlace; Ri/ R2, 3 y 4 son independientemente hidrógeno, fenilo, siendo el grupo fenilo opcionalmente sustituido, independientemente con uno, dos o tres grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, S03H, N3, halógeno, CN, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono-, o los grupos Ri, R2, 3 y R son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, CH2CN, CH2SR5, CH2NR6RS, COR5, CH2ORs, 0R6 , SR6, NR6R6 teniendo el alquenilo 1 a 4 átomos de carbono, el alquinilo tiene 1 a 4 átomos de carbono, el cicloalquilo tiene 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, CF3, o CN, un oxígeno con doble enlace al carbono del anillo, con la condición de que la línea discontinua adyacente dentro del anillo represente ausencia de un enlace; R5 es hidrógeno, 0R7, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl , Br, I, o con CF3, R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl, Br, l o con CF3, y R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alilo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, fenilo sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con F, Cl, Br, I o con CF3;
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque X es azufre.
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado por-que tiene la fórmula
25. Un método para activar los receptores adrenérgicos alfa2B alfa2c-en un mamífero en necesidad de tal activación, mediante la administración al mamífero de una composición farmacéutica que contiene una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
26. Un método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la composición farmacéutica es administrada al mamífero para aliviar dolor.
27. Un método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la composición farmacéutica es administrada al mamífero para aliviar dolor crónico.
28. Un método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la composición farmacéutica es administrada al mamífero para aliviar alodinia.
29. Un método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la composición farmacéutica es administrada oralmente.
30. Un método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la composición farmacéutica es administrada intraperitonealmente .
31. Un método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el mamífero es administrado con la composición para tratar una condición seleccionada del grupo que consiste de dolor crónico, dolor visceral, dolor neuropático, dolor corneal, glaucoma, presión intraocular elevada, neuropatías isquémicas, enfermedades neurodegenerativas, diarrea, congestión nasal, espasticidad muscular, diuresis, síndromes de abstinencia, enfermedades neurodegenerativas, neuropatía óptica, isquemia espinal, apoplejía, déficit de la memoria y de la cognición, desorden de déficit de atención, psicosis, desórdenes maniacos, ansiedad, depresión, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia cardiaca, artritis, espondilitis, artritis gotosa, osteoartritis , artritis juvenil, enfermedades autoinmunes, lupus eritematoso, inflamaciones gastrointestinales crónicas, enfermedad de Crohn, gastritis, enfermedad del intestino irritable (IBD, por sus siglas en inglés) , dispepsia funcional y colitis ulcerativa.
32. Un método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque al mamífero se le administra la composición para tratar glaucoma.
33. Un método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque al mamífero se le administra la composición para tratar neuropatías y enfermedades neurodegenerativas.
34. Un método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque al mamífero se le administra la composición para tratar la espasticidad muscular.
MXPA04011546A 2002-05-21 2003-05-16 Imidazol-2-tionas 4-sustituidas e imidazol-2-onas como agonistas de los receptores adrenergicos alfa-2b y alfa-2c. MXPA04011546A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15332802A 2002-05-21 2002-05-21
PCT/US2003/015441 WO2003099795A1 (en) 2002-05-21 2003-05-16 4-substituted imidazole-2-thiones and imidazol-2-ones as agonists of the alpha-2b and alpha-2c adrenergic receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04011546A true MXPA04011546A (es) 2005-02-14

Family

ID=29582081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04011546A MXPA04011546A (es) 2002-05-21 2003-05-16 Imidazol-2-tionas 4-sustituidas e imidazol-2-onas como agonistas de los receptores adrenergicos alfa-2b y alfa-2c.

Country Status (17)

Country Link
US (5) US7091232B2 (es)
EP (1) EP1507767A1 (es)
JP (2) JP2005531581A (es)
KR (1) KR101016151B1 (es)
CN (1) CN1332952C (es)
AU (2) AU2003245286A1 (es)
BR (1) BR0311326A (es)
CA (1) CA2486537C (es)
CO (1) CO5621366A2 (es)
IL (1) IL165280A (es)
MX (1) MXPA04011546A (es)
NO (1) NO330692B1 (es)
NZ (1) NZ536626A (es)
PL (1) PL213028B1 (es)
RU (1) RU2318816C2 (es)
WO (1) WO2003099795A1 (es)
ZA (1) ZA200409333B (es)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869079A (en) * 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US20060280774A1 (en) * 1995-06-02 2006-12-14 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating glaucoma
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
ATE306951T1 (de) * 2000-11-29 2005-11-15 Allergan Inc Verhinderung von transplantatabstossung im auge
IL148921A0 (en) * 2002-03-26 2002-09-12 Peptor Ltd Photo active backbone cyclized somatostatin analogs for optical imaging and photodynamic therapy
US7091232B2 (en) * 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7276522B2 (en) * 2002-05-21 2007-10-02 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7358269B2 (en) 2002-05-21 2008-04-15 Allergan, Inc. 2-((2-Thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3,4-dihydronapthalen-1(2H)-one
US7323485B2 (en) * 2002-05-21 2008-01-29 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
DE60327335D1 (de) * 2002-10-08 2009-06-04 Allergan Inc Alpha 2b oder 2b/2c adrenozeptor-agonisten zur behandlung von morbus alzheimer und morbus parkinson
FI20022159A0 (fi) * 2002-12-05 2002-12-05 Orion Corp Uusia farmaseuttisia yhdisteitä
FI116292B (fi) * 2003-01-08 2005-10-31 Juvantia Pharma Ltd Oy Menetelmä substituoitujen imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
US20060293359A1 (en) * 2003-06-25 2006-12-28 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of diabetes
US7141597B2 (en) * 2003-09-12 2006-11-28 Allergan, Inc. Nonsedating α-2 agonists
US20050059664A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Novel methods for identifying improved, non-sedating alpha-2 agonists
WO2005039567A1 (en) * 2003-10-08 2005-05-06 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising alpha-2-adrenergics and trefoil factor family peptides
US7880017B2 (en) * 2003-11-11 2011-02-01 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
US7183305B2 (en) * 2003-11-11 2007-02-27 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US20050244463A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
JP3742863B2 (ja) * 2004-07-02 2006-02-08 ダイキン工業株式会社 空気浄化装置
MX2007003094A (es) 2004-09-24 2007-06-07 Allergan Inc 4-(metilo ciclico condensado)-imidazol-2-tionas como agonistas alfa2 adrenergicos.
CA2581828A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(heteroaryl-methyl and substituted heteroaryl-methyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
AU2005290075A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(phenylmethyl and substituted phenylmethyl)-imidazole-2-thiones acting as specific alpha2 adrenergic agonists
KR101202066B1 (ko) * 2004-09-28 2012-11-15 알러간, 인코포레이티드 특이적인 또는 선택적인 알파2 아드레날린성아고니스트로서 작용하는 비치환된 및 치환된4-벤질-1,3-디히드로-이미다졸-2-티온 및 이를 사용하는방법
US7390829B2 (en) * 2005-06-29 2008-06-24 Allergan, Inc. Alpha-2 adrenergic agonists
BRPI0613077A2 (pt) * 2005-06-29 2010-12-21 Allergan Inc agonistas alfa-2 andrenérgicos para o tratamento de dor
AR056043A1 (es) * 2005-08-25 2007-09-12 Schering Corp Agonistas de receptores adrenergicos alfa2c funcionalmente selectivos
US8003624B2 (en) 2005-08-25 2011-08-23 Schering Corporation Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
WO2007024949A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Schering Corporation Alpha2c adrenoreceptor agonists
US20070203144A1 (en) * 2006-01-17 2007-08-30 Allergan, Inc. Use of Memantine and Brimonidine to Attenuate Vitreoretinal Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Protein Levels in Animals
US20070178138A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-02 Allergan, Inc. Biodegradable non-opthalmic implants and related methods
US7323477B2 (en) * 2006-02-02 2008-01-29 Allergan, Inc. 7-((1H-imidazol-4-yl)methyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline
WO2007117923A2 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Allergan, Inc. Compositions including relatively water insoluble/unwettable drugs and methods for using same
US8802128B2 (en) 2006-06-23 2014-08-12 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US20080153825A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan Inc. Alpha-2b receptor agonist and 5ht4 serotonin receptor compositions for treating gastrointestinal motility disorders
ES2526398T3 (es) * 2006-12-22 2015-01-12 Allergan, Inc. Composiciones inhibidoras de la recaptación de serotonina-norepinefrina para tratar el dolor crónico
US20120083508A1 (en) 2006-12-22 2012-04-05 Allergan, Inc. Alpha-2b receptor agonist and anticonvulsant compositions for treating chronic pain
US20080153927A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan, Inc. Alpha-2b receptor agonist and relaxant compositions for treating gastrointestinal motility disorders
US20080153881A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan, Inc. Alpha-2b receptor agonist and acid reducer compositions for treating gastrointestinal motility disorders
US20080153874A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan Inc. Alpha-2b receptor agonist and anticonvulsant compositions for treating chronic pain
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CL2008000431A1 (es) 2007-02-13 2008-08-18 Schering Corp Compuestos derivados de biciclos o heterociclos condensados; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar afecciones relacionadas con los a2c adrenegicos, tales como congestion relacionada con rinitis, polipos o re
WO2008141013A1 (en) 2007-05-08 2008-11-20 Allergan, Inc. S1p3 receptor inhibitors for treating pain
BRPI0814294A2 (pt) 2007-07-19 2015-02-03 Metabolex Inc Agonistas de receptor heterocíclico ligado a n para o tratamento do diabetes e de desordens metabólicas.
WO2009020578A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-12 Schering Corporation Alpha2c adrenoreceptor agonists
EP2190835B1 (en) * 2007-08-15 2012-10-03 Allergan, Inc. Adrenergic compounds
WO2009052073A2 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Allergan, Inc. Method of treating sensorimotor disorders with alpha-2 adrenergic receptor agonists
US20100216857A1 (en) * 2007-10-18 2010-08-26 Luhrs Lauren M B Method of treating motor disorders with 4-(1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl)-1h-imidazole-2(3h)-thione
WO2009052075A2 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Allergan, Inc. Method of treating motor disorders with alpha-2b adrenergic receptor agonists
TW201024282A (en) * 2008-11-20 2010-07-01 Orion Corp New pharmaceutical compounds
JP2012518005A (ja) * 2009-02-13 2012-08-09 アラーガン インコーポレイテッド ４‐（１‐（３‐（ヒドロキシメチル）‐２‐メチルフェニル）エチル）‐１ｈ‐イミダゾール‐２（３ｈ）‐チオン
US20120190719A1 (en) 2009-08-26 2012-07-26 Allergan, Inc. Methods of treating motor disorders with alpha-2b andrenergic receptor agonists
WO2011041154A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
KR101769637B1 (ko) 2009-11-09 2017-08-18 알러간, 인코포레이티드 모발 성장을 촉진하기 위한 조성물 및 방법
RU2707067C2 (ru) 2009-12-04 2019-11-22 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения
PT2605771T (pt) 2010-08-16 2018-07-09 Allergan Inc Método de ativação de células t reguladoras com agonistas dos recetores adrenérgicos alfa-2b
BR112013012112A2 (pt) * 2010-11-16 2016-09-27 Allergan Inc composições farmacêuticas compreendendo (3-(1-h-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol
TN2010000566A1 (en) 2010-12-03 2012-05-24 Rekik Raouf Folic acid - ramipril combination : cell protective neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic drugs
BR122017025423B1 (pt) 2011-04-08 2021-05-11 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende
BR122019020718B1 (pt) 2011-11-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados purínicos para o tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende
AU2012340806B2 (en) 2011-11-21 2017-10-19 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3H-imidazole derivatives for treating retinal diseases
NZ702364A (en) 2012-07-13 2016-09-30 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
JP6293765B2 (ja) 2012-10-10 2018-03-14 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症および他の疾患の処置のためのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
BR112015011036B1 (pt) 2012-11-16 2022-02-01 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de 2-amino-quinazolina substituídos heterocíclicos, composição farmacêutica
BR112015019546A2 (pt) 2013-02-15 2017-07-18 Allergan Inc implante de distribuição de drogas prolongado
EA035174B1 (ru) 2013-02-21 2020-05-12 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные 2-аминопиримидина в качестве модуляторов толл-подобных рецепторов tlr7 и/или tlr8
SG11201508078XA (en) 2013-03-29 2015-11-27 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
KR102280559B1 (ko) 2013-05-24 2021-07-22 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 추가적인 질환의 치료를 위한 피리돈 유도체
JP6420074B2 (ja) * 2013-06-27 2018-11-07 国立大学法人京都大学 プテロシン誘導体を含む軟骨欠損、軟骨変性、および／または軟骨菲薄疾患治療剤
ES2645950T3 (es) 2013-06-27 2017-12-11 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
EP2821072A1 (en) * 2013-07-01 2015-01-07 Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Pharmacological stimulation to facilitate and restore standing and walking functions in spinal cord disorders
JP6401788B2 (ja) 2013-07-30 2018-10-10 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療用チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
JP7171444B2 (ja) 2016-07-01 2022-11-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー ウイルス感染治療用のジヒドロピラノピリミジン
MA45857A (fr) 2016-07-29 2021-05-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
EP3490607A4 (en) 2016-07-29 2020-04-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
CA3032432A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Charles A. Mcwherter Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
KR102450287B1 (ko) 2016-09-29 2022-09-30 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 추가적인 질환의 치료를 위한 피리미딘 프로드러그
CN116808023A (zh) 2017-02-16 2023-09-29 桑诺维恩药品公司 治疗精神分裂症的方法
JP7191085B2 (ja) 2017-08-02 2022-12-16 サノビオン ファーマシューティカルズ インク イソクロマン化合物およびその使用
MX2020008537A (es) 2018-02-16 2021-01-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales, formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
DE18205817T1 (de) 2018-11-13 2020-12-24 Gtx Medical B.V. Sensor in bekleidung von gliedmassen oder schuhwerk
EP3938045A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
IL297248A (en) 2020-04-14 2022-12-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc (s)-(5,4-dihydro-7h-thiano[3,2-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for the treatment of neurological and psychiatric disorders

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996366A (en) * 1973-11-19 1976-12-07 The Boots Company Limited Thio derivatives of imidazol-1-yl carboxamides
SU795462A3 (ru) 1975-03-14 1981-01-07 Эдьт Дьедьесерведьесети Дьяр (Фирма) Способ получени тиокарбамидныхпРОизВОдНыХ
US4798834A (en) * 1987-08-31 1989-01-17 Eli Lilly And Company Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement
US4977174A (en) * 1989-06-12 1990-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5212176A (en) 1990-06-29 1993-05-18 Abbott Laboratories R(+)-terazosin
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5861420A (en) * 1991-04-05 1999-01-19 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
EP0626969B1 (en) * 1992-02-11 2000-05-24 Smithkline Beecham Corporation CoA-IT AND PAF INHIBITORS
KR0168978B1 (ko) * 1995-07-12 1999-01-15 김종인 헤테로고리 접합 티아졸 유도체
DE69708340T2 (de) * 1996-08-22 2002-05-16 Dong Wha Pharm Ind Co Ltd Arylsulfonylimidazolon-derivate als antitumormittel
NZ504667A (en) 1997-12-04 2003-03-28 Allergan Sales Inc Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
US6465486B1 (en) 1999-03-12 2002-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridyl/quinolinyl imidazoles
TWI283669B (en) 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
GB9915184D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Viral As A Compounds
US6313172B1 (en) * 2000-04-13 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
US6545182B2 (en) * 2000-04-13 2003-04-08 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
AU2002248284A1 (en) 2000-11-01 2002-08-06 Allergan, Inc. Compositions for treatment of ocular neovascularization
US6534542B2 (en) * 2001-02-27 2003-03-18 Allergen Sales, Inc. (2-hydroxy)ethyl-thioureas useful as modulators of α2B adrenergic receptors
US7276522B2 (en) * 2002-05-21 2007-10-02 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7091232B2 (en) * 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7141597B2 (en) * 2003-09-12 2006-11-28 Allergan, Inc. Nonsedating α-2 agonists
US7183305B2 (en) 2003-11-11 2007-02-27 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
BR0311326A (pt) 2005-02-22
NZ536626A (en) 2007-06-29
US20050267186A1 (en) 2005-12-01
ZA200409333B (en) 2005-05-19
AU2010201167B2 (en) 2012-05-31
PL213028B1 (pl) 2012-12-31
JP2005531581A (ja) 2005-10-20
US7419994B2 (en) 2008-09-02
CN1332952C (zh) 2007-08-22
US20040220402A1 (en) 2004-11-04
JP2011079838A (ja) 2011-04-21
US8063087B2 (en) 2011-11-22
AU2010201167A1 (en) 2010-04-29
AU2003245286A1 (en) 2003-12-12
RU2318816C2 (ru) 2008-03-10
US7345077B2 (en) 2008-03-18
WO2003099795A1 (en) 2003-12-04
US20060149072A1 (en) 2006-07-06
CN1671671A (zh) 2005-09-21
US7091232B2 (en) 2006-08-15
RU2004134559A (ru) 2005-07-10
IL165280A0 (en) 2005-12-18
KR20050004186A (ko) 2005-01-12
US8071635B2 (en) 2011-12-06
CO5621366A2 (es) 2006-03-31
PL374223A1 (en) 2005-10-03
NO20045054L (no) 2005-02-10
IL165280A (en) 2012-01-31
US20080221186A1 (en) 2008-09-11
EP1507767A1 (en) 2005-02-23
CA2486537A1 (en) 2003-12-04
NO330692B1 (no) 2011-06-14
US20080319013A1 (en) 2008-12-25
KR101016151B1 (ko) 2011-02-17
CA2486537C (en) 2012-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04011546A (es) Imidazol-2-tionas 4-sustituidas e imidazol-2-onas como agonistas de los receptores adrenergicos alfa-2b y alfa-2c.
US7569584B2 (en) 4-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-7-ylmethyl)-1,3-dihydro-imidazole-2-thione as specific alpha2b agonist and methods of using the same
US7323485B2 (en) 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
CA2581828A1 (en) 4-(heteroaryl-methyl and substituted heteroaryl-methyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
CA2581823A1 (en) 4-(condensed cyclicmethyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
JPH10503211A (ja) 炎症の処置のための１，２−置換イミダゾリル化合物
JPH03151379A (ja) 置換５―［（テトラゾリル）アルケニル］イミダゾール
AU2005290075A1 (en) 4-(phenylmethyl and substituted phenylmethyl)-imidazole-2-thiones acting as specific alpha2 adrenergic agonists
JP2000503987A (ja) 炎症処置用の異項環置換イミダゾール
JP2003277379A (ja) 含窒素複素環化合物、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration