BRPI0613077A2 - agonistas alfa-2 andrenérgicos para o tratamento de dor - Google Patents
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Abstract
AGONISTAS ALFA-2 ADRENéRGICOS PARA O TRATAMENTO DE DOR. A presente invenção refere-se a um composto que é aqui descrito compreendendo Fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste; em que R^1^, R^2^ e R^3^ são independentemente hidrogênio ou C~1~-~4~ alquila; A é OH, NH~2~ ou SH; e n é 0,1 ou 2. Métodos, composições e medicamentos relacionados a isto são da mesma forma descritos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGONISTAS ALFA-2 ADRENÉRGICOS PARA O TRATAMENTO DE DOR ".
Antecedentes da Invenção
Receptores adrenérgicos humanos são proteínas de membranaintegral que foram classificadas em duas amplas classes, os receptores alfae beta adrenérgicos. Ambos os tipos mediam a ação do sistema nervososimpático periférico na ligação de catecolaminas, norepinefrina e epinefrina.
Norepinefrina é produzida por terminações nervosas adrenérgi-cas, ao mesmo tempo que epinefrina é produzida pela medula supra-renal. Aafinidade de ligação dos receptores adrenérgicos para estes compostos for-ma uma base da classificação: receptores alfa tendem a ligar-se a norepine-frina mais fortemente do que a epinefrina e muito mais fortemente do que ocomposto sintético isoproterenol. A afinidade de ligação preferida desteshormônios é revertida para os receptores beta. Em muitos tecidos, as res-postas funcionais, tal como contração do músculo liso, induzidas por ativa-ção de alfa receptor são opostas às respostas induzidas por ligação de re-ceptor beta.
Subseqüentemente, a distinção funcional entre receptores alfa ebeta também foi realçada e refinada pela caracterização farmacológica des-tes receptores de várias fontes de animal e tecido. Como um resultado, re-ceptores alfa e beta adrenérgicos foram também subdivididos em subtiposα-ι, a2, ai e a2. Diferenças funcionais entre receptores Ci1 e a2 foram reconhe-cidos, e compostos que exibem ligação seletiva entre estes dois subtiposforam desenvolvidas. Desse modo, no pedido de patente internacional publi-cado WO 92/0073, a capacidade seletiva do enantiômero R(+) de terazosinapara seletivamente ligar a receptores adrenérgicos do subtipo Ci1 foi relatada.
A seletividade de αι/α2 deste composto foi descrita como sendo significanteporque a estimulação do agonista dos receptores a2 foi referida para inibir asegregação de epinefrina e norepinefrina, ao mesmo tempo que o antago-nismo dos referidos a2 foi referido para aumentar a segregação destes hor-mônios. Desse modo, o uso de bloqueadores alfa-adrenérgicos não seleti-vos, tais como fenoxibenzamina e fentolamina, foi referido ser limitado porsua indução mediada por receptor a2 adrenérgico de concentração de cate-colamina de plasma aumentada e as seqüelas fisiológicas auxiliares (taxa decoração aumentada e contração do músculo liso).
Para um outro fundamento geral nos receptores a-adrenérgicos,a atenção do leitor é direcionada em Robert R. Ruffolo, Jr., a-Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology, (Pro-gress in Basic and Clinicai Pharmacology series, Karger1 1991), em que abase de subclassificação de αι/α, a biologia molecular, transdução de sinal,relações de atividade-estrutura de agonista, funções de receptor, e aplica-ções terapêuticas para compostos que exibem afinidade de receptor a-adrenérgico é explorada.
A clonagem, seqüenciamento e expressão do subtipos de recep-tor alfa de tecidos animais têm levado à subclassificação dos adrenorrecep-tores ai em αιΑ, αιΒ e αιο. Similarmente, os adrenorreceptores a2 foi damesma forma classificados receptores α2Α, a2B e a2c. Cada subtipo de recep-tor a2 parece exibir suas próprias especifidades farmacológicas e de tecido.Compostos que têm um grau de especificidade para um ou mais destes sub-tipos podem ser agentes terapêuticos mais específicos para uma determina-da indicação que um pan-agonista de receptor a2 (tal como o fármaco cloni-dina) ou pan-antagonista.
Entre outras indicações, tal como o tratamento de glaucoma,hipertensão, disfunção sexual, e depressão, certos compostos que têm ativi-dade agonista de receptor alfa-2 adrenérgico são analgésicos conhecidos.
Entretanto, muitos compostos que têm tal atividade não fornecem a atividadee especificidade desejáveis ao tratar distúrbios modulados por adrenorrecep-tores alfa-2. Por exemplo, muitos compostos constatados ser agentes efica-zes no tratamento da dor são freqüentemente constatados ter efeitos colate-rais indesejáveis, tal como causando hipotensão e sedação em doses siste-micamente eficazes. Há uma necessidade quanto a drogas novas que forne-cem alívio da dor sem causar estes efeitos colaterais indesejáveis. Adicio-nalmente, há uma necessidade quanto aos agentes que exibem atividadecontra dor, particularmente dor crônica, tais como neuropática crônica e dorvisceral.
Patente Britânica 1 499 485, publicada em 1 de fevereiro de1978 descreve certos derivados de tiocarbamida; alguns destes são referi-dos ser úteis no tratamento de condições tal como hipertensão, depressãoou dor.
Publicações PCT W01/00586 publicadas em 4 de janeiro de2002 e W099/28300 publicado no dia 10 de junho de 1999 descrevem cer-tos derivados de imidazol que agem como agonistas de receptores-alfa2Be/ou alfa2c adrenérgicos. Patente dos Estados Unidos No. 6.313.172 descre-ve derivados de fenilmetil-tiouréia empregados para tratamento da dor.
Pedido de Patente dos Estados Unidos Série de Ns 10/153.328,depositado em 19 de junho de 2002, ensina um composto tendo a seguinteestrutura. Este composto não tem nenhuma atividade Alfa adrenérgica.
Pedido de Patente dos Estados Unidos Série de N9 10/891.740,depositado no dia 15 de julho de 2004, ensina um composto a ter a seguinteestrutura.
Breve Descrição das Figuras de Desenho
Figura 1 é um gráfico mostrando que a dosagem oral do com-posto 3 alivia a hipersensibilidade tátil.
Figura 2 é dois plotes que mostram que o composto 1 e seu és-ter, composto 3, diminuem a IOP do coelho.
Figura 3 é um gráfico que mostra que o composto 1 não seda osratos.
Figura 4 é um plote que mostra que o composto 3 oral tem umajanela terapêutica >300 vezes.Descrição da Invenção
Um composto é descrito aqui compreendendo
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco destes;
em que R1, R2, e R3 são independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila; A éOH1 NH2 ou SH; e
η é O, 1 ou 2.
"C1-4 alquila" é alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono incluin-do, porém não limitado a: alquila linear, isto é, alquila que não é ramificada,inclusive metila, etila, n-propila, n-butila, e similares; alquila ramificada, istoé, alquila tendo um carbono terciário ou quaternário, inclusive isopropila,sec-butila, iso-butila, t-butila; propila, inclusive n-propila e isopropila; butila,inclusive n-butila, sec-butila, iso-butila, t-butila.
Em uma modalidade A é OH.
Em outra modalidade A é NH2.
Em outra modalidade A é SH.
Em outra modalidade η é 0.
Em outra modalidade η é 1.
Em outra modalidade η é 2.
Em outra modalidade R1 é H.
Em outra modalidade R1 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade R1 é alquila linear.
Em outra modalidade R1 é alquila ramificada.
Em outra modalidade R1 é metila.
Em outra modalidade R1 é etila.
Em outra modalidade R1 é propila.
Em outra modalidade R1 é n-propila.
Em outra modalidade R1 é isopropila.Em outra modalidade R1 é butila.Em outra modalidade R1 é n-butila.Em outra modalidade R1 é sec-butila.Em outra modalidade R1 é iso-butila.Em outra modalidade R1 é t-butila.Em outra modalidade R2 é H.Em outra modalidade R2 é 01-4 alquila.Em outra modalidade R2 é alquila linear.Em outra modalidade R2 é alquila ramificada.Em outra modalidade R2 é metila.Em outra modalidade R2 é etila.Em outra modalidade R2 é propila.Em outra modalidade R2 é n-propila.Em outra modalidade R2 é isopropila.Em outra modalidade R2 é butila.Em outra modalidade R2 é n-butila.Em outra modalidade R2 é sec-butila.Em outra modalidade R2 é iso-butila.Em outra modalidade R2 é t-butila.Em outra modalidade R3 é H.Em outra modalidade R3 é C1-4 alquila.Em outra modalidade R3 é alquila linear.Em outra modalidade R3 alquila ramificada. Em outra modalidade R3 é metila.Em outra modalidade R3 é etila.Em outra modalidade R3 é propila.Em outra modalidade R3 é n-propila.Em outra modalidade R3 é isopropila.Em outra modalidade R3 é butila.Em outra modalidade R3 é n-butila.Em outra modalidade R3 é sec-butila.Em outra modalidade R3 é iso-butila.Em outra modalidade R3 é t-butila.Em outra modalidade R1 é H, R2 é H e R3 é H.Em outra modalidade R1 é H1 R2 é H e R3 é C1.4 alquila.Em outra modalidade R1 é H, R2 é H e R3 é metila.Em outra modalidade R1 é H, R2 é C1-4 alquila e R3 é H.
Em outra modalidade R1 é H1 R2 é C1^ alquila e R3 é C1-4 alquila.Em outra modalidade R1 é H, R2 é C1.4 alquila e R3 é metila.Em outra modalidade R1 é H, R2 é metila e R3 é H.Em outra modalidade R1 é H, R2 é metila e R3 é Ci-4 alquila.Em outra modalidade R1 é H1 R2 é metila e R3 é metila.
Em outra modalidade R1 é Ci-4 alquila, R2 é H e R3 é H.Em outra modalidade R1 é Ci-4 alquila, R2 é H e R3 é Ci-4 alquila.Em outra modalidade R1 é Ci-4 alquila, R2 é H e R3 é metila.Em outra modalidade R1 é Ci-4 alquila, R2 é Ci-4 alquila e R3 é H.Em outra modalidade R1 é Ci-4 alquila, R2 é C1^ alquila e R3 éC-i-4 alquila.
Em outra modalidade R1 é Ci-4 alquila, R2 é Ci-4 alquila e R3 é
Em outra modalidade R1 é Ci.4 alquila, R2 é metila e R3 é H.Em outra modalidade R1 é Ci-4 alquila, R2 é metila e R3 é Ci.4
Em outra modalidade R1 é Ci-4 alquila, R2 é metila e R3 é metila.Em outra modalidade R1 é metila, R2 é H e R3 é H.Em outra modalidade R1 é metila, R2 é H e R3 é Cv4 alquila.Em outra modalidade R1 é metila, R2 é H e R3 é metila.Em outra modalidade R1 é metila, R2 é Ci-4 alquila e R3 é H.Em outra modalidade R1 é metila, R2 é Ci-4 alquila e R3 é Ci-4
Em outra modalidade R1 é metila, R2 é Ci-4 alquila e R3 é metila.Em outra modalidade R1 é metila, R2 é metila e R3 é H.Em outra modalidade R1 é metila, R2 é metila e R3 é C1^ alquila.Em outra modalidade R1 é metila, R2 é metila e R3 é metila.metila.Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é H, R2 é H e R3 é H.Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é H, R2 é H e R3 é C1.4alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é H, R2 é H e R3 é metiIa.
Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é H, R2 é C1.4 alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é OH1 η é O1 R1 é H1 R2 é C1-4 alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH1 η é O1 R1 é H1 R2 é C1.4 alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é OH1 η é O1 R1 é H1 R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH1 η é O1 R1 é H1 R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é H1 R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é OH1 η é O1 R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é O1 R1 é Cm alquila, R2 é H eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é O1 R1 é C1.4 alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é C1-4 alquila, R2 é C1.4alquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é O1 R1 é Ci-4 alquila, R2 é Cmalquila e R3 é Cm alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é Cm alquila, R2 é Cmalquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH1 η é O1 R1 é Cm alquila, R2 é metilae R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é Cm alquila, R2 é metilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é C1.4 alquila, R2 é metilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é metila, R2 é H e R3 éC-i-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é metila, R2 é C1-4 alquilae R3 é H.
Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é metila, R2 é C1-4 alquilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é metila, R2 é C1-4 alquilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é metila, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é metila, R2 é metila e R3é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é metila, R2 é metila e R3é metila.
Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é H, R2 é H e R3 é H.Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é H, R2 é H e R3 é C1-4alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é H, R2 é H e R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é H, R2 é C1^ alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é H, R2 é C1.4 alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é H, R2 é Ci-4 alquila eR3 é metila.Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é H, R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é H, R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é C^4 alquila, R2 é H eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é C1.4 alquila, R2 é C1^alquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é C1.4 alquila, R2 é Cmalquila e R3 é C1.4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é O1 R1 é C1-4 alquila, R2 é C^4alquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é Cm alquila, R2 é metilae R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é Ch alquila, R2 é metilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é C1.4 alquila, R2 é metilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é metila, R2 é Ci-4 alquilae R3 é H.Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é metila, R2 é C1-4 alquilae R3 é C1.4 alquila.
Em outra modalidade A é OH1 η é O, R1 é metila, R2 é C1-4 alquilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é metila, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é metila, R2 é metila e R3é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é O, R1 é metila, R2 é metila e R3é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é C1^alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é metiIa.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é H, R2 é C1-4 alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é H, R2 é C1-4 alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é H, R2 é C1-4 alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é H, R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é H, R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é C^4 alquila, R2 é H eR3 é C1 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é Ci_4 alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é Ch alquila, R2 é Chalquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é Cm alquila, R2 é Cmalquila e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é C^ alquila, R2 é C1-4alquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é C1.4 alquila, R2 é metilae R3 é H.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é Ch alquila, R2 é metilae R3 é Ci-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é Ch alquila, R2 é metilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é Ch alquilae R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é Ch alquilae R3 é Ch alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é Ch alquilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é metila, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é metila e R3é Ch alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é metila e R3é metila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é H.Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é Cmalquila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é H1 R2 é H e R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é H, R2 é Ci_4 alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é H, R2 é C1.4 alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é H, R2 é Ci_4 alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é H, R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é H1 R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é Ci_4 alquila, R2 é H eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é Ci-4 alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 1, R1 é C^4 alquila, R2 é Cmalquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é Ci-4 alquila, R2 é C1^alquila e R3 é Ci-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é Cm alquila, R2 é Chalquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é Ci.4 alquila, R2 é metilae R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é Cw alquila, R2 é metilae R3 é Cm alquila.Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é C1-4 alquila, R2 é metilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é C1-4 alquilae R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é C1-4 alquilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é C1-4 alquilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é metila e R3é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é metila e R3é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 1, R1 é metila, R2 é metila e R3é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é Ci-4alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é meti-la.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é H, R2 é Ci-4 alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é H, R2 é Ci-4 alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é H1 R2 é Ci-4 alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é H, R2 é metila e R3 éΗ.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é Η, R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 2, R1 é H1 R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 2, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 éH.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é C1.4 alquila, R2 é H eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 2, R1 é C1.4 alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é C1-4 alquila, R2 é C1.4alquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é C1-4 alquila, R2 é C1-4alquila e R3 é C1.4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é C1-4alquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é C1-4 alquila, R2 é metilae R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é C1-4 alquila, R2 é metilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é C1.4 alquila, R2 é metilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 2, R1 é metila, R2 é C1.4 alquilae R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é metila, R2 é C1.4 alquilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é metila, R2 é Cm alquilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é metila, R2 é metila e R3é H.
Em outra modalidade A é OH1 η é 2, R1 é metila, R2 é metila e R3é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 2, R1 é metila, R2 é metila e R3é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH1 η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é Chalquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é H, R2 é Cm alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é H, R2 é C1-4 alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é H, R2 é C1-4 alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH1 η é 2, R1 é H, R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é H, R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é Cv4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é Cm alquila, R2 é H eR3 é Ci-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 2, R1 é Cm alquila, R2 é H eR3 é metila.Em outra modalidade A é OH1 η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é C1.4alquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é C1.4alquila e R3 é Ci-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é C1^alquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é metilae R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é C1^ alquila, R2 é metilae R3 é C^4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é metilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é metila, R2 é Ci-4 alquilaeR3éH.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é metila, R2 é Ci-4 alquilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é metila, R2 é C1.4 alquilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é metila, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é OH, η é 2, R1 é metila, R2 é metila e R3é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é OH1 η é 2, R1 é metila, R2 é metila e R3é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é O, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é O, R1 é H, R2 é H e R3 é Ci_4alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é H, R2 é H e R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 0, R1 é H, R2 é C1-4 alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é SH1 η é 0, R1 é H, R2 é C1-4 alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é H, R2 é C1.4 alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 0, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é H, R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 0, R1 é H, R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é C1.4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é Ci-4 alquila, R2 é H eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é Ci-4 alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é Ci.4 alquila, R2 é Cv4alquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é Ci.4 alquila, R2 é Ci-4alquila e R3 é Ci-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é C1-4 alquila, R2 é Ci.4alquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é Cm alquila, R2 é metilae R3 é H,
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é C1-4 alquila, R2 é metilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é C1^ alquila, R2 é metilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metiia, R2 é H e R3 éH.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é Ci.4 alquilae R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é Cm alquilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é Ch alquilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é metila e R3é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é metila e R3é Cm alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é metila e R3é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é H, R2 é H e R3 é Cmalquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é H, R2 é H e R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é H, R2 é Cm alquila eR3 éH.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é H, R2 é Cw alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é H, R2 é Cm alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.Em outra modalidade A é SH1 η é 0, R1 é H, R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 0, R1 é H, R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 0, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é SH1 η é 0, R1 é C1^ alquila, R2 é H eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 0, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é C1-4 alquila, R2 é C1.4alquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é C1-4 alquila, R2 é C1-4alquila e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 0, R1 é C1-4 alquila, R2 é C1-4alquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é C1-4 alquila, R2 é metilae R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é C1-4 alquila, R2 é metilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é C1^ alquila, R2 é metilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH1 η é O1 R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é C1-4 alquilae R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é C1-4 alquilae R3 é C1.4 alquila.Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é Ci-4 alquilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 0, R1 é metila, R2 é metila e R3é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é metila e R3é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 0, R1 é metila, R2 é metila e R3é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é C^4alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H, R2 é C1-4 alquila eR3 éH.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H, R2 é Ci-4 alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H, R2 é Ci-4 alquila eé metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H, R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H, R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é Ci-4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é C1^ alquila, R2 é Ci-4alquila e R3 é Η.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é Ci-4 alquila, R2 é C1.4alquila e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é C1-4 alquila, R2 é C-i-4alquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é Ci-4 alquila, R2 é metilae R3 é H.
Em outra modalidade A é SH1 η é 1, R1 é C^ alquila, R2 é metilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é C1-4 alquila, R2 é metilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, né 1, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 é
metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é metila, R2 é C1.4 alquilae R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é metila, R2 é C1.4 alquilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é metila, R2 é C1-4 alquilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é metila, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é metila, R2 é metila e R3é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é metila, R2 é metila e R3é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é Cv4alquila.Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H1 R2 é H e R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 1, R1 é H1 R2 é Cm alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é SH1 η é 1, R1 é H, R2 é Ch alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H, R2 é Ch alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 1, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H, R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é H, R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é Ch alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é C1-4 alquila, R2 é Ci-4alquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é Ch alquila, R2 é Chalquila e R3 é Ch alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é Ch alquila, R2 é Chalquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 1, R1 é Ch alquila, R2 é metilae R3 é H.
Em outra modalidade A é SH1 η é 1, R1 é Ch alquila, R2 é metilae R3 é Ch alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é Ch alquila, R2 é metilae R3 é metila.Em outra modalidade A é SH1 η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade AéSH, né 1, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é metila, R2 é Ci-4 alquilae R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é metila, R2 é C1^ alquilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é metila, R2 é C1^ alquilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é metila, R2 é metila e R3é H.
Em outra modalidade A é SH1 η é 1, R1 é metila, R2 é metila e R3é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 1, R1 é metila, R2 é metila e R3é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é H1 R2 é H e R3 é Chalquila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é H1 R2 é H e R3 é meti-la.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é H1 R2 é Ci-4 alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é SH1 n é 2, R1 é H1 R2 é C1^ alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é H1 R2 é C1.4 alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é H1 R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é H, R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é C1^ alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é C1^alquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é Cwalquila e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é C1.4 alquila, R2 é C1^alquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é metilae R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é Ci.4 alquila, R2 é metilae R3 é C-i.4 alquila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é Ci.4 alquila, R2 é metilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é metila, R2 é Cv4 alquilae R3 é H.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é metila, R2 é Ci-4 alquilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é Ci-4 alquilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é metila e R3é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é metila, R2 é metila e R3é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é Ci-4alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é H1 R2 é C1-4 alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é H, R2 é Ci-4 alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é H, R2 é C1-4 alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é H, R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é H1 R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é Ci-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é C1.4alquila e R3 é H.Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é C1-4 alquila, R2 é C1-4alquila e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é C1^ alquila, R2 é C1.4alquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH1 η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é metilae R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é metilae R3 é Cv4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é Ci.4 alquila, R2 é metilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é Ci-4 alquilae R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é C^4 alquilae R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é Ci-4 alquilae R3 é metila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é metila e R3é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é SH, η é 2, R1 é metila, R2 é metila e R3é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H1 R2 é H e R3 é C1^alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H, R2 é H e R3 é meti-Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H, R2 é C1.4 alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H, R2 é Cv4 alquila eR3 é Ci-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H1 R2 é C1.4 alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H, R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H, R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é Ci-4 alquila, R2 é H eR3 éH.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é Ci-4 alquila, R2 é H eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é Ci-4 alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é Ci-4 alquila, R2 é Ci-4alquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é C1.4 alquila, R2 é Ci-4alquila e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é Ci-4 alquila, R2 é Ci-4alquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é Cm alquila, R2 é meti-la e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é Cv4 alquila, R2 é meti-la e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é C1^ alquila, R2 é meti-la e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é H e R3 éEm outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é Cm alqui-la e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é C1.4 alqui-la e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é Cw alqui-la e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é metila eR3 éH.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é metila eR3 é Ci-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é metila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H, R2 é H e R3 é Chalquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H, R2 é H e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H1 R2 é Ch alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H, R2 é Ci-4 alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H1 R2 é Ci-4 alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H1 R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é H, R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é C-i-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é C1.4 alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é C1.4 alquila, R2 é C^4alquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é C^4 alquila, R2 é Ci-4alquila e R3 é Ci-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é Ci.4 alquila, R2 é C^4alquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é Ci.4 alquila, R2 é meti-la e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é Ci-4 alquila, R2 é meti-la e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é Ci-4 alquila, R2 é meti-Ia e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é Ci.4 alqui-la e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é C^4 alqui-Ia e R3 é Ci-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é Ci.4 alqui-la e R3 é metila.Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é metila eR3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é metila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 0, R1 é metila, R2 é metila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é C1-4alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H, R2 é C1-4 alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H, R2 é C1-4 alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H, R2 é C1.4 alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H, R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H, R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Ci-4 alquila, R2 é H eR3 é Ci-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Ci.4 alquila, R2 é Ci-4alquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é C^4 alquila, R2 é Ci-4alquila e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Cm alquila, R2 é C1-4alquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Cm alquila, R2 é meti-la e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Cw alquila, R2 é meti-la e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Cv4 alquila, R2 é meti-la e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é NH2. η é 1, R1 é metila, R2 é Ch alqui-la e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2. η é 1, R1 é metila, R2 é C^ alqui-la e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é metila, R2 é Cm alqui-la e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é metila, R2 é metila eR3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é metila, R2 é metila eR3 é Cm alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é metila, R2 é metila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é Cmalquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H, R2 é H e R3 é metila.Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H, R2 é Cm alquila eR3 é Η.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H1 R2 é Cm alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H, R2 é Cr alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H1 R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Hf R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é H1 R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Ch alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Cm alquila, R2 é H eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Cw alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Ch alquila, R2 é C1-4alquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Cm alquila, R2 é Cmalquila e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Cm alquila, R2 é Cwalquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Cm alquila, R2 é meti-la e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Cm alquila, R2 é meti-la e R3 é Cm alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é Cm alquila, R2 é meti-la e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 éH.Em outra modalidade A é NH2l η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é metila, R2 é C1-4 alqui-la e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é metila, R2 é C1-4 alqui-la e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é metila, R2 é C1-4 alqui-Ia e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 1, R1 é metila, R2 é metila eR3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, né 1, R1 é metila, R2 é metila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, né 1, R1 é metila, R2 é metila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é C^4alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é Ci-4 alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é Ci-4 alquila eR3 é Ci.4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é C^4 alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é metila e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é C1-4 alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é C1-4 alquila, R2 é C1-4alquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é C1-4 alquila, R2 é Ci.4alquila e R3 é Ci-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é Ch alquila, R2 é Ci.4alquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é Cv4 alquila, R2 é meti-Ia e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é meti-la e R3 é C-i-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é C1.4 alquila, R2 é meti-la e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é Ci-4 alqui-la e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é C1.4 alqui-la e R3 é Ci-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é Ci.4 alqui-la e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é metila eR3 é Η.
Em outra modalidade A é NH2l η é 2, R1 é metila, R2 é metila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é metila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é C1.4alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é H e R3 é metiIa.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H1 R2 é C1-4 alquila eR3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é Cv4 alquila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é C1^ alquila eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é metila e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é metila e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é H, R2 é metila e R3 émetila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é H eR3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é C1.4 alquila, R2 é H eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é H eR3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é C1.4 alquila, R2 é C1-4alquila e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é C1.4 alquila, R2 é C1.4alquila e R3 é C1.4 alquila.Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é C1.4 alquila, R2 é C^4alquila e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é meti-la e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é Ci-4 alquila, R2 é meti-la e R3 é Ci-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é Cv4 alquila, R2 é meti-la e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 éC1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é H e R3 émetila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é Ci-4 alqui-la e R3 é H.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é Ci-4 alqui-la e R3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é Ci.4 alqui-Ia e R3 é metila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é metila eR3 éH.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é metila eR3 é C1-4 alquila.
Em outra modalidade A é NH2, η é 2, R1 é metila, R2 é metila eR3 é metila.
Outro composto compreende
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou um pró-fármaco deste;em que R é OH ou NH2.
Outro composto consiste em
<formula>formula see original document page 38</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou um pró-fármaco deste.
Outro composto consiste em
<formula>formula see original document page 38</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou um pró-fármaco deste.
Os compostos mostrados abaixo e um sal farmaceuticamenteaceitável, metabólitos ou pró-fármacos destes são especificamente e indivi-dualmente considerados e cada composto representa uma única modalidade.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Tautômeros da porção de imidazóis-2-tiona são possíveis paraos compostos descritos aqui. Exemplos dos tautômeros são mostrados abaixo.<formula>formula see original document page 39</formula>
Para qualquer estrutura descrita aqui, o escopo de um compostoda mesma forma inclui qualquer tautômero que pode ser formado. Os com-postos descritos aqui são agonistas de receptores a2 adrenérgicos. Em geralagonistas a2, podem aliviar as condições simpaticamente sensibilizadas queestão tipicamente associadas com períodos de tensão. Estes incluem 1) asensibilidade aumentada para estímulos tais como pressão intracraniana, luze ruído característicos de enxaquecas e outras cefaléias; 2) a sensibilidadeaumentada a estímulos colônicos característicos de Síndrome de IntestinoIrritável e outro distúrbios Gl tal como dispepsia funcional; 3) a sensação decoceira associada com psoríase e outras condições dermatológicas; 4) es-pasticidade e firmeza muscular; 5) sensibilidade aos estímulos normalmenteinócuos tais como toque leve e dor espontânea característica de condiçõescomo fibromialgia; 6) vários distúrbios cardiovasculares que envolvem hiper-tensão, taquicardia, isquemia cardíaca e vasoconstrição periférica; 7) distúr-bios metabólicos incluindo obesidade e resistência à insulina; 8) distúrbiosde comportamento tal como dependência de droga e álcool, distúrbio obses-sivo-compulsivo, síndrome de Tourette, transtorno de déficit de atenção, an-siedade e depressão; 9) função alterada do sistema imune tal como doençasauto-imunes incluindo lúpus eritematoso e distúrbios do olho seco; 10) dis-túrbios inflamatórios crônicos tais como doença de Crohn e gastrite; 11) su-dorese (hiperidrose) e tremor de frio ou de medo; e 12) disfunção sexual.
Agonists de Alfa2 são da mesma forma úteis no tratamento deglaucoma, pressão intra-ocular elevada, doenças neurodegenerativas inclu-indo Alzheimer, Mal-de-Parkinson, ALS, esquizofrenia, lesão do nervo isc-quêmica tal como acidente vascular cerebral ou lesão espinhal e lesão reti-nal quando ocorre em glaucoma, degeneração macular, retinopatia diabéti-ca, distrofias retinais, neuropatia óptica de Lebers, outras neuropatias ópti-cas, neurite óptica freqüentemente associada com esclerose múltipla, oclu-sões da veia retinal e procedimentos seguintes tais como terapia fotodinâmi-ca e LASIX. Da mesma forma incluídas são condições de dor crônica taiscomo dor de câncer, dor pós-operatória, dor alodínica, dor neuropática,CRPS ou causalgia, dor visceral.
Ao mesmo tempo que não pretendendo limitar o escopo da rea-ção de qualquer forma, descobriu-se surpreendentemente que os agonistasalfa2-adrenérgicos descritos são ativos sem sedação e outros efeitos colate-rais característicos. Os compostos exibem atividade em um modelo de ca-mundongo de hipersensibilidade tátil em que agonistas alfa2-adrenérgicostais como brimonidina (UK14.304) e clonidina são ativos. O modelo é de-pendente da atividade do sistema nervoso simpático (SNS) e pode em parterefletir ações simpatolíticas de agonistas alfa2-adrenérgicos. Os compostosdescritos da mesma forma diminuem a pressão intra-ocular. Os compostosdescritos podem ser empregados como analgésicos, particularmente em dorcrônica e dor visceral, com efeitos colaterais indesejáveis mínimos, tais co-mo sedação e depressão cardiovascular, geralmente vistos com outro ago-nists dos receptores a2.
Outras doenças que podem ser tratadas com os compostos des-critos aqui incluem, porém não estão limitadas aos aspectos neurodegenera-tivos das seguintes condições:
MACULOPATIAS/DEGENERAÇÃO RETINAL Degeneração Macular Rela-cionada à Idade Não Exsudativa (ARMD), Degeneração Macular Relaciona-da à Idade Exsudativa (ARMD), Neovascularização Coróide, Retinopatia Di-abética, Coriorretinopatia Sorosa Central, Edema Macular Cistóide, EdemaMacular Diabético, Degeneração Retinal Míope,
UVEÍTE/RETINITE/COROITE/OUTRAS DOENÇAS INFLAMATÓRIAS Epite-Iiopati Pigmentar Placóide Multifocal Aguda, Doença de Behcet, Retinocoroi-dopatia do tipo Chumbo de Caça, Infecciosas (Sífilis, Lyme, Tuberculose,Toxoplasmose), Uveíte Intermediária (Pars Planitis), Coroidite Multifocal,Síndrome do Ponto Branco Evanescente Múltipla (MEWDS), SarcoidoseOcular, Esclerite Posterior, Coroidite Serpiginosa, Fibrose Subretinal e Sín-drome de Uveíte, Síndrome de Vogt-Koianagi-Harada1 Coroidopatia Puncta-ta Interna, Epiteliopatia Pigmentar Placóide Multifocal Posterior Aguda, Epi-telite Pigmentar Retiniana Aguda, Neurorretinopatia Macular Aguda.DOENÇAS VASUCLARES/DOENCAS EXSUDATIVAS Retinopatia Diabéti-ca, Doença Oclusiva Arterial Retiniana1 Oclusão da Veia Central da Retina,Coagulopatia Intravascular Disseminada, Oclusão de Ramo da Veia Retinia-na, Mudanças de Fundo Hipertensivo, Síndrome Isquêmica Ocular, Microa-neurismas Arteriais Retinianos, Doença de Coat, Telangiectasia Parafoveo-lar, Oclusão da Veia Hemi-Retiniana, Papiloflebite, Oclusão da Artéria Cen-tral da Retina Artéria, Oclusão de Ramo da Artéria Retiniana, Doença daArtéria Carótida (CAD), Agiite de Galho Congelado, Retinopatia de CélulaFalciforme e outras Hemoglobinopatias, Estrias Angióides, VitreorretinopatiaExsudativa Familiar, Dornça de Eales
TRAUMÁTICAS/CIRÚRGICAS/AMBIENTAIS Oftalmia Simpática, DoençaRetiniana Uveítica, Descolamento da Retina, Trauma, Laser, PDT, Fotocoa-gulação, Hipoperfusão Durante Cirurgia, Retinopatia por Radiação, Retino-patia de Transplante de Medula Óssea
DISTÚRBIOS PROLIFERATIVOS Retinopatia Vítrea Proliferativa e Membra-nas Epirretinais
DISTÚRBIOS INFECCIOSOS Histoplasmose Ocular, Toxocaríase Ocular,Síndrome de Histoplasmose Ocular Presumida (POHS), Endoftalmite, Toxo-plasmose, Doenças Retinianas Associadas com Infecção por HIV, DoençaCoróide Associada com Infecção por HIV, Doença Uveítica associada comInfecção por HIV, Retinite Virótica, Necrose Retiniana Aguda, Necrose Reti-niana Externa Progressiva, Doença Retiniana Fúngica, Sífilis Ocular, Tuber-culose Ocular, Neurorretinite Subagudo Unilateral Difusa, MiíaseDISTÚRBIOS GENÉTICOS Retinite Pigmentosa, Distúrbios Sistêmicos comDistrofias Retinianas, Cegueira Noturna Estacionária Congênita, Distrofiasdos Cones, Doença de Stargardt E Fundus Flavimaculatus, Doença de Best,Distrofia Padrão do Epitélio Pigmentado Retiniano, Retinosquise ligada ao X,Distrofia macular de Sorsby, Maculopatia Concêntrica Benigna, DistrofiaCristalina de Bietti, pseudoxantoma elástico
LÁGRIMAS RETINIANAS/ORIFÍCIOS Descolamento da Retina, Orifício Ma-cular, Lágrima Retiniana GigantescaTUMORES Doença Retiniana Associada Com Tumores, Hipertrofia Congêni-ta De RPE1 Melanoma Uveal Posterior, Hemangioma Coróide, Osteoma Co-róide, Metástase Coróidel, Hamartoma Combinado da Retina e Epitélio Pig-mentado Retiniano, Retinoblastoma, Tumores Vasoproliferativo do FundoOcular, Astrocitoma Retiniano, Tumores Linfóides Intra-oculares.
Os compostos descritos aqui podem ser administrados em do-sagens farmaceuticamente eficazes. Tais dosagens normalmente são a do-se mínima necessária para alcançar o efeito terapêutico desejado; no trata-mento de dor crônica, esta quantidade seria aproximadamente aquela quan-tidade necessária para reduzir o desconforto causado pela dor em níveistoleráveis. Geralmente, tais doses serão na faixa 1-1000 mg/dia; mais prefe-rivelmente na faixa de 10 a 500 mg/dia. Entretanto, a quantidade atual docomposto a ser administrado em qualquer determinado caso será determi-nada por um médico levando em conta as circunstâncias pertinentes, taiscomo a gravidade da dor, a idade e peso do paciente, a condição física geraldo paciente, a causa da dor e a rotina de administração.
Os compostos descritos aqui podem ser administrados em do-sagens farmaceuticamente eficazes. Tais dosagens são normalmente a do-se mínima necessária para alcançar o efeito terapêutico desejado; no trata-mento de dor crônica, esta quantidade seria aproximadamente aquela ne-cessária para reduzir o desconforto causou pela dor em níveis toleráveis.Geralmente, tais doses estarão na faixa de 1-1000 mg/dia; mais preferivel-mente na faixa de 10 a 500 mg/dia. Entretanto, a quantidade atual do com-posto a ser administrado em qualquer determinado caso será determinadapor um médico levando em conta as circunstâncias pertinentes, tais como agravidade da dor, a idade e peso do paciente, a condição física geral do pa-ciente, a causa da dor e a rotina de administração.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é qualquer sal que man-tém a atividade do composto origem e não dá efeitos danosos ou desfavorá-veis adicionais no indivíduo em qual é administrado e no contexto no qual éadministrado comparado ao composto origem. Um sal farmaceuticamenteaceitável da mesma forma refere-se da mesma forma a qualquer sal quepode formar-se in vivo como um resultado da administração de um ácido,outro sal ou um pró-fármaco que é convertido em um ácido ou sal.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais ácidospodem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode com-preender um íon mono ou polivalente. De interesse particular são os íonsinorgânicos, lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais orgânicos podemser feitos com aminas, particularmente sais de amônio tais como mono-, di-e trialquil aminas ou etanol aminas. Sais podem da mesma forma ser forma-dos com cafeína, trometamina e moléculas similares. Ácido hidroclórico oualgum outro ácido farmaceuticamente aceitável pode formar um sal com umcomposto que inclui um grupo básico, tal como uma amina ou um anel depiridine.
Um " pró-fármaco" é um composto que é convertido em um com-posto terapeuticamente ativo depois da administração, e o termo deve serinterpretado tão amplamente aqui como é geralmente compreendido na téc-nica. Ao mesmo tempo que não pretendendo limitar o escopo da invenção,conversão pode ocorrer por hidrólise de um grupo éster ou algum outro gru-po biologicamente lábil. Geralmente, porém não necessariamente, um pró-fármaco é inativo ou menos ativo que o composto terapeuticamente ativo aoqual é convertido. Pró-fármacos de éster dos compostos descritos aqui sãoespecificamente considerados. Ao mesmo tempo que não pretendendo serlimitante, um éster pode ser um éster de alquila, um éster de arila ou um és-ter de heteroarila. O termo alquila tem o significado geralmente entendidopor aqueles versados na técnica e se refere às porções de alquila linear, ra-mificada ou cíclica. Esteres de Ci_6 alquila são particularmente úteis, onde aparte de alquila do éster tem de 1 a 6 átomos de carbono e inclui, porém nãoestá limitados a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila, f-butila, isômeros de pentila, isômeros de hexila, ciclopropila, ciclobuti-la, ciclopentila, cicloexila e combinações destes que têm de 1-6 átomos decarbono, etc. Da mesma forma considerados são tioésteres, isto é, compos-tos que têm uma porção de C(O)S-C; amida e pró-fármacos de base Schiff.Alguns exemplos de pró-fármacos útila são mostrados abaixo.<formula>formula see original document page 44</formula>
Aqueles versados na técnica entenderão facilmente que paraadministração ou a fabricação de medicamentos, os compostos descritosaqui podem ser misturados com excipientes farmaceuticamente aceitáveisque por si próprios são bem-conhecidos na técnica. Especificamente, umfármaco a ser administrado sistemicamente, pode ser composto em algumaspartes como um pó, pílula, comprimido ou similares ou como uma solução,emulsão, suspensão, aerossol, xarope ou elixir adequado para administra-ção oral ou parenteral ou inalação.
Para formas de dosagem sólidas ou medicamentos, veículos sóli-dos não tóxicos incluem, porém não estão limitados a, graus farmacêuticos demanitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, polialquilenoglicóis, talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de magnésio. As formasde dosagem sólidas podem ser não revestidas ou elas podem ser revestidaspor técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no tratogastrointestinal e assim fornecer uma ação prolongada durante um períodomais longo. Por exemplo, um material de retardamento tal como monoestea-rato de glicerila ou distearato de glicerila pode ser empregado. Eles podem serrevestidos da mesma forma pela técnica descrita na Pat. U.S. 4.256.108;4.166.452; e 4.265.874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos paracontrolar a liberação. As formas de dosagem farmaceuticamente administrá-veis líquidas podem, por exemplo, compreender uma solução ou suspensãode um ou mais dos compostos presentemente úteis e ajudantes farmacêuticosopcionais em um veículo, tal como por exemplo, água, solução salina, dextro-se aquosa, glicerol, etanol e similares, para desse modo formar uma soluçãoou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administradapode da mesma forma conter quantidades menores de substâncias auxiliaresnão tóxicas tais como agentes de umectação ou emulsificação, agentes detamponamento de pH e similares. Exemplos típicos de tais agentes auxiliaressão acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato desódio, oleato de trietanolamina, etc. Métodos atuais de preparar tais formas dedosagem são conhecidos ou ficarão evidentes, por aqueles versados nestatécnica; por exemplo, veja Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mack Publi-shing Company, Easton, Pa., 16â Edição, 1980. A composição da formulaçãoa ser administrada, em todo caso, contém uma quantidade de um ou mais doscompostos presentemente úteis em uma quantidade eficaz para fornecer oefeito terapêutico desejado.
Administração parenteral geralmente é caracterizada por inje-ção, subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente. Injetáveispodem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas oususpensões, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em lí-quido antes de injeção ou como emulsões. Por exemplo, excipientes ade-quados são água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol e similares. Alémdisso, se desejado, as composições farmacêuticas injetáveis a ser adminis-tradas podem da mesma forma conter quantidades menores de substânciasauxiliares não tóxicas tais como agentes de umectação ou emulsificação,agentes de tamponamento de pH e similares.
A quantidade do composto presentemente útil ou compostosadministrados é, claro, dependente do efeito terapêutico ou efeitos deseja-dos, do mamífero específico a ser tratado, da gravidade e natureza da con-dição do mamífero, da maneira de administração, da potência e farmacodi-nâmicas do composto particular ou compostos empregados e do julgamentodo médico prescrevendo. A dosagem terapeuticamente eficaz do compostopresentemente útil ou compostos está preferivelmente na faixa de cerca de0,5 ou cerca de 1 a cerca de 100 mg/kg/dia.Um líquido que é oftalmicamente aceitável é formulado tal quepode ser administrado topicamente ao olho. O conforto deve ser maximizadotanto quanto possível, embora às vezes as considerações de formulação(por exemplo, estabilidade do fármaco) possam necessitar menos que o con-forto ideal. No caso em que o conforto não pode ser maximizado, o líquidodeve ser formulado tal que o líquido é tolerável ao paciente para uso oftálmi-co tópico. Adicionalmente, um líquido oftalmicamente aceitável deve ser em-pacotado para uso único, ou contém um conservante para prevenir a conta-minação durante usos múltiplos.
Para aplicação oftálmica, soluções ou medicamentos são fre-qüentemente preparados empregando-se uma solução salina fisiológica co-mo um veículo principal. Soluções oftálmicas devem preferivelmente sermantidas em um pH confortável com um sistema de tampão apropriado. Asformulações podem da mesma forma conter conservantes farmaceuticamen-te aceitáveis, convencionais, estabilizadores e tensoativos.
Conservantes que podem ser empregados nas composiçõesfarmacêuticas da presente invenção incluem, porém não estão limitados a,cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e ni-trato fenilmercúrico. Por exemplo, um tensoativo útil é Tween 80. Igualmen-te, vários veículos úteis podem ser empregados nas preparações oftálmicasda presente invenção. Estes veículos incluem, porém não estão limitados a,álcool polivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carbo-ximetil celulose, hidroxietil celulose e água purificada.
Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados quando ne-cessário ou conveniente. Eles incluem, porém não estão limitados a, sais,particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina ouqualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.
Vários tampões e meios para ajustar pH podem ser empregadoscontanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Conse-qüentemente, tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato,tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser em-pregados para ajustar o pH destas formulações quando necessário.Em uma veia similar, um antioxidante oftalmicamente aceitávelpara uso na presente invenção inclui, porém não está limitado a, metabissul-fito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hi-droxitolueno butilado.
Outros componentes de excipiente que podem ser incluídos naspreparações oftálmicas são os agentes de quelação. Um agente de quela-ção útil é edetato de dissódio, embora outros agentes de quelação possamda mesma forma ser empregados no lugar ou junto com ele.
Os ingredientes são normalmente empregados nas seguintes quantidades:
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Para uso tópico, cremes, ungüentos, géis, soluções ou suspen-sões, etc., contendo o composto aqui descrito são empregados. Formula-ções tópicas geralmente podem ser compreendidas de veículo farmacêutico,co-solvente, emulsificador, realçador de penetração, sistema conservante eemoliente.
A dose atual dos compostos ativos da presente invenção depen-de do composto específico e da condição a ser tratada; a seleção da doseapropriada está bem dentro do conhecimento do técnico versado.
Uma modalidade é um composto que compreende
<formula>formula see original document page 47</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste; emque R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C1.4 alquila;
A é OH, NH2 ou SH; e
η é 0, 1 ou 2.
Em outra modalidade R1 é hidrogênio no composto acima.
Em outra modalidade R1 é hidrogênio e R2 é metila no compostoacima.
Em outra modalidade R3 é metila no composto acima.
Em outra modalidade η é 0 no composto acima.
Em outra modalidade η é 1 no composto acima.
Em outra modalidade η é 2 no composto acima.
Em outra modalidade R11 R2 e R3 são hidrogênio no compostoacima.
Em outra modalidade A é OH no composto acima.
Em outra modalidade A é SH no composto acima.
Em outra modalidade A é NH2 no composto acima.
Outra modalidade é um composto que compreende
<formula>formula see original document page 48</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste;em que R2 e R3 são independentemente H ou CH3 e η é 0, 1 ou 2.
Outra modalidade é um composto que compreende
<formula>formula see original document page 48</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste;em que R2 e R3 são independentemente H ou CH3 e η é 0, 1 ou 2.
Outra modalidade é um método que compreende administrar umcomposto a um mamífero para o tratamento de glaucoma ou hipertensãoocular, o referido composto que compreende
<formula>formula see original document page 49</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste;em que R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C1.4 alquila;
A é OH, NH2Ou SH; e
η é O, 1 ou 2.
Em outra modalidade R1 é hidrogênio no composto acima.
Em outra modalidade R1 é hidrogênio e R2 é metila no compostoacima.
Em outra modalidade R3 é metila no composto acima.
Em outra modalidade η é O no composto acima.
Em outra modalidade η é 1 no composto acima.
Em outra modalidade η é 2 no composto acima.
Em outra modalidade R11 R2 e R3 são hidrogênio no compostoacima.
Em outra modalidade A é OH no composto acima.
Em outra modalidade A é SH no composto acima.
Em outra modalidade A é NH2 no composto acima.
Em outra modalidade o referido composto compreende
<formula>formula see original document page 49</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste;em que R2 e R3 são independentemente H ou CH3 e η é O, 1 ou 2.
Em outra modalidade o referido composto compreende<formula>formula see original document page 50</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste;em que R2 e R3 são independentemente H ou CH3 e η é 0, 1 ou 2.
Outra modalidade é um método que compreende administrar umcomposto a um mamífero para o tratamento de dor, o referido composto quecompreende
<formula>formula see original document page 50</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste;em que R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C1.4 alquila;
A é OH, NH2Ou SH; e
η é 0, 1 ou 2.
Em outra modalidade R1 é hidrogênio no composto acima.
Em outra modalidade R1 é hidrogênio e R2 é metila no compostoacima.
Em outra modalidade R3 é metila no composto acima.
Em outra modalidade η é 0 no composto acima.
Em outra modalidade η é 1 no composto acima.
Em outra modalidade η é 2 no composto acima.
Em outra modalidade R1, R2 e R3 são hidrogênio no compostoacima.
Em outra modalidade A é OH no composto acima.
Em outra modalidade A é SH no composto acima.
Em outra modalidade A é NH2 no composto acima.
Em outra modalidade o referido composto compreende<formula>formula see original document page 51</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste;em que R2 e R3 são independentemente H ou CH3 e η é 0, 1 ou 2.
Em outra modalidade o referido composto compreende
<formula>formula see original document page 51</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste; emque R2 e R3 são independentemente H ou CH3 e η é 0, 1 ou 2.
Outra modalidade é o uso de um composto na fabricação de ummedicamento para o tratamento de dor, o referido composto que compreende
<formula>formula see original document page 51</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste; emque R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C1.4 alquila;
A é OH, NH2Ou SH; e
η é 0, 1 ou 2.
Em outra modalidade R1 é hidrogênio no composto acima.
Em outra modalidade R1 é hidrogênio e R2 é metila no compostoacima.
Em outra modalidade R3 é metila no composto acima.
Em outra modalidade η é 0 no composto acima.
Em outra modalidade η é 1 no composto acima.
Em outra modalidade η é 2 no composto acima.Em outra modalidade RY R2 e R3 são hidrogênio no compostoacima.
Em outra modalidade A é OH no composto acima.
Em outra modalidade A é SH no composto acima.
Em outra modalidade A é NH2 no composto acima.
Em outra modalidade o referido composto compreende
<formula>formula see original document page 52</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste;em que R2 e R3 são independentemente H ou CH3 e η é O, 1 ou 2.
Em outra modalidade o referido composto compreende
<formula>formula see original document page 52</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste;em que R2 e R3 são independentemente H ou CH3 e η é O, 1 ou 2.
Outra modalidade é o uso de um composto na fabricação de ummedicamento para o tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular, o refe-rido composto que compreende
<formula>formula see original document page 52</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste;em que R11 R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C^4 alquila;
A é OH, NH2 ou SH; e
η é O, 1 ou 2.
Em outra modalidade R1 é hidrogênio no composto acima.Em outra modalidade R1 é hidrogênio e R2 é metila no compostoacima.
Em outra modalidade R3 é metila no composto acima.
Em outra modalidade η é 0 no composto acima.
Em outra modalidade η é 1 no composto acima.
Em outra modalidade η é 2 no composto acima.
Em outra modalidade R1, R2 e R3 são hidrogênio no composto acima.
Em outra modalidade A é OH no composto acima.
Em outra modalidade A é SH no composto acima.
Em outra modalidade A é NH2 no composto acima.
Em outra modalidade o referido composto compreende
<formula>formula see original document page 53</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste;em que R2 e R3 são independentemente H ou CH3 e η é O1 1 ou 2.
Em outra modalidade o referido composto compreende
<formula>formula see original document page 53</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste;em que R2 e R3 são independentemente H ou CH3 e η é O, 1 ou 2.
Método A
Procedimento para a preparação de 4-(3-Hidroximetil-cicloex-3-enilmetil)-1.3-diidro-imidazol-2-triiona (Composto 1)<formula>formula see original document page 54</formula>
Composto 1
8-(2-Benzilóxi-etil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano (IntermediárioA1) (1,02 g, 3,70 mmols) (obtido como descrito em: Ciufolini. e outros J. A-mer. Chem. Soe. 1991, 113, 8016, incorporado aqui por referência) foi dis-solvido em acetona (100 mL) : H2O (5 mL) e reagido com TsOH (140 mg,0,74 mmol) a 45°C durante 5 horas. Depois de uma preparação aquosa pa-drão o material foi purificado por cromatografia em SiO2 para produzir 4-(2-benzilóxi-etil)-cicloexanona como um óleo incolor (97%).
Uma solução de LDA (33 ml, 1,5 M em Et2O) (disponibilizada porAldrich) em THF (50 mL) a -78°C foi tratada com 4-(2-benzilóxi-etil)-cicloexanona (9,5 g, 40,2 mmols). A mistura foi aquecida a O0C durante 30minutos antes de re-refriar a -78°C e adicionar HMPA (7 mL). Cianoformatode metila (4,1 mL, 85 mmols) (disponibilizado por Aldrich) foi adicionado e amistura foi agitada durante 15 minutos antes da preparação e extinção a-quosa. O produto foi purificado por cromatografia em SiO2 com 10% de E-tOAc:Hx, éster de metila de ácido 5-(2-Benzilóxi-etil)-2-oxo-cicloexanocarboxílico foi isolado 5,8 g (49%) e reduzido com um equivalentede NaBH4 em MeOH a -10°C. O álcool (Intermediário A2) foi purificado porcromatografia em SiO2 com 30 a 50% EtOAC:Hx. (-90% de rendimento).
Uma solução de éster de metila de ácido 5-(2-benzilóxi-etil)-2-hidróxi-cicloexanocarboxílico (Intermediário A2) (0,72 g, 2,48 mmols) empiridina (10 mL) foi tratada com SOCI2 (0,73 mL, 12,4 mmols) (disponibiliza-do por Aldrich) a ^20°C. A mistura foi permitida reagir durante 15 minutos efoi em seguida aquecida a 55°C durante 16 horas. Os solventes foram remo-vidos sob vácuo e o resíduo foi diluído em éter a 0°C. A solução foi extingui-da com água, lavada com 1M de HCI, 5% de NaOH e salmoura. O materialorgânico foi secado em MgSO4, filtrado e liberado de solvente. A mistura foidiluída com benzeno e água foi removida por destilação azeotrópica sob vá-cuo. O resíduo foi dissolvido em benzeno (15 mL) e DBU (0,76 mL, 5 mmols)foi adicionado. A mistura foi reagida durante 30 minutos em temperaturaambiente. Depois da preparação e cromatografia em SiO2 com 20% de EtO-Ac:Hx, éster de metila de ácido 5-(2-benzilóxi-etil)-cicloex-1-enocarboxílico(Intermediário A3) foi isolado 0,56 g (82%).
Intermediário A3 (6,5 g) foi dissolvido em THF (100 mL) e adi-cionado a uma solução de DIBAL (70 mL, IM em hexano) (disponibilizadopor Aldrich) em THF (160 mL) a -35°C durante 35 minutos. A mistura foi ex-tinguida com a solução de sal de Rochelle e extraída com éter. O resíduosecado foi purificado por cromatografia em SiO2 com 30% de EtOAcrHx paraproduzir [5-(2-benzilóxi-etil)-cicloex-1-enil]-metanol 4,6 g (80%). Uma solu-ção do álcool (4,0 g, 18,7 mmols) em DMF (60 mL) foi tratada com trietilami-na (3 mL) seguida por TBSCI (3,0 g, 22,4 mois) durante 20 minutos em tem-peratura ambiente. O resíduo foi isolado a partir de uma preparação aquosoe purificado por cromatografia para produzir [5-(2-benzilóxi-etil)-cicloex-1-enilmetóxi]-terc-butil-dimetil-silano (Intermediário A4) 3,6 g (63%).
A álcool protegido por benzila (Intermediário A4) (2,0 g, 5,55mmols) em THF (20 mL) foi resfriado a -70°C e NH3 foi condensado nestefrasco (-20 mL). Os pedaços grossos foram adicionados e a mistura foipermitida agitar a -70°C durante 15 minutos. A mistura foi aquecida a -30°Cdurante 20 minutos. A mistura foi extinguida com NH4CI e o produto foi iso-lado por extração. O resíduo foi purificado por cromatografia em SiO2 com25% de EtOAc:Hx (99%). O álcool foi oxidado pelo protocolo "tipo Swern"padrão. Uma solução de cloreto de oxalila (33 mL, 2M em CH2CI2) (disponi-bilizada por Aldrich) em CH2CI2 foi resfriado a -78°C. DMSO (5,4 mL, 76mmols) em CH2CI2 (80 mL) foi adicionado por meio de funil de adição duran-te 45 minutos e a mistura agitada durante uma adição de 45 minutos. Umasolução do álcool, 2-[3-(terc-butil·dimetil-silaniloximetil)-cicloex-3-enil]-etanol(13,7 g, 50,8 mmols) em CH2CI2 (45 mL) foi adicionada durante 30 minutos aesta solução a -78°C. Depois de 1 hora, NEt3 (14,5 mL) em CH2CI2 (10 mL)foi adicionado durante 15 minutos e a mistura foi aquecida em temperaturaambiente durante 3 horas. Depois de preparação aquosa padrão e purifica-ção cromatográfica instantânea, [3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-cicloex-3-enil]-acetaldeído (Intermediário A5) foi isolado 10 g (-75%).
O aldeído (Intermediário A5) (10 g, 37,2 mmols) em etanol ani-droso (70 mL) foi tratado com isocianeto de tosilmetila (7,2 g, 3,7 mmols)(disponibilizado por Aldrich) seguido por adição de uma quantidade catalíticade NaCN (150 mg). A mistura foi reduzida em volume durante cerca de 20mL sob pressão reduzida em temperatura ambiente durante 15 minutos. Oresíduo foi dissolvido em NH3 (7M em MeOH) e colocado em tubos re-selável e aquecidos a 100°C durante 18 horas. A mistura foi resfriada e osolvente removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia ins-tantânea em sílica-gel com 5% de MeOH:EtOAc para remover TsOH e oproduto foi eluído com 5% de NH3-MeOH em CH2CI2 para produzir 7 g (60%)de 4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-cicloex-3-enilmetil]-1 H-imidazol (In-termediário A6).
Uma mistura de 4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-cicloex-3-enilmetil]-1 H-imidazol (Intermediário A6) (6,0 g, 19,6 mmols) em THF (100mL) e água (80 mL) foi tratada com NaHCO3 (16,8 g) e fenilclorotionoformato(6,63 mL, 49 mmols) (disponibilizada por Aldrich). A mistura foi agitada du-rante 5,5 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (40mL) e éter (50 mL). A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foiextraída com éter (2 χ 30 mL). As camadas orgânicas foram secadas emMgSO4 e filtradas. O resíduo foi concentrado sob vácuo, diluído com MeOH(100 mL) e reagido com NEt3 (15 mL) em temperatura ambiente durante 15horas. O solvente foi removido sob vácuo e substituído com 30% deCH2CI2:hexano. O solvente foi novamente removido e os sólidos formados.O sólido foi novamente suspenso em 30% de CH2CI2:hexano e coletado emum filtro. O material foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 3 a 5%de NH3-MeOH em CH2CI2 para produzir 4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-cicloex-3-enilmetil]-1,3-diidro-imidazol-2-tiona 4,1 g (62%).
Uma solução do 4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-cicloex-3-enilmetil]-1,3-diidro-imidazol-2-tiona (3 g) em CH2CI2 (50 mL) e acetonitrilo(50 mL) a -10°C foi tratada com HF-piridina (1,9 mL) (disponibilizada por Al-drich), o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante não maisdo que 45 minutos em temperatura ambiente. NaHCOa sólido foi adicionadocuidadosamente à suspensão e a agitação foi continuada durante 30 minu-tos. O solvente foi removido sob vácuo e substituído com 7% de NH3-MeOHem CH2CI2 e concentrado em sílica-gel. O resíduo foi purificado por croma-tografia por eluição com 5% de NH3-MeOHrCH2CI2 para 7% de NH3-MeOHrCH2CI2 para produzir álcool 4-(3-hidroximetil-cicloex-3-enilmetil)-1,3-diidro-imidazol-2-tiona puro (Composto 1) 1,6 g (80%).
1H RMN (300 MHz, MeOD-d4) δ 6,57 (s, 1H), 5,64 (brs, 1H), 3,88 (s, 2H),3,30 (t, J= 1,5 Hz, 1H), 2,45 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 2,10 - 2,04 (m, 3H), 1,94 -1,70 (séries de m, 3H), 1,28-1,15 (m, 1H).
Exemplo B
Método B: Procedimento para a preparação de éster de 5-(2-tioxo-2,3-diidro-1H-imidazol-4-ilmetil)-cicloex-1-enilmetila de ácido benzóico (Composto 2)
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma mistura de 4-(3-hidroximetil-cicloex-3-enilmetil)-1,3-diidro-imidazol-2-ona (Composto 2) (200 mg, 0,9 mmol) em DMF (1,6 mL) eCH2CI2 (5 mL) foi tratada com EDCI (256 mg, 1,34 mmol) (disponibilizada porAldrich), ácido benzóico (144 mg, 1,18 mmol) (disponibilizada por Aldrich) eDMAP (32 mg, 0,26 mmol) (disponibilizado por Aldrich). A mistura foi agitadadurante 24 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluídacom EtOAc (30 mL) e lavada com água (1 χ 20 mL), 5% de HCI (2 χ 20 mL),salmoura (1 χ 20 mL). A camada orgânica foi separada e secada em MgSO4.O material foi liberado de solvente e purificado por cromatografia em SiO2com 30% a 50% a 70% de EtOAc:hexano para produzir éster de 5-(2-tioxo-2,3-diidro-1 H-imidazol-4-ilmetil)-cicloex-1-enilmetila de ácido benzóico(Composto 2) como um sólido espumoso, 155 mg (53%). 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 11,0 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,05 - 8,02 (m, 2H), 7,58 - 7,42 (m,3H), 6,43 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,56 - 2,40 (m, 2H), 2,18 - 1,74(m, 5H), 1,31 - 1,24 (m, 2H).
Exemplo B-1
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uso de ácido ciclopentil acético (comercialmente disponibilizadopor Aldrich) em Método B produziu éster de 5-(2-tioxo-2,3-diidro-1H-imidazol-4-ilmetil)-cicloex-1-enilmetila de ácido ciclopentil-acético (Compos-to 3) (38%). 1H RMN (300. MHz1 CDCI3) δ 11,4 (brs, 1H), 11,2 (brs, 1H), 6,49(s, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,51 - 2,48 (m, 2H), 2,35 (d, J = 7,5 Hz,2H), 2,25 - 2,05 (m, 1H), 1,84 -1,16 (séries de m, 15H).
Procedimento para a preparação de 4-(3-aminometil-cicloex-3-enilmeti0-1.3-diidro-imidazol-2-tiona (Composto 4)
<formula>formula see original document page 58</formula>Em um frasco de base arredondada, de quatro gargalos, de 72L, equipado com um agitador mecânico, um termo-elemento revestido comTeflon, um funil de adição e uma entrada de nitrogênio foram colocados, sobnitrogênio, pó de Zinco, (tamanho de partícula < 10 mícrons, foi adquirido deSIGMA-ALDRICH, Inc) (1985 g, 30,5 mols) e tetraidrofurano seco (19,5 L). Amistura foi resfriada a 0°C empregando-se um banho de resfriamento efici-ente e dibromometano (2110 g, 12,1 mols) foi adicionado em gotas durante15 minutos mantendo a temperatura a 0°C. Depois de agitar durante 15 mi-nutos a 0°C, a mistura de reação foi resfriada a -40°C. Cloreto de citânio (IV)(2303 g, 12,1 mols) foi adicionado em gotas durante 1 Vz horas a -40°C. Ad-vertência: A adição de TiCI4 é muito exotérmica. O banho de resfriamentofoi mantido a -60°C e a temperatura de reação foi mantida a -45 a -35°C,durante esta carga. Se a carga de TiCI4 é feita muito rapidamente, a misturade reação tende a solidificar até uma massa sólida. A mistura de reação re-sultante foi permitida aquecer a 0°C (-2-3 horas) e em seguida agitada à-quela temperatura durante um adicional de 3 horas. O Intermediário C1 (ob-tido de acordo com os procedimentos em Webster, F. X. e outros al. Synthe-sis 922, 1987) (425 g, 3,03 mols) foi adicionado como um sólido, em porçõesde 50-100 g durante 30 minutos mantendo a temperatura 0-10°C,empregando-se um banho de resfriamento mantido a -20°C. A misturade reação marrom esverdeado resultante foi permitida agitar durante a noiteao mesmo tempo que aquecendo em temperatura ambiente. Depois que areação foi concluída como julgado por HPLC (Nota), a batelada foi resfriadaa 0°C e cuidadosamente extinguida com 1M de NaHSO4 (31,9 L, 31,9 mols)mantendo a temperatura a 0-10°C (1 -1,5 hora). O pH da mistura aquosa pre-ta escura foi tipicamente 2-3. Depois da adição de NaHSO4 foi concluída, amistura resultante foi extraída com hexano (2x7 L). Os extratos orgânicosforam combinados e extraídos com 1N de NaOH (1 χ 12 L e 2 χ 6,6 L). Ascamadas de NaOH aquosas foram combinadas, transferidas outra vez nofrasco de reação junto com hexano (7 L), resfriadas a 15°C e acidificadascom 33% de NaHSO4 aquoso (9 L) em pH 1-2 ao mesmo tempo que man-tendo a temperatura entre 15-25°C. A mistura foi agitada vigorosamente du-rante 1-2 minutos e em seguida as camadas foram separadas. A batelada foiextraída uma segunda vez com hexano (7 L). As porções orgânicas combi-nadas foram secadas (MgSO4, 200 gm) e concentradas em vácuo a 30-35°Cpara produzir 290 g do Intermediário C2 como um óleo amarelo pálido claroque contém -15-17% de hexano (57% de rendimento).
Em um frasco de três gargalos equipado com um funil de adição,termo-elemento e uma entrada de N2, foi adicionado uma solução de THF(anidrosa, 200 mL) do ácido carboxílico, intermediário C2 (40 g, 0,290 mol).Esta solução foi resfriada a 0°C. O funil de adição foi carregado com hidróxi-do de tetrabutilamônio (TBAH, 40% em H2O, 209 ml, 0,318 mol) e adiciona-do em gotas à solução de ácido resfriada. Depois que a adição foi concluída,o banho de resfriamento foi removido e a mistura agitada durante 1 hora.Depois deste tempo, Mel (45 mL, 0,725 mol) foi adicionado lentamente e amistura agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de rea-ção foi diluída com H2O e transferida para um funil sep., o orgânico foi cole-cionado e a porção aquosa lavada com Et2O (3 χ 200 mL). A porção orgâni-ca combinada foi em seguida lavada com 10% de ácido cítrico (400 mL) esalmoura, em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em baixatemp. para produzir um líquido amarelo, Intermediário C3 (39 g, 88%) quefoi empregado sem outra purificação.
Ao éster de metila, Intermediário C3 (20 g, 0,131 mol) em tolu-eno (600 mL) resfriado a -10°C, foi adicionado em gotas Dibal-H (1M emHex, 0,393 mol, 393 mL). Depois que a adição foi concluída, o banho de res-friamento foi removido e a agitação foi continuada em temperatura ambientedurante 2 horas, depois do que, a mistura foi resfriada a 0°C e MeOH (100mL) adicionado lentamente e cuidadosamente para minimizar qualquer es-pumação. Na adição de MeOH, a solução começa a formar um gel e ficadifícil de agitar com uma barra agitadora. Depois que a adição de MeOH foiconcluída, a solução salina de Rochelle saturada (300 mL) foi adicionada.Neste momento o gel começou a dissolver. Esta mistura foi agitada duranteum adicional de 2 horas ou até que o gel dissolva completamente e duascamadas sejam observadas. A mistura foi em seguida transferida para umfunil sep. e a camada orgânica coletada. A camada aquosa foi lavada comEtOAc (3 χ 250 mL). A porção orgânica combinada foi lavada com salmourae secada em Na2SO4, filtrado e concentrada em baixa temp., para produzir oproduto, Intermediário C4 como um líquido incolor (15,5 g, 95%).
Em um frasco carregado com álcool, Intermediário C4 (16,7 g,0,134 mol) e EtOAc (600 mL) foi adicionado imidazol (0,469 mol, 32 g) emuma porção, e a mistura agitada em temperatura ambiente até que o imida-zol dissolvesse, uma vez o imidazol dissolvido, TDPS-CI (0,201 mol, 43 mL)foi adicionado em uma porção, uma suspensão formou-se imediatamente,esta mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A misturafoi filtrada e concentrada. O concentrado foi suspenso em hexano e purifica-do por filtração através de SiO2 (300 g) e lavagem com hexano. O filtrado foiconcentrado para produzir o produto, Intermediário C5 como um líquidoincolor (34 g, 90%).
Preparação de Disamilborano (Sia)2BH: Para preparar 600 ml de0,5M de (Sia)2BH. Em um frasco de base arredondada de três gargalos, se-cado em forno, equipado com um funil de adição, termo-elemento e entradade N2, foi adicionado BH3-THF (1M em THF, 0,3 mol, 300 mL) e resfriado a0°C. Nesta solução foi adicionado 2-metil-2-buteno (64 ml, 06 mol) em THF(anid., 236 mL) lentamente. A mistura foi agitada durante 2 horas a 0°C. Estasolução pode ser armazenada durante a noite no ambiente frio ou 2 dias nocongelador a - 40C.
Um frasco de três gargalos, secado em forno, equipado com umfunil de adição, termo-elemento e entrada de N2, foi carregado com o di-alceno protegido por TIPS, Intermediário C5 (50 g, 0,178 mol) em THF (a-nid., 535 mL) e resfriado a 0°C. (Sia)2BH foi adicionado lentamente por meiodo funil de adição, verificando para não deixar a temperatura ir acima de5°C. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi agitada durante um adi-cional de 2 horas a 0°C. Neste momento, NaOH (3N, 148 mL) foi adicionadomuito lentamente e cuidadosamente para manter a temperatura abaixo de10°C e minimizar a espumação. A adição de NaOH foi seguida pela adiçãode H2O2 (35% em H2O, 47 mL). NB: há uma exotermia latente enorme du-rante esta adição, desse modo o material foi adicionado com precaução emantido a uma temperatura abaixo de 10°C. Uma vez que a adição foi con-cluída, o banho de resfriamento foi removido e a mistura agitada mais uma 1hora. A mistura foi diluída com H2O e transferida para um funil sep., o orgâ-nico foi separado e o aquoso foi lavado com EtOAc (3 χ 300 mL). A porçãoorgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O mate-rial bruto foi purificado por cromatografia em SiO2 (750 g) eluindo com 9 : 1de hexano: EtOAc (6000 mL) seguido por 8 : 2 de hexano : EtOAc (2000mL) para produzir o produto Intermediário C6 como um líquido incolor (39 g,73%). Uma solução que contém a olefina protegida por TIPS IntermediárioC6 (8,5 g, 0,028 mol) e THF (anid., 160 mL) foi resfriada a O0C e sob umacorrente de N2 foi adicionado PPh3 (0,085 mol, 22,3 g) em uma porção. Amistura foi agitada até que todo o PPh3 tenha sido dissolvido, DEAD (0,085mol, 13,4 mL) foi adicionado em gotas por meio de funil de adição. Depoisque a adição foi concluída, a mistura foi agitada durante 15 minutos, em se-guida cianoidrina (0,085 mol, 7,8 mL) foi adicionada lentamente. Depois quea adição foi concluída, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foiconcentrada e o resíduo apreendido em hexano e filtrado. O Filtrado foi con-centrado e purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (150 g) eluindocom 95: 5 de hexano : EtOAc para produzir para o produto IntermediárioC7 como um líquido amarelo pálido (8,3 g, 95%).
Em uma solução que contém o nitrilo protegido por TIPS, Inter-mediário C7 (12,0 g, 0,039 mol) e THF (60 mL) em temperatura ambiente, esob um fluxo de N2, foi adicionado TBAF (59 mL, 0,059 mol, 1M em THF). Amistura de reação foi agitada durante 3 horas, em seguida diluída com H2O(250 mL) e transferida para um funil separador. A camada orgânica foi sepa-rada e o aquoso foi extraído com EtOAc (3 χ 100 mL). A porção orgânicacombinada foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna em SiO2 (150 g) eluindo com 7 : 3 dehexano : EtOAc para produzir o produto, Intermediário C8 como um óleoincolor (5,5 g, 93%).Uma solução de hidroxinitrilo, Intermediário C8 (6,0 g, 0,040mol), PPh3 (15,6 g, 0,060 mol), ftalimida (9,4 g, 0,064 mol) e THF anid. (300mL) sob uma corrente de N2 em temperatura ambiente foi adicionado DEAD(10,1 ml, 0,064 mol) durante 30 min. Depois que a adição foi concluída, amistura foi agitada durante um adicional de 2 h depois que H2O (200 mL) foiadicionado e a mistura transferida para um funil sep. A camada orgânica foiseparada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 χ 200 mL). O orgâ-nico combinado foi secado em Na2SO4, filtrado e adsorvido em SiO2 (50 g).A purificação foi por cromatografia de coluna em SiO2 (200 g) eluindo primei-ro com 9:1 de hexano: EtOAc em seguida com 6:4 de hexano:EtOAc paraproduzir para o produto, Intermediário C9 como um sólido branco (11,0 g, 95%).
Uma solução que contém nitrilo protegido por ftalimida, Inter-mediário C9 (5,0 g, 0,017 mol), hidrato de hidrazina (3,4 mL, 0,070 mol) eEtOH (150 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h depoisque HCI conc. (5 mL) foi adicionado e a mistura aquecida em refluxo durante1 h A mistura foi resfriada em um banho de gelo, em seguida, filtrada e oresíduo lavado com EtOH frio. O filtrado foi concentrado e novamente filtradoe o resíduo lavado com EtOH frio. O filtrado foi novamente concentrado emseguida triturado com Et2O para produzir para o produto, Intermediário C10como um sólido quase branco (3,2 g, 98%).
Uma solução que contém o sal de amina, Intermediário C10(11,0 g, 0,060 mol), A/,A/-dimetiiuréia (5,2 g, 0,060 mol), trietilamina (12,3 mL,0,090 mol) e EtOH (100 mL) foi aquecida em refluxo suave durante a noite.A solução foi em seguida evaporada e o resíduo diluído com EtOAc (200mL) e em seguida lavada com H2O (3 χ 50 mL). A porção orgânica foi seca-da em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna em SiO2 (250 g) eluindo com 8:3 de Et20:acetonapara produzir para o produto, Intermediário C11 como uma substância inco-lor (8,6 g, 55%).
Em um frasco de três gargalos equipado com dois funis de adi-ção e uma entrada de nitrogênio foi adicionado tBuOK (20 mL, 1M em THF,0,020 mol) em temperatura ambiente. À base foi adicionada uma soluçãoque contém DME (70 mL), o nitrilo, Intermediário C11 (5,0 g, 0,020 mol) eTMSCH2NC (2,7 mL, 0,020 mol) lentamente. Depois que a adição foi conclu-ída, a mistura foi agitada durante 45 min. tBuOK (20 mL) foi adicionado emuma porção seguido pela adição em gotas de TMSCH2NC (2,7 mL) em se-guida agitada durante 30 min. tBuOK (5 mL) foi novamente adicionado se-guido pela adição em gotas de TMSCH2NC (1,5 mL) em seguida agitadodurante 30 min. A mistura foi agitada durante mais 2 h A mistura de reaçãofoi diluída com H2O (100 mL) em seguida transferida para um funil sep. e oorgânico separado. O aquoso foi lavado com CH2CI2 (3 χ 100 mL). O orgâni-co combinado foi lavado com salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e con-centrado. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em Si-O2 (150 g) eluindo com 16:1 de CH2CI2: MeOH para produzir o produto, In-termediário C12 como um líquido incolor (2,6 g, 45%)
Em um frasco de base redonda equipado com um funil de adiçãoe uma entrada de nitrogênio foi adicionado NaHCO3 (7,0 g, 0,080 mol) e H2O(25 mL). A esta mistura foi adicionado o imidazol, Intermediário C12 (2,0 g,0,007) e Et2O (50 mL). A mistura foi agitada durante 20 min em temperaturaambiente. Em seguida, uma solução contendo fenilclorotionoformato (2,5mL, 0,018 mol) e Et2O (10 mL) foi adicionada lentamente. Depois que a adi-ção foi concluída, a mistura foi agitada durante 4 h em temperatura ambienteem seguida diluída com H2O (100 mL) e transferida para um funil separatórioe o orgânico separado. O aquoso foi lavado com Et2O (3x150 mL). O orgâni-co combinado foi lavado com salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e con-centrado. O material bruto foi diluído com MeOH (40 mL) e Et3N (3,0 mL)adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. Àmistura de reação foi adicionado SiO2 (20 g) e a mistura concentrada até asecura. O produto foi obtido por cromatografia em SiO2 (150 g) eluindo pri-meiro com 100% de CH2CI2 (250 mL) seguido por 16:1 de CH2CI2: MeOHpara produzir o produto, Intermediário C13 como uma goma amarela (1,0 g,43%).
Em um frasco de base redonda carregado com o imidazol-2-tiona, Intermediário C13 (0,4 g, 1,2 mmol) dissolvido em MeOH (10 mL) foiadicionado HCI conc. (0,13 mL, 1,5 mmol) e a mistura agitada durante 1,5 hem temperatura ambiente. À mistura foi em seguida adicionado H2O (5 mL)e NaHCO3 (2,5 g, 28 mmols) e agitada durante mais 30 min. A esta misturafoi adicionado SiO2 (20 g) e o solvente evapourado até a secura. O produtofoi obtido por cromatografia em SiO2 (50 g), lavando primeiro com 100% deCH2CI2 (150 mL) seguido por 16:1 de CH2CI2: MeOH1 em seguida 100% deMeOH. O produto foi obtido como um sólido amarelo, que foi triturado cométer para produzir um sólido amarelo 4-(3-aminometil-cicloex-3-enilmetil)-1,3-diidro-imidazol-2-tiona, Composto 4 (200 mg, 74%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 6,61 (s, 1H), 5,84 (brs, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,51-2,47 (m, 2H), 2,17-1,79 (série de m, 5H), 1,20-1,25 (m, 2H).
Exemplo B-2
Método B-2: Procedimento para a preparação de (+HF0-4-(3-Hidroximetil-cicloex-3-enilmetiD-1,3-diidro-imidazol-2-tiona (Composto 5)
<formula>formula see original document page 65</formula>
HPLC quiral de Composto 1 sob as condições seguintes: colunaChiralpak AD®, 25% de EtOH:hexano, rt, uv 280nm, ImLVm, produziu osseguintes enantiômeros: primeiro eluindo (-)-(S)-4-(3-hidroximetil-cicloex-3-enilmetil)-1,3 - diidro-imidazol-2-tiona (Composto 6) (98% ee) e segundoeluindo (+)-(R)-4-(3-hidroximetil-cicloex-3-enilmetil)-1,3-diidro-imidazol-2-tiona (Composto 5) (97% ee). 1H RMN (300 MHz1 MeOD-d4) δ 6,57 (s, 1H),5,64 (brs, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,30 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H),2,10-2,04 (m, 3H), 1,94-1,70 (série de m, 3H), 1,28-1,15 (m, 1H).
Exemplo B-3
Método B-3: Procedimento para a preparação de éster de 5-(2-tioxo-2,3-diidro-1H-imidazol-4-ilmetil)-cic[oex-1-enilmetila de ácido (+)-benzóico
(Composto 7)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura de (+)-4-(3-hidroximetil-cicloex-3-enilmetil)-1,3-diidro-imidazol-2-ona (Composto 5) (200 mg, 0,9 mmol) em DMF (1,6 mL) eCH2CI2 (5 mL) foi tratada com EDCI (256 mg, 1,34 mmol) ácido benzóico(144 mg, 1,18 mmol) e DMAP (32 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada du-rante 24 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluídacom EtOAc (30 mL) e lavada com água (1x20 mL), 5% de HCI (2x20 mL),salmoura (1x20 mL). A camada orgânica foi separada e secada em MgSO4.
O material foi liberado do solvente e purificado por cromatografia em SiO2com 30% a 50% a 70% de EtOAc:hexano para produzir éster de 5-(2-tioxo-2,3-diidro-1 H-imidazol-4-ilmetil)-cicloex-1 -enilmetila de ácido (+)benzóico(Composto 7) como um sólido espumoso, 155 mg (53%).
rotação opt. [a]D20 +56,3° (c = 0,4 em CHCI3)
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 11,0 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,05-8,02 (m, 2H),7,58-7,42 (m, 3H), 6,43 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,56-2,40 (m, 2H),2,18-1,74 (m, 5H), 1,31-1,24 (m,2H).
Exemplo B-4
Uso de ácido ciclopentil acético (comercialmente disponibilizadopor Aldrich) no Método B-3 produziu éster de 5-(2-tioxo-2,3-diidro-1 H-imidazol-4-ilmetil)-cicloex-1-enilmetila de ácido (+)-ciclopentil-ácido (Com-posto 8) (38%).
rotação opt. [a]D20 +45° (c = 0,25 em CHCI3)
1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 11,4 (brs, 1H), 11,2 (brs, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,72(s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,51-2,48 (m, 2H), 2,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25-2,05(m, 1H), 1,84-1,16 (série de m, 15H).
Ensaio de Tecnologia de Amplificação e Seleção de Receptor (RSAT)
O ensaio de RSAT mede uma perda mediada por receptor deinibição de contato que resulta na proliferação seletiva de células contendoreceptor em uma população misturada de células confluentes. O aumento nonúmero de célula é avaliado com um gene marcador transfectado apropriadotal como β-galactosidase, a atividade de qual pode ser medido facilmenteem um formato de 96 cavidades. Receptores que ativam a proteína G, Gq1elidam esta resposta. Receptores Alfa2, que normalmente acoplam em Giativam a resposta de RSAT quando co-expressos com uma proteína Gq hí-brida que tem um domínio de reconhecimento de receptor Gi1 chamadoGq/i5.
Células NIH-3T3 são semeadas em uma densidade de 2x106 decélulas em pratos de 15 cm e mantidas em meio de Eagle modificado deDulbecco suplementado com 10% de soro de bezerro. Um dia depois, ascélulas são co-transfectadas por precipitação de fosfato de cálcio com plas-mídeos de expressão mamífero codificando p-SV-p-galactosidase (5-10 μg)Ireceptor (1-2 μg) e proteína G (1-2 μς). 40 μg de DNA de esperma de sal-mão podem da mesma forma ser incluídos na mistura de transfecção. Meiosfrescos são adicionadas no dia seguinte e 1-2 dias depois, as células sãocolhidas e congeladas em 50 alíquotas de ensaio. As células são desconge-ladas e 100 μΙ adicionados a 100 μΙ de alíquotas de várias concentrações defármacos em triplicata em discos de 96 cavidades. Incubações continuam72-96 h a 37°C. Depois da lavagem solução salina tamponada de fosfato,atividade de enzima de beta-galactosidase é determinada adicionado-se 200μΙ do substrate cromogênico (consistindo em 3,5 mM de o-nitrofenil-p-D-galactopiranosídeo e 0,5% de nonidet P-40 em solução salina tamponada defosfato), incubando-se durante a noite a 30°C e medindo a densidade ópticaem 420 nm. A absorvência é uma medida de atividade de enzima, que de-pende de número celular e reflete uma proliferação de célula mediada porreceptor. A eficácia ou atividade intrínseca é calculada como uma relação doefeito máximo da droga para o efeito máximo de um agonista completo pa-drão para cada subtipo de receptor. Brimonidina, da mesma forma chamadaUK14304, a estrutura química da qual é mostrada abaixo, é empregada co-mo o agonista padrão para os receptores alfa2A, alfa2B e alfa2c.brimonidina.
Os resultados do ensaio de RSAT com vários compostos exem-plares da invenção são descritos na Tabela 1 acima junto com as fórmulasquímicas destes compostos exemplares. NA significa "não ativo" em concen-trações menores que 10 micromolares.
Tabela 1 Atividade intrínseca
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Modelo de Camundonqo de Hipersensibilidade Tátil
Camundongos (5-6; 25-35g) são injetados com sulprostona (300ng/kg intraperitoneal), uma agonista de receptor de prostaglandina que ativareceptores de prostaglandina EPI. Este estímulo químico resulta na sensibili-dade à luz batendo de seus flancos com um pincel, que é avaliada cada cin-co minutos de 15 minutos a 50 minutos pós-injeção. Os animais são classifi-cados como 0 (nenhuma resposta), 1 (evitação) ou 2 (evitação vigorosa, vo-calização) cada cinco minutos e os escores somadas para produzir uma es-core de hipersensibilidade total (máximo = 16). Sulprostona elicia tipicamen-te um escore de 12 - 14 e camundongos tratados com veículo tipicamenteexibe um escore de 4 - 6. Simpatectomia química por injeção intraperitonealde 50 mg/kg de guanetidina, que causa uma depleção de noradrenalina determinais de nervo simpático durante aproximadamente uma semana[Malmberg, 1998], notadamente reduz a sensibilidade dos camundongos àsulprostona, demonstrando a dependência de sistema nervoso simpáticodeste modelo.
Compostos foram testados quanto a sua capacidade de reduzira contagem de hipersensibilidade tátil quando administrados 15 min antes desulprostona. Composto 1, intraperitonealmente dosado, reduziu a hipersen-sibilidade de uma maneira relacionada à dose, com um efeito parcial em 30ug/kg e um efeito completo (escore = 5) em 100 ug/kg. Uma dose oral de300 ug/kg foi da mesma forma ativa. Um pró-fármaco de éster, composto 3,foi testado da mesma forma oralmente. Este composto foi muito potente noalívio da sensibilidade tátil de uma maneira relacionada à dose (figura 1). Umefeito completo foi visto em uma dose oral de 30 ug/kg.
Modelo de IOP
Coelhos da Nova Zelândia machos (6-7; 2-3,5 kg) são emprega-dos para avaliar os efeitos de fármaco sobre medidas de IOP normotensivos.
Os coelhos são cuidadosamente manuseados para minimizar a excitação.Aproximadamente 25ul de anestesia tópica de OphtheticR diluído (0,05%)são administrados a cada olho. Uma determinação de IOP inicial é feita emambos os olhos. Os coelhos com 3 mmHg ou maior diferença em IOP entreseus olhos direito e esquerdo são substituídos neste momento.
Imediatamente depois da leitura de T=O em ambos olhos, oscoelhos são tratados com o composto por uma rotina tópica. 35 ul da solu-ção de teste são instilados sobre a córnea do olho teste aleatoriamente sele-cionado. Leituras de pressão são tiradas em vários momentos pós-instilação.
Os animais são mantidos em suas gaiolas com acesso ao alimento e águaentre as medidas. Leituras de pressão utilizam um Pneumatonômetro Mode-lo 30 CIassicTM para medir a pressão intra-ocular (IOP) não invasivamenteatravés de tonometria de aplanação, composto 1 (0,1%) causou uma diminu-ição de 20% na IOP e seu éster, AGN 204216 (0,03%), causou uma diminui-ção de 30% na IOP (figura 2).
Modelo de Sedação
A utilidade dos agonistas alfa2-adrenérgicos está limitada poruma faixa de efeitos colaterais, particularmente sedação e depressão cardi-ovascular. A atividade sedativa dos compostos é avaliada medindo-se suacapacidade de reduzir a atividade exploratória de camundongos e ratosquando colocados em uma câmara escura 30 min depois da dosagem. Aatividade do animal é automaticamente determinada colocando-o em umacâmara analisadora digicom (Omnitech Electronic). Estas câmaras têm foto-células per-passando as caixas que são quebradas quando os animais semovem ao redor. O computador analisa este movimento e registra atividadetotal durante um período de tempo de 5 min. Agonistas alfa2-adrenérgicostipicamente inibem a atividade Iocomotora >50% em doses 1 a 10 vezesmais altas que as doses em que eles têm efeitos benéficos. Os compostosdesta invenção, entretanto, não diminuem a atividade locomotora. Em dosesintraperitoneais até pelo menos 3 mg/kg e doses orais até pelo menos 10mg/kg, composto 1 não diminuiu a atividade locomotora do rato (figura 3),representando pelo menos uma margem de 30 vezes de segurança. O éster,composto 3 não sedou os camundongos ou ratos em uma dose oral de 3mg/kg. Isto representa mais que uma margem de 300 vezes de segurança(figura 4).
A descrição precedente detalha os métodos específicos e com-posições que podem ser empregados para praticar a presente invenção erepresenta o melhor modo considerado. Entretanto, está evidente para al-guém de experiência ordinária na técnica que compostos adicionais com aspropriedades farmacológicas desejadas podem ser preparados de uma ma-neira análoga, e que os compostos descritos podem da mesma forma serobtidos de compostos de partida diferentes por meio de reações químicasdiferentes. Similarmente, composições farmacêuticas diferentes podem serpreparadas e empregadas substancialmente com o mesmo resultado. Dessemodo, entretanto, por mais detalhado que o anterior possa aparecer no tex-to, não deve ser interpretado como Iimitante do escopo geral deste; de prefe-rência, o âmbito da presente invenção deve ser influenciado apenas pelaconstrução legal das reivindicações anexas.
Claims (15)
1. Composto da fórmula <formula>formula see original document page 72</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco deste;em que R11 R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila;A é OH1 NH2Ou SH; eη é O, 1 ou 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hi-drogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é metila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é me·
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que η é 0.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que η é 1.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que η é 2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que R11 R2 eR3 são hidrogênio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é OH.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é SH.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é NH2.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, da fórmula <formula>formula see original document page 72</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco do mes-mo;em que R2 e R3 são independentemente H ou CH3 e η é igual areivindicação 1.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, da fórmula <formula>formula see original document page 73</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ou pró-fármaco do mesmo;em que R2 e R3 são independentemente H ou CH3 e η é igual a reivindicação 1.
14. Método compreendendo administrar um composto como de-tinido na reivindicação 1, a um mamífero para o tratamento de glaucoma ouhipertensão ocular.
15. Método compreendendo administrar um composto como de-finido na reivindicação 1, a um mamífero para o tratamento de dor.
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