JP2009500409A - 痛みを処置するためのα2アドレナリン作動剤 - Google Patents
痛みを処置するためのα2アドレナリン作動剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009500409A JP2009500409A JP2008520243A JP2008520243A JP2009500409A JP 2009500409 A JP2009500409 A JP 2009500409A JP 2008520243 A JP2008520243 A JP 2008520243A JP 2008520243 A JP2008520243 A JP 2008520243A JP 2009500409 A JP2009500409 A JP 2009500409A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- another embodiment
- alkyl
- methyl
- compound
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCCC(C(*)C(C*)=C(*)*C)C(*)C(N1)=CNC1=S Chemical compound CCCC(C(*)C(C*)=C(*)*C)C(*)C(N1)=CNC1=S 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物もしくはプロドラッグを開示する。式中、R1、R2およびR3は互いに独立して、水素またはC1-4アルキルであり;Aは、OH、NH2またはSHであり;nは、0、1または2である。それに関連する方法、組成物および医薬も開示する。
Description
ヒトのアドレナリン受容体は、αアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容体の2つの広いクラスに分類されている内在性膜タンパク質である。両タイプとも、カテコールアミン類、ノルエピネフリンおよびエピネフリンが結合したときの末梢交感神経系の作用を仲介している。
ノルエピネフリンはアドレナリン作動性の神経末端により産生され、一方、エピネフリンは副腎髄質により産生される。これらの化合物に対するアドレナリン受容体の結合親和性は分類の1つの基礎となっている:α受容体は、エピネフリンよりも強く、そして合成化合物のイソプロテレノールよりもはるかに強く、ノルエピネフリンと結合する傾向がある。これらのホルモンの好ましい結合親和性は、β受容体については逆になる。多くの組織において、α受容体の活性化によって誘導される平滑筋収縮などの機能的応答は、β受容体の結合によって誘導される応答に対抗している。
後に、α受容体とβ受容体との機能的な差異が、様々な動物源および組織源に由来するこれらの受容体を薬理学的に特徴付けることによってさらに強調され、精緻化された。その結果、αアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容体は、α1、α2、α1およびα2のサブタイプにさらに分けられた。
α1受容体とα2受容体との機能的な違いが認識されており、これらの2つのサブタイプの間で選択的な結合を示す化合物が開発されている。例えば、国際特許出願公開WO92/0073では、アドレナリン受容体のα1サブタイプに対して選択的に結合するテラゾシンのR(+)エナンチオマーの選択的な能力が報告された。この化合物のα1/α2選択性は有意義であるとして開示された。これは、α2受容体の作動性刺激は、エピネフリンおよびノルエピネフリンの分泌を阻害すると言われており、一方、α2受容体の拮抗作用はこれらのホルモンの分泌を増大させると言われていたからである。従って、フェノキシベンザミンおよびフェントラミンなどの非選択的α−アドレナリン作動性遮断薬の使用は、それらのα2アドレナリン受容体によって仲介される、増大した血漿カテコールアミン濃度誘導および付随する生理学的結果(増大した心拍数および平滑筋収縮)の故に制限されると言われていた。
α−アドレナリン受容体の更なる一般的な背景については、α1/α2のサブクラス分類の基礎、分子生物学、シグナル伝達、作動剤の構造−活性相関、受容体の機能、およびα−アドレナリン受容体親和性を示す化合物に関する治療的適用が調べられた、Robert R. Ruffolo, Jr.、α-Adrenoreceptors:Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series、Karger、1991)が注目される。
動物組織に由来する様々なα受容体サブタイプのクローニング、配列決定および発現により、α1アドレナリン受容体は、α1A、α1Bおよびα1Dのサブクラスに分類された。同様に、α2アドレナリン受容体もまた、α2A、α2Bおよびα2Cの受容体に分類されている。それぞれのα2受容体サブタイプはそれぞれ独自の薬理学的特異性および組織特異性を示すようである。これらのサブタイプの1つまたは複数に対してある程度の特異性を有する化合物は、ある特定の適応症に対して、α2受容体の汎作動剤(薬物クロニジンなど)または汎拮抗剤よりも特異的な治療剤であり得る。
緑内障、高血圧、性的機能障害およびうつ病の処置などの他の適応症の中で、α2アドレナリン受容体作動剤活性を有するいくつかの化合物が鎮痛薬として知られている。しかし、そのような活性を有する多くの化合物は、α2アドレナリン受容体により調節される異常を処置するときに望ましい活性および特異性をもたらさない。例えば、痛みの処置において効果的な薬剤であると見出されている多くの化合物は、全身的に効果的な用量で低血圧および鎮静を生じさせるなどの望ましくない副作用を有することが多くの場合に見出されている。このような望ましくない副作用を生じさせることなく痛みを和らげる新しい薬物が求められている。さらに、痛みに対する活性、特に、慢性的な神経障害性の痛みおよび内臓痛などの慢性痛に対する活性を示す薬剤が求められている。
英国特許第1499485号(1978年2月1日公開)には、ある種のチオカルバミド誘導体が記載されている。これらのいくつかは、高血圧、うつ病または痛みなどの状態の処置において有用であると言われている。
PCT公開WO01/00586(2001年1月4日公開)およびWO99/28300(1999年6月10日公開)には、α2Bおよび/またはα2Cアドレナリン受容体の作動剤として作用するある種のイミダゾール誘導体が記載されている。米国特許第6313172号には、痛みの処置に使用するフェニルメチル−チオウレア誘導体が開示されている。
式:
[式中、R1、R2およびR3は互いに独立して、水素またはC1-4アルキルであり;
Aは、OH、NH2またはSHであり;
nは、0、1または2である。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物もしくはプロドラッグを開示する。
Aは、OH、NH2またはSHであり;
nは、0、1または2である。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物もしくはプロドラッグを開示する。
「C1-4アルキル」とは炭素原子数1〜4のアルキルで、下記のものを包含するが、それらに限定されない:
直鎖アルキル、すなわち分枝していないアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチルなど;
分枝状アルキル、すなわち第三級または第四級炭素を有するアルキル、例えばイソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチル;
n-プロピルおよびイソプロピルを含むプロピル;
n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチルを含むブチル。
直鎖アルキル、すなわち分枝していないアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチルなど;
分枝状アルキル、すなわち第三級または第四級炭素を有するアルキル、例えばイソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチル;
n-プロピルおよびイソプロピルを含むプロピル;
n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチルを含むブチル。
一実施形態において、 A が OHである。
他の一実施形態において、 A が NH2である。
他の一実施形態において、 A が SHである。
他の一実施形態において、 n が 0である。
他の一実施形態において、 n が 1である。
他の一実施形態において、 n が 2である。
他の一実施形態において、 A が NH2である。
他の一実施形態において、 A が SHである。
他の一実施形態において、 n が 0である。
他の一実施形態において、 n が 1である。
他の一実施形態において、 n が 2である。
他の一実施形態において、 R1 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が 直鎖アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が 分枝状 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が エチルである。
他の一実施形態において、 R1 が プロピル である。
他の一実施形態において、 R1 が n-プロピルである。
他の一実施形態において、 R1 が イソプロピルである。
他の一実施形態において、 R1 が ブチル である。
他の一実施形態において、 R1 が n-ブチルである。
他の一実施形態において、 R1 が sec-ブチルである。
他の一実施形態において、 R1 が イソ-ブチルである。
他の一実施形態において、 R1 が t-ブチルである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が 直鎖アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が 分枝状 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が エチルである。
他の一実施形態において、 R1 が プロピル である。
他の一実施形態において、 R1 が n-プロピルである。
他の一実施形態において、 R1 が イソプロピルである。
他の一実施形態において、 R1 が ブチル である。
他の一実施形態において、 R1 が n-ブチルである。
他の一実施形態において、 R1 が sec-ブチルである。
他の一実施形態において、 R1 が イソ-ブチルである。
他の一実施形態において、 R1 が t-ブチルである。
他の一実施形態において、 R2 が Hである。
他の一実施形態において、 R2 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R2 が 直鎖 アルキルである。
他の一実施形態において、 R2 が 分枝状 アルキルである。
他の一実施形態において、 R2 が メチルである。
他の一実施形態において、 R2 が エチルである。
他の一実施形態において、 R2 が プロピル である。
他の一実施形態において、 R2 が n-プロピルである。
他の一実施形態において、 R2 が イソプロピルである。
他の一実施形態において、 R2 が ブチル である。
他の一実施形態において、 R2 が n-ブチルである。
他の一実施形態において、 R2 が sec-ブチルである。
他の一実施形態において、 R2 が イソ-ブチルである。
他の一実施形態において、 R2 が t-ブチルである。
他の一実施形態において、 R2 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R2 が 直鎖 アルキルである。
他の一実施形態において、 R2 が 分枝状 アルキルである。
他の一実施形態において、 R2 が メチルである。
他の一実施形態において、 R2 が エチルである。
他の一実施形態において、 R2 が プロピル である。
他の一実施形態において、 R2 が n-プロピルである。
他の一実施形態において、 R2 が イソプロピルである。
他の一実施形態において、 R2 が ブチル である。
他の一実施形態において、 R2 が n-ブチルである。
他の一実施形態において、 R2 が sec-ブチルである。
他の一実施形態において、 R2 が イソ-ブチルである。
他の一実施形態において、 R2 が t-ブチルである。
他の一実施形態において、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R3 が 直鎖 アルキルである。
他の一実施形態において、 R3 が 分枝状 アルキルである。
他の一実施形態において、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R3 が エチルである。
他の一実施形態において、 R3 が プロピル である。
他の一実施形態において、 R3 が n-プロピルである。
他の一実施形態において、 R3 が イソプロピルである。
他の一実施形態において、 R3 が ブチル である。
他の一実施形態において、 R3 が n-ブチルである。
他の一実施形態において、 R3 が sec-ブチルである。
他の一実施形態において、 R3 が イソブチルである。
他の一実施形態において、 R3 が t-ブチルである。
他の一実施形態において、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R3 が 直鎖 アルキルである。
他の一実施形態において、 R3 が 分枝状 アルキルである。
他の一実施形態において、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R3 が エチルである。
他の一実施形態において、 R3 が プロピル である。
他の一実施形態において、 R3 が n-プロピルである。
他の一実施形態において、 R3 が イソプロピルである。
他の一実施形態において、 R3 が ブチル である。
他の一実施形態において、 R3 が n-ブチルである。
他の一実施形態において、 R3 が sec-ブチルである。
他の一実施形態において、 R3 が イソブチルである。
他の一実施形態において、 R3 が t-ブチルである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が OHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が SHであり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 0であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 1であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が Hであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が C1-4 アルキルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が Hであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が C1-4 アルキルであり、 R3 が メチルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が Hである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が C1-4 アルキルである。
他の一実施形態において、 A が NH2であり、 n が 2であり、 R1 が メチルであり、 R2 が メチルであり、 R3 が メチルである。
本書に開示する化合物のイミダゾール-2-チオン部分の互変異性体が存在しうる。互変異性体の例を次に示す。
本書に開示するいずれの構造に関しても、化合物の範囲は形成されうるいずれの互変異性体をも包含する。
本書に開示する化合物はα2アドレナリン受容体の作動剤である。通例、α2作動剤は、ストレスの多い時期に通常関連する交感神経過敏状態を緩和し得る。そのような状態は、下記のものを包含する:1)片頭痛および他の頭痛に特徴的な、刺激(例えば頭蓋内圧、光および音)に対する感受性の亢進;2)過敏性腸症候群および他の胃腸障害(例えば機能性消化不良)に特徴的な、結腸刺激に対する感受性の亢進;3)乾癬および他の皮膚科学的症状に関連する掻痒感;4)筋緊張および痙縮;5)線維筋痛のような状態に特徴的な、通常は無害な刺激(例えば軽く触れること)に対する感受性および自発痛;6)高血圧、頻脈、心虚血および末梢血管収縮に関与する種々の心血管疾患;7)肥満およびインスリン抵抗性を包含する代謝障害;8)行動障害、例えば薬物およびアルコール依存、強迫性障害、トゥレット症候群、注意欠陥障害、不安およびうつ病;9)免疫系の機能変化、例えば自己免疫疾患(紅斑性狼瘡およびドライアイ疾患を包含する);10)慢性炎症性疾患、例えばクローン病および胃炎;11)発汗(発汗過多)および震え;並びに12)性的機能不全。
α2作動剤は、以下の状態の処置にも有用である:緑内障、高眼圧、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、統合失調症、虚血性神経損傷、例えば卒中または脊髄損傷、次のような場合に起こる網膜損傷:緑内障、黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜ジストロフィー、レーバー視神経症、他の視神経症、神神経炎(しばしば多発性硬化症に関連する)、網膜静脈閉塞症、並びに光線力学療法およびLASIXのような処置。また、慢性痛状態、例えば癌の痛み、術後疼痛、異痛、神経障害性の痛み、CRPSまたは灼熱痛、内臓痛にも有用である。
応答の範囲の限定を意図するわけではないが、本発明者は驚くべきことに、開示するα2アドレナリン作動剤が鎮静および他の特徴的副作用を伴わずに活性であることを見出した。本発明の化合物は、α2アドレナリン作動剤、例えばブリモニジン(UK14,304)およびクロニジンが活性を示す触覚過敏マウスモデルにおいて活性を示す。このモデルは、交感神経系(SNS)活動に基づき、α2アドレナリン作動剤の交感神経遮断作用を部分的に反映しうる。開示する化合物はまた、眼圧を降下する。開示する化合物は、他のα2受容体作動剤に一般に認められる鎮静および心血管抑制のような望ましくない副作用が最少限である鎮痛剤(特に慢性痛および内臓痛に対する)として使用しうる。
本書に開示する化合物で処置し得る他の疾患は下記病態の神経変性状態を包含するが、それに限定されない:
黄斑/網膜変性
非滲出性加齢黄斑変性症(ARMD)、滲出性加齢黄斑変性症(ARMD)、脈絡膜新血管形成、糖尿病性網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、近視性網膜変性、
黄斑/網膜変性
非滲出性加齢黄斑変性症(ARMD)、滲出性加齢黄斑変性症(ARMD)、脈絡膜新血管形成、糖尿病性網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、近視性網膜変性、
ブドウ膜炎/網膜炎/脈絡膜炎/他の炎症性疾患
急性多発性斑状網膜色素上皮症、ベーチェット病、Birdshot Retinochoroidopathy、感染症(梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症)、中間部ブドウ膜炎(扁平部炎)、多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群(MEWDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、原田症候群、Punctate Inner Choroidopathy、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、急性網膜色素上皮炎、Acute Macular Neuroretinopathy、
急性多発性斑状網膜色素上皮症、ベーチェット病、Birdshot Retinochoroidopathy、感染症(梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症)、中間部ブドウ膜炎(扁平部炎)、多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群(MEWDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、原田症候群、Punctate Inner Choroidopathy、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、急性網膜色素上皮炎、Acute Macular Neuroretinopathy、
血管疾患/滲出性疾患
糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧眼底変化、虚血性眼症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞症、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患(CAD)、Frosted Branch Angiitis、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条、家族性滲出性硝子体網膜症、イールズ病、
糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧眼底変化、虚血性眼症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞症、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患(CAD)、Frosted Branch Angiitis、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条、家族性滲出性硝子体網膜症、イールズ病、
外傷性/外科的/環境的
交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー、PDT、光凝固、術中の血流低下、放射線網膜症、骨髄移植網膜症、
増殖性疾患
増殖性硝子網膜症および網膜上膜、
交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー、PDT、光凝固、術中の血流低下、放射線網膜症、骨髄移植網膜症、
増殖性疾患
増殖性硝子網膜症および網膜上膜、
感染性疾患
眼ヒストプラズマ症、眼トキソカリア症、推定眼ヒストプラズマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラズマ症、HIV感染に関連する網膜疾患、HIV感染に関連する脈絡膜疾患、HIV感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性神経網膜炎、蝿蛆症、
眼ヒストプラズマ症、眼トキソカリア症、推定眼ヒストプラズマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラズマ症、HIV感染に関連する網膜疾患、HIV感染に関連する脈絡膜疾患、HIV感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性神経網膜炎、蝿蛆症、
遺伝性疾患
網膜色素変性症、網膜ジストロフィーを伴う全身性疾患、先天性固定夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、X連鎖網膜分離症、Sorsby眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑症、Bietti's Crystalline Dystrophy、弾性線維性仮性黄色腫、
網膜色素変性症、網膜ジストロフィーを伴う全身性疾患、先天性固定夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、X連鎖網膜分離症、Sorsby眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑症、Bietti's Crystalline Dystrophy、弾性線維性仮性黄色腫、
網膜裂傷/裂孔
網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂傷
腫瘍
腫瘍に関連する網膜疾患、RPEの先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、眼内リンパ腫。
網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂傷
腫瘍
腫瘍に関連する網膜疾患、RPEの先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、眼内リンパ腫。
本書に開示する化合物は薬学的に効果的な投薬量で投与することができる。そのような投薬量は通常、所望する処置効果を達成するために必要な最小用量である。慢性痛の処置において、この量は、概ね、痛みによって生じる不快感を許容できるレベルに低下させるために必要な量であり得る。通例、そのような用量は1〜1000mg/日の範囲内であり得、より好ましくは10〜500mg/日の範囲内であり得る。しかし、任意の特定の場合に投与される化合物の実際の量は、痛みの重篤度、患者の年齢および体重、患者の全体的な身体状態、痛みの原因、投与経路などの関連する状況を考慮に入れて医師によって決定され得る。
本書に開示する化合物は薬学的に効果的な投薬量で投与することができる。そのような投薬量は通常、所望する処置効果を達成するために必要な最小用量である。慢性痛の処置において、この量は、概ね、痛みによって生じる不快感を許容できるレベルに低下させるために必要な量であり得る。通例、そのような用量は1〜1000mg/日の範囲内であり得、より好ましくは10〜500mg/日の範囲内であり得る。しかし、任意の特定の場合に投与される化合物の実際の量は、痛みの重篤度、患者の年齢および体重、患者の全体的な身体状態、痛みの原因、投与経路などの関連する状況を考慮に入れて医師によって決定され得る。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の活性を保持し、それを投与される対象において、およびそれが投与される状況において、親化合物と比較して、いかなる付加的な有害または不都合な作用も生じないあらゆる塩である。薬学的に許容される塩は、酸、他の塩、または酸または塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として、生体内で生成しうるあらゆる塩をも意味する。
薬学的に許容される酸性官能基の塩は、有機または無機塩基から誘導しうる。塩は、一価または多価イオンを含んで成ってよい。特に関心のあるものは、無機イオン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン(特にアンモニウム塩)、例えば、モノ-、ジ-およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンで生成しうる。塩は、カフェイン、トロメタミンおよび類似分子で生成してもよい。塩酸または他のいくつかの薬学的に許容される酸は、塩基性基、例えばアミンまたはピリジン環を含有する化合物との塩を形成しうる。
「プロドラッグ」は、投与後に治療的に活性な化合物に変換される化合物であり、この用語は、当分野で一般に理解されるように本明細書において広く解釈されるものとする。本発明の範囲を限定するものではないが、変換は、エステル基または他の何らかの生物学的に不安定な基の加水分解によって起こりうる。必ずしもそうではないが、一般に、プロドラッグは不活性であるか、またはそれが変換される治療的に活性な化合物より活性が低い。本明細書に開示されている化合物のエステルプロドラッグが特に考えられる。限定するものではないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであってよい。アルキルという用語は、当業者に一般に理解される意味を有し、直鎖、分岐鎖または環状アルキル成分を意味する。C1〜6アルキルエステルは特に有用であり、この場合エステルのアルキル部分は1〜6個の炭素原子を有し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するそれらの組合せ等を包含する。他に考えられるのは、チオエステル、すなわちC(O)S-C部分を有する化合物;アミドおよびシッフ塩基プロドラッグである。有用なプロドラッグの例を次に示す。
薬剤の投与または製造のために、本明細書に開示されている化合物を、当分野においてそれ自体で周知の薬学的に許容される賦形剤と混合しうることを当業者は容易に理解する。特に、全身的に投与される薬剤は、散剤、丸剤、錠剤などとして、または経口または非経口投与または吸入に好適な液剤、乳剤、懸濁剤、エーロゾル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として調合しうる。
固体投与形態または薬剤のために、非毒性固体担体は、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、ポリアルキレングリコール、タルク、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムを包含するが、それらに限定されない。固体投与形態は、被覆されていなくてもよく、または、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために既知の方法で被覆されていてもよく、それによって長期間の持続作用を与えうる。例えば、時間遅延物質、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを使用しうる。米国特許第4256108号、第4166452号および第4265874号に記載されている方法によってそれらを被覆して、制御放出用の浸透圧性治療錠剤を形成してもよい。
医薬的投与可能な液体投与形態は、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような担体中の、1つまたはそれ以上の本発明の有用化合物および任意医薬佐剤の溶液または懸濁液を含んで成ることができ、それによって液剤または懸濁剤を形成しうる。所望であれば、投与される医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤または乳化剤、pH緩衝剤なども含有しうる。そのような補助剤の一般的な例は、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与形態を製造する実際の方法は、既知であるか、または当業者に明らかであり;例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 第16版, 1980を参照されたい。投与される製剤の組成は、どのような場合も、1つまたはそれ以上の本発明の有用化合物を、所望の治療効果を与えるのに有効な量で含有する。
非経口投与は、皮下、筋肉または静脈注射を一般に特徴とする。注射剤は、溶液または懸濁液、注射前の液体への溶解または懸濁に好適な固体形態、または乳濁液として、一般的な形態に調製できる。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等である。それらに加えて、所望であれば、投与される注射可能医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤または乳化剤、pH緩衝剤なども含有しうる。
投与される本発明の有用化合物の量は、所望される治療効果、治療される特定哺乳動物、哺乳動物の疾患の重症度および種類、投与方法、使用される特定化合物の有効性および薬力学、および担当医の判断に当然依存する。本発明の有用化合物の治療有効用量は、好ましくは、約0.5または約1〜約100mg/kg/日である。
眼科的に許容される液体は、眼に局所投与しうるように調製される。快適性は、できる限り最大にすべきであるが、場合によっては、配合(例えば薬物の安定性)を考慮して最適快適性より低くせざるを得ないこともある。快適性を最大にできない場合、局所眼使用において液体が患者に許容されるように、液体を調製すべきである。さらに、眼科的に許容される液体は、複数回使用による汚染を防止するために、単回使用用に包装すべきであるか、または保存剤を含有すべきである。
眼科的な適用のためには、生理食塩水を主な賦形剤として用いて、液剤または製剤を調製する場合が多い。眼用液剤は、適切な緩衝系によって快適pHに保つことが好ましい。このような製剤は、薬学的に許容しうる通常の保存剤、安定剤および界面活性剤も含有しうる。
本発明の医薬組成物中に使用しうる保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。有用な界面活性剤は、例えばTween 80である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の有用な賦形剤を使用しうる。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
必要に応じて、または好都合であれば、浸透圧調整剤を添加しうる。浸透圧調整剤は、塩、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科的に許容される他のあらゆる好適な浸透圧調整剤も使用しうる。
得られる製剤が眼科的に許容される限り、種々の緩衝剤および手段をpH調整に用いてよい。従って、緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpHを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用しうる。
同様に、本発明に使用される眼科的に許容される抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
眼用製剤が含有しうる他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、それの代わりに、またはそれと組み合わせて、他のキレート剤も使用しうる。
局所使用においては、本明細書に開示されている化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤または懸濁剤などを使用する。局所製剤は、医薬担体、補助溶剤、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系およびエモリエントを一般に含んで成ってよい。
本発明の活性化合物の実際の用量は、特定の化合物および治療される疾患に依存し;適切な用量の選択は、充分に当業者の知識の範囲内である。
一実施形態は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R1、R2およびR3は互いに独立して、水素またはC1~4アルキルであり;
Aは、OH、NH2またはSHであり;
nは、0、1または2である]。
Aは、OH、NH2またはSHであり;
nは、0、1または2である]。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素であり、R2はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるR3はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは0である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは1である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素であり、R2はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるR3はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは0である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは1である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1、R2およびR3は水素である。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはOHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはSHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはNH2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはOHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはSHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはNH2である。
他の実施形態は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R2およびR3は互いに独立して、HまたはCH3であり、nは、0、1または2である]。
他の実施形態は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R2およびR3は互いに独立して、HまたはCH3であり、nは、0、1または2である]。
他の実施形態は、哺乳動物に化合物を投与することを含んで成る緑内障または高眼圧の処置方法であり、該化合物は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R1、R2およびR3は互いに独立して、水素またはC1~4アルキルであり;
Aは、OH、NH2またはSHであり;
nは、0、1または2である]。
Aは、OH、NH2またはSHであり;
nは、0、1または2である]。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素であり、R2はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるR3はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは0である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは1である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素であり、R2はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるR3はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは0である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは1である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1、R2およびR3は水素である。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはOHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはSHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはNH2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはOHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはSHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはNH2である。
他の実施形態において、該化合物は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R2およびR3は互いに独立して、HまたはCH3であり、nは、0、1または2である]。
他の実施形態において、該化合物は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R2およびR3は互いに独立して、HまたはCH3であり、nは、0、1または2である]。
他の実施形態は、哺乳動物に化合物を投与することを含んで成る痛みの処置方法であり、該化合物は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R1、R2およびR3は互いに独立して、水素またはC1~4アルキルであり;
Aは、OH、NH2またはSHであり;
nは、0、1または2である]。
Aは、OH、NH2またはSHであり;
nは、0、1または2である]。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素であり、R2はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるR3はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは0である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは1である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素であり、R2はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるR3はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは0である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは1である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1、R2およびR3は水素である。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはOHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはSHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはNH2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはOHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはSHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはNH2である。
他の実施形態において、該化合物は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R2およびR3は互いに独立して、HまたはCH3であり、nは、0、1または2である]。
他の実施形態において、該化合物は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R2およびR3は互いに独立して、HまたはCH3であり、nは、0、1または2である]。
他の実施形態は、痛み処置用医薬の製造における化合物の使用であり、該化合物は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R1、R2およびR3は互いに独立して、水素またはC1~4アルキルであり;
Aは、OH、NH2またはSHであり;
nは、0、1または2である]。
Aは、OH、NH2またはSHであり;
nは、0、1または2である]。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素であり、R2はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるR3はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは0である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは1である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素であり、R2はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるR3はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは0である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは1である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1、R2およびR3は水素である。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはOHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはSHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはNH2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはOHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはSHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはNH2である。
他の実施形態において、該化合物は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R2およびR3は互いに独立して、HまたはCH3であり、nは、0、1または2である]。
他の実施形態において、該化合物は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R2およびR3は互いに独立して、HまたはCH3であり、nは、0、1または2である]。
他の実施形態は、緑内障または高眼圧処置用医薬の製造における化合物の使用であり、該化合物は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R1、R2およびR3は互いに独立して、水素またはC1~4アルキルであり;
Aは、OH、NH2またはSHであり;
nは、0、1または2である]。
Aは、OH、NH2またはSHであり;
nは、0、1または2である]。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素であり、R2はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるR3はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは0である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは1である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1は水素であり、R2はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるR3はメチルである。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは0である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは1である。
他の実施形態において、前記化合物におけるnは2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるR1、R2およびR3は水素である。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはOHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはSHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはNH2である。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはOHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはSHである。
他の実施形態において、前記化合物におけるAはNH2である。
他の実施形態において、該化合物は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R2およびR3は互いに独立して、HまたはCH3であり、nは、0、1または2である]。
他の実施形態において、該化合物は、下記の式で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、代謝物またはプロドラッグである:
[式中、R2およびR3は互いに独立して、HまたはCH3であり、nは、0、1または2である]。
8-(2-ベンジルオキシ-エチル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(中間体A1)(1.02g、3.70mmol)(参照により本明細書に組み入れられるCiufoliniら、J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 8016に記載のように得た)を、アセトン(100mL):H2O(5mL)に溶解し、TsOH(140mg、0.74mmol)と45℃で5時間反応させた。標準水性ワークアップの後、物質をSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-シクロヘキサノンを無色油状物(97%)として得た。
THF(50mL)中のLDA(33mL、Et2O中1.5M)(Aldrichから入手可能)の溶液で、-78℃において、4-(2-ベンジルオキシ-エチル)-シクロヘキサノン(9.5g、40.2mmol)を処理した。混合物を0℃に30分間にわたり温め、次に、-78℃に再冷却し、HMPA(7mL)を添加した。メチルシアノホルメート(4.1mL、85mmool)(Aldrichから入手可能)を添加し、混合物を15分間攪拌し、次に、水性クエンチおよびワークアップを行った。生成物をSiO2上でのクロマトグラフィー(10% EtOAc:Hx)によって精製した。5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-2オキソ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル5.8g(49%)を分離し、MeOH中の当量のNaBH4を用いて-10℃で還元した。アルコール(中間体A2)をSiO2上でのクロマトグラフィー(30%→50% EtOAc:Hx)によって精製した(収率約90%)。
ピリジン(10mL)中の5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-2-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(中間体A2)(0.72g、2.48mmol)の溶液を、-20℃において、SOCl2(0.73mL、12.4mmol)(Aldrichから入手可能)で処理した。混合物を15分間反応させ、次に、55℃に16時間温めた。溶媒を真空除去し、残渣を0℃においてエーテルで希釈した。溶液を水でクエンチし、1M HCl、5% NaOHおよびブラインで洗浄した。有機物質をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。混合物をベンゼンで希釈し、水を真空下の共沸蒸留によって除去した。残渣をベンゼン(15mL)に溶解し、DBU(0.76mL、5mmol)を添加した。混合物を室温で30分間反応させた。ワークアップおよびSiO2上での20% EtOAc:Hxによるクロマトグラフィーの後に、5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-シクロヘキサ-1-エンカルボン酸メチルエステル(中間体A3)0.56g(82%)を分離した。
中間体A3(6.5g)をTHF(100mL)に溶解し、THF(160mL)中のDIBAL(70mL、ヘキサン中1M)(Aldrichから入手可能)の溶液に-35℃で35分間にわたって添加した。混合物をロシェル塩溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。乾燥残渣をSiO2上でのクロマトグラフィー(30% EtOAc:Hx)によって精製して、[5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-シクロヘキサ-1-エニル]-メタノール4.6g(80%)を得た。DMF(60mL)中の該アルコール(4.0g、18.7mmol)の溶液を、トリエチルアミン(3mL)、次に、TBSCl(3.0g、22.4mol)で室温において20分間処理した。残渣を水性ワークアップによって分離し、クロマトグラフィーによって精製して、[5-(2-ベンジルオキシ-エチル)-シクロヘキサ-1-エニルメトキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン(中間体A4)3.6g(63%)を得た。
THF(20mL)中のベンジル保護アルコール(中間体A4)(2.0g、5.55mmol)を-70℃に冷却し、NH3をこのフラスコ中で凝縮した(約20mL)。Naの塊を添加し、混合物を-70℃で15分間攪拌した。混合物を-30℃に20分間温めた。混合物をNH4Clでクエンチし、生成物を抽出によって分離した。残渣をSiO2上での25% EtOAc:Hxによるクロマトグラフィーによって精製した(99%)。該アルコールを標準「Swern型」プロトコルによって酸化した。CH2Cl2中の塩化オキサリル(33mL、CH2Cl2中2M)(Aldrichから入手可能)の溶液を-78℃に冷却した。CH2Cl2(80mL)中のDMSO(5.4mL、76mmol)を、滴下漏斗によって45分間にわたって添加し、混合物をさらに45分間攪拌した。CH2Cl2(45mL)中の該アルコール、2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘキサ-3-エニル]-エタノール(13.7g、50.8mmol)の溶液を、-78℃で30分間にわたってこの溶液に添加した。1時間後に、CH2Cl2(10mL)中のNEt3(14.5mL)を15分間にわたって添加し、混合物を室温に3時間温めた。標準水性ワークアップおよびフラッシュクロマトグラフィー精製の後に、[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘキサ-3-エニル]-アセトアルデヒド(中間体A5)10g(約75%)を分離した。
無水エタノール(70mL)中のアルデヒド(中間体A5)(10g、37.2mmol)を、トシルメチルイソシアニド(7.2g、3.7mmol)(Aldrichから入手可能)で処理し、次に、触媒量のNaCN(150mg)を室温で15分間にわたって添加した。混合物を減圧下に約20mLに減量した。残渣をNH3(MeOH中7M)に溶解し、再密閉可能な試験管に入れ、100℃に18時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(5% MeOH:EtOAc)によって精製して、TsOHを除去し、生成物をCH2Cl2中の5% NH3-MeOHで溶離して、4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘキサ-3-エニルメチル]-1H-イミダゾール(中間体A6)7g(60%)を得た。
THF(100mL)および水(80mL)中の、4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘキサ-3-エニルメチル]-1H-イミダゾール(中間体A6)(6.0g、19.6mmol)の混合物を、NaHCO3(16.8g)およびフェニルクロロチオノホルメート(6.63mL、49mmol)(Aldrichから入手可能)で処理した。混合物を室温で5.5時間攪拌した。混合物を水(40mL)およびエーテル(50mL)で希釈した。有機層を除去し、水性層をエーテル(2x30mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した。残渣を真空濃縮し、MeOH(100mL)で希釈し、室温で、NEt3(15mL)と15時間反応させた。溶媒を真空除去し、30% CH2Cl2:ヘキサンと交換した。溶媒を再び除去し、固形物を形成した。固形物を再び30% CH2Cl2:ヘキサンに懸濁し、フィルター上に収集した。物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2中の3%→5% NH3-MeOH)によって精製して、4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘキサ-3-エニルメチル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン4.1g(62%)を得た。
-10℃におけるCH2Cl2(50mL)およびアセトニトリル(50mL)中の4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロヘキサ-3-エニルメチル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン(3g)の溶液を、HF-ピリジン(1.9mL)(Aldrichから入手可能)によって処理し、氷浴を除去し、混合物を室温で45分間を越えない時間攪拌した。固体NaHCO3を懸濁液に注意深く添加し、攪拌を30分間続けた。溶媒を真空除去し、CH2Cl2中の7% NH3-MeOHと交換し、シリカゲル上で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(5% NH3-MeOH:CH2Cl2→7% NH3-MeOH:CH2Cl2で溶離)によって精製して、純粋アルコール4-(3-ヒドロキシメチル-シクロヘキサ-3-エニルメチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン(化合物1)1.6g(80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4)δ6.57 (s, 1H), 5.64 (brs, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.30 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 3H), 1.94-1.70 (series of m, 3H), 1.28-1.15 (m, 1H).
DMF(1.6mL)およびCH2Cl2(5mL)中の4-(3-ヒドロキシメチル-シクロヘキサ-3-エニルメチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン(化合物2)(200mg、0.9mmol)の混合物を、EDCI(256mg、1.34mmol)(Aldrichから入手可能)、安息香酸(144mg、1.18mmol)(Aldrichから入手可能)およびDMAP(32mg、0.26mmol)(Aldrichから入手可能)で処理した。混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(1x20mL)、5% HCl(2x20mL)、ブライン(1x20mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥した。物質から溶媒を除去し、SiO2上でのクロマトグラフィー(30%→50%→70% EtOAc:ヘキサン)によって精製して、安息香酸5-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾル-4-イルメチル)-シクロヘキサ-1-エニルメチルエステル(化合物2)155mg(53%)を泡状固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ11.0 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.18 1.74 (m, 5H), 1.31-1.24 (m, 2H).
実施例B-1
方法Bにおいてシクロペンチル酢酸(Aldrichから商業的に入手可能)を使用して、シクロペンチル-酢酸5-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾル-4-イルメチル)-シクロヘキサ-1-エニルメチルエステル(化合物3)(38%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ11.4 (brs, 1H), 11.2 (brs, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25-2.05 (m, 1H), 1.84-1.16 (series of m, 15H).
機械攪拌機、テフロン被覆熱電対、滴下漏斗および窒素導入口を取り付けた72Lの四つ口丸底フラスコに、亜鉛末(<10ミクロン粒度、SIGMA-ALDRICH, Inc.から購入)(1985g、30.5mol)および無水テトラヒドロフラン(19.5L)を窒素下に装入した。効率的冷却浴を使用して混合物を0℃に冷却し、温度を0℃に維持しながらジブロモメタン(2110g、12.1mol)を15分間にわたって滴下した。0℃で15分間攪拌した後に、反応混合物を-40℃に冷却した。塩化チタン(IV)(2303g、12.1mol)を-40℃で1.5時間にわたって滴下した。(注意:TiCl4の添加は極めて発熱性である。この添加の間に、冷却浴を-60℃に維持し、反応温度を-45〜-35℃に維持した。TiCl4の添加をあまりに急速に行った場合、反応混合物が凝固して固体塊になる傾向がある。)得られた反応混合物を0℃に温め(約2〜3時間)、次に、その温度でさらに3時間攪拌した。-20℃に維持した冷却浴を用いて温度を0〜10℃に維持しながら30分間にわたって、中間体C1(Webster, F.X.ら、Synthesis 922, 1987の手順によって得た)(425g、3.03mol)を、50〜100gずつ固形物として添加した。得られた緑がかった褐色の反応混合物を一晩攪拌し、その間に周囲温度に温めた。HPLC(Note)によって判断される反応の終了後に、バッチを0℃に冷却し、温度を0〜10℃に維持しながら1M NaHSO4(31.9L、31.9mol)で注意深くクエンチした(1〜1.5時間)。濃黒色水性混合物のpHは通例2〜3であった。NaHSO4の添加が終了した後に、得られた混合物をヘキサン(2x7L)で抽出した。有機抽出物を合わし、1N NaOH(1 x 12Lおよび2 x 6.6L)で抽出した。水性NaOH層を合わし、ヘキサン(7L)と共に反応フラスコに戻し、15℃に冷却し、温度を15〜25℃に維持しながら33% NaHSO4水溶液(9L)でpH1〜2に酸性化した。混合物を1〜2分間激しく攪拌し、次に、層を分離した。バッチをヘキサン(7L)で再び抽出した。合わした有機部分を乾燥し(MgSO4、200gm)、30〜35℃で真空濃縮して、約15〜17%ヘキサンを含有する透明淡黄色油状物として290gの中間体C2を得た(収率57%)。
滴下漏斗、熱電対およびN2導入口を取り付けた三つ口フラスコに、カルボン酸中間体C2(40g、0.290mol)のTHF(無水、200mL)溶液を添加した。この溶液を0℃に冷却した。滴下漏斗にテトラブチルアンモニウムヒドロキシド(TBAH、H2O中40%、209ml、0.318mol)を入れ、その冷却した酸溶液に滴下した。添加が終了した後に、冷却浴を除去し、混合物を1時間攪拌した。次に、MeI(45mL、0.725mol)をゆっくり添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、分液漏斗に移し、有機部分を収集し、水性部分をEt2O(3x200mL)で洗浄した。次に、合わした有機部分を10%クエン酸(400mL)およびブラインで洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥し、濾過し、低温で濃縮して、黄色液体中間体C3(39g、88%)を得、これをさらに精製せずに使用した。
-10℃に冷却したトルエン(600mL)中のメチルエステル中間体C3(20g、0.131mol)に、DiBal-H(Hex中1M、0.393mol、393mL)を滴下した。添加が終了した後、冷却浴を除去し、室温で2時間攪拌を続け、次に、混合物を0℃に冷却し、起泡を最少限にするようにゆっくりかつ慎重にMeOH(100mL)を添加した。MeOHの添加時に、溶液がゲルを形成し始め、攪拌バーでの攪拌が困難になる。MeOHの添加が終了した後に、ロシェル塩飽和溶液(300mL)を添加した。このとき、ゲルが溶解し始めた。さらに2時間、またはゲルが完全に溶解し2層が観察されるまで、混合物を攪拌した。次に、混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水性層をEtOAc(3x250mL)で洗浄した。合わした有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、低温で濃縮して、中間体C4(15.5g、95%)を無色液体として得た。
アルコール中間体C4(16.7g、0.134mol)およびEtOAc(600mL)を装入したフラスコに、イミダゾール(0.469mol、32g)を一度に添加し、イミダゾールが溶解するまで混合物を室温で攪拌し、イミダゾールが溶解したら、TIPS-Cl(0.201mol、43mL)を一度に添加し、すぐに懸濁液が形成され、この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濃縮した。濃縮物をヘキサンに懸濁し、SiO2(300g)での濾過およびヘキサンでの洗浄によって精製した。濾液を濃縮して、中間体C5(34g、90%)を無色液体として得た。
ジサミルボラン(Sia)2BHの製造: 600mLの0.5M(Sia)2BHの製造。滴下漏斗、熱電対およびN2導入口を取り付けたオーブン乾燥三つ口丸底フラスコに、BH3-THF(THF中1M、0.3mol、300mL)を添加し、0℃に冷却した。この溶液に、THF(無水、236mL)中の2-メチル-2-ブテン(64mL、06mol)をゆっくり添加した。混合物を0℃で2時間攪拌した。この溶液は、冷蔵室で一晩、または-40℃の冷凍室で2日間保存することができる。
滴下漏斗、熱電対およびN2導入口を取り付けたオーブン乾燥三つ口フラスコに、THF(無水、535mL)中のTIPS保護ジ-アルケン中間体C5(50g、0.178mol)を装入し、0℃に冷却した。温度が5℃を超えないようにゆっくり(Sia)2BHを滴下漏斗で添加した。添加が終了した後に、混合物を0℃でさらに2時間攪拌した。この際に、温度を10℃未満に維持し、起泡を最少限にするように極めてゆっくりかつ慎重に、NaOH(3N、148mL)を添加した。NaOHの添加の次に、H2O2(H2O中35%、47mL)を添加した。(注意:この添加の間に極めて多い潜在的発熱があるので、物質を慎重に添加し、温度を10℃未満に維持した。)添加が終了したら、冷却浴を除去し、混合物をさらに1時間攪拌した。混合物をH2Oで希釈し、分液漏斗に移し、有機部分を分離し、水性部分をEtOAc(3 x 300mL)で洗浄した。合わした有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をSiO2(750g)上でのクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン:EtOAc(6000mL)、次に、8:2 ヘキサン:EtOAc(2000mL)で溶離)によって精製して、中間体C6(39g、73%)を無色液体として得た。
TIPS保護オレフィン中間体C6(8.5g、0.028mol)およびTHF(無水、160mL)を含有する溶液を、0℃に冷却し、N2流下にPPh3(0.085mol、22.3g)を一度に添加した。全てのPPh3が溶解するまで混合物を攪拌し、DEAD(0.085mol、13.4mL)を滴下漏斗で滴下した。添加が終了した後に、混合物を15分間攪拌し、次に、シアノヒドリン(0.085mol、7.8mL)をゆっくり添加した。添加が終了した後に、冷却浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサンに取り、濾過した。濾液を濃縮し、SiO2(150g)上でのカラムクロマトグラフィー(95:5 ヘキサン:EtOAcで溶離)によって精製して、中間体C7(8.3g、95%)を淡黄色液体として得た。
TIPS保護ニトリル中間体C7(12.0g、0.039mol)およびTHF(60mL)を含有する溶液に、室温で、N2流下に、TBAF(59mL、0.059mol、THF中1M)を添加した。反応混合物を3時間攪拌し、次に、H2O(250mL)で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(3x100mL)で抽出した。合わした有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をSiO2(150g)上でのカラムクロマトグラフィー(7:3 ヘキサン:EtOAcで溶離)によって精製して、中間体C8(5.5g、93%)を無色油状物として得た。
ヒドロキシニトリル中間体C8(6.0g、0.040mol)、PPh3(15.6g、0.060mol)、フタルイミド(9.4g、0.064mol)および無水THF(300mL)の溶液に、N2流下に、室温で、DEAD(10.1mL、0.064mol)を30分間にわたって添加した。添加が終了した後に、混合物をさらに2時間攪拌し、次に、H2O(200mL)を添加し、混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2(2 x 200mL)で抽出した。合わした有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、SiO2(50g)に吸着した。SiO2(200g)上でのカラムクロマトグラフィー(先ず、9:1 ヘキサン:EtOAc、次に、6:4 ヘキサン:EtOAcで溶離)によって精製して、中間体C9(11.0g、95%)を白色固形物として得た。
フタルイミド保護ニトリル中間体C9(5.0g、0.017mol)、ヒドラジン水化物(3.4mL、0.070mol)およびEtOH(150mL)を含有する溶液を、室温で16時間攪拌し、次に、濃HCl(5mL)を添加し、混合物を1時間にわたって加熱還流した。混合物を氷浴で冷却し、次に、濾過し、残渣を氷冷EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、再び濾過し、残渣を氷冷EtOHで洗浄した。濾液を再び濃縮し、次に、Et2Oでトリチュレートして、中間体C10(3.2g、98%)を灰色がかった白色の固形物として得た。
アミン塩中間体C10(11.0g、0.060mol)、N,N-ジメチルウレア(5.2g、0.060mol)、トリエチルアミン(12.3mL、0.090mol)およびEtOH(100mL)を含有する溶液を、一晩、緩還流させながら加熱した。次に、溶液を蒸発させ、残渣をEtOAc(200mL)で希釈し、次に、H2O(3 x 50mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をSiO2(250g)上でのカラムクロマトグラフィー(8:3 Et2O:アセトンで溶離)によって精製して、中間体C11(8.6g、55%)を無色物質として得た。
2つの滴下漏斗および窒素導入口を取り付けた三つ口フラスコに、tBuOK(20mL、THF中1M、0.020mol)を室温で添加した。その塩基に、DME(70mL)、ニトリル中間体C11(5.0g、0.020mol)およびTMSCH2NC(2.7mL、0.020mol)を含有する溶液をゆっくり添加した。添加が終了した後に、混合物を45分間攪拌した。tBuOK(20mL)を一度に添加し、次に、TMSCH2NC(2.7mL)を滴下し、次に、30分間攪拌した。tBuOK(5mL)を再び添加し、次に、TMSCH2NC(1.5mL)を滴下し、次に、30分間攪拌した。混合物をさらに2時間攪拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、次に、分液漏斗に移し、有機部分を分離した。水性部分をCH2Cl2(3 x 100mL)で洗浄した。合わした有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をSiO2(150g)上でのカラムクロマトグラフィー(16:1 CH2Cl2:MeOHで溶離)によって精製して、中間体C12(2.6g、45%)を無色液体として得た。
滴下漏斗および窒素導入口を取り付けた丸底フラスコに、NaHCO3(7.0g、0.080mol)およびH2O(25mL)を添加した。この混合物に、イミダゾール中間体C12(2.0g、0.007)およびEt2O(50mL)を添加した。混合物を室温で20分間攪拌した。次に、フェニルクロロチオノホルメート(2.5mL、0.018mol)およびEt2O(10mL)を含有する溶液をゆっくり添加した。添加が終了した後に、混合物を室温で4時間攪拌し、次に、H2O(100mL)で希釈し、分液漏斗に移し、有機部分を分離した。水性部分をEt2O(3 x 150mL)で洗浄した。合わした有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をMeOH(40mL)で希釈し、Et3N(3.0mL)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物にSiO2(20g)を添加し、混合物を濃縮乾固した。SiO2(150g)上でのクロマトグラフィー(先ず、100% CH2Cl2(250mL)、次に、16:1 CH2Cl2:MeOHで溶離)によって生成物を得、中間体C13(1.0g、43%)を黄色ガム状物として得た。
MeOH(10mL)に溶解したイミダゾール-2-チオン中間体C13(0.4g、1.2mmol)を装入した丸底フラスコに、濃HCl(0.13mL、1.5mmol)を添加し、混合物を室温で1.5時間攪拌した。次に、H2O(5mL)およびNaHCO3(2.5g、28mmol)を混合物に添加し、さらに30分間攪拌した。この混合物にSiO2(20g)を添加し、溶媒を蒸発乾固した。SiO2(50g)上でのクロマトグラフィー(先ず、100% CH2Cl2(150mL)、次に、16:1 CH2Cl2:MeOH、次に、100% MeOHで溶離)によって生成物を得た。生成物を黄色固形物として得、これをエーテルでトリチュレートして、黄色固体4-(3-アミノメチル-シクロヘキサ-3-エニルメチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン 化合物4(200mg、74%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ6.61 (s, 1H), 5.84 (brs, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.17-1.79 (series of m, 5H), 1.20-1.25 (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ6.61 (s, 1H), 5.84 (brs, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.17-1.79 (series of m, 5H), 1.20-1.25 (m, 2H).
Chiralpak AD(登録商標)カラム、25%EtOH:ヘキサン、室温、紫外線280nm、1mL/mの条件における、化合物1のキラルHPLCは、下記の鏡像異性体を生じた:第一溶離(-)-(S)-4-(3-ヒドロキシメチル-シクロヘキサ-3-エニルメチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン(化合物6)(98% ee)、および第二溶離(+)-(R)-4-(3-ヒドロキシメチル-シクロヘキサ-3-エニルメチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-チオン(化合物5)(97% ee)。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ6.57 (s, 1H), 5.64 (brs, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.30 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 3H), 1.94-1.70 (series of m, 3H), 1.28-1.15 (m, 1H).
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ6.57 (s, 1H), 5.64 (brs, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.30 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 3H), 1.94-1.70 (series of m, 3H), 1.28-1.15 (m, 1H).
DMF(1.6mL)およびCH2Cl2(5mL)中の(+)-4-(3-ヒドロキシメチル-シクロヘキサ-3-エニルメチル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン(化合物5)(200mg、0.9mmol)の混合物を、EDCI(256mg、1.34mmol)、安息香酸(144mg、1.18mmol)およびDMAP(32mg、0.26mmol)で処理した。混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(1 x 20mL)、5% HCl(2 x 20mL)、ブライン(1 x 20mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥した。物質から溶媒を除去し、SiO2上でのクロマトグラフィー(30%→50%→70% EtOAc:ヘキサン)によって精製して、(+)-安息香酸5-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾル-4-イルメチル)-シクロヘキサ-1-エニルメチルエステル(化合物7)155mg(53%)を泡状固形物として得た。
旋光度 [α]D 20 + 56.3°(c = CHCl3中0.4)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ11.0 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.18 1.74 (m, 5H), 1.31-1.24 (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ11.0 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.18 1.74 (m, 5H), 1.31-1.24 (m, 2H).
実施例B-4
方法B-3においてシクロペンチル酢酸(Aldrichから商業的に入手可能)を使用して、(+)-シクロペンチル-酢酸5-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾル-4-イルメチル)-シクロヘキサ-1-エニルメチルエステル(化合物8)(38%)を生成した。
旋光度 [α]D 20 + 45°(c = CHCl3中0.25)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.4 (brs, 1H), 11.2 (brs, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25-2.05 (m, 1H), 1.84-1.16 (series of m, 15H).
方法B-3においてシクロペンチル酢酸(Aldrichから商業的に入手可能)を使用して、(+)-シクロペンチル-酢酸5-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾル-4-イルメチル)-シクロヘキサ-1-エニルメチルエステル(化合物8)(38%)を生成した。
旋光度 [α]D 20 + 45°(c = CHCl3中0.25)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.4 (brs, 1H), 11.2 (brs, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25-2.05 (m, 1H), 1.84-1.16 (series of m, 15H).
Receptor Selection and Amplification Technology (RSAT) アッセイ
RSATアッセイでは、コンフルエント細胞の混合集団における受容体含有細胞の選択的な増殖をもたらす、接触阻害の受容体仲介による低下が測定される。細胞数の増大が、96ウエル形式でその活性を容易に測定することができるβ−ガラクトシダーゼなどの適切なトランスフェクションされたマーカー遺伝子を用いて評価される。Gタンパク質Gqを活性化する受容体により、この応答が誘発される。α2受容体は、通常Giと共役するが、Gq/i5と呼ばれるGi受容体認識ドメインを有するハイブリッド型Gqタンパク質と同時に発現したときにRSAT応答を活性化する。
RSATアッセイでは、コンフルエント細胞の混合集団における受容体含有細胞の選択的な増殖をもたらす、接触阻害の受容体仲介による低下が測定される。細胞数の増大が、96ウエル形式でその活性を容易に測定することができるβ−ガラクトシダーゼなどの適切なトランスフェクションされたマーカー遺伝子を用いて評価される。Gタンパク質Gqを活性化する受容体により、この応答が誘発される。α2受容体は、通常Giと共役するが、Gq/i5と呼ばれるGi受容体認識ドメインを有するハイブリッド型Gqタンパク質と同時に発現したときにRSAT応答を活性化する。
NIH−3T3細胞を15cmディッシュに2x106細胞の密度で置床し、10%ウシ血清が補充されたダルベッコ改変イーグル培地中で維持する。1日後、細胞を、p-SV-β-ガラクトシダーゼをコードする哺乳動物発現プラスミド(5〜10μg)、受容体をコードする哺乳動物発現プラスミド(1〜2μg)およびGタンパク質をコードする哺乳動物発現プラスミド(1〜2μg)でリン酸カルシウム沈殿によって同時トランスフェクションする。40μgのサケ精子DNAもまた、トランスフェクション混合物に含めることができる。新鮮な培地を翌日および1〜2日後に加え、細胞を集め、50アッセイ分の各量で凍結する。
細胞を解凍して、100μlを、96ウエルディッシュにおいて三連で様々な濃度の薬物100μl量に加える。インキュベーションを37℃で72〜96時間続ける。リン酸塩緩衝化生理的食塩水で洗浄した後、β−ガラクトシダーゼの酵素活性を、200μlの発色性基質(リン酸塩緩衝化生理的食塩水において3.5mMのo−ニトロフェニル−β−D−ガラクトピラノシドおよび0.5%のノニデットP−40からなる)を加え、30℃で一晩インキュベーションして、光学密度を420nmで測定することによって測定する。吸光度は酵素活性の尺度であり、これは細胞数に依存し、そして受容体により仲介される細胞増殖を反映している。効力または内活性を、それぞれの受容体サブタイプに対する標準的な完全作動剤の最大作用に対する薬物の最大作用の比として計算する。UK14304とも呼ばれるブリモニジン(化学構造は下記の通り)を、α2A受容体、α2B受容体およびα2C受容体に対する標準的な作動剤として使用する。
触覚過敏マウスモデル
EP1プロスタグランジン受容体を活性化するプロスタグランジン受容体作動剤であるスルプロストン(300ng/kg、腹腔内)を、マウス(5〜6; 25〜35g)に注射する。この化学的刺激により、塗装用ブラシで脇腹を軽く擦ることに対し感受性となるので、これを、注射の15分後から50分後の間、5分毎に測定する。5分毎に動物に0(応答なし)、1(回避)または2(激しい回避、鳴声)の点数を付け、その点数を合計して総過敏性点数(最高値=16)とする。スルプロストンは通例12〜14の点数をもたらし、賦形剤処置マウスでは通例、点数が4〜6となる。50mg/kgのグアネチジン(約1週間にわたり交感神経終末からノルアドレナリンを枯渇させる[Malmberg, 1998])を腹腔内注射することによって化学的に交感神経を遮断すると、スルプロストンに対するマウスの感受性が著しく低下するので、このモデルが交感神経系に基づくことが示唆される。
EP1プロスタグランジン受容体を活性化するプロスタグランジン受容体作動剤であるスルプロストン(300ng/kg、腹腔内)を、マウス(5〜6; 25〜35g)に注射する。この化学的刺激により、塗装用ブラシで脇腹を軽く擦ることに対し感受性となるので、これを、注射の15分後から50分後の間、5分毎に測定する。5分毎に動物に0(応答なし)、1(回避)または2(激しい回避、鳴声)の点数を付け、その点数を合計して総過敏性点数(最高値=16)とする。スルプロストンは通例12〜14の点数をもたらし、賦形剤処置マウスでは通例、点数が4〜6となる。50mg/kgのグアネチジン(約1週間にわたり交感神経終末からノルアドレナリンを枯渇させる[Malmberg, 1998])を腹腔内注射することによって化学的に交感神経を遮断すると、スルプロストンに対するマウスの感受性が著しく低下するので、このモデルが交感神経系に基づくことが示唆される。
この触覚過敏点数を低下する化合物の効果を、化合物をスルプロストンの15分前に投与して試験した。腹腔内投与した化合物1は、用量相関的に過敏性を軽減した;30μg/kgで部分的効果、100μg/kgで充分な効果(点数=5)。300μg/kgの経口投与も有効であった。エステルプロドラッグである化合物3も経口的に試験した。この化合物は触覚過敏の軽減に、用量相関的に非常に有効であった(図1)。30μg/kgの経口用量で充分な効果が見られた。
IOPモデル
正常眼圧IOP測定に対する薬物作用を評価するために、雄ニュージーランドウサギ(6〜7; 2〜3.5kg)を用いる。ウサギの興奮を最少限にするよう、注意深く扱う。希Ophthetic(登録商標)(0.05%)局所麻酔剤約25μlを各眼に投与する。両眼の初期IOPを測定する。この時点で左右の眼のIOP差が3mmHgまたはそれ以上のウサギは除外する。
正常眼圧IOP測定に対する薬物作用を評価するために、雄ニュージーランドウサギ(6〜7; 2〜3.5kg)を用いる。ウサギの興奮を最少限にするよう、注意深く扱う。希Ophthetic(登録商標)(0.05%)局所麻酔剤約25μlを各眼に投与する。両眼の初期IOPを測定する。この時点で左右の眼のIOP差が3mmHgまたはそれ以上のウサギは除外する。
両眼のT=0での測定の直後に、ウサギを化合物で局所処置する。ランダムに選択した試験眼の角膜に、試験溶液35μlを点眼する。点眼後、いくつかの時点で眼圧を測定する。測定時以外はウサギをケージに入れ、食物および水を摂取させる。眼圧測定には、モデル30 Classic(登録商標)Pneumatonometerを使用して、眼圧(IOP)を圧平眼圧測定により非侵襲的に測定する。化合物1(0.1%)は20%のIOP降下をもたらし、そのエステルAGN204216(0.03%)は30%のIOP降下をもたらした(図2)。
鎮静モデル
α2アドレナリン作動剤の使用は、さまざまな副作用、特に鎮静および心血管抑制の故に制限される。化合物の鎮静作用を、その投与の30分後に暗室に入れられたマウスおよびラットが探査活動を行うのを抑制する作用によって測定する。動物の活動は、digicomアナライザーチャンバー(Omnitech Electronic)に入れることによって自動的に測定する。このチャンバーはチャンバーを十字に横切るフォトセルを有し、これは動物が動き回ると遮られる。コンピュータでこの動きを解析し、5分間にわたり総活動を記録する。α2アドレナリン作動剤は通例、有益効果をもたらす用量の1〜10倍の用量で運動活動を>50%抑制する。しかし、本発明の化合物は運動活動を抑制しない。化合物1は、少なくとも3mg/kgまでの腹腔内用量および少なくとも10mg/kgまでの経口用量で、ラットの運動活動を抑制しなかった(図3)。これは少なくとも30倍の安全域を示す。エステルである化合物3は3mg/kgの経口用量でマウスまたはラットを鎮静しなかった。これは300倍を越える安全域を示す(図4)。
α2アドレナリン作動剤の使用は、さまざまな副作用、特に鎮静および心血管抑制の故に制限される。化合物の鎮静作用を、その投与の30分後に暗室に入れられたマウスおよびラットが探査活動を行うのを抑制する作用によって測定する。動物の活動は、digicomアナライザーチャンバー(Omnitech Electronic)に入れることによって自動的に測定する。このチャンバーはチャンバーを十字に横切るフォトセルを有し、これは動物が動き回ると遮られる。コンピュータでこの動きを解析し、5分間にわたり総活動を記録する。α2アドレナリン作動剤は通例、有益効果をもたらす用量の1〜10倍の用量で運動活動を>50%抑制する。しかし、本発明の化合物は運動活動を抑制しない。化合物1は、少なくとも3mg/kgまでの腹腔内用量および少なくとも10mg/kgまでの経口用量で、ラットの運動活動を抑制しなかった(図3)。これは少なくとも30倍の安全域を示す。エステルである化合物3は3mg/kgの経口用量でマウスまたはラットを鎮静しなかった。これは300倍を越える安全域を示す(図4)。
先の記載は、本発明を実施するのに使用しうる特定の方法および組成物を詳しく述べたものであり、考えられる最良の形態を示している。しかし、所望の薬理学的特性を有する他の化合物を類似の方法で生成することができ、かつ、開示化合物を種々の出発化合物から種々の化学反応によっても得られることが、当業者に明らかである。同様に、種々の医薬組成物を調製し、使用して、実質的に同じ結果を得ることもできる。即ち、先の記載が文言においていかに詳細なものであっても、全般的範囲をそれに限定するものと理解すべきでなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ規定されるものとする。
Claims (15)
- R1が水素である請求項1に記載の化合物。
- R2がメチルである請求項2に記載の化合物。
- R3がメチルである請求項1に記載の化合物。
- nが0である請求項1に記載の化合物。
- nが1である請求項1に記載の化合物。
- nが2である請求項1に記載の化合物。
- R1、R2およびR3が水素である請求項2に記載の化合物。
- AがOHである請求項1に記載の化合物。
- AがSHである請求項1に記載の化合物。
- AがNH2である請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで成る、緑内障または高眼圧を処置する方法。
- 請求項1に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含んで成る、痛みを処置する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69565005P | 2005-06-29 | 2005-06-29 | |
PCT/US2006/021877 WO2007005177A1 (en) | 2005-06-29 | 2006-06-06 | Alpha-2 adrenergic agonists for the treatment of pain |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009500409A true JP2009500409A (ja) | 2009-01-08 |
Family
ID=36975296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008520243A Pending JP2009500409A (ja) | 2005-06-29 | 2006-06-06 | 痛みを処置するためのα2アドレナリン作動剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090182026A1 (ja) |
EP (1) | EP1899011A1 (ja) |
JP (1) | JP2009500409A (ja) |
AU (1) | AU2006266397A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0613077A2 (ja) |
CA (1) | CA2603044A1 (ja) |
WO (1) | WO2007005177A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009533352A (ja) * | 2006-04-07 | 2009-09-17 | アラーガン、インコーポレイテッド | 比較的に水不溶性/非湿潤性の薬物を含む組成物およびその使用方法 |
WO2015037664A1 (ja) * | 2013-09-12 | 2015-03-19 | 信越化学工業株式会社 | シクロラバンジュロール及びその誘導体の製造方法 |
JP2016026206A (ja) * | 2010-01-21 | 2016-02-12 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 長時間の眼圧低下効果を有するアルファ−2アドレナリンアゴニスト |
US9708241B2 (en) | 2013-09-12 | 2017-07-18 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Methods for producing β-cyclolavandulal and derivative of same |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8956641B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases |
US9132085B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-09-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine |
US9072727B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-07-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease |
US8420114B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-04-16 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation |
USRE48948E1 (en) | 2008-04-18 | 2022-03-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable polymer |
JP2012518005A (ja) * | 2009-02-13 | 2012-08-09 | アラーガン インコーポレイテッド | 4‐(1‐(3‐(ヒドロキシメチル)‐2‐メチルフェニル)エチル)‐1h‐イミダゾール‐2(3h)‐チオン |
US20100239632A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-23 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue |
US9050274B2 (en) | 2010-01-28 | 2015-06-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for treating an intervertebral disc using bulking agents or sealing agents |
US9125902B2 (en) | 2010-01-28 | 2015-09-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods for treating an intervertebral disc using local analgesics |
US9486500B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-11-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoimplant and methods for making |
US9060978B2 (en) | 2011-01-24 | 2015-06-23 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Method for treating an intervertebral disc disorder by administering a dominant negative tumor necrosis factor antagonist |
US9511077B2 (en) | 2011-04-25 | 2016-12-06 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Medical devices and methods comprising an anabolic agent for wound healing |
US9592243B2 (en) | 2011-04-25 | 2017-03-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Medical devices and methods comprising an anabolic agent for treatment of an injury |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4798843A (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-17 | Smithkline Beckman Corporation | 2-mercaproimidazole dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
US6313172B1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity |
US7091232B2 (en) * | 2002-05-21 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
US20050059664A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Novel methods for identifying improved, non-sedating alpha-2 agonists |
US7141597B2 (en) * | 2003-09-12 | 2006-11-28 | Allergan, Inc. | Nonsedating α-2 agonists |
US20070042951A1 (en) * | 2003-10-08 | 2007-02-22 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising alpha-2-adrenergics and trefoil factor family peptides |
US7390829B2 (en) * | 2005-06-29 | 2008-06-24 | Allergan, Inc. | Alpha-2 adrenergic agonists |
-
2006
- 2006-06-06 BR BRPI0613077-1A patent/BRPI0613077A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-06 WO PCT/US2006/021877 patent/WO2007005177A1/en active Application Filing
- 2006-06-06 EP EP06772253A patent/EP1899011A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-06 AU AU2006266397A patent/AU2006266397A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-06 JP JP2008520243A patent/JP2009500409A/ja active Pending
- 2006-06-06 CA CA002603044A patent/CA2603044A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-06 US US11/569,610 patent/US20090182026A1/en not_active Abandoned
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009533352A (ja) * | 2006-04-07 | 2009-09-17 | アラーガン、インコーポレイテッド | 比較的に水不溶性/非湿潤性の薬物を含む組成物およびその使用方法 |
JP2016026206A (ja) * | 2010-01-21 | 2016-02-12 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 長時間の眼圧低下効果を有するアルファ−2アドレナリンアゴニスト |
JP2017125074A (ja) * | 2010-01-21 | 2017-07-20 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 長時間の眼圧低下効果を有するアルファ−2アドレナリンアゴニスト |
WO2015037664A1 (ja) * | 2013-09-12 | 2015-03-19 | 信越化学工業株式会社 | シクロラバンジュロール及びその誘導体の製造方法 |
CN105531251A (zh) * | 2013-09-12 | 2016-04-27 | 信越化学工业株式会社 | 用于制备环薰衣草醇及其衍生物的方法 |
US9708241B2 (en) | 2013-09-12 | 2017-07-18 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Methods for producing β-cyclolavandulal and derivative of same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0613077A2 (pt) | 2010-12-21 |
EP1899011A1 (en) | 2008-03-19 |
AU2006266397A1 (en) | 2007-01-11 |
CA2603044A1 (en) | 2007-01-11 |
WO2007005177A1 (en) | 2007-01-11 |
US20090182026A1 (en) | 2009-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009500409A (ja) | 痛みを処置するためのα2アドレナリン作動剤 | |
US7754768B2 (en) | Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity | |
US8735438B2 (en) | Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors | |
JP5453312B2 (ja) | アルファ2bおよび/またはアルファ2cアドレナリンレセプターのサブタイプ選択性モジュレーターである置換アリール‐(イミダゾール)‐メチル)‐フェニル化合物 | |
JP6073229B2 (ja) | [3−(1−(1h−イミダゾール−4−イル)エチル)−2−メチルフェニル]メタノールのエステル・プロドラッグ | |
US7943641B2 (en) | 7-((1H-imidazol-4-yl)methyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline | |
JP2011515406A (ja) | 治療用の置換シクロペンタン類 | |
US20120196911A1 (en) | Unsubstituted and substituted 4-benzyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thiones acting as specific or selective alpha2 adrenergic agonists and methods for using the same | |
US7390829B2 (en) | Alpha-2 adrenergic agonists | |
JP2011515409A (ja) | 治療用化合物 | |
JP2011518834A (ja) | 治療剤としての置換ガンマラクタム | |
JP2011510085A (ja) | 緑内障治療におけるヒドラジン類 |