KR20050004186A - 알파-2비 및 알파-2씨 아드레날린 수용체의 효능제로서4-치환 이미다졸-2-티온 및 이미다졸-2-온 - Google Patents

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Abstract

X가 S이고 변수는 명세서에서 정의된 의미를 가지는 화학식 I의 화합물은 α2A아드레날린 수용체에 우선하여 α2B및/또는 α2C아드레날린 수용체에 특이적이거나 선택적이며, 따라서 심혈관 활성 및/또는 진정 활성이 없거나 단지 최소의 활성을 띤다.
화학식 I
화학식 I의 이러한 화합물은 인간을 포함한 포유동물에서, α2B아드레날린 수용체의 효능제에 의한 치료에 반응성인 증상의 완화 및/또는 질환의 치료를 위한 의약으로서 유용하다. X가 O인 화학식 I의 화합물은 또한 심혈관 활성 및/또는 진정 활성이 없거나 단지 최소의 활성을 띠는 유리한 성질을 지니고 있으며 심혈관 활성 및/또는 진정 활성이 없거나 단지 최소의 활성을 갖는 통증 및 기타 증상의 치료용으로 유용하다.

Description

알파-2비 및 알파-2씨 아드레날린 수용체의 효능제로서 4-치환 이미다졸-2-티온 및 이미다졸-2-온{4-SUBSTITUTED IMIDAZOLE-2-THIONES AND IMIDAZOL-2-ONES AS AGONISTS OF THE ALPHA-2B AND ALPHA-2C ADRENERGIC RECEPTORS}
인간 아드레날린 수용체는 두 광범위 부류, 즉 알파 및 베타 아드레날린 수용체로 분류되어온 내재성(integral) 막 단백질이다. 두 유형 모두 카테콜아민, 노르에피네프린 및 에피네프린의 결합시 말초 교감 신경계의 작용을 매개한다.
노르에피네프린은 아드레날린 신경 말단에 의해 생성되는 반면에, 에피네프린은 부신 수질에 의해 생성된다. 이들 화합물에 대한 아드레날린 수용체의 결합 친화성은 분류의 토대 중 하나를 형성한다: 알파 수용체는 에피네프린보다는 더 강하게, 합성 화합물 이소프로테레놀보다는 훨씬 더 강하게 노르에피네프린에 결합하는 경향이 있다. 이들 호르몬의 바람직한 결합 친화성은 베타 수용체에 대해서는 역전된다. 다수의 조직에서, 알파 수용체 활성화에 의해 유도되는, 평활근 수축과 같은 기능성 반응은 베타 수용체 결합에 의해 유도되는 반응과는 대치된다.
따라서, 알파 수용체와 베타 수용체간의 기능적인 구별은 각종 동물 및 조직원으로부터의 이들 수용체의 약리학적 특징 규명에 의해 더욱 확연해지고 세밀히 구별된다. 결과적으로, 알파 및 베타 아드레날린 수용체는 α1, α2, β1, 및 β2서브 타입으로 더욱 세분된다. α1및 α2수용체간의 기능적인 차이는 인식되어 왔으며, 이들 두 서브 타입간의 선택적 결합을 보이는 화합물이 개발되었다. 따라서, 공개된 국제 특허 출원 WO 92/0073에는, α1서브 타입의 아드레날린 수용체에 선택적으로 결합하기 위한 테라조신의 R(+) 에난티오머의 선택능이 보고되어 있다. 이러한 화합물의 α1/α2선택성은 유의미한 것으로 개시되었는데, 그 이유는 α2수용체의 효능제 자극이 에피네프린 및 노르에피네프린의 분비를 억제한다고 알려진 반면에, α2수용체의 길항작용이 이들 호르몬의 분비를 증가시킨다고 알려져 있기 때문이다. 따라서, 페녹시벤자민 및 펜톨아민 같은 비-선택성 알파-아드레날린 차단제의 사용이 증가된 혈장 카테콜아민 농도의 이들의 α2아드레날린 수용체 매개성 유도와 부대적인 생리학적 후유증(증가된 심박동수 및 평활근 수축)에 의해 제한 받는다고 한다.
α-아드레날린 수용체에 대한 좀더 상세한 일반적인 배경에 대해서는, 문헌 Robert R. Ruffolo, Jr., α-Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991)을 참조하면 되며, 여기에서 α1/α2하위 분류, 분자 생물학, 시그널 변환, 효능제 구조-활성 관계, 수용체 기능, 및 α-아드레날린 수용체 친화성을 보이는 화합물에 대한 치료적 적용의 토대가 조사되어 있다.
동물 조직으로부터의 알파 수용체 서브 타입의 클로닝, 서열분석 및 발현은 α1아드레날린의 α1A, α1B및 α1D로의 하위 분류를 이끌어 내었다. 마찬가지로, α2아드레날린 수용체 역시도 α2A, α2B및 α2C수용체로 분류되었다. 각각의 α2수용체 서브 타입은 그 자신의 약리학적 및 조직 특이성을 나타내는 것으로 보인다. 하나 이상의 이들 서브 타입에 대한 소정의 특이성 정도를 갖는 화합물이 α2수용체 범용(pan)-효능제 (클로니딘 약물) 또는 범용-길항제보다 주어진 징후에 대해 더욱 특이적인 치료제일 수 있다.
녹내장, 고혈압, 성 기능장애, 및 우울증의 치료와 같이 다른 징후들 가운데, 알파 2 아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는 특정 화합물은 공지의 진통제이다. 그러나, 그러한 활성을 지닌 다수의 화합물은 알파-2-아드레날린 수용체에 의해 조절되는 질병을 치료할 때 바람직한 활성과 특이성을 제공하지 않는다. 예를 들면, 통증의 치료에 유효한 제제인 것으로 밝혀진 다수의 화합물은 전신 유효 용량에서 고혈압 및 진정 작용 유발과 같이, 빈번하게 바람직하지 않은 부작용을 나타내는 것으로 드러났다. 따라서, 이러한 바람직하지 않은 부작용을 유발하지 않으면서 통증의 완화를 제공하는 신약이 필요하다. 또한, 통증, 특히 만성 신경병성 통증 및 내장통 같은 만성 통증에 대해 활성을 보이는 제제가 필요하다.
1978년 2월 1일자로 공개된 영국 특허 1 499 485는 특정 티오카바마이드 유도체를 기재하고 있으며; 이들 중 일부는 고혈압, 우울증 또는 통증과 같은 증상의 치료에 유용하다고 한다.
2002년 1월 4일자로 공개된 PCT 공개 WO01/00586 및 1999년 6월 10일자로 공개된 WO99/28300은 α2B및 α2C아드레날린 수용체의 효능제로서 작용하는 특정 이미다졸 유도체를 기술하고 있다. US 특허 No. 6,313,172는 통증 치료용으로 사용되는 페닐메틸-티오우레아 유도체를 개시하고 있다.
US 특허 No. 4,798,843은 (페닐)-이미다졸-2-티온 및 치환된 (페닐)-이미다졸-2-티온을 기재하고 있다.
US 특허 No. 6,545,182 및 6,313,172는 유의미한 심혈관 효과 또는 진정 효과를 보유하지 않으며 만성 통증 및 이질통의 완화에 유용한 페닐메틸-(2-하이드록시)에틸티오우레아를 기재하고 있다. US 특허 No. 6,534,542는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬메틸 및 사이클로알케닐메틸(2-하이드록시)에틸티오우레아 및 α2 B아드레날린 수용체의 특이적 또는 선택적 효능제로서 이들의 용도를 기재하고 있다. 상이한 생물학적 또는 약학적 맥락에서, 2002년 7월 18일자로 공개되고 US 가출원 No. 6/0244,850을 우선권으로 주장하는 US 특허 공개 20020094998는 적당한 입체화학을 갖는 본원에 기재된 두 화합물에 상응하는, 적당한 입체화학을 배정함이 없이 화합물을 개시하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서,
고리 중의 변수 Y는 임의적이며 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로 원자를 나타내며, 단 N 원자는 3가이고, O 또는 S 원자는 2가이며;
k는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이며;
n은 0, 1 또는 2를 갖는 정수이며;
p는 0, 1 또는 2를 갖는 정수이며;
X는 O 또는 S이며;
대시선은 결합, 또는 결합의 부재를 나타내며, 단, 하나의 이중 결합만이 고리에 존재하며 두 인접 대시선은 양자 모두 결합을 나타내지 않으며;
R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 H, 페닐 (페닐 그룹은 임의로, 1, 2 또는 3개의 C1-6알킬, S03H, N3, 할로겐, CN, NO2, NH2, C1-6알콕시, C1-6티오알콕시, C1-6알킬아미노, Cl-6디알킬아미노, C2-6알키닐 또는 C2-6알케닐 그룹으로 독립적으로 치환된다), O, S, 및 N 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(헤테로아릴 그룹은 임의로는, 1, 2 또는 3개의 C1-6알킬, S03H, N3, 할로겐, CN, NO2, NH2, C1-6알콕시, C1-6티오알콕시, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C2-6알키닐 또는 C2-6알케닐 그룹으로 독립적으로 치환된다)이거나,
R1, R2, R3, 및 R4그룹은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬, CH2CN, CH2SR5, CH2NR6R6, COR5, CH2OR5, OR6, SR6, NR6R6, 탄소수 1 내지 4의 알케닐, 탄소수 1 내지 4의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, F, Cl, Br, I, CF3, 또는 CN, 고리 탄소에 이중 결합된 산소이며, 단 고리 내의 인접 대시선은 결합의 부재를 나타내며;
R5는 H, OR7, 탄소수 1 내지 4의 알킬, CF3, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 페닐이거나, R5는 O, S, 및 N 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 O, S, 및 N 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며;
R6는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알릴, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 페닐이거나, R6는 O, S, 및 N 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 O, S, 및 N 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며;
R7은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알릴, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 페닐이며;
R1과 R2또는 R2와 R3또는 R3와 R4는 함께, 이들 각각이 부착되는 각각의 탄소와 함께 고리를 형성할 수 있으며, R1과 R2또는 R2와 R3또는 R3와 R4에 의해 기여되는 부분은 하기 화학식 i, ii, iii, iv 또는 v를 가지며;
화학식 i
화학식 ii
화학식 iii
화학식 iv
화학식 v
m은 0 내지 3의 값을 갖는 정수이며;
R8은 독립적으로, H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, SO3H, N3, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, COR9, CH2OR9, OR10; SR10, C1-6알킬아미노, 또는 C1-6디알킬아미노이며;
R9은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 OR10이며,
R10은 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.
제 2 면에 있어서, 본 발명은 α2B아드레날린 수용체의 효능제에 의한 치료에 반응성인 증상의 완화 및/또는 질환의 치료를 위한, 인간을 포함한 포유동물에서 의약으로 사용되는, 화학식 1의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 만성 통증 및/또는 이질통의 완화용으로 주로, 그러나 배타적이지 않게 사용된다. X 그룹이 S(티온)인 화합물은 α2A아드레날린 수용체에 우선하여 α2B및/또는 α2C아드레날린 수용체에 특이적이거나 선택적이며, 따라서 심혈관 활성 및/또는 진정 활성이 없거나 단지 최소의 활성을 띠는 명백한 유리한 성질을 지닌다. X 그룹이 O인 화합물(옥소 화합물) 또한 심혈관 활성 및/또는 진정 활성이 없거나 단지 최소의 활성을 띠는 유리한 성질을 지닌다.
본 발명은 4-(치환 사이클로알킬메틸)이미다졸-2-티온, 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸-2-티온과 관련 화합물 및 α2B및/또는 α2C아드레날린 수용체의 특이적 또는 선택적 효능제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 좀더 구체적으로 말해서, 본 발명은 상기 화합물, 및 α2B및/또는 α2C아드레날린 수용체를 조절하기 위한 활성 성분으로서 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물, 좀더 구체적으로는 만성 통증, 이질통, 근경련, 설사, 신경병성 통증 및 기타 질환 및 증상 완화를 위한 이들 화합물 및 약학 조성물의 이용에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 만성 통증, 이질통, 근경련, 설사, 신경병성 통증 및 기타 질환 및 증상 완화를 위한, 4-(치환 사이클로알킬메틸)이미다졸-2-온 및 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸-2-온과 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 일반적인 설명은 화학식 1을 참조로 하여 특허에 대한 본원의 요약 부분에 제공된다. 이들 화학식으로 표시되는 화합물의 일부는 트랜스(E) 및 시스(Z) 이성체 형태로 존재할 수 있음이 당업자에게 자명해질 것이다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있어, 화합물은 에난티오머 뿐만 아니라 부분입체 이성체 형태로도 존재할 수 있다. 특별히 명시하지 않는 한, 본 발명의 범위는 모든 트랜스(E) 및 시스(Z) 이성체, 엔난티오머, 부분입체 이성체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 중 일부는약학적으로 허용되는 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있으며, 따라서 화학식 1의 화합물의 그러한 약학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범주에 들어 온다.
본 발명의 이미다졸-2-티온 및 이미다졸-2-온 유도체 화합물 양자 모두는 토토머 변환을 거칠 수 있으며 하기 예시되는 토토머 화학식으로 표시될 수 있다. 화학식 1의 모든 토토머도 본 발명의 범주에 들어 온다.
일반적으로 말해서, 그리고 본 발명의 바람직한 화합물의 화학식 1에서, 변수 p는 정수 0 또는 1을 나타내고 잔기 [C(R10)2]p의 R10그룹은 수소이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 화합물에서, 메틸렌(CH2) 그룹은 이미다졸-2-티온 또는 이미다졸-2-온 핵을 화학식 1에 표시된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 고리와 연결시키거나, 또는 그러한 연결 그룹은 존재하지 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, 화학식 1에 표시된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 고리가 바람직하게는 5원 또는 6원이 되도록, 변수 n은 0 또는 1의 값을 갖는 정수이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 변수 R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 옥소 그룹, 및 에티닐을 나타낸다. 이와 달리, 본 발명의 다수의 바람직한 화합물에서, R1, R2, R3, 및 R4그룹 중 두 인접 그룹은 방향족, 완전 또는 부분 포화될 수 있지만 더욱 바람직하게는 적어도 부분적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성한다. R1, R2, R3, 및 R4그룹 중 두 인접 그룹에 의해 형성된 고리가 헤테로 방향족이면, 피리딜, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴 및 이미다졸 고리가 바람직하고, 티에닐. 피리딜 및 피페리디닐이 가장 바람직하다.
변수 R8은 R1, R2, R3, 및 R4그룹 중 두 인접 그룹에 의해 형성된 고리 상의 치환체를 나타내며 바람직하게는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, OR9, Cl, Br, F, 또는 CH2OH이다.
본 발명의 현재 가장 바람직한 4-(치환 사이클로알킬메틸)이미다졸-2-티온 및 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸-2-티온 화합물은 이들의 α2A, α2B및 α2 C아드레날린 수용체의 효능제로서의 작용능을 측정하는 분석에서 이들의 활성과 함께, 하기 표 1에 구조식으로 개시되어 있다. 본 발명의 현재 가장 바람직한 4-(치환 사이클로알킬메틸)이미다졸-2-온 및 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸-2-온화합물은 표 2에 이들의 구조식으로 개시되어 있다.
반응식 A는 본 발명의 4-(치환 사이클로알킬메틸)이미다졸-2-티온 및 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸-2-티온 화합물의 일반적인 수득 방법을 예시한다. 이러한 반응식에서 출발 물질은 변수가 화학식 1에서의 동일한 정의를 갖는 화학식 2의 1차 알콜이다. 그러나, 반응식은 R1및 R2치환체 중 하나가 H가 아닐 때 주로 적용될 수 있다. 따라서, 화학식 2의 화합물은 상응하는 쇄에 화학식 1의 화합물보다 하나 적은 C(R10)2단위를 갖는다. 그러나, 설명의 단순을 꾀하기 위해, 반응식은 p가 1이고 R10이 수소인 본 발명의 4-(치환 사이클로알킬메틸)이미다졸-2-티온 및 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸-2-티온 화합물의 바람직한 부류의 제조를 개시하며, 반응식에 나타낸 출발 물질은 화학식 2A로 표시된다. 화학식 2 및 화학식 2A의 화합물은 화학 학술지 및 특허 문헌에 있는 공지의 절차에 따라 또는 실무 합성 유기 화학자에 자명한 공지의 절차를 변형하여 수득될 수 있다.
반응식 A에서, 화학식 2A의 1차 사이클릭 알콜은 수은 이온(아세트산 은 Hg(OAc)2)의 존재하에 에틸 비닐 에테르(EVE)와 반응시켜 화학식 3의 비닐 에테르를 제공한 후 이를 리튬 퍼클로레이트(LiClO4)로 산화 및 재배열시켜 화학식 4의 4-(치환 사이클로알킬)-아세트알데하이드 또는 4-(치환 사이클로알케닐)-아세트알데하이드를 제공한다. 이어서, 화학식 4의 알데하이드를 파라-톨루엔설포닐 이소시아나이드(토실메틸이소시아나이드, TosMIC), 나트륨 시아나이드(NaCN)와 반응시킨 다음 알콜 용매 중의 암모니아로 가열시켜 화학식 5의 4-(치환 사이클로알킬메틸)이미다졸 또는 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸 화합물을 제공하며, 이는 바람직하게는 푸마레이트 염으로서 분리된다. 이어서, 화학식 5의 4-(치환 사이클로알킬메틸)이미다졸 또는 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸 화합물을 페닐클로로티오노포메이트(PhOC(S)Cl)와 반응시켜 이를 화학식 6의 상응하는 이미다졸-2-티온 화합물로 전환시킨다. 화학식 6의 화합물은 본 발명의 약학적 활성 화합물이며 화학식 1의 범주에 들어 온다.
반응식 B는 본 발명의 4-(치환 사이클로알킬메틸)이미다졸-2-티온 및 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸-2-티온 화합물에 대한 또 다른 일반 합성 경로를 개시한다. 이 합성 경로는 화학식 1의 R1치환체가 옥소 그룹을 나타내는 경우, 및 화학식 7의 적절히 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹이 상업적으로 또는 화학 문헌에 따라 용이하게 입수 가능한 경우 본 발명의 화합물의 제조에 특히 적합하다. 이러한 반응식에 따라, 화학식 7의 케토 화합물을 강산의 존재하에 화학식 8의 4,5-이미다졸 카복스알데하이드로 가열시켜 화학식 9의 (1H-이미다졸-4-일-메틸렌)-사이클로알킬 또는 (1H-이미다졸-4-일-메틸렌)-사이클로알케닐 유도체를 수득한다. 4,5-이미다졸 카복스알데하이드는 Aldrich로부터 입수 가능하다.화학식 9의 이미다졸 화합물의 메틸렌 그룹을 수소화에 의해 환원시켜 화학식 10의 (1H-이미다졸-4-일-메틸)-사이클로알킬 또는 (1H-이미다졸-4-일-메틸)-사이클로알케닐 유도체를 제공한다. 화학식 10의 (1H-이미다졸-4-일-메틸)-사이클로알킬 또는 (1H-이미다졸-4-일-메틸)-사이클로알케닐 유도체를 반응식 A와 관련하여 전술한 바와 같이, 페닐클로로티오노포메이트(PhOC(S)Cl)와 반응시켜 화학식 11의 티온 화합물을 수득한다. 화학식 11의 화합물은 본 발명의 약학적 활성 화합물이며 화학식 1의 범주에 들어 온다.
반응식 C는 본 발명의 4-(치환 사이클로알킬메틸)이미다졸-2-티온 및 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸-2-티온 화합물의 제조에 대한 또 다른 일반 합성 경로를 개시한다. 이러한 합성 경로는 화학식 12의 상응하는 적절히 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 메틸 아이오도 (또는 클로로 또는 브로모) 화합물이상업적으로 또는 화학 문헌에 따라 입수 가능하여 출발 물질로서 작용하는 본 발명 화합물의 제조에 특히 적합하다. 아이오도 화합물을 n-부틸 리튬의 존재하에 화학식 13의 1-N-(디메틸설파모일)-2-tert-부틸디메틸실릴 이미다졸과 반응시켜 화학식 14의 4-(치환 사이클로알킬메틸 또는 4-(치환 사이클로알케닐메틸 1-N-(디메틸설파모일)-2-tert-부틸디메틸실릴 이미다졸을 수득한다. 1-N-(디메틸설파모일)-2-tert-부틸디메틸실릴 이미다졸의 합성은 특허에 대한 본원의 실험 부분에 후술된다. 3급 부틸디메틸실릴(TBS) 그룹을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)로 처리하여 화학식 14의 화합물로부터 제거시켜 화학식 15의 4-(치환 사이클로알킬메틸 또는 4-(치환 사이클로알케닐메틸 1-N-(디메틸설파모일)-이미다졸 화합물을 수득한다. 수산화칼륨 같은 강염기로 화학식 15의 4-(치환 사이클로알킬메틸 또는 4-(치환 사이클로알케닐메틸 1-N-(디메틸설파모일)-이미다졸 화합물을 처리하면 N-(디메틸설파모일) 그룹이 제거되며 화학식 5의 생성되는 4-(치환 사이클로알킬메틸 또는 4-(치환 사이클로알케닐메틸-이미다졸 화합물은 푸마레이트 염으로서 분리된다. 이어서, 반응식 A와 관련하여 기술된 바와 같이, 화학식 5의 4-(치환 사이클로알킬메틸 또는 4-(치환 사이클로알케닐메틸-이미다졸 화합물을 페닐클로로티오노포메이트(PhOC(S)Cl)과 반응시켜 상응하는 이미다졸-2-티온 화합물로 전환시킨다.
반응식 D는 본 발명의 4-(치환 사이클로알킬메틸)이미다졸-2-온 및 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸-2-온 화합물의 일반적인 수득 방법을 예시한다. 이 반응식에서 실질적인 출발 물질은 변수가 화학식 1에서와 동일한 정의를 갖는 반응식 A에 나타낸 화학식 2의 1차 알콜일 수 있다. 따라서, 화학식 2의 화합물은 상응하는 쇄에서 화학식 1의 화합물보다 하나 적은 C(R10)2단위를 갖는다. 그러나, 설명의 단순을 꾀하기 위하여, 반응식은 p가 1이고 R10이 수소인 본 발명의 4-(치환 사이클로알킬메틸)이미다졸-2-온 및 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸-2-온 화합물의 바람직한 부류의 제조를 개시한다. 이 반응식에서 따르는 특정의 초기 반응 단계는 반응식 A에서와 동일하며, 이 반응식 D는 반응식 A에서 기술된 바와 같이 수득되는, 화학식 5의 화합물만으로부터의 합성을 예시한다. 따라서, 바람직하게는 푸마레이트 염 형태의 화학식 5의 화합물을 중탄산나트륨의 존재하에 페닐클로로포메이트(PhOC(O)Cl)와 반응시키고, 뒤이어서 탄산나트륨과 반응시켜 화학식 16의 상응하는 이미다졸-2-온 화합물로 전환시킨다. 화학식 16의 화합물은 본 발명의 약학적 활성 화합물이며 화학식 1의 범주에 들어 온다.
반응식 E는 본 발명의 4-(치환 사이클로알킬메틸)이미다졸-2-온 및 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸-2-온 화합물에 대한 또 다른 일반 합성 경로를 개시한다. 반응식 B와 유사하게, 이 합성 경로는 화학식 1의 R1치환체가 옥소 그룹을 나타내고, 반응식 B에 나타낸 화학식 7의 적당히 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹이 상업적으로 또는 화학 문헌에 따라 용이하게 입수 가능한 본 발명의 화합물 제조에 특히 적합하다. 본 반응식에 개시된 반응 순서에 있어서, 반응식 B에서와 같이 수득된 화학식 10의 화합물을 중탄산나트륨의 존재하에 페닐클로로포메이트(PhOC(O)Cl)와 반응시킨 다음, 탄산나트륨과 반응시켜 화학식 16의 상응하는 이미다졸-2-온 화합물로 전환시킨다.
본 발명의 4-(치환 사이클로알킬메틸)이미다졸-2-온 및 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸-2-온 화합물의 합성에 대해 반응식 F에 나타낸 또 다른 바람직한 합성 경로는 반응식 C에 나타낸 화학식 12의 상응하는 적당히 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 메틸 아이오도 (또는 클로로 또는 브로모) 화합물이 출발 물질로서 작용하기 위해 상업적으로 또는 화학 문헌에 따라 입수 가능한 본 발명의 화합물의 제조에 특히 적합하다. 이러한 합성 경로는 반응식 C에 나타낸 바와 같이, 반응식 C에 나타낸 경로를 수행하여 화학식 15의 이미다졸 화합물을 제조한다. 이어서, 이들을 중탄산나트륨의 존재하에 페닐클로로포메이트(PhOC(O)Cl)와 반응시켜 상응하는 사이클로알킬메틸)이미다졸-2-온 또는 4-(치환 사이클로알케닐메틸)이미다졸-2-온 화합물로 전환시킨 다음, 탄산나트륨과 반응시켜 화학식 16의 상응하는 이미다졸-2-온 화합물을 수득한다.
본원의 실험부에 편입된 반응식은 본 발명 화합물의 바람직한 양태의 합성을 위해 사용되는 합성 도식을 설명한다.
생물학적 활성, 투여 방식
본 발명의 이미다졸-2-티온 화합물은 α2아드레날린 수용체의 효능제이며, 특히 이들은 α2A아드레날린 수용체에 우선하여, α2B및/또는 좀 덜하기는 하지만 α2C아드레날린 수용체의 특이적 또는 선택적 효능제인 경향이 있다. 본 발명 화합물의 특이적 또는 선택적 α2B및/또는 좀 덜하기는 하지만 α2C효능제 활성은 본원에서 참조로 인용되는 문헌 Messier et al., 1995, Pharmacol. Toxicol. 76, pp308-311에 기술되고 또한 후술되는 "수용체 선별 및 증폭 기술(ReceptorSelection and Amplification technology (RSAT)) 분석이라는 표제하의 분석법에서 증명된다. 이러한 분석에 관련되는 또 다른 참조문헌은 Conklin et al. (1993) Nature 363:274-6이며 이 역시도 본원에 참조로 인용된다.
수용체 선별 및 증폭 기술(RSAT) 분석
RSAT 분석은 유착성 세포의 혼합 집단에서 수용체-함유 세포의 선택성 증식을 초래하는 접촉 억제의 수용체-매개성 상실을 측정한다. 세포수의 증가는 활성이 96-웰 포맷에서 용이하게 측정될 수 있는, β-갈락토시다제와 같은 적당한 형질감염된 마커 유전자로 평가된다. G 단백질, Gq를 활성화시키는 수용체는 이러한 반응을 도출한다. Gi와 정상적으로 커플링되는 α2수용체는 Gq/i5로 불리는 Gi 수용체 인식 도메인을 갖는 하이브리드 Gq 단백질과 공(co)-발현될 때 RSAT 반응을 활성화시킨다.
NIH-3T3 세포를 15 cm 디쉬에 2 x106세포 밀도로 플레이팅하고 10% 송아지 혈청을 보충한 둘베코 변형 이글 배지에서 유지시킨다. 1일 후, 세포를 인산칼슘 침전법에 의해, p-SV-β-갈락토시다제 (5-10 ㎍), 수용체 (1-2 ㎍) 및 G 단백질 (1-2 ㎍)을 암호화하는 포유동물 발현 플라스미드로 형질감염시킨다. 40 ㎍의 연어 정자 DNA를 또한 형질감염 혼합물에 포함시킬 수 있다. 신선한 배지를 익일 및 1 내지 2일에 첨가하고, 세포를 수확하여 50 분석 분취량으로 동결시킨다. 세포를 해동시켜 100 ㎕를 96-웰 디쉬에 삼중으로 다양한 농도의 약제 100 ㎕에 가한다.37℃에서 72 내지 96시간 동안 배양을 계속한다. 포스페이트-완충 생리식염수로 세척한 후, 200 ㎕의 색소원성 기질(포스페이트 완충 생리식염수 중의 3.5 mM o-니트로페닐-β-D-갈락토피라노사이드 및 0.5% 노니뎃 P-40으로 구성)을 첨가하고, 30℃에서 밤새 배양한 다음 420 nm에서 광학 밀도를 측정함으로써 β-갈락토시다제 효소 활성을 측정한다. 흡광도는 효소 활성의 척도이며, 세포수에 좌우되며 수용체-매개성 세포 증식을 반영하다. 각각의 α2수용체에서 각각의 약제의 EC50및 최대 효과를 측정한다. 효능 또는 고유 활성은 각 수용체 서브 타입에 대한 표준의 완전 효능제의 최대 효과에 대한 약제의 최대 효과의 비로서 계산된다. UK14304로도 불리며, 화학 구조가 하기에 표시된 바와 같은 브리모니딘이 α2A, α2B및 α2C수용체로서 사용된다.
화학식
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 질환에는 하기의 것들이 포함되며, 그에 한정되지 않는다:
황반병증/망막 변성:비-삼출성 노년기 황반 변성(ARMD), 삼출성 노년기 황반 변성(ARMD), 맥락막 신혈관 생성, 당뇨병성 망막증, 중심성 장액 맥락망막염, 낭포 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 근시성 망막 변성.
포도막염/망막염/맥락막염/기타 염증 질환:급성 다초점 판린 색소 상피증,Behcet병, 버드샷(Birdshot) 망막맥락막병증, 감염성 질환(매독, 라임병, 톡소플라즈마증), 중간 포도막염(Pars Planitis), 다초점 맥락막염, 멀티플 에버네슨트 화이트 돗 신드롬(Multiple Evanescent White Dot Syndrome:MEWDS), 눈 유육종증, 후공막염, 사행성 맥락막염, 망막하 섬유증 및 포도막염 증후군, Vogt-Koyanagi-Harada 증후군, 작은 반점성 내부 맥락막병증, 급성 후 다초점 판린 색소 상피증, 급성 망막 색소 상피증, 급성 황반 신경성망막증.
혈관 질환/삼출성 질환:당뇨병성 망막증, 망막 동맥 폐쇄 질환, 중심 망막 정맥 폐쇄, 파종성 혈관내 응고증, 망막 정맥 분지 폐쇄, 고혈압성 안저 변화, 눈 허혈성 증후군, 망막 동맥 미소동맥류, Coat병, 중심와 모세혈관확장증, 반-망막 정맥 폐쇄, 유두정맥염, 중심 망막 동맥 폐쇄, 망막 동맥 분기 폐쇄, 경동맥 질환(CAD), 프로스티드 브랜치(Frosted Branch) 맥관염, 낫 세포 망막증 및 기타 헤모글로빈증, 혈관무늬 망막 병증, 가족성 삼출 유리체 망막병증, 일스병.
외상/수술/환경성:교감성 안염, 포도막염성 망막 질환, 망막 박리, 외상, 레이저, PDT, 광응혈, 수술 중 저관류, 방사선 망막병증, 골수 이식 망막병증.
증식성 장애:증식성 유리체 망막병증 및 에피레티널(epiretinal) 멤브레인
감염성 장애:안구 히스토플라즈마증, 안구 톡스카리아시스, 프리쥼드(presumed) 안구 히스토플라즈마증 증후군(POHS), 안구내염, 톡소플라즈마증, HIV 감염과 연관된 망막 질환, HIV 감염과 연관된 맥락염 질환, HIV 감염과 연관된 포도막 질환, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외망막 괴사, 진균성 망막 질환, 안구 매독, 안구 결핵, 디퓨즈 유니래터럴 서브어큐트(Diffuse UnilateralSubacute) 신경성망막염, 승저증.
유전적 장애:망막색소상피 변성증, 망막 이영양증과 연관된 전신 장애, 선천성 정지형 야맹증, 추체 이영양증, 스타가르트병 및 노란점 안저, 베스트병, 망막 색소침착 상피의 패턴 이영양증, X-연관 레티노스키시스(retinoschisis), 소스비 안저 이영양증(Sorsy's Fundus Dystrophy), 양성 동심원성 황반증, 비티 결정성 이영양증(Bietti's Crystalline Dystrophy), 탄성섬유 가황색종.
망막 눈물/원공:망막 탈리, 황반 원공.
종양:종양과 연관된 망막 질환, RPE의 선천성 비대, 후 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소 침착 상피의 병합 과오종, 망막아종, 안저의 혈관증식성 종양, 망막 성상세포종, 안내 림프구성 종양.
본 발명의 몇몇 예시적 화합물을 가지고 행한 RSAT의 결과를 이들 예시 화합물의 화학식과 함께 상기 표 1에 나타내었다. 표에서 각각의 수치는 나노몰(nM) 농도로 환산한 EC50을 나타내는 반면에 표에서 괄호 안의 수치는 시험된 화합물에 의해 성취되는 적정 표준의 활성의 분획을 나타낸다. NA는 10 마이크로몰 이하 농도에서 "활성 없음(not active)"을 나타낸다. EC50으로 알 수 있는 것은 주어진 화합물의 최대 활성의 절반이 관찰되는 농도이다.
일반적으로 말해서, α2효능제는 전형적으로 스트레스의 기간과 연관되는 교감-감작 증상을 완화할 수 있다. 여기에는 1) 편두통 및 기타 두통을 특징으로 하는 두개내 압력, 광 및 소음과 같은 자극에 대한 증가된 민감성; 2) 과민성 대장증후군 및 기능성 소화 불량 같은 기타 GI 장애를 특징으로 하는 결장 자극; 3) 건선 및 기타 피부학적 증상과 연관된 소양증의 지각; 4) 근 긴장성 및 경련; 5) 섬유 근통 같은 증상을 특징으로 하는 가벼운 접촉 및 자생적 통증과 같은 통상적으로 무해한 자극에 대한 민감성; 6) 고혈압, 빈맥, 심장 허혈 및 말초혈관 수축; 7) 비만 및 인슐린 내성을 포함한 대사 장애; 8) 약물 및 알콜 의존성, 강박성 장애, 투렛 증후군, 주의력 결핍 장애, 불안 및 우울 같은 행동 장애; 9) 홍반성 낭창을 포함한 자가면역 질환 및 건안 장애 같은 면역체계의 변경된 기능; 10) 크론병 및 위염 같은 만성 염증성 장애; 11) 발한(다한증) 및 오한; 및 12) 성 기능 장애가 포함된다.
α2B/2C효능제를 포함하는 α2 효능제도 녹내장, 상승된 안내압, 알츠하이머, 파킨스, ALS, 정신분열증을 포함한 신경 퇴행성 질환, 발작 또는 척주 손상 같은 허혈성 신경 손상, 및 녹내장에서 발생하는 망막 손상, 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 망막 이영양증, 레버씨 시신경 위축증, 기타 시신경 위축증, 다발성 경화증과 종종 연관된 시신경염, 망막 정맥 폐쇄증, 및 광역학 요법 및 LASIX 같은 후속 절차의 치료에 유용하다. 또한, 암 통증, 수술 후 통증, 이질통, 신경병증성 통증, CRPS 또는 작열통, 내장통 같은 만성 통증 증상도 포함된다.
화합물이 α2A수용체보다는 α2B또는 α2C수용체에 대해 적어도 10배 더 활성을 띠는 경우, 화합물은 α2A수용체에 우선하여 α2B및/또는 α2C아드레날린 수용체의 선택적 효능제인 것으로 생각된다. 이들 표로부터 본 발명의 화합물이 상기정의 내에서 α2B및/또는 α2C아드레날린 수용체의 특이적 또는 선택적 효능제이고, 실제로 α2A수용체에 대한 효능제 유사 활성이 없거나 있더라도 무시할 만한 효능제-유사 활성이 있음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 이미다졸-2-티온 화합물은 α2B및/또는 α2C아드레날린 수용체 효능제에 의한 치료에 반응성인 증상 및 질환의 치료에 유용하다. 그러한 증상 및 질환으로는 만성 통증(제한 없이, 내장, 염증성일 수 있거나, 또는 기원에 있어서, 신경병성일 수 있는), 신경병성 통증, 각막 통증을 포함한 통증, 녹내장, 상승된 안내압의 감압, 허혈성 신경병 및 기타 신경퇴행성 질환, 설사, 및 비충혈이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 만성 통증은 제한 없이, 관절염(류머티스성 관절염 포함), 척추염, 통풍성 관절염, 골관절염, 유년성 관절염을 포함한 증상, 및 제한 없이, 홍반성 낭창을 포함한 자가 면역 질환의 결과로서 또는 이에 수반하여 발생할 수 있다. 내장통은 제한 없이, 암에 의해 유발되거나 예를 들면, 화학요법 또는 방사선 요법에 의한 암의 치료에 수반되는 통증을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 과잉 활동성 배뇨를 포함한 근경련, 이뇨, 금단 증상, 안구 신경병, 척주 허혈 및 발작을 포함한 신경퇴행성 질환, 기억/인지 결핍, 주의력 결핍 장애, 조병 장애, 불안, 우울을 포함한 정신병, 고혈압, 울혈성 심부전, 심장 허혈 및 비충혈, 만성 위장 염증, 크론병, 위염, 과민성 장 질환(IBD), 기능성 소화 불량 및 궤양성 대장염의 치료에 유용하다. 놀랍게도, 비록 이미다졸-2-온 화합물의 선택성 α2B또는 α2C아드레날린 수용체 효능제 활성이 RSAT에서 증명될 수없지만, 이들 화합물 또한 동일 증상의 치료에 유용하다.
본 발명 화합물의 활성은 매우 유리한데, 그 이유는 포유동물에 이들 화합물의 투여가 진정 작용 또는 유의미한 심혈관 효과(예를 들면, 혈압 또는 심박동수의 변화)를 초래하지 않기 때문이다.
본 발명의 화합물은 특히 만성 통증 모델에서, α2수용체의 타 효능제로 하였을 때 통상적으로 보이는, 진정작용 및 심혈관 디프레션과 같은 바람직하지 않은 부작용을 최소한으로 수반하면서, 매우 효과적인 진통제로서 작용하거나 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적 유효 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 용량은 보통 목적하는 치료 효과를 성취하는 데 필요한 최소 용량이며; 만성 통증의 치료시에, 이러한 양은 대충, 통증에 의해 유발된 불쾌감을 용인 가능한 수준으로 줄이는 데 필요한 양이다. 일반적으로, 그러한 용량은 1 내지 1000 mg/일; 더욱 바람직하게는 10 내지 500 mg/일 범위가 될 것이다. 그러나, 주어진 사례에서 투여될 화합물의 실제량은 통증의 정도, 환자의 연령과 체중, 환자의 일반적인 신체 조건, 통증의 원인, 및 투여 경로와 같은, 관련 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
화합물은 포유동물; 특히 인간의 통증 치료에 유용하다. 바람직하게는, 화합물은 환자에 정제, 액체, 캡슐, 분말 등의 임의의 허용 가능한 형태로 경구적으로 투여될 것이다. 그러나, 특히 환자가 메스꺼움으로 고생하는 경우에 다른 경로가 바람직하거나 필요할 수 있다. 이러한 타 경로로는 예외 없이, 경피, 비경구, 피하, 비내, 척수강내, 근육내, 정맥내, 및 직장내 전달 방식이 포함될 수 있다. 부가적으로, 제형은 일정 기간에 걸쳐서 활성 화합물의 방출을 지연하도록, 또는 요법을 수행하는 과정 동안 일정 시간에서 방출되는 약제의 양을 신중히 조절하도록 디자인될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면은 화학식 1의 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 치료 조성물에 관한 것이다. 이러한 부형제는 담체 또는 희석제일 수 있으며; 보통 활성 화합물과 혼합되거나, 또는 활성 화합물을 희석하거나 동봉하도록 허용된다. 희석제가 사용될 경우, 담체는 활성 화합물에 대해 부형제 또는 비히클로서 작용하는 고체, 반-고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 제형은 또한, 습윤제, 유화제, 방부제, 감미제, 및/또는 향미제를 포함할 수 있다. 안약 또는 주입 포맷으로 사용될 경우, 제형은 통상적으로 제형의 삼투압에 영향을 미칠 하나 이상의 염을 함유할 것이다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 치료를 요하는 포유동물에의 화학식 1의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여를 통한, 통증, 특히 만성 통증의 치료 방법에 관한 것이다. 전술한 바와 같이, 화합물은 통상적으로, 목적하는 전달 방식과 일치하는 형태로 제형될 것이다.
만성 통증(암, 관절염, 및 다수의 신경병증성 손상으로부터의 통증과 같은) 및 급성 통증(조직 절개, 꼬집기, 쑤시기, 짓누르기와 같은 중간 정도의 기계적 자극에 의해 초래되는 통증 같은)은 상이한 신경 섬유 및 신경 수용체에 의해 또는만성적인 자극시에 이들 신경의 기능의 재배치 또는 변경에 의해 상당 부분 매개되는 명백한 신경학적 현상인 것으로 알려져 있다. 급성 통증의 지각은 보통 기계적, 열적, 및 전기적 자극에 대한 높은 역치를 갖는, C 섬유로 불리는 구심성 신경 섬유에 의해 주로, 매우 신속하게 전달된다. 만성 통증의 기전이 완전하게 이해되어 있지는 않지만, 급성 조직 손상은 초기 자극 후 수 분 내지 수 시간 안에, 통증 반응을 도출하는 데 필요한 자극의 크기의 국소적 감소를 포함한 2차 증후를 초래할 수 있다. 최초 자극의 부위로부터 발산되는 (그러나 이보다 큰) 영역에서 통상적으로 발생하는 이러한 현상은 통각 과민으로 불린다. 2차 반응은 기계적 또는 열적 자극에 대해 상당히 증진된 민감성을 일으킬 수 있다.
A 구심성 섬유(Aβ및 Aγ섬유)는 C 섬유보다 낮은 역치에서 자극될 수 있으며, 만성 통증의 지각에 관여되는 것으로 보인다. 예를 들면, 정상적인 조건하에서, 이들 섬유의 낮은 역치 자극(가벼운 솔질 또는 꼬집기 같은)은 통증성이 아니다. 그러나, 신경 손상 뒤와 같이 특정 조건하에서 또는 대상 포진으로 알려져 있는 허피스 바이러스-매개성 증상에서는, 심지어 이러한 가벼운 접촉 또는 의복의 브러쉬의 적용으로도 매우 고통스러울 수 있다. 이러한 증상은 이질통으로 불리며 적어도 부분적으로는 Aβ구심성 신경에 의해 매개되는 것으로 보인다. C 섬유는 또한 만성 통증의 지각에 관여될 수 있지만, 그렇게 되면 시간에 따른 뉴런의 지속적인 화이어링(firing)이 특정의 변화를 불러오고 이에 따라 만성 통증의 지각이 초래된다.
"급성 통증"이란 창상, 좌상, 화상 같은 손상에 의해, 또는 고추의 활성 성분인 캡사이신에의 노출시 경험되는 것과 같은 화학적 자극에 의해 초래되는, 즉각적이며, 보통 고 역치의 통증을 의미한다.
"만성 통증"이란 제한 없이, 신경병증성 통증, 내장통 (크론병 및 과민성 대장 증후군(IBS)에 의해 유발되는 통증 포함), 및 연관통과 같이, 급성 통증 이외의 통증을 의미한다.
하기 생체내 분석은 본 발명 화합물의 생물학적 활성을 증명하는 데 이용될 수 있다.
진정 활성
진정 작용을 시험하기 위하여, 6마리의 스프라그-돌리 래트 수컷에 생리식염수 또는 DMSO 비히클 중의 3 mg/kg까지의 시험 화합물을 복막내 주사(i.p.)에 의해 투여하였다. 약물 투여 30분 뒤에 하기와 같이 이동 동작(locomotor skill)을 모니터링함으로써 진정 작용을 등급 매겼다.
스프라그 돌리 래트의 체중을 재고 체중 1 kg당 1 ㎖의 적정 농도(즉, 최종 용량 3 mg/kg에 대해 3 mg/㎖) 약물 용액을 복막내 주사한다. 전형적으로, 시험 화합물은 대략 10 내지 50% DMSO에서 제형된다. 결과를 1 ㎖/kg 생리식염수 또는 10 내지 50% DMSO로 주사되는 대조군과 비교한다. 이어서, 래트 활동성을 약물 용액 주사 30분 후 측정한다. 래트를 암실에 배치하고 디지콤 분석기(Omnitech Electronic)로 5분간 탐험적인 행동을 정량한다. 기기로 래트가 X-Y 방향으로 32 광전 빔의 어레이를 중단시키는 각 시간을 기록한다.
본 발명의 대표적인 화합물 18, 23, 49 및 61을 복막내에서 본 분석으로 및1 mg/kg의 용량까지 시험하였으며, 진정 효과가 없는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 다른 화합물을 가지고 행한 본 시험에서의 결과 또한 본 발명의 화합물이 유의성 있는 진정 활성을 띠지 않을 것으로 예상된다.
심혈관계에 미치는 효과
심혈관계에 미치는 화합물의 효과를 시험하기 위하여, 통상적으로 6마리의 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이에 정맥내 주사(i.v.)에 의해 500 ㎍/kg의 시험 화합물 또는 경구 섭식에 의해 3 mg/kg을 투여한다. 동물의 혈압과 심박동수에 미치는 화합물의 효과를 약물 투여 후 30분 내지 6시간의 간격으로 측정한다. 약물 투여 30분 전에 취한 기준선 측정으로부터의 피크 변화를 원숭이에 사용하기 위해 변형된 혈압 측정 커프를 사용하여 기록한다.
구체적으로 및 전형적으로, 원숭이의 체중을 재고(대략 4 kg) 10 내지 50% DMSO 중에 제형된 시험 화합물의 5 mg/㎖ 용액의 적정 용량(0.1 ㎖/kg)을 동물의 앞다리 두정맥에 주사한다. 0.5, 1, 2, 4 및 6시간에서 BP 100S 자동화 혈압계(Nippon Colin, Japan)로 심혈관 측정을 수행한다.
본 시험의 결과는 본 발명의 화합물이 심혈관계에 단지 최소의 검출 가능한 효과를 미침을 보여준다.
급성 통증의 완화
급성 통증에 대한 민감성을 측정하기 위한 모델은 전형적으로 열적 자극의 급성 적용을 수반하였다; 이러한 자극은 프로그램된 회피 메커니즘으로 하여금 자극으로부터 영향 받은 영역을 제거하도록 한다. 적당한 자극은 통증 신호를 척수로 전달하는 C 섬유 후근 신경절 뉴런과 고 역치 열수용체의 활성화를 수반하는 것으로 생각된다.
회피 반응은 자극된 신경 수용체로부터 구심성 입력을 수신하고 "회피" 신경근 반응을 유발하는 척수 뉴런을 통해서만 단독으로 일어나도록 "타전(wired)"될 수 있거나, 또는 척주 위로 - 즉, 뇌 수준에서 프로세싱될 수 있다. 유해 수용성 반사 측정에 통상적으로 사용되는 방법은 열적 자극 뒤에 설치류의 발 움추림 또는 핥기의 정량을 수반한다. 본원에 참조로 인용되는 문헌: Dirig, D.M. et al.,J.Neurosci. Methods 76:183-191 (1997) and Hargreaves, K. et al., Pain 32:77-88 (1988) 참조.
이러한 후자 모델의 변형에서, 수컷 스프라그-돌리 래트는 Hargreaves 등의 문헌에 기술된 바와 같이 제작된 시판 열 자극 장치에 배치함으로써 시험된다. 이 장치는 유리판을 구비한 박스로 구성되어 있다. 유해 수용성 자극은 가동성이고, 따라서 시험 동물의 한 쪽 또는 양쪽 뒷발의 뒤꿈치에 자극이 적용되게 허용하는 포커싱 광원(focused projection bulb)에 의해 제공된다. 타이머를 광원으로 작동시키고, 반응 도달 시간(자극의 적용과 뒷발의 갑작스러운 움추림간의 기간으로 정의)를 타이머와 광을 턴 오프하는 광다이오드 운동 센서 어레이를 사용하여 기록한다. 자극 강도는 광원에 대한 전류 조절에 의해 통제될 수 있다. 가열은 조직 손상을 방지하기 위하여 20초 후 자동적으로 종결된다.
전형적으로, 그룹당 4마리의 시험 동물을 체중을 재고(대략 0.3 kg) 대략 10 내지 50% 디메틸설폭사이드(DMSO) 비히클 중에 제형된 시험 화합물 1 mg/kg으로 복막내(i.p.) 주사한다. 동물은 보통 세 화합물을 0.1 mg/kg 및 1 mg/kg 용량 투여한다. 래트는 시험에 앞서 약 15분간 시험 챔버에 순응시킨다. 약물 투여 후 30, 60 및 120분에서 발 움추림 반응 도달 시간을 측정한다. 좌우측 발을 1분 간격으로 시험하고, 각각의 발에 대한 반응 도달 시간의 평균을 구한다. 자극 강도는 각각의 래트 뒷발에 45 내지 50℃의 온도를 제공하기에 충분하다.
본 시험에서의 결과는 본 발명의 화합물이 급성 통증의 상기 생체분석에서 진통 효과를 제공하지 않음을 보여줄 것으로 예상된다.
만성 통증의 완화
만성 통증(특정 말초 신경병에서)에 대한, Kim and Chung 1992, Pain 150, pp 355-363 (Chung model)에 따른 모델은 실험 동물에서 일측상에 L5 (및 임의로는 L6) 척수 신경의 수술에 의한 결찰을 수반한다. 수술로부터 회복 중인 래트는 체중이 늘고 정상적인 래트의 것과 유사한 일반적인 활동력 수준을 보인다. 그러나, 이들 래트에서는 발의 기형이 발생하며, 여기에서 뒷발은 온건하게 뒤집어지고 발가락은 함께 모인다. 더 중요하게는, 수술 받은 쪽의 뒷발은 수술 후 약 1주 내에, 인간에서 접촉의 희미한 지각을 일으키는 자극과 같은, 저-역치 기계적 자극으로부터의 통증에 민감하게 되는 것으로 보인다. 정상적으로 비-통증성 접촉에 대한 이러한 민감성은 "통각성 이질통"으로 불리며 적어도 2개월간 지속된다. 반응으로는 자극으로부터 벗어나기 위해 영향을 받은 뒷발 들어올리기, 발 핥기 및 그 상태로 수 초간 유지하기 등이 포함된다. 이들 반응 어느 것도 대조군에서는 정상적으로 발견되지 않는다.
래트를 수술 전에 마취시킨다. 수술 부위를 제모하고 베타다인 또는 노바카인으로 준비시킨다. 13번 흉추로부터 천골쪽으로 내려가면서 절개한다. 근조직을 L4-S2 레벨에서 척추(좌측)로부터 분리해낸다. L6 척추의 위치를 찾아 소형 골겸자를 이용하여 가로 돌기를 조심스럽게 제거하여 L4-L6 척수 신경을 노출시킨다. L5 및 L6 척수 신경을 분리하여 6-0 견사로 타이트하게 결찰시킨다. 척수 신경을 결찰하지 않는 것을 제외하고는, 대조군으로서 동일한 과정을 우측에서도 수행한다.
완전히 지혈되었는지 확인한 다음, 상처 부위를 봉합한다. 소량의 항생제 연고를 절개 부위에 도포하고, 래트를 조절된 가열-온도 램프하의 회복용 플라스틱 우리로 옮긴다. 수술 후 적어도 7일 후의 실험 당일에, 통상적으로 시험 그룹당 6마리의 래트에 복막내(i.p.) 주사 또는 경구 섭식에 의해 시험 약물을 투여한다. 정맥내 주사를 위해, 화합물을 대략 10 내지 50% DMSO에서 제형하고 체중 1 kg당 1 ㎖의 용량을 투여한다.
강직성의 차이가 증가하는 미세 헤어(fine hair) 시리즈인 폰 프레이 헤어(von Frey hair)를 사용하여 약물 투여 전 및 투여 30분 후 통각성 이질통을 측정하였다. 래트를 철망 바닥을 구비한 플라스틱 우리에 넣고 대략 30분간 순응시킨다. 폰 프레이 헤어를 망을 통해 충분한 힘으로 래트 뒷발의 발바닥 한가운데에 수직으로 적용시켜 경미한 구부러짐(buckling)을 유발하여 6 내지 8초간 유지시킨다. 가해진 힘은 0.41 내지 15.1 그램 범위로 계산되었다. 발을 급격히 움추리면, 양성 반응으로 간주한다. 정상 동물은 이러한 범위의 자극에 반응하지 않겠지만, 외과적으로 결찰시킨 발은 1 내지 2 그램 헤어에 반응하여 움추리게 된다. 50% 발 움추림 역치는 문헌: Dixon, W.J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxico. 20:441-462 (1980)의 방법을 이용하여 측정된다. 후-약물 역치를 전-약물 역치와 비교하고 통각 민감성의 % 역전율을 15.1 그램의 정상 역치를 기준으로 하여 계산한다. 결과를 % MPE로 표시하며, 여기에서 MPE 값은 정상 동물의 것(100%)에 대한 통증 역치의 % 역전을 반영한다. 하기 표 3은 복막내 및 경구 용량으로 투여된, 본 발명의 화합물 1, 7 및 29를 가지고 행한 본 시험의 결과를 나타낸다. 용량과 관찰된 MPE 값(±SEM)을 표에 나타내었다.
표 3
신경병성 통증의 Chung 모델에서 화합물의 활성(% 통증 역전±SEM)
용량 및 투여 경로
화합물 1㎍/㎏ i.p 3㎍/㎏ i.p 10㎍/㎏ i.p 30㎍/㎏ i.p 100㎍/㎏ i.p 300㎍/㎏ i.p 1000㎍/㎏ i.p
7 1±1 23±4 58±8* 85±6* 89±7*
29 17±3 61±11* 14±2
1 9±2 13±2 44±7*
41 3±1.6 71±2.8* 13±1*
44 0.5±2.9 24±4.6* 46±9.1 62±9.6* 82±5.8*
49 2.3±1.3 23±3.8* 39±7.7* 72±8.2* 80±6.5*
18 5±2.5 35±5.2* 72±6.6* 71±6.4*
23&24 0.8±1.9 44±6.3 69±15* 65±11* 80±9.4* 81±10*
23 0.7±0.8 59±5.8 74±6.1* 69±10*
용량 및 투여 경로
화합물 10㎍/㎏p.o. 30㎍/㎏p.o 100㎍/㎏p.o 300㎍/㎏p.o 1000㎍/㎏p.o.
7 1±1 56±10* 58±8* 61±6*
1 29±5*
18 1±2 68±4.4* 82±5.9* 82±8.1*
23&24 2±0.6 81±8.2* 87±6.1* 96±4.5*
49 43±7.1* 68±4.8* 74±6.8*
모든 측정: 약물 투여 30분 뒤
*전처리 값과 비교한 p 값＜0.001
표 3에 나타낸 결과는 본 발명의 화합물들이 이질통을 현저히 완화시킴을 예시하며, 이들 시험 및/또는 α2A아드레날린 수용체에 우선하여 α2B및/또는 α2C아드레날린 수용체를 활성화시키는 화합물 능력에 기초하여, 본 발명의 화합물은 이질통 및 만성 통증을 완화시키기 위한 진통제로서 유용할 것으로 예상된다.
구체적 양태, 실험
실시예 A
방법 A: 4-(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-펜탈렌-1-일메틸)-1,3-디하이드로 이미다졸-2-티온 (화합물 1)의 제조 절차
0℃에서 MeOH(30 ㎖) 및 CeCl3-7H2O(3.6 g, 14.6 mmol) 중의 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-펜탈렌-1-온(중간체 A1)(본원에 참조로 인용되는 문헌 Cooke et al., J. Org Chem. 1980, 45, 1046에 따라 제조)(1.5 g, 12.3 mmol)의 용액을 NaBH4(494 mg, 14.6 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온으로 가온시키고 30분간 게속 교반하였다. 물(100 ㎖)과 디에틸 에테르(150 ㎖)를 가하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 증발 건고시켰다. 알콜(중간체 A2)을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실온에서 에틸 비닐 에테르(50 ㎖) 중의 알콜(중간체 A2)(0.85 g, 6.9 mmol)의 용액을 Hg(OAc)2(1.75 g, 5.5 mmol)로 18시간 동안 처리하였다. 혼합물을 5 내지 10% KOH 용액(80 ㎖)으로 급냉시키고 산물을 50% 에테르:헥산(3x80 ㎖)으로 추출한 다음 MgSO4상에서 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공하에 증발시켰다. 조(crude) 비닐 에테르(중간체 A3)를 후속 단계에 직접 사용하였다.
에테르(15 ㎖) 중의 4M LiClO4의 용액을 조 비닐 에테르(중간체 A3)(약 0.90 g)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20 내지 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에테르(3x75 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 병합하여 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 조 알데하이드(중간체 A4)를 수득하였다.
후속 제조는 본원에 참조로 인용되는 문헌: Horne et al., Heterocycles, 1994, 39, 139에 의한 절차를 따랐다. EtOH(15 ㎖) 중의 알데하이드(중간체 A24)(0.85 g, 5.6 mmol)의 용액을 토실메틸 이소시아나이드(TosMIC, Aldrich로부터 입수, 5.6 mmol) 및 NaCN(약 15 mg, cat)으로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 MeOH 중의 약 7M NH3에 용해시킨 다음 재-밀봉 가능한 튜브로 옮겼다. 이 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 5% MeOH(포화 w/NH3):CH2Cl2로 SiO2상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이미다졸을 푸마레이트 염(중간체 A25)으로서 더 정제시켰다.
THF(3 ㎖) 및 물(3 ㎖) 중의 4-(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-펜탈렌-1-일메틸)-1H-이미다졸;푸마레이트 염(중간체 A25)(160 mg, 0.5 mmol)의 용액을 실온에서 20분간 NaHCO3(420 mg, 5 mmol)로 처리하였다. 페닐클로로 티오노포메이트(Aldrich로부터 입수, 180 ㎕, 1.3 mmol)를 가하고 4시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물(15 ㎖)로 희석하고 에테르(3x25 ㎖)로 추출하였다. 유기 분분을 병합하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 용매를 제거하였다. 잔사를 MeOH(4 ㎖)에 용해시키고 18시간 동안 NEt3(0.35 ㎖)로 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하고 산물을 글래스 프릿 상에서 50% CH2Cl2:헥산으로 세척하여 백색 고체(약 50%) 4-(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-펜탈렌-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 1)을 수득하였다.
실시예 A-1 (화합물 2)
방법 A에서 3-메틸-사이클로펜트-2-에논(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(3-메틸-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 2)을 생성하였다.
실시예 A-2 (화합물 3)
방법 A에서 3-에틸-사이클로펜트-2-에논(본원에서 참조로 인용되는 문헌: Woods et al., J. Amer. Chem. Soc. 1949, 71, 2020에 따라 입수 가능)을 사용하여 4-(3-에틸-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온을 생성하였다.
실시에 A-3 (화합물 4)
방법 A에서 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-인데논(본원에서 참조로 인용되는, 상기 문헌: Cooke et al., J. Org. Chem.에 따라 입수 가능)을 사용하여 4-(2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H--인덴-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 4)을 생성하였다.
실시예 A-4 (화합물 5)
방법 A에서 2-메틸-사이클로헥스-2-에논(본원에서 참조로 인용되는, 문헌: Hua et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 6888에 따라 입수 가능)을 사용하여 4-(2-메틸-사이클로헥스-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 5)을 생성하였다.
실시예 A-5 (화합물 6)
방법 A에서 2-에틸-사이클로헥스-2-에논(본원에서 참조로 인용되는, 상기 문헌: Hua et al., J. Org. Chem.에 따라 입수 가능)을 사용하여 4-(2-에틸-사이클로헥스-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 6)을 생성하였다.
실시예 A-6 (화합물 7)
방법 A에서 인다논(Aldrich 시판)을 사용하여 4-인단-1-일메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 7)을 생성하였다.
실시예 A-7 (화합물 8)
방법 A에서 2-메틸-인다논(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(2-메틸-인단-1-일메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 8)을 생성하였다.
실시예 A-8 (화합물 9)
방법 A에서 3-메틸-인다논(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(3-메틸-인단-1-일메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 9)을 부분입체 이성체의 혼합물로서 생성하였다.
실시예 A-9 (화합물 10)
방법 A에서 3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 10)을 생성하였다.
실시예 A-10 (화합물 11)
방법 A에서 5-클로로-인다논(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(5-클로로-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 11)을 생성하였다.
실시예 A-11 (화합물 12)
방법 A에서 4-메틸-인다논(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(4-메틸-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 12)을 생성하였다.
실시예 A-12 (화합물 13)
방법 A에서 5-플루오로-인다논(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(5-플루오로-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 13)을 생성하였다.
실시예 A-13 (화합물 14)
방법 A에서 5-메톡시-인단-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(5-메톡시-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 14)을 생성하였다.
실시예 A-14 (화합물 15)
방법 A에서 5-브로모-인다논(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(5-브로모-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 15)을 생성하였다.
실시예 A-15 (화합물 16)
방법 A에서 5-메틸-인다논(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(6-메틸-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 16)을 생성하였다.
실시예 A-16 (화합물 17)
방법 A에서 6-메톡시-인단-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(6-메톡시-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 17)을 생성하였다.
실시예 A-17 (화합물 100)
하기 조건: ChiralCel OJR칼럼, 10% IPA:헥산, 실온, UV 220nm, 1 ㎖/m 하에서 화합물 7의 키랄 HPLC에 의해 하기 에난티오머가 생성되었다. 1차 용출 (+)-(R)-4-인단-1-일메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 100), 99% ee.
광회전 [α]D20+33°(c 1.02, MeOH 중).
실시예 A-6, 화합물 7과 동일한1H NMR.
실시예 A-18 (화합물 101)
하기 조건: ChiralCel OJR칼럼, 10% IPA:헥산, 실온, UV 220nm, 1 ㎖/m 하에서 화합물 7의 키랄 HPLC에 의해 하기 에난티오머가 생성되었다. 2차 용출 (-)-(S)-4-인단-1-일메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 101), 98% ee.
광회전 [α]D20+38°(c 1.84, MeOH 중).
실시예 A-6, 화합물 7과 동일한1H NMR.
실시예 A-19 (화합물 102)
방법 A에서 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-7-카브알데하이드(본원에서 참조로 인용되는, 문헌: Jennesken et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2162에 기재된 바와 같이 수득)를 사용하여 4-(6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-7-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 102)을 생성하였다.
실시예 A-20 (화합물 103)
방법 A에서 사용된 티오크로만-4-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-티오크로만-4-일메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 103)을 생성하였다.
실시예 A-21 (화합물 104)
방법 A에서 2-클로로-사이클로펜트-2-에논(본원에서 참조로 인용되는, 문헌Kim et al., Synthesis 1993, 283에 기재된 바와 같이 수득)을 사용하여 4-(2-클로로-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 104)을 생성하였다.
실시예 A-22 (화합물 105)
방법 A에서 (2-브로모-3-메틸-사이클로펜트-2-에닐)-아세트알데하이드(중간체 12-2)를 사용하여 4-(2-브로모-3-메틸-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 105)을 생성하였다.
실시예 B
방법 B: 4-사이클로펜트-3-에닐메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 18)의 제조 절차
에테르(100 ㎖) 중의 3-사이클로펜텐-1-카복실산(중간체 B1, Aldrich, 2 g, 17.8 mmol)의 용액을 LiAlH4(19 ㎖, 에테르 중 1 M)로 0℃에서 30분간 처리하였다. 혼합물을 50% Et2O:헥산(3x50 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시켜 여과한 다음 증발 건고시켰다. 물질(중간체 B2)을 후속 단계에 직접 사용하였다.
0℃에서 THF(50 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(10.3 g, 39 mmol)의 용액을 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)(6 ㎖)로 처리하고 혼합물을 약 5분간 교반시켰다. THF(50 ㎖) 중의 사이클로펜트-3-에닐-메탄올(중간체 B2, 1.8 g, 18.3 mmol)과 아세톤 시아나오하이드린(3.4 ㎖, 38 mmol)의 용액을 시린지를 통해 5분에 걸쳐서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 40분간 교반시켰다. 아이스 배쓰(ice bath)를 제거하고 17시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 에테르로 추출하였다. 에테르층을 MgSO4상에서 건조시키고 혼합물에서 용매를 조심스럽게 제거하였다. 잔사를 10% 에테르:펜탄으로 크로마토그래피 정제하여 두 단계에 걸쳐서 사이클로펜트-3-에닐-아세토니트릴(중간체 B3) 1.16 g(60%)을 수득하였다.
(디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL)(7 ㎖, 사이클로헥산 중 1 M)의 용액을 -70℃에서 사이클로펜트-3-에닐-아세토니트릴(중간체 B3, 520 mg, 4.9 mmol)에 가하였다. 30분 후, 혼합물을 Rochelle 염 용액으로 급냉시켰다. 수성상을 에테르(3x20 ㎖)로 추출하고 병합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시켜 여과한 다음 증발 건고시켰다. 조 알데하이드(중간체 B4)(약 0.5 g)를 후속 단계에 사용하였다.
4-사이클로펜트-3-에닐메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 18)의 형성은 실시예 A에 기재되고, 반응식에서 상기한 바와 같이, 푸마레이트의 형성 없이, 동일 절차를 이용하여 완료하였다.
실시예 C
방법 C: 4-사이클로헥스-2-에닐메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 19)의 제조 절차
트리에틸 오르토아세테이트(30 ㎖)와 프로피온산(약 0.025 ㎖, cat) 중의 사이클로헥세놀(중간체 C1, Aldrich, 2.0 g, 20.4 mmol)의 용액을 가열하여 에탄올을 제거하였다. 에탄올 제거 후, 145℃에서 1시간 동안 계속 가열하였다. 트리에틸 오르토아세테이트를 단순 증류에 의해 제거하였다. 잔사를 실온으로 냉각한 후, 산물을 5% 에테르:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 에스테르(중간체 C2)를 투명한 무색 오일 1.08 g(약 31%)으로서 수득하였다.
상기 에틸 에스테르(중간체 C2, 1.0 g, 5.9 mmol)의 용액을 헥산(50 ㎖)에 용해시킨 다음 -78℃로 냉각시켰다. DIBAL(5.8 ㎖, 사이클로헥산 중 1.0 M)의 용액을 적가하였다. 15분 후, 디에틸 에테르(50 ㎖)를 가하고 혼합물을 Rochelle 염 용액(25 ㎖)과 10분간 교반하였다. 유기층을 분리해 내고 건조 및 여과하였다. 7% Et2O:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피하여 알데하이드(중간체 C3)를 투명한 무색 오일, 0.52 g(74%)으로서 수득하였다. 알데하이드(중간체 C3)를 방법 A에서기재한 바와 같이, Buchi 프로토콜(Horne et al.)에 투입하였다. 이미다졸(중간체 C4)의 푸마레이트 염을 수득하였다(25% 전체). 4-사이클로헥스-2-에닐메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 19)의 형성은 실시예 A에 기재된 바와 동일한 절차를 이용하여 완료하였다.
실시예 D
방법 D: 4-(2-이소부틸-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 20)의 제조 절차
0℃에서, CH2Cl2(40 ㎖)중의 2-사이클로펜텐-1-온(중간체 D1, Aldrich 시판)(1.5 ㎖, 17.5 mmol)의 용액을 CH2Cl2(30 mM) 중의 브롬(0.86 ㎖, 16.6 mmol)으로 10분에 걸쳐서 처리하였다(참조: J. Org Chem. 1982 47, 5088, 본원에 참조로 인용). 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 트리에틸아민(3.8 ㎖)을 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 10% HCl로 세척하였다. 병합층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 2-브로모-사이클로펜트-2-에논(중간체 D2, 2.85 g)을 수득하였다.
브로모에논(중간체 D2, 약 17.5 mmol)을 0℃에서 MeOH(66 ㎖) 중의 0.4 M CeCl3·7H2O에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드를 나누어 가하고, 첨가 완료 후 10분간 교반을 게속하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 급냉시키고 에테르로 추출하였다. 병합 유기층을 포화 NH4Cl, H2O, 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 여과 및 증발 건고시켰다. 물질을 15% EtOAc:Hx으로 칼럼 크로마토그래피 정제하여 2-브로모-사이클로펜트-2-에놀(중간체 D3, 약 2 g, 2 단계에 걸쳐서 70%)을 수득하였다.
0℃에서, THF(30 ㎖) 중의 알콜(중간체 D3, 16 mmol)을 이소부틸 마그네슘 브로마이드(40 mmol)로 처리하였다. 촉매, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 니켈(II) 클로라이드(0.75 mmol)(NiCl2dppp)를 1 분량으로 가하고 혼합물을 가열하여 3시간 동안 환류시켰다(참조: Organ et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 1523, 본원에참조로 인용). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 여과하고 염수와 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기층을 제거하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 오일을 20% EtOAc:Hx로 SiO2상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-이소부틸-사이클로펜트-2-에놀(중간체 D4)을 수득하였다. 방법 A에서 2-이소부틸-사이클로펜트-2-에놀(중간체 D4)을 사용하여 4-(2-이소부틸-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 20)을 생성하였다.
실시예 D-1 (화합물 21)
방법 D에서 비닐 마그네슘 브로마이드(Aldrich 시판)를 사용하여 2-비닐-사이클로펜트-2-에놀을 생성하였다. 방법 A에서 상기 알콜을 사용하여 4-(2-비닐-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 21)을 생성하였다.
실시예 D-2 (화합물 22)
방법 D에서 1-프로페닐마그네슘 브로마이드(Aldrich 시판)를 사용하여 2-프로페닐-사이클로펜트-2-에놀을 생성하였다. 방법 A에서 상기 알콜을 사용하여 시스/트랜스 이성체: 4-(2-프로페닐-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 22)을 생성하였다.
실시예 E
방법 E: 2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (화합물 23 및 화합물 24)의 제조 절차
1-테트랄론(Aldrich 시판)(중간체 E1, 1.24 g, 8.5 mmol) 및 4,5-이미다졸 카복스알데하이드(화학식 8, 0.82 g, 8.5 mmol)를 H2SO4의 40% 용액 8.5 ㎖에 가하였다. 용액을 24시간 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 과량의 진한 NH4OH로 염기성이 되게 하였다. 혼합물을 THF로 2회 추출하였다. 유기층을 병합하여 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 약 2.2 g의 황색 고체 2-(1H-이미다졸-4-일메틸렌)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 E3)을 수득하였다. 조 산물(중간체 E3)을 에탄올(100 ㎖)에 현탁시키고 탄소상 팔라듐 촉매(10%, 0.27 g)를 가하였다. 혼합물을 Parr 수소화기 장치에서 40 psi의 수소하에 진탕시켰다. 19시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 5 내지 7% MeOH:CHCl3로 칼럼 크로마토그래피하여 2-(1H-이미다졸-4-일메틸렌)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 E4)을 포함하는 약 0.9 g(45%)의 고체를 수득하였다. 이미다졸(중간체 E4)을 티온(중간체 E5)으로 전환하기 위한 실시예 A에 대한 방법 A에 기재된 조건에 투입함으로써, 2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 E5)의 합성을 완료하였다.
20℃ 및 UV 210 nm에서 아세토니트릴 이동상 중의 10% 이소프로필 알콜을 사용하여, 등용매 유동 1.2 ㎖/m로 ChiralPak AD 4.6x220 mm (Daicel Chem. Ind. Ltd.)를 사용하는 키랄 HPLC에 의해 라세믹 2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 E5)을 분리하였다. 6.5분 체류 시간을 갖는 제 1 피크는 [α]D20-66.4 (c = 0.57, 9% DMSO:MeOH 중)를 갖는화합물 23(-) S를 제공하였다. 14.0분에서 제 2 분획은 [α]D20-61.9 (c = 0.63, 10% DMSO:MeOH 중)를 갖는 화합물 24(+) R을 제공하였다. 반응식에 나타낸 바와 같이, 화합물 23 및 24의 절대 화학은 유도체화에 이어서 X-선 결정학에 의해 선정되었다.
실시예 E의 절차에 따라, 융합 고리 화합물을 반응시켜 하기에 수록되는 티온 유도체를 수득하였다.
실시예 E-1 (화합물 25)
방법 E에서 출발 물질로서 6,7-디하이드로-5H-벤조[b]티오펜-4-온을 사용하여 5-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[b]티오펜-4-온을 제조한다.
실시예 E-2 (화합물 26)
방법 E에서 출발 물질로서 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-메틸-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(화합물 26)을 제조한다.
실시예 E-3 (화합물 27)
방법 E에서 출발 물질로서 인다논(Aldrich 시판)을 사용하여 2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-1-온(화합물 27)을 제조한다.
실시예 E-4 (화합물 28)
방법 E에서 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(Aldrich 시판)을 대용하여 6-하이드록시-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 제조한다.
실시예 E-5 (화합물 106)
방법 E에서 7,8-디하이드로-6H-퀴놀린-5-온(본원에 참조로 인용되는, 문헌: Huang et al., Synthetic Commuications, 1998, 28, 1197에 기재된 바와 같이 수득)을 사용하여 환원 단계의 부산물로서 6-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-퀴놀린-5-온을 생성하였다. 이러한 환원 물질을 방법 E에서 사용하여 6-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-퀴놀린-5-온(화합물 106)을 생성하였다.
실시예 E-6 (화합물 107)
방법 E에서 7,8-디하이드로-6H-퀴놀린-5-온(본원에 참조로 인용되는, 문헌: Huang et al., Synthetic Commuications, 1998, 28, 1197에 기재된 바와 같이 수득)을 사용하여 6-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-7,8-디하이드로-6H-퀴놀린-5-온(화합물 107)을 생성하였다.
실시예 F (화합물 29)
방법 F: 4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]-티오펜-5-일메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 29)의 제조 절차
5-(1H-이미다졸-4-일메틸)-6,7-디하이드로-5H-벤조[b]-티오펜-4-온(중간체 F1, 실시예 E-1, 화합물 25의 합성에서 방법 E에 의해 이미 제조된 중간체, 0. 44 g, 1.90 mmol)을 메탄올(20 ㎖)에 가하였다. 나트륨 보로하이드라이드(74 mg, 1.95 mmol)를 용액에 가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 물로 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 병합하여 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 0.4 g의 백색 고체 5-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-4-올(중간체 F2)을 수득하였다.
조 산물(중간체 F2)를 CH2Cl2(25 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸실란(2.5 ㎖,15.6 mmol) 및 트리플루오로아세트산(4.8 ㎖, 62 mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반시켰다. 용액을 2N NaOH로 염기성이 되게 하고 유기층을 분리하여 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 클로로포름 중의 7% 메탄올로 칼럼 크로마토그래피하여 0.39 g(80%)의 중간체 F3를 수득하였다. 산물을 메탄올에 용해시키고 에테르 중의 염화수소(HCl) 과량을 첨가하였다. 용액을 감압하에 농축시켜 0.3 g의 고체를 수득하였다. 클로로포름 중의 7% 메탄올로 칼럼 크로마토그래피하여, 아세톤과 메탄올의 혼합물로부터 재결정한 후 백색 결정으로서, 4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(중간체 F3)의 하이드로클로라이드 염 0.21 g(약 45%)을 수득하였다. 이미다졸(중간체 F3)의 하이드로클로라이드 염을 화합물 1 (실시예 A) 4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 29)의 합성을 위한 방법 A에 기재된 조건에 투입함으로써 4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 29)의 합성을 완료하였다:
실시예 F-1 (화합물 30)
출발 물질로서 2-(1H-이미다졸-4-일메틸렌)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온을 사용하여 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 30)을 제조한다(참조: 방법 F에서 상기의 방법 E).
실시예 F-2 (화합물 108)
4-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-1H-이미다졸(방법 F에서의 과정에 의해 제조)을 하기 조건하에 키랄 HPLC에 의해 분리하였다: ChiralPakADR칼럼, 10% EtOH:헥산. 용출된 1차 분획은 (-)-(S)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-1H-이미다졸이었고 이를 방법 A에 기재된 적용 가능한 공정 단계에 의해 (-)-(S)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 108)으로 전환시켰다.
광회전 [α]D20-85°(c 0.75, MeOH:DMSO 1:1 중).
화합물 30과 동일한1H NMR.
실시예 F-3 (화합물 109)
(+)-(R)-4-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온을 실시예 F-2에 대해 보고된 방법에 따라 2차 분획으로서 분리하였다(화합물 109).
광회전 [α]D20+78°(c 1.25, DMSO 중).
화합물 30과 동일한1H NMR.
실시예 G 및 G-1 (화합물 31 및 화합물 32)
2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2H-나프탈렌-1-온 및 4-(1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 31 및 화합물 32)의 제조 절차
1-데칼론(중간체 G1, Aldrich 시판)(10.0 g, 66 mmol) 및 4(5)-이미다졸 카복스알데하이드(화학식 8, 6.3 g, 66 mmol)를 EtOH(100 ㎖)에 가하였다. H2O(20 ㎖) 중의 NaOH(5.2 g, 130 mmol)를 가하고 혼합물을 5일간 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수성 HCl로 산성화하였다. 용액을 THF/에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 병합하여 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 용매를 제거하였다. 조 산물을 40% H2SO4에서 24시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 포화 K2CO3로 염기성이 되게 하였다. 용액을 THF/에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 병합하여 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 섬광 크로마토그래피(15:1 CH3Cl/MeOH)로 정제하여 중간체 G2(4.9 g, 32% 수율)를 수득하였다.
이미다졸(중간체 G2)을 실시예 A와 관련하여 방법 A에 기재된 적용 가능한 공정 단계에 투입함으로써 화합물 2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-2H-나프탈렌-1-온(화합물 31)의 합성을 완료하였다. 화합물 31:
NaOH로 중간체 G2(3.0 g, 11 mmol)의 하이드로클로라이드 염의 유리 염기를 생성시킨 다음 디에틸렌 글리콜(100 ㎖)에 가하였다. 용액에 하이드라진 하이드레이트(3.2 ㎖, 100 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. NaOH(3.1 g, 77 mmol)를 가하고 용액을 5일간 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 수성층을 THF/에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 병합하고 염수로 세척하여 MgSO4상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에 제거하였다. 섬광 크로마토그래피(8;1 CH3Cl:MeOH)로 정제하여 중간체 G3(0.64 g, 27% 수율)을 수득하였다.
4-(2,3,4,4a,5,6,7,8-옥타하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-1H-이미다졸(중간체 G3)(1.0 g, 4.6 mmol)을 10 ㎖의 진한 HCl에 가하였다. 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음 K2CO3로 중화시켰다. 용액을 THF/에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 병합하고 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 섬광 크로마토그래피(15:1 CH3Cl/MeOH)로 정제하여 중간체 G4를 수득하였다.
이미다졸 중간체 G4를 실시예 A와 관련하여 방법 A에 기재된 적용 가능한 공정 단계에 투입함으로써 화합물 4-(1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-나프탈레닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 32)의 합성을 완료하였다. 화합물 32:
실시예 G-2 (화합물 110)
중간체 G4를 키랄 HPLC: ChiralPakADR칼럼, 10% EtOH:헥산에 의해 분리하였다. 방법 A에 기재된 적용 가능한 공정 단계에서 (R)-4-(1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-1H-이미다졸)을 사용하여 (1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 110)을 생성하였다.
화합물 32와 동일한1H NMR.
실시예 H (화합물 33)
방법 H: 8-하이드록시메틸-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (화합물 33)의 제조 절차
1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올(중간체 H1, Aldrich, 13 ㎖, 93 mmol)을 드라이 헥산(300 ㎖)에 용해시키고 70℃로 가열하였다. 드라이 헥산(30 ㎖) 중의 nBuLi(75 ㎖, 헥산 중 2.5 M)과 N,N,N′,N′-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)(28 ㎖)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 용액에 적가하였다. 첨가를 완료하고 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 혼합물을 통해 8 내지 12시간 동안 CO2가스를 버블링하였다. 용액을 H2O로의 희석 및 pH가 약 2가 될 때까지 3N HCl 및 진한 HCl로의 산성화에 앞서 24시간 동안 실온에서 저장하였다. 유기층을 포화 NaHCO3(3x)로 추출하고 병합된 염기성 수성 추출물을 0℃로 냉각시킨 다음 담황색 고체가 침전될 때까지 3N HCl 내지 HCl로 산성화하였다. 생성되는 카복실산(중간체 H2)(28%)을 여과에 의해 수집하고 감압하에 건조시켰다.
중간체 H2를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 이를 THF(70 ㎖)에 용해시킨 다음 LiAlH4(28 ㎖, THF 중의 1 M)의 용액에 적가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고 2시간 동안 환류 가열하였다(90℃). 혼합물을 실온으로 냉각하고, Rochelle 염 용액으로 급냉시킨 다음 1시간 동안 교반하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 병합하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 용매를 제거하여 후속 공정 단계용으로 충분히 순수한 백색 고체로서 8-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-올(중간체 H3)(57%)를 수득하였다.
디올(중간체 H3)(2.42 g, 13.5 mmol)을 CH2Cl2(75 ㎖)에 용해시키고 디하이드로피란(1.3 ㎖, 13.8 mmol) 및 피리디늄 파라-톨루엔 설포네이트(PPTS)(350 mg, 1.36 mmol)와 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 SiO2상에서 농축시키고 10% EtOAc:Hx로 크로마토그래피로 정제하였다. 테트라하이드로피라닐(THP) 보호된 알콜(2.02 g, 7.70 mmol)을 CH2Cl2(10 ㎖)에 용해시키고 CH2Cl2(100 ㎖) 중의 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)(4.9 g, 22.2 mmol), 나트륨 아세테이트(310 mg, 3.56 mmol)와 셀라이트(약 10 g)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 반응시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 잔사를 20 내지 30% EtOAc:Hx와 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 8-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 H4)(약 55%)을 수득하였다.
THP-보호된 케톤(중간체 H4)을 EtOH(15 ㎖)에 용해시키고 이미다졸 카복스알데하이드(화학식 8, 0.50 g, 5.1 mmol) 및 2N NaOH(2 ㎖)와 환류하에 36시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 표준 수성 마무리 작업(work-up)에 투입하였다. 조 잔사를 EtOH(150 ㎖)와 Pd(160 mg, 탄소상 10%)의 혼합물에서 40 psi의 H2하에서 수소화시켰다. 실온에서 18시간 후, THP 보호된 화합물을 분리하였다(12%). THP 그룹을 80℃에서 4시간에 걸쳐서 아세트산(4 ㎖), THF(2 ㎖)와 H2O(1 ㎖)의 혼합물에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 약간 염기성이 되게 하여 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시켜 여과한 다음 농축하였다. 이미다졸화합물 중간체(H4)를 실시예 A와 관련하여 방법 A에서 기재한 적용 가능한 공정 단계에 투입하여 8-하이드록시메틸-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(화합물 33)의 합성을 완료하였다.
화합물 33:
실시예 I (화합물 34)
8-메틸-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (화합물 34)의 제조 절차
8-(테트라하이드로-피란-2-일옥시메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 H4)(방법 H에서 수득, 550 mg, 2.11 mmol)을 실온에서 18시간 동안 H2(ballon) 및 10% Pd/C(190 mg)으로 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 조 산물을 감압하에 용매의 증발에 의해 분리하였다. 8-메틸-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 I2)을 방법 E의 적용 가능한 공정 단계에 투입하여 화합물 34를 생성하였다.
실시예 J
8-플루오로-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (화합물 35)의 제조 절차
5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민(중간체 J1, Aldrich 시판)(5 ㎖, 35.3 mmol)을 CH2Cl2(40 ㎖)에 용해시키고 NEt3(10 ㎖) 및 아세틸 클로라이드(3.8㎖, 53 mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 CHCl3에서 희석하고 포화 NH4Cl로 산성화하였다. 수성층을 CHCl3로 추출하였다. 유기 분획을 병합하여 건조시킨 다음 증발시키고, 아미드를 추가 정제 없이 사용하였다. 0℃에서 아세톤(450 ㎖)과 수성 MgSO4(28 ㎖ 중 5 g) 중의 생성되는 아미드(35.3 mmol)를 KMnO4(16.8 g, 105 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 CHCl3로 수회 추출하였다. 모아진 분획을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 다음 여과 및 증발 건고시켰다. 잔사를 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 N-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미드(중간체 J2)를 황색 오일로서 수득하였다. (57%, 2 단계).
아미드(중간체 J2, 4.12 g, 20.3 mmol)를 6N HCl(140 ㎖) 중 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 Na2CO3를 소량으로 가한 다음 혼합물이 pH 8이 될 때까지 2N NaOH를 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 유기 분획을 병합하여 염수로 세척하고, 건조, 여과 및 농축하여 암적색 고체 1.82 g(56%)으로서 8-아미노-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 J3)을 수득하였다.
CH2Cl2(17 ㎖) 중의 아민을 -15℃에서 BF3·OEt2(2.80 ㎖, 22.1 mmol)에 가하였다. 더 많은 CH2Cl2(20 ㎖)을 침전물에 가하였다. 이어서, CH2Cl2(20 ㎖) 중의t-부틸 니트릴(1.8 ㎖, 12.9 mmol)을 -15℃에서 가하고 10분간 및 0℃에서 20분간 교반하였다. 혼합물을 펜탄(40 ㎖)으로 희석하고, 여과한 다음 고체를 수집하여 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 고체를 플라스크에 넣고 115℃로 10 내지 15분간 가열한 다음 2N NaOH 및 CHCl3를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 수성상을 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 병합하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 15% EtOAc:Hx로 SiO2상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 산물로서 8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 J4)이 분리되었다; 750 mg(40%).
8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 J4)을 방법 E의 적용 가능한 공정 단계에 투입하여 화합물 35를 생성하였다.
실시예 J-1 (화합물 111)
방법 J에서 적용 가능한 공정 단계에서 6-아미노-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(Adrich 시판)을 사용하여 6-플루오로-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(화합물 111)을 생성하였다.
실시예 K (화합물 36)
4-(3-에틸-4-메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 36)의 제조 절차
8-(2-벤질옥시-에틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸(중간체 K1, 1.02 g, 3.70 mmol)(본원에서 참조로 인용되는, 문헌: Ciufolini et al., J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 8016에 따라 제조)을 아세톤(100 ㎖):H2O(5 ㎖)에 용해시키고 45℃에서5시간 동안 TsOH(140 mg, 0.74 mmol)와 반응시켰다. 표준 수성 마무리 작업 후, 물질을 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 4-(2-벤질옥시-에틸)-사이클로헥사논을 무색 오일(97%)로서 수득하였다.
-78℃에서 THF(50 ㎖) 중의 LDA(33 ㎖, Et2O 중의 1.5 M)의 용액을 4-(2-벤질옥시-에틸)-사이클로헥사논(9.5 g, 40.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃로 재-냉각 및 HMPA(7 ㎖) 첨가 전에 30분에 걸쳐서 0℃로 가온하였다. 메틸 시아노포메이트(CNCO2Me, 4.1 ㎖, 85 mmol)를 가하고 혼합물을 수성 급냉 및 마무리 작업 전에 15분간 교반하였다. 산물을 10% EtOAc:Hx로 SiO2상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 5-(2-벤질옥시-에틸)-2-옥소-)사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르를 분리하였다. 5.8 g(49%).
무수 MeOH(10 ㎖) 중의 5-(2-벤질옥시-에틸)-2-옥소-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르의 혼합물을 실온에서 15분간 NaOMe 용액(16.6 ㎖, 8.28 mmol)과 반응시켰다. 아이오도에탄(2.76 ㎖, 34.5 mmol)을 시린지를 통해 가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 저장하였다. 또 다른 분량의 NaOMe(8.3 mmol)과 EtI(35 mmol)을 가하고 혼합물을 출발 물질이 존재하지 않을 때까지(TLC에 의해) 반응시켰다. 용액을 수성 마무리 작업으로 급냉시키고 생성되는 잔사를 크로마토그래피 정제하여 5-(2-벤질옥시-에틸)-1-에틸-2-옥소-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(중간체 K2, 1.87 g, 86%)를 수득하였다. 케토-에스테르(중간체 K2)를 10% KOH(100 ㎖) 중 90℃에서 6시간 동안 실온에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음HCl로 산성화하였다. 용액을 40℃로 15분간 가온한 다음 실온에서 2시간 동안 저장하였다. 혼합물을 NaOH로 pH 7이 되게 중화시키고 유기 물질을 클로로포름 추출에 의해 회수하였다. 생성되는 4-(2-벤질옥시-에틸)-2-에틸-사이클로헥사논(중간체 K3)을 표준 마무리 작업에 의해 분리하고 추가 정제 없이 사용하였다(88%). 중간체 K3(1.36 g, 5.24 mmol)를 THF(75 ㎖)에 용해시킨 다음 0℃에서 MeMgBr(2.62 ㎖, 7.9 mmol)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 유기 물질을 수성의 산성 마무리 작업으로부터 분리하고 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-벤질옥시-에틸)-2-에틸-t-메틸-사이클로헥산올 1.36 g(94%)을 수득하였다. 4-(2-벤질옥시-에틸)-2-에틸-1-메틸-사이클로헥산올(1.39 g, 5.04 mmol)과 TsOH-H2O(0.48 g, 2.52 mmol)를 MgSO4(약 250 mg)의 존재하에 18시간 동안 벤젠(약 100 ㎖) 중에서 환류 가열하였다. 수성 마무리 작업 및 크로마토그래피 정제 후, 산물 [2-(3-에틸-4-메틸-사이클로헥스-3-에닐)-에톡시메틸]-벤젠(중간체 K4)을 담황색 오일 0.912 g(71%)로서 분리하였다.
THF(20 ㎖) 중의 벤질 보호된 알콜(중간체 K4, 5 mmol)을 -70℃로 냉각하고 NH3를 동일 플라스크(약 20 ㎖)에서 응축시켰다. Na 덩어리를 가하고 혼합물을 -70℃에서 15분간 교반시켰다. 혼합물을 20분간 -30℃로 가온하였다. 혼합물을 NH4Cl로 급냉시키고 추출에 의해 분리하였다. 잔사를 25% EtOAc:Hx로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하였다(99%).
탈보호된 알콜을 하기와 같이 표준 "Swern" 절차(본원에 참조로 인용되는 Mancuso, Synthesis 1981 p165)에 의해 산화시켰다: 알콜(5 mmol)을 -78℃에서 DMSO(0.64 ㎖, 9.0 mmol)과 CH2Cl2(30 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(3.5 ㎖, 7.0 mmol)의 용액에 가하였다. 40분 후, NEt3(2.50 ㎖)를 가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 표준 수성 마무리 작업 및 정제 후, (3-에틸-4-메틸-사이클로헥스-3-에닐)-아세트알데하이드(중간체 K5)가 분리되었다(약 90%).
방법 A의 적용 가능한 공정 단계를 적용하여 (중간체 K5)를 4-(3-에틸-4-메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 36)으로 전환시켰다.
실시예 L
1-디메틸설파모일-2-t-부틸디메틸실릴 이미다졸 (화학식 13)의 합성 절차
이미다졸(중간체 L1, Aldrich, 20.0 g, 0.29 mol), 트리에틸아민(41.0 ㎖, 0.29 mol) 및 N,N-디메틸설파모일 클로라이드(31.6 ㎖, 0.29 mol)를 벤젠(320 ㎖)에 가하였다. 반응을 48시간 동안 실온에서 교반한 다음 여과하였다. 여액을 수집하고 감압하에 농축시켰다. 조 산물을 진공 증류하여(약 0.5 mmHg, 115-118℃) 투명한 무색 오일로서 디메틸설파모일 이미다졸(중간체 L2) 38.7 g(76%)을 수득하였다. 1-(디메틸설파모일)이미다졸(중간체 L2)(18.8 g, 0.11 mol)을 THF(430 ㎖)에 가하였다. n-BuLi(70.9 ㎖, 헥산 중의 1.6 M) 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 적가가 완료되면, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(50 ㎖) 중의 t-부틸디메틸실릴클로라이드(TBSCl)(17.8 g, 0.12 mol)를 캐뉼라를 통해 혼합물에 가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 유기층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 SiO2상에서 칼럼 크로마토그래피하여 담황색 고체로서 1-디메틸설파모일-2-t-부틸디메틸실릴 이미다졸(화학식 13)을 수득하였다. 펜탄으로부터 재결정하여 백색 결정 30 g(94%)을 수득하였다.
실시예 M (화합물 37)
4-(3,4-디메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 37)의 제조 절차
2,3-디메틸-1,3-부타디엔(Aldrich, 10.2 g, 123.7 mmol), 에틸 아크릴레이트(11.1 g, 110.5 mmol) 및 하이드로퀴논(0.12 g, 1.11 mmol)을 밀봉 튜브내 165℃에서 16시간 동안 교반하에 및 이어서 205℃에서 추가로 4시간 동안 가열하였다. 생성되는 잔사를 150℃ 및 0.5 torr에서 쿠겔로어 증류하여 오일로서 14.1 g(70%)의 사이클로헥센 에스테르(중간체 M1)를 수득하였다. -78℃에서 THF(200 ㎖) 중의 에스테르(중간체 M1, 13.6 g, 72.3 mmol)의 용액에 LiAlH4(54.3 ㎖, 디에틸 에테르 중의 1 M)를 가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음 H2O(2 ㎖), NaOH(2 ㎖의 15% 수용액), 및 추가분의 H2O(6 ㎖)를 신중하게 가하여 0℃에서 급냉시켰다. 고체를 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 150 내지 180℃ 및 0.5 torr에서 쿠겔로어 증류하여 0℃ 벌브(bulb)에서 무색 휘발성 오일로서 10.0 g(98%)의 알콜(중간체 M2)을 수득하였다. 아르곤 하에 무수 벤젠(450 ㎖) 중의 트리페닐 포스핀(27.1 g, 103.5 mmol)과 이미다졸(7.04 g, 103.5 mmol)의 용액에 벤젠(170 ㎖) 중의 I2(22.8 g, 89.6 mmol)를 10분에 걸쳐서 고속 기계 교반하에 첨가하였다. 추가의 10분 후, 벤젠(100 ㎖) 중의 알콜(중간체 M2, 9.23 g, 65.9 mmol)을 상기 고속 교반 혼합물에 5분에 걸쳐서 가하였다. 2시간 후, 반응물을 헥산(800 ㎖)으로 희석한 다음 고체를 여과하였다. 유기 물질을 3 분량의 H2O(800 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 감압 농축하였다. 잔류 고체를 여과하고 생성되는 오일을 200℃ 및 0.5 torr에서 쿠겔로어 증류에 의하여 정제하여 0℃ 벌브에서 담색 오일로서 12.0 g(73%)의 아이오다이드(중간체 M3)를 수득하였다. 아르곤하에 -78℃에서 무수 THF(50 ㎖) 중의 1-N-(디메틸설파모일)-2-tert-부틸디메틸실릴 이미다졸(화학식 13, 4.34 g, 15.0 mmol)의 용액에 n-BuLi(5.76 ㎖, 헥산 중 2.5 M)을 가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 10분간 교반한 다음, 캐뉼라를 통해 THF(25 ㎖) 중의 아이오다이드(중간체 M3, 3.00 g, 12.00 mmol)를 가하기 전에 -20℃로 냉각시켰다. 생성되는 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3수용액으로 급냉시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 취하고 H2O와 염수로 연속적으로 세척한 다음, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 뒤이어, 5 내지 10% EtOAc:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 담색 오일로서 0.89 g(15%)의 이미다졸 유도체(중간체 M4)를 수득하였다. 아르곤하에 무수 THF(25 ㎖) 중의 중간체 M4(0.89 g, 2.17 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.38 ㎖, THF 중의 1 M)를 가하고 생성되는 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 디에틸 에테르로 희석한 다음 포화 수성 NaHCO3와 염수로 연속해서 세척하고 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔사를 50% EtOAc:Hx로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 담색 오일로서 0.56 g(87%)의 이미다졸 유도체 중간체 M5를 수득하였다. MeOH(5 ㎖) 중의 중간체 M5(0.53 g, 1.77 mmol)의 용액에 수성 KOH(5 M 용액 15 ㎖)를 가하고 혼합물을 32시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, H2O(5 ㎖)로 희석한 다음 CHCl3로 철저히 추출하였다. 병합 유기 분획을 H2O와 염수로 연속해서 세척하고, 건조(MgSO4) 및 감압하에 농축시켰다. 모든 고체가 사라질 때까지 산물을 등몰량의 푸마르산과 MeOH 중에서 교반함으로써 재결정한 다음 소량의 디에틸 에테르를 가하였다. 4-(3,4-디메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1H-이미다졸-푸마레이트 0.27 g(57%)이 담황색 결정으로서 회수되었다. 방법 A의 적용 가능한 공정 단계를 이용하여 4-(3,4-디메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1H-이미다졸-푸마레이트를 4-(3,4-디메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 37)으로 전환시켰다.
실시예 N (화합물 38)
방법 N: 4-(4-메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 38)의 제조 절차
아르곤하에 0℃에서 무수 THF(1500 ㎖) 중의 NaH(오일 중 60%)(6.92 g, 288 mmol)의 슬러리에 격렬한 기계적 교반하에 트리메틸 포스포노아세테이트(Aldrich, 52.5 g, 288 mmol)를 적가하였다. THF(170 ㎖) 중의 1,4-사이클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈(Aldrich, 41 g, 260 mmol)을 적가하기 전에, 상기 혼합물을 추가로 30분간 교반하였다. 혼합물을 20℃에서 추가로 18시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 이 잔사를 디에틸 에테르(1 ℓ)에 취하고 H2O와 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하여 60 g(98%)의 불포화 에스테르(중간체 N1)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응 단계에 사용하였다. EtOAc(500 ㎖) 중의 불포화 에스테르(중간체 N1)의 용액에 Pd(활성탄 상의 10 wt%)(2.13 g)를 가하였다. 이러한 슬러리를 반복적인 배출 및 H2뒤 채움(backfill)에 의해 H2로 포화시킨 다음 16시간 동안 H2의 ballon 대기하에서 교반하였다. 반응물에 셀라이트(5 g)을 가하고, Pd를 여과한 다음 여액을 감압 농축시켜 60 g(98%)의 포화 에스테르(중간체 N2)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
아르곤하에 -78℃에서 LiAlH4(200 ㎖, 디에틸 에테르 중 1 M)의 용액에 격렬한 기계적 교반하에 서행 스트림으로 무수 THF(400 ㎖) 중의 불포화 에스테르(중간체 N2)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 부가적인 THF(600 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다 혼합물을 0℃로 냉각하고 H2O(7.60 ㎖), NaOH(7.60 ㎖의 15% 수용액), 및 추가분의 H2O(22.80 ㎖)를 신중하게연속적으로 가하여 급냉시켰다. 고체를 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 뒤이어, 20 내지 50% EtOAc:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 담색 오일로서 51 g(98%)의 알콜(중간체 N3)을 수득하였다. 아르곤하에 -78℃에서 무수 CH2Cl2(100 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(20.65 ㎖, 41.29 mmol)의 용액에 CH2Cl2(25 ㎖) 중의 DMSO(6.72 g, 86.0 mmol) 용액을 적가하였다. 15분간 기계적 교반 후, CH2Cl2(80 ㎖) 중의 알콜(중간체 N3, 6.40 g, 34.4 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 트리에틸아민(27.9 g, 275 mmol)을 가하기 전에 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3로 급냉시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 병합 유기 분획을 H2O와 염수로 연속해서 세척하고, 건조(MgSO4) 및 감압 농축시켰다. 생성되는 고체를 20 내지 30% EtOAc:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 5.08 g(79%)의 알데하이드(중간체 N4)를 수득하였다. EtOH(40 ㎖) 중의 알데하이드(중간체 N4, 5.08 g, 27.59 mmol)의 용액을 토실메틸 이소시아나이드(TosMIC)(5.15 g, 26.3 mmol) 및 NaCN(0.13 g, 2.68 mmol)으로 20℃에서 3시간 처리한 다음 냉장처리 하였다. 냉장 2시간 후, 고체를 여과하고, 무수 MeOH에 용해시킨 다음 NH3(30 ㎖)로 포화시키고 밀봉 튜브에서 3.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 감압하에 농축시키고 잔사를 CHCl3중에 취하여 포화 수성 NaHCO3와 염수로 연속해서 세척하고 건조(MgSO4) 및 농축시켜 적색 오일을 수득하였다. 이 잔사를 추가로 5 내지 10% MeOH(NH3로 포화):CH2Cl2로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 핑크색 오일로서 1.87 g(31%)의 이미다졸 유도체(중간체 M5)를 수득하였다. HCl(5 N, 0.5 ㎖)을 함유하는 아세톤(20 ㎖) 중의 중간체 N5(0.55 g, 2.48 mmol)의 용액을 5시간 동안 교반하였다. 반응을 감압하에 농축하고, 잔사를 H2O에 취한 다음, 포화 수성 NaHCO3로 pH 7가 되게 중화시킨 다음 CHCl3/이소프로필 알콜(3:1)로 철저히 추출하였다. 병합 유기 부분을 H2O와 염수로 연속해서 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 5 내지 10% MeOH(NH3로 포화):CH2Cl2로 SiO2상에서 크로마토그래피하여 0.43 g(97%)의 목적하는 케톤(중간체 N6)을 수득하였다.
아르곤하에 무수 DMF(4 ㎖) 중의 중간체 N6(0.20 g, 1.11 mmol)의 용액을 아르곤하에서 트리에틸아민(0.14 g, 1.33 mmol)과 디메틸설파모일 클로라이드(0.19 g, 1.33 mmol)로 처리하고 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 100℃ 및 0.5 torr에서 쿠겔로어를 통해 농축시켰다. 잔사를 CHCl3에 취하고 H2O와 염수로 연속해서 세척하여, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 1 내지 5% MeOH:CH2Cl2로 SiO2상에서 크로마토그래피하여 0.22 g(69%)의 목적하는 이미다졸 유도체(중간체 N7)를 레지오 이성체(regioisomer)의 혼합물로서 수득하고 이를 분리 없이 후속 단계에 사용하였다. 아르곤하에 무수 THF(10 ㎖) 중의 중간체 N7(0.18 g, 0.62mmol)의 용액을 메틸마그네슘 클로라이드(0.32 ㎖, THF 중에서 3.0 M)로 처리하고 생성되는 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응을 소량의 MeOH로 급냉시키고, 감압하에 농축한 다음 잔사를 H2O에 취하였다. 용액이 균질해질 때까지 혼합물을 1 N HCl의 적가에 의해 산성화한 다음 pH를 포화 수성 NaHCO3로 7이 되게 조정하였다. 유기 물질을 CHCl3중으로 추출하고 병합 유기 부분을 H2O와 염수로 연속해서 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 5% MeOH:CH2Cl2로 SiO2상에서 크로마토그래피하여 분리 없이 수행되는 레지오 이성체의 혼합물로서 0.18 g(95%)의 사이클로헥실 알콜 유도체(중간체 N8)을 수득하였다. 아르곤하에 0℃에서 무수 벤젠(3 ㎖) 중의 중간체 N8(0.14 g, 0.46 mmol)의 용액을 (메톡시카보닐설파모일)트리에틸암모늄 하이드록사이드, 내부 염(Burgess 시약)(0.12 g, 0.51 mmol)으로 처리하고 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고 뒤이어 5% MeOH:CH2Cl2로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 0.12 g(92%)의 알켄 중간체 N9 및 N10을 이성체 혼합물로서 수득하고 이를 분리 없이 후속 단계에 사용하였다. 이성체 중간체 N9와 N10(0.12 g, 0.42 mmol)의 혼합물을 MeOH(2 ㎖)와 KOH(2 ㎖의 5 N 용액)로 이루어진 용액에서 30시간 동안 환류시켰다. 반응물을 감압하에 농축시키고 잔사를 H2O에 취한 다음 CHCl3로 철저히 추출하였다. 병합 유기 부분을 H2O와 염수로 연속해서 세척하고 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 5 내지 10% MeOH(NH3로 포화):CH2Cl2로SiO2상에서 크로마토그래피하여 0.05 g(67%)의 알켄 중간체 N11 및 N12를 이성체 혼합물로서 수득하고 이를 분리 없이 후속 단계에 사용하였다.
알켄 중간체 N11과 N12(45 mg, 0.26 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(63 g, 0.32 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 20시간 동안 1,2-디클로로에탄(2 ㎖)에서 환류 가열하였다. 반응물을 감압하에 농축하고 잔사를 10% MeOH(NH3로 포화):CH2Cl2로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 하나의 이성체로서 이미다졸 유도체(중간체 N13)의 유리 염기를 수득하였다. 이미다졸(중간체 N13)을 모든 고체가 사라질 때까지 등몰량의 푸마르산으로 MeOH 또는 THF에서 교반함으로써 재결정한 다음 소량의 디에틸 에테르를 첨가하고 저온 저장하였다. 이미다졸-푸마르산 염이 백색 결정 40 mg(54%)으로서 회수되었다. 이 물질을 방법 A의 적용 가능한 공정 단계에 투입하여 4-94-메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 38)을 수득하였다.
실시예 N-1 (화합물 39)
방법 N의 적용 가능한 단계에서 메틸 마그네슘 클로라이드 대신 에틸 마그네슘 클로라이드를 사용하여 4-(4-에틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 39)을 제조하였다.
실시예 O (화합물 40)
4-(4-에티닐-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 40)의 제조 절차
알콜(중간체 O1, 문헌:Ciufolini et al., J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 8016에 따라 수득 가능)(1.83 g, 12.88 mmol), 클로로트리에틸실란(TESCl, 2.14 g,14.17 mmol), 및 Et3N(1.43 g, 14.17 mmol)을 THF(무수, 50 ㎖)에서 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 생성되는 용액을 Et2O에 취하고 5% 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수로 연속해서 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 감압 농축하였다. 뒤이어, 5 내지 10% EtOAc:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 담색 오일로서 3.26 g(99%)의 트리에틸실릴 보호된 케토 알콜(중간체 O2)을 수득하였다.
아르곤하에 0℃에서 THF(무수, 50 ㎖) 중의 케토 알콜(중간체 O2, 3.38 g, 13.22 mmol)의 용액에 에티닐 마그네슘 클로라이드(THF 중의 0.5 M 용액 44.1 ㎖)를 가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반시킨 다음 0℃로 다시 냉각시키고 H2O로 급냉시켰다. 생성되는 용액을 EtOAc에 취하고 포화 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3, H2O, 염수로 연속해서 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 감압 농축하였다. 뒤이어, 10 내지 15% EtOAc:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 담색 오일로서 2.99 g(80%)의 알콜(중간체 O3)을 수득하였다.
아르곤하에 0℃에서 THF(무수, 50 ㎖) 중의 중간체 O3(2.94 g, 10.44 mmol)의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)(7.63 g, 50.12 mmol)과 MeSO2Cl(3.71 g, 32.36 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반시킨 다음 다시 0℃로 냉각시키고 MeOH로 급냉시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 Et2O에 취한 다음 포화 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 계속해서세척하고, 건조(MgSO4) 및 감압 농축시켰다. 잔사를 2% EtOAc:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 0.88 g의 에닌(중간체 O4)을 수득하였으며 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
에닌(중간체 O4, 0.88 g, 3.34 mmol)을 20℃에서 3시간 동안 THF/AcOH/H2O(8:8:1의 비로 4 ㎖)의 용액에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 Et2O에 취한 다음 포화 수성 K2CO3, H2O 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조(MgSO4) 및 감압 농축하였다. 잔사를 30% EtOAc:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 0.50 g의 알콜(중간체 O5)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
아르곤하에 -78℃에서 CH2Cl2(무수, 10 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(CH2Cl2중의 2.0 M 용액 2 ㎖)의 용액에 캐뉼라를 통해 CH2Cl2(무수, 5 ㎖) 중의 DMSO(0.65 g, 8.33 mmol)을 적가하였다. 반응을 첨가 완료 후 15분간 교반한 다음 알콜(중간체 O5, 0.50 g, 3.33 mmol)을 CH2Cl2(무수, 10 ㎖)에 캐뉼라를 통해 적가하고 니트 Et3N(2.70 g, 26.66 mmol) 첨가 전에 추가로 15분간 교반하였다. 반응을 20℃로 가온시키고 2시간 동안 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3로 급냉시켰다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 병합 유기 분획을 H2O와 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 감압 농축하였다. 잔사를 15% EtOAc:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여0.32 g(65%)의 알데하이드(중간체 O6)를 수득하였다.
EtOH(무수, 1.5 ㎖) 중의 알데하이드 중간체 O6(0.38 g, 2.54 mmol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 토실메틸 이소시아나이드(TosMIC)(0.52 g, 2.67 mmol)와 NaCN(0.013 g, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성되는 잔사를 NH3로 포화된 MeOH(무수, 10 ㎖)에 취하고 밀봉 튜브내 100℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응을 감압하에 농축시키고 10% MeOH:CH2Cl2로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 호박색 오일로서 0.16 g(35%)의 이미다졸 유도체(중간체 O7)를 수득하였다.
방법 A의 적용 가능한 공정 단계에 이미다졸 유도체 중간체 7을 투입하여 4-(4-에티닐-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 40)을 제조하였다.
실시예 1
방법 1: 4-[(2-페닐사이클로펜트-2-엔-1-일)메틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온 (화합물 112)의 제조 절차
에틸 비닐 에테르(300 ㎖) 중의 2-브로모-사이클로펜트-2-에놀(중간체 D3)(21.7 g, 133.1 mmol)의 용액을 실온에서 60시간 동안 Hg(OAc)2(31.8 g, 99 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 5% NaOH(150 ㎖)로 급냉시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 잔사를 농축시켜 담황색 오일, 14.2 g(46%)로서 1-브로모-5-비닐옥시-사이클로펜텐을 수득하였다. 톨루엔 중의 1-브로모-5-비닐옥시-사이클로펜텐(14.1 g, 74.4 mmol)을 재-밀봉 가능한 튜브내 130℃에서 24시간 동안 가열하였다. 헥산 내지 5% 에틸 아세테이트:헥산으로 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피 후 (2-브로모-사이클로펜트-2-에닐)-아세트알데하이드(중간체 1-1)를 분리하였다. 10.4 g(74%).
벤젠(70 ㎖) 중의 (2-브로모-사이클로펜트-2-에닐)-아세트알데하이드(중간체 1-1)(1.85 g, 9.32 mmol)를 EtOH(40 ㎖) 중의 Na2CO3(14.0 ㎖, H2O 중의 2 M)과 페닐보론산(2.27 g, 18.6 mmol)으로 처리하였다.
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), Pd(PPh3)4촉매(1.61 g, 1.40 mmol)를 가하고 혼합물을 출발 물질이 잔류하지 않을 때까지 80℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 벤젠을 디에틸 에테르로 대치하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 포화 K2CO3, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 순수한 (2-페닐-사이클로펜트-2-에닐)-아세트알데하이드(중간체 1-2) 1.07 g(62%)를 분리하였다. 방법 A에서 (2-페닐-사이클로펜트-2-에닐)-아세트알데하이드(중간체 1-2)를 사용하여 4-[(2-페닐사이클로펜트-2-엔-1-일)메틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온(화합물 112)을 생성하였다.
실시예 1-1 (화합물 113)
방법 1에서 4-메틸페닐보론산(Aldrich 시판)을 사용하여 4-[2-(4-메틸페닐)사이클로펜트-2-엔-1-일]메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온(화합물 113)을 생성하였다.
실시예 1-2 (화합물 114)
방법 1에서 4-메톡시페닐보론산(Aldrich 시판)을 사용하여 4-[2-(4-메톡시페닐)사이클로펜트-2-엔-1-일]메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온(화합물 114)을 생성하였다.
실시예 1-3 (화합물 115)
방법 1에서 4-시아노페닐보론산(Aldrich 시판)을 사용하여 4-[5-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-사이클로펜트-1-에닐]-벤조니트릴(화합물 115)을 생성하였다.
실시예 1-4 (화합물 116)
방법 1에서 3-니트로페닐보론산(Aldrich 시판)을 사용하여 4-[2-(3-니트로페닐)사이클로펜트-2-엔-1-일]메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-티온(화합물 116)을 생성하였다.
실시예 2
방법 2: (+)-4-[(S*)-2-(3-플루오로페닐)-2-사이클로펜트-2-에닐메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 117)의 제조 절차
중간체 D2(본원에서 참조로 인용되는, 문헌: Corey, E.J.; Chen C.-P.; Reichard, G.A. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6275 and Xavier, L. C. et al; Organic Syntheses 1996, 74, 50)의 환원에 있어서 BH3·SMe2와 (R)-2-메틸-옥사자보롤리딘 촉매(20 mol%)(Aldrich 시판)를 사용하여 (-)-(S)-2-브로모-사이클로펜트-2-에놀(중간체 2-1)을 생성하였다. 방법 2에서 광학적으로 농축된 (-)-(S)-2-브로모-사이클로펜트-2-에놀(중간체 2-1)을 사용하고 3-플루오로페닐보론산(Aldrich 시판)을 대용하여 (+)-4-[(S*)-2-(3-플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 117)을 생성하였다.
광회전 [α]D20+116.3°(c 2.45, CHCl3중).
화합물 129(하기 참조)와 동일한1H NMR.
실시예 2-1 (화합물 118)
방법 2에서 환원 단계를 위한 BH3·SMe2와 (R)-2-메틸-옥사자보롤리딘 촉매를 사용하고 4-플루오로페닐보론산(Aldrich 시판)을 대용하여 (+)-4-[(S*)-2-(4-플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-3-티온(화합물 118)을 생성하였다.
광회전 [α]D20+90.0°(c 4.07, MeOH 중).
화합물 118의 키랄 HPLC 분리: 라세믹 화합물 123(실시예 3 참조)로부터, 하기 조건에서 2차 용출 에난티오머의 분리: 키랄 HPLC; Chiralcel OJ 4.6x250 mm 칼럼 상에서 1 ㎖/m로 10% 이소프로필 알콜/헥산; 220 nm에서 UV 검출기; 실온; 수집 14.7 m (피크 2). 96% ee; 광회전 [α]D20+75°(c 1.03, MeOH 중).
화합물 123과 동일한1H NMR (하기 참조).
실시예 2-2 (화합물 119)
방법 2에서 환원 단계를 위한 BH3·SMe2와 (R)-2-메틸-옥사자보롤리딘 촉매를 사용하고 3,5-디플루오로페닐보론산(Aldrich 시판)을 대용하여 (+)-4-[(S*)-2-(3,5-디플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 119)을 생성하였다.
광회전 [α]D20+87.8°(c 0.90, MeOH 중).
화합물 126와 동일한1H NMR.
실시예 2-3 (화합물 120)
중간체 D2의 환원에서 BH3·SMe2와 (S)-2-메틸-옥사자보롤리딘 촉매(20 mol%)를 사용하여 (+)-(R)-2-브로모-사이클로펜트-2-에놀을 생성하였다. 방법 2에서 광학적으로 농축된 (+)-(R)-2-브로모-사이클로펜트-2-에놀을 사용하고 3-플루오로페닐보론산(Aldrich 시판)을 대용하여 (-)-4-[(R*)-2-(3-플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 120)을 생성하였다.
광회전 [α]D20-108.9(c = 1.24, CHCl3중).
화합물 120의 키랄 HPLC 분리: 화합물 18과 동일(상기 참조). 수집 12.6 m(피크 1). 99% ee; 광회전 [α]D20-86°(c 1.10, MeOH 중).
화합물 129과 동일한1H NMR (하기 참조).
실시예 2-4 (화합물 121)
방법 2에서 환원 단계를 위한 BH3·SMe2와 (S)-2-메틸-옥사자보롤리딘 촉매를 사용하고 4-플루오로페닐보론산(Aldrich 시판)을 대용하여 (-)-4-[(R*)-2-(4-플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 121)을 생성하였다.
광회전 [α]D20-85.6°(c 1.24, MeOH 중).
화합물 123과 동일한1H NMR.
실시예 2-5 (화합물 122)
방법 2에서 환원 단계를 위한 BH3·SMe2와 (S)-2-메틸-옥사자보롤리딘 촉매를 사용하고 3,5-디플루오로페닐보론산(Aldrich 시판)을 대용하여 (-)-4-[(R*)-2-(3,5-디플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 122)을 생성하였다.
광회전 [α]D20-96.1°(c 1.32, MeOH 중).
화합물 126과 동일한1H NMR.
실시예 3
방법 3: 4-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 123)의 제조 절차
디옥산(20 ㎖) 중의 2-브로모-사이클로펜트-2-에놀(중간체 D3)(1.1 g, 6.7 mmol) 및 4-플루오로보론산(Aldrich 시판)(1.09 g, 7.8 mmol)으로 처리하고 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(0.4 g, 약 5 mol%)를 혼합물에 가하고 N2가스로 15분간 탈기시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각한 다음 에테르와 물로 희석시켰다. 수성층을 에테르로 추출하였다. 병합층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고 용매를 제거하였다. 잔사를 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에놀(중간체 3-1)을 수득하였다.
방법 A에서 2-(4-플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에놀(중간체 3-1)을 사용하여 4-[2-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 123)을 생성하였다.
실시예 3-1 (화합물 124)
방법 3에서 3,4-디플루오로페닐보론산(Aldrich 시판)을 사용하여 4-[2-(3,4-디플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 124)을 생성하였다.
실시예 3-2 (화합물 125)
방법 3에서 5-클로로티오펜-2-보론산(Aldrich 시판)을 사용하여 4-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 125)을 생성하였다.
실시예 4
방법 4: 4-[2-(3,5-디플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 126)의 제조 절차
m-자일렌(약 20 ㎖) 중의 2-브로모-사이클로펜트-2-에놀(중간체 D3)(2.18 g, 13.4 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(3.5 ㎖, 21.5 mmol)을 14시간 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물에서 용매를 제거하고 잔사를 30 내지 50% EtOAc:헥산으로 실리카 겔의 칼럼 상에서 정제하여 2-(2-브로모-사이클로펜트-2-에닐)-N,N-디메틸-아세트아미드(중간체 4-1) 1.95 g(63%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
벤젠(36 ㎖)과 Na2CO3(5 ㎖, 2M) 중의 2-(2-브로모-사이클로펜트-2-에닐)-N,N-디메틸-아세트아미드(중간체 4-1)(1.16 g, 5 mmol)를 EtOH(25 ㎖) 중의 3,5-디플루오로보론산(1.1 g, 6.96 mmol)의 용액으로 처리하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [Pd(PPh3)4](0.3 g, 5 mol%)를 가하고 탈기 혼합물을 80℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 디에틸 에테르(2x)로 추출하였다. 병합 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건고시켰다. 오일을 40% EtOAc:헥산으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 정제하여 담황색 고체로서 2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐]-N,N-디메틸-아세트아미드 0.93 g(70%)을 수득하였다. 상기 아미드를 Et2O:THF(5:1)(60 ㎖) 중의 DIBAL(14.2 ㎖, 헥산 중 1 M)로 -78℃에서 1.5시간에 걸쳐서 환원시켰다. 혼합물을 Rochelle 염 용액으로 수성 마무리 작업에 투입하였다. 알데하이드, 즉 2-(3,5-디플루오로-페닐)-사이클로펜트-2-에닐]-아세트알데하이드(중간체 4-2)가 대략 70%의 수율로 분리되었다.
방법 A에서 중간체 4-2 및 3,5-디플루오로페닐보론산(Aldrich 시판)을 사용하여 4-[2-(3,5-디플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 126)을 생성하였다.
실시예 5
방법 5: 4-[2-(2-플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 127)의 제조 절차
THF(50 ㎖) 중의 2-(2-브로모-사이클로펜트-2-에닐)-N,N-디메틸-아세트아미드(중간체 4-1)(1.93 g, 8.3 mmol)을 리튬 트리에틸보로하이드라이드(19 ㎖, THF 중의 1 M)와 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 수성 마무리 작업으로 처리하고 생성되는 알콜을 칼럼 크로마토그래피 정제하여 0.92 g의 2-(2-브로모-사이클로펜트-2-에닐)-에탄올 중간체 5-1을 수득하였다.
벤젠(40 ㎖)과 Na2CO3(7 ㎖, 2M) 중의 2-(2-브로모-사이클로펜트-2-에닐)-에탄올 중간체 5-1(1.21 g, 6.33 mmol)를 EtOH(28 ㎖) 중의 2-플루오로페닐보론산(1.08 g, 7.72 mmol)의 용액으로 처리하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), Pd(PPh3)4(0.38 g, 5 mol%)를 가하고 혼합물을 80℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 디에틸 에테르(2x)로 추출하였다. 병합 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건고시켰다. 오일을 30% EtOAc:헥산으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 정제하여 2-[2-(2-플루오로-페닐)-사이클로펜트-2-에닐]-에탄올 중간체 5-2(1.21 g)을 수득하였다.
아세토니트릴(20 ㎖) 중의 알콜 중간체 5-2(1.2 g, 5.87 mmol)를 4Å 분자체(1.21 g), 4-메틸 모폴린-N-옥사이드(1.38 g, 11.8 mmol) 및 TPAP:테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(0.22 g, 10 mol% 촉매)와 실온에서 1시간 동안 혼합하였다. 알데하이드인 [2-(2-플루오로-페닐)-사이클로펜트-2-에닐]-아세트알데하이드(중간체 5-3)를 10% EtOAc:헥산(약 25%)을 용출제로 사용하여 실리카 겔의 칼럼 상에서 정제하였다.
방법 A에서 [2-(2-플루오로-페닐)-사이클로펜트-2-에닐]-아세트알데하이드(중간체 5-3)를 사용하여 4-[2-(2-플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 127)을 생성하였다.
실시예 6
4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 128)의 제조 절차
두 화합물: 4-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1H-이미다졸과 4-(2-브로모-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1H-이미다졸(중간체 6-1)(보론산의 완전한 커플링 없이, 방법 5에서와 같은 절차에 따라 생성)의 혼합물을 방법 P에서 나타낸 반응에 투입하였다. 혼합물인 중간체 6-2를 하기와 같이 커플링 반응에 투입하였다. 벤젠(8 ㎖)과 Na2CO3(1 ㎖, 2M) 중의 중간체 6-2(0.25 g, 약 1.1 mmol)를 EtOH(6 ㎖) 중의 2,4-디플루오로보론산(Aldrich 시판)(0.31 g)의 용액과 반응시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), Pd(PPh3)4(약 5 mol%)를 가하고 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 디에틸 에테르(2x)로 추출하였다. 병합 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건고시켰다. 오일을 30% EtOAc:헥산으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 정제하여 중간체 6-3(0.14 g)을 수득하였다.
최종적으로, 중간체 6-3을 하기와 같은 표준 방식으로 Lawesson 시약을 사용하여 티온 화합물로 전환시켰다. 디옥산 중의 중간체 6-3(0.14 g, 0.5 mmol)과 Lawesson 시약[2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드](Aldrich 시판)(0.45 g, 약 1.1 mmol)를 수 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실리카 겔에 붓고 용매를 진공하에서 제거하였다. 조 물질을 실리카 칼럼 상에 배치하고 산물을 4% NH3-MeOH:CH2Cl2로 용출시켰다. 이 방법에 의해 4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 128)이 생성되었다.
실시예 7
방법 7: 4-[2-(3-플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 129)의 제조 방법
(2-브로모-사이클로펜트-2-에닐)-아세트알데하이드(중간체 1-1)를 방법 P에 기재된 바와 같은 반응을 통해 4-(2-브로모-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(중간체 7-1)으로 전환시켰다. 중간체 7-1을 방법 6에 따라 4-[2-(3-플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 129)으로 프로세싱하였다.
실시예 8
방법 8: 4-[2-(2,5-디플루오로플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 130)의 제조 절차
방법 3에서 2,5-디플루오로페닐보론산(Aldrich 시판)을 사용하여 2-(2,5-디플루오로-페닐)-사이클로펜트-2-에놀(중간체 8-1)을 생성하였다. 방법 1과 방법 A에서의 절차를 사용하여 4-[2-(2,5-디플루오로플루오로페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 130)을 생성하였다.
실시예 8-1 (화합물 131)
방법 8에서 티오펜-2-보론산(Aldrich 시판)을 사용하여 4-[2-티오펜-2-일-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 131)을 생성하였다.
실시예 9
4-[3-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 132)의 제조 절차
0℃에서 사염화탄소(15 ㎖) 중의 3-에톡시-사이클로펜트-2-에논(중간체 9-1)(Aldrich 시판)(10.0 g, 77.6 mmol)을 30분에 걸쳐서 나누어 첨가되는 NBS(15.3 g, 약 85 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 1시간 후, 혼합물을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3사이에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층을 H2O(2x)로세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 증발 건고시켰다. 고체를 펜탄:에테르로부터 재결정하여 13.3 g의 2-브로모-3-에톡시-사이클로펜트-2-에논(중간체 9-2)을 수득하였다.
톨루엔(100 ㎖), 벤젠(100 ㎖) 및 H2O(50 ㎖) 중의 2-브로모-3-에톡시-사이클로펜트-2-에논(중간체 9-2)(10.5 g, 51.2 mmol)과 K2CO3(14.2 g, 102 mmol)를 EtOH(100 ㎖) 중의 4-플루오로페닐보론산(9.31 g, 66.5 mmol)의 용액으로 처리하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), Pd(PPh3)4(3 g, 2.6 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), Pd2(dba)3(0.47 g, 0.5 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.27 g, 1.0 mmol)을 가하고 혼합물을 15분간 N2로 퍼징하였다. 혼합물을 100℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 EtOAc:헥산으로 희석하였다. EtOAc:헥산으로 추출한 후, 병합 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건고시켰다. 조 오일을 2.5% EtOAc:CH2Cl2로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 정제하여 3-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜트-2-에논(중간체 9-3) 7.85 g(70%)을 수득하였다.
세륨 클로라이드·7H2O를 140℃로 점진적으로 가열하면서 진공하에(약 1 torr) 건조시켰다. 세륨 클로라이드·nH2O(3.6 g, 13.6 mmol)를 3시간에 걸쳐서 170℃로 가열하면서 진공하에 더 건조시켰다. 물질을 실온으로 냉각시키고 THF(20㎖) 중에 현탁시켰다. 2시간 동안 교반을 지속하였다. THF(약 20 ㎖) 중의 3-에톡시-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜트-2-에논(중간체 9-3)(2.0 g, 9.1 mmol)을 상기 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 에틸 마그네슘 브로마이드(Aldrich 시판)(13 ㎖, 39 mmol, 에테르 중의 3 M)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 15시간 동안 교반시켰다. 전체를 0℃로 냉각하고 2% HCl(100 ㎖)을 첨가하여 급냉시키고 15분간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 병합 유기층을 증발시켜 조 오일을 수득하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. NaBH4를 사용하여 방법 A에서와 같이 환원시켜 중간체 9-4를 수득하였다.
방법 A에서 (중간체 9-4)의 3-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜트-2-에놀을 사용하여 4-[3-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 132)을 생성하였다.
실시예 9-1 (화합물 133)
방법 9에서 n-프로필 마그네슘 클로라이드(Aldrich 시판)를 사용하여 4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-프로필-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 133)을 생성하였다.
실시예 9-2 (화합물 134)
방법 9에서 이소프로필 마그네슘 클로라이드(Aldrich 시판)를 사용하여 4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-이소프로필-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 134)를 생성하였다.
실시예 9-3 (화합물 135)
방법 9에서 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드(사이클로프로필 브로마이드(Aldrich 시판)와 Mg(0)으로부터 제조)를 사용하여 4-[3-사이클로프로필-2-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 135)을 생성하였다.
실시예 9-4 (화합물 136)
방법 9에서 3-에톡시-사이클로헥스-2-에논을 출발 물질로 및 메틸 마그네슘 브로마이드(양자 모두 Aldrich 시판)를 사용하여 4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-사이클로헥스-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 136)을 생성하였다.
실시예 10
방법 10: 4-[2-메틸-5-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일-메틸)사이클로펜트-1-에닐]벤조니트릴(화합물 137)의 제조 절차
톨루엔(45 ㎖) 중의 2-브로모-3-메틸-사이클로펜트-2-에논(중간체 10-1)(Aldrich 시판)(2.04 g, 11.4 mmol)과 K2CO3(11 ㎖ H2O 중의 3.16 g)를 EtOH(27 ㎖) 중의 4-시아노페닐보론산(Aldrich 시판)(2.2 g, 15 mmol) 용액으로 처리하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) Pd(PPh3)4(0.4 g), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), Pd2(dba)3(0.055 g, 약 5 mol%) 및 트리페닐포스핀(0.4 g)을 가하고 혼합물을 15분간 N2로 퍼징하였다. 혼합물을 80℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 EtOAc:헥산으로 희석하였다. EtOAc:헥산으로 추출한 후, 병합 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건고시켰다. 조 오일을 CH2Cl2로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 정제하여 4-(2-메틸-5-옥소-사이클로펜트-1-에닐)-벤조니트릴(중간체 10-2) 1.74 g을 수득하였다.
방법 A에서 4-(2-메틸-5-옥소-사이클로펜트-1-에닐)-벤조니트릴(중간체 10-2)를 사용하여 4-[2-메틸-5-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일-메틸)사이클로펜트-1-에닐]벤조니트릴(화합물 137)을 생성하였다.
실시예 10-1 (화합물 138)
방법 10에서 4-니트로페닐보론산(Aldrich 시판)을 사용하여 4-[3-메틸-2-(니트로-페닐)사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 138)을 생성하였다.
실시예 10-2 (화합물 139)
방법 10에서 3,5-디플루오로페닐보론산(Aldrich 시판)을 사용하여 4-[2-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 139)을 생성하였다.
실시예 12
방법 12: 4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 140)의 제조 절차
2-브로모-3-메틸-사이클로펜트-2-에논(중간체 12-1)(Aldrich 시판)을 방법 A에 따라 일치시켜 (2-브로모-3-메틸-사이클로펜트-2-에닐)-아세트알데하이드(중간체 12-2)를 생성하였다.
벤젠(50 ㎖) 중의 (2-브로모-3-메틸-사이클로펜트-2-에닐)-아세트알데하이드(중간체 12-2)(7.28 ㎖)를 EtOH(35 ㎖) 중의 Na2CO3(7.3 ㎖, 2M 용액)과 4-플루오로페닐보론산(1.4 g, 10.0 mmol)으로 처리하였다.
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) Pd(PPh3)4촉매(0.54 g, 약 5 mol%)를 가하고 혼합물을 출발 물질이 잔류하지 않을 때까지 80℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 유기층을 병합하여 MgSO4상에서 건조시켰다. 20% EtOAc:헥산으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 [2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-사이클로펜트-2-에닐]-아세트알데하이드(중간체 10-3) 0.8 g을 수득하였다.
방법 A에서 [2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-사이클로펜트-2-에닐]-아세트알데하이드(중간체 10-3)를 사용하여 4-[2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-사이클로펜트-2-에닐메틸]-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 140)을 생성하였다.
실시예 16-알파 (화합물 141)
8-클로로-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온 (화합물 141)의 합성 절차
65℃에서 아세토니트릴(30 ㎖) 중의 CuCl2(2.0 g, 14.8 mmol)과 t-부틸 니트릴(2.3 ㎖, 17.4 mmol)의 혼합물을 10분에 걸쳐서 아세토니트릴(15 ㎖) 중의 8-아미노-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 J3)으로 처리하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 농축시키고 10% EtOAc:헥산으로 칼럼 크로마토그래피 정제하여 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 16알파-1)을 수득하였다. 방법 E에서 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 16알파-1)(주: PtO2는 방법 E에 기재된 바와 같이 Pd/C에 대한 대용으로 사용되었다)를 사용하여 8-클로로-2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(화합물 141)을 생성하였다.
실시예 16베타
7-아이오도-인단-1-온 (중간체 16베타-3)의 합성 절차
방법 J에서 인단-4-일아민(중간체 16베타-1)(Aldrich)을 사용하여 7-아미노-인단-1-온(중간체 16베타-2)을 생성하였다. 물(11 ㎖), 아세트산(11 ㎖), 및 HCl(2.7 ㎖) 중의 7-아미노-인단-1-온(중간체 16베타-2)(1.44 g, 9.8 mmol)의 혼합물을 0℃에서 NaNO2(2.8 ㎖ 중의 0.75 g)의 용액으로 처리하였다. 수중 KI의 용액(1.76 g, 2.8 ㎖ 중의 10.4 mmol)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 고체 NaHSO3, 이어서 물로 급냉시켰다. 산물을 CH2Cl2(3x)로 추출하고 포화 NaHCO3와 염수로 세척하였다. 화합물을 60 내지 70% CH2Cl2:헥산으로 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 7-아이오도-인단-1-온(중간체 16베타-3)이 담황색 고체(31%)로서 분리되었다.
실시예 17 (화합물 142)
4-인단-2-일메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 142)의 합성 절차
THF(15 ㎖) 중의 인단-2-일-아세트산(Lancaster 시판)(중간체 17-1)(1.58 g, 8.88 mmol)을 0℃에서 THF(10 ㎖) 중의 LiAlH4(9 ㎖, Et2O 중의 1 M)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 반응시키고 Rochelle 염 용액으로 급냉시킨 다음 Et2O(3x)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 알콜(1.35 g, 94%)을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 18 ㎖의 CH2Cl2와 CH3CN(2 ㎖) 중의 2-인단-2-일-에탄올(1.35 g, 8.32 mmol)의용액을 4Å 분자체(4.2 g), N-메틸모폴린-N-옥사이드(1.5 g, 13.5 mmol) 및 TPAP:테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트(VII)(Aldrich 시판)(0.3 g, 0.85 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 실리카 겔의 칼럼에 직접 붓고 10% EtOAc:헥산으로 용출시켜 인단-2-일-아세트알데하이드(중간체 17-2), 1.25 g(약 90%)를 수득하였다. 방법 A에서 인단-2-일-아세트알데하이드(중간체 17-2)를 사용하여 4-인단-2-일메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 142)을 생성하였다.
실시예 17-1 (화합물 143)
방법 17에서 인단-2-카복실산(TCI) America 시판)을 사용하여 4-인단-2-일-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 143)를 생성하였다.
실시예 17-2 (화합물 144)
방법 17에서 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 144)을 생성하였다.
실시예 18 (화합물 145)
4-(5-플루오로-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 145)의 제조 절차
THF(30 ㎖) 중의 디메틸카보네이트(4.2 ㎖, 50 mmol)내 NaH(2.64 g, 66 mmol)의 혼합물에 5-플루오로인다논(Aldrich 시판)(5 g, 33 mmol)의 용액을 가하였다. 65℃에서 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, HCl(수성)로 산성화한 다음 Et2O 또는 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 증발 건고시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 케토-에스테르를 AcOH(100 ㎖)와 70% 과염소산(2 ㎖)에 용해시켰다. 10% Pd/C(2 g)을 가하고 혼합물을 50 psi에서 18시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 Et2O 또는 CHCl3와 물로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을Et2O로 추출하였다. 유기 분획을 모아서 수세하고 MgSO4상에서 건조시킨 다음 여과 증발시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 15% EtOAc:헥산으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제하여 5-플루오로-인단-2-카복실산 메틸 에스테르(중간체 18-3), 22.5 g을 수득하였다. 방법 17에서 5-플루오로-인단-2-카복실산 메틸 에스테르(중간체 18-3)를 사용하여 4-(5-플루오로-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 145)를 생성하였다.
실시예 18-1 (화합물 146)
방법 17에서 7-메틸-인단-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(4-메틸-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 146)을 생성하였다.
실시예 18-2 (화합물 147)
방법 18에서 6-메틸-인단-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(5-메틸-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 147)을 생성하였다.
실시예 19 (화합물 148)
4-(5-브로모-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 148)의 제조 절차
NaH 및 디메틸카보네이트와의 반응에서(방법 18에서의 절차 참조) 5-브로모-인단-1-온(중간체 19-1)을 사용하여 5-브로모-1-옥소-인단-2-카복실산 메틸 에스테르(중간체 19-2)를 생성하였다. 0℃에서 TFA(80 ㎖) 중의 5-브로모-1-옥소-인단-2-카복실산 메틸 에스테르(4.75 g, 17.7 mmol)의 용액을 트리에틸실란(TES)(17.0 ㎖, 6.0 당량)으로 처리하고 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 Et2O로 희석하고 H2O(5x100 ㎖), 포화 NaHCO3(3x 50 ㎖), 염수(1 x 75 ㎖)로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시켜 조 5-브로모-인단-2-카복실산 메틸 에스테르(중간체 19-3)를 수득하였다. 20% HCl을 함유하는 AcOH 중의 5-브로모-인단-2-카복실산 메틸 에스테르(중간체 19-3)의 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 1N NaOH에 용해시켰다. 생성되는 혼합물을 HCl(수성)으로 산성화 후 Et2O(3x75 ㎖)로 세척하였다. 용액을 CH2Cl2(3x150 ㎖)로 추출하고 병합 유기 추출물을 H2O(3x100 ㎖), 염수(1x75 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 농축시켜 조 5-브로모-인단-2-카복실산을 수득하였다. 방법 18에서 5-브로모-인단-2-카복실산을 사용하여 4-(5-브로모-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 148)을 생성하였다.
실시예 19-1 (화합물 149)
4-브로모-인단-1-온을 다음의 절차에 의해 수득하였다: 0℃에서 CH2Cl2중의 3-(2-브로모-페닐)-프로피온산(Oakwood Products 시판)(15.0 g, 65.5 mmol)을 옥살릴 클로라이드(7.2 ㎖, 1.5 당량)와, 이어서 DMF 2 내지 3 방울과 반응시켰다. 혼합물을 더 이상 가스 발생이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔사를 CH2Cl2에 용해시켜 0℃로 냉각한 다음, AlCl3(9.6 g, 1.1 당량)으로 처리하였다. 1시간 후 혼합물을 물로 급냉시키고 층을 분리하였다. 수성층을Et2O(3x150 ㎖)로 추출하고 병합 유기 추출물을 H2O(3x100 ㎖), 포화 NaHCO3(3x100 ㎖), 염수(1x100 ㎖)로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 4-브로모인단-1-온, 10.5 g(76%)이 용출제로서 10% EtOAc:헥산을 사용하여 크로마토그래피에 의해 수득되었다. 방법 19에서 4-브로모-인단-1-온을 사용하여 4-(4-브로모-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 149)을 생성하였다.
실시예 19-2 (화합물 150)
방법 20(실시예 20-4 참조)에서 2,5-디메틸신남산을 사용하여 4,7-디메틸-1-인다논을 생성하였다. 방법 19에서 4,7-디메틸-1-인다논을 사용하여 4-(4,7-디메틸-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 150)을 생성하였다.
실시예 19-3 (화합물 151)
방법 19에서 5-클로로-인단-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(5-클로로-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 151)을 생성하였다.
실시예 19-4 (화합물 152)
벤젠 중의 티오닐 클로라이드(10.0 ㎖, 1.5 당량) 및 3-클로로-2-메틸-벤조산(Aldrich 시판)(15.6 g, 91.4 mmol)을 더 이상 가스 생성이 관찰되지 않을 때까지 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축시켰다. 농축물을 디클로로에탄으로 희석하고 10 내지 20℃에서 디클로로에탄 중의 AlCl3(12.2 g, 1.0 당량)의 용액에 가하였다. 에틸렌을 4시간 동안 혼합물을 통해 버블링시키고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 4 N HCl로 급냉시켰다. 생성되는 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3x250 ㎖)로 추출하였다. 병합 유기 추출물을 H2O(3x150 ㎖), 포화 NaHCO3(3x150 ㎖), 염수(1x150 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 진한 황산을 가하고 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수로 급냉시켰다. 혼합물을 Et2O(3x250 ㎖)로 추출하고 병합 유기 추출물을 H2O(3x200 ㎖), 포화 NaHCO3(3x200 ㎖), 염수(1x100 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 용출제로서 20% EtOAc:헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피 후 순수한 6-클로로-7-메틸-1-인다논(11.9 g, 72%)이 수득되었다. 방법 19에서 6-클로로-7-메틸-1-인다논을 사용하여 4-(5-클로로-4-메틸-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 152)을 생성하였다.
실시예 19-5 (화합물 153)
벤젠 중의 티오닐 클로라이드(5.73 ㎖, 약 79 mmol) 및 2,3-디클로로-벤조산(Aldrich 시판)(10.0 g, 52.4 mmol)을 더 이상 가스 생성이 관찰되지 않을 때까지 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 농축시켰다. 농축물을 디클로로에탄으로 희석하고 10 내지 20℃에서 디클로로에탄 중의 AlCl3(7.0 g, 약 53 mmol)에 가하였다. 에틸렌을 4시간 동안 혼합물을 통해 버블링시켰다. 혼합물을 밤새 교반하고 4 N HCl로 급냉시켰다. 생성되는 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3x250 ㎖)로 추출하였다. 병합 유기 추출물을 H2O(3x150 ㎖), 포화 NaHCO3(3x150 ㎖), 염수(1x150 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 농축물을 130℃에서 AlCl3(9.0 g)과 NaCl(2.4 g)의 슬러리에 가하였다. 생성되는 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 얼음, 이어서 진한 HCl로 급냉시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(3x500 ㎖)로 추출하고 병합 유기 추출물을 농축하여 용출제로서 20% EtOAc:헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피 정제하여 6.8 g(80%)의 6,7-디클로로-1-인다논을 수득하였다. 방법 19에서 6,7-디클로로-인단-1-온을 사용하여 4-(4,5-디클로로-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 153)을 생성하였다.
실시예 19-6 (화합물 154)
방법 19에서 3-메틸-인단-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(1-메틸-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 154)을 생성하였다.
실시예 19-7 (화합물 155)
방법 19에서 7-아이오도-인단-1-온(중간체 16베타-3)을 사용하여 4-(4-아이오도-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 155)을 생성하였다.
실시예 20 (화합물 156)
4-(4,5-디플루오로-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 156)의 제조 방법
에탄올(100 ㎖) 중의 2,3-디플루오로신남산(2.8 g, 15.2 mol)(Lancaster 시판)(중간체 20-1)의 용액을 H2(ballon) 및 10% Pd/C(0.3 g)으로 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트R를 통해 여과하고 용매를 증발시켜 고체, 2.68 g(98%)로서 3-(2,3-디플루오로-페닐)-프로피온산을 수득하였다. 0℃에서 CH2Cl2중의 3-(2,3-디플루오로-페닐)-프로피온산(2.7 g, 14.4 mmol)의 혼합물을 옥살릴 클로라이드(8.7 ㎖, CH2Cl2중의 2 M)와 몇 방울의 DMF로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 어두운 색상의 잔사로부터 경사시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해시키고CH2Cl2(25 ㎖) 중의 AlCl3(1.92 g, 14.4 mmol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 전체 혼합물을 빙수에 부었다. 수성상을 제거하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 병합하여 포화 NaHCO3용액, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 여과 및 증발 건고 시켰다. 잔사를 20% EtOAc:헥산으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제하여 4,5-디플루오로-인단-1-온(중간체 20-2), 1.65 g(68%)을 수득하였다.
벤젠(20 ㎖)과 에테르(20 ㎖) 중의 4,5-디플루오로-인단-1-온(중간체 20-2)(1.36 g, 8.10 mmol)의 용액을 약간의 요오드 결정에 이어서, 에틸 브로모아세테이트(1.4 ㎖, 12.3 mmol) 및 아연 분진(1.60 g, 24.4 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시켜 잔사 ((4,5-디플루오로-1-하이드록시-인단-1-일)-아세트산 에틸 에스테르)를 벤젠에 용해시키고 촉매량의pTsOH로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 딘-스타크 트랩에서 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수성산과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과, 증발시키고 10 내지 15% 에테르:헥산으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제하여 고체 1.1 g으로서 E- 및 Z-(4,5-디플루오로-인단-1-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르(중간체 20-2)의 혼합물을 수득하였다.
EtOAc(25 ㎖) 중의 E- 및 Z-(4,5-디플루오로-인단-1-일리덴)-아세트산 에틸에스테르(중간체 20-2)의 혼합물(1.1 g)을 실온에서 16시간 동안 H2(ballon)하에 10% Pd/C(0.16 g)으로 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트R층을 통해 여과하고 진공하에 증발시켰다. THF(60 ㎖)와 MeOH(1 ㎖) 중의 에스테르, (4,5-디플루오로-인단-1-일)아세트산 에틸 에스테르(1.1 g, 4.58 mmol)을 65℃에서 5시간 동안 LiBH4(0.21 g, 8.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 냉각하고 THF를 진공하에서 제거하였다. 용액을 EtOAc 및 포화 NH4Cl로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 증발 후, 알콜인 2-(4,5-디플루오로-인단-1-일)-에탄올(중간체 20-4)이 투명한 무색 오일, 1.7 g(88%)로서 분리되었다. 방법 17에서 2-(4,5-디플루오로-인단-1-일)-에탄올(중간체 20-4)을 사용하여 4-(4,5-디플루오로-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 156)을 생성하였다.
실시예 20-1 (화합물 157)
방법 20에서 6-플루오로-인단-1-온(Lancaster 시판)을 사용하여 4-(6-플루오로-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 157)을 생성하였다.
실시예 20-2 (화합물 158)
방법 20에서 3-(3,4-디플루오로-페닐)-아크릴산(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(5,6-디플루오로-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 158)을 생성하였다.
실시예 20-3 (화합물 159)
방법 20에서 2-플루오로신남산(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(4-플루오로-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 159)을 생성하였다.
실시예 20-4 (화합물 160)
방법 20에서 2,5-디메틸신남산(Lancaster 시판)을 사용하여 4,7-디메틸인단-1-온을 생성하였다. 방법 A에서 4,7-디메틸인단-1-온을 사용하여 4-(4,7-디메틸-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 160)을 생성하였다.
실시예 20-5 (화합물 161)
방법 20에서(주: 수소화 절차의 둘 모두에 대해: 임의의 Pd/C 촉매 대신 50 psi에서 알루미나상 5% Rh 사용) 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 16-1)을 사용하여 4-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 161)을 생성하였다.
실시예 22 (화합물 162)
4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-6-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 162)의 합성 절차
방법 E에서 7,8-디하이드로-6H-퀴놀린-5-온(중간체 22-1)(본원에서 참조로 인용되는, 문헌: Molina et al., Tetrahedron 1995, 51, 1265에 기재된 바와 같이 수득)을 사용하여 6-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7,8-디하이드로-6H-퀴놀린-5-온(중간체 22-2)를 생성하였다. 디에틸렌 글리콜(10 ㎖) 중의 6-(1H-이미다졸-4-일메틸)-7,8-디하이드로-6H-퀴놀린-5-온(중간체 22-2)(1.31 g, 227 mmol)의 용액에 하이드라진(6.3 ㎖, 200 mmol), 이어서 KOH(4.85 g, 56.2 mmol)를 가하였다. 혼합물을 170℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(200 ㎖)과 포화 NaHCO3로 희석하였다. 수용액을 CHCl3(3x50 ㎖)로 추출하였다. 병합된 유기 부분을 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발시켜 발포성 고체, 1.15 g(92%)로서 6-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린을 수득하였다. 방법 A에 기재된 적용 가능한 공정 단계에 의해, 이미다졸 화합물을 사용하여 4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-6-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 162)을 생성하였다.
실시예 23 (화합물 163)
4-(4-클로로-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 163)의 합성 절차
방법 20 및 방법 19에 기재된 적용 가능한 공정 단계에서 2-클로로신남산(중간체 23-1)을 사용하여 4-클로로-인단-2-카복실산 메틸 에스테르(중간체 23-2)를 생성하였다. 방법 17 및 방법 A에 기재된 적용 가능한 공정 단계에서 4-클로로-인단-2-일 카복실산 메틸 에스테르(중간체 23-2)를 사용하여 4-(4-클로로-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 163)을 생성하였다.
실시예 23-1 (화합물 164)
방법 20에서 3,5-디플루오로신남산(Aldrich 시판)을 사용하여 5,7-디플루오로 인단-1-온을 생성하였다. 방법 23에서 5,7-디플루오로 인단-1-온을 사용하여 4-(4,6-디플루오로-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 164)을 생성하였다.
실시예 23-2 (화합물 165)
방법 20 및 방법 19에 기재된 적용 가능한 공정 단계에서 3-플루오로-5-메톡시신남산(Aldrich 시판)을 사용하여 4-플루오로-6-메톡시-인단-2-카복실산 메틸 에스테르를 중간체로서 생성하였다. 이 물질을 방법 17 및 방법 A에 기재된 적용 가능한 공정 단계에 투입하여 4-(4-플루오로-6-메톡시-인단-2-일)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 165)을 생성하였다.
실시예 24 (화합물 166)
4-(4-클로로-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 166)의 합성 절차
방법 20에 기재된 적용 가능한 공정 단계에서 2-클로로신남산(중간체 23-1)을 사용하여 4-클로로-인단-1-온(중간체 24-1)을 생성하였다. 트리에틸포스포노아세테이트(3.5 ㎖, 17.2 mmol)를 THF(25 ㎖) 중의 NaH(0.69 g, 12.2 mmol)의 혼합물에 가하였다. 30분 후, THF(20 ㎖) 중의 4-클로로-인단-1-온(중간체 24-1)(1.46 g, 8.8 mmol)의 용액을 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 물로 급냉시키고 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 감압 증발시켰다. 잔사를 3% EtOAc:헥산으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 투입하였다. 불포화 에스테르를 함유하는 분획을 수집하고 증발시켜 산물 1.67 g을 수득하였다. EtOAc 중의 에스테르(1.67 g, 7.06 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일간 40 내지 50 psi H2에서 알루미나상 5% Rh의 존재하에 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트R의 플러그를 통해 여과하고 진공 농축시켜 (4-클로로-인단-1-일)-아세트산 에틸 에스테르(중간체 24-2)를 생성하였다. 방법 17 및 방법 A에 기재된 적용 가능한 공정 단계에서 (4-클로로-인단-1-일)-아세트산 에틸 에스테르(중간체 24-2)를 사용하여 4-(4-클로로-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 166)을 생성하였다.
실시예 24-1 (화합물 167)
방법 24에서 4-브로모인다논(실시예 19-1 (화합물 149)에서의 절차에 의해 수득)을 사용하여 4-(4-브로모-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 167)을 생성하였다.
실시예 24-2 (화합물 168)
방법 24에 기재된 적용 가능한 공정 단계에서 6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-온(본원에서 참조로 인용되는, 문헌: Lemke et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 1351에 기재된 바와 같이 수득)을 사용하여 E- 및 Z-(6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르를 생성하였다. 주: 에스테르 혼합물에 대한 환원절차는 다음과 같다. E- 및 Z-(6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-8-일리덴)-아세트산 에틸 에스테르(2.3 g, 10.6 mmol)를 실온에서 50분간 50 psi H2하에서 TFA(20 ㎖)와 PtO2(150 mg)의 혼합물에서 수소화시켰다. 혼합물을 EtOAc를 사용하여 셀라이트R의 베드를 통해 여과하였다. 여액을 분쇄된 얼음에 가하고 NaOH 용액으로 염기성(pH 8)이 되게 만들었다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 모아진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 실리카 겔에 가하여 증발 건고시켰다. 물질을 20% EtOAc:헥산으로 실리카 겔의 칼럼을 통해 용출시켜 (5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아세트산 에틸 에스테르 1.77 g(77%)를 수득하였다. 방법 17 및 방법 A에 기재된 적용 가능한 공정 단계에서 (5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 4-(5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-8-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 168)을 생성하였다.
실시예 25 (화합물 169)
[2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-일리덴-아세토니트릴 (화합물 169)의 합성 절차
DMF(25 ㎖) 중의 2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 E4)(2.11 g, 9.3 mmol)의 용액을 트리에틸 아민(1.9 ㎖, 13.6 mol) 및 트리페닐메틸클로라이드(트리틸클로라이드)(2.74 g, 9.6 mmol, DMF(25 ㎖)에 적가)로 처리하였다. 실온에서 16시간 후, 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 수집하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 물질을 실리카 겔의 칼럼 상에 배치하고 50% EtOAc:헥산으로 용출하였다. 적당한 분획을 수집하고 백색 고체 3.58 g(82%)으로서 2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 25-1)을 분리하였다. DMF(25 ㎖) 중의 나트륨 하이드라이드(1.2 당량)를 디에틸(시아노메틸)포스포네이트(Aldrich)(1.3 당량)(적가)와 반응시켰다. 실온에서 30분 후, DMF(20 ㎖) 중의 2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 25-1)을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DMF 중의 준비된 NaH와 디에틸(시아노메틸)포스포네이트의 또 다른 분취량(1.2 당량)을 혼합물에 가하고 용액을 18시간 동안 40℃로 가열하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 급냉시키고, 물로 희석한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 물질을 40% EtOAc:헥산으로 실리카 겔의 칼럼으로부터 용출시켰다. 두 이성체 E와 Z(트랜스 및 시스)를 칼럼으로부터 수집하고 후속 단계로 이행하였다. [2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-일리덴]-아세토니트릴(0.33 g)의 혼합된 트랜스 및 시스 이성체의 용액을 실온에서 2시간 동안 95% TFA(트리플루오로아세트산, 9.5 ㎖)와 물(0.5 ㎖)에서 교반하여 트리틸 보호 그룹을 제거하였다. 혼합물의 pH를 2M NaOH로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 혼합물을 수성 마무리 작업에 투입하고 실리카 겔 상에서 농축하였다. 물질을 CH2Cl2중 5% NH3·MeOH를 사용하여 실리카 겔의 칼럼으로부터 용출시켜 [2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-일리덴]-아세토니트릴(트랜스 이성체)(중간체 25-2)을 투명한 무색 오일(약 0.1 g)로서 수득하였다. 동일 과정으로부터 시스 이성체(중간체 25-3)를 분리하였다(0.27 g). 방법 A에 기재된 적용 가능한 공정 단계에서 [2-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-일리덴]-아세토니트릴(중간체 25-2)을 사용하여 [2-(2-틱소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-다하이드로-2H-나프탈렌-1-일리덴]-아세토니트릴(화합물 169 트랜스 이성체)을 생성하였다.
실시예 25-1 (화합물 170)
방법 A에 기재된 적용 가능한 공정 단계에서 중간체 25-3(상기 제조 참조)를 사용하여 [2-(2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일메틸)-3,4-2H-나프탈렌-1-일리덴]-아세토니트릴(화합물 170 시스 이성체)를 생성하였다.
실시예 26 (화합물 171)
4-(5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온 (화합물 171)의 합성 절차
-30℃에서, 디에틸 에테르(60 ㎖) 중의 3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로피온알데하이드(중간체 26-1)(1.5 g, 7.96 mmol)(본원에 참조로 인용되는, 문헌: Berque et al., J. Org. Chem. 1999, 373에 기재된 바와 같이 수득)의 용액을 알릴MgBr(9.6 ㎖, 에테르 중 1.0 M)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고 이 온도에서 1시간 동안 잔류하였다. 용액을 물(30 ㎖)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 에테르(2x15 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 병합하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 10% EtOAc:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-헥스-5-엔-3-올(중간체 26-2) 1.7 g(93%)을 수득하였다. THF(10 ㎖) 중의 1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-헥스-5-엔-3-올(중간체 26-2)(0.94 g, 4.1 mmol)을 0 내지 20℃에서 1시간 동안 KHMDS(14.8 ㎖, 톨루엔 중 0.5 M)로 처리하였다. 2-브로모-2-메틸 프로펜(1.1 g ㎖, 8.2 mmol)을 시린지를 통해 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물로 급냉시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공 증발시켰다. 잔사를 5% 에테르:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 t-부틸-디메틸-[3-(2-메틸-알릴옥시)-헥스-5-에닐옥시]-실란(중간체 26-3) 1.16 g(86%)를 수득하였다. CH2Cl2중의 t-부틸-디메틸-[3-(2-메틸-알릴옥시)-헥스-5-에닐옥시]-실란(중간체 26-3)(1.0 g, 3.73 mmol)을 Grubbs 촉매(260 mg, 0.32 mol)(Strem 시판)으로 처리하였다. 반응을 진행한 후 TLC를 수행하고 실온에서 3일 후에 완료하였다. 용매를 진공하에 제거하고 물질을 2% 에테르 헥산으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제하여 t-부틸-디메틸-[2-(5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-일)-에톡시]-실란(중간체 26-4), 약 450 mg을 수득하였다. 에테르(7 ㎖) 중의 t-부틸-디메틸-[2-(5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-일)-에톡시]-실란(중간체 26-4)(약 450 mg)의 용액을 실온에서 3시간 동안 TBAF(5 ㎖, THF 중 1 M)로 처리하였다. 혼합물을 에테르(20 ㎖)로 희석하고 물(1x10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4상에서 건조시킨 다음 여과 및 감압 증발시켰다. 30 내지 60% EtOAc:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피하여 2-(5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-일)-에탄올 100 mg을 수득하였다. CH2Cl2(1 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(0.5 ㎖, 1 mmol)의 용액을 -78℃에서 30분간 DMSO(0.080 ㎖, 1.1 mmol)로 처리하였다. 2-(5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-일)-에탄올(100 mg)의 용액을 가하고 혼합물을 30분간 교반시켰다. 트리에틸아민(0.5 ㎖, 약 3 mmol)을 가하고 혼합물을 45분간 교반시켰다. 용액을 물과 CH2Cl2(10 ㎖)로 급냉시켰다. 유기층을 분리, 건조 및 증발시켰다. 잔사를 30% EtOAc:헥산으로 실리카 겔 상에서 정제하여 (5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-일)-아세트알데하이드(중간체 26-5) 90 mg을 수득하였다. 방법 A에 기재된 적용 가능한 공정 단계에서 (5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-일)-아세트알데하이드(중간체 26-5)를 사용하여 4-(5-메틸-3,6-디하이드로-2H-피란-2-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(화합물 171)을 생성하였다.
실시예 P (화합물 41)
방법 P: 4-(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-펜탈렌-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온 (화합물 41)의 제조 절차
THF(15 ㎖)와 물(15 ㎖)중의 4-(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-펜탈렌-1-일메틸)-1H-이미다졸:푸마레이트 염(실시예 A에서 기재된 바와 같은 중간체 A5, 340 mg, 1.81 mmol)의 용액을 실온에서 30분간 NaHCO3(1.52 g, 18 mmol)로 처리하였다. 페닐 클로로포메이트(600 ㎖, 4.7 mmol)를 가하고 65℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3x30 ㎖)로 추출하였다. 유기 부분을 병합하고 용매를 제거하였다. 잔사를 EtOH(15 ㎖):물(15 ㎖)에 용해시키고 95℃에서 1.5시간 동안 Na2CO3(500 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 산물을 글래스 프릿 상에 수집하여 백색 고체(약 50%) 4-(1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-펜탈렌-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 41)을 수득하였다.
실시예 P2 (화합물 42)
방법 A 및 방법 P로부터 병합된 적용 가능한 단계에서 3-메틸-사이클로펜트-2-에논(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(3-메틸-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 42)을 생성하였다.
실시예 P3 (화합물 43)
방법 A 및 방법 P로부터 병합된 적용 가능한 단계에서 2-에틸-사이클로펜트-2-에논(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(2-에틸-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 43)을 생성하였다.
실시예 P4 (화합물 44)
방법 A 및 방법 P로부터 병합된 적용 가능한 단계에서 2,3-디메틸-사이클로펜트-2-에논(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(2,3-디메틸-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 44)을 생성하였다.
실시예 P5 (화합물 45)
방법 A 및 방법 P로부터 병합된 적용 가능한 단계에서 3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 45)을 생성하였다.
실시예 P6 (화합물 46)
방법 A 및 방법 P로부터 병합된 적용 가능한 단계에서 인단-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-인단-1-일메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 46)을 생성하였다.
실시예 P7 (화합물 47)
방법 A 및 방법 P로부터 병합된 적용 가능한 단계에서 3-메틸-인단-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(3-메틸-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 47)을 생성하였다.
실시예 P8 (화합물 48)
방법 A 및 방법 P로부터 병합된 적용 가능한 단계에서 4-메틸-인단-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(4-메틸-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 생성하였다.
실시예 P9 (화합물 49)
방법 A 및 방법 P로부터 병합된 적용 가능한 단계에서 5-플루오로-인단-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(5-플루오로-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 49)을 생성하였다.
실시예 P10 (화합물 50)
방법 A 및 방법 P로부터 병합된 적용 가능한 단계에서 5-메톡시-인단-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(5-메톡시-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 50)을 생성하였다.
실시예 P11 (화합물 51)
방법 A 및 방법 P로부터 병합된 적용 가능한 단계에서 5-브로모-인단-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(5-브로모-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 51)을 생성하였다.
실시예 P12 (화합물 52)
방법 A 및 방법 P로부터 병합된 적용 가능한 단계에서 6-메틸-인단-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(6-메틸-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 52)을 생성하였다.
실시예 P13 (화합물 53)
방법 A 및 방법 P로부터 병합된 적용 가능한 단계에서 6-메톡시-인단-1-온(Aldrich 시판)을 사용하여 4-(6-메톡시-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 53)을 생성하였다.
실시예 Q (화합물 54)
4-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온 (화합물 54) 및 4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온 (화합물 55)의 제조 절차
2-(1H-이미다졸-4-일메틸렌)-3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온(중간체 E4, 실시예 E에 기재, 1.4 g)을 방법 P의 적용 가능한 단계에 투입하여, 백색 고체(약 50%)로서 분리된 4-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 54)을 제공하였다.
6,7-디하이드로-5H-벤조[b]티오펜-4-온으로부터 4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 55)의 합성은 방법 P, 및 하기에 나타낸 적용 가능한 반응 순서로 4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-1H-이미다졸(실시예 A에 기재된 바와 같은 중간체 F3)로부터 달성되었다.
4-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 55):
실시예 R (화합물 56)
방법 R: 4-(3-하이드록시메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온 (화합물 56)의 합성
8-(2-벤질옥시-에틸)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸(중간체 R1, 1.02 g, 3.70 mmol)(본원에서 참조로 인용되는, 문헌: Ciufolini et al., J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 8016에 기재된 바와 같이 수득)을 아세톤(100 ㎖):H2O(5 ㎖)에 용해시키고 45℃에서 5시간 동안 TsOH(140 mg, 0.74 mmol)와 반응시켰다. 표준 수성 마무리 작업 후, 물질을 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 4-(2-벤질옥시-에틸)-사이클로헥사논을 무색 오일(97%)로서 수득하였다.
-78℃에서 THF(50 ㎖) 중의 LDA(33 ㎖, Et2O 중의 1.5 M)의 용액을 4-(2-벤질옥시-에틸)-사이클로헥사논(9.5 g, 40.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃로 재-냉각 및 HMPA(7 ㎖) 첨가 전에 30분에 걸쳐서 0℃로 가온하였다. 메틸 시아노포메이트(4.1 ㎖, 85 mmol)를 가하고 혼합물을 수성 급냉 및 마무리 작업 전에 15분간 교반하였다. 산물을 10% EtOAc:Hx로 SiO2상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 5-(2-벤질옥시-에틸)-2-옥소-)사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르를 분리하고(5.8 g, 49%), -10℃에서 MeOH 중의 NaBH4등가물로 환원시켜 알콜(중간체 R2)을 제공하였다. 중간체 R2를 30 내지 50% EtOAc:Hx로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하였다(약 90% 수율).
피리딘(10 ㎖) 중의 5-(2-벤질옥시-에틸)-2-하이드록시-사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르(중간체 R2, 0.72 g, 2.48 mmol)의 용액을 -20℃에서 SOCl2(0.73 ㎖, 12.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 15분간 반응시킨 다음 55℃로 16시간 동안 가온하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 0℃에서 에테르에 희석시켰다. 용액을 물로 급냉시키고, 1 M HCl, 5% NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 물질을 MgSO4상에서 건조시키고 여과한 다음 용매를 제거하였다. 혼합물을 벤젠으로 희석하고 물을 진공하에서 공비 증류하였다. 잔사를 벤젠(15 ㎖)에 용해시키고 DBU(0.76 ㎖, 5 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 반응시켰다. 마무리 작업 및 20% EtOAc:Hx로 SiO2상에서 크로마토그래피한 후, 5-(2-벤질옥시-에틸)-사이클로헥스-1-엔카복실산 메틸 에스테르(중간체 R3)가 0.56 g(82%) 분리되었다.
중간체 R3를 THF(100 ㎖)에 용해시키고 -35℃에서 35분간 THF(160 ㎖) 중의 DIBAL(70 ㎖, 헥산 중 1M)의 용액에 가하였다. 혼합물을 Rochelle 염 용액으로 급냉시키고, 에테르로 추출하였다. 건조된 잔사를 30% EtOAc:Hx로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 [5-(2-벤질옥시-에틸)-사이클로헥스-1-에닐]-메탄올 4.6g(80%)를 수득하였다. DMF(60 ㎖) 중의 알콜(4.0 g, 18.7 mmol)의 용액을 트리에틸아민(3 ㎖), 이어서 TBSCl(3.0 g, 22.4 mol)로 실온에서 20분간 처리하였다. 잔사를 수성 마무리 작업으로부터 분리하고 크로마토그래피 정제하여 [5-(2-벤질옥시-에틸)-사이클로헥스-1-에닐메톡시]-tert-부틸-디메틸-실란(중간체 R4, 3.6 g(63%)을 수득하였다. THF(20 ㎖) 중의 벤질 및 tert-부틸-디메틸-실릴 보호된 알콜(중간체 R4, 2.0 g, 5.55 mmol)을 -70℃로 냉각시키고 NH3를 이 플라스크(약 20 ㎖)에서 응축시켰다. Na 덩어리를 가하고 혼합물을 -70℃에서 15분간 교반시켰다. 혼합물을 20분간 -30℃로 가온하였다. 혼합물을 NH4Cl 및 알콜로 급냉시키고 이로부터 벤질 보호 그룹이 추출에 의해 분리되었다. 잔사를 25% EtOAc:Hx로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하였다(99%).
알콜을 하기와 같이 표준 "Swern" 프로토콜(상기 Mancuso Synthesis 참조)에 의해 산화시켰다. 알콜 2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥스-3-에닐]-에탄올(1.3 g, 5.89 mmol)을 -78℃에서 DMSO(0.63 ㎖, 8.9 mmol)과 CH2Cl2(30 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(3.55 ㎖, 7.1 mmol)의 용액에 가하였다. 40분 후, NEt3(2.51 ㎖)를 가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 표준 수성 마무리 작업 및 정제 후, [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-사이클로헥스-3-에닐)-아세트알데하이드(중간체 R5)가 분리되었다(약 95%). 알데하이드(중간체 R5)를 방법 P의 적용 가능한 단계에 투입하여 4-(3-하이드록시메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 56)을 형성시켰다.
실시예 R2 (화합물 57)
4-(3-메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온 (화합물 57)의 합성 절차
5-(2-벤질옥시-에틸)-사이클로헥스-1-엔카복실산 메틸 에스테르(방법 R에 따라 실시예 R1에서 상기 수득된 중간체 R3)를 DIBAL로 환원시켰다. 0℃에서 THF(20 ㎖) 중의 생성되는 알콜(중간체 R7, 1.18 g, 4.81 mmol)을 삼산화황-피리딘(1.15 g, 7.21 mmol)으로 3시간 동안 처리하였다. LiAlH4(15 ㎖, 15 mmol)를 0℃에서 혼합물 중으로 주입하였다. 용액을 실온으로 18시간 동안 가온하였다. 혼합물을 수성 마무리 작업에 투입하고 크로마토그래피 정제하여 [2-(3-메틸-사이클로헥스-3-에닐)-에톡시메틸]-벤젠(중간체 R8, 0.90 g, 82%)을 수득하였다. Na/NH3로 탈보호한 뒤 "Swern" 산화하여 (3-메틸-사이클로헥스-3-에닐)-아세트알데하이드(중간체 R9)를 생성하였다. (3-메틸-사이클로헥스-3-에닐)-아세트알데하이드(중간체 R9)를 방법 A와 방법 P로부터 병합된 적용 가능한 단계에 투입하여 4-(3-메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 57)을 수득하였다.
실시예 R3 (화합물 58)
4-(3-에틸-4-메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온 (화합물 58)의 합성
(3-에틸-4-메틸-사이클로헥스-3-에닐)-아세트알데하이드(실시예 K에서 제조된 바와 같은 중간체 K1)를 방법 A 및 방법 P로부터 병합된 적용 가능한 단계에 투입하여 4-(3-에틸-4-메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 58)을 수득하였다.
실시예 R4 (화합물 59)
4-(3-에틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온 (화합물 59)의 제조 절차
4-(2-하이드록시-에틸)-사이클로헥사논(중간체 R10, 6.8 g, 52.6 mmol, 문헌: Ciufolini et al., J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 8016에 기재된 바와 같이수득 가능)의 용액을 CH2Cl2(75 ㎖)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(9.2 ㎖, 52.6 mmol), 이어서 트리-이소프로필실릴트리플루오로메탄 설포네이트(TIPSTf)(15.3 g, 50.2 mmol)로 -30℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 1시간 동안 가온하였다. 혼합물을 수성 마무리 작업에 투입하고 SiO2상에서 크로마토그래피하여 4-(2-트리이소프로필실라닐옥시-에틸)-사이클로헥사논(중간체 R11, 11.8 g(82%))을 수득하였다. 중간체 R11을 중간체 R12를 통해 불포화 알데하이드인 5-(2-트리이소프로필실라닐옥시-에틸)-사이클로헥스-1-엔카브알데하이드(중간체 R13)로 전환시켰다.
THF(60 ㎖) 중의 TMS-디아조메탄(4.61 ㎖, 9.22 mmol)의 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 n-BuLi(5.0 ㎖, 7.99 mmol)와 반응시켰다. 5-(2-트리이소프로필실라닐옥시-에틸)-사이클로헥스-1-엔카브알데하이드(중간체 R13)를 캐뉼라를 통해 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 및 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 마무리 작업 및 크로마토그래피 정제 후, [2-(3-에티닐-사이클로헥스-3-에닐)-에톡시]-트리이소프로필-실란(중간체 R14)이 1.44 g(77%) 분리되었다. 0℃에서 THF(70 ㎖) 중의 중간체 R14에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(TBAF)를 주입하였다. 실온에서 2시간 후에, 혼합물을 수성 마무리 작업에 투입하였다. 물질을 크로마토그래피 정제하여 알콜인 2-(3-에티닐-사이클로헥스-3-에닐)-에탄올 0.68 g(98%)를 수득하였다. 알콜을 Swern 반응에 의해 알데하이드 단계로 산화시키고 알데하이드를 방법 A의 적용 가능한 단계에 투입하여 4-(3-에티닐-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1H-이미다졸(중간체 R15)을 수득하였다.
EtOH(20 ㎖) 중의 NiCl2(0.364 g, 2.81 mmol)의 혼합물을, 수소 가스로 용액을 포화시킨 후 15시간 동안 실온에서 NaBH4(0.053 mg, 1.40 mmol)와 반응시켰다. 실온에서 45분간 수소 가스의 분위기하에서 에틸렌 디아민(0.17 g, 2.81 mmol)을 가하고 뒤이어 알키닐 이미다졸(중간체 R15, 0.26 g, 1.40 mmol)을 가하였다. 혼합물을 여과시키고, 클로로포름으로 희석한 다음 수성 마무리 작업에 투입하였다. 잔사를 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 4-(3-비닐-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1H-이미다졸(72%)을 수득하였다. 0℃에서 에탄올(3 ㎖) 중의 4-(3-비닐-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1H-이미다졸(0.09 g, 0.47 mmol)에 H2NNH2-H2O(0.93 ㎖, 19.1 mmol), 이어서 H2O2(30%)(0.488 g, 14.4 mmol)을 가하고 혼합물을 0℃에서 45분간 및 실온에서 추가로 6시간 교반하였다. 반응을 급냉시키고 물질을 수성 마무리 작업에 의해 정제하였다. 이미다졸 성분을 푸마르산 염의 분리에 의해 추가 정제하였다. 푸마레이트를 방법 P의 적용 가능한 단계에 의해 화합물 4-(3-에틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 59)으로 전환시켰다.
실시예 S (화합물 60)
4-(3,4-디메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온 (화합물 60)의 제조 절차
MeOH(5 ㎖) 중의 중간체 M5(실시예 M에 따라 수득)(0.53 g, 1.77 mmol)에 수성 KOH(5M 용액 15 ㎖)를 가하고 혼합물을 32시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, H2O(5 ㎖)로 희석한 다음 CHCl3로 철저히 추출하였다. 병합된 유기 분획을 H2O와 염수로 연속해서 세척하고, 건조한 다음(MgSO4) 감압하에 농축시켰다. 생성되는 이미다졸을 모든 고체가 사라질 때까지 등몰량의 푸마르산과 MeOH에서 교반하여 재결정한 다음 소량의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 4-(3,4-디메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1H-이미다졸-푸마레이트 0.27 g(57%)이 담황색 결정으로서 회수되었다. 4-(3,4-디메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1H-이미다졸-푸마레이트를 방법 P의 적용 가능한 단계에 투입하여 4-(3,4-디메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 60)을 수득하였다.
실시예 T (화합물 61 및 화합물 62)
R-(+)-4-(5-플루오로-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온 (화합물 61) 및 S-(-)-4-(5-플루오로-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온 (화합물 62)의 제조 절차
아르곤하에 -30℃에서 THF(무수, 373 ㎖) 중의 1,3-디티안(Aldrich, 34.1 g, 283.4 mmol)에 반응의 내부 온도가 -25℃ 이하로 유지되는 속도로 n-BuLi(사이클로헥산 중의 2 M 용액 136.O ㎖)를 가하였다. 첨가 완료 후, 반응을 -15℃로 2시간 동안 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 0℃로 가온시키고 THF(무수, 1 ℓ) 중의 5-플루오로-인단-1-온(중간체 T1, Aldrich)(34.0 g, 226.7 mmol)을 2시간에 걸쳐서 적가하였다. 0℃에서 20시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압하에농축하고 잔사를 Et2O(600 ㎖)에 취하여 1N HCl, H2O 및 염수로 연속해서 세척한 다음 감압하에 농축시켰다. 이러한 잔사를 벤젠(1 ℓ)에 취하고 p-톨루엔설폰산-H2O(8.6 g, 45.3 mmol)을 가하였다. 이 용액을 더 이상 H2O가 수집되지 않을 때까지 딘 스타크 트랩이 장치된 플라스크에서 환류시켰다. 반응을 20℃로 냉각시키고 H2O, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 연속해서 세척하여, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 감압하에 농축시켰다. 이 잔사를 빙 AcOH(1L)와 진한 HCl(400 ㎖)의 용액에 취하여 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 감압하에 농축하고 톨루엔(100 ㎖)으로 회전 증발기 상에서의 증류에 의해(3회) 수성 액체의 공비 제거에 투입하였다. 잔사를 Et2O(200 ㎖)에 취하고 세척물이 중성이 될 때까지 H2O로 세척하였다. 이 용액을 NaOH(5% 수용액 75 ㎖ 분량)로 3회 추출하고 병합된 수성 부분을 Et2O(50 ㎖ 분량)로 3회 세척한 다음, 탈색 목탄으로 처리하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성되는 수용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl로 pH 3이 되게 조심스럽게 산성화하고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 병합된 유기 부분을 H2O와 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 감압 농축하였다. 생성되는 고체를 헥산으로부터 재결정하여 26.2 g(64%)의 라세믹 카복실산(중간체 T2)을 수득하였다.
환류 아세톤(500 ㎖) 중의 라세믹 카복실산(중간체 T2, 107.1 g, 595.0 mmol)에 (-)-친코니딘(175.2 g, 595.0 mmol)을 나누어 가하였다. 대부분의 고체가 용액 상태로 될 때까지 환류 혼합물에 추가의 아세톤을 점진적으로 가하였다(최종용적은 3.5 ℓ). 용액을 고온 상태일 때 여과한 다음 부피를 800 ㎖로 줄이고 H2O(900 ㎖)를 교반하에 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 16시간 동안 정치시켰다. 생성되는 고체 염을 여과에 의해 제거하고 아세톤과 H2O로부터 동일한 방식으로 4회 더 재결정하여 백색 고체를 수득하고 이를 0℃ 5N HCl(200 ㎖)에 취하였다. 이 용액을 Et2O(200 ㎖ 분량)으로 3회 추출하고 병합된 Et2O 부분을 1N HCl, H2O 및 염수로 연속해서 세척하여, 건조(MgSO4), 여과 및 감압 농축하여 [α]D20-33.5 (c = 3.66, 벤젠)인 담색 고체로서 18.9 g(이론치의 35%)의 (S)-5-플루오로-인단-1-카복실산(중간체 T3)을 수득하였다.
(S)-5-플루오로-인단-1-카복실산(중간체 T3)을 후술되는 화합물 62의 합성에 대해 상기 반응식에 나타낸 절차와 유사하게 R-(+)-4-(5-플루오로-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 61)의 합성에 사용하였다. 화합물 61: [α]20 D+12.5 (c = 0.6, DMSO).
중간체 T3의 분할로부터의 병합 모액을 아세톤이 잔류하지 않을 때까지 감압하에 농축하고 0℃ 5N HCl로 pH 3이 되게 산성화시켰다. 이 용액을 Et2O(200 ㎖ 분량)으로 3회 추출하고 병합된 Et2O 부분을 1 N HCl, H2O 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 감압 농축하여 황색 고체(71 g)를 수득하였다. 이 잔사를 헥산으로부터 재결정하여 R 에난티오머가 농축된 순수한 5-플루오로-인단-1-카복실산(중간체 2a, 58.6 g, 325.5 mmol)을 수득하였다. 환류 아세톤(1 ℓ) 중의 중간체 2a에 분말상 브루신(128.4 g, 325.5 mmol)을 가하였다. 대부분의 고체가 용해된 후, 용액을 고온인 채로 여과하고 H2O(1 ℓ)를 점진적으로 가하면서 환류 재가열하였다. 용액이 헤이지(hazy) 상태로 될 때까지 과량의 아세톤을 비등시켰다. 용액을 고체가 출현하기 전 1개월간 재결정 디쉬에서 정치시켰다. 생성되는 고체를 파괴하여, 여과하고 아세톤과 H2O로부터 유사한 방식으로 4회 더 재결정하여 담황색 고체를 수득하였고 이를 0℃ 1N HCl(150 ㎖)에 취하였다. 이 용액을 Et2O(75 ㎖ 분량)로 3회 추출하고 병합된 Et2O 부분을 1 N HCl, H2O 및 염수로 연속해서 세척하여, 건조(MgSO4), 여과 및 감압 농축하여 20℃에서 나트륨 광을 회전시키는, [α]D 20+31.8(c = 4.49, 벤젠)인 담색 고체로서 6.13 g의 (R)-5-플루오로-인단-1-카복실산(중간체 T4)을 수득하였다.
아르곤하에 0℃에서 THF(무수, 30 ㎖) 중의 LAH(THF 중의 1 M 용액 33.8 ㎖)의 용액에 THF(무수, 30 ㎖) 중의 카복실산(중간체 T4, 3.04 g, 16.90 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 교반한 다음 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응을 0℃로 재냉각한 다음 H2O(1.3 ㎖), 15% 수성 NaOH(1.3 ㎖) 및 H20(2.6 ㎖)를 연속해서 첨가하여 급냉시켰다. 이 혼합물을 20℃에서 30분간 교반한 다음 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고 잔사를 20% EtOAc:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피로 정제하여 [α]D20+17.1(c = 6.04, 벤젠)인 2.69 g의 알콜(중간체 T5, 96%)을 수득하였다.
아르곤하에 0℃에서 THF(무수, 125 ㎖)의 용액 중의 트리페닐포스핀(10.62 g, 40.48 mmol)을 DEAD(6.77 g, 38.86 mmol)로 처리하였다. 5분간 교반한 후, THF(무수, 50 ㎖) 중의 알콜(중간체 T5, 2.69 g, 16.93 mmol)과 아세톤 시아노하이드린(3.31 g, 38.86 mmol)을 캐뉼라를 통해 동시에 가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 Et2O에 취하여, 포화 수성 K2CO3, H2O 및 염수로 연속해서 세척한 다음, 건조(MgSO4) 및 감압 농축시켰다. 잔사를 20% EtOAc:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 2.69 g의 니트릴(중간체 T6)을 수득하였다. 이 혼합물을 추가 정제 없이 속행하였다.
아르곤하에 -78℃에서 Et2O(무수, 50 ㎖) 중의 니트릴(중간체 T6, 2.00 g, 11.43 mmol)에 DIBAL(THF 중의 1 M 용액 22.9 ㎖)을 가하고 반응을 -40℃로 점진적으로 가온시켰다. 박층 크로마토그래피에 의해 출발 물질이 보이지 않을 때까지24사간에 걸쳐서 -40℃에서 반응 혼합물에 추가의 DIBAL(THF 중의 1 M 용액 21.0 ㎖)을 가하였다. 반응을 나트륨 칼륨 타트레이트의 포화 수용액으로 급냉시켰다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고 여액을 Et2O에 취한 다음 H2O 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조(MgSO4) 및 감압 농축시켰다. 잔사를 10% EtOAc:헥산으로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 [α]D20-2.5 (c = 5.58, 벤젠)인 0.94 g의 순수한 알데하이드(중간체 T7, 47%)를 수득하였다.
EtOH(무수, 15 ㎖) 중의 알데하이드(중간체 T7, 0.90 g, 5.06 mmol)의 용액을 20℃에서 20분간 토실메틸 이소시아나이드(TosMIC)(0.94 g, 4.81 mmol)와 NaCN(0.013 g, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축하고 생성되는 잔사를 NH3로 포화된 MeOH(무수, 10 ㎖)에 취하고 밀봉 튜브내 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 10% MeOH:CH2Cl2로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 20℃에서 나트륨 광을 회전시키는, [α]D 20-14.7(c = 3.72, MeOH)인 0.59 g(54%)의 이미다졸(중간체 T8)을 수득하였다.
THF(15 ㎖)와 H2O(15 ㎖)의 용액 중의 이미다졸(중간체 T8, 0.55 g, 2.56 mmol)에 NaHCO3(2.15 g, 25.60 mmol), 이어서 페닐 클로로포메이트(1.00 g, 6.40 mmol)를 가하였다. 65℃에서 2시간 동안 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고 H2O와 염수로 연속해서 세척한 다음, 건조(MgSO4) 및 감압 농축시켰다. 잔사를 EtOH(10 ㎖)와 H2O(15 ㎖)에 취하여 Na2CO3(0.77 ㎖, 7.29 mmol)로 처리하고 1시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 고체를 여과하고, H2O, Et2O로 세척한 다음 고진공하에 20시간 동안 건조시켜 [α]D 20-10.0(c = 1.08, DMSO 중)인 화합물 62, 0.39 g(66%)를 수득하였다.
실시예 U (화합물 63)
4-(5-하이드록시-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온 (화합물 63)의 제조 절차
CH2Cl2(10 ㎖)와 다하이드로피란(5 ㎖) 중의 5-하이드록시인다논(Aldrich, 1.48 g, 10 mmol)의 용액을 캠포 설폰산(약 50 mg 촉매량)으로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 마무리 작업에 투입하고, 에테르로 추출하여, MgSO4상에서 건조, 여과 및 증발 건고시켰다. 보호된 인다논인 5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-인단-1-온을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
방법 A 및 방법 P의 적용 가능한 단계에서 5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-인단-1-온을 사용하여 화합물 63을 생성하였다. 주: 하이드록시 화합물 1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올(상기 반응식에 나타낸 중간체 U4)로부터 THP 보호된 화합물, 4-[5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-인단-1-일메틸]-1H-이미다졸의 분리는 CH2Cl2중의 3 내지 5% NH3-MeOH로 SiO2상에서 크로마토그래피에 의해 달성되었다.
4-(5-하이드록시-인단-1-일메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 63):
실시예 V (화합물 64)
4-(2-에틸-3-메틸-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온 (화합물 64)의 제조 절차
2-브로모-3-메틸-사이클로펜트-2-에논(중간체 V1, Aldrich 시판)(18 mmol)을 0℃에서 MeOH(66 ㎖) 중의 0.4 M CeCl37H2O에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(20 mmol)를 나누어 가하고 첨가 완료 후 10분간 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 급냉시키고 에테르로 추출하였다. 병합 유기층을 포화 NH4Cl, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜 여과한 다음 증발 건고시켰다. 물질을 15% EtOAc:Hx로 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-3-메틸-사이클로펜트-2-에놀(중간체 V2, 약 80%)을 수득하였다.
0℃에서 THF(30 이미다졸) 중의 알콜(중간체 V2, 16 mmol)을 에틸 마그네슘 브로마이드(40 mmol)로 처리하였다. 촉매인 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 니켈(II) 클로라이드(0.75 mmol)(NiCl2dppp)를 1 분량으로 가하고 혼합물을 본원에 참조로 인용되는 문헌: Organ et al., J. Org. Chem. 1997, 62 1523의 절차를 행한 뒤에 3시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 여과하고 염수와 디에틸 에테르 사이에 분배하였다.
유기층을 제거하고 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공하에서 농축하였다. 오일을 20% EtOAc:Hx로 SiO2상에서 크로마토그래피 정제하여 2-에틸-3-메틸-사이클로펜트-2-에놀(중간체 V3)을 수득하였다. 방법 A와 방법 P의 적용 가능한 단계에서 알콜(중간체 V3)을 사용하여 4-(2-에틸-3-메틸-사이클로펜트-2-에닐메틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온(화합물 64)을 생성하였다.

Claims (34)

  1. 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    상기식에서,
    고리 중의 변수 Y는 임의적이며 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로 원자를 나타내며, 단 N 원자는 3가이고, O 또는 S 원자는 2가이며;
    k는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이며;
    n은 0, 1 또는 2를 갖는 정수이며;
    p는 0, 1 또는 2를 갖는 정수이며;
    X는 O 또는 S이며;
    대시선은 결합, 또는 결합의 부재를 나타내며, 단, 하나의 이중 결합만이 고리에 존재하며 두 인접 대시선은 양자 모두 결합을 나타내지 않으며;
    R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 H, 페닐 (페닐 그룹은 임의로, 1, 2 또는 3개의 C1-6알킬, S03H, N3, 할로겐, CN, NO2, NH2, C1-6알콕시, C1-6티오알콕시, C1-6알킬아미노, Cl-6디알킬아미노, C2-6알키닐 또는 C2-6알케닐 그룹으로 독립적으로치환된다), O, S, 및 N 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴(헤테로아릴 그룹은 임의로는, 1, 2 또는 3개의 C1-6알킬, S03H, N3, 할로겐, CN, NO2, NH2, C1-6알콕시, C1-6티오알콕시, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C2-6알키닐 또는 C2-6알케닐 그룹으로 독립적으로 치환된다)이거나,
    R1, R2, R3, 및 R4그룹은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬, CH2CN, CH2SR5, CH2NR6R6, COR5, CH2OR5, OR6, SR6, NR6R6, 탄소수 1 내지 4의 알케닐, 탄소수 1 내지 4의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, F, Cl, Br, I, CF3, 또는 CN, 고리 탄소에 이중 결합된 산소이며, 단 고리 내의 인접 대시선은 결합의 부재를 나타내며;
    R5는 H, OR7, 탄소수 1 내지 4의 알킬, CF3, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 페닐이거나, R5는 O, S, 및 N 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 O, S, 및 N 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며;
    R6는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알릴, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로치환된 페닐이거나, R6는 O, S, 및 N 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 O, S, 및 N 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며;
    R7은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알릴, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 페닐이며;
    R1과 R2또는 R2와 R3또는 R3와 R4는 함께, 이들 각각이 부착되는 각각의 탄소와 함께 고리를 형성할 수 있으며, R1과 R2또는 R2와 R3또는 R3와 R4에 의해 기여되는 부분은 하기 화학식 i, ii, iii, iv 또는 v를 가지며;
    화학식 i
    화학식 ii
    화학식 iii
    화학식 iv
    화학식 v
    m은 0 내지 3의 값을 갖는 정수이며;
    R8은 독립적으로, H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, SO3H, N3, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, COR9, CH2OR9, OR10; SR10, C1-6알킬아미노, 또는 C1-6디알킬아미노이며;
    R9은 H, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 OR10이며,
    R10은 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, p가 1인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, p가 0인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, [C(R10)]p가 CH2를 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, n이 2인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4가 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 옥소 그룹, 에티닐, CH2CN, Cl, Br 또는 사이클로프로필인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R1과 R2또는 R2와 R3또는 R3와 R4그룹은 방향족, 포화 또는 부분 불포화되는 5원 또는 6원 카보사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R8은 독립적으로 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, OR9, Cl, Br, I, F, 또는 CH2OH인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R1과 R2또는 R2와 R3또는 R3와 R4그룹은 피리딜, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴 및 이미다졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로 방향족 고리를 형성하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 헤테로 방향족 고리가 헤테로 원자로서 하나의 N 원자를 함유하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, Y가 S 또는 O인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4그룹 중 하나는 페닐이거나, 1, 2 또는 3개의 C1-6알킬, SO3H, N3, 할로겐, CN, NO2, NH2, C1-6알콕시, C1-6티오알콕시, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C2-6알키닐 또는 C2-6알케닐 그룹으로 독립적으로 치환되는 페닐인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 페닐 그룹이 1 또는 2개의 알킬, CN, NO2, F 또는 알콕시 그룹으로 치환되는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4그룹 중 하나는 헤테로아릴이거나 1, 2 또는 3개의 C1-6알킬, SO3H, N3, 할로겐, CN, NO2, NH2, C1-6알콕시, C1-6티오알콕시, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C2-6알키닐, C2-6알케닐 그룹으로 독립적으로 치환되는 헤테로아릴인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 헤테로아릴 그룹이 티에닐 또는 클로로-치환 티에닐인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, X가 S인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, X가 SO인 화합물.
  20. 하기 화학식의 화합물.
    화학식
    상기식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    대시선은 결합, 또는 결합의 부재를 나타내며, 단, 하나의 이중 결합만이 고리에 존재하며 두 인접 대시선은 양자 모두 결합을 나타내지 않으며;
    R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 H, 페닐 (페닐 그룹은 임의로, 1, 2 또는 3개의 C1-6알킬, S03H, N3, 할로겐, CN, NO2, NH2, C1-6알콕시, C1-6티오알콕시, C1-6알킬아미노, Cl-6디알킬아미노, C2-6알키닐 또는 C2-6알케닐 그룹으로 독립적으로 치환된다)이거나,
    R1, R2, R3, 및 R4그룹은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬, CH2CN, CH2SR5, CH2NR6R6, COR5, CH2OR5, OR6, SR6, NR6R6, 탄소수 1 내지 4의 알케닐, 탄소수 1 내지 4의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, F, Cl, Br, I, CF3, 또는 CN, 고리 탄소에 이중 결합된 산소이며, 단 고리 내의 인접 대시선은 결합의 부재를 나타내며;
    R5는 H, OR7, 탄소수 1 내지 4의 알킬, CF3, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 페닐이며;
    R6는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알릴, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 페닐이며;
    R7은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알릴, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 페닐이다.
  21. 제 20 항에 있어서, X가 S인 화합물.
  22. 하기 화학식의 화합물
    화학식
    상기식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    대시선은 결합, 또는 결합의 부재를 나타내며, 단, 하나의 이중 결합만이 고리에 존재하며 두 인접 대시선은 양자 모두 결합을 나타내지 않으며;
    R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 H, 페닐 (페닐 그룹은 임의로, 1, 2 또는 3개의 C1-6알킬, S03H, N3, 할로겐, CN, NO2, NH2, C1-6알콕시, C1-6티오알콕시, C1-6알킬아미노, Cl-6디알킬아미노, C2-6알키닐 또는 C2-6알케닐 그룹으로 독립적으로 치환된다)이거나,
    R1, R2, R3, 및 R4그룹은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬, CH2CN, CH2SR5, CH2NR6R6, COR5, CH2OR5, OR6, SR6, NR6R6, 탄소수 1 내지 4의 알케닐, 탄소수 1 내지 4의 알키닐, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, F, Cl, Br, I, CF3, 또는 CN, 고리 탄소에 이중 결합된 산소이며, 단 고리 내의 인접 대시선은 결합의 부재를 나타내며;
    R5는 H, OR7, 탄소수 1 내지 4의 알킬, CF3, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 페닐이며;
    R6는 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알릴, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 페닐이며;
    R7은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알릴, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 페닐, 탄소수 1 내지 4의 1 또는 2개의 알킬 그룹으로, F, Cl, Br, I로, 또는 CF3로 치환된 페닐이다.
  23. 제 22 항에 있어서, X가 S인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    화학식
  25. 치료 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 함유하는 약학 조성물을 포유동물에 투여함으로써 활성화를 요하는 포유동물의 알파2B또는 알파2C아드레날린 수용체를 활성화시키는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 약학 조성물이 통증 완화를 위해 포유동물에 투여되는 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 약학 조성물이 만성 통증 완화를 위해 포유동물에 투여되는 방법.
  28. 제 25 항에 있어서, 약학 조성물이 이질통 완화를 위해 포유동물에 투여되는방법.
  29. 제 25 항에 있어서, 약학 조성물이 경구 투여되는 방법.
  30. 제 25 항에 있어서, 약학 조성물이 복막내 투여되는 방법.
  31. 제 25 항에 있어서, 만성 통증, 내장통, 신경병성 통증, 각막 통증, 녹내장, 상승된 안내압, 허혈성 신경병, 신경퇴행성 질환, 설사, 비충혈, 근경련, 이뇨, 금단 증상, 신경퇴행성 질환, 안구 신경병, 척주 허혈, 발작, 기억 및 인지 결핍, 주의력 결핍 장애, 정신병, 조병 장애, 불안, 우울, 고혈압, 울혈성 심부전, 심장 허혈, 관절염, 척추염, 통풍성 관절염, 골관절염, 유년성 관절염, 자가 면역 질환, 홍반성 낭창, 만성 위장 염증, 크론병, 위염, 과민성 장 질환(IBD), 기능성 소화 불량 및 궤양성 대장염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 증상 치료용 조성물이 포유동물에 투여되는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 녹내장 치료용 조성물이 포유동물에 투여되는 방법.
  33. 제 31 항에 있어서, 신경병 또는 신경퇴행성 질환 치료용 조성물이 포유동물에 투여되는 방법.
  34. 제 31 항에 있어서, 근경련 치료용 조성물이 포유동물에 투여되는 방법.
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