JP2011079838A - α２Ｂおよびα２Ｃアドレナリン受容体作動剤としての４−置換イミダゾール−２−チオンおよびイミダゾル−２−オン - Google Patents

α２Ｂおよびα２Ｃアドレナリン受容体作動剤としての４−置換イミダゾール−２−チオンおよびイミダゾル−２−オン Download PDF

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Abstract

【課題】心臓血管および／または鎮静作用を伴わずに、痛みおよび他の状態を処置するための医薬の提供。
【解決手段】式（I）：
Figure 2011079838

［式中、XはSである。］で示される化合物。このような式（I）の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において、α2Bアドレナリン受容体作動剤による処置に応答する疾患の処置および／または症状の緩和のための医薬として有用である。XがOである式（I）の化合物も、同様に、心臓血管および／または鎮静作用を伴わないかまたは最小限に伴って痛みおよび他の状態を処置するために有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、４−（置換シクロアルキルメチル）イミダゾール−２−チオン、４−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾール−２−チオンおよび関連化合物、並びにα２Ｂおよび／またはα２Ｃアドレナリン受容体の特異的または選択的作動剤としてのそれらの使用に関する。本発明はとりわけ、上記化合物、上記化合物を活性成分として含有するα２Ｂおよび／またはα２Ｃアドレナリン受容体を調節するための医薬組成物に関し、特に、上記化合物および医薬組成物を、慢性痛、異痛、筋痙縮、下痢、神経障害性の痛み、および他の疾患および状態を緩和するために使用することに関する。
本発明はまた、４−（置換シクロアルキルメチル）−イミダゾル−２−オンおよび４−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾル−２−オン、並びに該化合物を含有する慢性痛、異痛、筋痙縮、下痢、神経障害性の痛み、および他の疾患および状態を緩和するための医薬組成物に関する。
ヒトのアドレナリン受容体は、αアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容体の2つの広いクラスに分類されている内在性膜タンパク質である。両タイプとも、カテコールアミン類、ノルエピネフリンおよびエピネフリンが結合したときの末梢交感神経系の作用を仲介している。
ノルエピネフリンはアドレナリン作動性の神経末端により産生され、一方、エピネフリンは副腎髄質により産生される。これらの化合物に対するアドレナリン受容体の結合親和性は分類の1つの基礎となっている：α受容体は、エピネフリンよりも強く、そして合成化合物のイソプロテレノールよりもはるかに強く、ノルエピネフリンと結合する傾向がある。これらのホルモンの好ましい結合親和性は、β受容体については逆になる。多くの組織において、α受容体の活性化によって誘導される平滑筋収縮などの機能的応答は、β受容体の結合によって誘導される応答に対抗している。
後に、α受容体とβ受容体との機能的な差異が、様々な動物源および組織源に由来するこれらの受容体を薬理学的に特徴付けることによってさらに強調され、精緻化された。その結果、αアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容体は、α1、α2、β1およびβ2のサブタイプにさらに分けられた。
α1受容体とα2受容体との機能的な違いが認識されており、これらの2つのサブタイプの間で選択的な結合を示す化合物が開発されている。例えば、国際特許出願公開WO92／0073では、アドレナリン受容体のα1サブタイプに対して選択的に結合するテラゾシンのR（＋）エナンチオマーの選択的な能力が報告された。この化合物のα1／α2選択性は有意義であるとして開示された。これは、α2受容体の作動性刺激は、エピネフリンおよびノルエピネフリンの分泌を阻害すると言われており、一方、α2受容体の拮抗作用はこれらのホルモンの分泌を増大させると言われていたからである。従って、フェノキシベンザミンおよびフェントラミンなどの非選択的α−アドレナリン作動性遮断薬の使用は、それらのα2アドレナリン受容体によって仲介される、増大した血漿カテコールアミン濃度誘導および付随する生理学的結果（増大した心拍数および平滑筋収縮）の故に制限されると言われていた。
α−アドレナリン受容体の更なる一般的な背景については、α1／α2のサブクラス分類の基礎、分子生物学、シグナル伝達、作動剤の構造−活性相関、受容体の機能、およびα−アドレナリン受容体親和性を示す化合物に関する治療的適用が調べられた、Robert R. Ruffolo, Jr.、α-Adrenoreceptors：Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series、Karger、1991）が注目される。
動物組織に由来する様々なα受容体サブタイプのクローニング、配列決定および発現により、α1アドレナリン受容体は、α1A、α1Bおよびα1Dのサブクラスに分類された。同様に、α2アドレナリン受容体もまた、α2A、α2Bおよびα2Ｃの受容体に分類されている。それぞれのα2受容体サブタイプはそれぞれ独自の薬理学的特異性および組織特異性を示すようである。これらのサブタイプの1つまたは複数に対してある程度の特異性を有する化合物は、ある特定の適応症に対して、α2受容体の汎作動剤（薬物クロニジンなど）または汎拮抗剤よりも特異的な治療剤であり得る。
緑内障、高血圧、性的機能障害およびうつ病の処置などの他の適応症の中で、α2アドレナリン受容体作動剤活性を有するいくつかの化合物が鎮痛薬として知られている。しかし、そのような活性を有する多くの化合物は、α2アドレナリン受容体により調節される異常を処置するときに望ましい活性および特異性をもたらさない。例えば、痛みの処置において効果的な薬剤であると見出されている多くの化合物は、全身的に効果的な用量で低血圧および鎮静を生じさせるなどの望ましくない副作用を有することが多くの場合に見出されている。このような望ましくない副作用を生じさせることなく痛みを和らげる新しい薬物が求められている。さらに、痛みに対する活性、特に、慢性的な神経障害性の痛みおよび内臓痛などの慢性痛に対する活性を示す薬剤が求められている。
英国特許第1499485号（1978年2月1日公開）には、ある種のチオカルバミド誘導体が記載されている。これらのいくつかは、高血圧、うつ病または痛みなどの状態の処置において有用であると言われている。
ＰＣＴ公開ＷＯ０１／００５８６（２００２年１月４日公開）およびＷＯ９９／２８３００（１９９９年６月１０日公開）には、α２Ｂおよび／またはα２Ｃアドレンリン受容体の作動剤として作用するある種のイミダゾール誘導体が記載されている。米国特許第６３１３１７２号には、痛みの処置に使用するフェニルメチル−チオウレア誘導体が開示されている。
米国特許第４７９８８４３号には、（フェニル）−イミダゾール−２−チオンおよび置換（フェニル）−イミダゾール−２−チオンが記載されている。
米国特許第６５４５１８２号および第６３１３１７２号には、顕著な心血管作用または鎮静作用を持たない、慢性痛および異痛の緩和に有用なフェニルメチル（２−ヒドロキシ）エチルチオウレアが記載されている。米国特許第６５３４５４２号には、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルメチルおよびシクロアルキルメチル（２−ヒドロキシ）エチルチオウレア、並びにα２Ｂアドレナリン受容体の特異的または選択的作動剤としてのそれらの使用が記載されている。異なる生物学的または薬学的分野においては、米国特許第２００２００９４９９８号（２００２年７月１８日公開、米国特許仮出願第６／０２４４８５０号を優先権主張）に、適正な立体化学を示した本願に記載の二つの化合物に相当する一化合物が、適正な立体化学を特定することなく開示されている。
（発明の概要）
本発明は式1で示される化合物に関する：
Figure 2011079838
 ［式中、
環中の可変Yは、任意に存在することができ、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を表し、但し、N原子は三価であり、OまたはS原子は二価であるものとし；
kは、0または1の整数であり；
nは、0、1または2の整数であり；
pは、0、1または2の整数であり；
Xは、OまたはSであり；
破線は、結合または結合の不存在を表し、但し、環中に唯1つの二重結合が存在し、2つの隣接する破線は両方同時に結合を表すものではないとし；
R1、R2、R3およびR4は、独立に、H、フェニル（該フェニル基は、独立に、1個、2個または3個の、C1〜6アルキル、SO3H、N3、ハロゲン、CN、NO2、NH2、C1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル基で任意に置換されていてよい）、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する5または6員のヘテロアリール（該ヘテロアリール基は、独立に、1個、2個または3個の、C1〜6アルキル、SO3H、N3、ハロゲン、CN、NO2、NH2、C1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル基で任意に置換されていてよい）であるか；
または、R1、R2、R3およびR4は、独立に、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、3〜5個の炭素原子を有するシクロアルキル、CH2CN、CH2SR5、CH2NR6R6、COR5、CH2OR5、OR6、SR6、NR6R6、1〜4個の炭素原子を有するアルケニル、1〜4個の炭素原子を有するアルキニル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、F、Cl、Br、I、CF3またはCN、環炭素に二重結合している酸素（但し、この場合に環中の隣接する破線は結合の不存在を表すものとする）であり；
R5は、H、OR7、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル；1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換されたフェニルであるか；
または、R5は、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する5または6員のヘテロアリール；または、1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換された、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する5または6員のヘテロアリールであり；
R6は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、アリル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル；1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換されたフェニルであるか；
または、R6は、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する5または6員のヘテロアリール；または、1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換された、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する5または6員のヘテロアリールであり；
R7は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、アリル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル；1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換されたフェニルであり；
R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、これらがそれぞれ結合している各炭素原子と共に環を形成することができ、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4が構成する部分は、下記の式（i）、（ii）、（iii）、（iv）または（v）で示され：
Figure 2011079838
 mは、0〜3の整数であり；
R8は、独立に、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル、SO3H、N3、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、COR9、CH2OR9、OR10、SR10、C1〜6アルキルアミノまたはC1〜6ジアルキルアミノであり；
R9は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはOR10であり；
R10は、独立に、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルである。］。
第二の局面において、本発明は、1つまたはそれ以上の式1の化合物を活性成分として含有する医薬組成物に関し、該組成物は、α2Bアドレナリン受容体作動剤による処置に応答する疾患の処置および／または症状の緩和のために、ヒトを含む哺乳動物において処置剤として使用する。本発明の化合物を含有する組成物は、慢性痛および／または異痛症の緩和に主に使用するが、それに限定されない。X基がSである本発明化合物（チオン）は、α2Aアドレナリン受容体よりα2Bおよび／またはα2Cアドレナリン受容体に特異的または選択的であり、従って、心臓血管および／または鎮静作用を有さないかまたは最小限に有するにすぎないという明らかな有利な特性を有する。X基がOである化合物（オキソ化合物）も、心臓血管および／または鎮静作用を有さないかまたは最小限に有するにすぎないという有利な特性を有する。
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物の一般的な説明は、本特許出願の概要部分において式1に関して記載している。これらの式で示される化合物のいくつかは、トランス（E）およびシス（Z）異性体形で存在しうることが当業者に明らかである。さらに、いくつかの本発明化合物は、1個またはそれ以上の不斉中心を有し、従って、該化合物は鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形で存在しうる。特に指定しなければ、本発明は、全てのトランス（E）およびシス（Z）異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を包含する。いくつかの本発明化合物は、医薬的に許容される酸または塩基との塩を形成し、従って、そのような式1の化合物の医薬的に許容される塩も本発明に含まれる。
本発明のイミダゾール−2−チオンおよびイミダゾル−2−オン誘導体化合物はいずれも、互変異性変換を受けることができ、下記の互変異性式で示すことができる。式1の全ての互変異性体は本発明に含まれる。
Figure 2011079838
一般的に言えば、式1に関して、好ましい本発明化合物における変数pは0または1の整数を表し、成分［C（R10）2］pのR10基は水素である。従って、好ましい本発明化合物において、メチレン（CH2）基がイミダゾール−2−チオンまたはイミダゾル−2−オン核とシクロアルキルまたはシクロアルケニル環（式1に示す）とを連結するか、またはそのような連結基が存在しない。
好ましい本発明化合物において、変数nは0または1の整数であり、従って、式1に示されるシクロアルキルまたはシクロアルケニル環は、好ましくは5または6員である。
好ましい本発明化合物において、可変R1、R2、R3およびR4は、水素、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、オキソ基またはエチニルを表す。または、多くの好ましい本発明化合物において、R1、R2、R3およびR4基の隣接する2個の基が5または6員環を形成し、該環は、芳香族であるか、または完全または部分的に飽和していてよいが、少なくとも部分的に不飽和であるのがより好ましい。R1、R2、R3およびR4基の隣接する2個の基によって形成される環が複素芳香族である場合、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリルおよびイミダゾール環が好ましく、チエニル、ピリジルおよびピペリジニルが最も好ましい。
可変R8は、R1、R2、R3およびR4基の隣接する2個の基によって形成される環上の置換基を表し、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、OR9、Cl、Br、FまたはCH2OHであるのが好ましい。
本発明の現在最も好ましい4−（置換シクロアルキルメチル）イミダゾール−2−チオンおよび4−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾール−2−チオン化合物を、それらの構造式によって表1に示し、α2A、α2Bおよびα2Cアドレナリン受容体作動剤として作用する能力を測定するアッセイにおけるそれらの活性も表1に示す。本発明の現在最も好ましい4−（置換シクロアルキルメチル）イミダゾル−2−オンおよび4−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾル−2−オン化合物を、それらの構造式によって表2に示す。
Figure 2011079838
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反応式Aは、本発明化合物の4−（置換シクロアルキルメチル）イミダゾール−2−チオンおよび4−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾール−2−チオンを得る一般的方法を示す。この反応式における出発物質は、可変物が式1と同意義である式2の第一級アルコールである。しかし、該反応式は、R1およびR2置換基の1つがHでない場合に主に適用しうる。式2の化合物は、式1の化合物よりもC（R10）2単位が、対応する鎖において1つ少ない。簡潔に示すために、該反応式は、pが1であり、R10が水素である好ましい種類の本発明化合物4−（置換シクロアルキルメチル）イミダゾール−2−チオンおよび4−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾール−2−チオンの製造を示し、反応式に示されている出発物質は式2Aで示される。式2および式2Aの化合物は、化学および特許文献において既知の方法によるか、または合成有機化学者に明らかな既知の方法の改変法によって得ることができる。
Figure 2011079838
反応式Aに関して、式2Aの第一級環状アルコールを、水銀イオン（酢酸第二水銀Hg（OAc）2）の存在下に、エチルビニルエーテル（EVE）と反応させて、式3のビニルエーテルを得、次に、これを過塩素酸リチウム（LiClO4）での処理によって酸化し変換して、式4の4−（置換シクロアルキル）−アセトアルデヒドまたは4−（置換シクロアルケニル）−アセトアルデヒドを得る。次に、式4のアルデヒドを、パラ−トルエンスルホニルイソシアニド（トシルメチルイソシアニド、TosMIC）、シアン化ナトリウム（NaCN）と反応させ、次に、アルコール溶媒中のアンモニアと共に加熱して、式5の4−（置換シクロアルキルメチル）イミダゾールまたは4−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾール化合物を得、好ましくは、これをフマル酸塩として分離する。次に、式5の4−（置換シクロアルキルメチル）イミダゾールまたは4−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾール化合物を、フェニルクロロチオノホルメート（PhOC（S）Cl）と反応させて、それらを式6の対応するイミダゾール−2−チオン化合物に変換する。式6の化合物は、医薬的に活性な本発明化合物であり、式1の化合物に含まれる。
Figure 2011079838
反応式Bは、本発明化合物4−（置換シクロアルキルメチル）イミダゾール−2−チオンおよび4−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾール−2−チオンを得る他の一般的合成経路を示す。この合成経路は、式1のR1置換基がオキソ基を表す本発明化合物の製造に特に好適であり、式7の好適に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基は商業的にまたは化学文献によって容易に入手できる場合に特に好適である。この反応式によって、式7のケト化合物を、強酸の存在下に、式8の4,5−イミダゾールカルボキシアルデヒドと共に加熱して、式9の（1H−イミダゾル−4−イル−メチレン）−シクロアルキルまたは（1H−イミダゾル−4−イル−メチレン）−シクロアルケニル誘導体を得る。4,5−イミダゾールカルボキシアルデヒドはAldrichから入手できる。式9のイミダゾール化合物のメチレン基を、水素添加によって還元して、式10の（1H−イミダゾル−4−イル−メチル）−シクロアルキルまたは（1H−イミダゾル−4−イル−メチル）−シクロアルケニル誘導体を得る。式10の（1H−イミダゾル−4−イル−メチル）−シクロアルキルまたは（1H−イミダゾル−4−イル−メチル）−シクロアルケニル誘導体を、反応式Aに関して記載したように、フェニルクロロチオノホルメート（PhOC（S）Cl）と反応させて、式11のチオン化合物を得る。式11の化合物は、医薬的に活性な本発明化合物であり、式1の化合物に含まれる。
Figure 2011079838
反応式Cは、本発明化合物4−（置換シクロアルキルメチル）イミダゾール−2−チオンおよび4−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾール−2−チオンを得る他の一般的合成経路を示す。この合成経路は、出発物質として使用される式12の対応する好適に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニルメチルヨード（またはクロロまたはブロモ）化合物が商業的にまたは化学文献によって得られる場合に本発明化合物の製造に特に好適である。該ヨード化合物を、n−ブチルリチウムの存在下に、式13の1−N−（ジメチルスルファモイル）−2−tert−ブチルジメチルシリルイミダゾールと反応させて、式14の4−（置換シクロアルキルメチルまたは4−（置換シクロアルケニルメチル 1−N−（ジメチルスルファモイル）−2−tert−ブチルジメチルシリルイミダゾールを得る。1−N−（ジメチルスルファモイル）−2−tert−ブチルジメチルシリルイミダゾールの合成は、下記の本特許出願の実施例部分に記載されている。
テトラブチルアンモニウムフルオリド（TBAF）での処理によって、tert−ブチルジメチルシリル（TBS）基を式14の化合物から除去して、式15の4−（置換シクロアルキルメチルまたは4−（置換シクロアルケニルメチル 1−N−（ジメチルスルファモイル）イミダゾール化合物を得る。水酸化カリウムのような強酸を使用して、式15の4−（置換シクロアルキルメチルまたは4−（置換シクロアルケニルメチル 1−N−（ジメチルスルファモイル）イミダゾール化合物を処理して、N−（ジメチルスルファモイル）基を除去し、得られた式5の4−（置換シクロアルキルメチルまたは4−（置換シクロアルケニルメチル−イミダゾール化合物をフマル酸塩として分離する。次に、反応式Aに関して記載したように、式5の4−（置換シクロアルキルメチルまたは4−（置換シクロアルケニルメチル−イミダゾール化合物を、フェニルクロロチオノホルメート（PhOC（S）Cl）と反応させて、該化合物を式6の対応するイミダゾール−2−チオン化合物に変換する。
Figure 2011079838
反応式Dは、本発明化合物4−（置換シクロアルキルメチル）イミダゾル−2−オンおよび4−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾル−2−オンを得る一般的な方法を示す。この反応式における実際の出発物質も、反応式Aに示した式2の第一級アルコールであってよく、式中の可変物は式1と同意義である。式2の化合物は、式1の化合物よりもC（R10）2単位が対応する鎖において1つ少ない。簡潔に示すために、該反応式は、pが1であり、R10が水素である好ましい種類の本発明化合物4−（置換シクロアルキルメチル）イミダゾル−2−オンおよび4−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾル−2−オンの製造を示す。この反応式で行った初期反応段階は、反応式Aと同じなので、この反応式Dは、反応式Aに記載のようにして得られる式5の化合物からの合成だけを示す。従って、好ましくはフマル酸塩の形態の、式5の化合物を、炭酸水素ナトリウムの存在下に、フェニルクロロホルメート（PhOC（O）Cl）と反応させ、次に、炭酸ナトリウムと反応させて、該化合物を式16の対応するイミダゾル−2−オン化合物に変換する。式16の化合物は、医薬的に活性な本発明化合物であり、式1に含まれる。
Figure 2011079838
反応式Eは、本発明化合物4−（置換シクロアルキルメチル）イミダゾル−2−オンおよび4−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾル−2−オンを得る他の一般的な合成経路を示す。反応式Bと同様に、この合成経路は、式1のR1置換基がオキソ基を表し、反応式Bに示されている式7の好適に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が商業的にまたは化学文献によって容易に入手できる場合に、本発明化合物の製造に特に好適である。この反応式に示されている反応順序において、反応式Bのように得られる式10の化合物を、炭酸水素ナトリウムの存在下にフェニルクロロホルメート（PhOC（O）Cl）と反応させ、次に、炭酸ナトリウムと反応させて、該化合物を式16の対応するイミダゾル−2−オン化合物に変換する。
Figure 2011079838
反応式Fに示される本発明化合物4−（置換シクロアルキルメチル）イミダゾル−2−オンおよび4−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾル−2−オンの現在の好ましい他の一般的合成経路は、出発物質として使用される反応式Cに示した式12の対応する好適に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニルメチルヨード（またはクロロまたはブロモ）化合物が商業的にまたは化学文献によって得られる場合に本発明化合物の製造に特に好適である。この合成経路では、反応式Cに示した経路に従って、反応式Cに示した式15のイミダゾール化合物を製造する。次に、炭酸水素ナトリウムの存在下にフェニルクロロホルメート（PhOC（O）Cl）と反応させ、次に、炭酸ナトリウムと反応させて、該化合物を、対応するシクロアルキルメチル）イミダゾル−2−オンまたは4−（置換シクロアルケニルメチル）イミダゾル−2−オン化合物に変換し、式16の対応するイミダゾル−2−オン化合物を得る。
Figure 2011079838
本出願の実施例部分に組み込まれている反応式は、好ましい態様の本発明化合物の合成に使用される合成反応式を示す。
（生物学的活性、投与様式）
本発明のイミダゾール−２−チオン化合物はα２アドレナリン受容体作動剤であり、特に、α2Aアドレナリン受容体よりも、α2Bアドレナリン受容体および／またはより低い程度にα2Cアドレナリン受容体に特異的または選択的な作動剤の傾向を示す。本発明化合物のα2Bおよび／またはより低い程度にα2Cに特異的または選択的な作動剤活性は、Receptor Selection and Amplification Technology（RSAT）アッセイと称するアッセイにおいて示され、該アッセイは、Messier他（1995）、Pharmacol. Toxicol. 76：308〜311頁（参考として本明細書中に組み込まれる）に記載されており、以下にも説明する。このアッセイに関しては、Conklin他（1993）、Nature、363：274〜6（参考として本明細書中に組み込まれる）にも記載されている。
Receptor Selection and Amplification Technology (RSAT) アッセイ
RSATアッセイでは、コンフルエント細胞の混合集団における受容体含有細胞の選択的な増殖をもたらす、接触阻害の受容体仲介による低下が測定される。細胞数の増大が、96ウエル形式でその活性を容易に測定することができるβ−ガラクトシダーゼなどの適切なトランスフェクションされたマーカー遺伝子を用いて評価される。Gタンパク質Gqを活性化する受容体により、この応答が誘発される。α2受容体は、通常Giと共役するが、Gq/i5と呼ばれるGi受容体認識ドメインを有するハイブリッド型Gqタンパク質と同時に発現したときにRSAT応答を活性化する。
NIH−3T3細胞を15cmディッシュに2ｘ106細胞の密度で置床し、10％ウシ血清が補充されたダルベッコ改変イーグル培地中で維持する。1日後、細胞を、p-SV-β-ガラクトシダーゼをコードする哺乳動物発現プラスミド（5〜10μg）、受容体をコードする哺乳動物発現プラスミド（1〜2μg）およびＧタンパク質をコードする哺乳動物発現プラスミド（1〜2μg）でリン酸カルシウム沈殿によって同時トランスフェクションする。40μｇのサケ精子DNAもまた、トランスフェクション混合物に含めることができる。新鮮な培地を翌日および1〜2日後に加え、細胞を集め、50アッセイ分の各量で凍結する。
細胞を解凍して、100μlを、96ウエルディッシュにおいて三連で様々な濃度の薬物100μl量に加える。インキュベーションを37℃で72〜96時間続ける。リン酸塩緩衝化生理的食塩水で洗浄した後、β−ガラクトシダーゼの酵素活性を、200μlの発色性基質（リン酸塩緩衝化生理的食塩水において3．5mMのo−ニトロフェニル−β−D−ガラクトピラノシドおよび0．5％のノニデットP−40からなる）を加え、30℃で一晩インキュベーションして、光学密度を420nmで測定することによって測定する。吸光度は酵素活性の尺度であり、これは細胞数に依存し、そして受容体により仲介される細胞増殖を反映している。それぞれのα2受容体における各薬物のEC50および最大作用を求める。効力または固有活性を、それぞれの受容体サブタイプに対する標準的な完全作動剤の最大作用に対する薬物の最大作用の比として計算する。UK14304とも呼ばれるブリモニジン（化学構造は下記の通り）を、α2A受容体、α2B受容体およびα2C受容体に対する標準的な作動剤として使用する。
Figure 2011079838
本発明の化合物で処置し得る疾患は下記のものを包含するが、それに限定されない：
黄斑／網膜変性
非滲出性加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、滲出性加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、脈絡膜新血管形成、糖尿病性網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、近視性網膜変性、
ブドウ膜炎／網膜炎／脈絡膜炎／他の炎症性疾患
急性多発性斑状網膜色素上皮症、ベーチェット病、Birdshot Retinochoroidopathy、感染症（梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、原田症候群、Punctate Inner Choroidopathy、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、急性網膜色素上皮炎、Acute Macular Neuroretinopathy、
血管疾患／滲出性疾患
糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧眼底変化、虚血性眼症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞症、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、Frosted Branch Angiitis、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条、家族性滲出性硝子体網膜症、イールズ病、
外傷性／外科的／環境的
交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザー、ＰＤＴ、光凝固、術中の血流低下、放射線網膜症、胃髄移植網膜症、
増殖性疾患
増殖性硝子網膜症および網膜上皮、
感染性疾患
眼ヒストプラズマ症、眼トキソカリア症、推定眼ヒストプラズマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染に関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染に関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性神経網膜炎、蝿蛆症、
遺伝性疾患
網膜色素変性症、網膜ジストロフィーを伴う全身性疾患、先天性固定夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖網膜分離症、Sorsby眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑症、Bietti's Crystalline Dystrophy、弾性線維性仮性黄色腫、
網膜裂傷／裂孔
網膜剥離、黄斑円孔、巨大網膜裂傷
腫瘍
腫瘍に関連する網膜疾患、ＲＰＥの先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、眼内リンパ腫。
本発明のいくつかの例示化合物を用いたＲＳＡＴアッセイの結果を、該例示化合物の化学式と共に上記表１に示す。表中の各数値は、ナノモル（ｎＭ）濃度で表すＥＣ50値であり、表中の括弧内の数値は、試験化合物によって達成される適当な標準に対する活性の比である。ＮＡは１０μＭよりも低い濃度で「不活性」であることを意味する。知られているように、ＥＣ50はある化合物の最大活性の半分が観察される濃度である。
通例、α２作動剤は、ストレスの多い時期に通常関連する交感神経過敏状態を緩和し得る。そのような状態は、下記のものを包含する：１）片頭痛および他の頭痛に特徴的な、刺激（例えば頭蓋内圧、光および音）に対する感受性の亢進；２）過敏性腸症候群および他の胃腸障害（例えば機能性消化不良）に特徴的な、結腸刺激に対する感受性の亢進；３）乾癬および他の皮膚科学的症状に関連する掻痒感；４）筋緊張および痙縮；５）線維筋痛のような状態に特徴的な、通常は無害な刺激（例えば軽く触れること）に対する感受性および自発痛；６）高血圧、頻脈、心虚血および末梢血管収縮に関与する種々の心血管疾患；７）肥満およびインスリン抵抗性を包含する代謝障害；８）行動障害、例えば薬物およびアルコール依存、強迫性障害、トゥレット症候群、注意欠陥障害、不安およびうつ病；９）免疫系の機能変化、例えば自己免疫疾患（紅斑性狼瘡およびドライアイ疾患を包含する）；１０）慢性炎症性疾患、例えばクローン病および胃炎；１１）発汗（発汗過多）および震え；並びに１２）性的機能不全。
α２Ｂ／２Ｃ作動剤を包含するα２作動剤は、以下の状態の処置にも有用である：緑内障、高眼圧、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、統合失調症、虚血性神経損傷、例えば卒中または脊髄損傷、次のような場合に起こる網膜損傷：緑内障、黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜ジストロフィー、レーバー視神経症、他の視神経症、神神経炎（しばしば多発性硬化症に関連する）、網膜静脈閉塞症、並びに光線力学療法およびＬＡＳＩＸのような処置。また、慢性痛状態、例えば癌の痛み、術後疼痛、異痛、神経障害性の痛み、ＣＲＰＳまたは灼熱痛、内臓痛にも有用である。
ある化合物がα２Ａ受容体よりもα２Ｂまたはα２Ｃ受容体に対して少なくとも１０倍活性である場合に、その化合物はα２Ａ受容体よりもα２Ｂおよび／またはα２Ｃアドレナリン受容体に選択的な作動剤であると見なす。表からわかるように、本発明の化合物は、先の定義に従いα２Ｂおよび／またはα２Ｃアドレナリン受容体の特異的または選択的作動剤であり、実際、α２Ａ受容体に対しては作動剤様活性を示さないか、または顕著でない作動剤様活性を示すに過ぎない。
すなわち、本発明のイミダゾール−２−チオン化合物は、α２Ｂおよび／またはα２Ｃアドレナリン受容体作動剤による処置に応答し得る状態および疾患を処置するのに有用である。そのような状態および疾患は、痛み、例えば慢性痛（内臓、炎症、関連または神経障害に由来するものであり得るが、それらに限定されない）、神経障害性の痛み、角膜痛、緑内障、高眼圧の低下、虚血性神経障害および他の神経変性疾患、下痢および鼻閉を包含するが、それらに限定されない。慢性痛は、以下のような状態（それらに限定されない）の結果として、またはそれに付随して起こるものであり得る：関節炎（慢性関節リウマチを包含する）、脊椎炎、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、および自己免疫疾患、例えば紅斑性狼瘡（これに限定されない）。内臓痛は、癌によって起こる痛み、または癌の処置、例えば化学療法もしくは放射線療法に付随する痛みを包含し得るが、それに限定されない。更に、本発明の化合物は、筋痙縮、例えば過活動排尿、尿分泌増加、禁断症候群、神経変性疾患、例えば視神経症、脊髄虚血および卒中、記憶および認知欠損、注意欠陥障害、精神病、例えば躁病、不安、うつ病、高血圧、うっ血性不全、心虚血および鼻閉、慢性胃腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、機能性消化不良および潰瘍性大腸炎の処置にも有用である。驚くべきことに、イミダゾール−２−オン化合物の選択的α２Ｂまたはα２Ｃアドレナリン受容体作動剤活性をＲＳＡＴアッセイで示すことができないが、該化合物も同じ状態の処置に有用である。
本発明の化合物の活性は、該化合物を哺乳動物に投与しても鎮静または顕著な心血管作用（例えば血圧または心拍数の変化）をもたらさないので非常に有利である。
本発明化合物は、他のα2受容体作動剤に関して一般に認められる鎮静および心血管機能低下などの望ましくない副作用が最小限で、特に慢性痛モデルにおいて非常に効果的な鎮痛薬として作用し、使用しうる。
本発明化合物は薬学的に効果的な投薬量で投与することができる。そのような投薬量は通常、所望する処置効果を達成するために必要な最小用量である。慢性痛の処置において、この量は、概ね、痛みによって生じる不快感を許容できるレベルに低下させるために必要な量であり得る。通例、そのような用量は1〜1000mg／日の範囲内であり得、より好ましくは10〜500mg／日の範囲内であり得る。しかし、任意の特定の場合に投与される化合物の実際の量は、痛みの重篤度、患者の年齢および体重、患者の全体的な身体状態、痛みの原因、投与経路などの関連する状況を考慮に入れて医師によって決定され得る。
本発明の化合物は、哺乳動物（特にヒト）における痛みの処置において有用である。好ましくは、患者に化合物を、錠剤、液剤、カプセル、粉末剤などの任意の受容可能な形態で経口投与し得る。しかし、特に患者に悪心がある場合には、他の経路が望ましいか、または必要になり得る。そのような他の経路としては、限定されないが、経皮的、非経口的、皮下、鼻内、くも膜下、筋肉内、静脈内および直腸内の送達様式を挙げることができる。さらに、配合物を、所与の期間にわたって活性な化合物の放出を遅らせるために、または処置期間中の所与の時間で放出される薬物の量を慎重に制御するために設計することができる。
本発明の別の態様は、式１の化合物およびこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。そのような賦形剤はキャリアまたは希釈剤であり得る：賦形剤は通常、活性な化合物と混合されるか、あるいは活性な化合物の希釈または封入を可能にする。希釈剤である場合、該キャリアは、固体、半固体または液体の物質であり得、活性な化合物に対する賦形剤またはビヒクルとして作用する。配合物はまた、湿潤化剤、乳化剤、保存剤、甘味剤および／または矯味矯臭剤を含むことができる。眼用形式または注入形式で使用されるような場合、配合物は通常、配合物の浸透圧に影響を及ぼす1つまたは複数の塩を含有し得る。
別の局面において、本発明は、式１の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩の1種またはそれ以上を、それを必要とする哺乳動物に投与することによって痛み（特に、慢性痛）を処置する方法に関する。上記に示されているように、化合物は通常、所望する送達様式に合う形態に製剤化し得る。
慢性痛（ガン、関節炎および多くの神経障害性外傷に由来する痛みなど）と、急性痛（組織の切開、つねる、突くまたは圧迫などの即時的な物理的刺激によって生じる痛みなど）とは、異なる神経線維および神経受容体によって、または慢性的な刺激を受けたときのこれらの神経の機能の再編成もしくは変化によって、大きな程度で仲介される異なる神経学的現象であることが知られている。急性痛の感覚は、機械的、熱的および化学的な刺激に対する高い閾値を通常の場合には有するC線維と呼ばれる求心性の神経線維によって主に、極めて迅速に伝達される。慢性痛の機構は完全には解明されていないが、急性の組織傷害は、痛み応答を誘発させるために必要な刺激の大きさを局所的に低下させることを含む二次的な徴候を、最初の刺激を受けてから数分後または数時間後の内に生じさせ得る。この現象は、典型的には最初の刺激部位に由来する領域（しかし、そのような部位よりも大きい領域）において生じ、痛覚過敏と呼ばれている。この二次的な応答は、機械的刺激または熱的刺激に対して非常に高まった感受性を生じさせ得る。
A求心性線維（Aβ線維およびAδ線維）は、C線維よりも低い閾値で刺激され得るが、慢性痛の感覚に関与しているようである。例えば、正常な条件のもとでは、これらの線維の低い閾値の刺激（軽くなでるまたはくすぐるなど）は痛みを伴わない。しかし、ある種の状態、例えば神経傷害後の状態、または帯状疱疹として知られているヘルペスウイルス媒介症状のある状態では、そのような軽い接触または衣類の擦れさえも非常な痛みを伴い得る。このような状態は異痛と呼ばれ、少なくとも部分的にはAβ求心性神経によって仲介されているようである。C線維もまた慢性痛の感覚に関与し得るが、もしそうであるならば、ニューロンの長時間にわたる持続した興奮が、慢性痛の感覚を生じさせる何らかの種類の変化を生じさせるようである。
「急性痛」とは、切り傷、圧迫、火傷などの傷害によって、またはトウガラシの活性成分であるカプサイシンにさらされたときに経験する刺激などの化学的刺激によってもたらされる、即時的で、通常の場合には高い閾値の痛みを意味する。
「慢性痛」とは、限定されないが、神経障害性の痛み、内臓痛（クローン病および過敏性腸症候群（IBS）によってもたらされる痛みを含む）および関連痛などの、急性痛以外の痛みを意味する。
本発明化合物の生物学的活性を裏付けるために、下記インビボアッセイを行いうる。
鎮静活性
鎮静を試験するために、6匹のオスSprague-Dawleyラットに、3mg／kgまでの試験化合物を生理的食塩水またはDMSOのビヒクルで腹腔内注射（i.p.）によって与える。鎮静は、薬物投与の30分後に、下記のように運動能力をモニターすることによって評価する。
Sprague-Dawleyラットを体重測定して、1ml／kg体重の適切な濃度（すなわち、3mg／kgの最終用量については3mg／ml）の薬物溶液を腹腔内に注射する。通例、試験化合物を約10〜50％のDMSO中に配合する。結果を、1ml／kgの生理的食塩水または10〜50％のDMSOを注射したコントロールと比較する。ラットの活動を、薬物溶液を注射した30分後に評価する。ラットを暗い蓋付きチャンバーに入れ、デジコム（digicom）アナライザー（Omnitech Electronic）により、それらの調査用行動を5分間にわたって定量化する。この装置では、ラットがX方向およびY方向の32本の光電ビームのアレイを遮る各時間が記録される。
本発明の化合物18、23、49および61を、このアッセイにおいて1mg／kgまでの用量で腹腔内投与して試験したところ、鎮静作用は認められなかった。他の本発明化合物によるこの試験の結果も、本発明化合物に顕著な鎮静作用がないことを示すものと期待される。
心血管系に対する作用
心血管系に対する化合物の作用を試験するために、通例6匹のカニクイザルに対して、500μg／kgの試験化合物を静脈内注射（i.v.）により与える。あるいは3mg／kgを経口胃管投与する。動物の血圧および心拍数に対する化合物の作用を、薬物投与の30分後から6時間後までいくつかの時間間隔で測定する。薬物投与の30分前に得られたベースライン測定値からのピーク変化を、サルにおける使用のための改造された血圧計パッドを使用して記録する。
詳しくは、通例、サルを体重測定し（約4kg）、10〜50％のDMSOに配合した試験化合物の5mg／ml溶液の適量（0.1ml／kg）を動物の腕の橈側皮静脈内に注射する。心血管の測定を、0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後および6時間後にBP100S自動血圧計（Nippon Colin、日本）を用いて行う。
この試験の結果は、本発明化合物が心血管系に対する検出可能な作用を全くもたらさないか、または殆どもたらさないことを示す。
急性痛の緩和
急性痛に対する感受性を測定するためのモデルでは、典型的には、熱刺激を急性的に加える。そのような刺激は、影響を受けた領域をその刺激から離すプログラムされた逃避メカニズムを引き起こす。適切な刺激は、高い閾値の熱受容体およびC線維後根神経節ニューロン（痛みシグナルを脊髄に伝達する）の活性化を伴うと考えられる。
逃避応答は、刺激された神経受容体からの求心性インプットを受け取り、「逃避」の神経筋応答を生じさせる脊髄ニューロンによってもっぱら生じるように「接続」され得るか、または脊椎上で、すなわち、脳のレベルで処理され得る。侵害反射を測定するために一般に使用されている方法では、熱刺激後の齧歯類の脚の引込または舌なめを定量化する。Dirig，D.M.他、J. Neurosci. Methods、76：183〜191（1997）、およびHargreaves, K. 他、Pain、32：77〜88（1988）を参照のこと（これらは参考として本明細書中に組み込まれる）。
この後者のモデルの変型において、オスのSprague-Dawleyラットを、Hargreaves他の文献に記載されるように組み立てられた市販の熱刺激装置上に置くことによって試験した。この装置は、ガラスプレートを含む箱からなる。侵害受容的な刺激が、可動性の焦点調節した映写用電球によって与えられ、これにより、刺激を試験動物の一方または両方の後肢のかかとに加えることができる。タイマーを光源とともに作動させ、そして応答潜時（これは、刺激の適用から、後肢の突然の引込までの間の時間として定義される）を、タイマーおよび光を切るフォトダイオード運動センサーアレイの使用によって記録する。刺激の強さは、光源に対する電流を調節することにより制御することができる。加熱は、組織の損傷を防止するために20秒後に自動的に停止される。
通例、グループあたり4匹の試験動物を体重測定し（約0.3kg）、そして約10〜50％のジメチルスルホキシド（DMSO）ビヒクルに配合した試験化合物の1ml／kgを腹腔内（i.p.）に注射する。動物には通例、3つの化合物を0.1mg／kgおよび1mg／kgの量で投与する。ラットは、試験する前の約15分間、試験チャンバーに慣れさせる。脚の引込潜時を、薬物投与の30分後、60分後および120分後に測定する。右脚および左脚を1分間ずらして試験し、それぞれの脚に対する応答潜時を平均化する。刺激強度は、45℃〜50℃の温度を各ラットの後肢に与えるのに十分である。
この試験の結果は、本発明化合物がこの急性痛バイオアッセイにおいて鎮痛作用をもたらさないことを示すものと期待される。
慢性痛の緩和
慢性痛（特に末梢神経障害）のモデル（KimおよびChung, 1992, Pain 150, pp 355-363に従うChungモデル）では、実験動物の片側のL5（および必要な場合にはL6）脊髄神経を手術により結紮する。手術から回復したラットは体重が増え、正常なラットと類似する全体的活動レベルを示す。しかし、これらのラットは、後肢がわずかに外反し、足指が束ねられているという脚の異常を発症する。より重要なことには、手術による影響を受けた側の後肢は、手術後約1週間以内に、低い閾値の機械的刺激（例えばヒトにおいてはかすかな接触感覚を生じさせる刺激）からの痛みに対して感じやすくなっているようである。正常な場合には痛みにならない接触に対するこの感受性は「触覚異痛」と呼ばれており、少なくとも2ヶ月間にわたって続く。応答には、影響を受けた後肢を上げて刺激から逃避すること、脚をなめること、および脚を空中に長く保持することが含まれる。これらの応答はどれも、通常、コントロール群では認められない。
ラットを手術前に麻酔する。手術部位を剃毛し、ベタジンまたはノバカイン（Novacaine）のいずれかで処置する。切開を胸椎XIIIから下に仙骨まで行う。筋肉組織をL4〜S2のレベルで脊椎（左側）から離す。L6脊椎を探し出して、横突起を、小さい骨鉗子を用いて注意して除き、L4〜L6の脊髄神経を露出させる。L5およびL6の脊髄神経を隔離して、6−0絹糸できつく結紮する。脊髄神経の結紮を行わないことを除いて、同じ手順をコントロールとして右側で行う。
完全な止血を確認して、傷を縫合する。少量の抗生物質軟膏を切開領域に塗布して、ラットを、調節された熱温度ランプのもとでの回復用のプラスチックケージに移す。手術後少なくとも7日目の実験当日に、通例、試験群あたり6匹のラットに試験薬物を腹腔内（i.p.）注射または経口胃管投与によって投与する。i.p.注射の場合、化合物を約10〜50％のDMSOに配合し、1ml／kg体重の容量で与える。
触覚異痛は、剛性が段階的に異なる一連の細い毛であるvon Frey毛を使用して薬物投与の前およびその30分後に測定する。ラットを金網目底のプラスチックケージに入れ、約30分間慣れさす。von Frey毛を、わずかに屈曲させるに十分な力で、ラットの後肢の足裏中央領域に網目を通して直角に当て、6秒〜8秒保つ。加える力は、0.41〜15.1グラムの範囲と計算されている。脚を素早く引っ込めた場合、それは陽性の応答であると見なされる。正常な動物はこの範囲の刺激には応答しないが、手術により結紮された脚は1〜2グラム毛に応答して引っ込める。50％の脚引込閾値を、Dixon，W. J.、Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20：441〜462（1980）の方法を使用して求める。投与後の閾値を投与前の閾値と比較して、触覚感受性の軽減率を15.1グラムの正常な閾値に基づいて計算する。
結果を％MPEで表す。MPE値は、正常動物の値（100％）に対する痛み閾値の緩和率を反映する。本発明の化合物1、7および29をi.p.および経口投与して行ったこの試験の結果を表3に示す。用量および測定されたMPE値（±SEM）を表に示す。
Figure 2011079838
表3の結果が示すように、上記本発明化合物は異痛を顕著に緩和し、該試験、および／またはα2Aアドレナリン受容体よりもα2Bおよび／またはα2Cアドレナリン受容体を活性化する化合物の能力に基づいて、本発明の化合物は異痛および慢性痛を緩和する鎮痛剤として有用であると考えられる。
（特定態様、実施例）
実施例A
方法A： 4−（1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物1）の製造方法
Figure 2011079838
0℃におけるMeOH（30mL）およびCeCl3−7H2O（3.6g、14.6mmol）中の3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ペンタレン−1−オン（中間体A1）（参照として本明細書に組み入れられるCookeら、J. Org Chem. 1980, 45, 1046によって製造）（1.5g、12.3mmol）の溶液を、NaBH4（494mg、14.6mmol）で処理した。溶液を室温に温め、30分間攪拌した。水（100mL）およびジエチルエーテル（150mL）を添加した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。アルコール（中間体A2）を、さらに精製せずに次の段階に使用した。
室温におけるエチルビニルエーテル（50mL）中のアルコール（中間体A2）（0.85g、6.9mmol）の溶液を、Hg（OAc）2（1.75g、5.5mmol）で18時間処理した。混合物を5〜10％KOH溶液（80mL）で鎮め、生成物を50％エーテル：ヘキサン（3x80mL）で抽出し、MgSO4で乾燥した。有機相を濾過し、真空蒸発した。粗ビニルエーテル（中間体A3）を次の段階に直接使用した。
エーテル（15mL）中の4M LiClO4溶液を、粗ビニルエーテル（中間体A3）（約0.90g）で処理した。混合物を室温で20〜30分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、エーテル（3x75mL）で抽出した。有機相を合わし、MgSO4で乾燥し、蒸発させて、粗アルデヒド（中間体A4）を得た。
下記の製造は、参照として本明細書に組み入れられるHorneら、Heterocycles, 1994, 39, 139による手順に従った。EtOH（15mL）中のアルデヒド（中間体A24）（0.85g、5.6mmol）の溶液を、トシルメチルイソシアニド（Aldricから入手可能なTosMIC、1.1g、5.6mmol）およびNaCN（約15mg、触媒）で処理した。この混合物を室温で20分間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をMeOH中の約7M NH3に溶解し、再密閉可能な試験管に移した。この混合物を100℃で15時間加熱した。混合物を濃縮し、5％MeOH（NH3で飽和）：CH2Cl2で溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製した。イミダゾールをフマル酸塩（中間体A25）としてさらに精製した。
THF（3mL）および水（3mL）中の4−（1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イルメチル）−1H−イミダゾール；フマル酸塩（中間体A25）（160mg、0.5mmol）の溶液を、室温においてNaHCO3（420mg、5mmol）で20分間処理した。フェニルクロロチオノホルメート（Adlrichから入手可能、180μL、1.3mmol）を添加し、4時間攪拌した。混合物を水（15mL）で希釈し、エーテル（3x25mL）で抽出した。有機部分を合わし、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をMeOH（4mL）に溶解し、NEt3（0.35mL）で18時間処理した。溶媒を真空除去し、50％CH2Cl2：ヘキサンを使用してガラスフリット（glass frit）上で生成物を洗浄して、白色固形物（約50％）4−（1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物1）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 w/ TMS): δ10.6 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.80 (brs, 1H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 6H), 1.86-1.83 (m, 1H).
実施例A−1（化合物2）
方法Aにおいて、3−メチル−シクロペンタ−2−エノン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（3−メチル−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物2）を製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 w/ TMS): δ11.5 (brs, 1H), 11.3 (brs, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.20 (brs, 2H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.49-1.47 (m, 1H).
実施例A−2（化合物3）
方法Aにおいて、3−エチル−シクロペンタ−2−エノン（参照として本明細書に組み入れられるWoodsらの文献、J. Amer. Chem. Soc. 1949, 71, 2020によって得られる）を使用して、4−（3−エチル−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオンを製造した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD-d4): δ6.53 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 2.91 (brs, 1H), 2.51-2.37 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 3H) 1.52-1.48 (m, 1H), 1.03 (t, J = 8.0 Hx, 3H).
実施例A−3（化合物4）
方法Aにおいて、2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−インデノン（参照として本明細書に組み入れられる前記のCookeらの文献、J. Org. Chem.によって得られる）を使用して、4−（2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インデン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物4）を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ11.82 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.71 (brs, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.56-1.36 (m, 5H).
実施例A−4（化合物5）
方法Aにおいて、2−メチル−シクロヘキサ−2−エノン（参照として本明細書に組み入れられるHuaらの文献、J. Org. Chem. 1997, 62, 6888によって得られる）を使用して、4−（2−メチル−シクロヘキサ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物5）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11.89 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.90 (brs, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.47-1.36 (m, 4H).
実施例A−5（化合物6）
方法Aにおいて、2−エチル−シクロヘキサ−2−エノン（前記のHuaらの文献、J. Org. Chem.によって得られる）を使用して、4−（2−エチル−シクロヘキサ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物6）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11.90 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 4H), 1.60-1.36 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例A−6（化合物7）
方法Aにおいて、インダノン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−インダン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物7）を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ11.92 (brs, 1H), 11.68 (brs, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 3H), 2.40 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H).
実施例A−7（化合物8）
方法Aにおいて、2−メチル−インダノン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（2−メチル−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物8）を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ11.97 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.18-6.91 (一連のm, 4 H), 6.52 および 6.47 (s, 1H), 3.39-3.23 (m, 2H), 3.0-2.87 (m, 2H), 2.48 (s, 3H ), 2.61-2.45 (m, 2H).
実施例A−8（化合物9）
方法Aにおいて、3−メチル−インダノン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（3−メチル−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物9）をジアステレオ異性体の混合物として製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ11.96 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.19-7.08 (m, 4H), 6.58 (6.51) (s, 1H), 3.43-3.00 (一連のm, 2H), 2.69-2.31 (一連のm, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.20 (1.18) (s, 3H).
実施例A−9（化合物10）
方法Aにおいて、3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物10）を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ12.01 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.24-7.04 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 3.20-3.01 (m, 2H), 2.69 (brs, 3H), 1.80-1.40 (m, 4H).
実施例A−10（化合物11）
方法Aにおいて、5−クロロ−インダノン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（5−クロロ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物11）を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ11.95 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 7.27-7.12 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 3H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 1H).
実施例A−11（化合物12）
方法Aにおいて、4−メチル−インダノン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（4−メチル−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物12）を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ11.95 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 3.38 (brs, 1H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 1H).
実施例A−12（化合物13）
方法Aにおいて、5−フルオロ−インダノン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（5−フルオロ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物13）を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ11.96 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 7.14-6.93 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 3.36 (brs, 1H), 2.88-2.77 (一連のm, 3H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H).
実施例A−13（化合物14）
方法Aにおいて、5−メトキシ−インダン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（5−メトキシ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物14）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ11.93 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H) 6.71-6.68 (m ,1H), 6.51 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.83-2.72 (m, 4H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H).
実施例A−14（化合物15）
方法Aにおいて、5−ブロモ−インダノン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（5−ブロモ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物15）を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ(11.95 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.89-2.74 (m, 3H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H).
実施例A−15（化合物16）
方法Aにおいて、6−メチル−インダノン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（6−メチル−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物16）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ11.93 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 7.10-6.94 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 2.85-2.65 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 9.6 , 5.1 Hz, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 1H).
実施例A−16（化合物17）
方法Aにおいて、6−メトキシ−インダノン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（6−メトキシ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物17）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ11.93 (s, 1H), 11.66 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.83-2.50 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H).
実施例A−17（化合物100）
下記の条件：ChiralCel OJ（登録商標）カラム、10％IPA：ヘキサン、室温、UV220nm、1mL／分における、化合物7のキラルHPLCによって、下記の鏡像異性体を得た：第一溶離（＋）−（R）−4−インダン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物100）、99％（誤差を除く）。
旋光度［α］D 20＋33°（c MeOH中1.02）
1H NMR 実施例A−6、化合物7と同じ
実施例A−18（化合物101）
下記の条件下の化合物7のキラルHPLC：ChiralCel OJ（登録商標）カラム、10％IPA：ヘキサン、室温、UV220nm、1mL／mによって、下記の鏡像異性体を得た：第二溶離（−）−（S）−4−インダン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物101）、98％（誤差を除く）。
旋光度［α］D 20−38°（c MeOH中1.84）
1H NMR 実施例A−6、化合物7と同じ
実施例A−19（化合物102）
方法Aにおいて、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−カルボアルデヒド（参照として本明細書に組み入れられるJenneskenら、J. Org. Chem. 1986, 51, 2162に記載のように得られる）を使用して、4−（6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−7−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物102）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 4H), 6.48(s, 1H), 2.89-2.74 (m, 5H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 2H).
実施例A−20（化合物103）
方法Aにおいて、チオクロマン−4−オン（Aldrichら商業的に入手可能）を使用して、4−チオクロマン−4−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物103）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.0 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.13-6.97 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.75 (t, J = 9.0 Hz, 1H).
実施例A−21（化合物104）
方法Aにおいて、2−クロロ−シクロペンタ−2−エノン（参照として本明細書に組み入れられるKimら、Synthesis 1993, 283に記載のように得られる）を使用して、4−（2−クロロ−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物104）を製造した。
1H NMR (300 MHz,MeOH-d4) δ 6.58 (s, 1H),5.75 (s, 1H),3.00-2.80 (m, 2H),2.40 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 2.32-2.21 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 1H).
実施例A−22（化合物105）
方法Aにおいて、（2−ブロモ−3−メチル−シクロペンタ−2−エニル）−アセトアルデヒド（中間体12−2）を使用して、4−（2−ブロモ−3−メチル−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物105）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 6.55 (s, 1H), 3.00 (brs, 1H), 2.90 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 2.41-2.32 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H).
実施例B
方法B： 4−シクロペンタ−3−エニルメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物18）の製造方法
Figure 2011079838
エーテル（100mL）中の3−シクロペンテン−1−カルボン酸（中間体B1、Aldrichから入手可能、2g、17.8mmol）の溶液を、0℃においてLiAlH4（19mL、エーテル中1M）で30分間処理した。ロシェル塩溶液の添加によって、反応混合物を鎮めた。混合物を50％Et2O：ヘキサン（3x50mL）で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。その物質（中間体B2）を、次の段階に直接使用した。
0℃におけるTHF（50mL）中のトリフェニルホスフィン（10.3g、39mmol）の溶液を、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）（6mL）で処理し、混合物を約5分間攪拌した。THF（50mL）中のシクロペンタ−3−エニル−メタノール（中間体B2、1.8g、18.3mmol）およびアセトンシアノヒドリン（3.4mL、38mmol）の溶液を、シリンジで5分間にわたって添加した。混合物を0℃で40分間攪拌した。氷浴を除去し、17時間攪拌した。混合物を水で鎮め、エーテルで抽出した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、混合物から溶媒を注意深く除去した。残渣を、10％エーテル：ペンタンで溶離するクトマトグラフィーによって精製して、シクロペンタ−3−エニル−アセトニトリル（中間体B3）1.16g（60％）を2段階で得た。
水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL）の溶液（7mL、シクロヘキサン中1M）を、シクロペンタ−3−エニル−アセトニトリル（中間体B3、520mg、4.9mmol）に−70℃で添加した。30分後、混合物をロシェル塩溶液で鎮めた。水性相をエーテル（3x20mL）で抽出し、合わした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗アルデヒド（中間体B4）（約0.5g）を次の段階に使用した。
実施例Aに記載し、前記反応式に示した手順を使用して、フマル酸塩を生成せずに、4−シクロペンタ−3−エニルメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物18）の生成を終了した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS) δ 11.8 (s, 1H) 11.6 (s, 1H) 6.56 (s, 1H) 5.65 (s, 2H) 2.50-2.35 (m, 5H), 1.98-1.94 (m, 2H).
実施例C
方法C： 4−シクロヘキサ−2−エニルメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物19）の製造方法
Figure 2011079838
トリエチルオルトアセテート（30mL）およびプロピオン酸（約0.025mL、触媒）中のシクロヘキセノール（中間体C1、Aldrichから入手可能、2.0g、20.4mmol）の溶液を加熱して、エタノールを除去した。エタノールを除去した後、145℃で1時間加熱した。トリエチルオルトアセテートを単純蒸留によって除去した。残渣を室温に冷却した後、生成物を、5％エーテル：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクトマトグラフィーによって精製して、エステル（中間体C2）1.08g（約31％）を透明無色油状物として得た。
前記のエチルエステル（中間体C2、1.0g、5.9mmol）の溶液をヘキサン（50mL）に溶解し、−78℃に冷却した。DIBALの溶液（5.8mL、シクロヘキサン中1.0M）を滴下した。15分後、ジエチルエーテル（50mL）を添加し、混合物をロシェル塩溶液（25mL）と共に10分間攪拌した。有機相を分離し、乾燥し、濾過した。7％Et2O：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクトマトグラフィーによって、アルデヒド（中間体C3）0.52g（約74％）を透明無色油状物として得た。アルデヒド（中間体C3）を、方法Aに記載したようにBuechiプロトコル（Horneら）に付した。イミダゾールのフマル酸塩（中間体C4）（全体で25％）を得た。実施例Aに記載したのと同じ手順を使用して、4−シクロヘキサ−2−エニルメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物19）の生成を終了した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS) δ 11.9 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.7-5.4 (m, 2H) 2.37-2.20 (m, 3H), 1.93-1.16 (一連のm, 6H).
実施例D
方法D： 4−（2−イソブチル−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物20）の製造方法
Figure 2011079838
0℃におけるCH2Cl2（40mL）中の2−シクロペンテン−1−オン（中間体D1、Aldrichから商業的に入手可能）（1.5mL、17.5mmol）の溶液を、CH2Cl2（30mL）中の臭素（0.86mL、16.6mmol）で10分間処理した（参照として本明細書に組み入れられるJ. Org Chem. 1982, 47, 5088参照）。混合物を0℃で1時間攪拌した。トリエチルアミン（3.8mL）を添加し、混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、10％HClで洗浄した。合わした層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、蒸発させて、2−ブロモ−シクロペンタ−2−エノン（中間体D2、2.85g）を得た。
ブロモエノン（中間体D2、約17.5mmol）を、MeOH中0.4MのCeCl3・7H2O（66mL）に0℃で溶解させた。水素化硼素ナトリウムを少しずつ添加し、添加終了後に10分間攪拌した。混合物を飽和NH4Clで鎮め、エーテルで抽出した。合わした有機相を飽和NH4Cl、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。その物質を、15％EtOAc：Hxで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−ブロモ−シクロペンタ−2−エノール（中間体D3、2段階で約2g、70％）を得た。
0℃におけるTHF（30mL）中のアルコール（中間体D3、16mmol）を、臭化イソブチルマグネシウム（40mmol）で処理した。触媒1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（II）クロリド（NiCl2dppp）（0.75mmol）を1回で添加し、混合物を3時間にわたって加熱還流した（参照として本明細書に組み入れられるOrganら、J. Org. Chem. 1997, 62, 1523参照）。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液で鎮めた。混合物を濾過し、ブラインとジエチルエーテルの間に分配した。有機相を取り、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。油状物を、20％EtOAc：Hxで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、2−イソブチル−シクロペンタ−2−エノール（中間体D4）を得た。方法Aにおいて、2−イソブチル−シクロペンタ−2−エノール（中間体D4）を使用して、4−（2−イソブチル−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物20）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ6.55 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 3H), 2.03-1.73 (一連のm, 4H), 1.58-1.51 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例D−1（化合物21）
方法Dにおいて、臭化ビニルマグネシウム（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、2−ビニル−シクロペンタ−2−エノールを製造した。方法Aにおいて、このアルコールを使用して、4−（2−ビニル−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物21）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 6.55-6.43 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.27-5.06 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.79 (dd, J = 3.3, 11.7 Hz, 1H), 2.34-2.26 (m, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 1H).
実施例D−2（化合物22）
方法Dにおいて、臭化1−プロペニルマグネシウム（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、2−プロペニル−シクロペンタ−2−エノールを製造した。方法Aにおいて、このアルコールを使用して、シス／トランス異性体：4−（2−プロペニル−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物22）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 6.56-6.52 (m, 1H), 6.18 (6.13) (s, 1H), 5.82-5.49 (m, 2H), 5.56 (s, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.33-2.15 (m, 3H), 2.04-1.87 (m, !H), 1.77 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.73-1.55 (m, 1H).
実施例E
方法E： 2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（化合物23および化合物24）の製造方法
Figure 2011079838
1−テトラロン（Aldrichから商業的に入手可能）（中間体E1、1.24g、8.5mmol）および4,5−イミダゾールカルボキシアルデヒド（式8、0.82g、8.5mmol）を、H2SO4の40％溶液8.5mLに添加した。溶液を90℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、反応を過剰の濃NH4OHで塩基性にした。混合物をTHFで2回抽出した。有機相を合わし、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、黄色固形物2−（1H−イミダゾル−4−イルメチレン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体E3）（約2.2g）を得た。粗生成物（中間体E3）をエタノール（100mL）に懸濁し、炭素上パラジウム触媒（10％、0.27g）を添加した。混合物を、水素40psi下にParr水素添加装置で振とうした。19時間後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。5〜7％MeOH：CHCl3で溶離するカラムクロマトグラフィーによって、2−（1H−イミダゾル−4−イルメチレン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体E4）を含む固形物（約0.9g、45％）を得た。チオン（中間体E5）への変換のために、実施例Aの方法Aに記載した条件にイミダゾール（中間体E4）を付すことによって、2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体E5）の合成を終了した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS) δ 11.9 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.86-2.85 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 4.0, 4.5 Hz, 1H), 1.1 (brs, 1H).
ラセミ体2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体E5）を、キラルHPLC（ChiralPak AD 4.6x220mm（Daicel Chem. Ind. Ltd.）、イソクラチック（isocratic）流量1.2mL／分、アセトニトリル移動相中10％イソプロピルアルコール、20℃、UV210mm）によって分離した。保持時間6.5分の第一ピークは、［α］D 20−66.4（c＝0.57、9％DMSO：MeOH中）を有する化合物23（−）Sを与えた。14.0分における第二画分は、［α］D 20＋61.9（c＝0.63、10％DMSO：MeOH中）を有する化合物24（＋）Rを与えた。反応式に示した化合物23および24の絶対立体化学は、誘導体化に次ぐX線結晶学によって特定した。
実施例Eの手順によって、縮合環化合物を反応させて、下記のチオン誘導体を得る。
実施例E−1（化合物25）
方法Eにおいて、6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ［b］チオフェン−4−オンを出発物質として使用して、5−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ［b］チオフェン−4−オンを製造する。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ11.87 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.13-2.98 (m, 3H), 2.80-2.79 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H).
実施例E−2（化合物26）
方法Eにおいて、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を出発物質として使用して、4−メチル−2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（化合物26）を製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 鏡像異性体: 7.99-7.90 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.36-7.31 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.62 (6.60) (s, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 7.5, 9.0 Hz, 1H), 2.17-1.98 (m, 1H), 1.57-1.44 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例E−3（化合物27）
方法Eにおいて、インダノン（Aldrichから商業的に入手可能）を出発物質として使用して、2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−インダン−1−オン（化合物27）を製造する。
1H NMR (300 MHz, 300 MHz, CD3OD-d4): δ 7.72-7.38 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 13.2, 4.1 Hz, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H).
実施例E−4（化合物28）
方法Eにおいて、6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、6−ヒドロキシ−2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンを製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 3.8, 10.6 Hz, 1H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H).
実施例E−5（化合物106）
方法Eにおいて、7,8−ジヒドロ−6H−キノリン−5−オン（参照として本明細書に組み入れられるHuangら、Synthetic Communications, 1998, 28, 1197に記載のように得られる）を使用して、6−（1H−イミダゾル−4−イルメチル）−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−キノリン−5−オンを還元段階の副生成物として製造した。この還元物質を方法Eに使用して、6−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−キノリン−5−オン（化合物106）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 6.58 (s, 1H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 5.4, 3.9 Hz, 1H), 2.47-2.30 (m, 5H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 1H).
実施例E−6（化合物107）
方法Eにおいて、7,8−ジヒドロ−6H−キノリン−5−オン（参照として本明細書に組み入れられるHuangら、Synthetic Communications, 1998, 28, 1197に記載のように得られる）を使用して、6−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−7,8−ジヒドロ−6H−キノリン−5−オン（化合物107）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.22-3.12 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.71-2.63 (dd, J = 4.8, 3.3 Hz, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H).
実施例F（化合物29）
方法F： 4−（4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ［b］チオフェン−5−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物29）の製造方法
Figure 2011079838
5−（1H−イミダゾル−4−イルメチル）−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ［b］チオフェン−4−オン（中間体F1；実施例E−1、化合物25の合成における方法Eによって製造した中間体、0.44g、1.90mmol）を、メタノール（20mL）に添加した。水素化硼素ナトリウム（74mg、1.95mmol）を溶液に添加した。室温で2.5時間攪拌した後に、反応を水で鎮めた。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わし、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、白色固形物5−（1H−イミダゾル−4−イルメチル）−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ［b］チオフェン−4−オール（中間体F2）0.4gを得た。
粗生成物（中間体F2）をCH2Cl2（25mL）に溶解した。トリエチルシラン（2.5mL、15.6mmol）およびトリフルオロ酢酸（4.8mL、62mmol）を添加し、混合物を室温で22時間攪拌した。溶液を2N NaOHで塩基性にし、有機相を分離し、ブラインで洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。クロロホルム中の7％メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにかけて、中間体F3（0.39g、80％）を得た。該生成物をメタノールに溶解し、エーテル中の過剰の塩化水素（HCl）を添加した。溶液を減圧濃縮して、固形物0.3gを得た。クロロホルム中の7％メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにかけ、アセトンとメタノールの混合物から再結晶して、4−（4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ［b］チオフェン−5−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオンのヒドロクロリド塩（中間体F3）0.21g（約45％）を白色結晶として得た。イミダゾールのヒドロクロリド塩（中間体F3）を、化合物1（実施例A）の合成の方法Aに記載した条件に付すことによって、4−（4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ［b］チオフェン−5−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物29）の合成を終了した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS) δ 11.9 (s,1H), 11.7 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.80-2.59 (一連のm, 4H), 2.42-1.87 (一連のm, 4 H), 1.43-1.35 (m, 1H).
実施例F−1（化合物30）
方法Fにおいて、2−（1H−イミダゾル−4−イルメチレン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンを出発物質として使用して（前記方法E参照）、4−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物30）を製造する。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 7.03-7.01 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 2.82-2.76 (m, 3H), 2.52 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 3H), 1.43-1.39 (m, 1H).
実施例F−2（化合物108）
下記の条件：ChiralPak AD（登録商標）カラム、10％EtOH：ヘキサンにおけるキラルHPLCによって、4−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル）−1H−イミダゾール（方法Fにおける工程によって製造）を分離した。溶離した第一画分は、（−）−（S）−4−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル）−1H−イミダゾールであり、それを、方法Aに記載した適用可能な工程段階によって（−）−（S）−4−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物108）に変換した。
旋光度［α］D 20−85°（c 0.75、MeOH：DMSO 1：1中）
1H NMR 化合物30と同じ
実施例F−3（化合物109）
実施例F−2に記載した方法によって、（＋）−（R）−4−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物109）を第二画分として分離した。
旋光度［α］D 20＋78°（c 1.25、DMSO中）
1H NMR 化合物30と同じ
実施例GおよびG1（化合物31および化合物32）
2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンおよび4−（1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物31および化合物32）の製造方法
Figure 2011079838
1−デカロン（中間体G1、Aldrichから商業的に入手可能）（10.0g、66mmol）および4（5）−イミダゾールカルボキシアルデヒド（式8、6.3g、66mmol）をEtOH（100mL）に添加した。H2O（20mL）中のNaOH（5.2g、130mmol）を添加し、混合物を5日間にわたって還流させながら加熱した。混合物を室温に冷却し、HCl水溶液で酸性化した。溶液をTHF／酢酸エチルで抽出し、有機相を合わし、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を40％H2SO4中で24時間にわたって還流させながら加熱した。反応を室温に冷却し、飽和K2CO3で塩基性にした。溶液をTHF／酢酸エチルで抽出し、有機相を合わし、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマトグラフィー（15：1 CH3Cl／MeOH）によって精製して、中間体G2（4.9g、32％収率）を得た。
イミダゾール（中間体G2）を、実施例Aに関して方法Aに記載した適用可能な工程段階に付すことによって、化合物2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（化合物31）の合成を終了した。化合物31：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS) δ 11.8 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.89 (dd, J = 4, 4.5 Hz, 1H), 2.29-1.47 (一連のm, 14H).
NaOHを使用して、中間体G2（3.0g、11mmol）のヒドロクロリド塩の遊離塩基を生成し、次に、ジエチレングリコール（100mL）に添加した。その溶液にヒドラジン水化物（3.2mL、100mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。NaOH（3.1g、77mmol）を添加し、溶液を5日間にわたって還流させながら加熱した。溶液を室温に冷却し、水で希釈した。水性相をTHF／酢酸エチルで抽出した。有機相を合わし、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマトグラフィー（8：1のCH3Cl：MeOH）によって精製して、中間体G3（0.64g、27％収率）を得た。
4−（2,3,4,4a,5,6,7,8−オクタヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル）−1H−イミダゾール（中間体G3）（1.0g、4.6mmol）を、濃HCl 10mLに添加した。溶液を室温で30分間攪拌し、K2CO3で中和した。溶液をTHF／酢酸エチルで抽出した。有機相を合わし、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去した。フラッシュクロマトグラフィー（15：1のCH3Cl／MeOH）によって精製して、中間体G4を得た。
イミダゾール中間体G4を、実施例Aに関して方法Aに記載した適用可能な工程段階に付すことによって、化合物4−（1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−ナフタレニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物32）の合成を終了した。化合物32：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS) δ 11.8 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.28 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.88-1.45 (m, 14H), 1.11 (brs, 1H).
実施例G−2（化合物110）
中間体G4を、キラルHPLC（ChiralPak AD（登録商標）カラム、10％EtOH：ヘキサン）によって分離した。方法Aに記載した適用可能な工程段階において、（R）−4−（1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル）−1H−イミダゾールを使用して、（1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物110）を製造した。
1H NMR 化合物32と同じ
実施例H（化合物33）
方法H： 8−ヒドロキシメチル−2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（化合物33）の製造方法
Figure 2011079838
1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−オール（中間体H1、Aldrichから商業的に入手可能、13mL、93mmol）を、乾燥へキサン（300mL）に溶解し、70℃に加熱した。その溶液に、乾燥へキサン（30mL）中のnBuLi（75mL、ヘキサン中2.5M）およびN,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）（28mL）の溶液を添加漏斗で滴下した。添加終了後、2時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、CO2ガスを混合物中に8〜12時間泡立たせた。溶液を室温で24時間保存し、次に、H2Oで希釈し、3N HClおよび濃HClでpH約2に酸性化した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NaHCO3（3x）で抽出し、合わした塩基性水性抽出物を0℃に冷却し、淡黄色固形物が沈殿するまで3N HCl〜HClで酸性化した。得られたカルボン酸（中間体H2）（28％）を濾過によって集め、真空乾燥した。
中間体H2を、さらに精製せずに、次の段階に使用した。それをTHF（70mL）に溶解し、LiAlH4の溶液（28mL、THF中1M）に滴下した。反応を室温で1時間攪拌し、2時間にわたって加熱還流した（90℃）。混合物を室温に冷却し、ロシェル塩溶液で鎮め、1時間攪拌した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わし、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、8−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−オール（中間体H3）（57％）を、次の工程段階に使用するのに充分に純粋な白色固形物として得た。
ジオール（中間体H3）（2.42g、13.5mmol）をCH2Cl2（75mL）に溶解し、ジヒドロピラン（1.3mL、13.8mmol）およびピリジニウムパラ−トルエンスルホネート（PPTS）（350mg、1.36mmol）と室温で18時間反応させた。混合物をSiO2上で濃縮し、クトマトグラフィー（10％EtOAc：Hx）によって精製した。テトラヒドロピラニル（THP）保護アルコール（2.02g、7.70mmol）をCH2Cl2（10mL）に溶解し、CH2Cl2（100mL）中のピリジニウムクロロクロメート（PCC）（4.9g、22.2mmol）、酢酸ナトリウム（310mg、3.56mmol）およびセライト（約10g）の混合物に添加した。混合物を室温で18時間反応させ、セライトで濾過した。残渣を、20〜30％EtOAc：Hxで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、8−（テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体H4）（約55％）を得た。
THP保護ケトン（中間体H4）をEtOH（15mL）に溶解し、還流させながら36時間にわたってイミダゾールカルボキシアルデヒド（式8、0.50g、5.1mmol）および2N NaOH（2mL）と反応させた。混合物を室温に冷却し、標準水性ワークアップに付した。粗残渣を、EtOH（150mL）とPd（160mg、C上10％）の混合物中で、H2 40psiにおいて水素添加した。室温で18時間後、THP保護化合物（12％）を分離した。THP基を、酢酸（4mL）、THF（2mL）およびH2O（1mL）の混合物中で80℃において4時間にわたって除去した。混合物を僅かに塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。イミダゾール化合物中間体H4を、実施例Aに関して方法Aに記載した適用可能な工程段階に付すことによって、8−ヒドロキシメチル−2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（化合物33）の合成を終了した。
化合物33：
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 7.59-7.47 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.98-4.88 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 4.5, 7.2 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H).
実施例I（化合物34）
8−メチル−2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（化合物34）の製造方法
Figure 2011079838
 H2（バルーン）および10％Pd／C（190mg）を使用して、8−（テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体H4）（方法Hにおいて得られる、550mg、2.11mmol）を、室温で18時間水素添加した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させることによって粗生成物を分離した。8−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体I2）を、方法Eの適用可能な工程段階に付して、化合物34を製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.05-3.00 (m, 3H), 3.82-2.58 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H).
実施例J
8−フルオロ−2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（化合物35）の製造方法
Figure 2011079838
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルアミン（中間体J1、Aldrichから商業的に入手可能）（5mL、35.3mmol）を、CH2Cl2（40mL）に溶解させ、NEt3（10mL）および塩化アセチル（3.8mL、53mmol）で室温において1時間処理した。混合物をCHCl3で希釈し、飽和CH4Clで酸性化した。水性相をCHCl3で抽出した。有機画分を合わし、乾燥し、蒸発させ、得られたアミドをさらに精製せずに使用した。0℃におけるアセトン（450mL）およびMgSO4水溶液（28mL中5g）中の該アミド（35.3mmol）を、KMnO4（16.8g、105mmol）で処理した。混合物を0℃で2時間攪拌した。混合物をH2Oで希釈し、CHCl3で数回抽出した。集めた画分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、N−（8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル）−アセトアミド（中間体J2）（57％、2段階にて）を黄色油状物として得た。
アミド（中間体J2、4.12g、20.3mmol）を、6N HCl（140mL）中で3時間にわたって90℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、Na2CO3を少しずつ添加し、次に、混合物のpHが8になるまで2N NaOHを添加した。水性相をEtOAcで抽出し、有機画分を合わし、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、8−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体J3）1.82g（56％）を濃赤色固形物として得た。
CH2Cl2（17mL）中のアミン（中間体J3、1.83g、11.3mmol）を、BF3・OEt2（2.80mL、22.1mmol）に−15℃で添加した。さらにCH2Cl2（20mL）を、沈殿物に添加した。次に、CH2Cl2（20mL）中のt−ブチルニトリル（1.8mL、12.9mmol）を−15℃で添加し10分間攪拌し、0℃で20分間攪拌した。混合物をペンタン（40mL）で希釈し、濾過し、固形物を集め、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。固形物をフラスコに入れ、115℃に10〜15分間加熱し、次に、2N NaOHおよびCHCl3を添加した。その懸濁液を濾過し、水性相をCHCl3で抽出した。有機相を合わし、MgSO4で乾燥し、濾過し、15％EtOAc：Hxで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体J4）（750mg、40％）を分離した。
8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体J4）を、方法Eの適用可能な工程段階に付して、化合物35を製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 7.53-7.46 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.12-3.04 (m, 3H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H).
実施例J−1（化合物111）
方法Jの適用可能な工程段階において、6−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、6−フルオロ−2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（化合物111）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.05-8.00 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 1H).
実施例K（化合物36）
4−（3−エチル−4−メチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物36）の製造方法
Figure 2011079838
8−（2−ベンジルオキシ−エチル）−1,4−ジオキサ−スピロ［4.5］デカン（中間体K1、1.02g、3.70mmol）（参照として本明細書に組み入れられるCiufoliniらの文献、J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 8016によって製造）を、アセトン（100mL）：H2O（5mL）に溶解し、45℃においてTsOH（140mg、0.74mmol）と5時間反応させた。標準水性ワークアップを行った後、その物質をSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、4−（2−ベンジルオキシ−エチル）−シクロヘキサノン（97％）を無色油状物として得た。
−78℃におけるTHF（50mL）中のLDA（33mL、Et2O中1.5M）の溶液を、4−（2−ベンジルオキシ−エチル）−シクロヘキサノン（9.5g、40.2mmol）で処理した。混合物を0℃に30分間温め、次に−78℃に再冷却し、HMPA（7mL）を添加した。メチルシアノホルメート（CNCO2Me、4.1mL、85mmol）を添加し、混合物を15分間攪拌し、次に、水性クエンチングおよびワークアップを行った。生成物を、10％EtOAc：Hxで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製した。5−（2−ベンジルオキシ−エチル）−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル5.8g（49％）を分離した。
無水MeOH（10mL）中の5−（2−ベンジルオキシ−エチル）−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの混合物を、室温においてNaOMe溶液（16.6mL、8.28mmol）と15分間反応させた。ヨードエタン（2.76mL、34.5mmol）をシリンジで添加し、混合物を室温で48時間保存した。別のNaOMe（8.3mmol）およびEtI（35mmol）を添加し、出発物質が存在しなくなるまで（TLCによる）混合物を反応させた。溶液を水性ワークアップによって鎮め、得られた残渣をクロマトグラフィーによって精製して、5−（2−ベンジルオキシ−エチル）−1−エチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（中間体K2、1.87g、86％）を得た。ケト−エステル（中間体K2）を、10％KOH（100mL）中で90℃において10時間、次に室温において6時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、HClで酸性化した。溶液を40℃に15分間温め、次に、室温で2時間保存した。混合物をNaOHでpH7に中和し、有機物質をクロロホルムでの抽出によって採収した。得られた4−（2−ベンジルオキシ−エチル）−2−エチル−シクロヘキサノン（中間体K3）（88％）を標準ワークアップによって分離し、さらに精製せずに使用した。中間体K3（1.36g、5.24mmol）をTHF（75mL）に溶解し、MeMgBr（2.62mL、7.9mmol）で0℃において処理し、室温で1時間反応させた。有機物質を、水性、酸性ワークアップによって分離し、クロマトグラフィーによって精製して、4−（2−ベンジルオキシ−エチル）−2−エチル−1−メチル−シクロヘキサノール1.36g（94％）を得た。4−（2−ベンジルオキシ−エチル）−2−エチル−1−メチル−シクロヘキサノール（1.39g、5.04mmol）およびTsOH−H2O（0.48g、2.52mmol）を、ベンゼン（約100mL）中で、MgSO4（約250mg）の存在下に18時間加熱還流した。水性ワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後に、生成物［2−（3−エチル−4−メチル−シクロヘキサ−3−エニル）−エトキシメチル］−ベンゼン（中間体K4）（0.912g、71％）を淡黄色油状物として分離した。
THF（20mL）中のベンジル保護アルコール（中間体K4、5mmol）を、−70℃に冷却し、同じフラスコ中でNH3を凝縮させた（約20mL）。Naチャンクを添加し、混合物を−70℃で15分間攪拌した。混合物を−30℃に20分間温めた。混合物をNH4Clで鎮め、抽出によって分離した。残渣を、25％EtOAc：Hxで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製した（99％）。
脱保護アルコールを、標準「Swern」法（参照として本明細書に組み入れられるMancuso, Synthesis 1981 p.165）によって、以下のように酸化した。アルコール（5mmol）を、CH2Cl2（30mL）中の塩化オキサリル（3.5mL、7.0mmol）の溶液に、DMSO（0.64mL、9.0mmol）と共に−78℃で添加した。40分後、NEt3（2.50mL）を添加し、混合物を室温に温めた。標準水性ワークアップおよび精製の後に、（3−エチル−4−メチル−シクロヘキサ−3−エニル）−アセトアルデヒド（中間体K5）（約90％）を分離した。
方法Aの適用可能な工程段階を使用して、中間体K5を、4−（3−エチル−4−メチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物36）に変換した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ6.54 (s, 1H), 2.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.83-1.67 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.25-1.15 (m, 1H).
実施例L
1−ジメチルスルファモイル−2−t−ブチルジメチルシリルイミダゾール（式13）の合成方法
Figure 2011079838
イミダゾール（中間体L1、Aldrichから入手可能、20.0g、0.29mol）、トリエチルアミン（41.0mL、0.29mol）およびN,N−ジメチルスルファモイルクロリド（31.6mL、0.29mol）をベンゼン（320mL）に添加した。反応を室温で48時間攪拌し、次に、濾過した。濾液を集め、減圧濃縮した。粗生成物の真空蒸留（約0.5mmHg、115〜118℃）によって、ジメチルスルファモイル）イミダゾール（中間体L2）38.7g（76％）を透明無色油状物として得た。冷却すると生成物が凝固して、白色結晶を生じた。1−（ジメチルスルファモイル）イミダゾール（中間体L2）（18.8g、0.11mol）をTHF（430mL）に添加した。溶液を−78℃に冷却した。n−BuLiの溶液（70.9mL、ヘキサン中1.6M）を、反応混合物に滴下した。滴下を終了すると、溶液を−78℃で1時間攪拌した。THF（50mL）中のt−ブチルジメチルシリルクロリド（TBSCl）（17.8g、0.12mol）を、カニューレで混合物に添加した。添加を終了した後に、反応混合物を室温にゆっくり温め、24時間攪拌した。混合物を水で希釈し、有機相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。20％酢酸エチル／へキサンで溶離するSiO2上でのカラムクロマトグラフィーによって、1−ジメチルスルファモイル−2−t−ブチルジメチルシリルイミダゾール（式13）を薄黄色固形物として得た。ペンタンからの再結晶によって白色結晶30g（94％）を得た。
実施例M（化合物37）
4−（3,4−ジメチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物37）の製造方法
Figure 2011079838
2,3−ジメチル−1,3−ブタジエン（Aldrichから入手可能、10.2g、123.7mmol）、アクリル酸エチル（11.1g、110.5mmol）およびヒドロキノン（0.12g、1.11mmol）を、密閉試験管中で165℃において16時間、次に205℃においてさらに4時間、攪拌しながら加熱した。得られた残渣を、150℃、0.5トルでKugelrohr蒸留に付して、シクロヘキセンエステル（中間体M1）14.1g（70％）を油状物として得た。−78℃におけるTHF（200mL）中のエステル（中間体M1、13.6g、72.3mmol）の溶液に、LiAlH4（54.3mL、ジエチルエーテル中1M）を添加した。この混合物を20℃で1時間攪拌し、次に、H2O（2mL）、NaOH（15％水溶液2mL）および追加H2O（6mL）を注意深く添加することによって0℃で鎮めた。固形物を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、150〜180℃、0.5トルでKugelrohr蒸留に付して、アルコール（中間体M2）10.0g（98％）を無色揮発性油状物として0℃のバルブ中に得た。アルゴン下の無水ベンゼン（450mL）中のトリフェニルホスフィン（27.1g、103.5mmol）およびイミダゾール（7.04g、103.5mmol）の溶液に、ベンゼン（170mL）中のI2（22.8g、89.6mmol）を、急速機械攪拌しながら10分間にわたって添加した。さらに10分後、ベンゼン（100mL）中のアルコール（中間体M2、9.23g、65.9mmol）を、この急速攪拌混合物に5分間にわたって添加した。2時間後、反応をヘキサン（800mL）で希釈し、固形物を濾過によって除去した。有機物質をH2O（800mL）で3回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮した。残留固形物を濾過によって除去し、得られた油状物を、200℃、0.5トルでKugelrohr蒸留によって精製して、沃化物（中間体M3）12.0g（73％）を淡色油状物として0℃のバルブ中に得た。
アルゴン下−78℃における無水THF（50mL）中の1−N−（ジメチルスルファモイル）−2−tert−ブチルジメチルシリルイミダゾール（式13、4.34g、15.0mmol）の溶液に、n−BuLi（5.76mL、ヘキサン中2.5M）を添加した。この混合物を−10℃で10分間攪拌し、次に−20℃に冷却し、次に、THF（25mL）中の沃化物（中間体M3、3.00g、12.00mmol）をカニューレで滴下した。得られた溶液を20℃で16時間攪拌し、次に、NaHCO3飽和水溶液で鎮め、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに取り、H2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。次に、5〜10％EtOAc：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、イミダゾール誘導体（中間体M4）0.89g（15％）を淡色油状物として得た。アルゴン下の無水THF（25mL）中の中間体M4（0.89g、2.17mmol）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（2.38mL、THF中1M）を添加し、得られた溶液を20℃で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで希釈し、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。残渣を、50％EtOAc：Hxで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、イミダゾール誘導体（中間体M5）0.56g（87％）を淡色油状物として得た。MeOH（5mL）中の中間体M5（0.53g、1.77mmol）の溶液に、KOH水溶液（5M溶液15mL）を添加し、混合物を32時間にわたって還流させながら加熱した。混合物を減圧濃縮し、H2O（5mL）で希釈し、CHCl3で充分に抽出した。合わした有機画分をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。全ての固形物が消失するまで、等モル量のフマル酸と共にMeOH中で攪拌し、次に、少量のジエチルエーテルを添加することによって、生成物を再結晶した。4−（3,4−ジメチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1H−イミダゾール−フマレート0.27g（57％）を淡黄色結晶として採収した。方法Aにおける適用可能な工程段階を使用することによって、4−（3,4−ジメチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1H−イミダゾール−フマレートを、4−（3,4−ジメチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物37）に変換した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 6.54 (s, 1H), 2.40 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.95-1.66 (m, 5H), 1.59 (s, 6H), 1.29-1.18 (m, 2H).
実施例N（化合物38）
方法N： 4−（4−メチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物38）の製造方法
Figure 2011079838
アルゴン下0℃における無水THF（1500mL）中のNaH（油中60％）（6.92g、288mmol）のスラリーに、強い機械攪拌を行いながらトリメチルホスホノアセテート（Aldrichから入手可能、52.5g、288mmol）を滴下した。この混合物をさらに30分間攪拌し、次に、THF（170mL）中の1,4−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（Aldrichから入手可能、41g、260mmol）を滴下した。混合物を20℃でさらに18時間攪拌し、次に、減圧濃縮した。この残渣をジエチルエーテル（1L）に取り、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮して、不飽和エステル（中間体N1）60g（98％）を得、これを、さらに精製せずに次の反応段階に使用した。EtOAc（500mL）中の不飽和エステル（中間体N1）の溶液に、Pd（活性炭上10wt％）（2.13g）を添加した。排気およびH2再充填（backfill）の繰り返しによって、このスラリーをH2で飽和し、次に、H2のバルーン雰囲気下に16時間攪拌した。セライト（5g）を反応に添加し、Pdを濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮して、飽和エステル（中間体N2）60g（98％）を得、これを、さらに精製せずに次の段階に使用した。
アルゴン下−78℃におけるLiAlH4（200mL、ジエチルエーテル中1M）の溶液に、無水THF（400mL）中の不飽和エステル（中間体N2）を、ゆっくりした流れにおいて強い機械攪拌を行いながら添加した。混合物を室温に温め、追加のTHF（600mL）を添加した。反応混合物をさらに1時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、H2O（7.60mL）、NaOH（15％水溶液7.60mL）および追加のH2O（22.80mL）を注意深く連続的に添加することによって鎮めた。固形物を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。次に、20〜50％EtOAc：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、アルコール（中間体N3）51g（98％）を淡色油状物として得た。アルゴン下−78℃における無水CH2Cl2（100mL）中の塩化オキサリル（20.65mL、41.29mmol）の溶液に、CH2Cl2（25mL）中のDMSO（6.72g、86.0mmol）の溶液を滴下した。15分間にわたって機械攪拌した後、CH2Cl2（80mL）中のアルコール（中間体N3、6.40g、34.4mmol）の溶液を滴下し、混合物を−78℃でさらに15分間攪拌し、次に、トリエチルアミン（27.9g、275mmol）を添加した。反応を20℃で2時間攪拌し、次に、NaHCO3飽和水溶液で鎮めた。この混合物をCH2Cl2で抽出し、合わした有機画分をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。得られた固形物を、20〜30％EtOAc：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、アルデヒド（中間体N4）5.08g（79％）を白色固形物として得た。
EtOH（40mL）中のアルデヒド（中間体N4、5.08g、27.59mmol）の溶液を、トシルメチルイソシアニド（TosMIC）（5.15g、26.3mmol）およびNaCN（0.13g、2.68mmol）で20℃において3時間処理し、次に、冷蔵した。2時間冷蔵した後、固形物を濾過し、NH3で飽和した無水MeOH（30mL）に溶解し、密閉試験管において100℃で3.5時間加熱した。次に、反応を減圧濃縮し、残渣をCHCl3に取り、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮して、赤色油状物を得た。この残渣を、5〜10％MeOH（NH3で飽和）：CH2Cl2で溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによってさらに精製して、イミダゾール誘導体（中間体N5）1.87g（31％）をピンク色油状物として得た。HCl（5N、0.5mL）を含有するアセトン（20mL）中の中間体N5（0.55g、2.48mmol）の溶液を、5時間攪拌した。反応を減圧濃縮し、残渣をH2Oに取り、NaHCO3飽和水溶液でpH7に中和し、CHCl3／イソプロピルアルコール（3：1）で充分に抽出した。合わした有機部分を、H2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。5〜10％MeOH（NH3で飽和）：CH2Cl2で溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって、所望のケトン（中間体N6）0.43g（97％）を得た。
アルゴン下の無水DMF（4mL）中の中間体N6（0.20g、1.11mmol）の溶液を、トリエチルアミン（0.14g、1.33mmol）およびジメチルスルファモイルクロリド（0.19g、1.33mmol）でアルゴン下に処理し、16時間攪拌した。固形物を濾過によって除去し、濾液を、100℃、0.5トルでkugelrohrによって濃縮した。残渣をCHCl3に取り、H2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。1〜5％MeOH：CH2Cl2で溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーにかけて、所望のイミダゾール誘導体（中間体N7）0.22g（69％）を位置異性体の混合物として得、これを、分離せずに次の段階に使用した。アルゴン下の無水THF（10mL）中の中間体N7（0.18g、0.62mmol）の溶液を、塩化メチルマグネシウム（0.32mL、THF中3.0M）で処理し、得られた混合物を16時間攪拌した。反応を少量のMeOHで鎮め、減圧濃縮し、残渣をH2Oに取った。溶液が均質になるまで、1N HClの滴下によって混合物を酸性化し、次に、NaHCO3飽和水溶液でpHを7に調節した。有機物質をCHCl3に抽出し、合わした有機部分をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。5％MeOH：CH2Cl2で溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって、シクロヘキシルアルコール誘導体（中間体N8）0.18g（95％）を、位置異性体の混合物として得、これを、分離せずに更に使用した。
アルゴン下0℃における無水ベンゼン（3mL）中の中間体N8（0.14g、0.46mmol）の溶液を、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩（Burgess試薬）（0.12g、0.51mmol）で処理し、20℃で1時間攪拌した。反応を減圧濃縮し、次に、5％MeOH：CH2Cl2で溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、アルケン中間体N9およびN10（0.12g、92％）を異性体の混合物として得、これを分離せずに次の段階に使用した。中間体N9およびN10の異性体混合物（0.12g、0.42mmol）を、MeOH（2mL）およびKOH（5N溶液2mL）から成る溶液中で30時間還流した。反応を減圧濃縮し、残渣をH2Oに取り、CHCl3で充分に抽出した。合わした有機部分をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。5〜10％MeOH（NH3で飽和）：CH2Cl2で溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって、アルケン中間体N11およびN12（0.05g、67％）を異性体の混合物として得、これを分離せずに次の段階に使用した。
アルケン中間体N11およびN12の混合物（45mg、0.26mmol）およびp−トルエンスルホン酸水和物（63g、0.32mmol）を、アルゴン下に20時間にわたって、1,2−ジクロロエタン（2mL）中で還流させながら加熱した。反応を減圧濃縮し、残渣を、10％MeOH（NH3で飽和）：CH2Cl2で溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、イミダゾール誘導体の遊離塩基（中間体N13）を1つの異性体として得た。全ての固形物が消失するまでMeOHまたはTHF中で当モル量のフマル酸と共に攪拌し、次に、少量のジエチルエーテルを添加し、冷却保存することによって、イミダゾール（中間体13）を再結晶した。イミダゾール−フマル酸塩を白色結晶40mg（54％）として採収した。この物質を、方法Aの適用可能な工程段階に付して、4−（4−メチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物38）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 6.54 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 2.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.30-1.20 (m, 1H).
実施例N−1（化合物39）
方法Nの適用可能な段階において、塩化メチルマグネシウムの代わりに塩化エチルマグネシウムを使用して、4−（4−エチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物39）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 6.54 (s, 1H), 5.34 (brs,1H), 2.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.02-1.92 (m, 5H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.31-1.20 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例O（化合物40）
4−（4−エチニル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物40）の製造方法
Figure 2011079838
アルコール（中間体O1、Ciufoliniらの文献、J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 8016によって得られる）（1.83g、12.88mmol）、クロロトリエチルシラン（TESCl、2.14g、14.17mmol）、およびEt3N（1.43g、14.17mmol）を、THF（無水、50mL）中で20℃において16時間攪拌した。得られた溶液をEt2Oに取り、5％NH4Cl水溶液、NaHCO3飽和水溶液、H2O、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮した。次に、5〜10％EtOAc：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、トリエチルシリル保護ケトアルコール（中間体O2）3.26g（99％）を淡色油状物として得た。
アルゴン下0℃におけるTHF（無水、50mL）中のケトアルコール（中間体O2、3.38g、13.22mmol）の溶液に、塩化エチニルマグネシウム（44.1mL、THF中0.5M）を添加した。この混合物を20℃で6時間攪拌し、次に、0℃に再冷却し、H2Oで鎮めた。得られた溶液をEtOAcに取り、NH4Cl飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液、H2O、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮した。次に、10〜15％EtOAc：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、アルコール（中間体O3）2.99g（80％）を淡色油状物として得た。
アルゴン下0℃におけるTHF（無水、50mL）中の中間体O3（2.94g、10.44mmol）の溶液に、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−7−エン（DBU）（7.63g、50.12mmol）およびMeSO2Cl（3.71g、32.36mmol）を添加した。この混合物を20℃で20時間攪拌し、次に、0℃に再冷却し、MeOHで鎮めた。混合物を減圧濃縮し、残渣をEt2Oに取り、NH4Cl飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残渣を、2％EtOAc：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、エニン（中間体O4）0.88gを得、これを、さらに精製せずに次の段階に使用した。
エニン（中間体O4、0.88g、3.34mmol）を、THF／AcOH／H2O（4mL、8：8：1の比率）の溶液中で20℃において3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をEt2Oに取り、K2CO3飽和水溶液、H2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MsSO4）、減圧濃縮した。残渣を、30％EtOAc：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、アルコール（中間体O5）0.50gを得、これを、さらに精製せずに次の段階に使用した。
アルゴン下−78℃におけるCH2Cl2（無水、10mL）中の塩化オキサリルの溶液（CH2Cl2中の2.0M溶液2mL）に、CH2Cl2（無水、5mL）中のDMSO（0.65g、8.33mmol）をカニューレで滴下した。滴下を終了した後に、反応を15分間攪拌し、次に、CH2Cl2（無水、10mL）中のアルコール（中間体O5、0.50g、3.33mmol）をカニューレで滴下し、さらに15分間攪拌し、次に、正味Et3N（2.70g、26.66mmol）を添加した。反応を20℃に温め、2時間攪拌し、次に、NaHCO3飽和水溶液で鎮めた。この混合物をCH2Cl2で抽出し、合わした有機画分をH2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残渣を、15％EtOAc：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、アルデヒド（中間体O6）0.32g（65％）を得た。
EtOH（無水、1.5mL）中のアルデヒド中間体O6（0.38g、2.54mmol）の溶液を、トシルメチルイソシアニド（TosMIC）（0.52g、2.67mmol）およびNaCN（0.013g、0.25mmol）で20℃において2時間処理した。この混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を、NH3で飽和したMeOH（無水、10mL）に取り、密閉試験管において100℃で3.5時間加熱した。次に、反応を減圧濃縮し、10％MeOH：CH2Cl2で溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、イミダゾール誘導体（中間体O7）0.16g（35％）を琥珀色油状物として得た。
イミダゾール誘導体中間体7を、方法Aの適用可能な工程段階に付すことによって、4−（4−エチニル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物40）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 6.57 (s, 1H), 6.08 (brs, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18-2.14 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.30-1.25 (m, 1H).
実施例1
方法1： 4−［（2−フェニルシクロペンタ−2−エン−1−イル）メチル］−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−チオン（化合物112）の製造方法
Figure 2011079838
エチルビニルエーテル（300mL）中の2−ブロモ−シクロペンタ−2−エノール（中間体D3）（21.7g、133.1mmol）の溶液を、Hg（OAc）2（31.8g、99mmol）で室温において60時間処理した。混合物を5％NaOH（150mL）で鎮め、セライトで濾過した。残渣を濃縮して、1−ブロモ−5−ビニルオキシ−シクロペンテン14.2g（46％）を淡黄色油状物として得た。トルエン中の1−ブロモ−5−ビニルオキシ−シクロペンテン（14.1g、74.4mmol）を、再密閉可能な試験管中で130℃において24時間加熱した。ヘキサン〜5％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのフラシュクロマトグラフィー後に、（2−ブロモ−シクロペンタ−2−エニル）−アセトアルデヒド（中間体1−1）10.4g（74％）を分離した。
ベンゼン（70mL）中の（2−ブロモ−シクロペンタ−2−エニル）−アセトアルデヒド（中間体1−1）（1.85g、9.32mmol）を、Na2CO3（14.0mL、H2O中2M）およびEtOH（40mL）中のフェニルボロン酸（2.27g、18.6mmol）で処理した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、Pd（PPh3）4触媒（1.61g、1.40mmol）を添加し、出発物質が残らなくなるまで混合物を80℃に3.5時間加熱した。ベンゼンをジエチルエーテルと入れ替え、混合物をセライトで濾過した。濾液を飽和K2CO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。純粋（2−フェニル−シクロペンタ−2−エニル）−アセトアルデヒド（中間体1−2）1.07g（62％）を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって分離した。方法Aにおいて、（2−フェニル−シクロペンタ−2−エニル）−アセトアルデヒド（中間体1−2）を使用して（フマル酸塩を生成せず）、4−［（2−フェニルシクロペンタ−2−エン−1−イル）メチル］−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−チオン（化合物112）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.5 (s, 1H), 11.3 (s, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 5H), 6.32 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.46 (brs, 1H), 2.78 (dd, J = 15.1, 3.4 Hz, 1H), 2.43-2.28 (m, 3H), 2.10 (dd, J = 13.2, 8.2 Hz, 1H) 1.82-1.67 (m, 1H).
実施例1−1（化合物113）
方法1において、4−メチルフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−［2−（4−メチルフェニル）シクロペンタ−2−エン−1−イル］メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−チオン（化合物113）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.6 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 7.33-7.12 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.38 (brs, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H).
実施例1−2（化合物114）
方法1において、4−メトキシフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−［2−（4−メトキシフェニル）シクロペンタ−2−エン−1−イル］メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−チオン（化合物114）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.8 (s, H), 11.6 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (brs, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H).
実施例1−3（化合物115）
方法1において、4−シアノフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−［5−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−シクロペンタ−1−エニル］−ベンゾニトリル（化合物115）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.41 (brs, 2H), 2.51-2.42 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 1H).
実施例1−4（化合物116）
方法1において、3−ニトロフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−［2−（3−ニトロフェニル）シクロペンタ−2−エン−1−イル］メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−チオン（化合物116）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.1 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.50 (brs, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H).
実施例2
方法2： （＋）−4−［（S ＊ ）−2−（3−フルオロフェニル）−2−シクロペンタ−2−エニルメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物117）の製造方法
Figure 2011079838
中間体D2の還元において（参照として本明細書に組み入れられるCorey, E.J.；Chen C.-P.；Reichard, G.A. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6275およびXavier, L.C.ら；Organic Syntheses 1996, 74, 50参照）、（R）−2−メチル−オキサザボロリジン触媒（20mol％）（Aldrichから商業的に入手可能）およびBH3・SMe2を使用して、（−）−（S）−2−ブロモ−シクロペンタ−2−エノール（中間体2−1）を製造した。方法2においては、光学的に富む（−）−（S）−2−ブロモ−シクロペンタ−2−エノール（中間体2−1）を使用し、3−フルオロフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を代わりに使用して、（＋）−4−［（S＊）−2−（3−フルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルエチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物117）を製造した。
旋光度［α］D 20＋116.3°（c 2.45、CHCl3中）
1H NMR 実施例129（下記参照）と同じ。
実施例2−1 （化合物118）
方法2において、（R）−2−メチル−オキサザボロリジン触媒およびBH3・SMe2を還元段階に使用し、4−フルオロフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を代わりに使用して、（＋）−4−［（S＊）−2−（4−フルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルエチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物118）を製造した。
旋光度［α］D 20＋90.0°（c 4.07、MeOH中）
化合物118のキラルHPLC分離：
下記の条件における、ラセミ化合物123（実施例3参照）からの第二溶離鏡像異性体の分離：キラルHPLC；Chiralcel OJ 4.6x250mmカラムにおける1mL／分での10％イソプロピルアルコール／ヘキサン：検出UV220nm；室温；イソクラチック；収集14.7m（ピーク2）。96％（誤差を除く）；旋光度［α］D 20＋75°（c 1.03、MeOH中）
1H NMR 実施例123（下記参照）と同じ。
実施例2−2 （化合物119）
方法2において、（R）−2−メチル−オキサザボロリジン触媒およびBH3・SMe2を還元段階に使用し、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を代わりに使用して、（＋）−4−［（S＊）−2−（3,5−ジフルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物119）を製造した。
旋光度［α］D 20＋87.8°（c 0.90、MeOH中）
1H NMR 実施例126と同じ。
実施例2−3（化合物120）
中間体D2の還元において、（S）−2−メチル−オキサザボロリジン触媒（20mol％）およびBH3・SMe2を使用し、（＋）−（R）−2−ブロモ−シクロペンタ−2−エノールを製造した。方法2において、光学的に富む（＋）−（R）−2−ブロモ−シクロペンタ−2−エノールを使用し、3−フルオロフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を代わりに使用して、（−）−4−［（R＊）−2−（3−フルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物120）を製造した。
旋光度［α］D 20−108.9°（c＝1.24、CHCl3中）
化合物120のキラルHPLC分離：化合物18と同様（前記参照）、収集12.6m（ピーク1）。99％（誤差を除く）；旋光度［α］D 20−86°（c 1.10、MeOH中）
1H NMR 実施例129（下記参照）と同じ。
実施例2−4（化合物121）
方法2において、（S）−2−メチル−オキサザボロリジン触媒およびBH3・SMe2を還元段階に使用し、4−フルオロフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を代わりに使用して、（−）−4−［（R＊）−2−（4−フルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物121）を製造した。
旋光度［α］D 20−85.6°（c 1.24、MeOH中）
1H NMR 実施例123と同じ。
実施例2−5（化合物122）
方法2において、（S）−2−メチル−オキサザボロリジン触媒およびBH3・SMe2を還元段階に使用し、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を代わりに使用して、（−）−4−［（R＊）−2−（3,5−ジフルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物122）を製造した。
旋光度［α］D 20−96.1°（c 1.32、MeOH中）
1H NMR 実施例126と同じ。
実施例3
方法3： 4−［2−（4−フルオロ−フェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物123）の製造方法
Figure 2011079838
ジオキサン（20mL）中の2−ブロモ−シクロペンタ−2−エノール（中間体D3）（1.1g、6.7mmol）および4−フルオロボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）（1.09g、7.8mmol）を、2M Na2CO3（14mL）で処理し、脱気した。Pd（PPh3）4（0.4g、約5mol％）を混合物に添加し、N2ガスで15分間脱気した。反応混合物を1時間にわたって加熱還流し、室温に冷却し、エーテルおよび水で希釈した。水性相をエーテルで抽出した。合わした相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。懸濁液を濾過し、溶媒を除去した。残渣をSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、2−（4−フルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エノール（中間体3−1）を得た。
方法Aにおいて2−（4−フルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エノール（中間体3−1）を使用して、4−［2−（4−フルオロ−フェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物123）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.3 (s, 1H), 11.1 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.025 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 1H).
実施例3−1（化合物124）
方法3において3,4−ジフルオロフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−［2−（3,4−ジフルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物124）を得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 7.41-7.34 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.40 (brs, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H).
実施例3−2（化合物125）
方法3において5−クロロチオフェン−2−ボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−［2−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物125）を得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 6.84 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.29 (brs, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 3H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H).
実施例4
方法4： 4−［2−（3,5−ジフルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物126）の製造方法
Figure 2011079838
m−キシレン（約20mL）中の2−ブロモ−シクロペンタ−2−エノール（中間体D3）（2.18g、13.4mmol）およびN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（3.5mL、21.5mmol）を、140℃に14時間加熱した。混合物から溶媒を除去し、残渣を、30％〜50％EtOAc：ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、2−（2−ブロモ−シクロペンタ−2−エニル）−N,N−ジメチル−アセトアミド（中間体4−1）1.95g（63％）を褐色油状物として得た。
ベンゼン（36mL）およびNa2CO3（5mL、2M）中の2−（2−ブロモ−シクロペンタ−2−エニル）−N,N−ジメチル−アセトアミド（中間体4−1）（1.16g、5mmol）を、EtOH（25mL）中の3,5−ジフルオロボロン酸（1.1g、6.96mmol）の溶液で処理した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）［Pd（PPh3）4］（0.3g、5mol％）を添加し、脱気した混合物を80℃に1.5時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（2x）で抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。油状物を、40％EtOAc：ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−［2−（3,5−ジフルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニル］−N,N−ジメチル−アセトアミド0.93g（70％）を淡黄色固形物として得た。このアミドを、Et2O：THF（5：1）（60mL）中で−78℃において1.5時間にわたってDIBAL（14.2mL、ヘキサン中1M）で還元した。混合物をロシェル塩溶液での水性ワークアップに付した。アルデヒド、2−（3,5−ジフルオロ−フェニル）−シクロペンタ−2−エニル］−アセトアルデヒド（中間体4−2）を約70％の収率で分離した。
方法Aにおいて、中間体4−2および3,5−ジフルオロフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−［2−（3,5−ジフルロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物126）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 7.11-7.08 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.40 (brs, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H).
実施例5
方法5： 4−［2−（2−フルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物127）の製造方法
Figure 2011079838
THF（約50mL）中の2−（2−ブロモ−シクロペンタ−2−エニル）−N,N−ジメチル−アセトアミド（中間体4−1）（1.93g、8.3mmol）を、0℃で1時間にわたってリチウムトリエチルボロハイドライド（19mL、THF中1M）と反応させた。混合物を水性ワークアップで処理し、得られたアルコールをカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−（2−ブロモ−シクロペンタ−2−エニル）−エタノール（中間体5−1）0.92gを得た。
ベンゼン（40mL）およびNa2CO3（7mL、2M）中の2−（2−ブロモ−シクロペンタ−2−エニル）−エタノール（中間体5−1）（1.21g、6.33mmol）を、EtOH（28mL）中の2−フルオロフェニルボロン酸（1.08g、7.72mmol）の溶液で処理した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、Pd（PPh3）4（0.38g、5mol％）を添加し、混合物を80℃に1.5時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（2x）で抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。油状物を、30％EtOAc：ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−［2−（2−フルオロ−フェニル）−シクロペンタ−2−エニル］−エタノール（中間体5−2）（1.21g）を得た。
アセトニトリル（20mL）中のアルコール（中間体5−2）（1.2g、5.87mmol）を、室温で1時間にわたって、4Å分子篩（1.21g）、4−メチルモルホリン−N−オキシド（1.38g、11.8mmol）およびTPAP（テトラプロピルアンモニウムペルルテネート）（0.22g、10mol％触媒）と混合した。10％EtOAc：ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムにおいて、アルデヒド、［2−（2−フルオロ−フェニル）−シクロペンタ−2−エニル］−アセトアルデヒド（中間体5−3）（約25％）を精製した。
方法Aにおいて、［2−（2−フルオロ−フェニル）−シクロペンタ−2−エニル］−アセトアルデヒド（中間体5−3）を使用して、4−［2−（2−フルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物127）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 7.41-7.36 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.16-7.63 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.52-2.37 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H).
実施例6
方法6： 4−［2−（2,4−ジフルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物128）の製造方法
Figure 2011079838
2つの化合物4−［2−（2,4−ジフルオロ−フェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1H−イミダゾールおよび4−（2−ブロモ−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1H−イミダゾール（中間体6−1）（方法5の手順によって製造されるが、ボロン酸の完全カップリングはない）の混合物を、方法Pに記載される反応にかけた。混合物（中間体6−2）を下記のようにカップリング反応に付した。ベンゼン（8mL）およびNa2CO3（1mL、2M）中の中間体6−2（0.25g、約1.1mmol）を、EtOH（6mL）中の2,4−ジフルオロボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）（0.31g）の溶液で処理した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、Pd（PPh3）4（約5mol％）を添加し、混合物を80℃に3時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（2x）で抽出した。合わした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。油状物を、30％EtOAc：ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグフィーによって精製して、中間体6−3（0.14g）を得た。
最後に、下記のような標準的方法において、Lawesson試薬を使用して、中間体6−3をチオン化合物に変換した。ジオキサン中の中間体6−3（0.14g、0.5mmol）およびLawesson試薬（2,4−ビス（4−メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジフォスフェタン−2,4−ジスルフィド）（Aldrichから商業的に入手可能）（0.45g、約1.1mmol）を、数時間にわたって還流させながら加熱した。混合物をシリカゲルに注ぎ、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカカラムに装填し、生成物を4％NH3−MeOH：CH2Cl2で溶離した。この方法によって、4−［2−（2,4−ジフルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物128）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 7.44-7.36 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.47 (brs, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H).
実施例7
方法7： 4−［2−（3−フルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物129）の製造方法
Figure 2011079838
（2−ブロモ−シクロペンタ−2−エニル）−アセトアルデヒド（中間体1−1）を、方法Pに記載した反応によって、4−（2−ブロモ−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（中間体7−1）に変換した。中間体7−1を方法6によって処理して、4−［2−（3−フルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物129）を製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.35-7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.43 (brs, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H).
実施例8
方法8： 4−［2−（2,5−ジフルオロフルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物130）の製造方法
Figure 2011079838
方法3において2,5−ジフルオロフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、2−（2,5−ジフルオロ−フェニル）−シクロペンタ−2−エノール（中間体8−1）を製造した。方法1および方法Aの手順を使用して、4−［2−（2,5−ジフルオロフルオロフェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物130）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 7.17-7.10 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.47 (brs, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H).
実施例8−1（化合物131）
方法8においてチオフェン−2−ボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−［2−チオフェン−2−イル−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物131）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.30 (brs, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 3H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H).
実施例9
方法9： 4−［3−エチル−2−（4−フルオロフェニル）−3−メチル−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物132）の製造方法
Figure 2011079838
0℃における四塩化炭素（15mL）中の3−エトキシ−シクロペンタ−2−エノン（中間体9−1）（Aldrichから商業的に入手可能）（10.0g、77.6mmol）に、NBS（15.3g、約85mmol）を30分間にわたって少しずつ添加した。0℃で1時間後、混合物をCH2Cl2と飽和NaHCO3との間に分配した。水性相をCH2Cl2で抽出した。集めた有機相をH2O（2x）で洗浄し、MgSO4で乾燥した。混合物を濾過し、蒸発乾固した。固形物をペンタン：エーテルから再結晶して、2−ブロモ−3−エトキシシクロペンタ−2−エノン（中間体9−2）13.3gを得た。
トルエン（100mL）、ベンゼン（100mL）およびH2O（50mL）中の、2−ブロモ−3−エトキシ−シクロペンタ−2−エノン（中間体9−2）（10.5g、51.2mmol）およびK2CO3（14.2g、102mmol）を、EtOH（100mL）中の4−フルオロフェニルボロン酸（9.31g、66.5）の溶液で処理した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）Pd（PPh3）4（3g、2.6mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）Pd2（dba）3（0.47g、0.5mmol）およびトリフェニルホスフィン（0.27g、1.0mmol）を添加し、混合物をN2で15分間パージした。混合物を100℃に15時間加熱した。混合物を、水およびEtOAc：ヘキサンで希釈した。EtOAc：ヘキサンで抽出した後、合わした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗油状物を、2.5％EtOAc：CH2Cl2で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−エトキシ−2−（4−フルオロ−フェニル）−シクロペンタ−2−エノン（中間体9−3）7.85g（70％）を得た。
塩化セリウム・7H2Oを、140℃に徐々に加熱しながら真空（約1トル）下に乾燥した。塩化セリルム・nH2O（3.6g、13.6mmol）を、170℃に3時間加熱しながらさらに真空乾燥した。その物質を室温に冷却し、THF（20mL）に懸濁した。攪拌を2時間継続した。THF（約20mL）中の3−エトキシ−2−（4−フルオロ−フェニル）−シクロペンタ−2−エノン（中間体9−3）（2.0g、9.1mmol）をこの混合物に添加した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化エチルマグネシウム（Aldrichから商業的に入手可能）（13mL、39mmol、エーテル中3M）を滴下した。混合物を室温に温め、15時間攪拌した。全体を0℃に冷却し、2％HCl（100mL）の添加によって鎮め、15分間攪拌した。混合物をEtOAcで抽出し、合わした有機相を蒸発させて粗生成物を得、これをさらに精製せずに次の段階に使用した。NaBH4での還元を方法Aのように行って、中間体9−4を得た。
方法Aにおいて、3−エチル−2−（4−フルオロ−フェニル）−シクロペンタ−2−エノール（中間体9−4）を使用して、4−［3−エチル−2−（4−フルオロ−フェニル）−3−メチル−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物132）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.4 (s, 1H), 11.2 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 3.37 (brs, 1H), 2.61-2.01 (一連のm, 7H), 1.58-1.49 (m, 1H), 0.97 (t, J = 8.4 Hz, 3H).
実施例9−1（化合物133）
方法9において塩化n−プロピルマグネシウム（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−［2−（4−フルオロ−フェニル）−3−プロピル−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物133）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.5 (s, 1H), 11.3 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.37 (brs, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.47-2.01 (m, 6H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例9−2（化合物134）
方法9において塩化イソプロピルマグネシウム（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−［2−（4−フルオロ−フェニル）−3−イソプロピル−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物134）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.6 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.33 (brs, 1H), 2.71-2.50 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.20-1.99 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例9−3（化合物135）
方法9において、臭化シクロプロピルマグネシウム（臭化シクロプロピル（Aldrichから商業的に入手可能）およびMg（0）から製造）を使用して、4−［3−シクロプロピル−2−（4−フルオロ−フェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物135）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 7.32 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.39 (brs, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.23-2.01 (m, 4H), 1.68-1.49 (一連のm, 2H), 0.73-0.66 (m, 1H), 0.60-0.51 (m, 3H).
実施例9−4（化合物136）
方法9において、出発物質3−エトキシ−シクロヘキサ−2−エノン、および臭化メチルマグネシウム（両方ともAldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−［2−（4−フルオロ−フェニル）−3−メチル−シクロヘキサ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物136）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10-6.90 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 2.66 (brs, 1H), 2.42-2.21 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 4H), 1.49 (s, 3H).
実施例10
方法10： 4−［2−メチル−5−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イル−メチル）シクロペンタ−1−エニル］ベンゾニトリル（化合物137）の製造方法
Figure 2011079838
トルエン（45mL）中の2−ブロモ−3−メチル−シクロペンタ−2−エノン（中間体10−1）（Aldrichから商業的に入手可能）（2.04g、11.4mmol）およびK2CO3（11mLのH2O中3.16g）を、EtOH（27mL）中の4−シアノフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）（2.2g、15mmol）の溶液で処理した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、Pd（PPh3）4（0.4g）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）、Pd2（dba）3（0.055g、約5mol％）およびトリフェニルホスフィン（0.4g）を添加し、混合物をN2で15分間パージした。混合物を80℃に15時間加熱した。混合物を水およびEtOAc：ヘキサンで希釈した。EtOAc：ヘキサンで抽出した後、合わした有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗油状物を、CH2Cl2で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−（2−メチル−5−オキソ−シクロペンタ−1−エニル）−ベンゾニトリル（中間体10−2）1.74gを得た。
方法Aにおいて、4−（2−メチル−5−オキソ−シクロペンタ−1−エニル）−ベンゾニトリル（中間体10−2）を使用して、4−［2−メチル−5−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イル−メチル）シクロペンタ−1−エニル］ベンゾニトリル（化合物137）を製造した。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.50 (brs, 1H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.45-2.13 (一連のm, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.68-1.61 (m, 1H).
実施例10−1（化合物138）
方法10において、4−ニトロフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−［3−メチル−2−（ニトロ−フェニル）−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物138）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.6 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.54 (brs, 1H), 2.64-2.09 (m, 5H), 1.78 (s, 3H), 1.64-1.53 (m, 1H).
実施例10−2（化合物139）
方法10において、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−［2−（3,5−ジフルオロフェニル）−3−メチル−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物139）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.0 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 6.77-6.63 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 3.40 (brs, 1H), 2.65-2.05 (一連のm, 5H), 1.76 (s, 3H), 1.61-1.50 (s, 1H).
実施例12
方法12： 4−［2−（4−フルオロ−フェニル）−3−メチル−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物140）の製造方法
Figure 2011079838
 2−ブロモ−3−メチル−シクロペンタ−2−エノン（中間体12−1）（Aldrichから商業的に入手可能）を、方法Aによって同族体化して、（2−ブロモ−3−メチル−シクロペンタ−2−エニル）−アセトアルデヒド（中間体12−2）を製造した。
ベンゼン（50mL）中の（2−ブロモ−3−メチル−シクロペンタ−2−エニル）−アセトアルデヒド（中間体12−2）（7.28mmol）を、Na2CO3（7.3mL、2M溶液）およびEtOH（35mL）中の4−フルオロフェニルボロン酸（1.4g、10.0mmol）で処理した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、Pd（PPh3）4触媒（0.54g、約5mol％）を添加し、出発物質が残らなくなるまで混合物を80℃に15時間加熱した。混合物をセライトで濾過した。濾液をEtOAcと水との間に分配した。水性相をEtOAcで抽出し、有機相を合わし、MgSO4で乾燥した。20％EtOAc：ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、［2−（4−フルオロ−フェニル）−3−メチル−シクロペンタ−2−エニル］−アセトアルデヒド（中間体12−3）0.8gを得た。
方法Aにおいて［2−（4−フルオロ−フェニル）−3−メチル−シクロペンタ−2−エニル］−アセトアルデヒド（中間体12−3）を使用して、4−［2−（4−フルオロ−フェニル）−3−メチル−シクロペンタ−2−エニルメチル］−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物140）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.22 (dd, J = 5.5, 9.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.39 (brs, 1H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.62-1.56 (m, 1H).
実施例16−α（化合物141）
8−クロロ−2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（化合物141）の合成方法
Figure 2011079838
65℃におけるアセトニトリル（30mL）中のCuCl2（2.0、14.8mmol）およびt−ブチルニトリル（2.3mL、17.4mmol）の混合物を、アセトニトリル（15mL）中の8−アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体J3）で10分間処理した。混合物をシリカゲル上で濃縮し、10％EtOAc：ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体16α−1）を得た。方法Eにおいて、8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体16α−1）を使用して（注：方法Eに記載したPd／Cの代わりにPtO2を使用した）、8−クロロ−2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（化合物141）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.42-7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 6.3 Hx, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.10-3.03 (m, 3H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H).
実施例16β
7−ヨード−インダン−1−オン（中間体16β−3）の合成方法
Figure 2011079838
方法Jにおいて、インダン−4−イルアミン（中間体16β−1）（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、7−アミノ−インダン−1−オン（中間体16β−2）を製造した。水（11mL）、酢酸（11mL）およびHCl（2.7mL）中の7−アミノ−インダン−1−オン（中間体16β−2）（1.44g、9.8mmol）の混合物を、0℃においてNaNO2（2.8mL中0.75g）の溶液で処理した。水中のKIの溶液（2.8mL中1.76g、10.4mmol）を添加し、混合物を60℃に1時間加熱した。混合物を冷却し、固体NaHSO3、次に水で鎮めた。生成物をCH2Cl2（3x）で抽出し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。その化合物を、60〜70％CH2Cl2：ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。7−ヨード−インダン−1−オン（中間体16β−3）（31％）を淡黄色固形物として分離した。
実施例17（化合物142）
4−インダン−2−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物142）の合成方法
Figure 2011079838
THF（15mL）中のインダン−2−イル−酢酸（Lancasterから商業的に入手可能）（中間体17−1）（1.58g、8.88mmol）を、THF（10mL）中のLiAlH4（9mL、Et2O中1M）の溶液に0℃で滴下した。混合物を室温で2時間反応させ、ロシェル塩溶液で鎮め、Et2O（3x）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。そのアルコール（1.35g、94％）を、さらに精製せずに次の段階に使用した。CH2Cl2（18mL）およびCH3CN（2mL）中の2−インダン−2−イル−エタノール（1.35g、8.32mmol）の溶液を、4Å分子篩（4.2g）、N−メチルモルホリン−N−オキシド（1.5g、13.5mmol）およびTPAP（テトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテネート（VII）（Aldrichから商業的に入手可能）（0.3g、0.85mmol）で処理した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をシリカゲルのカラムに直接注ぎ、10％EtOAc：ヘキサンで溶離して、インダン−2−イル−アセトアルデヒド（中間体17−2）1.25g（約90％）を得た。方法Aにおいてインダン−2−イル−アセトアルデヒド（中間体17−2）を使用して、4−インダン−2−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物142）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.16-7.12 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.02 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 2.76-2.57 (m, 5H).
実施例17−1（化合物143）
方法17において、インダン−2−カルボン酸（TCI Americaから商業的に入手可能）を使用して、4−インダン−2−イル−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物144）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.21 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H)
実施例17−2（化合物144）
方法17において、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−カルボン酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物144）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.06 (brs, 4H), 6.54 (s, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.96-2.78 (m, 4H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H).
実施例18（化合物145）
4−（5−フルオロ−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物145）の製造方法
Figure 2011079838
THF（30mL）中のNaH（2.64g、66mmol）およびジメチルカーボネート（4.2mL、50mmol）の混合物に、5−フルオロインダノン（Aldrichから商業的に入手可能（5g、33mmol）を添加した。65℃で30分後、混合物を室温に冷却し、HCl（水溶液）で酸性化し、Et2OまたはEtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をさらに精製せずに次の段階に使用した。ケト−エステルをAcOH（100mL）および70％過塩素酸（2mL）に溶解した。10％Pd／C（2g）を添加し、混合物を50psiで18時間水素添加した。混合物をEt2OまたはCHCl3および水で希釈し、セライトのパッドで濾過した。有機相を分離し、水性相をEt2Oで抽出した。有機画分を集め、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて残渣を得た。残渣を、15％EtOAc：ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸メチルエステル（中間体18−3）2.25gを得た。方法17において5−フルオロ−インダン−2−カルボン酸メチルエステル（中間体18−3）を使用して、4−（5−フルオロ−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物145）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 5.7, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.42 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 2H).
実施例18−1（化合物146）
方法18において、7−メチル−インダン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（4−メチル−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物146）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
実施例18−2（化合物147）
方法18において、6−メチル−インダン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（5−メチル−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物147）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).
実施例19（化合物148）
4−（5−ブロモ−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物148）の製造方法
Figure 2011079838
NaHおよびジメチルカーボネートとの反応（方法18の手順を参照）において、5−ブロモ−インダン−1−オン（中間体19−1）を使用して、5−ブロモ−1−オキソ−インダン−2−カルボン酸メチルエステル（中間体19−2）を製造した。0℃におけるTFA（80mL）中の5−ブロモ−1−オキソ−インダン−2−カルボン酸メチルエステル（4.75g、17.7mmol）の溶液を、トリエチルシラン（TES）（17.0mL、6.0当量）で処理し、18時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をEt2Oで希釈し、H2O（5x100mL）、飽和NaHCO3（3x50mL）、ブライン（1x75mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥して、粗5−ブロモ−インダン−2−カルボン酸メチルエステル（中間体19−3）を得た。20％HClを含有するAcOH中の5−ブロモ−インダン−2−カルボン酸メチルエステル（中間体19−3）の溶液を、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を1N NaOHに溶解させた。得られた混合物をEt2O（3x75mL）で洗浄し、次に、HCl（水溶液）で酸性化した。溶液をCH2Cl2（3x150mL）で抽出し、合わした有機抽出物をH2O（3x100mL）、ブライン（1x75mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、粗5−ブロモ−インダン−2−カルボン酸を得た。方法18において、5−ブロモ−インダン−2−カルボン酸を使用して、4−（5−ブロモ−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物148）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 2H).
実施例19−1（化合物149）
4−ブロモ−インダン−1−オンを下記の手順によって得た。0℃におけるCH2Cl2中の3−（2−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（Oakwood Productsから商業的に入手可能）（15.0g、65.5mmol）の溶液を、塩化オキサリル（7.2ml、1.5当量）、次に2〜3滴のDMFと反応させた。ガス発生が観察されなくなるまで、混合物を攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解させ、0℃に冷却し、AlCl3（9.6g、1.1当量）と反応させた。1時間後、混合物を水で鎮め、相を分離した。水性相をEt2O（3x150mL）で抽出し、合わした有機抽出物をH2O（3x100mL）、飽和NaHCO3（3x100mL）、ブライン（1x100mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。10％EtOAc：ヘキサンを溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって、4−ブロモインダン−1−オン10.5g（76％）を得た。方法19において4−ブロモ−インダン−1−オンを使用して、4−（4−ブロモ−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物149）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.30-3.12 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 2H).
実施例19−2（化合物150）
方法20（実施例20−4を参照）において、2,5−ジメチル桂皮酸を使用して、4,7−ジメチル−1−インダノンを製造した。方法19において、4,7−ジメチル−1−インダノンを使用して、4−（4,7−ジメチル−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物150）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 6.85 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.19 (s, 6H).
実施例19−3（化合物151）
方法19において、5−クロロ−インダン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（5−クロロ−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物151）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.22-7.12 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.02-2.91 (m, 2H).
実施例19−4（化合物152）
ベンゼン中の塩化チオニル（10.0mL、1.5当量）および3−クロロ−2−メチル−安息香酸（Aldrichから商業的に入手可能）（15.6g、91.4mmol）を、ガス発生が観察されなくなるまで還流した。室温に冷却した後、混合物を濃縮した。濃縮物をジクロロエタンで希釈し、ジクロロエタン中のAlCl3（12.2g、1.0当量）の溶液に10〜20℃で添加した。エチレンを混合物中に4時間泡立たせ、混合物を一晩攪拌した。混合物を4N HClで鎮めた。得られた相を分離し、水性相をEt2O（3x250mL）で抽出した。合わした有機抽出物を、H2O（3x150mL）、飽和NaHCO3（3x150mL）、ブライン（1x150mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。濃硫酸を添加し、混合物を85℃で1時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水で鎮めた。混合物をEt2O（3x250mL）で抽出し、合わした有機抽出物を、H2O（3x200mL）、飽和NaHCO3（3x200mL）、ブライン（1x100mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。20％EtOAc：ヘキサンを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにかけた後に、純粋6−クロロ−7−メチル−1−インダノン（11.9g、72％）を得た。方法19において6−クロロ−7−メチル−1−インダノンを使用して、4−（5−クロロ−4−メチル−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物152）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
実施例19−5（化合物153）
ベンゼン中の塩化チオニル（5.73mL、約79mmol）および2,3−ジクロロ−安息香酸（Aldrichから商業的に入手可能）（10.0g、52.4mmol）を、ガス発生が観察されなくなるまで加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濃縮した。濃縮物をジクロロエタンで希釈し、ジクロロエタン中のAlCl3（7.0g、約53mmol）に10〜20℃で添加した。エチレンを混合物中に4時間泡立たせた。混合物を一晩攪拌し、4N HClで鎮めた。得られた相を分離し、水性相をEt2O（3x250mL）で抽出した。合わした有機抽出物を、H2O（3x150mL）、飽和NaHCO3（3x150mL）、ブライン（1x150mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。濃縮物を、AlCl3（9.0g）およびNaCl（2.4g）のスラリーに130℃で添加した。得られた混合物を180℃で2時間攪拌し、次に、室温に冷却し、氷、次に濃HClで鎮めた。混合物をCH2Cl2（3x500mL）で抽出し、合わした有機抽出物を濃縮し、20％EtOAc：ヘキサンを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、6,7−ジクロロ−1−インダノン6.8g（80％）を得た。方法19において、6,7−ジクロロ−インダン−1−オンを使用して、4−（4,5−ジクロロ−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物153）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 2H).
実施例19−6（化合物154）
方法19において、3−メチル−インダン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（1−メチル−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物154）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
実施例19−7（化合物155）
方法19において、7−ヨード−インダン−1−オン（中間体16β−3）を使用して、4−（4−ヨード−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物155）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H).
実施例20（化合物156）
4−（4,5−ジフルオロ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物156）の製造方法
Figure 2011079838
エタノール（100mL）中の2,3−ジフルオロ桂皮酸（2.8g、15.2mol）（Lancasterから商業的に入手可能）（中間体20−1）の溶液を、H2（バルーン）および10％Pd／C（0.3g）で室温において16時間水素添加した。混合物をCelite（登録商標）で濾過し、溶媒を蒸発させて、3−（2,3−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸2.68g（98％）を固形物として得た。0℃におけるCH2Cl2中の3−（2,3−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸（2.7g、14.4mmol）の混合物を、塩化オキサリル（8.7mL、CH2Cl2中2M）および数滴のDMFで処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶液を暗色残渣からデカンテーションし、溶媒を真空除去した。残渣をCH2Cl2（20mL）に溶解し、CH2Cl2（25mL）中のAlCl3（1.92g、14.4mmol）の混合物に添加した。混合物を50℃で16時間加熱した。全混合物を氷水に注いだ。水性相を除去し、CH2Cl2で抽出した。有機相を合わし、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、20％EtOAc：ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、4,5−ジフルオロ−インダン−1−オン（中間体20−2）1.65g（68％）を得た。
ベンゼン（20mL）およびエーテル（20mL）中の4,5−ジフルオロ−インダン−1−オン（中間体20−2）（1.36g、8.10mmol）の溶液を、少量のヨウ素結晶、次にエチルブロモアセテート（1.4mL、12.3mmol）および亜鉛末（1.60g、24.4mmol）で処理した。混合物を、室温で、70℃に16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、残渣（（4,5−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−インダン−1−イル）−酢酸エチルエステル）をベンゼンに溶解し、触媒量のpTsOHで処理した。混合物を、Dean-Starkトラップにおいて16時間にわたって還流させながら加熱した。混合物を室温に冷却し、水性酸および酢酸エチルで希釈した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、蒸発させ、10〜15％エーテル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、E−およびZ−（4,5−ジフルオロ−インダン−1−イリデン）−酢酸エチルエステル（中間体20−3）の混合物1.1gを固形物として得た。
EtOAc（25mL）中のE−およびZ−（4,5−ジフルオロ−インダン−1−イリデン）−酢酸エチルエステル（中間体20−3）（1.1g）の混合物を、10％Pd／C（0.16g）で、H2（バルーン）下に室温において16時間水素添加した。混合物をCelite（登録商標）の層で濾過し、濾液を真空蒸発した。THF（60mL）およびMeOH（1mL）中のエステル、（4,5−ジフルオロ−インダン−1−イル）−酢酸エチルエステル（1.1g、4.58mmol）を、LiBH4（0.21g、8.5mmol）で65℃において5時間処理した。混合物を冷却し、THFを真空除去した。溶液をEtOAcおよび飽和NH4Clで希釈した。相を分離し、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過した。蒸発させた後、アルコール、2−（4,5−ジフルオロ−インダン−1−イル）−エタノール（中間体20−4）1.7g（88％）を、透明無色油状物として分離した。方法17において、2−（4,5−ジフルオロ−インダン−1−イル）−エタノール（中間体20−4）を使用して、4−（4,5−ジフルオロ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物156）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.05-6.96 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.61-2.54 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H).
実施例20−1（化合物157）
方法20において、6−フルオロ−インダン−1−オン（Lancasterから商業的に入手可能）を使用して、4−（6−フルオロ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物157）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.18-7.13 (m, 1H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.92-2.74 (m, 3H), 2.60-2.52 (dd, J = 9.0 , 6.0 Hz, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H).
実施例20−2（化合物158）
方法20において、3−（3,4−ジフルオロ−フェニル）−アクリル酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（5,6−ジフルオロ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物158）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.10-7.00 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.41-3.36 9m, 1H), 2.90-2.79 (m, 3H), 2.60-2.52 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H).
実施例20−3（化合物159）
方法20において、2−フルオロ桂皮酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（4−フルオロ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物159）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.18-7.11 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H).
実施例20−4（化合物160）
方法20において、2,5−ジメチル桂皮酸（Lancasterから商業的に入手可能）を使用して、4,7−ジメチルインダン−1−オンを製造した。方法Aにおいて、4,7−ジメチルインダン−1−オンを使用して、4−（4,7−ジメチル−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物160）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), s, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 2.83-2.47 (m, 3H), 2.23-2.18 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.95-1.76 (m, 2H).
実施例20−5（化合物161）
方法20において、8−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体16−1）を使用して（注：両方の水素添加手順において、Pd／C触媒の代わりに、50psi H2におけるアルミナ上5％Rhを使用）、4−（8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物161）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 11.7 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.81-2.60 (m, 3H), 2.49-2.35 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 4H).
実施例22（化合物162）
4−（5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−6−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物162）の合成方法
Figure 2011079838
方法Eにおいて、7,8−ジヒドロ−6H−キノリン−5−オン（中間体22−1）（参照として本明細書に組み入れられるMolinaら、Tetrahedron 1995, 51, 1265に記載のように得られる）を使用して、6−（1H−イミダゾル−4−イルメチル）−7,8−ジヒドロ−6H−キノリン−5−オン（中間体22−2）を製造した。ジエチレングリコール（10mL）中の6−（1H−イミダゾル−4−イルメチル）−7,8−ジヒドロ−6H−キノリン−5−オン（中間体22−2）（1.31g、227mmol）の溶液に、ヒドラジン（6.3mL、200mmol）、次にKOH（4.85g、56.2mmol）を添加した。混合物を170℃に5時間加熱した。混合物を水（200mL）および飽和NaHCO3で希釈した。水溶液をCHCl3（3x50mL）で抽出した。合わした有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、6−（1H−イミダゾル−4−イルメチル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン1.15g（92％）を泡状固形物として得た。方法Aに記載した適用可能な工程段階によって、そのイミダゾール化合物を使用して、4−（5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−6−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物162）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 8.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.93-2.71 (m, 3H), 2.51-2.37 (m, 3H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 1H).
実施例23（化合物163）
4−（4−クロロ−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物163）の合成方法
Figure 2011079838
方法20および方法19に記載した適用可能な工程段階において、2−クロロ桂皮酸（中間体23−1）（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−クロロ−インダン−2−カルボン酸メチルエステル（中間体23−2）を製造した。方法17および方法Aに記載した適用可能な工程段階において4−クロロ−インダン−2−カルボン酸メチルエステル（中間体23−2）を使用して、4−（4−クロロ−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物163）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.13 (brs, 3H), 6.60 (s, 1H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.09-2.93 (m, 2H).
実施例23−1（化合物164）
方法20において、3,5−ジフルオロ桂皮酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、5,7−ジフルオロインダン−1−オンを製造した。方法23において、5,7−ジフルオロインダン−1−オンを使用して、4−（4,6−ジフルオロ−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物164）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.01-2.83 (m, 2H).
実施例23−2（化合物165）
方法20および方法19に記載した適用可能な工程段階において、3−フルオロ−5−メトキシ桂皮酸（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−フルオロ−6−メトキシ−インダン−2−カルボン酸メチルエステルを中間体として製造した。この物質を、方法17および方法Aに記載した適用可能な工程段階に付して、4−（4−フルオロ−6−メトキシ−インダン−2−イル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物165）を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 6.68-6.65 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H).
実施例24（化合物166）
4−（4−クロロ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物166）の合成方法
Figure 2011079838
方法20に記載した適用可能な工程段階において、2−クロロ桂皮酸（中間体23−1）（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−クロロ−インダン−1−オン（中間体24−1）を製造した。トリエチルホスホノアセテート（3.5mL、17.2mmol）を、THF（25mL）中のNaH（0.69g、12.2mmol）の混合物に添加した。30分後、THF（20mL）中の4−クロロ−インダン−1−オン（中間体24−1）（1.46g、8.8mmol）の溶液を、混合物に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶液を水で鎮め、EtOAcで希釈した。相を分離し、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧蒸発した。残渣を、3％EtOAc：ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトフラフィーに付した。不飽和エステルを含有する画分を集め、蒸発させて、生成物1.67gを得た。EtOAc中のエステル（1.67g、7.06mmol）の混合物を、アルミナ上の5％Rh（0.14g）の存在下に、40〜50psi H2において、室温で2日間水素添加した。混合物を、Celite（登録商標）のプラグで濾過し、真空濃縮して、（4−クロロ−インダン−1−イル）−酢酸エチルエステル（中間体24−2）を製造した。方法17および方法Aに記載した適用可能な工程段階において、（4−クロロ−インダン−1−イル）−酢酸エチルエステル（中間体24−2）を使用して、4−（4−クロロ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物166）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.16-7.04 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 3H), 2.60 (dd, J = 8.7, 6 Hz, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H).
実施例24−1（化合物167）
方法24において4−ブロモインダノン（実施例19−1の手順によって得られる）（化合物149）を使用して、4−（4−ブロモ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物167）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.31 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 2.99-2.78 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H).
実施例24−2（化合物168）
方法24に記載した適用可能な工程段階において、6,7−ジヒドロ−5H−キノリン−8−オン（参照として本明細書に組み入れられるLemkeら、J. Med. Chem., 1977, 20, 1351に記載のように得られる）を使用して、E−およびZ−（6,7−ジヒドロ−5H−キノリン−8−イリデン）−酢酸エチルエステルを製造した。注：エステルの混合物の還元手順は次の通りであった：E−およびZ−（6,7−ジヒドロ−5H−キノリン−8−イリデン）−酢酸エチルエステル（2.3g、10.6mmol）を、TFA（20mL）およびPtO2（150mg）の混合物中で、50psi H2において、室温で50分間にわたって水素添加した。混合物を、Celite（登録商標）の層によって、EtOAcを使用して濾過した。濾液を砕いた氷に添加し、NaOH溶液で塩基性（pH8）にした。水性相をEtOAcで抽出し、集めた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルに添加し、蒸発乾固した。20％EtOAc：ヘキサンを使用してシリカゲルカラムでその物質を溶離して、（5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル）−酢酸エチルエステル1.77g（77％）を得た。方法17および方法Aに記載した適用可能な工程段階において、（5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イル）−酢酸エチルエステル）を使用して、4−（5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−8−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物168）を製造した。
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 4.5, 7.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.78 (brs, 2H), 2.73-2.64 9m, 1H), 1.90-1,82 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H).
実施例25（化合物169）
［2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−イリデン］−アセトニトリル（化合物169）の合成方法
Figure 2011079838
DMF（25mL）中の2−（1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体E4）（2.11g、9.3mmol）の溶液を、トリエチルアミン（1.9mL、13.6mmol）およびトリフェニルメチルクロリド（トリチルクロリド）（2.74g、9.6mmol、DMF（25mL）に滴下）で処理した。室温で16時間後、混合物を水とジクロロメタンとの間に分配した。水性相をジクロロメタンで抽出し、有機相を集め、MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。その物質をシリカゲルのカラムに装填し、50％EtOAc：ヘキサンで溶離した。適切な画分を集め、2−（1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体25−1）3.58g（82％）を、白色固形物として分離した。DMF（25mL）中の水素化ナトリウム（1.2当量）を、ジエチル（シアノメチル）ホスホネート（Aldrichから入手可能）（1.3当量）（滴下）と反応させた。室温で30分後、DMF（20mL）中の2−（1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体25−1）の溶液を、混合物に滴下した。混合物を室温で16時間攪拌した。DMF中の調製NaHおよびジエチル（シアノメチル）ホスホネートの他のアリコート（1.2当量）を、混合物に添加し、溶液を40℃に18時間加熱した。混合物を、飽和NH4Clで鎮め、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。40％EtOAc：ヘキサンを使用してシリカゲルカラムからその物質を溶離した。2つの異性体EおよびZ（トランスおよびシス）をカラムから集め、次の段階に進めた。
［2−（1−トリチル−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−イリデン］−アセトニトリルの混合トランスおよびシス異性体（0.33g）の溶液を、95％TFA（トリフルオロ酢酸、9.5mL）および水（0.5mL）中で室温において2時間攪拌して、トリチル保護基を除去した。混合物のpHを2M NaOHで調節し、EtOAcで抽出した。混合物を水性ワークアップに付し、シリカゲル上で濃縮した。CH2Cl2中の5％NH3・MeOHを使用してシリカゲルカラムからその物質を溶離して、［2−（1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−イリデン］−アセトニトリル（トランス異性体）（中間体25−2）（約0.1g）を透明無色油状物として得た。シス異性体（中間体25−3）（0.27g）を同じ方法で分離した。方法Aに記載した適用可能な工程段階において、［2−（1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−イリデン］−アセトニトリル（中間体25−2）を使用して、［2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−イリデン］−アセトニトリル（化合物169、トランス異性体）を製造した。
H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.61 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H).
実施例25−1（化合物170）
方法Aに記載した適用可能な工程段階における中間体25−3（前記の製造法参照）を使用して、［2−（2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾル−4−イルメチル）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−イリデン］−アセトニトリル（化合物170シス異性体）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 11.7 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.58-2.38 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H).
実施例26（化合物171）
4−（5−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物171）の合成方法
Figure 2011079838
ジエチルエーテル（60mL）中の3−（t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピオンアルデヒド（中間体26−1）（1.5g、7.96mmol）（参照として本明細書に組み入れられるBerqueら、J. Org. Chem. 1999, 373に記載のように得られる）を、−30℃において、アリルMgBr（9.6mL、エーテル中1.0M）の溶液で処理した。混合物を0℃に温め、この温度で1時間維持した。溶液を水（30mL）で希釈し、層を分離した。水性相をエーテル（2x15mL）で抽出した。有機相を合わし、MgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、減圧蒸発した。粗物質を、10％EtOAc：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、1−（t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキサ−5−エン−3−オール（中間体26−2）1.7g（93％）を得た。THF（10mL）中の1−（t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ヘキサ−5−エン−3−オール（中間体26−2）（0.94g、4.1mmol）を、KHMDS（14.8mL、トルエン中0.5M）で0℃〜20℃において1時間処理した。2−ブロモ−2−メチルプロペン（1.1gmL、8.2mmol）を、0℃においてシリンジで添加した。混合物を室温に温めた。攪拌を16時間継続した。混合物を水で鎮めた。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空蒸発した。残渣を、5％エーテル：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、t−ブチル−ジメチル−［3−（2−メチル−アリルオキシ）−ヘキサ−5−エニルオキシ］−シラン（中間体26−3）1.16g（86％）を得た。
CH2Cl2中のt−ブチル−ジメチル−［3−（2−メチル−アリルオキシ）−ヘキサ−5−エニルオキシ］−シラン（中間体26−3）（1.0g、3.73mmol）の溶液を、Grubbs触媒（260mg、0.32mmol）（Stremから商業的に入手可能）で処理した。反応の経過をTLCで追い、室温で3日後に終了した。溶媒を真空除去し、その物質を、2％エーテル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、t−ブチル−ジメチル−［2−（5−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−エトキシ］−シラン（中間体26−4）約450mgを得た。エーテル（7mL）中のt−ブチル−ジメチル−［2−（5−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−エトキシ］−シラン（中間体26−4）（約450mg）の溶液を、TBAF（5mL、THF中1M）で室温において3時間処理した。混合物をエーテル（20mL）で希釈し、水（1x10mL）で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空蒸発した。30〜60％EtOAc：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって、2−（5−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−エタノール100mgを得た。
CH2Cl2（1mL）中の塩化オキサリル（0.5mL、1mmol）の溶液を、DMSO（0.080mL、1.1mmol）で−78℃において30分間処理した。2−（5−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−エタノール（100mg）の溶液を添加し、混合物を30分間攪拌した。トリエチルアミン（0.5mL、約3mmol）を添加し、混合物を45分間攪拌した。溶液を水およびCH2Cl2（10mL）で鎮めた。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、30％EtOAc：ヘキサンで溶離するシリカゲル上で精製して、（5−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−アセトアルデヒド（中間体26−5）90mgを得た。方法Aに記載した適用可能な工程段階において、（5−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル）−アセトアルデヒド（中間体26−5）を使用して、4−（5−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾール−2−チオン（化合物171）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.8 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.73-3.62 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.61 (s, 3H).
実施例P（化合物41）
方法P： 4−（1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物41）の製造方法
Figure 2011079838
THF（15mL）および水（15mL）中の4−（1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イルメチル）−1H−イミダゾール；フマル酸塩（実施例Aに記載した中間体A5、340mg、1.81mmol）の溶液を、NaHCO3（1.52g、18mmol）で室温において30分間処理した。フェニルクロロホルメート（600mL、4.7mmol）を添加し、65℃で1時間攪拌した。混合物を水（30mL）で希釈し、EtOAc（3x30mL）で抽出した。有機部分を合わし、溶媒を除去した。残渣を、EtOH（15mL）：水（15mL）に溶解し、Na2CO3（500mg）で95℃において1.5時間処理した。混合物を室温に冷却し、生成物をガラスフリットに集めて、4−（1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−ペンタレン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物41）（約50％）を白色固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO -d6): δ 9.69 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.70 (brs, 1H), 2.40-2.30 (m, 3H), 2.12-1.99 (m, 9H), 1.85-1.78 (m, 1H).
実施例P2（化合物42）
方法Aおよび方法Pの適用可能な段階において、3−メチル−シクロペンタ−2−エノン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（3−メチル−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物42）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 9.67 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.82-2.11 (m, 3H), 2.0-1.96 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.50-1.46 (m, 1H).
実施例P3（化合物43）
方法Aおよび方法Pの適用可能な段階において、2−エチル−シクロペンタ−2−エノン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（2−エチル−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物43）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 6.05 (s, 1H), 5.38 (brs, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.75 (brs, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.25-1.98 (一連のm, 7H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.07 (t, J = 10 Hz, 3H).
実施例P4（化合物44）
方法Aおよび方法Pの適用可能な段階において、2,3−ジメチル−シクロペンタ−2−エノン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（2,3−ジメチル−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物44）を製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 6.04 (s, 1H), 2.73 (brs, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.55-1.46 (m, 1H).
実施例P5（化合物45）
方法Aおよび方法Pの適用可能な段階において、3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物45）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 9.86 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.16-7.04 (m, 4H), 5.96 (s, 1H), 2.97 (brs, 1H), 2.69-2.29 (一連のm, 5H), 1.66-1.60 (m, 3H).
実施例P6（化合物46）
方法Aおよび方法Pの適用可能な段階においてインダン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−インダン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物46）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 9.83 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.95-2.63 (m, 3H), 2.30-2.12 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 1H).
実施例P7（化合物47）
方法Aおよび方法Pの適用可能な段階において、3−メチル−インダン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（3−メチル−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物47）を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ (鏡像異性体) 9.85 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 4H), 6.00 (5.92) (s, 1H), 3.34-2.86 (一連のm, 2H), 2.37-2.22 (一連のm, 2H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.18 (1.25) (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50-1.14 (m, 2H).
実施例P8（化合物48）
方法Aおよび方法Pの適用可能な段階において、4−メチル−インダン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（4−メチル−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オンを製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 9.83 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.02-6.91 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 3.28 (brs, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.65-1.61 (m, 1H).
実施例P9（化合物49）
方法Aおよび方法Pの適用可能な段階において、5−フルオロ−インダン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（5−フルオロ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物49）を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 9.83 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.14-6.91 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.88-2.60 (m, 3H), 2.31-2.14 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H).
実施例P10（化合物50）
方法Aおよび方法Pの適用可能な段階において、5−メトキシ−インダン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（5−メトキシ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物50）を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 9.81 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.02-6.67 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.83-2.59 (一連のm, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 1H).
実施例P11（化合物51）
方法Aおよび方法Pの適用可能な段階において、5−ブロモ−インダン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（5−ブロモ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物51）を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 9.83 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.29 (brs, 1H), 2.87-2.61 (一連のm, 3H), 2.31-2.14 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 1H).
実施例P12（化合物52）
方法Aおよび方法Pの適用可能な段階において、6−メチル−インダン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（6−メチル−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物52）を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 9.87 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.80-2.66 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.36-2.11 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 1H).
実施例P13（化合物53）
方法Aおよび方法Pの適用可能な段階において、6−メトキシ−インダン−1−オン（Aldrichから商業的に入手可能）を使用して、4−（6−メトキシ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物53）を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 w/ TMS): δ 9.86 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69 (brs, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.78-2.65 (一連のm, 3H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 1H).
実施例Q（化合物54）
4−（1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物54）および4−（4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ［b］チオフェン−5−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物55）の製造方法
Figure 2011079838
2−（1H−イミダゾル−4−イルメチレン）−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン（中間体E4、実施例Eに記載、1.4g）を、方法Pの適用可能な段階に付して、4−（1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物54）（約50％）を白色固形物として分離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 w/ TMS) δ 9.70 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 3H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.75-1.68 ( m, 1H).
6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ［b］チオフェン−4−オンからの4−（4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ［b］チオフェン−5−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物55）の合成を、下記に示すように、方法Pの適用可能な反応順序において、4−（4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ［b］チオフェン−5−イルメチル）−1H−イミダゾール（実施例Aに記載の中間体F3）から完結した：
Figure 2011079838
4−（4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ［b］チオフェン−5−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物55）：
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.83-2.60 (m, 3H), 2.28-2.15 (m, 3H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 1H).
実施例R（化合物56）
方法R： 4−（3−ヒドロキシメチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物56）の合成
Figure 2011079838
8−（2−ベンジルオキシ−エチル）−1,4−ジオキサ−スピロ［4.5］デカン（中間体R1、1.02g、3.70mmol）（参照として本明細書に組み入れられるCiufoliniらの文献、J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 8016に記載のように得られる）を、アセトン（100mL）：H2O（5mL）に溶解し、TsOH（140mg、0.74mmol）と45℃で5時間反応させた。標準水性ワークアップを行った後に、その物質をSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、4−（2−ベンジルオキシ−エチル）−シクロヘキサノン（97％）を無色油状物として得た。
−78℃におけるTHF（50mL）中のLDA（33mL、Et2O中1.5M）の溶液を、4−（2−ベンジルオキシ−エチル）−シクロヘキサノン（9.5g、40.2mmol）で処理した。混合物を0℃に30分間温め、次に、−78℃に再冷却し、HMPA（7mL）を添加した。メチルシアノホルメート（4.1mL、85mmol）を添加し、混合物を15分間攪拌し、次に、水性鎮静化およびワークアップを行った。生成物を、10％EtOAc：Hxで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製した。5−（2−ベンジルオキシ−エチル）−2−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル5.8g（49％）を分離し、−10℃におけるMeOH中の当量のNaBH4で還元して、アルコール（中間体R2）を得た。中間体R2を、30〜50％EtOAc：Hxで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製した（収率約90％）。
ピリジン（10mL）中の5−（2−ベンンジルオキシ−エチル）−2−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（中間体R2、0.72g、2.48mmol）の溶液を、SOCl2（0.73mL、12.4mmol）で−20℃において処理した。混合物を15分間反応させ、次に、55℃に16時間温めた。溶媒を真空除去し、残渣をエーテルで0℃において希釈した。溶液を水で鎮め、1M HCl、5％NaOHおよびブラインで洗浄した。有機物質をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。混合物をベンゼンで希釈し、真空下の共沸蒸留によって水を除去した。残渣をベンゼン（15mL）に溶解し、DBU（0.76mL、5mmol）を添加した。混合物を室温で30分間反応させた。ワークアップ、および20％EtOAc：Hxで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーに付した後に、5−（2−ベンジルオキシ−エチル）−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸メチルエステル（中間体R3）0.56g（82％）を分離した。
中間体R3をTHF（100mL）に溶解し、THF（160mL）中のDIBAL（70mL、ヘキサン中1M）の溶液に−35℃で35分間にわたって添加した。混合物をロシェル塩溶液で鎮め、エーテルで抽出した。乾燥残渣を、30％EtOAc：Hxで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、［5−（2−ベンジルオキシ−エチル）−シクロヘキサ−1−エニル］−メタノール4.6g（80％）を得た。DMF（60mL）中のそのアルコール（4.0g、18.7mmol）の溶液を、トリエチルアミン（3mL）、次にTBSCl（3.0g、22.4mol）で、室温において20分間処理した。残渣を水性ワークアップから分離し、クロマトグラフィーによって精製して、［5−（2−ベンジルオキシ−エチル）−シクロヘキサ−1−エニルメトキシ］−tert−ブチル−ジメチル−シラン（中間体R4、3.6g（63％））を得た。THF（20mL）中のベンジルおよびtert−ブチル−ジメチル−シリル保護アルコール（中間体R4、2.0g、5.55mmol）を−70℃に冷却し、NH3をこのフラスコ中で凝縮させた（約20mL）。Naチャンクを添加し、混合物を−70℃で15分間攪拌した。混合物を−30℃に20分間温めた。混合物をNH4Clで鎮め、ベンジル保護基を除去したアルコールを、抽出によって分離した。残渣を、25％EtOAc：Hxで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製した（99％）。
下記のように、アルコールを標準「Swern」プロトコル（上記Mancuso Synthesis参照）によって酸化した。アルコール2−［3−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキサ−3−エニル］−エタノール（1.3g、5.89mmol）を、CH2Cl2（30mL）中の塩化オキサリル（3.55mL、7.1mmol）の溶液に、DMSO（0.63mL、8.9mmol）と共に−78℃で添加した。40分後、NEt3（2.51mL）を添加し、混合物を室温に温めた。標準水性ワークアップおよび精製を行った後に、［3−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロヘキサ−3−エニル］−アセトアルデヒド（中間体R5）（約95％）を分離した。アルデヒド（中間体R5）を、方法Pの適用可能な段階に付して、4−（3−ヒドロキシメチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物56）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 6.04 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15-2.06 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.29-1.15 (m, 1H).
実施例R2（化合物57）
4−（3−メチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物57）の合成方法
Figure 2011079838
5−（2−ベンジルオキシ−エチル）−シクロヘキサ−1−エンカルボン酸メチルエステル（方法Rによって実施例R1において得た中間体R3）を、DIBALで還元した。0℃におけるTHF（20mL）中の、得られたアルコール（中間体R7、1.18g、4.81mmol）を、三酸化硫黄−ピリジン（1.15g、7.21mmol）で3時間処理した。LiAlH4（15mL、15mmol）を混合物に0℃で注入した。溶液を室温に18時間温めた。混合物を水性ワークアップに付し、クロマトグラフィーによって精製して、［2−（3−メチル−シクロヘキサ−3−エニル）−エトキシメチル］−ベンゼン（中間体R8、0.90g、82％）を得た。Na／NH3での脱保護、次に「Swern」酸化に付して、（3−メチル−シクロヘキサ−3−エニル）−アセトアルデヒド（中間体R9）を製造した。（3−メチル−シクロヘキサ−3−エニル）−アセトアルデヒド（中間体R9）を、方法Aおよび方法Pの適用可能な段階に付して、4−（3−メチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物57）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.64 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.94-1.74 (m, 4H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.09-0.96 (m, 1H).
実施例R3（化合物58）
4−（3−エチル−4−メチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物58）の合成
Figure 2011079838
 （3−エチル−4−メチル−シクロヘキサ−3−エニル）−アセトアルデヒド（実施例Kにおいて製造した中間体K1）を、方法Aおよび方法Pの適用可能な段階に付して、4−（3−エチル−4−メチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物58）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.05 (s, 1H), 2.29 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.00-1.97 (m, 4H), 1.75-1.59 (m, 6H), 1.26-1.12 (m, 1H), 1.0-0.88 (m, 4H).
実施例R4（化合物59）
4−（3−エチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物59）の製造方法
Figure 2011079838
4−（2−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキサノン（中間体R10、6.8g、52.6mmol；Ciufoliniらによる文献、J. Amer. Chem. Soc. 1991, 113, 8016に記載のように得られる）をCH2Cl2（75mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（9.2mL、52.6mmol）、次にトリ−イソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（TIPSTf）（15.3g、50.2mmol）で−30℃において処理した。反応混合物を0℃に1時間温めた。混合物を水性ワークアップに付し、SiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、4−（2−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−シクロヘキサノン（中間体R11、11.8g（82％））を得た。中間体R12を経て、中間体R11を、飽和アルデヒド、5−（2−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−シクロヘキサ−1−エンカルボアルデヒド（中間体R13）に変換した。
THF（60mL）中のTMS−ジアゾメタン（4.61mL、9.22mmol）の溶液を、n−BuLi（5.0mL、7.99mmol）と−78℃で0.5時間反応させた。5−（2−トリイソプロピルシラニルオキシ−エチル）−シクロヘキサ−1−エンカルボアルデヒド（中間体R13）をカニューレで添加した。混合物を−78℃で1時間、0℃で1時間反応させた。ワークアップおよびクロマトグラフィー精製を行った後に、［2−（3−エチニル−シクロヘキサ−3−エニル）−エトキシ］−トリイソプロピル−シラン（中間体R14）1.44g（77％）を分離した。0℃におけるTHF（70mL）中の中間体R14にテトラブチルアンモニウムフルオリド（TBAF）を注入した。室温で2時間後、混合物を水性ワークアップに付した。その物質をクロマトグラフィーによって精製して、アルコール、2−（3−エチニル−シクロヘキサ−3−エニル）−エタノール0.68g（98％）を得た。アルコールをSwern反応によって酸化してアルデヒドを得、アルデヒドを方法Aの適用可能な段階に付して、4−（3−エチニル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1H−イミダ−ル（中間体R15）を得た。
EtOH（20mL）中のNiCl2（0.364g、2.81mmol）の混合物を、水素ガスでの溶液の飽和後に、NaBH4（0.053mg、1.40mmol）と室温で15分間反応させた。エチレンジアミン（0.17g、2.81mmol）、次にアルキニルイミダゾール（中間体R15、0.26g、1.40mmol）を、水素ガス雰囲気下に室温で45分間にわたって添加した。混合物を濾過し、クロロホルムで希釈し、水性ワークアップに付した。残渣をSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、4−（3−ビニル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1H−イミダゾール（72％）を得た。0℃におけるエタノール（3mL）中の4−（3−ビニル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1H−イミダゾール（0.09g、0.47mmol）に、H2NNH2−H2O（0.93mL、19.1mmol）、次にH2O2（30％）（0.488g、14.4mmol）を添加し、混合物を0℃で45分間、室温でさらに6時間攪拌した。反応を鎮め、その物質を水性ワークアップによって精製した。そのイミダゾール化合物を、フマル酸塩の分離によってさらに精製した。方法Pの適用可能な段階によって、そのフマル酸塩を4−（3−エチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物59）に変換した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.05 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 2.31 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.03-1.10 (m, 9H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例S（化合物60）
4−（3,4−ジメチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物60）の製造方法
Figure 2011079838
MeOH（5mL）中の中間体M5（実施例Mによって得られる；0.53g、1.77mmol）に、KOH水溶液（5M溶液15mL）を添加し、混合物を32時間にわたって還流させながら加熱した。混合物を減圧濃縮し、H2O（5mL）で希釈し、CHCl3で充分に抽出した。合わした有機部分をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。得られたイミダゾールを、MeOH中で当モル量のフマル酸と共に、全ての固形物が消失するまで攪拌し、次に少量のジエチルエーテルを添加することによって、再結晶した。4−（3,4−ジメチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1H−イミダゾール−フマレート0.27g（57％）を淡黄色結晶として得た。4−（3,4−ジメチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1H−イミダゾールフマレートを、方法Pの適用可能な段階に付して、4−（3,4−ジメチル−シクロヘキサ−3−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物60）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): d 6.04 (s, 1H), 2.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.00-1.96 (m, 3H), 1.79-1.69 (m, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.21-1.17 (m, 1H).
実施例T（化合物61および化合物62）
R−（＋）−4−（5−フルオロ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物61）およびS−（−）−4−（5−フルオロ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物62）の製造方法
Figure 2011079838
アルゴン下−30℃におけるTHF（無水、373mL）中の1,3−ジチアン（Aldrichから入手可能、34.1g、283.4mmol）に、n−BuLi（シクロヘキサン中の2M溶液136.0mL）を、反応の内部温度が−25℃未満に維持される速度で添加した。添加を終了した後、反応を−15℃に温め、2時間攪拌した。次に、反応を0℃に温め、THF（無水、1L）中の5−フルオロ−インダン−1−オン（中間体T1、Aldrichから商業的に入手可能）（34.0g、226.7mmol）を2時間にわたって滴下した。0℃で20時間攪拌した後、反応を減圧濃縮し、残渣をEt2O（600mL）に取り、1N HCl、H2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、減圧濃縮した。この残渣をベンゼン（1L）に取り、p−トルエンスルホン酸−H20（8.6g、45.3mmol）を添加した。この溶液を、Dean Starkトラップを取り付けたフラスコ中で、H2Oが収集されなくなるまで還流した。反応を20℃に冷却し、H2O、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮した。この残渣を、氷AcOH（1L）および濃HCl（400mL）の溶液に取り、3時間にわたって還流させながら加熱した。反応を減圧濃縮し、トルエン（100mL）と共に回転蒸発器で蒸留（3回）することによる水性液の共沸除去に付した。残渣をEt2O（200mL）に取り、洗液が中性になるまでH2Oで洗浄した。この溶液をNaOH（5％水溶液各75mL）で3回抽出し、合わした水性部分をEt2O（各50mL）で3回洗浄し、次に、脱色炭で処理し、セライトで濾過した。得られた水溶液を0℃に冷却し、濃HClでpH3に注意深く酸性化し、CH2Cl2で3回抽出した。合わした有機部分をH2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮した。得られた固形物をヘキサンから再結晶して、ラセミカルボン酸（中間体T2）26.2g（64％）を得た。
還流アセトン（500mL）中のラセミカルボン酸（中間体T2、107.1g、595.0mmol）に（−）−シンコニジン（175.2g、595.0mmol）を少しずつ添加した。大部分の固形物が溶解するまで、追加のアセトンを還流混合物に徐々に添加した（最終容量3.5L）。溶液を熱いうちに濾過し、次に、800mLに容量を減少させ、H2O（900mL）を攪拌しながら添加した。得られた溶液を室温で16時間置いた。得られた固体塩を濾過によって取り、アセトンおよびH2Oから同様の方法でさらに4回再結晶して、白色固形物を得、これを0℃の5N HCl（200mL）に取った。この溶液をEt2O（各200mL）で3回抽出し、合わしたEt2O部分を1N HCl、H2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮して、（S）−5−フルオロ−インダン−1−カルボン酸（中間体T3）18.9g（理論量の35％）を淡色固形物として得た。
［α］20 D−33.5（c＝3.66、ベンゼン）
下記に記載する化合物62の合成に関して上記の反応式に示した手順と同様に、（S）−5−フルオロ−インダン−1−カルボン酸（中間体T3）を、R−（＋）−4−（5−フルオロ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物61）の合成に使用した。
化合物61：
［α］20 D＋12.5（c＝0.6、DMSO）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 1H).
中間体T3を分割で除いた母液を合わし、アセトンが残らなくなるまで減圧濃縮し、0℃の5N HClでpH3に酸性化した。この溶液をEt2O（各200mL）で3回抽出し、合わしたEt2O部分を1N HCl、H2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮して、黄色固形物（71g）を得た。この残渣をヘキサンから再結晶して、R鏡像異性体に富む純粋5−フルオロ−インダン−1−カルボン酸（中間体2a、58.6g、325.5mmol）を得た。還流アセトン（1L）中の中間体2aに、微粉砕ブルシン（128.4g、325.5mmol）を添加した。大部分の固形物が溶解した後に、溶液を熱濾過し、H2O（1L）を徐々に添加しながら再び加熱還流した。過剰のアセトンを、溶液が濁るまで沸騰させて除去した。固形物が現れるまで、溶液を再結晶皿に1ヶ月置いた。得られた固形物を砕き、濾過し、アセトンおよびH2Oから同様の方法でさらに4回再結晶して、淡黄褐色固形物を得、0℃の1N HCl（150mL）に取った。この溶液をEt2O（各75mL）で3回抽出し、合わしたEt2O部分を1N HCl、H2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧濃縮して、（R）−5−フルオロ−インダン−1−カルボン酸（中間体T4）6.13gを淡色固形物として得た（これは、ナトリウム光を、20℃において［α］20 D＋31.8（c＝4.49、ベンゼン）で旋光させる）。
アルゴン下0℃におけるTHF（無水、30mL）中のLAHの溶液（THF中の1M溶液33.8mL）に、THF（無水、30mL）中のカルボン酸（中間体T4、3.04g、16.90mmol）をシリンジで滴下した。この混合物を0℃で30分間攪拌し、次に、20℃で1時間攪拌した。次に、反応を0℃に再冷却し、H2O（1.3mL）、15％NaOH水溶液（1.3mL）およびH2O（2.6mL）の連続添加によって鎮めた。この混合物を20℃で30分間攪拌し、次に濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を、20％EtOAc：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、アルコール2.69g（中間体T5、96％）を得た（［α］20 D＋17.1（c＝6.04、ベンゼン））。
アルゴン下0℃におけるTHFの溶液（無水、125mL）中のトリフェニルホスフィン（10.62g、40.48mmol）を、DEAD（6.77g、38.86mmol）で処理した。5分間攪拌した後、アルコール（中間体T5、2.69g、16.93mmol）、およびTHF（無水、50mL）中のアセトンシアノヒドリン（3.31g、38.86mmol）をカニューレで同時に添加した。この混合物を20℃で20時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をEt2Oに取り、K2CO3飽和水溶液、H2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残渣を、20％EtOAc：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、ニトリル（中間体T6）2.69gを得た。この混合物をさらに精製せずに使用した。
アルゴン下−78℃におけるEt2O（無水、50mL）中のニトリル（中間体T6、2.00g、11.43mmol）に、DIBAL（THF中の1M溶液22.9mL）を添加し、反応を−40℃に徐々に温めた。薄層クロマトグラフィーによって出発物質が見られなくなるまで、追加のDIBAL（THF中の1M溶液21.0mL）を、−40℃で24時間にわたって反応混合物に添加した。反応を酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液で鎮めた。20℃で1時間攪拌した後、固形物を濾過によって除去し、濾液をEt2Oに取り、H2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残渣を、10％EtOAc：ヘキサンで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、純粋アルデヒド0.94g（中間体T7、47％）を得た。
［α］20 D−2.5（c＝5.58、ベンゼン）
EtOH（無水、15mL）中のアルデヒド（中間体T7、0.90g、5.06mmol）の溶液を、トシルメチルイソシアニド（TosMIC）（0.94g、4.81mmol）およびNaCN（0.013g、0.25mmol）で20℃において20分間処理した。この混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を、NH3で飽和したMeOH（無水、10mL）に取り、密閉試験管において100℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、10％MeOH：CH2Cl2で溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、イミダゾール（中間体T8）0.59g（54％）を得た（これは、ナトリウム光を、20℃において［α］20 D−14.7（c＝3.72、MeOH）で旋光させる）。
THF（15mL）およびH2O（15mL）の溶液中のイミダゾール（中間体T8、0.55g、2.56mmol）に、NaHCO3（2.15g、25.60mmol）、次にフェニルクロロホルメート（1.00g、6.40mmol）を添加した。65℃で2時間加熱した後、混合物を冷却し、H2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残渣をEtOH（10mL）およびH2O（15mL）に取り、Na2CO3（0.77mL、7.29mmol）で処理し、1時間にわたって還流させながら加熱した。冷却した後、固形物を濾過によって取り、H2O、Et2Oで洗浄し、高真空下に20時間乾燥して、化合物62（0.39g、66％）を得た。
［α］20 D−10.0（c＝1.08、DMSO）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.92-2.68 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.32-2.09 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 1H).
実施例U（化合物63）
4−（5−ヒドロキシ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物63）の製造方法
Figure 2011079838
CH2Cl2（10mL）およびジヒドロピラン（5mL）中の5−ヒドロキシインダノン（Aldrichから入手可能、1.48g、10mmol）の溶液を、樟脳スルホン酸（約50mgの触媒量）で0℃において処理した。混合物を室温に温め、2時間攪拌した。混合物を水性ワークアップに付し、エーテルで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。保護インダノン、5−（テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ）−インダン−1−オンをさらに精製せずに次の段階に使用した。
方法Aおよび方法Pの適用可能な段階において、5−（テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ）−インダン−1−オンを使用して、化合物63を製造した。注：ヒドロキシ化合物1−（1H−イミダゾル−4−イルメチル）−インダン−5−オール（中間体U4、上記反応式に示す）と、THP保護化合物4−［5−（テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ）−インダン−1−イルメチル］−1H−イミダゾールとの分離を、CH2Cl2中の3〜5％NH3−MeOHで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって行った。
4−（5−ヒドロキシ−インダン−1−イルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物63）：
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 6.93 (d, J = 13 Hz, 1H), 6.62-6.53 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 2.83-2.68 (m, 4H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.16-1.69 (m, 1H).
実施例V（化合物64）
4−（2−エチル−3−メチル−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物64）の製造方法
Figure 2011079838
2−ブロモ−3−メチル−シクロペンタ−2−エノン（中間体V1、Aldrichから商業的に入手可能）（18mmol）を、MeOH中の0.4M CeCl3 7H2O（66mL）に0℃で溶解させた。水素化硼素ナトリウム（20mmol）を少しずつ添加し、添加を終了した後に10分間攪拌した。混合物を飽和NH4Clで鎮め、エーテルで抽出した。合わした有機相を、飽和NH4Cl、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。その物質を、15％EtOAc：Hxで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−ブロモ−3−メチル−シクロペンタ−2−エノール（中間体V2、約80％）を得た。
0℃におけるTHF（30mL）中のアルコール（中間体V2、16mmol）を、臭化エチルマグネシウム（40mmol）で処理した。参照として本明細書に組み入れられるOrganら、J. Org. Chem. 1997, 62, 1523の手順によって、触媒1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンニッケル（II）クロリド（0.75mmol）（NiCl2dppp）を1回で添加し、混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl溶液で鎮めた。混合物を濾過し、ブラインとジエチルエーテルとの間に分配した。有機相を取り、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。油状物を、20％EtOAc：Hxで溶離するSiO2上でのクロマトグラフィーによって精製して、2−エチル−3−メチル−シクロペンタ−2−エノール（中間体V3）を得た。方法Aおよび方法Pの適用可能な段階において、アルコール（中間体V3）を使用して、4−（2−エチル−3−メチル−シクロペンタ−2−エニルメチル）−1,3−ジヒドロ−イミダゾル−2−オン（化合物64）を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4): δ 6.03 (s, 1H), 2.88 (brs, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.27-1.83 (一連のm, 6H), 1.62 (s, 3H), 1.54-1.45 (m, 1H), 0.97 (t, J = 6 Hz, 3H).

Claims (34)

  1. 下記式で示される化合物：
    Figure 2011079838
     ［式中、
    環中の可変Yは、任意に存在することができ、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を表し、但し、N原子は三価であり、OまたはS原子は二価であるものとし；
    kは、0または1の整数であり；
    nは、0、1または2の整数であり；
    pは、0、1または2の整数であり；
    Xは、OまたはSであり；
    破線は、結合または結合の不存在を表し、但し、環中に唯1つの二重結合が存在し、2つの隣接する破線は両方同時に結合を表すものではないとし；
    R1、R2、R3およびR4は、独立に、H、フェニル（該フェニル基は、独立に、1個、2個または3個の、C1〜6アルキル、SO3H、N3、ハロゲン、CN、NO2、NH2、C1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル基で任意に置換されていてよい）、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する5または6員のヘテロアリール（該ヘテロアリール基は、独立に、1個、2個または3個の、C1〜6アルキル、SO3H、N3、ハロゲン、CN、NO2、NH2、C1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル基で任意に置換されていてよい）であるか；
    または、R1、R2、R3およびR4は、独立に、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、3〜5個の炭素原子を有するシクロアルキル、CH2CN、CH2SR5、CH2NR6R6、COR5、CH2OR5、OR6、SR6、NR6R6、1〜4個の炭素原子を有するアルケニル、1〜4個の炭素原子を有するアルキニル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、F、Cl、Br、I、CF3またはCN、環炭素に二重結合している酸素（但し、この場合に環中の隣接する破線は結合の不存在を表すものとする）であり；
    R5は、H、OR7、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル；1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換されたフェニルであるか；
    または、R5は、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する5または6員のヘテロアリール；または、1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換された、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する5または6員のヘテロアリールであり；
    R6は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、アリル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル；1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換されたフェニルであるか；
    または、R6は、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する5または6員のヘテロアリール；または、1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換された、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する5または6員のヘテロアリールであり；
    R7は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、アリル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル；1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換されたフェニルであり；
    R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は、一緒になって、これらがそれぞれ結合している各炭素原子と共に環を形成することができ、R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4が構成する部分は、下記の式（i）、（ii）、（iii）、（iv）または（v）で示され：
    Figure 2011079838
     mは、0〜3の整数であり；
    R8は、独立に、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、2〜6個の炭素原子を有するアルケニル、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル、SO3H、N3、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、COR9、CH2OR9、OR10、SR10、C1〜6アルキルアミノまたはC1〜6ジアルキルアミノであり；
    R9は、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはOR10であり；
    R10は、独立に、H、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルである。］。
  2. pが1である請求項１に記載の化合物。
  3. pが0である請求項１に記載の化合物。
  4. [C(R10)]pがCH2である請求項１に記載の化合物。
  5. nが0である請求項１に記載の化合物。
  6. nが1である請求項１に記載の化合物。
  7. nが2である請求項１に記載の化合物。
  8. R1、R2、R3およびR4が、独立に、水素、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、オキソ基、エチニル、CH2CN、Cl、Brまたはシクロプロピルである請求項１に記載の化合物。
  9. R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4が、芳香族、飽和、または部分的に不飽和の5または6員炭素環を形成する請求項１に記載の化合物。
  10. R8が、独立に、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、OR9、Cl、Br、I、FまたはCH2OHである請求項９に記載の化合物。
  11. R1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4が、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリルおよびイミダゾリルから成る群から選択される複素芳香環を形成する請求項１に記載の化合物。
  12. 複素芳香環がヘテロ原子として1個のN原子を有する請求項１１に記載の化合物。
  13. YがSまたはOである請求項１に記載の化合物。
  14. R1、R2、R3およびR4の1つが、フェニル、または1個、2個もしくは3個の、C1〜6アルキル、SO3H、N3、ハロゲン、CN、NO2、NH2、C1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C2〜6アルキニルもしくはC2〜6アルケニル基で独立に置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物。
  15. 前記フェニル基が、1個または2個の、アルキル、CN、NO2、Fまたはアルコキシ基で置換されている請求項１４に記載の化合物。
  16. R1、R2、R3およびR4の1つが、ヘテロアリール、または1個、2個もしくは3個の、C1〜6アルキル、SO3H、N3、ハロゲン、CN、NO2、NH2、C1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C2〜6アルキニルもしくはC2〜6アルケニル基で独立に置換されたヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
  17. 前記ヘテロアリール基が、チエニルまたはクロロ置換チエニルである請求項１６に記載の化合物。
  18. XがSである請求項１に記載の化合物。
  19. XがSOである請求項１に記載の化合物。
  20. 下記式で示される化合物：
    Figure 2011079838
     ［式中、
    Xは、OまたはSであり；
    破線は、結合または結合の不存在を表し、但し、環中に唯1つの二重結合が存在し、2つの隣接する破線は両方同時に結合を表すものではないとし；
    R1、R2、R3およびR4は、独立に、H、フェニル（該フェニル基は、独立に、1個、2個または3個の、C1〜6アルキル、SO3H、N3、ハロゲン、CN、NO2、NH2、C1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル基で任意に置換されていてよい）であるか；
    または、R1、R2、R3およびR4は、独立に、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、3〜5個の炭素原子を有するシクロアルキル、CH2CN、CH2SR5、CH2NR6R6、COR5、CH2OR5、OR6、SR6、NR6R6、1〜4個の炭素原子を有するアルケニル、1〜4個の炭素原子を有するアルキニル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、F、Cl、Br、I、CF3またはCN、環炭素に二重結合している酸素（但し、この場合に環中の隣接する破線は結合の不存在を表すものとする）であり；
    R5は、H、OR7、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル；1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換されたフェニルであり；
    R6は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、アリル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル；1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換されたフェニルであり；
    R7は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、アリル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル；1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換されたフェニルである。］。
  21. XがSである請求項２０に記載の化合物。
  22. 下記式で示される化合物：
    Figure 2011079838
     ［式中、
    Xは、OまたはSであり；
    破線は、結合または結合の不存在を表し、但し、環中に唯1つの二重結合が存在し、2つの隣接する破線は両方同時に結合を表すものではないとし；
    R1、R2、R3およびR4は、独立に、H、フェニル（該フェニル基は、独立に、1個、2個または3個の、C1〜6アルキル、SO3H、N3、ハロゲン、CN、NO2、NH2、C1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜6アルケニル基で任意に置換されていてよい）であるか；
    または、R1、R2、R3およびR4は、独立に、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、3〜5個の炭素原子を有するシクロアルキル、CH2CN、CH2SR5、CH2NR6R6、COR5、CH2OR5、OR6、SR6、NR6R6、1〜4個の炭素原子を有するアルケニル、1〜4個の炭素原子を有するアルキニル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、F、Cl、Br、I、CF3またはCN、環炭素に二重結合している酸素（但し、この場合に環中の隣接する破線は結合の不存在を表すものとする）であり；
    R5は、H、OR7、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、CF3、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル；1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換されたフェニルであり；
    R6は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、アリル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル；1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換されたフェニルであり；
    R7は、H、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、アリル、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル；1〜4個の炭素原子を有する1個または2個のアルキル基、F、Cl、Br、IまたはCF3で置換されたフェニルである。］。
  23. XがSである請求項２２に記載の化合物。
  24. 式：
    Figure 2011079838
     で示される請求項２３に記載の化合物。
  25. α2Bまたはα2Cアドレナリン受容体の活性化を、該活性化を必要とする哺乳動物において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を処置有効量で含有する医薬組成物を該哺乳動物に投与することによる方法。
  26. 痛みを緩和するために哺乳動物に医薬組成物を投与する請求項２５に記載の方法。
  27. 慢性痛を緩和するために哺乳動物に医薬組成物を投与する請求項２５に記載の方法。
  28. 異痛を緩和するために哺乳動物に医薬組成物を投与する請求項２５に記載の方法。
  29. 医薬組成物を経口投与する請求項２５に記載の方法。
  30. 医薬組成物を腹腔内投与する請求項２５に記載の方法。
  31. 慢性痛、内臓痛、神経障害性の痛み、角膜痛、緑内障、高眼圧、虚血性神経障害、神経変性疾患、下痢、鼻閉、筋痙縮、尿分泌増加、禁断症候群、神経変性疾患、視神経症、脊髄虚血、卒中、記憶および認知欠損、注意欠陥障害、精神病、躁病、不安、うつ病、高血圧、うっ血性不全、心虚血、関節炎、脊椎炎、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、自己免疫疾患、紅斑性狼瘡、慢性胃腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、機能性消化不良および潰瘍性大腸炎から成る群から選択される状態を処置するために、哺乳動物に医薬組成物を投与する請求項２５に記載の方法。
  32. 緑内障を処置するために哺乳動物に医薬組成物を投与する請求項３１に記載の方法。
  33. 神経障害または神経変性疾患を処置するために哺乳動物に医薬組成物を投与する請求項３１に記載の方法。
  34. 筋痙縮を処置するために哺乳動物に医薬組成物を投与する請求項３１に記載の方法。
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Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060280774A1 (en) * 1995-06-02 2006-12-14 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating glaucoma
US5869079A (en) * 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
US6699493B2 (en) * 2000-11-29 2004-03-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method for reducing or preventing transplant rejection in the eye and intraocular implants for use therefor
IL148921A0 (en) * 2002-03-26 2002-09-12 Peptor Ltd Photo active backbone cyclized somatostatin analogs for optical imaging and photodynamic therapy
US7323485B2 (en) * 2002-05-21 2008-01-29 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7276522B2 (en) * 2002-05-21 2007-10-02 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7358269B2 (en) * 2002-05-21 2008-04-15 Allergan, Inc. 2-((2-Thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3,4-dihydronapthalen-1(2H)-one
US7091232B2 (en) * 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
DE60327335D1 (de) * 2002-10-08 2009-06-04 Allergan Inc Alpha 2b oder 2b/2c adrenozeptor-agonisten zur behandlung von morbus alzheimer und morbus parkinson
FI20022159A0 (fi) * 2002-12-05 2002-12-05 Orion Corp Uusia farmaseuttisia yhdisteitä
FI116292B (fi) 2003-01-08 2005-10-31 Juvantia Pharma Ltd Oy Menetelmä substituoitujen imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
US7141597B2 (en) * 2003-09-12 2006-11-28 Allergan, Inc. Nonsedating α-2 agonists
US20060293359A1 (en) * 2003-06-25 2006-12-28 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of diabetes
US20050059664A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Novel methods for identifying improved, non-sedating alpha-2 agonists
US20070042951A1 (en) * 2003-10-08 2007-02-22 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising alpha-2-adrenergics and trefoil factor family peptides
US7880017B2 (en) * 2003-11-11 2011-02-01 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
US7183305B2 (en) * 2003-11-11 2007-02-27 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
US20050244463A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
JP3742863B2 (ja) * 2004-07-02 2006-02-08 ダイキン工業株式会社 空気浄化装置
EP1791833A2 (en) * 2004-09-24 2007-06-06 Allergan, Inc. 4-(condensed cyclicmethyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
EP1797043A1 (en) * 2004-09-24 2007-06-20 Allergan, Inc. 4-(phenylmethyl and substituted phenylmethyl)-imidazole-2-thiones acting as specific alpha2 adrenergic agonists
JP2008514603A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 アラーガン、インコーポレイテッド α２アドレナリン作動剤としての４−（ヘテロアリール−メチルおよび置換ヘテロアリール−メチル）−イミダゾール−２−チオン
BRPI0516217A (pt) 2004-09-28 2008-08-26 Allergan Inc compostos de 4-benzil-1,3-diidro-imidazol-2-tionas não-substituìdos e substituìdos que atuam como agonistas especìficos ou seletivos alfa2-adrenérgicos e métodos de utilização dos mesmos
CA2603044A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-11 Allergan, Inc. Alpha-2 adrenergic agonists for the treatment of pain
US7390829B2 (en) * 2005-06-29 2008-06-24 Allergan, Inc. Alpha-2 adrenergic agonists
ATE517883T1 (de) * 2005-08-25 2011-08-15 Schering Corp Imidazolderivate als funktionelle selektive agonisten des alpha2c-adrenorezeptors
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
US8003624B2 (en) 2005-08-25 2011-08-23 Schering Corporation Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
CN101374830A (zh) * 2005-08-25 2009-02-25 先灵公司 α2C肾上腺素受体激动剂
US20070203144A1 (en) * 2006-01-17 2007-08-30 Allergan, Inc. Use of Memantine and Brimonidine to Attenuate Vitreoretinal Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Protein Levels in Animals
US20070178138A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-02 Allergan, Inc. Biodegradable non-opthalmic implants and related methods
US7323477B2 (en) * 2006-02-02 2008-01-29 Allergan, Inc. 7-((1H-imidazol-4-yl)methyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline
CA2648742A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Allergan, Inc. Compositions including relatively water insoluble/unwettable drugs and methods for using same
US8802128B2 (en) 2006-06-23 2014-08-12 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US20120083508A1 (en) 2006-12-22 2012-04-05 Allergan, Inc. Alpha-2b receptor agonist and anticonvulsant compositions for treating chronic pain
US20080153881A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan, Inc. Alpha-2b receptor agonist and acid reducer compositions for treating gastrointestinal motility disorders
US20080153874A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan Inc. Alpha-2b receptor agonist and anticonvulsant compositions for treating chronic pain
US20080153927A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan, Inc. Alpha-2b receptor agonist and relaxant compositions for treating gastrointestinal motility disorders
US20080153825A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Allergan Inc. Alpha-2b receptor agonist and 5ht4 serotonin receptor compositions for treating gastrointestinal motility disorders
WO2008079728A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Allergan, Inc. Alpha-2b adrenergic receptor agonist and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor compositions for treating chronic pain
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP2398776A1 (en) 2007-02-13 2011-12-28 Schering Corporation Functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
WO2008141013A1 (en) 2007-05-08 2008-11-20 Allergan, Inc. S1p3 receptor inhibitors for treating pain
AU2008279447A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Metabolex, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the RUP3 or GPR119 receptor for the treatment of diabetes and metabolic disorders
WO2009020578A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-12 Schering Corporation Alpha2c adrenoreceptor agonists
KR101642520B1 (ko) * 2007-08-15 2016-07-25 알러간, 인코포레이티드 아드레날린성 화합물
WO2009052072A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Allergan, Inc. Treating motor disorders with 4-(1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl)-1h-imidazole-2(3h)-thione
US8455548B2 (en) * 2007-10-18 2013-06-04 Allergan, Inc. Method of treating sensorimotor disorders with alpha-2 adrenergic receptor agonists
WO2009052075A2 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Allergan, Inc. Method of treating motor disorders with alpha-2b adrenergic receptor agonists
TW201024282A (en) * 2008-11-20 2010-07-01 Orion Corp New pharmaceutical compounds
US20120136035A1 (en) * 2009-02-13 2012-05-31 Allergan, Inc. 4-(1-(3-(hydroxymethyl)-2-methylphenyl)ethyl)-1h-imidazole-2(3h)-thione
AU2010289703A1 (en) 2009-08-26 2012-04-12 Allergan, Inc. Method of treating compulsive disorders with alpha-2B adrenergic receptor agonists
US8410127B2 (en) 2009-10-01 2013-04-02 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
NZ628266A (en) 2009-11-09 2016-02-26 Allergan Inc Compositions and methods for stimulating hair growth
KR102074089B1 (ko) 2009-12-04 2020-02-05 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
US8575207B2 (en) 2010-08-16 2013-11-05 Allergan, Inc. Method of activating regulatory T cells with alpha-2B adrenergic receptor agonists
SG10201910521YA (en) * 2010-11-16 2020-01-30 Allergan Inc Pharmaceutical Compositions Comprising (3-(1-(1H-Imidazol-4-yl)Ethyl)-2-Methylphenyl) Methanol
TN2010000566A1 (en) 2010-12-03 2012-05-24 Rekik Raouf Folic acid - ramipril combination : cell protective neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic drugs
RS57758B1 (sr) 2011-04-08 2018-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pirimidinski derivati za tretman viralnih infekcija
IN2014MN00862A (ja) 2011-11-09 2015-04-17 Janssen R & D Ireland
EP2782569A1 (en) * 2011-11-21 2014-10-01 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3h-imidazole derivatives for treating retinal diseases
LT2872515T (lt) 2012-07-13 2016-10-10 Janssen Sciences Ireland Uc Makrocikliniai purinai, skirti virusinių infekcijų gydymui
NZ705589A (en) 2012-10-10 2019-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
US9663474B2 (en) 2012-11-16 2017-05-30 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
AU2014216112B2 (en) 2013-02-15 2019-02-21 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant
US9598378B2 (en) 2013-02-21 2017-03-21 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
AU2014242954B2 (en) 2013-03-29 2018-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
CN105377833B (zh) 2013-05-24 2018-11-06 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物
JP6420074B2 (ja) * 2013-06-27 2018-11-07 国立大学法人京都大学 プテロシン誘導体を含む軟骨欠損、軟骨変性、および／または軟骨菲薄疾患治療剤
MX361527B (es) 2013-06-27 2018-12-07 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades.
EP2821072A1 (en) * 2013-07-01 2015-01-07 Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Pharmacological stimulation to facilitate and restore standing and walking functions in spinal cord disorders
JP6401788B2 (ja) 2013-07-30 2018-10-10 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療用チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体
CA3027471A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
EA201990400A1 (ru) 2016-07-29 2019-07-31 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Соединения и композиции и их применение
MA45795A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
WO2018026890A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Cymabay Therapeutics Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
EA038646B1 (ru) 2016-09-29 2021-09-28 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Пиримидиновые пролекарства для лечения вирусных инфекций и других заболеваний
KR102605854B1 (ko) 2017-02-16 2023-11-23 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 조현병의 치료방법
EP3661929B1 (en) 2017-08-02 2021-07-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Isochroman compounds and uses thereof
BR122022024561B1 (pt) * 2017-09-28 2023-12-12 Univation Technologies, Llc Composto
MX2020008537A (es) 2018-02-16 2021-01-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales, formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
DE18205817T1 (de) 2018-11-13 2020-12-24 Gtx Medical B.V. Sensor in bekleidung von gliedmassen oder schuhwerk
US11136304B2 (en) 2019-03-14 2021-10-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
CN115734785A (zh) 2020-04-14 2023-03-03 桑诺维恩药品公司 (S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺用于治疗神经和精神方面的病症
CN116987034A (zh) * 2023-06-21 2023-11-03 安徽大学 5-((4-氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-1h-咪唑及其合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999028300A1 (en) * 1997-12-04 1999-06-10 Allergan Sales, Inc. Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors
WO2001000586A1 (en) * 1999-06-10 2001-01-04 Allergan Sales, Inc. Compounds as selective agonists at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors
WO2002036162A2 (en) * 2000-11-01 2002-05-10 Allergan, Inc. Compositions for treatment of ocular neovascularization and neural injury

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996366A (en) * 1973-11-19 1976-12-07 The Boots Company Limited Thio derivatives of imidazol-1-yl carboxamides
SU795462A3 (ru) 1975-03-14 1981-01-07 Эдьт Дьедьесерведьесети Дьяр (Фирма) Способ получени тиокарбамидныхпРОизВОдНыХ
US4798834A (en) 1987-08-31 1989-01-17 Eli Lilly And Company Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement
US4977174A (en) * 1989-06-12 1990-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5212176A (en) 1990-06-29 1993-05-18 Abbott Laboratories R(+)-terazosin
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5861420A (en) * 1991-04-05 1999-01-19 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
WO1993016674A1 (en) * 1992-02-11 1993-09-02 Smithkline Beecham Corporation CoA-IT AND PAF INHIBITORS
KR0168978B1 (ko) * 1995-07-12 1999-01-15 김종인 헤테로고리 접합 티아졸 유도체
AU709107B2 (en) * 1996-08-22 1999-08-19 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Arylsulfonylimidazolone derivatives as an antitumor agent
US6465486B1 (en) * 1999-03-12 2002-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridyl/quinolinyl imidazoles
GB9915184D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Viral As A Compounds
US6545182B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
US6313172B1 (en) 2000-04-13 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
US6534542B2 (en) 2001-02-27 2003-03-18 Allergen Sales, Inc. (2-hydroxy)ethyl-thioureas useful as modulators of α2B adrenergic receptors
US7276522B2 (en) * 2002-05-21 2007-10-02 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7091232B2 (en) * 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7141597B2 (en) * 2003-09-12 2006-11-28 Allergan, Inc. Nonsedating α-2 agonists
US7183305B2 (en) * 2003-11-11 2007-02-27 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999028300A1 (en) * 1997-12-04 1999-06-10 Allergan Sales, Inc. Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors
WO2001000586A1 (en) * 1999-06-10 2001-01-04 Allergan Sales, Inc. Compounds as selective agonists at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors
WO2002036162A2 (en) * 2000-11-01 2002-05-10 Allergan, Inc. Compositions for treatment of ocular neovascularization and neural injury

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6009060813; Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ６７（１３）, 20020510, ｐｐ．４４９８-４５００ *

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