EA038646B1 - Пиримидиновые пролекарства для лечения вирусных инфекций и других заболеваний - Google Patents
Пиримидиновые пролекарства для лечения вирусных инфекций и других заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- EA038646B1 EA038646B1 EA201990834A EA201990834A EA038646B1 EA 038646 B1 EA038646 B1 EA 038646B1 EA 201990834 A EA201990834 A EA 201990834A EA 201990834 A EA201990834 A EA 201990834A EA 038646 B1 EA038646 B1 EA 038646B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- formula
- acceptable salt
- viral infections
- Prior art date
Links
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title description 14
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical group C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- BXNKCKFDLBMOTA-UHFFFAOYSA-N dioxol-3-one Chemical group O=C1C=COO1 BXNKCKFDLBMOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- -1 dioxolinyl Chemical group 0.000 description 5
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UAZHXLYLWBUEDX-MRVPVSSYSA-N (2R)-2-[(2-chloro-5-methoxypyrimidin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)OC UAZHXLYLWBUEDX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- CDSKCFWLLPMRPI-PUODRLBUSA-N (2R)-2-[[5-methoxy-2-(oxan-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]amino]hexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@H](CO)Nc1nc(NC2CCCCO2)ncc1OC CDSKCFWLLPMRPI-PUODRLBUSA-N 0.000 description 1
- UYVXUIWGUKMXSG-JTDNENJMSA-N (2R)-2-[[5-methoxy-2-(oxolan-2-ylamino)pyrimidin-4-yl]amino]hexan-1-ol Chemical compound COC=1C(=NC(=NC=1)NC1OCCC1)N[C@@H](CO)CCCC UYVXUIWGUKMXSG-JTDNENJMSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- KBLSOCYEWZSBJM-UHFFFAOYSA-N [2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOP(O)(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C KBLSOCYEWZSBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 102000053576 human ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями. Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного препарата для лечения вирусных инфекций, иммунных расстройств и онкологических заболеваний, а также к применению фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве лекарственного препарата для лечения вирусных инфекций, иммунных расстройств и онкологических заболеваний.
Description
Настоящее изобретение относится к производным пиримидинового пролекарства и применению этих производных пиримидинового пролекарства для лечения вирусных инфекций, иммунных расстройств и онкологических заболеваний или в качестве адъюванта вакцины, в тех случаях, когда требуется индуцирование иммунного ответа со стороны Т-хелпера 1-го типа (Th1).
Например, при лечении хронического гепатита типа В (HBV) ответ со стороны Th1 для активизации уже истощенных вирус-специфических клеток CD8+ T в инфицированных органах будет крайне полезен (Science 1999, 284, 825-829; J. Virol. 2003, 77, 68-76). Такой ответ индуцируется врожденной иммунной системой, в частности путем стимулирования толл-подобных рецепторов (TLR), таких как TLR3, 4, 7, 8 и 9 (Clin. Transl. Immunol. 2016, 5(5):е85). Агонисты TLR8 индуцируют один из наиболее сильных ответов со стороны Th1 в человеческих клетках за счет выработки IL-12p70 и повышения экспрессии CD40 или OX40L маркеров активации и опосредованно - IFNy (J. Immunol. 2006, 176(12):7438-46; Hum Immunol. 2011 Jan; 72(1):24-31; J. Leukoc Biol. 2012, 91(1):105-17), которые продемонстрировали потенциальную возможность ex vivo в лечении хронической HBV (PLoS Pathog. 2013, 9, e1003208; J. Exp. Med. 2014, 211, 2047-2059; PLoS Path. 2013, 9, el003490; PLoS Pathog. 2014, 10, e 1004210).
В настоящее время только агонист TLR8, вводимый подкожно по онкологическим показаниям, находится в стадии развития (Clin. Cancer Res. 2014, 20, 3683; Cancer Immunol. Immunother. 2013, 62, 1347; WO 2012/045089. См. также US 20080234251, US 20100029585). Поэтому по-прежнему существует настоятельная потребность в пероральных агонистах TLR8 для лечения инфекций, таких как хроническая HBV.
В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы (I), ' т : N или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1A выбирают из водорода, C1-3 алкила, гетероцикла или фосфорамидата,
R1B выбирают из водорода, C1-3 алкила, гетероцикла или фосфорамидата, при условии, что R1A и R1B одновременно не являются водородом, и где
R2 представляет собой С1-8 алкил, замещенный гидроксильной группой, где гетероциклическая группа относится к заместителю, выбранному из группы, состоящей из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, диоксана, азетидина, морфолина, пиперидина, пиперазина, пирролидина, тиоморфолина, диоксолинила и циклических сульфонов.
Настоящее изобретение касается композиции пролекарства фармацевтического соединения. Фармацевтическая композиция характеризуется биодоступностью примерно 50% или менее и молекулярным весом в интервале 100-1000 Да. Также описаны способ доставки фармацевтического соединения индивидууму, включающий стадию перорального введения указанного пролекарства индивидууму. Часть пролекарства присоединена к фармацевтическому соединению, где модификация позволяет ослабить потенциал агониста TLR8. Пролекарство ферментативно расщепляется до поступления в печень или уже в ней с получением фармацевтического соединения, таким образом, фармацевтическое соединение доставляется индивидууму с ограничением агонизма TLR8 до поступления в печень.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), где R1A и R1B выбирают из водорода, C1-3 алкила, гетероцикла или фосфорамидата, при условии, что R1A и R1B одновременно не являются водородом, и где R2 представляет собой С1-8алкил, замещенный гидроксильной группой, где гетероциклическая группа относится к заместителю, выбранному из группы, состоящей из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, диоксана, азетидина, морфолина, пиперидина, пиперазина, пирролидина, тиоморфолина, диоксолинила и циклических сульфонов.
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения предложены соединения формулы (I), где R1A и/или R1B представляют собой фосфорамидат.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предложены соединения, где R1A и/или R1B представляют собой метил.
Соединения формулы (I) в любой стереохимической форме и их фармацевтически приемлемая соль обладают активностью в качестве фармацевтических препаратов, в частности индукторов интерферона.
В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми формообразующими, разбавителями или носителями.
Кроме того, в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного препарата для лечения вирусных инфекций, иммунных расстройств и онкологических заболеваний.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве лекарственного препарата для лечения вирусных инфекций, иммунных расстройств и онкологических заболеваний.
- 1 038646
В еще одном варианте изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
Термин алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащему определенное количество атомов углерода.
Гетероцикл относится к молекулам, которые являются насыщенными или частично насыщенными и включают этилоксид, тетрагидрофуран, диоксан или другие циклические простые эфиры. Гетероциклы, содержащие азот, включают, например, азетидин, морфолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин и т.п. Другие гетероциклы включают, например, тиоморфолин, диоксолинил и циклические сульфоны.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их соли присоединения кислоты и соли оснований. Подходящие соли присоединения кислоты получают из кислот, образующих нетоксичные соли. Подходящие соли оснований получают из оснований, образующих нетоксичные соли.
Соединения данного изобретения можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Их можно получить, например, в виде твердых прессованных масс, порошков или пленок посредством таких способов как осаждение, кристаллизация, лиофильное высушивание, высушивание распылением или высушивание выпариванием. Их можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями данного изобретения или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами. Как правило, они будут вводиться в виде состава в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми формообразующими. Термин формообразующее используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличного от соединения (соединений) данного изобретения. Выбор формообразующего в большой степени зависит от таких факторов как конкретный способ введения, влияние формообразующего на растворимость и стабильность и характера лекарственной формы.
Для целей введения, соединения настоящего изобретения или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Данные фармацевтические композиции предпочтительно представлены в виде стандартной лекарственной формы, подходящей, например, для перорального, ректального или чрескожного введения. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно применять любую из общепринятых фармацевтических сред, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, настойки, эмульсии и растворы; или твердых носителей, таких как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связывающие средства, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные стандартные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых, несомненно, используют твердые фармацевтические носители. Также включены препараты в твердой форме, которые можно преобразовать в жидкие формы непосредственно перед применением. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель
- 2 038646 необязательно содержит средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно объединенное с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например посредством трансдермального пластыря, путем точечного нанесения или в виде мази. Соединения данного изобретения можно также вводить посредством ингаляции или инсуффляции с помощью способов и составов, применяемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, соединения данного изобретения в основном можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка.
Особенно преимущественным является составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Стандартная лекарственная форма, используемая в данном документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве стандартных доз, при этом каждая единица содержит предварительно заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и
т.п., а также их отдельные кратные количества.
Специалисты в области лечения инфекционных заболеваний смогут определить эффективное количество, исходя из результатов тестов, представленных в данном документе далее. В целом, предполагается, что эффективное суточное количество будет составлять от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может оказаться целесообразным вводить требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или более частей дозы с соответствующими интервалами в течение суток. Указанные части дозы можно составлять в виде стандартных лекарственных форм, например содержащих от 1 до 1000 мг, и в частности от 5 до 200 мг активного ингредиента в стандартной лекарственной форме.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого медикаментозного лечения, которое может получать индивидуум, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции получающего лечение субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения данного изобретения. Следовательно, вышеупомянутые диапазоны эффективного количества являются только рекомендуемыми и не предназначены для ограничения объема или применения настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Получение соединений 2 и 3.
В закрытом сосуде к суспензии соединения 1 (синтез соединения 1 см. в WO 2012/136834) (0,5 г, 2,08 ммоль) в CHCl3 (20 мл) по каплям добавляли диэтилхлорфосфат (0,3 мл, 2,08 ммоль) за 5 мин при комнатной температуре, а затем по каплям добавляли Et3N (0,38 мл, 2,71 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии. Первая очистка (начиная с 95% [0,1% НСООН] - 5% [CH3CN:CH3OH 1:1] и заканчивая 0% [0,1% НСООН] - 100% [CH3CN:CH3OH 1:1]. Вторая очистка (начиная с 81% [25 мМ NH4HCO3] - 19% [100% CH3CN] и заканчивая 45% [25 мМ NH4HCO3] - 55% [100% CH3CN]. Лучшие фракции объединяли и растворители удаляли, получая соединения:
2, LC-MS ES+ масса/заряд=377,1; Rt: 2,01 мин, метод A. [a]D23+7,6 (с 0,64, МеОН). Тпл. 161,4°С. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,91 (m, 3Н), 1,26-1,43 (m, 10Н), 1,57 (m, 1Н), 1,67 (m, 1Н), 3,60 (d, J= 5,1 Гц, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 4,13 (m, 4Н), 4,24 (m, 1Н), 7,41 (s, 1H);
3, LC-MS ES+ масса/заряд=513,0; Rt: 2,49 мин, метод A. [a]D 23+32,1 (с 0,29, МеОН). 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 0,91 (m, 3Н), 1,22-1,44 (m, 16Н), 1,68 (m, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 3,98-4,24 (m, 10Н), 4,41 (m, 1Н), 7,46 (s, 1H).
- 3 038646
Получение соединения 5.
Водный раствор диметиламина (6,67 мл, 132,8 ммоль) и иодида меди (I) (19,28 мг, 0,13 ммоль) добавляли к раствору (R)-2-((2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола (синтез см. в WO 2012/136834) (500 мг, 1,92 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в стальном реакторе. Реакционную смесь нагре вали при 160°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через подушку из Celite и растворитель упаривали досуха, получая неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (R)-2-((2-(диметиламино)-5-метоксипиримидин-4-ил)амино)гексан1-ола (250 мг, 0,93 моль). LC-MS ES+ масса/заряд=269,1; Rt: 2,00 мин, метод А. 1Н ЯМР (300 МГц,
CD3OD) δ 0,90 (m, 3Н), 1,25-1,47 (m, 4H), 1,58 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 3,05 (s, 6H), 3,61 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 7,35 (br s, 1H). №23-8,25 (c 0,64, CH3OH). Тпл. 86,1 °C.
Получение соединения 6.
Соединение 6 получали аналогично процедуре приготовления соединения 5, за исключением того, что использовали метиламин. LC-MS ES+ масса/заряд=255,1; Rt: 1,85 мин, метод А. 1H ЯМР (300 МГц,
CD3OD) δ м.д. 0,91 (m, ЗН), 1,26-1,44 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 7,32 (br s, 1H). №23+1,8 (c 0,59, CH3OH). Тпл. 86,1 °C.
Получение соединения 8.
Стадия 1. Получение соединения 7 TBDMSCl (7,53 г; 49,9 ммоль) добавляли к раствору соединения 1 (10,0 г; 41,6 ммоль) и Et3N (11,6 мл; 83,2 ммоль) в ДМФА (120 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 70 ч. EtOAc и 10%-ный водн. NaHCO3 выливали в раствор. Слои разделяли и органический слой промывали соляным раствором (дважды). Органический слой сушили над MgSO4, твердые вещества отфильтровывали и растворитель из фильтрата удаляли при пониженном давлении, получая масло оранжевого цвета, которое очищали колоночной хроматографии на силикагеле, используя следующий градиент: от CH2Cl2 100% до 90%, СН3ОН от 0 до 10% (с 5% водн. NH3) с получением соединения 7 в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,01 (s, 6Н), 0,80-0,88 (m, 12Н), 1,17-1,34 (m, 4Н), 1,45 (m, 1Н), 1,61 (m, 1Н), 2,48-2,52 (m, 12Н), 3,49 (dd, J=10,00, 6,50 Гц, 1Н), 3,58 (dd, J=10,00, 4,70 Гц), 3,66 (s, ЗН), 4,09 (m, 1Н), 5,44 (s, 2Н), 5,84 (d, J=9,09 Гц, 1Н), 7,37 (s, 1Н). LC-MS ES+ масса/заряд=355, 1, Rt: 3,76, Метод: В). [a]D 20+53,33 (с 0,3, ДМФА).
Стадия 2. В атмосфере N2, хлорид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфина (1,05 г, 4,11 ммоль) порциями добавляли к раствору ((гидроксифосфорил)бис(окси))бис(метилен)-бис(2,2-диметилпропаноату) (1,61 г, 4,93 ммоль) и диизопропилэтиламину (DIPEA) (2,83 мл, 16,4 ммоль) в безводном 2метилтетрагидрофуран/ДМФА (20 мл /14,5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч.
Стадия З. Затем вносили соединение 7 (729 мг; 2,06 ммоль) в безводном 2-метилтетрагидрофуране (17 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. 2 ч. Реакционную смесь разбавляли, используя EtOAc и воду, органический слой промывали соляным раствором (дважды), сушили над MgSO4, твердые
- 4 038646 вещества отфильтровывали и растворитель из фильтрата удаляли при пониженном давлении, затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя подвижную фазу с градиентом: гептан/EtOAc (от 80/20 до 0/100) с получением 290 мг соединения 8 в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,84 (t, J=6,82 Гц, 3Н), 1,12 (s, 18 Н), 1,18-1,34 (m, 4Н), 1,41-1,65 (m, 2Н), 3,42 (m, 2Н), 3,74 (s, 3Н), 4,03 (m, 1Н), 4,61 (t, J=5,56 Гц, 1Н), 5,60 (m, 4Н), 6,44 (s, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 8,77 (m, 1Н). LC-MS ES+масса/заряд=547,6, Rt: 3,02, Метод: В.
Получение (2R)-2-((5-метокси-2-((тетрагидрофуран-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)гексан-1-ола (9).
В колбу Шленка при комнатной температуре к смеси соединения 1 (4 г, 11,3 ммоль), 2,3дигидрофурана (1031 мкл, 13,5 ммоль, 1,2 экв.) в безводном дихлорэтане (99 мл) добавляли смолу DOWEX(R) 50WX2 (100-200 меш) (один шпатель). Смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Добавляли дополнительное количество HCl (1M в воде) (688 мкл, 9,03 ммоль, 0,8 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Экстрагирование выполняли, используя CH2Cl2 и воду, и слои разделяли. Органический слой сушили над MgSO4, отфильтровывали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,84 (t, J=6,57 Гц, 3Н), 1,18-1,33 (m, 4 H), 1,46 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,96 (m, 2 H), 3,41 (m, 2 H), 3,61 (m, 1H), 3,64-3,73 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,65 (t, J=5,31 Гц, 1H), 5,73 (m, 1H), 6,00 (d, J=9,09 Гц, 1H), 6,54 (m, 1H), 7,42 (s, 1H). LC-MS ES+ масса/заряд=311,3, Rt: 2,30, Метод: В).
Получение (2R)-2-((5-метокси-2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)гексан1-ола (10).
Соединение 10 получали согласно процедуре приготовления соединения 9, за исключением того, что использовали 3,4-дигидро-2H-пиран.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0,85 (m, 3Н), 1,17-1,66 (m, 12Н), 1,82 (br d, J=4,55 Гц, 1Н), 3,353,50 (m, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,77 (m, 1Н), 4,02 (m, 1Н), 4,66 (m, 1Н), 5,01 (m, 1Н), 6,02 (d, J=8,59 Гц, 1Н), 6,46 (t, J=10,11 Гц, 1Н), 7,43 (m, 1 Н). LC-MS ES+ масса/заряд=325,1, Rt: 2,45, Метод: В).
Аналитические методы
| Код способа | Прибор | Колонка | Подвижная фаза | Градиент | Поток (мл/ мин. ) | Продолж ительно сть анализа (мин) |
| Т(°С) колонки | ||||||
| А | Agilent 1100 - DAD- MSD G1956A | YMC-Pack ODS-AQ С18 (50x4,6 мм, 3 мкм) | А: 0,1% НСООН в Н2О В: CH3CN | От 95% А до 5% А за 4,8 мин, удерживание в течение 1,0 мин, до 95% А за 0,2 мин. | 2,6 | 6, 0 |
| 35 | ||||||
| В | Waters Acquity | ВЕН С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) | А: 95% 7 мМ NH4OAc/5% CH3CN. | от 84,2% А и 15,8% В (удерживани е в течение | 0,343 | 6, 07 |
| 40 |
- 5 038646
| В: CH3CN | 0,49 мин) до 10,5% А и 89,5% В за 2,18 мин, удерживание в течение 1,94 мин, с возвращение м к начальным условиям через 0,73 мин, удерживание в течение 0,73 мин. |
Подтверждающие ADME данные.
Собственный клиренс (CLint).
CLint определяли в крысиных и человеческих микросомах печени. Инкубирование проводили при 37°С, с концентрацией соединения 1μМ и концентрацией микросомального белка, равной 1мг/мл. Серийные образцы удаляли с интервалом вплоть до 60 мин и анализировали концентрацию соединения, чтобы определить собственный клиренс. Соединения инкубировали в крысиных и человеческих гепатоцитах (106 клеток/мл) при 1 μМ в течение 0, 10, 20, 40, 60 и 120 мин. Серийные образцы удаляли с интервалом вплоть до 120 мин и анализировали концентрацию соединения, чтобы определить присущую ему скорость клиренса.
Проницаемость и отток in vitro.
Проницаемость in vitro и потенциал для переноса Р-гликопротеином (Р-gp) определяли, используя клеточную линию, MDCK, трансфицированные человеческим MDR1 (Р-гликопротеином). Соединение добавляли к верхушечной (А) или базолатеральной (В) стороне слившегося монослоя клеток MDCKMDR1. Проницаемость в направлении А >В в отсутствие или в присутствии GF 120918 и в направлении В >А в отсутствие GF 120918 измеряли путем наблюдения за появлением испытуемого соединения на противоположной стороне мембраны, используя специфический LC-MS/MS метод. Соотношение двусторонней проницаемости (оттока) (В >А - GF120918/A>B - GF120918) рассчитывали для того, чтобы определить, является ли испытуемое соединением субстратом для P-gp.
Стабильность в плазме.
Стабильность в плазме измеряют в плазме крысы и человека в течение 7 или 24 ч при 37°С. Соединения инкубируют при концентрации 1 мкМ. Инкубирование выполняют вручную в 24-луночном планшете и отбирают серийные образцы (100 мкл) в различные моменты времени перед гашением ацетонитрилом.
Образцы анализировали методом LC-MS/MS (без внутреннего стандарта). Процентное содержание, остающееся в каждом из моментов времени, рассчитывали по отношению к средней площади под пиком образца с t=0. Время полувыведения (t1/2 в часах) вычисляли по этим данным.
Стабильность в SGF и стабильность в FASSIF.
Были измерены стабильность пролекарств в воспроизводимом желудочном соке (SGF) в присутствии пепсина и в воспроизводимом желудочном соке натощак (FASSIF), дополненном панкреатином и эстеразой. Испытуемые соединения инкубировали in vitro в продолжение 2 ч и образцы отбирали в разные моменты времени. Образцы анализировали на расходование исходного соединения, используя метод LC-MS/MS. Процентное содержание, остающееся в каждом из моментов времени, рассчитывали по отношению к средней площади под пиком образца с t=0. Время полувыведения (t1/2 в часах) вычисляли по этим данным.
Фармакокинетика, измеренная на крысах.
Пролекарство вводили перорально крысам SD, используя водный раствор, в количестве, эквивалентном дозе 5 мг/кг. Пробы плазмы отбирали в различные моменты времени и анализировали концентрацию исходного соединения и пролекарства, используя LC-MS/MS. ФК параметры вычисляли, используя программу Phoenix WinNonlin 6.3. Cmax (нг/мл) и AUC(0-last) (нг.ч/мл) определяли как для пролекарства, так и для исходного вещества.
- 6 038646
Таблица 1. Проницаемость в клеточной линии MDCK-MDR1
| № опыта | Эффективная проницаемость (Рарр) А->В + GF120918 | Эффективная проницаемость (Рарр) А->В - GF120918 | Соотношение двусторонней проницаемости В->А/А->В |
| 2 | 1, 6 | 0,4 | 54 |
| 3 | 1, 6 | <0,2 | >61 |
| 5 | 47 | 20 | 3,2 |
| 6 | 27,5 | 6, 8 | 10 |
| 8 | 10 | <1 | >43 |
| 10 | 17 | 1,8 | 33 |
Таблица 2. Собственный клиренс (CLint) в микросомах печени и гепатоцитах
| № опыта | CLint Микросомы печени крысы | CLint Микросомы печени человека | CLint гепатоциты крысы | CLint гепатоциты человека |
| 2 | 18 | <7,7 | 20 | <1,9 |
| 3 | 178* | 297* | 110 | 17 |
| 5 | 141 | 14 | 280 | 80 |
| 6 | 25 | 18 | 120 | 33 |
| 8 | >347 | н. о. | >2 8 0 | >2 8 0 |
| 9 | 27 | 115 | н. о. | н. о. |
| 10 | >347* | 88-90 | н. о. | н. о. |
н.о. = не определяли, *среднее данных в двух точках
Таблица 3. Стабильность в воспроизводимом желудочном соке (SGF) и воспроизводимом желудочном соке натощак (FASSIF) и стабильность в плазме крови крысы и человека
| № опыта | t1/2 SGF (ч) | ti/2 FASSIF (ч) | ti/2 плазма, крыса (ч) | t1/2 плазма, человек (ч) |
| 2 | >6 | >6 | >30 | >30 |
| 3 | >6 | >6 | >30 | >30 |
| 5 | >6 | >6 | >30 | >30 |
| 6 | >6 | >6 | >30 | >30 |
| 8 | 3, 9 | о, 1 | <0,4 | 1 |
| 9 | 1 | 1,1 | <0,4 | <0,4 |
| 10 | 0, 3 | 0, 8 | 1,4 | 1,4 |
Таблица 4. Пероральное введение соединения 1 и пролекарства у крыс
| № опыта | с ^тах пролекарство | AUG ( o-last) пролекарство | с Члах Соединение 1 | AUC ( О-last) Соединение 1 |
| 1 | н. п. | н. п. | 177 | 486 |
| 2 | 1360 | 2567 | BQL | BQL |
| 5 | 88 | 144 | 37 | 60 |
129 206 47 114
н.п. = не применимо
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I)или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1A выбирают из водорода, C1-3 алкила, гетероцикла или фосфорамидата,R1B выбирают из водорода, C1-3 алкила, гетероцикла или фосфорамидата,- 7 038646 при условии, что R1a и R1B одновременно не являются водородом, и гдеR2 представляет собой C1-8 алкил, замещенный гидроксильной группой, где гетероциклическая группа относится к заместителю, выбранному из группы:, состоящей из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, диоксана, азетидина, морфолина, пиперидина, пиперазина, пирролидина, тиоморфолина, диоксолинила и циклических сульфонов.
- 2. Соединение согласно п.1, где R1A и/или R1B представляют собой фосфорамидат.
- 3. Соединение согласно п.1, где R1A и/или R1B представляют собой метил.
- 4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из пп.1-3, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями.
- 5. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из пп.1-3 в качестве лекарственного препарата для лечения вирусных инфекций, иммунных расстройств и онкологических заболеваний.
- 6. Применение фармацевтической композиции согласно п.4 в качестве лекарственного препарата для лечения вирусных инфекций, иммунных расстройств и онкологических заболеваний.
- 7. Соединение, выбранное из группы!, состоящей из
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16191568 | 2016-09-29 | ||
| PCT/EP2017/074600 WO2018060317A1 (en) | 2016-09-29 | 2017-09-28 | Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201990834A1 EA201990834A1 (ru) | 2019-08-30 |
| EA038646B1 true EA038646B1 (ru) | 2021-09-28 |
Family
ID=57047069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201990834A EA038646B1 (ru) | 2016-09-29 | 2017-09-28 | Пиримидиновые пролекарства для лечения вирусных инфекций и других заболеваний |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10968184B2 (ru) |
| EP (1) | EP3519406B1 (ru) |
| JP (1) | JP7274415B2 (ru) |
| KR (1) | KR102450287B1 (ru) |
| CN (1) | CN109790154B (ru) |
| AU (1) | AU2017335205B2 (ru) |
| CA (1) | CA3037989A1 (ru) |
| EA (1) | EA038646B1 (ru) |
| ES (1) | ES2912945T3 (ru) |
| MA (1) | MA46340A (ru) |
| SG (1) | SG10202010317VA (ru) |
| WO (1) | WO2018060317A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020255035A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyrimidine derivatives |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012136834A1 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Janssen R&D Ireland | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
| WO2014053595A1 (en) * | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Janssen R&D Ireland | Acylaminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
| WO2014053516A1 (en) * | 2012-10-01 | 2014-04-10 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections. |
Family Cites Families (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2610889B2 (ja) | 1987-09-03 | 1997-05-14 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規架橋アデニン誘導体 |
| WO1998001448A1 (fr) | 1996-07-03 | 1998-01-15 | Japan Energy Corporation | Nouveaux derives de purine |
| CN1227554A (zh) | 1996-08-28 | 1999-09-01 | 辉瑞大药厂 | 取代的6,5－杂二环衍生物 |
| US6265577B1 (en) | 1996-10-04 | 2001-07-24 | Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for the preparation thereof |
| AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
| US6339089B2 (en) | 1997-08-13 | 2002-01-15 | Fujirebio Inc. | Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same |
| NZ504800A (en) | 1997-11-28 | 2001-10-26 | Sumitomo Pharma | 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof |
| TW572758B (en) | 1997-12-22 | 2004-01-21 | Sumitomo Pharma | Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives |
| US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
| EA200000840A1 (ru) | 1998-02-17 | 2001-02-26 | Туларик, Инк. | Антивирусные производные пиримидина |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| JP4342007B2 (ja) | 1998-08-10 | 2009-10-14 | 大日本住友製薬株式会社 | キナゾリン誘導体 |
| JP4315300B2 (ja) | 1998-08-10 | 2009-08-19 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規なキナゾリン誘導体 |
| ATE267175T1 (de) | 1998-08-27 | 2004-06-15 | Sumitomo Pharma | Pyrimidin derivate |
| AU776511B2 (en) | 1999-02-18 | 2004-09-09 | Baylor University | Compositions and methods for use in targeting vascular destruction |
| US6583148B1 (en) | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
| CA2323008C (en) | 1999-10-11 | 2005-07-12 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
| WO2002088079A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
| AU2002364211A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
| US7091232B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
| TW200407143A (en) | 2002-05-21 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases |
| WO2003104230A1 (ja) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | 協和醱酵工業株式会社 | 二環性ピリミジン誘導体 |
| MXPA05003193A (es) | 2002-09-27 | 2005-06-08 | Sumitomo Pharma | Compuesto de adenina novedoso y uso del mismo. |
| US8455458B2 (en) | 2002-10-16 | 2013-06-04 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Composition and method for treating connective tissue damage |
| CA2528774A1 (en) | 2003-06-20 | 2005-01-27 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists |
| OA13310A (en) | 2003-09-05 | 2007-04-13 | Anadys Pharmaceuticals Inc | TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C. |
| US20070225303A1 (en) | 2004-03-26 | 2007-09-27 | Haruhisa Ogita | 8-Oxoadenine Compound |
| TWI414525B (zh) | 2004-03-26 | 2013-11-11 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物 |
| WO2007084413A2 (en) | 2004-07-14 | 2007-07-26 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis c |
| CN101035773B (zh) | 2004-08-10 | 2012-06-06 | 詹森药业有限公司 | 抑制hiv的1,2,4-三嗪-6-酮衍生物 |
| CA2576530A1 (en) | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Donald L. Barbeau | Noncardiotoxic pharmaceutical compounds |
| MX2007005408A (es) | 2004-11-09 | 2007-05-16 | Hoffmann La Roche | Compuestos de aminoquinazolinas. |
| US7498409B2 (en) | 2005-03-24 | 2009-03-03 | Schering Corporation | Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists |
| AU2006242920A1 (en) | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Pfizer Limited | 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as Toll-Like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis C |
| AR054122A1 (es) | 2005-05-12 | 2007-06-06 | Tibotec Pharm Ltd | Pirido[2,3-d]pirimidas utiles como inhibidores de hcv, y metodos para la preparacion de las mismas |
| US7994360B2 (en) | 2005-05-16 | 2011-08-09 | Xtl Biopharmaceuticals Ltd. | Benzofuran compounds |
| TW201402124A (zh) | 2005-08-19 | 2014-01-16 | Array Biopharma Inc | 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯 |
| EP1924564B1 (en) | 2005-09-01 | 2016-11-09 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators |
| US20090192153A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-07-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel adenine compound |
| WO2007056208A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Cytovia, Inc. | N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US20090182140A1 (en) | 2005-12-02 | 2009-07-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Alicyclic Heterocyclic Compound |
| MX2008010611A (es) | 2006-02-17 | 2008-11-12 | Pfizer Ltd | Derivados de 3-desazapurina como moduladores de receptores similares a toll. |
| WO2008009077A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections |
| WO2008009078A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
| MX2009005925A (es) | 2006-12-07 | 2009-08-12 | Genentech Inc | Compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa y los metodos de uso. |
| JP2010513450A (ja) | 2006-12-20 | 2010-04-30 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | 抗ウイルス性インドール |
| EA019151B1 (ru) | 2007-02-07 | 2014-01-30 | Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Конъюгаты синтетических агонистов tlr и их применение |
| JP2008222557A (ja) | 2007-03-08 | 2008-09-25 | Kotobuki Seiyaku Kk | ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 |
| SI2132209T1 (sl) | 2007-03-19 | 2014-05-30 | Astrazeneca Ab | Spojine 9-substituiranega-8-okso-adenina, kot modulatorji Toll-like receptorja (TLR7) |
| AR065784A1 (es) | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas. |
| JPWO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
| CA2687821C (en) | 2007-05-22 | 2015-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone chymase inhibitors |
| TWI434849B (zh) | 2007-06-29 | 2014-04-21 | Gilead Sciences Inc | 類鐸（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ）受體７之調節劑 |
| US20090176778A1 (en) | 2007-08-10 | 2009-07-09 | Franz Ulrich Schmitz | Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections |
| KR101174201B1 (ko) | 2007-08-28 | 2012-08-16 | 아이알엠 엘엘씨 | 키나제 억제제로서의 2-비페닐아미노-4-아미노피리미딘 유도체 |
| WO2009030998A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists |
| PE20091236A1 (es) | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
| BRPI0821836A2 (pt) | 2007-12-24 | 2015-06-16 | Tibotec Pharm Ltd | Indóis macrocíclicos como inibidores do vírus da hepatite c |
| US20090202626A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Carson Dennis A | Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator |
| AU2009241445A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US8946239B2 (en) | 2008-07-10 | 2015-02-03 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
| UY31982A (es) | 2008-07-16 | 2010-02-26 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas |
| EP2313111B1 (en) | 2008-08-01 | 2013-09-04 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Toll-like receptor agonist formulations and their use |
| MX2011012337A (es) | 2009-05-21 | 2011-12-08 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Nuevos derivados de pirimidina y su uso en el tratamiento de cancer y de otras enfermedades. |
| TWI468402B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 降低β－類澱粉生成之化合物 |
| US8637525B2 (en) | 2009-07-31 | 2014-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
| CN102666537A (zh) | 2009-10-20 | 2012-09-12 | 艾格尔生物制药股份有限公司 | 治疗黄病毒科病毒感染的氮杂吲唑 |
| SI2491035T1 (sl) | 2009-10-22 | 2017-10-30 | Gilead Sciences, Inc. | Derivati purina ali deazapurina uporabni za zdravljenje (med drugimi) virusnih okužb |
| KR101094446B1 (ko) | 2009-11-19 | 2011-12-15 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물 |
| JP2013032290A (ja) | 2009-11-20 | 2013-02-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規縮合ピリミジン誘導体 |
| DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
| CA2812787A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Robert Hershberg | Methods for the treatment of allergic diseases |
| WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
| WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
| KR102038895B1 (ko) | 2011-05-18 | 2019-10-31 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염 및 기타 질환 치료용 퀴나졸린 유도체 |
| IN2014MN00862A (ru) | 2011-11-09 | 2015-04-17 | Janssen R & D Ireland | |
| EA039373B1 (ru) | 2012-02-08 | 2022-01-19 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные пиперидино-пиримидина для лечения вирусных инфекций |
| WO2013163190A1 (en) | 2012-04-24 | 2013-10-31 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Dna-pk inhibitors |
| LT2872515T (lt) | 2012-07-13 | 2016-10-10 | Janssen Sciences Ireland Uc | Makrocikliniai purinai, skirti virusinių infekcijų gydymui |
| CN109232439A (zh) | 2012-08-10 | 2019-01-18 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染和另外的疾病的烷基嘧啶衍生物 |
| NZ705589A (en) | 2012-10-10 | 2019-05-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |
| US9663474B2 (en) | 2012-11-16 | 2017-05-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Heterocyclic substituted 2-amino quinazoline derivatives for the treatment of viral infections |
| US9598378B2 (en) * | 2013-02-21 | 2017-03-21 | Janssen Sciences Ireland Uc | 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
| AU2014242954B2 (en) | 2013-03-29 | 2018-03-15 | Janssen Sciences Ireland Uc | Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections |
| CN105377833B (zh) | 2013-05-24 | 2018-11-06 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染和另外的疾病的吡啶酮衍生物 |
| MX361527B (es) | 2013-06-27 | 2018-12-07 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades. |
| JP6401788B2 (ja) | 2013-07-30 | 2018-10-10 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ウイルス感染治療用チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体 |
| WO2016007966A2 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Northwestern University | 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase |
| CA3027471A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections |
-
2017
- 2017-09-28 EA EA201990834A patent/EA038646B1/ru unknown
- 2017-09-28 EP EP17781044.7A patent/EP3519406B1/en active Active
- 2017-09-28 ES ES17781044T patent/ES2912945T3/es active Active
- 2017-09-28 AU AU2017335205A patent/AU2017335205B2/en active Active
- 2017-09-28 CN CN201780060077.XA patent/CN109790154B/zh active Active
- 2017-09-28 SG SG10202010317VA patent/SG10202010317VA/en unknown
- 2017-09-28 JP JP2019517045A patent/JP7274415B2/ja active Active
- 2017-09-28 US US16/338,256 patent/US10968184B2/en active Active
- 2017-09-28 MA MA046340A patent/MA46340A/fr unknown
- 2017-09-28 WO PCT/EP2017/074600 patent/WO2018060317A1/en unknown
- 2017-09-28 KR KR1020197008938A patent/KR102450287B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-28 CA CA3037989A patent/CA3037989A1/en active Pending
-
2021
- 2021-03-25 US US17/212,806 patent/US20210214317A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012136834A1 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Janssen R&D Ireland | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
| WO2014053516A1 (en) * | 2012-10-01 | 2014-04-10 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections. |
| WO2014053595A1 (en) * | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Janssen R&D Ireland | Acylaminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DAVID MCGOWAN, FLORENCE HERSCHKE, FREDERIK PAUWELS, BART STOOPS, STEFAAN LAST, SERGE PIETERS, ANNICK SCHOLLIERS, TINE THON�, BERTR: "Novel Pyrimidine Toll-like Receptor 7 and 8 Dual Agonists to Treat Hepatitis B Virus", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 59, no. 17, 8 September 2016 (2016-09-08), US, pages 7936 - 7949, XP055316160, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00747 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210214317A1 (en) | 2021-07-15 |
| EA201990834A1 (ru) | 2019-08-30 |
| AU2017335205A1 (en) | 2019-04-04 |
| CN109790154B (zh) | 2023-06-23 |
| EP3519406B1 (en) | 2022-02-23 |
| JP7274415B2 (ja) | 2023-05-16 |
| SG10202010317VA (en) | 2020-11-27 |
| CN109790154A (zh) | 2019-05-21 |
| US20200031779A1 (en) | 2020-01-30 |
| AU2017335205B2 (en) | 2021-11-04 |
| CA3037989A1 (en) | 2018-04-05 |
| WO2018060317A1 (en) | 2018-04-05 |
| EP3519406A1 (en) | 2019-08-07 |
| KR20190053200A (ko) | 2019-05-17 |
| JP2019530692A (ja) | 2019-10-24 |
| MA46340A (fr) | 2019-08-07 |
| ES2912945T3 (es) | 2022-05-30 |
| US10968184B2 (en) | 2021-04-06 |
| KR102450287B1 (ko) | 2022-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6302906B2 (ja) | ウイルス感染および他の疾患を治療するためのアルキルピリミジン誘導体 | |
| KR102064807B1 (ko) | 바이러스 감염을 치료하기 위한 피페리디노-피리미딘 유도체 | |
| CN104837840B (zh) | 用于治疗病毒感染及其他疾病的吡咯并[3，2‑d]嘧啶衍生物 | |
| CA2835229C (en) | Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases | |
| EP3759083B1 (en) | 2,4-diaminoquinazoline derivatives and use thereof in the treatment of virus infections, cancer or allergies | |
| US20210214317A1 (en) | Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases | |
| EA043991B1 (ru) | Производные 2,4-диаминохиназолина и варианты их применения в медицине |