EA043991B1 - Производные 2,4-диаминохиназолина и варианты их применения в медицине - Google Patents
Производные 2,4-диаминохиназолина и варианты их применения в медицине Download PDFInfo
- Publication number
- EA043991B1 EA043991B1 EA202092052 EA043991B1 EA 043991 B1 EA043991 B1 EA 043991B1 EA 202092052 EA202092052 EA 202092052 EA 043991 B1 EA043991 B1 EA 043991B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- compound
- fluorine
- mmol
- Prior art date
Links
- XELRMPRLCPFTBH-UHFFFAOYSA-N quinazoline-2,4-diamine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=NC(N)=C21 XELRMPRLCPFTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 133
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 46
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- -1 methoxy, cyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 claims description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 2
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 claims description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 16
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 14
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- DPEOTCPCYHSVTC-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-aminohexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@@H](N)CO DPEOTCPCYHSVTC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- AUGOWPBMMBVYGB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC2=NC(N)=NC(O)=C21 AUGOWPBMMBVYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 6
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- MGOAQHCQEHUMJU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1F MGOAQHCQEHUMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- WABUXSHYCDPHKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1Br WABUXSHYCDPHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNMGBMVQEWAOSB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1 VNMGBMVQEWAOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBPBOXADXAQLHU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-methoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 DBPBOXADXAQLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLLZAHIPYDRNRQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-methylquinazolin-4(3h)-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1C(C)=CC=C2 NLLZAHIPYDRNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- WQNBVVYBHLFPEI-SECBINFHSA-N (2R)-2-[(2-amino-5-bromoquinazolin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=CC=CC(=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)Br WQNBVVYBHLFPEI-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWUAMROXVQLJKA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1C(O)=O LWUAMROXVQLJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBUJWGLYKALMO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5,7-difluoro-3H-quinazolin-4-one Chemical compound NC1=NC2=CC(=CC(=C2C(=N1)O)F)F PIBUJWGLYKALMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOJQKNWGRVCAOC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(trifluoromethyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1C(F)(F)F NOJQKNWGRVCAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPKALMHHISYAFQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2C(C)=CC=CC2=N1 HPKALMHHISYAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSGSMUWWRYHTFQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6,7-difluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound FC1=C(F)C=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1 LSGSMUWWRYHTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKRJERFQSDIWPH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-(trifluoromethyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC2=NC(N)=NC(O)=C21 YKRJERFQSDIWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRBJUDZHLBICJG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=C(F)C=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1 IRBJUDZHLBICJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVWSAUGKNXPFDM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2 MVWSAUGKNXPFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXVDXEZLKWPCJX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-chloro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1 AXVDXEZLKWPCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXOPCLUOUFQBJV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyanthranilic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N SXOPCLUOUFQBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- BKZKSEVOJGEMSX-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)quinazoline-2,4-diamine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=NC(N)=NC(N)=C21 BKZKSEVOJGEMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGIFEBQNCUUREX-UHFFFAOYSA-N NC1=NC2=C(C=CC(=C2C(=N1)O)F)C Chemical compound NC1=NC2=C(C=CC(=C2C(=N1)O)F)C NGIFEBQNCUUREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOIYCPLZJOQONI-SNVBAGLBSA-N NC1=NC2=CC(=CC=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)Br Chemical compound NC1=NC2=CC(=CC=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)Br UOIYCPLZJOQONI-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- ZLLNBYQDWUTSOR-LLVKDONJSA-N NC1=NC2=CC(=CC=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)C(=O)OC Chemical compound NC1=NC2=CC(=CC=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)C(=O)OC ZLLNBYQDWUTSOR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- OACQXDQHOLWDGV-SECBINFHSA-N NC1=NC2=CC=CC(=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)C(F)(F)F Chemical compound NC1=NC2=CC=CC(=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)C(F)(F)F OACQXDQHOLWDGV-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 description 2
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 2
- 102000008208 Toll-Like Receptor 8 Human genes 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 2
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 2
- MGCANECGDJQHKI-SECBINFHSA-N (2R)-2-[(2-amino-5,7-difluoroquinazolin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=CC(=CC(=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)F)F MGCANECGDJQHKI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- SCXAVBQNBJCEDF-SECBINFHSA-N (2R)-2-[(2-amino-5-chloroquinazolin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=CC=CC(=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)Cl SCXAVBQNBJCEDF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- CWSNGQSQZXZLGI-GFCCVEGCSA-N (2R)-2-[(2-amino-5-cyclopropylquinazolin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=CC=CC(=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)C1CC1 CWSNGQSQZXZLGI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JTXSFTGPRPJKIC-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-[(2-amino-5-fluoro-8-methylquinazolin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=C(C=CC(=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)F)C JTXSFTGPRPJKIC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- AHZVDRAWWFCGNT-MRVPVSSYSA-N (2R)-2-[(2-amino-5-fluoroquinazolin-4-yl)amino]-4-methylsulfanylbutan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=CC=CC(=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCSC)F AHZVDRAWWFCGNT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- CXRJKWCLGDTPHW-SECBINFHSA-N (2R)-2-[(2-amino-5-fluoroquinazolin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=CC=CC(=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)F CXRJKWCLGDTPHW-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- QPLUJQCUBXPNAG-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-[(2-amino-5-methoxyquinazolin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@H](CO)Nc1nc(N)nc2cccc(OC)c12 QPLUJQCUBXPNAG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ITQJBLXQWCHZJM-LLVKDONJSA-N (2R)-2-[(2-amino-5-methylquinazolin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=CC=CC(=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)C ITQJBLXQWCHZJM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- FOKXFEZLOFSIHF-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-[(2-amino-7-fluoroquinazolin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@H](CO)Nc1nc(N)nc2cc(F)ccc12 FOKXFEZLOFSIHF-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- AEXLYDJZJFKVKJ-LLVKDONJSA-N (2R)-2-[(2-amino-7-methylquinazolin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@H](CO)Nc1nc(N)nc2cc(C)ccc12 AEXLYDJZJFKVKJ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NDLVNKQHFBQSLC-SECBINFHSA-N (2R)-2-[(2-amino-8-chloroquinazolin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@H](CO)Nc1nc(N)nc2c(Cl)cccc12 NDLVNKQHFBQSLC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- QZRPEXFGYUUDKI-SECBINFHSA-N (2R)-2-[(2-amino-8-fluoroquinazolin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@H](CO)Nc1nc(N)nc2c(F)cccc12 QZRPEXFGYUUDKI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- RPTAUDUGXGCOMQ-MRVPVSSYSA-N (2R)-2-[(2-amino-8-fluoroquinazolin-4-yl)amino]pentan-1-ol Chemical compound CCC[C@H](CO)Nc1nc(N)nc2c(F)cccc12 RPTAUDUGXGCOMQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- GQRQCHJLQSOGOQ-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-[(2-amino-8-methoxyquinazolin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@H](CO)Nc1nc(N)nc2c(OC)cccc12 GQRQCHJLQSOGOQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- QLCSUGCOLZFNHY-LLVKDONJSA-N (2R)-2-[(2-amino-8-methylquinazolin-4-yl)amino]hexan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=C(C=CC=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)C QLCSUGCOLZFNHY-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- VTEVDRYBBVGGDR-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-[(2-amino-8-methylquinazolin-4-yl)amino]pentan-1-ol Chemical compound CCC[C@H](CO)Nc1nc(N)nc2c(C)cccc12 VTEVDRYBBVGGDR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BFCQFSACTYWUQK-LLVKDONJSA-N (2R)-2-[[2-amino-7-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)quinazolin-4-yl]amino]hexan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=CC(=CC=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)C=1OC=NN=1 BFCQFSACTYWUQK-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- UNAFDFFGGWHLBM-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-[[2-amino-7-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]hexan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=CC(=CC=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)C(F)(F)F UNAFDFFGGWHLBM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MDCKGHRGUMXERP-KWQFWETISA-N (2R,3S)-2-[(2-amino-5-fluoroquinazolin-4-yl)amino]-3-methylpentan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=CC=CC(=C2C(=N1)N[C@@H](CO)[C@H](CC)C)F MDCKGHRGUMXERP-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- ULAXUFGARZZKTK-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-aminopentan-1-ol Chemical compound CCC[C@@H](N)CO ULAXUFGARZZKTK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- VTQHAQXFSHDMHT-NTSWFWBYSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methylpentan-1-ol Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)CO VTQHAQXFSHDMHT-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTTVUBNXIIXRH-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=NN1CC1CC1 BUTTVUBNXIIXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNAJXPYVTFYEST-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N WNAJXPYVTFYEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRQIZNYHILWVGF-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-5-fluoroquinazolin-4-yl)amino]-2,4-dimethylpentan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=CC=CC(=C2C(=N1)NC(CO)(CC(C)C)C)F FRQIZNYHILWVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUQZEVWGEJMXAK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-5-fluoroquinazolin-4-yl)amino]-2-methylhexan-1-ol Chemical compound C1=CC(F)=C2C(NC(C)(CO)CCCC)=NC(N)=NC2=C1 MUQZEVWGEJMXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFJDDNWXPQCDKL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-5-fluoroquinazolin-4-yl)amino]-3-methylhexan-1-ol Chemical compound NC1=NC2=CC=CC(=C2C(=N1)NC(CO)C(CCC)C)F QFJDDNWXPQCDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQHFDMQDFVDYJU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-5-fluoroquinazolin-4-yl)amino]hex-5-en-1-ol Chemical compound NC1=NC2=CC=CC(=C2C(=N1)NC(CO)CCC=C)F PQHFDMQDFVDYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNQBSPUKOJQYEO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-5-fluoroquinazolin-4-yl)amino]hexane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC2=CC=CC(=C2C(=N1)NC(CO)C(CCC)O)F SNQBSPUKOJQYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRCKBMHGMGFYHG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,4-difluorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(O)=O PRCKBMHGMGFYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGUGLENOIPGKIE-GFCCVEGCSA-N 2-amino-4-[[(2R)-1-hydroxyhexan-2-yl]amino]-N,N-dimethylquinazoline-7-carboxamide Chemical compound CCCC[C@H](CO)Nc1nc(N)nc2cc(ccc12)C(=O)N(C)C XGUGLENOIPGKIE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BMDRHMNKNNKLEK-SNVBAGLBSA-N 2-amino-4-[[(2R)-1-hydroxyhexan-2-yl]amino]-N-methylquinazoline-5-carboxamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=C(C=2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)C(=O)NC BMDRHMNKNNKLEK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VLTSAXIKBMDRMC-SNVBAGLBSA-N 2-amino-4-[[(2R)-1-hydroxyhexan-2-yl]amino]quinazoline-7-carbohydrazide Chemical compound NC1=NC2=CC(=CC=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)C(=O)NN VLTSAXIKBMDRMC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OBZQWCDPIWZCMP-LLVKDONJSA-N 2-amino-4-[[(2R)-1-hydroxyhexan-2-yl]amino]quinazoline-7-carbonitrile Chemical compound NC1=NC2=CC(=CC=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)C#N OBZQWCDPIWZCMP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGKFFKUTVJVPY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 RPGKFFKUTVJVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPJVINIIUUACP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1C=CC=C2OC KMPJVINIIUUACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBLYLHBKDJTOCY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1 BBLYLHBKDJTOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSFZKWMVWPDGZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1C(O)=O RWSFZKWMVWPDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZDIWNRWSNVPT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O DYZDIWNRWSNVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQAPDEGXTWATLX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7,8-difluoro-3H-quinazolin-4-one Chemical compound NC1=NC2=C(C(=CC=C2C(N1)=O)F)F GQAPDEGXTWATLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEZJZZPBSKSEOQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-bromo-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=NC(N)=NC(O)=C21 ZEZJZZPBSKSEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UILRGJPWNZWSOY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N,N-dimethyl-4-oxo-3H-quinazoline-5-carboxamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=C(C=2C(=N1)O)C(=O)N(C)C UILRGJPWNZWSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRZXDDRGJGGILF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-methyl-4-oxo-3H-quinazoline-5-carboxamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=C(C=2C(=N1)O)C(=O)NC QRZXDDRGJGGILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C#N OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTFBAXSPXZDKC-UHFFFAOYSA-N 2-imino-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(N)=NC2=C1 SDTFBAXSPXZDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLBVOAVBGATKEZ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(=O)NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 YLBVOAVBGATKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGMIZDTCLGYHP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-N-(1-methoxyhexan-2-yl)quinazoline-2,4-diamine Chemical compound FC1=C2C(=NC(=NC2=CC=C1)N)NC(COC)CCCC LEGMIZDTCLGYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- BSTYVGKLXDDTKY-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC2=C(C(=CC=C2C1=O)F)F)N Chemical compound CN1C(=NC2=C(C(=CC=C2C1=O)F)F)N BSTYVGKLXDDTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100481579 Mus musculus Tlr11 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481580 Mus musculus Tlr12 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481581 Mus musculus Tlr13 gene Proteins 0.000 description 1
- QLBKJMNCPXHNQL-MRVPVSSYSA-N NC1=NC2=C(C(=CC=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)F)F Chemical compound NC1=NC2=C(C(=CC=C2C(=N1)N[C@@H](CO)CCCC)F)F QLBKJMNCPXHNQL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940124613 TLR 7/8 agonist Drugs 0.000 description 1
- 241001441723 Takifugu Species 0.000 description 1
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000008236 Toll-Like Receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- TXYGOKZTZACLAE-CQSZACIVSA-N [(2R)-2-[(2-amino-8-methylquinazolin-4-yl)amino]hexyl] 2-methylpropanoate Chemical compound C(C(C)C)(=O)OC[C@@H](CCCC)NC1=NC(=NC2=C(C=CC=C12)C)N TXYGOKZTZACLAE-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- DIBHLCJAJIKHGB-UHFFFAOYSA-N dec-5-ene Chemical compound [CH2]CCCC=CCCCC DIBHLCJAJIKHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 102000045715 human TLR7 Human genes 0.000 description 1
- 102000045720 human TLR8 Human genes 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- ISLOQGNBENYQQF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(F)=C1N ISLOQGNBENYQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEZEMGLLFLMDF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1N YJEZEMGLLFLMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCONXOIGKRDGKS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-oxo-1h-quinazoline-7-carboxylate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C=2C1=CC(C(=O)OC)=CC=2 WCONXOIGKRDGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUDDYSBKCDKATP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC=C1N PUDDYSBKCDKATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- AYDRXUGEVYPGIK-UHFFFAOYSA-N quinazoline-7-carbohydrazide Chemical compound C1=NC=NC2=CC(C(=O)NN)=CC=C21 AYDRXUGEVYPGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036185 rubor Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении описаны производные хиназолина, способы их получения, фармацевтические композиции и варианты их применения в медицине, более конкретно в области терапии. Средства, описанные в настоящем изобретении, являются подходящими для модулирования толл-подобных рецепторов (TLR), более конкретно TLR8, более конкретно для агонистического воздействия на них. Средства, описанные в настоящем изобретении, в первую очередь применимы в лечении или предупреждении заболеваний или состояний, таких как вирусные инфекции, иммунные или воспалительные нарушения.
Уровень техники
Толл-подобные рецепторы представляют собой основные трансмембранные белки, характеризующиеся внеклеточным доменом, богатым лейцином, и цитоплазматическим расширением, которое содержит консервативную область. Врожденная иммунная система может распознавать патогенассоциированные молекулярные паттерны посредством данных TLR, экспрессируемых на клеточной поверхности определенных типов иммунных клеток. При распознавании чужеродных патогенов активируется выработка цитокинов и повышается экспрессия костимулирующих молекул на фагоцитах. Это приводит к модулированию поведения Т-клеток.
Установлено, что большинство видов млекопитающих имеют от десяти до пятнадцати типов толлподобных рецепторов. В общей сложности у человека и мышей было идентифицировано тринадцать TLR (называемых просто TLR1 - TLR13), и эквивалентные формы многих из них были обнаружены у других видов млекопитающих. Тем не менее, эквиваленты определенного TLR, обнаруженного у человека, присутствуют не у всех млекопитающих. Например, ген, кодирующий белок, аналогичный TLR10 у людей, присутствует у мышей, но, по-видимому, когда-то в прошлом был поврежден ретровирусом. С другой стороны, у мыши экспрессируются TLR11, 12 и 13, но ни один из них не представлен у человека. У других млекопитающих могут экспрессироваться TLR, которые не обнаружены у человека. Другие виды, не являющиеся млекопитающими, могут иметь TLR, отличные от таковых у млекопитающих; доказательством этому служит TLR14, обнаруженный у рыбы фугу рода Takifugu. Это может осложнить процедуру использования экспериментальных животных в качестве моделей врожденного иммунитета человека.
В ходе лечения определенных болезней может быть целесообразным индуцировать выработку IL12 или IFNy, среди других цитокинов, посредством агонистического воздействия на рецепторы TLR 7/8 (Schurich et al. PLoS Pathology 2013, 9, e1003208 и Jo, J et al. PLoS Pathology 2014, 10, e1004210).
Для обзоров толл-подобных рецепторов см. следующие статьи в журналах. Hoffmann, J. A., Nature, 426, р33-38, 2003; Akira, S., Takeda, K., and Kaisho, Т., Annual Rev. Immunology, 21, p335-376, 2003; Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, p512-520, 2004. O'Neil et al. Nature Reviews Immunology 13, 453-460, 2013.
Соединения, проявляющие активность в отношении толл-подобных рецепторов, были ранее описаны в таких документах как WO2006117670, WO98/01448, WO9928321, WO 2009067081, WO2012136834, WO2012156498, WO2014076221 и WO2016141092.
Существует острая необходимость в новых модуляторах толл-подобных рецепторов, обладающих предпочтительной селективностью и улучшенным профилем безопасности по сравнению с соединениями из предшествующего уровня техники.
Краткое описание
В настоящем изобретении представлено соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой С4-8алкил, замещенный гидроксилом, углерод в R1, связанный с амином в положении 4 хиназолина, находится в ^-конфигурации,
R2 представляет собой водород, дейтерий, фтор, хлор, метил, метокси, циклопропил или -C(=O)NHCH3, при этом каждый из метила, метокси и циклопропила необязательно замещен одним или несколькими заместителями (более конкретно одним заместителем), независимо выбранными из фтора и нитрила,
R3 представляет собой водород или дейтерий,
R4 представляет собой водород, дейтерий, фтор, метил, -С(=О)ОСН3, -C(=O)N(CH3)2, нитрил, циклопропил, оксадиазолил, при этом каждый из метила и циклопропила необязательно замещен одним или несколькими заместителями (более конкретно 1 или 2 заместителями, более конкретно 1 заместителем), независимо выбранными из фтора, гидроксила и метила, и
- 1 043991
R5 представляет собой водород, дейтерий, фтор, хлор, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R2, R3, R4 и R5 не представляет собой водород.
Продукты, представленные в настоящем изобретении, могут преимущественно демонстрировать улучшенный агонизм (или селективность) в отношении TLR8 по сравнению с TLR7.
В настоящем изобретении также представлены средства, которые содержат или состоят из соединения, представленного в настоящем изобретении, такие как фармацевтическая композиция, иммунологические композиции и наборы.
Продукты и средства, представленные в настоящем изобретении, могут быть применимы в активации или стимуляции TLR8.
Продукты и средства, представленные в настоящем изобретении, могут быть применимы в активации или стимуляции иммунного ответа, опосредованного Th1, и/или продуцирования цитокинов, таких как IL12.
Продукты и средства, представленные в настоящем изобретении, в первую очередь применимы в лечении или предупреждении вирусной инфекции или заболевания, вызванного вирусом, более конкретно инфекции, вызванной HBV (вирус гепатита В), или заболевания, вызванного HBV, а также при других показаниях, более конкретно в лечении или предупреждении злокачественной опухоли, рака или аллергии.
Подробное описание
В настоящем изобретении описывается объект изобретения, описанный ниже, объект, проиллюстрированный ниже, а также объект изобретения, определенный в пунктах формулы изобретения, которые включены в данный документ посредством ссылки.
В настоящем изобретении представлено соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой С4-8алкил, замещенный гидроксилом, углерод в R1, связанный с амином в положении 4 хиназолина, находится в ^-конфигурации,
R2 представляет собой водород, дейтерий, фтор, хлор, метил, метокси, циклопропил или -C(=O)NHCH3, при этом каждый из метила, метокси и циклопропила необязательно замещен одним или несколькими заместителями (более конкретно одним заместителем), независимо выбранными из фтора или нитрила,
R3 представляет собой водород или дейтерий,
R4 представляет собой водород, дейтерий, фтор, метил, -С(=О)ОСН3, -C(=O)N(CH3)2, нитрил, циклопропил, оксадиазолил, при этом каждый из метила и циклопропила необязательно замещен одним или несколькими заместителями (более конкретно 1 или 2 заместителями, более конкретно 1 заместителем), независимо выбранными из фтора, гидроксила или метила, и
R5 представляет собой водород, дейтерий, фтор, хлор, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R2, R3, R4 и R5 не представляет собой водород (т. е. все из R2, R3, R4 и R5 не могут представлять собой Н одновременно).
R4 может находиться в (R)- или ^-конфигурации.
Продукты, представленные в настоящем изобретении, могут преимущественно демонстрировать улучшенный агонизм (или селективность) в отношении TLR8 по сравнению с TLR7.
Агонисты TLR 7/8 также представляют интерес как адъюванты вакцины благодаря их способности индуцировать ответ, опосредованный Th1. Агонисты TLR8 представляют особый интерес в отношении воздействия на индуцирование выработки IL12, а также других цитокинов.
В целом для соединений формулы (I) может быть преимущественным то, если они имеют низкий уровень метаболической стабильности или иным образом подвергаются быстрому выведению, что, таким образом, ограничивает концентрацию в большом круге кровообращения и иммунную сверхстимуляцию, которые могут привести к нежелательным эффектам.
Если не указано иное или если из контекста следует иное, все термины имеют их обычное значение в соответствующей(соответствующих) области(областях).
Термин алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащему определенное количество атомов углерода.
Термин алкокси относится к алкильной группе (цепи из атомов углерода и водорода), связанной одинарной связью с кислородом, такой как, например, метоксигруппа или этоксигруппа.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают их соли присоединения кислоты и основные соли. Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Подходящие основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли.
- 2 043991
Соединения, представленные в настоящем изобретении, могут также существовать в несольватированной и сольватированной формах. Термин сольват применяется в данном документе для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение, представленное в настоящем изобретении, и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола.
Термин полиморф относится к способности соединения, представленного в настоящем изобретении, существовать в более чем одной форме или кристаллической структуре.
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где R1 характеризуется формулой (II)
ДЭН ν η = 0, 1 или 2, более конкретно 1 формула (II) или формулой (III)
ОН
I
V η = 0,1 или 2, более конкретно 1 формула (III) и где R2, R3, R4 и R5 определены выше.
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где R2 представляет собой трифтометил.
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где R2 представляет собой фтор, хлор или метил, и при этом метил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора и нитрила, и где R1, R3, R4 и R5 определены выше.
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где R2 представляет собой фтор, хлор или метил, и при этом метил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора и нитрила, и где R1 характеризуется формулой (II) или (III), более конкретно формулой (II), и где R3, R4 и R5 определены выше.
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где R2 представляет собой фтор или хлор, более конкретно фтор, и где R1, R3, R4 и R5 определены выше.
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где R2 представляет собой фтор или хлор, более конкретно фтор, где R1 характеризуется формулой (II) или (III), более конкретно формулой (II), и где R3, R4 и R5 определены выше.
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где R5 представляет собой фтор или хлор, более конкретно фтор, и где R1, R2, R3 и R4 определены выше.
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где R5 представляет собой фтор или хлор, более конкретно фтор, где R1 характеризуется формулой (II) или (III), более конкретно формулой (II), и где R2, R3 и R4 определены выше.
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где R4 представляет собой фтор или метил, более конкретно фтор, и при этом метил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора, гидроксила или метила, и где R1, R2, R3 и R5 определены выше.
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где R4 представляет собой фтор или метил, более конкретно фтор, и при этом метил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора, гидроксила или метила, и где характеризуется формулой (II) или (III), более конкретно формулой (II), и где R2, R3 и R5 определены выше.
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где R4 представляет собой фтор или хлор, более конкретно фтор, и где R1, R2, R3 и R5 определены выше.
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где R4 представляет собой фтор или хлор, более конкретно фтор, где R1 характеризуется формулой (II) или
- 3 043991 (III), более конкретно формулой (II), и где R2, R3 и R5 определены выше.
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где
R2 представляет собой фтор, хлор, метил, более конкретно фтор, где R4 представляет собой фтор или хлор, более конкретно фтор, где R1 характеризуется формулой (II) или (III), более конкретно формулой (II), и где R3 и R5 определены выше.
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения с номерами от 1 до 34 (соединения 1-34), как описано в табл. 5 ниже.
Таблица 5
| Номер соединения | |
| 1 | ОН γ HNW^^^ %%ν-'νη2 |
| О н | |
| 2 | F |
| -ν”νη2 | |
| О н | |
| I 1 | |
| OH | |
| 4 | |
| γίΛι | |
| nc'^^n^nh2 | |
| OH | |
| HNW/W | |
| 5 | |
| w | |
| 6 | нет J™ -NH |
| ryS | |
| 'γ- |
- 4 043991
| 7 | но^ X*·1 NH СХл Ύ Ν ΝΗ2 |
| 8 | Cl LI ι χ ην'ννη2 ОН |
| 9 | НО Ь™ оХ F |
| 10 | -о Ъ / \ уН г X |
- 5 043991
| и | λα |
| 12 | HN^N^NH; ^/Α^ΟΗ |
| 13 | фу ΗΝ Ν ΝΗ2 |
| 14 | жт ΝΗ χΑ ' Ν ΝΗ2 |
- 6 043991
| ОН | |
| ci hnw^zW | |
| 15 | Ac, |
| -- N nh2 | |
| OH | |
| 1 нмАА'л-^ | |
| 16 | ал |
| LI A | |
| - n nh2 | |
| NH | |
| 17 | Гм |
| V N NH2 | |
| OH | |
| hnTrA^^ | |
| 18 | ΓΊί ϊ |
| OH | |
| hnTrA^^·^ | |
| 19 | |
| 1 II J | |
| F' :V N NH2 |
- 7 043991
| 20 | ОН όΛ Yn nh2 |
| 21 | он F HNWZ cY ΥΥΥ NH2 |
| 22 | ΌΗ О NH Υ ΗΝΫΥ όό. Y N NH2 |
| 23 | OH F HNW^^^ j00k F' ^Y nY |
| 24 | ΤΊ ω О -%. |
| 25 | ои ,γ%. |
- 8 043991
| 26 | ОН F HNW^^ γ Ν NH, |
| 27 | OH л F |
| 28 | OH F HN'5^- |
| 29 | _^OH F 65“ -- N NH? |
| 30 | О H F HNWY ’ 05” -' N NH, |
| 31 | OH F ΗΝίπγ - -- Ν NH2 |
| 32 | ОИ А'Ч— F ΗΝ>Χ - 65' NH2 |
| 33 | 1 0 F 65 |
| 34 | OH F HNW^'^ 66a '-'' N NH2 |
- 9 043991
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9,
11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 и 26 (как описано, например, в табл. 5).
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9,
11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 23, 24 и 26 (как описано, например, в табл. 5).
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения 2, 13, 14, 15, 16, 21 и 23 (как описано, например, в табл. 5).
В вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены соединения 2, 13, 15, 21 и 23 (как описано, например, в табл. 5).
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение 2 (как описано, например, в табл. 5).
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение 13 (как описано, например, в табл. 5).
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение 15 (как описано, например, в табл. 5).
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение 16 (как описано, например, в табл. 5).
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение 21 (как описано, например, в табл. 5).
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении представлено соединение 23 (как описано, например, в табл. 5).
Соединения, представленные в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемые соль, сольват или полиморф характеризуются активностью как фармацевтические препараты, в частности как модуляторы активности TLR7 и/или TLR8, более конкретно активности TLR8.
Термин модулятор включает как ингибитор, так и активатор, где ингибитор относится к соединениям, которые приводят к снижению или инактивации активности рецептора, и где активатор относится к соединениям, которые приводят к увеличению или инициации активности рецептора.
Более конкретно соединения, представленные в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемые соль, сольват или полиморф могут характеризоваться активностью как агонисты в отношении активности TLR7 и/или TLR8, более конкретно активности TLR8.
Продукты, представленные в настоящем изобретении, могут преимущественно демонстрировать улучшенный агонизм (или селективность) в отношении TLR8 по сравнению с TLR7. В качестве альтернативы или в порядке дополнения продукты, представленные в настоящем изобретении, могут преимущественно демонстрировать улучшенный агонизм в отношении TLR8 по сравнению с соединениями, описанными в WO 2012156498.
Средства для определения активности TLR7 и/или активности TLR8, более конкретно активности TLR8, известны специалисту в данной области техники. Средства для определения активности TLR7 и/или активности TLR8, более конкретно активности TLR8, могут содержать клетки, которые были генетически сконструированы для экспрессии TLR7 или TLR8, такие как клетки клеточной линии HEK293 с репортерной системой NF-kB-(Iuc).
Активность TLR7 или TLR8 может быть выражена как наиболее низкое значение эффективной концентрации (LEC), т. е. концентрации, которая индуцирует эффект, по меньшей мере в два раза превышающий стандартное отклонение в рамках анализа.
Продукты, представленные в настоящем изобретении, могут преимущественно стимулировать или активировать продуцирование (или секрецию) цитокинов, более конкретно продуцирование IL12 (у млекопитающего).
В настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, или иммунологическая композиция, или вакцина, содержащая соединение, представленное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемые соль, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, разбавителями или носителями.
Соединение, представленное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемые соль, или фармацевтическая композиция, представленная в настоящем изобретении, могут использоваться как лекарственный препарат.
Соединение, представленное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемые соль, или фармацевтическая композиция, представленная в настоящем изобретении, могут использоваться как адъювант вакцины или как иммуномодулятор, в первую очередь для активации или стимуляции ответа, опосредованного Th1, и/или для стимуляции или активации продуцирования одного или нескольких цитокинов, более конкретно IL12.
Соединение, представленное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемые соль, или фармацевтическая композиция, представленная в настоящем изобретении, могут применяться в лечении или предупреждении заболевания или нарушения, при которых имеет место модулирование TLR7 и/или TLR8, более конкретно TLR8.
Такие заболевания или состояния могут в первую очередь охватывать вирусную инфекцию, заболе- 10 043991 вания, вызванные вирусом, (вызванные вирусом или не вызванные вирусом) рак и аллергию, более конкретно вирусную инфекцию, (вызванные вирусом или не вызванные вирусом) заболевания, вызванные вирусом, и рак, более конкретно вирусную инфекцию и заболевания, вызванные вирусом.
Такие заболевания или состояния могут в первую очередь охватывать вирусную инфекцию, более конкретно хроническую вирусную инфекцию, а также (вызванные вирусом или не вызванные вирусом) опухоли, более конкретно злокачественные опухоли или рак.
Такие заболевания или состояния более конкретно охватывают вирусную инфекцию, более конкретно инфекцию, вызванную HBV, более конкретно хроническую инфекцию, вызванную HBV.
Такие заболевания или состояния более конкретно охватывают заболевания (или нарушения), вызванные вирусом, более конкретно заболевания (или нарушения), вызванные HBV.
Такие заболевания или состояния более конкретно охватывают одно или несколько заболеваний (или нарушений), выбранных среди фиброза печени, воспаления печени, некроза печени, цирроза, заболевания печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Такие заболевания или состояния более конкретно охватывают (вызванные вирусом или не вызванные вирусом) опухоли, более конкретно злокачественные опухоли или рак.
Такие заболевания или состояния более конкретно охватывают аллергию.
Термин млекопитающее охватывает млекопитающих, отличных от человека, а также людей. Млекопитающие, отличные от человека, в первую очередь включают млекопитающих, представляющих собой овец, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек, грызунов и мышей, а также приматов, отличных от человека. Термин человек(люди) более конкретно охватывает человека(людей), который(которые) инфицирован(инфицированы) HBV, более конкретно который(которые) имеет(имеют) хроническую инфекцию, вызванную HBV.
Термин лечение не ограничен значением радикального лечения, а включает любое лечение, которое специалист среднего уровня квалификации в данной области или квалифицированный врач будут рассматривать как терапию или как часть терапии. Таким образом, термин лечение может подразумевать лечение для облегчения состояния, виды паллиативного лечения, лечение, связанное с ремиссией.
Продукты, представленные в настоящем изобретении, могут преимущественно показывать улучшенный клиренс (из большого круга кровообращения млекопитающего), в первую очередь по сравнению с агонистами TLR7 и/или TLR8 из предшествующего уровня техники.
Соединения, представленные в настоящем изобретении, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Их можно получать, например, в виде твердых прессованных масс, порошков или пленок посредством таких способов, как осаждение, кристаллизация, сублимационное высушивание, высушивание распылением или высушивание выпариванием. Их можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями, представленными в настоящем изобретении, или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами. Как правило, их будут вводить в виде состава в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Термин вспомогательное вещество применяют в данном документе для описания любого ингредиента, отличного от соединения(соединений), представленного(представленных) в настоящем изобретении. Выбор вспомогательного вещества в большей степени зависит от таких факторов, как способ введения, влияние вспомогательного вещества на растворимость и стабильность и природа лекарственной формы.
Соединения, представленные в настоящем изобретении, или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве соответствующих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций, представленных в настоящем изобретении, эффективное количество соединения, необязательно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Данные фармацевтические композиции предпочтительно представлены в виде стандартной лекарственной формы, подходящей, например, для перорального, ректального или чрескожного введения. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения можно применять любую из общепринятых фармацевтических сред, а именно, например, воду, гликоли, масла, спирты и т. п. в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, настойки, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связывающие средства, разрыхлители и т. п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте введения таблеток и капсул они представляют собой наиболее преимущественные стандартные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых, несомненно, используют твердые фармацевтические носители. Также включены препараты в твердой форме, которые можно преобразовать в жидкие формы непосредственно перед применением. В композиции, подходящей для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками лю- 11 043991 бой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают никакого существенного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение через кожу и/или могут быть полезными для получения требуемых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, посредством трансдермального пластыря, путем точечного нанесения, в виде мази. Соединения, представленные в настоящем изобретении, можно также вводить посредством ингаляции или инсуффляции с помощью способов и составов, применяемых в данной области техники для введения таким путем. Таким образом, соединения, представленные в настоящем изобретении, в основном можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка.
Особенно предпочтительным является составление вышеуказанных фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, используемая в данном документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т. п., а также их отдельные множества.
Специалисты среднего уровня квалификации в области лечения инфекционных заболеваний смогут определить эффективное количество для введения индивидууму, нуждающемуся в этом. В целом предполагается, что эффективное суточное количество будет составлять от 0,01 мг/кг до 200 мг/кг массы тела. Может оказаться целесообразным вводить требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или более частей дозы через соответствующие интервалы в течение суток. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от 0,1 до 1000 мг и, в частности, от 1 до 200 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму. Также может быть целесообразным вводить требуемую дозу менее часто, например, раз или дважды в неделю, или, в редких случаях, помесячно.
Эффективное количество может представлять собой количество, которого достаточно для стимуляции или активации (инициации активности) рецептора TLR8 или рецепторов TLR8 и TLR7.
Эффективное количество может представлять собой количество, которого достаточно для стимуляции или активации продуцирования (или секреции) цитокинов, более конкретно IL12.
Точная дозировка и частота введения зависят от применяемого соединения, конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого медикаментозного лечения, которое может получать индивидуум, что хорошо известно специалистам в данной области техники. Кроме того, очевидно, что эффективное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения, представленные в настоящем изобретении. Следовательно, вышеупомянутые диапазоны эффективного количества являются только рекомендациями и не предназначены для ограничения в какой-либо степени объема или применения настоящего изобретения.
В настоящем изобретении также представлен продукт или набор, содержащий первое соединение и второе соединение в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении инфекции, вызванной HBV, или заболевания, вызванного HBV, у млекопитающего, нуждающегося в этом, где указанное первое соединение отличается от указанного второго соединения.
Указанное первое соединение является соединением, представленным в настоящем изобретении или входящим в состав фармацевтической композиции, представленной в настоящем изобретении, а указанное второе соединение является ингибитором HBV.
Указанное второе соединение может, например, представлять собой ингибитор HBV, который выбран из:
цитокинов, характеризующихся ингибирующей активностью в отношении репликации HBV, таких как интерферон, более конкретно интерферон-альфа, замещенных сульфонамидов, характеризующихся ингибирующей активностью в отношении сборки капсидов HBV и/или характеризующихся ингибирующей активностью в отношении HBsAg, таких как соединения, описанные в WO 2014033170, WO 2014184350, или другие комбинации (например, WO 2017181141), или карбоновые кислоты, как описано в WO 2017140750, аналогов антиретровирусных нуклеозидов, более конкретно ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов полимеразы, таких как ламивудин (или 3ТС, регистрационный номер согласно CAS 134678-17-4), адефовир дипивоксил, тенофовира дизопроксила фумарат, противовирусной вакцины или иммунологических композиций, более конкретно вакцины против HBV или иммунологических композиций, и их комбинаций.
Более конкретно, указанное второе соединение может представлять собой, например, ингибитор
- 12 043991
HBV, который выбран из:
замещенных сульфонамидов, характеризующихся ингибирующей активностью в отношении сборки капсидов HBV и/или характеризующихся ингибирующей активностью в отношении HBsAg, таких как соединения, описанные в WO 2014033170, WO 2014184350, или другие комбинации (например, WO
2017181141), или карбоновые кислоты, как описано в WO 2017140750, ламивудина (или 3ТС, регистрационный номер согласно CAS 134678-17-4), адефовира дипивоксила, тенофовира дизопроксила фумарата, противовирусных вакцин и противовирусных иммунологических композиций, более конкретно вакцин против HBV и иммунологических композиций против HBV, и их комбинаций.
В настоящем изобретении также предусмотрены фармацевтически приемлемые пролекарства на основе соединений, представленных в настоящем изобретении, и их применение в терапии, более конкретно в лечении или предупреждении инфекции, вызванной HBV, более конкретно хронической инфекции, вызванной HBV.
Под термином пролекарство подразумевается, как правило, предшественник обозначенного соединения, который после введения субъекту превращается в соединение in vivo посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или в физиологических условиях (например, пролекарство при нахождении в условиях физиологического рН превращается в соединение, представленное в настоящем изобретении). Фармацевтически приемлемое пролекарство более конкретно может представлять собой пролекарство, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту.
В настоящем изобретении также предусмотрены фармацевтически приемлемые метаболиты соединений, представленных в настоящем изобретении, и их применение в терапии, более конкретно в лечении или предупреждении заболевания или нарушения, при которых имеет место модулирование TLR7 и/или TLR8, более конкретно TLR8, более конкретно инфекции, вызванной HBV, более конкретно хронической инфекции, вызванной HBV, или в лечении рака.
Фармацевтически активный метаболит, как правило, означает фармакологически активный продукт метаболизма соединения, представленного в настоящем изобретении, или его соли в организме. Пролекарства на основе соединения и активные метаболиты соединения могут быть определены с применением стандартных методик, известных или доступных в уровне техники.
Термин содержащий, который является синонимичным с включающий или содержащим в себе, является неограничивающим и не исключает дополнительные, не упомянутые элемент(элементы), ингредиент(ингредиенты) или стадию(стадии) способа, при этом термин состоящий из является ограничивающим термином, который исключает любые дополнительные элемент, стадию или ингредиент, которые не упомянуты в явной форме.
Термин по сути состоящий из является частично неограничивающим, который не исключает дополнительные, не упомянутые элемент(элементы), стадию(стадии) или ингредиент(ингредиенты), при условии, что такие дополнительные элемент(элементы), стадия(стадии) или ингредиент(ингредиенты) не оказывают существенного влияния на основные и новые свойства, представленные в настоящем изобретении.
Следовательно, термин содержащий (или содержат(содержит)) включает термин состоящий из (состоят(состоит) из), а также термин по сути состоящий из (по сути состоят(состоит) из). Соответственно, термин содержащий (или содержат(содержит)) в настоящем изобретении более конкретно подразумевает охватывание термина состоящий из (состоят(состоит) из) и термина по сути состоящий из (по сути состоят(состоит) из).
С целью помочь читателю описание было разделено на различные параграфы или разделы. Такие разделения не должны рассматриваться как разобщение сути параграфа или раздела от сути другого параграфа или раздела. Наоборот, описание охватывает все комбинации различных разделов, параграфов и предложений, которые могут быть рассмотрены специалистом в данной области техники.
Каждое из соответствующих раскрытий всех источников, упомянутых в данном документе, конкретно включено посредством ссылки. Следующие примеры предложены только для иллюстрации, а не для ограничения.
- 13 043991
Примеры
Таблица 1
| Сокращение | Значение |
| к. т. | Комнатная температура |
| ч. | Час(часы) |
| DBU | 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен |
| ВОР | (Бензотриазол-1 -илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат |
| DMA | N, У-диметилацетамид |
| DMF | N, А-диметилформамид |
| EtOAc | Этилацетат |
| EtOH | Этанол |
Получение соединений.
2-Амино-5-бромхиназолин-4-ол. Указанное в заголовке соединение получали в ходе процедуры, аналогичной той, что описана для 2-амино-6,7-дифторхиназолин-4-ола. Rt: 1,16, масса/заряд=240/242 [М+Н], способ: G.
(R)-2-((2-Амино-5-бромхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол. Раствор 2-амино-5-бромхиназолин-4ола (2,4 г, 8,68 ммоль), D-норлейцинола (2,75 г, 23,43 ммоль), DBU (3,9 мл, 26,0 ммоль) и ВОР (4,61 г, 10,42 ммоль) в безводном DMF (40 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта. Rt: 2,16, масса/заряд=339/341 [М+Н], способ: D.
(R)-2-((2-Амино-5-циклопропилхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (1). Смесь смеси (R)-2-((2амино-5-бромхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ола (200 мг, 0,59 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (151 мг, 1,77 ммоль) и фосфата калия (375 мг, 1,77 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (0,1 мл) продували азотом в течение 10 мин. Добавляли PdCl2(dppf) (38 мг, 0,06 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Твердые вещества удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество разделяли с помощью простого эфира и воды, органический слой высушивали (MgSO4), твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель из фильтрата концентрировали in vacuo. Смесь очищали посредством колоночной хроматографии на диоксиде кремния с применением градиента от CH2Cl2 до [CH2Cl2: СН3ОН: NH3 (9:1:0,1)].
Общая процедура А. Раствор 2-аминохиназолин-4-ола (2,4 г, 8,68 ммоль), D-норлейцинола (2 экв.), DBU (3 экв.) и ВОР (1,3 экв.) в безводном DMF перемешивали при к.т. в течение 2 ч и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта.
2-Амино-5-фторхиназолин-4-ол. В автоклав объемом 500 мл помещали 2-амино-6-фторбензойную кислоту (25 г, 161,16 ммоль), EtOH (350 мл), цианамид (10,16 г, 241,74 ммоль) и концентрированную HCl (8 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч, затем охлаждали до к.т. и твердое вещество выделяли посредством фильтрации, промывали с помощью этанола и высушивали под вакуумом. Rt: 0,93, масса/заряд=180 [М+Н], Способ: Н. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 6,98 (m, 1H), 7,13 (d, J=8,3 Гц, 1 H), 7,51 (br. s., 2H), 7,64 (m, 1H), 12,30 (br. s, 1H) (R)-2-((2-Амино-5-фторхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (2). Раствор 2-амино-5-фторхиназолин-4ола (1,07 г, 6 ммоль), DBU (1,8 мл, 12 ммоль) в безводном DMF (30 мл) перемешивали при к.т. в атмосфере азота. Добавляли порциями ВОР (3,2 г, 7,2 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут. Добавляли D-норлейцинол (1,41 г, 12 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 дней. Смесь выливали в ледяную воду и перемешивали в течение 1 ч. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу высушивали над MgSO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель из фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством препаративной HPLC (XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 50x150 мм, подвижная фаза: 0,25% водн. NH4HCO3, CH3CN) с получением 0,81 г указанного в заголовке соединения.
5-(Трифторметил)хиназолин-2,4-диамин. В герметично закрытой пробирке смесь 2-фтор-6(трифторметил)бензонитрила (4,5 г, 23,8 ммоль) и карбоната гуанидина (8,57 г, 47,6 ммоль) в DMA (54 мл) перемешивали при 130°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли с помощью EtOAc и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток смешивали с холодной водой и твердое вещество выделяли посредством фильтрации с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (5,2 г) и применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
2-Амино-5-(трифторметил)хиназолин-4-ол. В колбе Шленка суспензию 5-(трифторметил)хиназолин-2,4диамина (5,2 г, 0,02 моль) в NaOH (1M, водн., 329 мл) перемешивали при 100°С в течение 5 ч. рН регулировали до значения 2-3 посредством добавления HCl (1 н., водн.). Смесь концентрировали in vacuo. Добавляли воду и твердое вещество выделяли посредством фильтрации с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (4,25 г). Rt: 1,79 мин, масса/заряд= 169 [М+Н], способ I.
(R)-2-((2-Амино-5-(трифторметил)хиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (3).
Раствор 2-амино-5-(трифторметил)хиназолин-4-ола (1,5 г, 6,55 ммоль), D-норлейцинола (2,30 г, 19,6
- 14 043991 ммоль), DBU (2,94 мл, 19,6 ммоль) и бензотриазол-1-илокситриспирролидинфосфония гексафторфосфата (РуВОР) (4,43 г, 8,51 ммоль) в безводном DMF (30 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта.
(R)-2-((2-Амино-5-(трифторметил)хиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ола фумарат. Фумаровую кислоту (346 мг, 2,99 ммоль) добавляли к раствору (R)-2-((2-амино-5-(трифторметил)хиназолин-4ил)амино)гексан-1-ола (0,98 г, 2,99 ммоль) в СН3ОН (14,3 мл). Полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, затем высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (1,3 г).
(R)-2-((2-Амино-7-бромхиназолин-4-ил)амино)гексан-1 -ол. Раствор 2-амино-7-бромхиназолин4(3H)-она (3,00 г, 12,5 ммоль), D-норлейцинола (3,66 г, 31,2 ммоль), (DBU) (4,67 мл, 31,2 ммоль) и РуВОР (8,45 г, 16,2 ммоль) в безводном (55 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта. Rt: 1,32 мин, масса/заряд=339/341 [М+Н], способ J3.
(R)-2-Амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)хиназолин-7-карбонитрил (4). В герметично закрытой пробирке раствор (R)-2-((2-амино-7-бромхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ола (1,43 г, 4,22 ммоль), Zn(CN)2 (594 мг, 5,06 ммоль) и Pd(PPh3)4 (487 мг, 0,422 ммоль; 0,1 экв.) в диоксане (31 мл) дегазировали путем барботирования N2 и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество Zn(CN)2 (297 мг; 2,53 ммоль) и Pd(PPh3)4 (487 мг, 0,422 ммоль), смесь дегазировали с использованием азота и перемешивали при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и воды. Органический слой высушивали над MgSO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель удаляли при пониженном давлении, затем очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением градиента подвижной фазы CH2Cl2/CH3OH (от 100/0 до 80/20) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества (840 мг).
(R)-2-Амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)хиназолин-7-карбогидразид. К раствору метил-Щ)-2амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)хиназолин-7-карбоксилата (1,50 г, 4,71 ммоль) в EtOAc (30 мл) добавляли гидразин (3,00 мл, 96,4 ммоль). Раствор нагревали при 80°С в течение 18 ч, затем охлаждали до к.т. Неочищенное вещество выпаривали in vacuo с получением 1,55 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
(R)-2-((2-Амино-7-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (5). В реакторе Шленка раствор Щ)-2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)хиназолин-7-карбогидразида (1,30 г, 3,88 ммоль), триэтилортоформиата (22,8 мл, 137 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (57 мг, 0,33 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью NaHCO3 (насыщ., водн.), воды и солевого раствора. Органический слой высушивали над MgSO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель из фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии с обращенной фазой (YMC-actus Triart-C18, 10 мкм, 30x150 мм, градиент от 85% водн. NH4HCO3 0,2%, 15% ACN до 45% водн. NH4HCO3 0,2%, 55% ACN) с получением указанного в заголовке продукта (25 мг).
2-Амино-8-метилхиназолин-4-ол. В круглодонную колбу объемом 250 мл, оснащенную якорем магнитной мешалки, помещали 2-амино-3-метилбензойную кислоту (10 г, 66,15 ммоль), EtOAc (250 мл), цианамид (4,17 г, 99,2 ммоль) и концентрированную HCl (3 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч. С интервалами в 1 ч добавляли с помощью пипетки концентрированную HCl (0,5 мл). Реакционную смесь охлаждали до к.т. и твердые вещества выделяли посредством фильтрации, промывали с помощью EtOAc и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (4,8 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 2,41 (s, 3Н), 7,15 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,43 (br. s., 2H), 7,55 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,80 (d, J=7,8 Гц, 1H), 11,17-12,49 (m, 1H). Rt: 0,50 мин, масса/заряд=176 [М+Н], способ В.
(R)-2-((2-Амино-8-метилхиназолин-4-ил)амино)пентан-1-ол (6). В стеклянный сосуд объемом 50 мл помещали 2-амино-8-метилхиназолин-4-ол (500 мг, 2,71 ммоль), безводный DMF (10 мл), DBU (1,22 мл, 8,13 ммоль) и D-норвалинол (1,40 г, 13,6 ммоль).
К данному раствору добавляли ВОР (1,44 г, 3,3 ммоль). Сосуд герметично закрывали и встряхивали в течение 15 ч при к.т. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли NaOH (1 М, водн., 10 мл) и промывали с помощью EtOAc (5x20 мл). Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4), твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители удаляли из фильтрата при пониженном давлении. К смеси добавляли EtOAc, продукт осаждался, и его выделяли в виде белого твердого вещества (309 мг).
(R)-2-((2-Амино-8-метилхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (7). В сосуд объемом 50 мл помещали 2-амино-8-метилхиназолин-4-ол (500 мг, 2,24 ммоль), безводный DMF (10 мл), DBU (1,01 мл, 6,7 ммоль) и (R)-(-)-2-амино-1-гексанол (1,32 г, 11,2 ммоль). К данному раствору добавляли ВОР (1,19 г, 2,7 ммоль). Сосуд герметично закрывали и реакционную смесь встряхивали в течение 15 ч при к.т. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли NaOH (1M, водн., 10 мл) и промывали с помощью EtOAc
- 15 043991 (5x20 мл). Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4), твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители удаляли из фильтрата при пониженном давлении. К смеси добавляли
EtOAc, и указанное в заголовке соединение осаждалось в виде белого твердого вещества (161 мг).
2-Амино-8-хлорхиназолин-4-ол. В круглодонную колбу объемом 1 л, оснащенную якорем магнитной мешалки, помещали 2-амино-3-хлорбензойную кислоту (25 г, 146 ммоль), EtOAc (400 мл), цианамид (9,2 г, 219 ммоль) и конц. HCl (5 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании. С интервалами в 1 ч добавляли конц. HCl (1 мл). Через 6,5 ч источник тепла удаляли и реакционную смесь охлаждали до к.т. Твердые вещества выделяли посредством фильтрации и промывали с помощью EtOAc и простого эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,38 г). Rt: 3,37 мин, масса/заряд= 196 [М+Н], способ J2.
(R)-2-((2-Амино-8-хлорхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (8). В сосуд объемом 50 мл помещали 2амино-8-хлорхиназолин-4-ол (390 мг, 2,0 ммоль), безводный DMF (10 мл), DBU (0,89 мл, 6,0 ммоль) и Dнорлейцинол (1,17 г, 10,0 ммоль). К данному раствору добавляли ВОР (1,06 г, 2,4 ммоль). Сосуд герметично закрывали и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при к.т. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли NaOH (1M, водн., 10 мл) и промывали с помощью EtOAc (5x20 мл). Органические слои объединяли, высушивали (сульфат магния), твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители удаляли из фильтрата при пониженном давлении. К смеси добавляли EtOAc, примеси растворялись, и продукт выпадал в осадок. Надосадочную жидкость удаляли и способ дважды повторяли. Оставшийся растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (64 мг).
2-Амино-8-фторхиназолин-4-ол. Сложный метиловый эфир 2-амино-3-фторбензойной кислоты (15 г, 88,68 ммоль) растворяли в EtOAc (100 мл) в пробирке объемом 250 мл, предназначенной для работы под давлением, затем добавляли цианамид (5,59 г, 133 ммоль) и HCl (37% в Н2О) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. При охлаждении образовывался осадок, и его выделяли посредством фильтрации, промывали с помощью EtOAc и высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. Rt: 0,44 мин, масса/заряд=180 [М+Н], способ В.
(R)-2-((2-Амино-8-фторхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (9). В сосуд объемом 50 мл помещали 2амино-8-фторхиназолин-4-ол (400 мг, 1,9 ммоль), безводный DMF (10 мл), DBU (0,83 мл, 5,6 ммоль) и Dнорлейцинол (1,09 г, 9,3 ммоль). К данному раствору добавляли ВОР (0,98 г, 2,2 ммоль). Сосуд герметично закрывали и реакционную смесь встряхивали в течение 15 ч при к.т. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли NaOH (1 М, водн., 10 мл) и промывали с помощью EtOAc (5x20 мл). Органические слои объединяли, высушивали (сульфат магния), твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители удаляли из фильтрата при пониженном давлении. К смеси добавляли EtOAc, и продукт осаждался с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (224 мг).
(R)-2-((2-Амино-8-фторхиназолин-4-ил)амино)пентан-1-ол (10). В сосуд объемом 50 мл помещали 2-амино-8-фторхиназолин-4-ол (400 мг, 1,9 ммоль), безводный DMF (10 мл), DBU (0,83 мл, 5,6 ммоль) и D-норвалинол (766 мг, 7,4 ммоль). К данному раствору добавляли ВОР (0,98 г, 2,2 ммоль). Сосуд герметично закрывали и реакционную смесь встряхивали в течение 15 ч при к.т. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли NaOH (1 М, водн., 10 мл) и промывали с помощью EtOAc (5x20 мл). Органические слои объединяли, высушивали (сульфат магния), твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворители удаляли из фильтрата при пониженном давлении. К смеси добавляли EtOAc, примеси растворялись, и указанный в заголовке продукт осаждался в виде белого твердого вещества (161 мг).
(R)-2-((2-Амино-8-метилхиназолин-4-ил)амино)гексилизобутират (11). (R)-2-((2-Amuho-8метилхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (2,1 г, 7,65 ммоль) растворяли в DCM (40 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли DBU (2,3 мл, 15,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавляли изобутирилхлорид (1,6 мл, 15,3 ммоль) в DCM (10 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и промывали водой. Органический слой высушивали над MgSO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством заполненной диоксидом кремния колонки с применением CH2Cl2/CH3OH, от 100/0 до 95/5, в качестве градиента. Наилучшие фракции выпаривали и затем высушивали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения.
2-Амино-5-метоксихиназолин-4-ол. В круглодонную колбу объемом 1 л, оснащенную якорем магнитной мешалки, помещали 2-амино-6-метоксибензойную кислоту (50 г, 299 ммоль), EtOAc (400 мл), цианамид (18,9 г, 448,7 ммоль) и конц. HCl (5 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании и добавляли конц. HCl (1 мл) с интервалами в 1 ч в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., указанное в заголовке соединение осаждалось, и его выделяли в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 3,82 (s, 3H), 5,40 (br. s., 1H), 6,77 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,23 (br. s., 2H), 7,55 (m, 1H). Rt: 0,89 мин, масса/заряд=192 [М+Н], способ G.
(R)-2-((2-Амино-5-метоксихиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (12). Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей процедурой А с применением 2-амино-5-метоксихиназолин- 16 043991
4-ола в качестве исходного гетероцикла.
2-Амино-7-фторхиназолин-4-ол. В круглодонную колбу объемом 250 мл, оснащенную якорем магнитной мешалки, помещали 2-амино-4-фторбензойную кислоту (10 г, 64,46 ммоль), EtOAc (200 мл), цианамид (4,06 г, 96,7 ммоль) и конц. HCl (3 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч. С интервалами в 1 ч добавляли конц. HCl (0,5 мл). Реакционную смесь охлаждали до к.т. и твердые вещества выделяли посредством фильтрации, промывали с помощью EtOAc и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (2,8 г). Rt: 0,49 мин, масса/заряд= 180 [М+Н], способ В. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 7,01-7,16 (m, 2Н), 7,56 (br. s., 2H), 7,99 (m, 1H), 10,38-13,48 (m, 1H).
(R)-2-((2-Амино-7-фторхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (13). Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с общей процедурой А с применением 2-амино-7-фторхиназолин-4-ола в качестве исходного гетероцикла.
2-Амино-7-метилхиназолин-4-ол. В круглодонную колбу объемом 250 мл, оснащенную якорем магнитной мешалки, помещали 2-амино-4-метилбензойную кислоту (10 г, 64,17 ммоль), EtOAc (200 мл), цианамид (4,05 г, 96,3 ммоль) и конц. HCl (3 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч. С интервалами в 1 ч добавляли конц. HCl (0,5 мл). Реакционную смесь охлаждали до к.т. и твердые вещества выделяли с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества, Rt: 0,50 мин, масса/заряд=176 [М+Н], способ В. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ ppm 2,43 (s, 3 Н), 7,22 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 7,89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,29 (br. s., 2H), 12,65 (br. s, 1H) (R)-2-((2-Амино-7-метилхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (14). Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой А с применением 2-амино-7-метилхиназолин-4-ола в качестве исходного гетероцикла.
2-Амино-6-фторхиназолин-4-ол. Метил-2-амино-5-фторбензоат (25 г, 147,8 ммоль) растворяли в EtOAc (150 мл) в пробирке объемом 250 мл, предназначенной для работы под давлением, затем добавляли цианамид (9,32 г, 221,7 ммоль) и конц. HCl (27 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого осадка.
2-Амино-5-хлорхиназолин-4-ол. Указанное в заголовке соединение получали в ходе процедуры, аналогичной той, что описана для 2-амино-6,7-дифторхиназолин-4-ола.
Rt: 3,19 мин, масса/заряд=196 [М+Н], способ J2. (R)-2-((2-Амино-5-хлорхиназолин-4ил)амино)гексан-1-ол (15). Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой А с применением 2-амино-5-хлорхиназолин-4-ола в качестве исходного гетероцикла.
2-Амино-5-метилхиназолин-4-ол. Указанное в заголовке соединение получали в ходе процедуры, аналогичной той, что описана для 2-амино-5-хлорхиназолин-4-ола. Rt: 0,17, масса/заряд = [М+Н] 176,1, Способ: K.
(R)-2-((2-Амино-5-метилхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (16). Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой А с применением 2-амино-5-метилхиназолин-4-ола в качестве исходного гетероцикла.
Сложный метиловый эфир 2-амино-3-метоксибензойной кислоты. Смесь 2-амино-3метоксибензойной кислоты (6,22 г, 37,21 ммоль) и карбоната цезия (18,18 г, 55,81 ммоль) в DMF (100 мл) перемешивали при к.т. в течение 40 мин. Добавляли CH3I (2,31 мл, 37,21 ммоль) в DMF (15 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Водную фазу повторно экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, разделяли, высушивали над MgSO4, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,75 г, 31,73 ммоль). LC-MS ES+ масса/заряд= 182,1; Rt: 0,68 мин, способ K.
2-Амино-8-метоксихиназолин-4-ол. Смесь сложного метилового эфира 2-амино-3-метоксибензойной кислоты (5,70 г, 41,46 ммоль), цианамида (1,984 г, 47,19 ммоль), 37% HCl (1 мл) в EtOAc нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. С интервалами в 1 ч добавляли 37% HCl (0,1 мл). Реакционную смесь охлаждали до к.т. и твердое вещество фильтровали и промывали с помощью EtOAc с получением 2-амино-8-метоксихиназолин-4-ола (2,70 г, 11,86 ммоль). LC-MS ES+масса/заряд= 192,1; Rt: 0,15 мин, способ K.
(R)-2-((2-Амино-8-метоксихиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (17). Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой А с применением 2-амино-8-метоксихиназолин-4-ола в качестве исходного гетероцикла.
Метил-2-амино-4-гидроксихиназолин-7-карбоксилат. Указанное в заголовке соединение получали в ходе процедуры, аналогичной той, что описана для 2-амино-5-хлорхиназолин-4-ола. Rt: 1,02 мин, масса/заряд=220 [М+Н], способ Н.
Метил-(R)-2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)хиназолин-7-карбоксилат (18). Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой А с применением метил-2-амино-4
- 17 043991 гидроксихиназолин-7-карбоксилата в качестве исходного гетероцикла.
2-Амино-7,8-дифторхиназолин-4(3Н)-он. В герметично закрытую пробирку последовательно добавляли диметилсульфон (13,9 г, 147 ммоль), а затем сульфолан (1,15 мл, 12,0 ммоль), 2-амино-3,4дифторбензойную кислоту (5 г, 28,9 ммоль) и гидрохлорид хлорформамидина (6,64 г, 57,8 ммоль) и смесь перемешивали при 165°С в течение 2 ч. Полученное твердое вещество добавляли к воде и подвергали воздействию ультразвука. рН регулировали до значения 7-8 путем добавления NH3 (водн.). Осадок собирали посредством фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (5,54 г) в виде бежевого твердого вещества. Rt: 1,72 мин, масса/заряд=198 [М+Н], способ J.
(R)-2-((2-Амино-7,8-дифторхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (19). Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой А с применением метил-2-амино-7,8дифторхиназолин-4(3Н)-она в качестве исходного гетероцикла.
(R)-2-((2-Амино-5-фторхиназолин-4-ил)амино)-4-(метилтио)бутан-1-ол (20). Раствор 2-амино-5фторхиназолин-4-ола (1 г, 3,964 ммоль), DBU (1,183 мл, 7,93 ммоль) в безводном DMF (20 мл) перемешивали при к.т. в атмосфере азота. Добавляли порциями ВОР (1,93 г, 4,36 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Добавляли D-норлейцинол (929 мг, 7,93 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 18 ч при к.т. Раствор очищали посредством препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep С18 ODB-5 мкм, 30x250 мм, подвижная фаза: 0,25% водн. NH4HCO3, CH3CN, CH3OH). (Rt: 0,66 мин, масса/заряд=297 [М+Н], Способ: В) (2R,3S)-2-((2-Амино-5-фторхиназолин-4-ил)амино)-3-метилпентан-1-ол (21). Раствор 2-амино-5фторхиназолин-4-ола (200 мг, 1,12 ммоль), DBU (0,333 мл, 2,23 ммоль) в безводном DMF (10 мл) перемешивали при к.т. в атмосфере азота. Добавляли порциями ВОР (543 мг, 1,23 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Добавляли L-изолейцинол (162 мг, 1,34 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 18 ч при к.т. Раствор очищали посредством препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep С18 ODB-5 мкм, 30x250 мм, подвижная фаза: 0,25% водн. NH4HCO3, CH3CN). Необходимые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения в виде масла. (Rt: 0,79 мин, масса/заряд=279 [М+Н], Способ: В).
2-Амино-4-гидрокси-N-метилхиназолин-5-карбоксамид. Автоклав из нержавеющей стали объемом 75 мл продували азотом и в него загружали 2-амино-5-бромхиназолин-4-ол (0,5 г, 2,08 ммоль), Pd(OAc)2 (4 мг, 0,02 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (17 мг, 0,042 ммоль), KOAc (408 мг, 4,17 ммоль), метиламин (2M в THF, 10 мл), THF (25 мл) и диизопропилэтиламин (2 мл). Автоклав герметично закрывали, повышали давление до 50 бар СО и нагревали до 100°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в смеси CH3OH/NH3 (7 н.), затем очищали посредством препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: 0,25% водн. NH4HCO3, CH3OH). Rt: 0,78 мин, масса/заряд=219 [М+Н], способ А.
(R)-2-Амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-N-метилхиназолин-5-карбоксамид (22). Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой А с применением метил-2-амино-4гидрокси-N-метилхиназолин-5-карбоксамида в качестве исходного гетероцикла.
2-Амино-5,7-дифторхиназолин-4-ол. Указанное в заголовке соединение получали в ходе процедуры, аналогичной той, что описана для 2-амино-5-хлорхиназолин-4-ола. Rt: 1,01, масса/заряд=198 [М+Н], способ: В.
(R)-2-((2-Амино-5,7-дифторхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (23). Раствор 2-амино-5,7дифторхиназолин-4-ола (200 мг, 1,01 ммоль), DBU (0,303 мл, 2,03 ммоль) в безводном DMF (10 мл) перемешивали при к.т. в атмосфере азота. Добавляли порциями ВОР (494 мг, 1,12 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 15 мин. Добавляли D-норлейцинол (162 мг, 1,38 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Смесь выливали в 1 мл воды, при этом перемешивание продолжали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и остаток поглощали в 30 мл СН3ОН, перемешивали и нейтрализовали с помощью конц. HCl. Раствор очищали посредством препаративной HPLC (неподвижная фаза: RP XBridge Prep C18 ODB-5 мкм, 30x250 мм, подвижная фаза: 0,25% водн. NH4HCO3, СН3ОН).
2-Амино-7-(трифторметил)хиназолин-4-ол. Указанное в заголовке соединение получали в ходе процедуры, аналогичной той, что описана для 2-амино-5-хлорхиназолин-4-ола. Rt: 1,29, масса/заряд=230 [М+Н], способ: А.
(R)-2-((2-Амино-7-(трифторметил)хиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (24). Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой А с применением 2-амино-7(трифторметил)хиназолин-4-ола в качестве исходного гетероцикла.
(R)-2-Амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)-N, N-диметилхиназолин-7-карбоксамид (32). В герметично закрытой пробирке смесь метил-(R)-2-амино-4-((1-гидроксигексан-2-ил)амино)хиназолин-7карбоксилата (1,50 г, 4,71 ммоль), диметиламина (2M в THF, 7 мл) и триазабицикло[4.4.0]дец-5-ена (TBD) (268 мг, 1,89 ммоль) в THF (81 мл) перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии с обращенной фазой (С18 с зернами правильной формы, 25 мкм, 120 г YMC ODS-25), градиент подвижной фазы: от 70% водн. NH4HCO3 (0,2%), 30% CH3CN до 50% водн. NH4HCO3 (0,2%), 50% MeCN) с получением ука- 18 043991 занного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (940 мг).
2-Амино-5-фтор-8-метилхиназолин-4-ол. Указанное в заголовке соединение получали в ходе процедуры, аналогичной той, что описана для 2-амино-5-хлорхиназолин-4-ола. Rt: 1,09, масса/заряд=194
[М+Н], способ: А.
(R)-2-((2-Амино-5-фтор-8-метилхиназолин-4-ил)амино)гексан-1-ол (26). Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой А с применением 2-амино-5-фтор-8метилхиназолин-4-ола в качестве исходного гетероцикла.
2-((2-Амино-5-фторхиназолин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол. Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой А. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,85 (t, J=6,9 Гц, 3Н) 1,05-1,33 (m, 4Н) 1,41 (s, 3Н) 1,81-2,02 (m, 2Н) 3,47 (d, J=10,6 Гц, 1Н) 3,66 (d, J=10,6 Гц, 1Н) 5,10 (br s, 1Н) 6,23 (s, 2Н) 6,64-6,83 (m, 2 Н) 7,00 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 1Н) 7,36-7,51 (m, 1H). Rt: 0,92 мин, масса/заряд =293 [М+Н], способ: В
2-((2-Амино-5-фторхиназолин-4-ил)амино)-2,4-диметилпентан-1-ол. Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой А. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (dd, J=6,6, 4,0 Гц, 6 Н) 1,44 (s, 3Н) 1,69-1,86 (m, 3Н) 1,87-1,92 (m, 2Н) 3,49 (d, J=10,6 Гц, 1Н) 3,73 (d, J=10,6 Гц, 1Н) 6,25 (s, 2Н) 6,67 (d, J=18,7 Гц, 1Н) 6,71-6,86 (m, 2Н) 7,01 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 1Н) 7,33-7,52 (m, 1H).
2-((2-Амино-5-фторхиназолин-4-ил)амино)гексан-1,3-диол. Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой A. Rt: 1,29 мин, масса/заряд=295 [М+Н], способ: Н
2-((2-Амино-5-фторхиназолин-4-ил)амино)-3-метилгексан-1-ол. Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой А. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ ppm 0,82-0,89 (m, 3Н) 0,89-0,98 (m, 3Н) 1,06-1,50 (m, 4Н) 1,73-2,03 (m, 1H) 3,44-3,75 (m, 2Н) 4,17-4,43 (m, 1Н) 4,74-4,95 (m, 1Н) 6,23 (s, 2Н) 6,54-6,74 (m, 1H) 6,75-6,85 (m, 1Н) 7,03 (dd, J=8,4, 0,9 Гц, 1Н) 7,32-7,59 (m, 1H). Rt: 0,87 мин, масса/заряд=293 [М+Н], способ: В
5-Фтор-N4-(1-метоксигексан-2-ил)хиназолин-2,4-диамин. Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой А. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 0,83-0,95 (m, 3Н) 1,231,39 (m, 4Н) 1,54-1,69 (m, 2Н) 3,29 (s, 3Н) 3,36-3,56 (m, 2Н) 4,47-4,57 (m, 1Н) 6,26 (s, 2Н) 6,65 (dd, J=15,4, 8,4 Гц, 1H) 6,73-6,81 (m, 1Н) 7,02 (dd, J=8,5, 1,0 Гц, 1H) 7,44 (td, J=8,2, 6,7 Гц, 1H). Rt: 1,02 мин, масса/заряд=293 [М+Н], способ: В.
2-((2-Амино-5-фторхиназолин-4-ил)амино)гекс-5-ен-1-ол. Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общей процедурой А. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm 1,60-1,83 (m, 2Н) 2,022,20 (m, 2Н) 3,51-3,61 (m, 2Н) 4,26-4,44 (m, 1Н) 4,92-4,97 (m, 1Н) 4,99-5,06 (m, 1Н) 5,77-6,00 (m, 1Н) 6,28 (s, 2Н) 6,68-6,87 (m, 2Н) 7,03 (dd, J=8,4, 0,9 Гц, 1H) 7,35-7,54 (m, 1Н). Rt: 1,49 мин, масса/заряд=277 [М+Н], способ: А.
Таблица 2
Соединения формулы (I)
| Структура | ΉΉΜΡ | LC-MS | Точка плавления (°C), способ | Оптическ ое вращение | |||
| Масса/ заряд М+Н | Способ | Rt (мин.) | |||||
| 1 | ОН V hnTrT'''^’'^ сЛ +' N NH2 | 'H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,39 (m, 1H), 7,17 (d, 7=8,3 Гц, 1H), 7,01 (d, 7=7,4 Гц, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,52-1-34 (m, 4H), 1,21 (m, 2H), 1,07 (m, 1H), 0,94 (m, 4H). Способные к обмену протоны не обнаружены. | 301 | D | 2,28 | 89, А | +0,3° (589 нм, с=0,23% вес/об., СН3ОН, 23 °C) |
| 2 | он F | 'Н ЯМР (360 МГц, DMSO-76) δ ppm 0,80-0,94 (m, 3 Η), 1,23-1,43 (m, 4 Η), 1,51-1,71 (m, 2 Η), 3,48-3,61 (m, 2 Η), 4,34 (br d, J=3,7 Гц, 1 H), 4,91 (br t, J=4,9 Гц, 1 H), 6,29 (br s, 2 H), 6,62-6,85 (m, 2 H), 7,02 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,44 (td, J=8,l, 6,8 Гц, 1 H) | 279 | в | 0,80 | 175, В | +11,5° (589 нм, с=0,8% вес/об., СН3ОН, 23 °C) |
| 3 | О Η CF.HNW^''^^ ЙЙ -- N NH2 | 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ 7,587,65 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 6,51-6,59 (m, 2H), 6,31 (br s, 1H), 4,35 (br s, 1H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,16 (s, 1H), 1,51-1,69 (m, 2H), 1,33 (m, 4H), 0,840,90 (m, 3H) | 329 | F | 2,74 | 49, С | +17,69° (589 нм, с=0,26% вес/об., DMF, 20°С) |
| 4 | OH NO' -- N-'NH2 | 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ 8,24 (m, 1H), 7,49-7,65 (m, 2H), 7,32 (d, 7=8,08 Гц, 1H), 6,32 (br s, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,39-3,57 (m, 2H), 1,44-1,87 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,85 (br s, 3H) | 286 | F | 2,29 | 222, С | +29,66° (589 нм, с=0,29% вес/об., DMF, 20°С) |
- 19 043991
| 5 | z^O γ. Гр | Данные отсутствуют | 329 | F | 2,03 | 206, С | +10,4° (589 нм, с=0,25% вес/об., DMF, 20°С) |
| 6 | нет J™ NH Qa у Ν ΝΗ; | 'Η ЯМР (400 МГц, DMSO-J6) d ppm 0,89 (t, J=7,3 Гц, 3 H), 1,23-1,43 (m, 2 H), 1,49-1,72 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 3,41-3,56 (m, 2 H), 4,31-4,43 (m, 1 H), 4,63-4,70 (m, 1 H), 5,88 (s, 2 H), 6,89 (dd, J=8,0, 7,2 Гц, 1 H), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 7,33 (d, J=7,0 Гц, 1 H), 7,88 (d, J=7,9 Гц, 1 H) | 261 | В | 0,64 | ||
| 7 | но1р Г ΝΗ СХл у Ν ΝΗ2 | Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-<76) d ppm 0,81-0,90 (m, 3 H), 1,20-1,37 (m, 4 H), 1,49-1,61 (m, 1 H), 1,64-1,76 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 3,41-3,55 (m, 2 H), 4,34 (Id, J=8,7, 5,3 Гц, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 5,88 (s, 2 H), 6,90 m, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,33 (d, J=7,0 Гц, 1 H), 7,88 (m, 1 H) | 275 | G | 1,33 | ||
| 8 | Γ Υ А' А X л ΗΝ' Υ' ΝΗ. ОН | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-<76) d ppm 0,78-0,92 (m, 3 H), 1,20-1,40 (m, 4 H), 1,48-1,62 (m, 1 H), 1,63-1,76 (m, 1 H), 3,41-3,56 (m, 2 H), 4,35 (m, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 6,25 (br. s„ 2 H), 6,96 (m, 1 H), 7,42 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 8,05 (m, 1 H) | 295 | В | 0,81 | ||
| 9 | но У/А'' —ΝΗ СХа у 'Ν ΝΗ2 F | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-<76) d ppm 0,80-0,91 (m, 3 H), 1,21-1,38 (m, 4 H), 1,49-1,62 (m, 1 H), 1,65-1,77 (m, 1 H), 3,43-3,56 (m, 2 H), 4,35 (m, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 6,20 (br. s, 2 H), 6,94 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,89 (m, 1 H) | 279 | В | 0,74 | ||
| 10 | НО. X 'ΝΗ οά Ύ Ν NIC F | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-<76) d ppm 0,82-0,93 (m, 3 H), 1,19-1,44 (m, 2 H), 1,49-1,59 (m, 1 H), 1,60-1,73 (m, 1 H), 3,42-3,63 (m, 2 H), 4,30-4,50 (m, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 6,20 (br. s., 2 H), 6,94 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,88 (m, 1 H) | 265 | В | 0,68 |
- 20 043991
| и | 0 ОСл γ'ΝΝΗ, | Ή ЯМР (360 МГц, DMSO-76) δ ppm 0,81-0,89 (m, 3 Η), 1,00 (m, 6 Η), 1,22-1,37 (m, 4 Η), 1,61 (br d, J=7,0 Гц, 2 Η), 2,37 (s, 3 Η), 2,40-2,47 (m, 1 Η), 4,03-4,10 (m, 1 Η), 4,21 (m, 1 Η), 4,63 (m, 1 Η), 5,97 (s, 2 Η), 6,91 (m, 1 Η), 7,36 (m, 2 Η), 7,86 (m, 1 Η) | 345 | Н | 1,95 | ||
| 12 | ην ν νη2 ^Ρ%.οη | 'Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,958,06 (m, 1Н), 6,82-6,94 (m, 2H), 4,404,54 (m, 1H), 3,66 (d, 7=5,36 Гц, 2H), 3,31 (br s, 3H), 1,57-1,82 (m, 2H), 1,21-1,47 (m, 4H), 0,91 (br s, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены. | 291 | D | 2,10 | +18,8° (589 нм, с=0,82% вес/об., СН3ОН, 23 °C) | |
| 13 | ην ν νη2 ^рА-он | 'Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,94 (m, 1Н), 6,76-6,85 (m, 2H), 4,34-4,43 (m, 1H), 3,57 (d, 7=5,36 Гц, 2H), 1,47-1,72 (m, 2H), 1,29 (br s, 4H), 0,82 (br s, 3H). Способные к обмену протоны не обнаружены. | 279 | D | 1,97 | 230, А | +38,62° (589 нм, с=0,78% вес/об., СНзОН, 23 °C) |
| 14 | но. Jp; ΝΗ ΧΙα Ν 'ΝΗ3 | 'Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,83 (d, 7=8,25 Гц, 1Н), 7,09 (s, 1Н), 6,97 (d, 7=7,70 Гц, 1Н), 4,40-4,50 (m, 1Н), 3,67 (d, 7=5,36 Гц, 2Н), 2,40 (s, ЗН), 1,58-1,82 (m, 2Н), 1,39 (br s, 4Н), 0,85-0,97 (т, ЗН). Способные к обмену протоны не обнаружены. | 275 | D | 2,08 | 227, А | +46,93° (589 нм, с=0,5% вес/об., СНзОН, 23 °C) |
| 15 | ОН ci ην^Α^^ | 'Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,52 (т, 1Η), 7,27 (т, 2Η), 4,48 (т, 1Η), 3,74 (d, 7=3,9 Гц, 2Н), 1,75 (т, 2Н), 1,52-1,34 (т, 4Н), 0,94 (т, ЗН). Способные к обмену протоны не обнаружены. | 295 | D | 2,15 | +21,1° (589 нм, с=0,4% вес/об., СНзОН, 23 °C) | |
| 16 | ОН 1 HNW^^^ - ν νη2 | 'Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,62 (1, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (т, 2Н), 4,57 (т, 1Н), 3,77 (т, 2Н), 2,87 (s, ЗН), 1,76 (т, 1Н), 1,51-1,34 (т, 4Н), 0,94 (т, ЗН). Способные к обмену протоны не обнаружены. | 275 | D | 2,07 | +9,5° (589 нм, с=0,72% вес/об., СНзОН, 23 °C) | |
| 17 | HO_J^ ΝΗ Qa Α Ν ΝΗ2 0^ | 'Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 7,79 (dd, 7=7,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,39 (d, 2Н), 4,65 (т, 2Н), 4,06 (s, ЗН), 3,72 (т, 2Н), 1,73 (т, Н), 1,40 (т, 4Н), 0,92 (т, ЗН). Способные к обмену протоны не обнаружены. | 291 | D | 2,07 | 181, А | +22,6° (589 нм, с=0,6 вес/об. %, СНзОН, 23 °C) |
- 21 043991
| 18 | ОН fYS -’ΝΗ2 | 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ 8,86 (br s, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 1,62 (br s, 2H), 1,19-1,39 (m, 4H), 0,81-0,91 (m, 3H) | 319 | I | 1,89 | ||
| 19 | он HNW'ZXy ХХл F -> Ν ΝΗ2 | Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ 7,888,02 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,94-7,08 (m, 1H), 6,41 (br s, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,26-4,41 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 0,78-0,90 (m, 3H) | 297 | E | 2,28 | 231, C | +29,31° (589 нм, c=0,29 вес/об. %, DMF, 20°C) |
| 20 | ОН F - n nh2 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ ppm 1,88-1,99 (m, 2 H) 2,05 (s, 3 H) 2,532,58 (m, 2 H) 3,55-3,59 (m, 2 H) 4,41 (br s, 1 H) 6,25 (s, 2 H) 6,68-6,85 (m, 2 H) 7,02 (m, 1 H) 7,36-7,52 (m, 1 H) | 297 | В | 0,66 | ||
| 21 | Я: z нм/щ о | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ ppm 0,88 (t, J=7,5 Гц, 3 H) 0,94 (d, J=6,8 Гц, 3 H) 1,08-1,22 (m, 1 H) 1,48-1,59 (m, 1 H) 1,76-1,87 (m, 1 H) 3,53-3,67 (m, 2 H) 4,18-4,29 (m, 1 H) 4,72-4,93 (m, 1 H) 6,24 (s, 2 H) 6,66-6,75 (m, 1 H) 6,75-6,83 (m, 1 H) 7,03 (m, 1 H) 7,44 (m, 1 H). | 279 | В | 0,79 | ||
| 22 | С н ОСл - Ν ΝΗ? | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ ppm 0,77-0,96 (m, 3 H) 1,21-1,36 (m, 4 H) 1,37-1,51 (m, 1 H) 1,66 (m, 1 H) 2,80 (m, 3 H) 3,34-3,42 (m, 2 H) 3,44-3,58 (m, 1 H) 4,10-4,31 (m, 1 H) 4,70 (t, J=5,l Гц, 1 H) 6,03 (s, 2 H) 6,94 (m, 1 H) 7,27 (m, 1 H) 7,45 (m, 1 H) 7,70 (m, 1 H) 8,74 (m, 1 H). | 318 | В | 0,61 | ||
| 23 | ОН F HNW^''^^ F '-'' N NH, | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ ppm 0,78-0,94 (m, 3 H) 1,20-1,42 (m, 4 H) 1,49-1,72 (m, 2 H) 3,48-3,57 (m, 2 H) 4,26-4,43 (m, 1 H) 4,88 (br s, 1 H) 6,41 (s, 1 H) 6,62-6,71 (m, 1 H) 6,726,77 (m, 1 H) 6,79-6,88 (m, 1 H) | 297 | A | 1,68 | ||
| 24 | ОН ΗΝ-ρΓ-^^ ГТл FsC'^^'N^NHj | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ ppm 0,65-0,95 (m, 3 H) 1,18-1,43 (m, 4 H) 1,48-1,60 (m, 1 H) 1,62-1,87 (m, 1 H) 3,50-3,54 (m, 2 H) 4,28-4,48 (m, 1 H) 4,75 (br s, 1 H) 6,63 (s, 2 H) 7,36 (m, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,92 (m, 1 H) 8,38 (m, 1 H) | 329 | A | 1,69 | ||
| 25 | он ν jCXa xn^4>-n++NH2 | 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,11 (m, 1H), 7,37 (d, 7=8,08 Гц, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,68 (br s, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,90 (br s, 3H), 1,69 (br s, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,23-1,37 (m, 4H), 0,85 (brt, 7=5,81 Гц, 3H) | 332 | F | 1,94 | 87, C | +23,2° (589 нм, c=0,25 вес/об. %, DMF, 20°C) |
| 26 | CH F 0A γΝ·'ΝΗ2 | Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-76) δ ppm 0,75-0,97 (m, 3 Η) 1,19-1,42 (m, 4 Η) 1,48-1,75 (m, 2 Η) 2,31 (s, 3 Η) 3,433,62 (m, 2 Η) 4,25-4,42 (m, 1 Η) 4,86 (t, J=5,2 Гц, 1 Η) 6,20 (br s, 2 H) 6,556,82 (m, 2 H) 7,31 (t, J=7,2 Гц, 1 H) | 293 | A | 1,78 | ||
| 27 | ОН F HN ^ -6X. |
- 22 043991
- 23 043991
Аналитические способы.
Таблица 3
Характеристики соединений определяли с помощью LC-MS с применением следующих способов
| Код способа | Прибор | Колонка | Подвижная фаза | Градиент | Скорость потока (мл/мин.) | Продолжит ельность анализа (мин.) |
| Т кол. (С) | ||||||
| А | Waters: Acquity® UPLC® - DAD и SQD | Waters HSS T3 (1,8 mkm, 2,1x100 mm) | A: 10 мМ CH3COONH в 95% H2O+5% CH3CN | От 100% A ДО 5% А за 2,10 мин., до 0% А за 0,90 мин., | 0,7 | 3,5 |
| 55 | ||||||
| B: CH3CN | до 5% А за 0,5 мин. | |||||
| В | Waters: Acquity® UPLC® DAD и SQD | Waters BEHC18 (1,7 mkm, 2,1x50 mm) | A: 10 мМ CH3COONH 4 в 95% H2O+5% CH3CN, B: CH3CN | От 95% А до 5% А за 1,3 мин., удерживани е в течение 0,7 мин. | 0,8 | 2 |
| 55 | ||||||
| С | Waters: Acquity® UPLC®- DAD и SQD | Waters HSS T3 (1,8 mkm, 2,1x100 mm) | A: 10 мМ CH3COONH 4 в 95% H2O+5% CH3CN B: CH3CN | От 100% А ДО 5% А за 2,10 мин., до 0% А за 0,90 мин., до 5% А за 0,5 мин. | 0,8 40 | 3,5 |
| D | Agilent 1100-DAD-MSD G1956A | YMC-Pack ODS-AQ C18 (50x4,6 мм, 3 mkm) | A: 0,1% HCOOH в H2O. B: CH3CN | От 95% А до 5% А за 4,8 мин., удерживани е в течение 1,0 мин., до 95% А за 0,2 мин. | 2,6 | 6,0 |
| 35 | ||||||
| Е | Waters: Acquity® H-Class DAD и SQD2™ | Waters BEHC18 (1,7 mkm, 2,1x100 mm) | A: 95% 7 мМ CH3COONH 4/5% CH3CN, B: CH3CN | От 84,2% А/15,8%В до 10,5% А за 2,18 мин., удерживани е в течение 1,96 мин., обратно до 84,2% А/15,8%В за 0,73 мин., удерживани | 0,343 | 6,1 |
| 40 |
- 24 043991
| e в течение 0,49 мин. | ||||||
| F | Waters: Acquity UPLC® DAD и Quattro Micro™ | Waters BEHC18 (1,7 mkm, 2,1x100 mm) | A: 7mM 95% CH3COONH 4/CH3CN, B: 5% CH3CN | От 84,2% А в течение 0,49 мин. до 10,5% А за 2,18 мин., удерживани е в течение 1,94 мин., обратно до 84,2% А за 0,73 мин., удерживани е в течение 0,73 мин. | 0,343 | 6,2 |
| 40 | ||||||
| G | Waters: Acquity® UPLC® DAD и SQD | Waters: HSS T3 (1,8 mkm, 2,1x100 mm) | A: 10 mM CH3COONH 4 в 95% H2O+5% CH3CN B: CH3CN | От 100% А до 5% А за 2,10 мин., до 0% А за 0,90 мин., до 5% А за 0,5 мин. | 0,8 55 | 3,5 |
| H | Waters: Acquity® UPLC® DAD и SQD | Waters: HSS T3 (1,8 mkm, 2,1x100 mm) | A: 10 mM CH3COONH 4 в 95% H2O+5% CH3CN B: CH3CN | От 100% А ДО 5% А за 2,10 мин., до 0% А за 0,90 мин., до 5% А за 0,5 мин. | 0,7 55______ | 3,5 |
| I | Waters: Acquity UPLC® HClass - DAD и SQD 2 | Waters HSS®-T3 (1,8 mkm, 2,1x50 mm) | A: 95% 7 mM CH3COONH 4/5% CH3CN, B: CH3CN, C: 0,2% HCOOH в воде | От 49% А/2% В в течение 0,25 мин. до 8% А/84% В за 1,55 мин., удерживани е в течение 1 мин., обратно до 49% А/2% В за 0,2 мин., удерживани е в течение 0,8 мин. | 0,45 | 3,8 |
| 40 | ||||||
| J | Waters: Acquity UPLC® HClass - DAD и QDa | Waters HSS®-T3 (1,8 mkm, 2,1x50 mm) | A: 95% 7 mM CH3COONH 4/5% CH3CN, B: CH3CN, C: 0,2% HCOOH в воде | От 49% А/2% В в течение 0,25 мин. до 8% А/84% В за 1,55 мин., удерживани е в течение 1 мин., обратно до 49% А/2% В за 0,2 мин., удерживани е в течение 0,8 мин. | 0,45 40 | 3,8 |
| J2 | Waters: Alliance®-DAD ZQ и ELSD 2000 Alltech | Waters: Xterra MS C18(3,5 mkm, 4,6* 100 mm) | A: 25 mM CH3COONH 4 в 95% H2O+5% CH3CN B: CH3CN | От 100% А до 1%А, 49% В и 50% С за 6,5 мин. до 1% А и 99% В | 1,6 40 | 11 |
- 25 043991
| С: CH3OH D: (40% CH3CN, и 40% CH3OH, и 20%H2Oc 0,25% CH3COOH | за 0,5 мин., до 100% D за 1 мин. и удерживани е в течение 1,0 мин., до 100% А за 0,5 мин. и удерживани е в течение 1,5 мин. | |||||
| J3 | Waters: Acquity UPLC® HClass - DAD и SQD 2 | Waters BEH®C18 (1,7 мкм, 2,1x50 mm) | A: 95% 7 мМ CH3COONH 4/5% CH3CN, B: CH3CN | От 95% А до 5% А за 1 мин., удерживани е в течение 1,6 мин., обратно до 95% А за 0,2 мин., удерживани е в течение 0,5 мин. | 0,5 40 | 3,3 |
LCMS, способ K. Анализы проводили на колонке Phenomenex Kinetex 00B-4475-AN С18 (50 мм х 2,1 мм I.D.; 1,7 мкм) при 60°С со скоростью потока 1,5 мл/мин. Градиентное элюирование проводили от 90% (вода+0,1% НСООН)/10% CH3CN до 10% (вода+0,1% НСООН)/90% CH3CN за 1,50 минуты; полученную композицию выдерживали в течение 0,40 мин.; затем применяли конечный состав подвижной фазы: от 10% (вода+0,1% НСООН)/90% CH3CN до 90% (вода+0,1% НСООН)/10% CH3CN за 0,10 минуты. Объем вводимой пробы составлял 2 мкл с применением автодозатора-инжектора Agilent или 5 мкл с применением инжектора Gerstel MPS. Диапазон обнаружения для MS и DAD-детектор были установлены на 100-800 масса/заряд и 190-400 нм соответственно.
Точка плавления. Значения точки плавления определяли в соответствии со следующими способами. A. Mettler Toledo MP50.
B. DSC: от 30 до 300°С при 10°С/мин. 50 мл N2.
C. DSC: от 25°С до 350°С/10°С мин./40 мкл Al.
Описание биологических анализов.
Оц енка активности в отношении TLR7 и TLR8.
Способность соединений активировать TLR7 и/или TLR8 человека оценивали в клеточном анализе с репортерным геном с использованием клеток HEK293, временно трансфицированных вектором экспрессии TLR7 или TLR8 и репортерной конструкцией NFkB-Iuc. В одном случае конструкция экспрессии TLR экспрессирует соответствующую последовательность дикого типа или мутантную последовательность, содержащую делецию во втором богатом лейцином повторе TLR. Ранее было показано, что такие мутантные TLR белки являются более чувствительными к активации агонистом (US 7498409, выданный Schering Corporation, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки).
Клетки HEK293 выращивали в среде для культивирования (DMEM, дополненная 10% FCS и 2 мМ глутамина). Для трансфекции клеток в 10-см чашках клетки отделяли с помощью трипсина-EDTA, трансфицировали смесью плазмиды CMV-TLR7 или TLR8 (750 нг), плазмиды NFB-люцифераза (375 нг) и трансфекционного реагента и инкубировали 24 ч при 37°С в увлажненной 5% СО2 атмосфере. Трансфицированные клетки затем отделяли с помощью трипсина-EDTA, промывали в PBS и ресуспендировали в среде до плотности 1,67х10 клеток/мл. Тридцать микролитров клеток затем распределяли в каждую лунку в 384-луночных планшетах, где уже содержалось 10 мкл соединения в 4% DMSO. После 6 ч инкубации при 37°С, 5% СО2, определяли активность люциферазы путем добавления 15 мкл субстрата STEADY LITE PLUS (PERKIN ELMER) в каждую лунку и проводили считывание показаний на устройстве для визуализации микропланшетов VIEWLUX ULTRAHTS (PERKIN ELMER). Кривые зависимости доза-ответ были построены на основе измерений, выполненных в четырех повторностях. Для каждого соединения определяли значения наиболее низких эффективных концентраций (LEC), определяемых как концентрация, которая вызывает эффект, по меньшей мере в два раза превышающий стандартное отклонение анализа.
Токсичность соединения определяли параллельно в 384-луночных планшетах с использованием аналогичной серии разведений соединения на клетках, трансфицированных только конструкцией CMVTLR7 (1,67х105 клеток/мл), из расчета 30 мкл на лунку. Жизнеспособность клеток измеряли после 6 ч инкубации при 37°С, 5% СО2, посредством добавления 15 мкл ATP lite (PERKIN ELMER) на лунку и считывания показаний на устройстве для визуализации микропланшетов ViewLux ultraHTS (PERKIN ELMER). Данные указывали как CC50.
-
Claims (21)
- Таблица 4Биологическая активность соединений формулы (I)Номер записи hTLR7-wt (LEC) hTLR8-wt (LEC)1 >100 0,352 27,7 0,073 >100 0,664 >100 0,145 >25 0,386 >25 5,757 >25 0,468 >25 2,729 >25 0,1110 >25 3,2711 >25 0,6412 11,3 0,3913 29,4 0,0414 И,5 ο,ιι15 >100 0,0716 >100 0,1917 >50 3,7418 >100 0,5719 >100 0,4120 >50 0,721 1,71 0,0922 2,17 1,8123 6,24 0,0424 3,36 0,3525 >100 3,8926 >100 0,57ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I)или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 представляет собой С4-8алкил, замещенный гидроксилом, углерод в R1, связанный с амином в 4-ом положении хиназолина, находится в ^-конфигурации,R2 представляет собой водород, дейтерий, фтор, хлор, метил, метокси, циклопропил или -C(=O)NHCH3, при этом каждый из метила, метокси и циклопропила необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора и нитрила,R3 представляет собой водород или дейтерий,R4 представляет собой водород, дейтерий, фтор, метил, -С(=О)ОСН3, -C(=O)N(CH3)2, нитрил, циклопропил, оксадиазолил, при этом каждый из метила и циклопропила необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора, гидроксила или метила, иR5 представляет собой водород, дейтерий, фтор, хлор, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R2, R3, R4 и R5 не представляет собой водород.
- 2. Соединение по п.1, где R1 представлен формулой (II)- 27 043991 или формулой (III)
- 3. Соединение по п.1 или 2, где R2 представляет собой фтор, хлор или метил, и при этом метил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора и нитрила.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 представляет собой трифторметил.
- 5. Соединение по любому из пп.1-4, где R2 представляет собой фтор, или хлор, или метил.
- 6. Соединение по любому из пп.1-5, где R4 представляет собой фтор или метил, и при этом метил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора, гидроксила или метила.
- 7. Соединение по п.1 или 2, которое выбрано из соединений 1-10, 12-19 и 21-26:- 28 043991-290439918 ;:: : .=9 но ХАМ’ '-NH СХл '? N NH? F10 НО 'NH ГХл F12 ην γγνη213 ΗΝ Ν ΝΗ2- 30 04399114 HO_J^ NH XXa N NH315 OH ci16 OH 1 HNriR>^^ Yi17 HO.J^ NH C0. Y N NH218 OH γύΗ- 31 043991
- 8. Соединение по п.7, которое выбрано из соединений 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 21,22, 23, 24 и 26.
- 9. Соединение по п.7 или 8, которое выбрано из соединений 2, 13, 14, 15, 16, 21 и 23.
- 10. Соединение по п.9, которое выбрано из соединения 2 структурной формулы- 32 043991
- 11. Соединение по п.9, которое выбрано из соединения 13 структурной формулы
- 12. Соединение поп.9, которое выбрано из соединения 14 структурной формулы
- 13. Соединение поп.9, которое выбрано из соединения 15 структурной формулы
- 14. Соединение поп.9, которое выбрано из соединения 16 структурной формулы
- 15. Соединение поп.9, которое выбрано из соединения 21 структурной формулы
- 16. Соединение по п.9, которое выбрано из соединения 23 структурной формулы
- 17. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, разбавителями или носителями.
- 18. Применение соединения по любому из пп.1-16 или фармацевтической композиции по п.17 в качестве лекарственного препарата для лечения или предупреждения вирусной инфекции, заболевания вызванного вирусом, рака или аллергии.
- 19. Применение соединения по любому из пп.1-16 или фармацевтической композиции по п.17 для лечения или предупреждения вирусной инфекции или заболевания, вызванного вирусом.- 33 043991
- 20. Применение соединения по любому из пи. 1-16 или фармацевтической композиции по п.17 для лечения или предупреждения хронической вирусной инфекции или заболевания, вызванного хронической вирусной инфекцией.
- 21. Применение соединения по любому из пп.1-16 или фармацевтической композиции по п.17 для лечения или предупреждения инфекции, вызванной HBV (вирус гепатита В), хронической инфекции, вызванной HBV, или одного или нескольких заболеваний, выбранных из фиброза печени, воспаления печени, некроза печени, цирроза, заболевания печени и гепатоцеллюлярной карциномы.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18159583.6 | 2018-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043991B1 true EA043991B1 (ru) | 2023-07-13 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11597704B2 (en) | 2,4-diaminoquinazoline derivatives and medical uses thereof | |
| JP7171444B2 (ja) | ウイルス感染治療用のジヒドロピラノピリミジン | |
| AU2018274911B2 (en) | Pyrrolo[3,2-c]Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases | |
| JP6293765B2 (ja) | ウイルス感染症および他の疾患の処置のためのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体 | |
| JP6283320B2 (ja) | ウイルス感染の治療のためのピペリジノ−ピリミジン誘導体 | |
| IL228317A (en) | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing a signal | |
| JP6718451B2 (ja) | インフルエンザウィルス感染に使用するためのピロロピリミジン | |
| IL228906A (en) | Quinazoline history for the treatment of viral infections and other diseases | |
| EA043991B1 (ru) | Производные 2,4-диаминохиназолина и варианты их применения в медицине | |
| TW202415645A (zh) | ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 | |
| EA038646B1 (ru) | Пиримидиновые пролекарства для лечения вирусных инфекций и других заболеваний | |
| NZ754320B2 (en) | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |