JP7274415B2 - ウイルス感染症および他の疾患を処置するためのピリミジンプロドラッグ - Google Patents

ウイルス感染症および他の疾患を処置するためのピリミジンプロドラッグ Download PDF

Info

Publication number
JP7274415B2
JP7274415B2 JP2019517045A JP2019517045A JP7274415B2 JP 7274415 B2 JP7274415 B2 JP 7274415B2 JP 2019517045 A JP2019517045 A JP 2019517045A JP 2019517045 A JP2019517045 A JP 2019517045A JP 7274415 B2 JP7274415 B2 JP 7274415B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
solvate
formula
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019517045A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019530692A5 (ja
JPWO2018060317A5 (ja
JP2019530692A (ja
Inventor
ゴーワン，デイヴィッド，クレイグ エムシー
ハーシュケ，フローレンス，マリー
ストゥープス，バート，ヘンリ，テレジア
エンブレッヒツ，ウェルナー，コンスタント，ヨハン
ボレケンス，ジャック，アルマン，アンリ
ギーユモン，ジェローム，エミール，ジョルジュ
ラボワッソン，ピエール，ジャン－マリー，ベルナール
ヨンカーズ，ティム，ヒューゴ，マリア
カルムス，ローラン，ジャック，エミール
Original Assignee
ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー filed Critical ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー
Publication of JP2019530692A publication Critical patent/JP2019530692A/ja
Publication of JP2019530692A5 publication Critical patent/JP2019530692A5/ja
Publication of JPWO2018060317A5 publication Critical patent/JPWO2018060317A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7274415B2 publication Critical patent/JP7274415B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、ピリミジンプロドラッグ誘導体、ならびにウイルス感染症、免疫異常およびがんの処置における、またはワクチンアジュバントとしての、前記ピリミジンプロドラッグ誘導体の使用であって、それにより、ヘルパーＴ１（Ｔｈ１）免疫応答の誘導が望まれる使用に関する。
例えば、慢性Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）の処置において、感染した器官内で、ウイルスに特異的な疲弊したＣＤ８＋Ｔ細胞を再活性化するためのＴｈ１応答は、きわめて有益となるであろう（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９，２８４，８２５－８２９；Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００３，７７，６８－７６）。このような応答は、特にＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、例えば、ＴＬＲ３、４、７、８および９などを刺激することにより、自然免疫系によって誘導される（Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６，５（５）：ｅ８５）。ＴＬＲ８アゴニストは、ヒト細胞における最強のＴｈ１応答の１つを、ＩＬ－１２ｐ７０の分泌、ならびにＣＤ４０またはＯＸ４０Ｌの各活性化マーカーの上方制御、および間接的にはＩＦＮγの上方制御によって誘導し（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，１７６（１２）：７４３８－４６；Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１ Ｊａｎ；７２（１）：２４－３１；Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２０１２，９１（１）：１０５－１７）、このことは、慢性ＨＢＶを処置するためのＴＬＲ８アゴニストのｅｘ ｖｉｖｏでの潜在能力を示している（ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．２０１３，９，ｅ１００３２０８；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１４，２１１，２０４７－２０５９；ＰＬｏＳ Ｐａｔｈ．２０１３，９，ｅ１００３４９０；ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．２０１４，１０，ｅ１００４２１０）。
唯一のＴＬＲ８アゴニストは、皮下注射により投与されるものであり、現在、がんに適用するために開発中である（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４，２０，３６８３；Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１３，６２，１３４７；国際公開第２０１２／０４５０８９号パンフレット。米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号明細書、米国特許出願公開第２０１０００２９５８５号明細書も参照されたい）。したがって、慢性ＨＢＶなどの感染症を処置するための経口投与可能なＴＬＲ８アゴニストが強く求められている。
本発明によれば、式（Ｉ）
Figure 0007274415000001

［式中、
Ｒ１Ａは、水素、置換または非置換のＣ１～３アルキル、複素環、または置換もしくは非置換のホスホロアミデートから選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、置換または非置換のＣ１～３アルキル、複素環、または置換もしくは非置換のホスホロアミデートから選択され、
Ｒ ２は、任意選択的にヒドロキシル基で置換されている、Ｃ１～８アルキルである］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体（ただし、前記化合物は、Ｒ １Ａ およびＲ １Ｂ の両方が水素である化合物を除く）が提供される。
本発明は、医薬化合物のプロドラッグ組成物に関する。本医薬化合物は、５０％以下のバイオアベイラビリティおよび１００～１０００ダルトンの範囲の分子量を特徴とする。また、前記プロドラッグを個体に経口投与するステップを含む、個体に医薬化合物を送達する方法も記載される。プロドラッグ部分は医薬化合物に結合しており、この修飾により、ＴＬＲ８アゴニストの潜在能力を減弱することが可能になる。プロドラッグは、肝臓の部位の手前または肝臓の部位で、酵素により切断されて医薬化合物をもたらし、このため、医薬化合物は肝臓の手前でのＴＬＲ８の活性化作用を制限しながら個体に送達される。
第１の実施形態では、本発明は、Ｒ１Ａおよび／またはＲ１Ｂが、置換または非置換のホスホロアミデートであり、Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルであり、好ましくはヒドロキシル基で置換されている、式（Ｉ）の化合物を提供する。
第２の実施形態では、本発明は、Ｒ１Ａおよび／またはＲ１Ｂがメチルであり、Ｒ２がヒドロキシル基で置換されているＣ６－アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
任意の立体化学形態の式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または多形体は、医薬品として、特にインターフェロンの誘導物質として活性を有する。
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体を、１種または複数種の薬学的に許容可能な添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体、または前記式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物は、薬剤として使用することができる。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体、または前記式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体を含む前記医薬組成物が、インターフェロンの誘導が関与する障害の処置に相応に使用され得ることである。
「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素を指す。
「複素環」は、飽和または部分的に飽和した分子を指し、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンまたは他の環状エーテルを含む。窒素を含有する複素環としては、例えば、アゼチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびピロリジンなどが挙げられる。他の複素環としては、例えば、チオモルホリン、ジオキソリニルおよび環状スルホンが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。
本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してもよい。本明細書では「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種または複数種の薬学的に許容可能な溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を表すために使用される。
「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在できることを指す。
本発明の化合物は、結晶質または非晶質の製品として投与されてもよい。それらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の１種または複数種の他の化合物と組み合わせて、もしくは１種または複数種の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、それらは、１種または複数種の薬学的に許容可能な添加剤を伴う製剤として投与されることになる。本明細書では「添加剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために使用される。添加剤の選択は、特定の投与方式、溶解性および安定性への添加剤の影響ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬品形態へ製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物用に通常使用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、特定の化合物の有効量が、任意選択的に付加塩形態で、薬学的に許容可能な担体と組み合わされて均質混合物にされ、この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口、経直腸または経皮投与に好適な単一の剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際に、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、油およびアルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの固体担体など、通常の医薬媒体のいずれでも使用することができる。錠剤およびカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。使用の直前に液状形態に変換することができる固形製剤もまた含まれる。経皮投与に好適な組成物の場合、担体は、任意選択的に浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、任意選択的に少ない割合の任意の性質の好適な添加物と組み合わせて含み、これらの添加物は、有意な有害作用を皮膚に及ぼすものではない。前記添加物は、皮膚への投与を容易にすることができ、および／または所望の組成物を調製するのに役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポット・オン剤として、軟膏剤として投与することができる。本発明の化合物はまた、吸入または吹送による投与のために当該技術分野において使用される方法および製剤を用いて、吸入または吹送によって投与することもできる。したがって、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。
感染症の処置の当業者は、本明細書で以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効な１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重～１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、または４以上のサブ用量として、一日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１～１０００ｍｇ、特に５～２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重および全身的な身体状態、ならびに個体が摂取している場合がある他の薬に依存する。さらに、有効量は、処置された対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加してもよいことは明らかである。したがって、上記の有効量の範囲は指針であるに過ぎず、本発明の範囲または使用をいかなる程度であれ限定するものではない。
実験の部
２および３の調製
Figure 0007274415000002
密閉容器中で、クロロリン酸ジエチル（０．３ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を、１（１の合成については国際公開第２０１２／１３６８３４号パンフレットを参照）（０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中懸濁液に、室温で５分間滴加し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５５℃まで加熱した。減圧下で溶媒を除去した。粗製物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。最初の精製（９５％［０．１％ＨＣＯＯＨ］－５％［ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ １：１］で開始し、０％［０．１％ＨＣＯＯＨ］－１００％［ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ １：１で終了）。２番目の精製（８１％［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］－１９％［１００％ＣＨ３ＣＮ］で開始し、４５％［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］－５５％［１００％ＣＨ３ＣＮ］で終了。最良の画分をプールし、溶媒を除去して化合物を得た：
２，ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３７７．１；Ｒｔ．２．０１ｍｉｎ，方法Ａ．［α］Ｄ ２３ ＋７．６（ｃ ０．６４，ＭｅＯＨ）．ｍｐ １６１．４℃．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．９１（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．４３（ｍ，１０Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）．
３，ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５１３．０；Ｒｔ．２．４９ｍｉｎ，方法Ａ．［α］Ｄ ２３ ＋３２．１（ｃ ０．２９，ＭｅＯＨ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．９１（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．４４（ｍ，１６Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９８－４．２４（ｍ，１０Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．
５の調製
Figure 0007274415000003
ジメチルアミン（６．６７ｍＬ、１３２．８ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（１９．２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）との水溶液を、（Ｒ）－２－（（２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサン－１－オール（合成については国際公開第２０１２／１３６８３４号パンフレットを参照）（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、スチール反応器中で添加した。反応混合物を１６０℃まで終夜加熱した。反応生成物を冷却し、充填したＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を蒸発乾固して粗製物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサン－１－オール（２５０ｍｇ、０．９３ｍｏｌ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝２６９．１；Ｒｔ：２．００ｍｉｎ，方法Ａ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９０（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．［α］Ｄ ２３ －８．２５（ｃ ０．６４，ＣＨ３ＯＨ）．ｍｐ ８６．１℃
６の調製
Figure 0007274415000004
合物６は、メチルアミンを使用したことを除いては５を調製する手順と類似の手順で調製した。ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝２５５．１；Ｒｔ：１．８５ｍｉｎ，方法Ａ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．９１（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．［α］Ｄ ２３ ＋１．８（ｃ ０．５９，ＣＨ３ＯＨ）．ｍｐ ８６．１℃
８の調製
Figure 0007274415000005
工程１。７の調製。ＴＢＤＭＳＣｌ（７．５３ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を、１（１０．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１１．６ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１２０ｍＬ）中溶液に添加した。この混合物を室温で７０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと、ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液とをこの溶液に注ぎ入れた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去して橙色油状物を得、シリカカラムクロマトグラフィーにより、次の勾配（ＣＨ２Ｃｌ２が１００％から９０％へ、ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３の５％水溶液を含む）が０から１０％へ）を使用して精製し、７を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．０１（ｓ，６Ｈ），０．８０－０．８８（ｍ，１２Ｈ），１．１７－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．５２（ｍ，１２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．００，６．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．００，４．７０Ｈｚ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３５５．１，Ｒｔ：３．７６，方法：Ｂ）．［α］Ｄ ２０ ＋５３．３３（ｃ ０．３，ＤＭＦ）．
工程２。Ｎ２下にて、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．０５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、（（ヒドロキシホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（２，２－ジメチルプロパノエート）（１．６１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．８３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）との無水２－メチルテトラヒドロフラン／ＤＭＦ（２０ｍＬ／１４．５ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。
工程３。次いで、７（７２９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の無水２－メチルテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中溶液を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去し、次いで、シリカカラムクロマトグラフィーにより、移動相の勾配（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０から０／１００へ））を使用して精製し、２９０ｍｇの８を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，１８Ｈ），１．１８－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．６５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５４７．６，Ｒｔ：３．０２，方法：Ｂ
（２Ｒ）－２－（（５－メトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサン－１－オール（９）の調製
Figure 0007274415000006
シュレンクフラスコ中で、ＤＯＷＥＸ（商標）５０ＷＸ２（１００－２００メッシュ）樹脂（１スパチュラ）を、１（４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）と２，３－ジヒドロフラン（１０３１μＬ、１３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）との無水ジクロロエタン（９９ｍＬ）中混合物に室温で添加した。この混合物を８０℃で２０時間撹拌した。追加の２，３－ジヒドロフラン（６８８μＬ、９．０３ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加し、この混合物を８０℃で２０時間撹拌した。抽出をＣＨ２Ｃｌ２および水で行い、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８４（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７３（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３１１．３，Ｒｔ：２．３０，方法：Ｂ）
（２Ｒ）－２－（（５－メトキシ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサン－１－オール（１０）の調製
Figure 0007274415000007
化合物１０は、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを使用したことを除いては、９を調製する手順に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．６６（ｍ，１２Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３２５．１，Ｒｔ：２．４５，方法：Ｂ）
分析方法。
Figure 0007274415000008
裏付けとなるＡＤＭＥデータ。
固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）。ＣＬｉｎｔは、ラットおよびヒトの肝ミクロソームで測定した。インキュベートは、３７℃、化合物の濃度１μＭ、およびミクロソームのタンパク質濃度１ｍｇ／ｍＬで行った。間隔をおきながら６０分まで連続サンプルを取り、化合物の濃度を分析して、その固有クリアランス速度を決定した。化合物を、ラットおよびヒトの肝細胞（１０６細胞／ｍＬ）中、１μＭで、０、１０、２０、４０、６０および１２０分間インキュベートした。間隔をおきながら１２０分まで連続サンプルを取り、化合物の濃度を分析して、その固有クリアランス速度を決定した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの透過性および排出。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの透過性およびＰ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）により輸送される潜在能力は、ヒトＭＤＲ１（Ｐ－糖タンパク質）をトランスフェクトしたＭＤＣＫ細胞株を使用して決定した。化合物を、ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞のコンフルエントな単層の頂端側（Ａ）または基底側（Ｂ）に添加した。ＧＦ１２０９１８の非存在下および存在下でのＡ→Ｂ方向における、およびＧＦ１２０９１８の非存在下でのＢ→Ａ方向における透過性を、特定のＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、膜の反対側に試験化合物が現れるのをモニターすることにより、測定した。排出比（ｅｆｆｌｕｘ ｒａｔｉｏ）（Ｂ→Ａ－ＧＦ１２０９１８／Ａ→Ｂ－ＧＦ１２０９１８）を計算して、試験化合物がＰ－ｇｐの基質であるかどうかを決定した。
血漿安定性。血漿安定性を、ラットおよびヒトの血漿の中で３７℃にて７時間または２４時間測定する。化合物を１μＭでインキュベートする。インキュベートは、２４ウェルプレート中で手作業にて行い、様々な時点で連続サンプル（１００μＬ）を取ってからアセトニトリルでクエンチする。
サンプルは、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（内部標準なし）により分析した。各時点の残存パーセンテージをｔ＝０試料の平均ピーク面積に対して計算する。それらのデータから半減期（ｔ１／２、単位は時間）を計算する。
ＳＧＦ安定性およびＦＡＳＳＩＦ安定性。ペプシンの存在下、模擬胃液（ＳＧＦ）中で、ならびにパンクレアチンおよびエステラーゼを添加した絶食時模擬腸液（ＦＡＳＳＩＦ）中で、プロドラッグの安定性を測定した。試験化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏで２時間までインキュベートし、サンプルを様々な時点で採取した。サンプルは、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより親化合物の消滅について分析した。各時点の残存パーセンテージをｔ＝０試料の平均ピーク面積に対して計算する。それらのデータから半減期（ｔ１／２、単位は時間）を計算する。
ラットにおける薬物動態。プロドラッグは、水溶液を使用し、５ｍｇ／ｋｇ当量の用量でＳＤラットに経口投与した。血漿サンプルを様々な時点で採取し、親およびプロドラッグの濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。ＰＫパラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３を使用して計算した。Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）およびＡＵＣ（０－ｌａｓｔ）（ｎｇ．ｈ／ｍＬ）を、プロドラッグおよび親の両方について決定した。
Figure 0007274415000009
Figure 0007274415000010
Figure 0007274415000011
Figure 0007274415000012

本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式（Ｉ）
Figure 0007274415000013

［式中、
Ｒ１Ａは、水素、置換または非置換のＣ１～３アルキル、複素環、または置換もしくは非置換のホスホロアミデートから選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、置換または非置換のＣ１～３アルキル、複素環、または置換もしくは非置換のホスホロアミデートから選択され、
Ｒ ２は、任意選択的にヒドロキシル基で置換されている、Ｃ１～８アルキルである］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体であって、
ただし、前記化合物は、Ｒ １Ａ およびＲ １Ｂ の両方が水素である化合物を除く、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体。
［２］
Ｒ１Ａおよび／またはＲ１Ｂが、置換または非置換のホスホロアミデートであり、Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルであり、好ましくはヒドロキシル基で置換されている、上記［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒ１Ａおよび／またはＲ１Ｂがメチルであり、Ｒ２がヒドロキシル基で置換されているＣ６－アルキルである、上記［１］に記載の化合物。
［４］
上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体を、１種または複数種の薬学的に許容可能な添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
［５］
薬剤として使用するための、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体、または上記［４］に記載の、前記式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物。
［６］
インターフェロンの誘導が関与する障害の処置に使用するための、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体、または上記［４］に記載の、前記式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物。

Claims (6)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0007274415000014
    ［式中、
    Ｒ１Ａは、水素、Ｃ１～３アルキル、複素環、またはＲ１Ａが結合している窒素と一緒に形成されたホスホロアミデートから選択され、
    Ｒ１Ｂは、水素、Ｃ１～３アルキル、複素環、またはＲ１Ｂが結合している窒素と一緒に形成されたホスホロアミデートから選択され、
    Ｒ２は、ヒドロキシル基で置換されている、Ｃ１～８アルキルである］
    の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
    ただし、前記化合物は、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの両方が水素である化合物を除く、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ１Ａおよび／またはＲ１Ｂがメチルであり、Ｒ２がヒドロキシル基で置換されているＣ６－アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  3. 請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、１種または複数種の薬学的に許容可能な添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
  4. 薬剤として使用するための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の、前記式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  5. 以下からなる群より選択される化合物：
    Figure 0007274415000015
    またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  6. 請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、１種または複数種の薬学的に許容可能な添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
JP2019517045A 2016-09-29 2017-09-28 ウイルス感染症および他の疾患を処置するためのピリミジンプロドラッグ Active JP7274415B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16191568.1 2016-09-29
EP16191568 2016-09-29
PCT/EP2017/074600 WO2018060317A1 (en) 2016-09-29 2017-09-28 Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases

Publications (4)

Publication Number Publication Date
JP2019530692A JP2019530692A (ja) 2019-10-24
JP2019530692A5 JP2019530692A5 (ja) 2020-11-12
JPWO2018060317A5 JPWO2018060317A5 (ja) 2022-09-05
JP7274415B2 true JP7274415B2 (ja) 2023-05-16

Family

ID=57047069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019517045A Active JP7274415B2 (ja) 2016-09-29 2017-09-28 ウイルス感染症および他の疾患を処置するためのピリミジンプロドラッグ

Country Status (12)

Country Link
US (2) US10968184B2 (ja)
EP (1) EP3519406B1 (ja)
JP (1) JP7274415B2 (ja)
KR (1) KR102450287B1 (ja)
CN (1) CN109790154B (ja)
AU (1) AU2017335205B2 (ja)
CA (1) CA3037989A1 (ja)
EA (1) EA038646B1 (ja)
ES (1) ES2912945T3 (ja)
MA (1) MA46340A (ja)
SG (1) SG10202010317VA (ja)
WO (1) WO2018060317A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020255035A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyrimidine derivatives

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002537262A (ja) 1999-02-18 2002-11-05 オキシジェン，インコーポレイティド 血管破壊のターゲッティングに使用するための組成物および方法
JP2008509909A (ja) 2004-08-11 2008-04-03 ウィリアムスバーグ・ホールディングス・エルエルシー 心毒性のない医薬化合物
JP2014512360A (ja) 2011-04-08 2014-05-22 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド ウイルス感染治療用のピリミジン誘導体
JP2015534559A (ja) 2012-10-05 2015-12-03 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症およびさらなる疾患の処置のためのアシルアミノピリミジン誘導体
JP2015535839A (ja) 2012-10-01 2015-12-17 サントル ナスィオナル ド ラ ルシェルシュ スィアンティフィク（セ．エン．エル．エス．） ウイルス感染を治療するための１，２，４−トリアジン誘導体

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2610889B2 (ja) 1987-09-03 1997-05-14 日本臓器製薬株式会社 新規架橋アデニン誘導体
TW552261B (en) 1996-07-03 2003-09-11 Japan Energy Corp Novel purine derivative
AU735401B2 (en) 1996-08-28 2001-07-05 Pfizer Inc. Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
WO1998014448A1 (fr) 1996-10-04 1998-04-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de pyrazolopyridylpyridazinone et procede de preparation des ces derniers
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6339089B2 (en) 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
NZ504800A (en) 1997-11-28 2001-10-26 Sumitomo Pharma 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
IL137922A0 (en) 1998-02-17 2001-10-31 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP4315300B2 (ja) 1998-08-10 2009-08-19 大日本住友製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
JP4342007B2 (ja) 1998-08-10 2009-10-14 大日本住友製薬株式会社 キナゾリン誘導体
JP4497340B2 (ja) 1998-08-27 2010-07-07 大日本住友製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
CA2323008C (en) 1999-10-11 2005-07-12 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
WO2003055890A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
EP1552842A1 (en) 2002-06-07 2005-07-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives
CA2497765A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 8-hydroxy substituted adenine compounds and uses thereof
US8455458B2 (en) 2002-10-16 2013-06-04 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage
WO2005007672A2 (en) 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
AP2006003542A0 (en) 2003-09-05 2006-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc Administration of TLR7 ligands and prodrugs for treatment of infection by hepatitis C virus.
TWI392678B (zh) 2004-03-26 2013-04-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物
JPWO2005092892A1 (ja) 2004-03-26 2008-02-14 大日本住友製薬株式会社 ８−オキソアデニン化合物
WO2007084413A2 (en) 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7923554B2 (en) 2004-08-10 2011-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
WO2006050843A1 (en) 2004-11-09 2006-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoquinazolines compounds
US7498409B2 (en) 2005-03-24 2009-03-03 Schering Corporation Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists
BRPI0611435A2 (pt) 2005-05-04 2010-09-08 Pfizer Ltd derivados de 2-amido-6-amino-8-oxopurina, composições farmacêuticas, uso e processo de preparo dos mesmos
TW200716631A (en) 2005-05-12 2007-05-01 Tibotec Pharm Ltd Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof
US7994360B2 (en) 2005-05-16 2011-08-09 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Benzofuran compounds
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
CN101296907B (zh) 2005-09-01 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
WO2007056208A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Cytovia, Inc. N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20090182140A1 (en) 2005-12-02 2009-07-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic Heterocyclic Compound
WO2007093901A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
WO2008009077A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
TW200829594A (en) 2006-12-07 2008-07-16 Piramed Ltd Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
AU2007335962B2 (en) 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
PL2510946T3 (pl) 2007-02-07 2015-12-31 Univ California Koniugaty syntetycznych agonistów tlr i ich zastosowania
JP2008222557A (ja) 2007-03-08 2008-09-25 Kotobuki Seiyaku Kk ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
US8067413B2 (en) 2007-03-19 2011-11-29 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (TLR7 ) modulators
WO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
EP2152674B1 (en) 2007-05-22 2011-08-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzimidazolone chymase inhibitors
EP2170888B1 (en) 2007-06-29 2015-04-22 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
EP2187883A2 (en) 2007-08-10 2010-05-26 Genelabs Technologies, Inc. Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
BRPI0815979A2 (pt) 2007-08-28 2017-06-13 Irm Llc compostos e composições com inibidores de quinase, bem como uso dos mesmos
WO2009030998A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
DK2238142T3 (da) 2007-12-24 2012-10-08 Janssen R & D Ireland Makrocykliske indoler som hepatitis C-virusinhibitorer
EP2259788A4 (en) 2008-02-07 2011-03-16 Univ California TREATMENT OF BLADDER DISEASES WITH A TLR7 ACTIVATOR
EP2271345B1 (en) 2008-04-28 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
US8242106B2 (en) 2008-08-01 2012-08-14 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
SG175796A1 (en) 2009-05-21 2011-12-29 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
EP2491033A4 (en) 2009-10-20 2013-03-13 Eiger Biopharmaceuticals Inc AZAINDAZOLES FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTION
KR101793300B1 (ko) 2009-10-22 2017-11-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 특히 바이러스성 감염의 치료에 유용한 퓨린 또는 데아자퓨린의 유도체
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
WO2012045089A2 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of allergic diseases
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
EA028254B1 (ru) 2011-05-18 2017-10-31 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Хиназолиновые производные для лечения вирусных инфекций и дальнейших заболеваний
CN107011346B (zh) 2011-11-09 2020-06-16 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染的嘌呤衍生物
IN2014MN01736A (ja) 2012-02-08 2015-07-10 Janssen R & D Ireland
NZ700928A (en) 2012-04-24 2017-06-30 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
BR112015000615B1 (pt) 2012-07-13 2022-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Purinas macrocíclicas para o tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que as compreende
IN2015MN00478A (ja) 2012-08-10 2015-09-04 Janssen Sciences Ireland Uc
CN104837840B (zh) 2012-10-10 2017-08-08 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染及其他疾病的吡咯并[3，2‑d]嘧啶衍生物
AU2013346793B2 (en) 2012-11-16 2018-03-08 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
KR102300861B1 (ko) * 2013-02-21 2021-09-10 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체
JP6336036B2 (ja) 2013-03-29 2018-06-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン
JP6377139B2 (ja) 2013-05-24 2018-08-22 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症およびさらなる疾患の処置のためのピリドン誘導体
PL3030563T3 (pl) 2013-06-27 2018-01-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne pirolo [3,2-d] pirymidyny do leczenia zakażeń wirusowych i innych chorób
MX368625B (es) 2013-07-30 2019-10-08 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales.
EP3166938A4 (en) 2014-07-11 2018-01-17 Northwestern University 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase
WO2018002319A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Janssen Sciences Ireland Uc Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002537262A (ja) 1999-02-18 2002-11-05 オキシジェン，インコーポレイティド 血管破壊のターゲッティングに使用するための組成物および方法
JP2008509909A (ja) 2004-08-11 2008-04-03 ウィリアムスバーグ・ホールディングス・エルエルシー 心毒性のない医薬化合物
JP2014512360A (ja) 2011-04-08 2014-05-22 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド ウイルス感染治療用のピリミジン誘導体
JP2015535839A (ja) 2012-10-01 2015-12-17 サントル ナスィオナル ド ラ ルシェルシュ スィアンティフィク（セ．エン．エル．エス．） ウイルス感染を治療するための１，２，４−トリアジン誘導体
JP2015534559A (ja) 2012-10-05 2015-12-03 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症およびさらなる疾患の処置のためのアシルアミノピリミジン誘導体

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
McGowan, D. et al.，novel Pyrimidine Toll-like Receptor 7 and 8 Dual Agonists to Treat Hepatitis B Virus，Journal of Medicinal Chemistry，2016年08月11日，vol.59, no.17，pp.7936-7949
REGISTRY（STN）[online]，2016年02月05日，[検索日 2021.06.25]CAS登録番号 1860747-76-7
REGISTRY（STN）[online]，2016年02月15日，[検索日 2021.06.25]CAS登録番号 1866538-96-6
REGISTRY（STN）[online]，2016年02月19日，[検索日 2021.06.25]CAS登録番号 1870739-04-0
REGISTRY（STN）[online]，2016年02月24日，[検索日 2021.06.25]CAS登録番号 1872713-26-2
REGISTRY（STN）[online]，2016年02月25日，[検索日 2021.06.25]CAS登録番号 1873916-13-2
REGISTRY（STN）[online]，2016年02月29日，[検索日 2021.06.25]CAS登録番号 1876064-47-9
REGISTRY（STN）[online]，2016年05月04日，[検索日 2021.06.25]CAS登録番号 1879204-53-1

Also Published As

Publication number Publication date
US10968184B2 (en) 2021-04-06
EA201990834A1 (ru) 2019-08-30
EA038646B1 (ru) 2021-09-28
MA46340A (fr) 2019-08-07
WO2018060317A1 (en) 2018-04-05
US20200031779A1 (en) 2020-01-30
KR20190053200A (ko) 2019-05-17
KR102450287B1 (ko) 2022-09-30
ES2912945T3 (es) 2022-05-30
EP3519406B1 (en) 2022-02-23
SG10202010317VA (en) 2020-11-27
EP3519406A1 (en) 2019-08-07
CN109790154B (zh) 2023-06-23
US20210214317A1 (en) 2021-07-15
AU2017335205A1 (en) 2019-04-04
CA3037989A1 (en) 2018-04-05
AU2017335205B2 (en) 2021-11-04
JP2019530692A (ja) 2019-10-24
CN109790154A (zh) 2019-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109311854B (zh) 具有仲酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物
CA2997051C (en) Novel pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof
JP6302906B2 (ja) ウイルス感染および他の疾患を治療するためのアルキルピリミジン誘導体
KR102064807B1 (ko) 바이러스 감염을 치료하기 위한 피페리디노-피리미딘 유도체
EP2709989B1 (en) Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
EA023556B1 (ru) 1,2-дизамещенные-4-аминоимидазохинолины
JP6283033B2 (ja) ウイルス感染症およびさらなる疾患の処置のためのアシルアミノピリミジン誘導体
JP2018530539A (ja) スルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン
EP3759083B1 (en) 2,4-diaminoquinazoline derivatives and use thereof in the treatment of virus infections, cancer or allergies
JP7274415B2 (ja) ウイルス感染症および他の疾患を処置するためのピリミジンプロドラッグ
CN114409653A (zh) 一种桥环并嘧啶并环类化合物及其用途
CN116496246A (zh) 异吲哚啉类化合物、制备方法、药物组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200928

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200928

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20210805

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210817

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20211115

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220217

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220517

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220815

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20220825

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221122

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230209

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230404

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230501

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7274415

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150