JP7274415B2 - ウイルス感染症および他の疾患を処置するためのピリミジンプロドラッグ - Google Patents

ウイルス感染症および他の疾患を処置するためのピリミジンプロドラッグ Download PDF

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Description

本発明は、ピリミジンプロドラッグ誘導体、ならびにウイルス感染症、免疫異常およびがんの処置における、またはワクチンアジュバントとしての、前記ピリミジンプロドラッグ誘導体の使用であって、それにより、ヘルパーＴ１（Ｔｈ１）免疫応答の誘導が望まれる使用に関する。
例えば、慢性Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）の処置において、感染した器官内で、ウイルスに特異的な疲弊したＣＤ８＋Ｔ細胞を再活性化するためのＴｈ１応答は、きわめて有益となるであろう（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９，２８４，８２５－８２９；Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００３，７７，６８－７６）。このような応答は、特にＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、例えば、ＴＬＲ３、４、７、８および９などを刺激することにより、自然免疫系によって誘導される（Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６，５（５）：ｅ８５）。ＴＬＲ８アゴニストは、ヒト細胞における最強のＴｈ１応答の１つを、ＩＬ－１２ｐ７０の分泌、ならびにＣＤ４０またはＯＸ４０Ｌの各活性化マーカーの上方制御、および間接的にはＩＦＮγの上方制御によって誘導し（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，１７６（１２）：７４３８－４６；Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１ Ｊａｎ；７２（１）：２４－３１；Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２０１２，９１（１）：１０５－１７）、このことは、慢性ＨＢＶを処置するためのＴＬＲ８アゴニストのｅｘ ｖｉｖｏでの潜在能力を示している（ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．２０１３，９，ｅ１００３２０８；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１４，２１１，２０４７－２０５９；ＰＬｏＳ Ｐａｔｈ．２０１３，９，ｅ１００３４９０；ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．２０１４，１０，ｅ１００４２１０）。
唯一のＴＬＲ８アゴニストは、皮下注射により投与されるものであり、現在、がんに適用するために開発中である（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４，２０，３６８３；Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１３，６２，１３４７；国際公開第２０１２／０４５０８９号パンフレット。米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号明細書、米国特許出願公開第２０１０００２９５８５号明細書も参照されたい）。したがって、慢性ＨＢＶなどの感染症を処置するための経口投与可能なＴＬＲ８アゴニストが強く求められている。
本発明によれば、式（Ｉ）
Figure 0007274415000001

［式中、
Ｒ１Ａは、水素、置換または非置換のＣ１～３アルキル、複素環、または置換もしくは非置換のホスホロアミデートから選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、置換または非置換のＣ１～３アルキル、複素環、または置換もしくは非置換のホスホロアミデートから選択され、
Ｒ ２は、任意選択的にヒドロキシル基で置換されている、Ｃ１～８アルキルである］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体（ただし、前記化合物は、Ｒ １Ａ およびＲ １Ｂ の両方が水素である化合物を除く）が提供される。
本発明は、医薬化合物のプロドラッグ組成物に関する。本医薬化合物は、５０％以下のバイオアベイラビリティおよび１００～１０００ダルトンの範囲の分子量を特徴とする。また、前記プロドラッグを個体に経口投与するステップを含む、個体に医薬化合物を送達する方法も記載される。プロドラッグ部分は医薬化合物に結合しており、この修飾により、ＴＬＲ８アゴニストの潜在能力を減弱することが可能になる。プロドラッグは、肝臓の部位の手前または肝臓の部位で、酵素により切断されて医薬化合物をもたらし、このため、医薬化合物は肝臓の手前でのＴＬＲ８の活性化作用を制限しながら個体に送達される。
第１の実施形態では、本発明は、Ｒ１Ａおよび／またはＲ１Ｂが、置換または非置換のホスホロアミデートであり、Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルであり、好ましくはヒドロキシル基で置換されている、式（Ｉ）の化合物を提供する。
第２の実施形態では、本発明は、Ｒ１Ａおよび／またはＲ１Ｂがメチルであり、Ｒ２がヒドロキシル基で置換されているＣ６－アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
任意の立体化学形態の式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または多形体は、医薬品として、特にインターフェロンの誘導物質として活性を有する。
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体を、１種または複数種の薬学的に許容可能な添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体、または前記式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物は、薬剤として使用することができる。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体、または前記式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体を含む前記医薬組成物が、インターフェロンの誘導が関与する障害の処置に相応に使用され得ることである。
「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素を指す。
「複素環」は、飽和または部分的に飽和した分子を指し、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサンまたは他の環状エーテルを含む。窒素を含有する複素環としては、例えば、アゼチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびピロリジンなどが挙げられる。他の複素環としては、例えば、チオモルホリン、ジオキソリニルおよび環状スルホンが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。
本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してもよい。本明細書では「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種または複数種の薬学的に許容可能な溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を表すために使用される。
「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在できることを指す。
本発明の化合物は、結晶質または非晶質の製品として投与されてもよい。それらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の１種または複数種の他の化合物と組み合わせて、もしくは１種または複数種の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、それらは、１種または複数種の薬学的に許容可能な添加剤を伴う製剤として投与されることになる。本明細書では「添加剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために使用される。添加剤の選択は、特定の投与方式、溶解性および安定性への添加剤の影響ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬品形態へ製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物用に通常使用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、特定の化合物の有効量が、任意選択的に付加塩形態で、薬学的に許容可能な担体と組み合わされて均質混合物にされ、この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口、経直腸または経皮投与に好適な単一の剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際に、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、油およびアルコールなど；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの固体担体など、通常の医薬媒体のいずれでも使用することができる。錠剤およびカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。使用の直前に液状形態に変換することができる固形製剤もまた含まれる。経皮投与に好適な組成物の場合、担体は、任意選択的に浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、任意選択的に少ない割合の任意の性質の好適な添加物と組み合わせて含み、これらの添加物は、有意な有害作用を皮膚に及ぼすものではない。前記添加物は、皮膚への投与を容易にすることができ、および／または所望の組成物を調製するのに役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポット・オン剤として、軟膏剤として投与することができる。本発明の化合物はまた、吸入または吹送による投与のために当該技術分野において使用される方法および製剤を用いて、吸入または吹送によって投与することもできる。したがって、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。
感染症の処置の当業者は、本明細書で以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効な１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重～１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、または４以上のサブ用量として、一日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１～１０００ｍｇ、特に５～２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重および全身的な身体状態、ならびに個体が摂取している場合がある他の薬に依存する。さらに、有効量は、処置された対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加してもよいことは明らかである。したがって、上記の有効量の範囲は指針であるに過ぎず、本発明の範囲または使用をいかなる程度であれ限定するものではない。
実験の部
２および３の調製
Figure 0007274415000002
密閉容器中で、クロロリン酸ジエチル（０．３ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を、１（１の合成については国際公開第２０１２／１３６８３４号パンフレットを参照）（０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中懸濁液に、室温で５分間滴加し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５５℃まで加熱した。減圧下で溶媒を除去した。粗製物を逆相クロマトグラフィーにより精製した。最初の精製（９５％［０．１％ＨＣＯＯＨ］－５％［ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ １：１］で開始し、０％［０．１％ＨＣＯＯＨ］－１００％［ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ １：１で終了）。２番目の精製（８１％［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］－１９％［１００％ＣＨ３ＣＮ］で開始し、４５％［２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３］－５５％［１００％ＣＨ３ＣＮ］で終了。最良の画分をプールし、溶媒を除去して化合物を得た：
２，ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３７７．１；Ｒｔ．２．０１ｍｉｎ，方法Ａ．［α］Ｄ ２３ ＋７．６（ｃ ０．６４，ＭｅＯＨ）．ｍｐ １６１．４℃．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．９１（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．４３（ｍ，１０Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）．
３，ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５１３．０；Ｒｔ．２．４９ｍｉｎ，方法Ａ．［α］Ｄ ２３ ＋３２．１（ｃ ０．２９，ＭｅＯＨ）．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．９１（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．４４（ｍ，１６Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９８－４．２４（ｍ，１０Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．
５の調製
Figure 0007274415000003
ジメチルアミン（６．６７ｍＬ、１３２．８ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（１９．２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）との水溶液を、（Ｒ）－２－（（２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサン－１－オール（合成については国際公開第２０１２／１３６８３４号パンフレットを参照）（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、スチール反応器中で添加した。反応混合物を１６０℃まで終夜加熱した。反応生成物を冷却し、充填したＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を蒸発乾固して粗製物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－２－（（２－（ジメチルアミノ）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサン－１－オール（２５０ｍｇ、０．９３ｍｏｌ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝２６９．１；Ｒｔ：２．００ｍｉｎ，方法Ａ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９０（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．［α］Ｄ ２３ －８．２５（ｃ ０．６４，ＣＨ３ＯＨ）．ｍｐ ８６．１℃
６の調製
Figure 0007274415000004
合物６は、メチルアミンを使用したことを除いては５を調製する手順と類似の手順で調製した。ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝２５５．１；Ｒｔ：１．８５ｍｉｎ，方法Ａ．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．９１（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．４４（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．［α］Ｄ ２３ ＋１．８（ｃ ０．５９，ＣＨ３ＯＨ）．ｍｐ ８６．１℃
８の調製
Figure 0007274415000005
工程１。７の調製。ＴＢＤＭＳＣｌ（７．５３ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を、１（１０．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１１．６ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１２０ｍＬ）中溶液に添加した。この混合物を室温で７０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと、ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液とをこの溶液に注ぎ入れた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した（２回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去して橙色油状物を得、シリカカラムクロマトグラフィーにより、次の勾配（ＣＨ２Ｃｌ２が１００％から９０％へ、ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３の５％水溶液を含む）が０から１０％へ）を使用して精製し、７を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．０１（ｓ，６Ｈ），０．８０－０．８８（ｍ，１２Ｈ），１．１７－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．５２（ｍ，１２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．００，６．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．００，４．７０Ｈｚ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３５５．１，Ｒｔ：３．７６，方法：Ｂ）．［α］Ｄ ２０ ＋５３．３３（ｃ ０．３，ＤＭＦ）．
工程２。Ｎ２下にて、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．０５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、（（ヒドロキシホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（２，２－ジメチルプロパノエート）（１．６１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．８３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）との無水２－メチルテトラヒドロフラン／ＤＭＦ（２０ｍＬ／１４．５ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。
工程３。次いで、７（７２９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の無水２－メチルテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中溶液を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾過により除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去し、次いで、シリカカラムクロマトグラフィーにより、移動相の勾配（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０から０／１００へ））を使用して精製し、２９０ｍｇの８を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，１８Ｈ），１．１８－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．６５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５４７．６，Ｒｔ：３．０２，方法：Ｂ
（２Ｒ）－２－（（５－メトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサン－１－オール（９）の調製
Figure 0007274415000006
シュレンクフラスコ中で、ＤＯＷＥＸ（商標）５０ＷＸ２（１００－２００メッシュ）樹脂（１スパチュラ）を、１（４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）と２，３－ジヒドロフラン（１０３１μＬ、１３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）との無水ジクロロエタン（９９ｍＬ）中混合物に室温で添加した。この混合物を８０℃で２０時間撹拌した。追加の２，３－ジヒドロフラン（６８８μＬ、９．０３ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加し、この混合物を８０℃で２０時間撹拌した。抽出をＣＨ２Ｃｌ２および水で行い、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８４（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．３３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７３（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３１１．３，Ｒｔ：２．３０，方法：Ｂ）
（２Ｒ）－２－（（５－メトキシ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ヘキサン－１－オール（１０）の調製
Figure 0007274415000007
化合物１０は、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを使用したことを除いては、９を調製する手順に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．６６（ｍ，１２Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝３２５．１，Ｒｔ：２．４５，方法：Ｂ）
分析方法。
Figure 0007274415000008
裏付けとなるＡＤＭＥデータ。
固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）。ＣＬｉｎｔは、ラットおよびヒトの肝ミクロソームで測定した。インキュベートは、３７℃、化合物の濃度１μＭ、およびミクロソームのタンパク質濃度１ｍｇ／ｍＬで行った。間隔をおきながら６０分まで連続サンプルを取り、化合物の濃度を分析して、その固有クリアランス速度を決定した。化合物を、ラットおよびヒトの肝細胞（１０６細胞／ｍＬ）中、１μＭで、０、１０、２０、４０、６０および１２０分間インキュベートした。間隔をおきながら１２０分まで連続サンプルを取り、化合物の濃度を分析して、その固有クリアランス速度を決定した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの透過性および排出。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの透過性およびＰ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）により輸送される潜在能力は、ヒトＭＤＲ１（Ｐ－糖タンパク質）をトランスフェクトしたＭＤＣＫ細胞株を使用して決定した。化合物を、ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞のコンフルエントな単層の頂端側（Ａ）または基底側（Ｂ）に添加した。ＧＦ１２０９１８の非存在下および存在下でのＡ→Ｂ方向における、およびＧＦ１２０９１８の非存在下でのＢ→Ａ方向における透過性を、特定のＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して、膜の反対側に試験化合物が現れるのをモニターすることにより、測定した。排出比（ｅｆｆｌｕｘ ｒａｔｉｏ）（Ｂ→Ａ－ＧＦ１２０９１８／Ａ→Ｂ－ＧＦ１２０９１８）を計算して、試験化合物がＰ－ｇｐの基質であるかどうかを決定した。
血漿安定性。血漿安定性を、ラットおよびヒトの血漿の中で３７℃にて７時間または２４時間測定する。化合物を１μＭでインキュベートする。インキュベートは、２４ウェルプレート中で手作業にて行い、様々な時点で連続サンプル（１００μＬ）を取ってからアセトニトリルでクエンチする。
サンプルは、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（内部標準なし）により分析した。各時点の残存パーセンテージをｔ＝０試料の平均ピーク面積に対して計算する。それらのデータから半減期（ｔ１／２、単位は時間）を計算する。
ＳＧＦ安定性およびＦＡＳＳＩＦ安定性。ペプシンの存在下、模擬胃液（ＳＧＦ）中で、ならびにパンクレアチンおよびエステラーゼを添加した絶食時模擬腸液（ＦＡＳＳＩＦ）中で、プロドラッグの安定性を測定した。試験化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏで２時間までインキュベートし、サンプルを様々な時点で採取した。サンプルは、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより親化合物の消滅について分析した。各時点の残存パーセンテージをｔ＝０試料の平均ピーク面積に対して計算する。それらのデータから半減期（ｔ１／２、単位は時間）を計算する。
ラットにおける薬物動態。プロドラッグは、水溶液を使用し、５ｍｇ／ｋｇ当量の用量でＳＤラットに経口投与した。血漿サンプルを様々な時点で採取し、親およびプロドラッグの濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。ＰＫパラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３を使用して計算した。Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）およびＡＵＣ（０－ｌａｓｔ）（ｎｇ．ｈ／ｍＬ）を、プロドラッグおよび親の両方について決定した。
Figure 0007274415000009
Figure 0007274415000010
Figure 0007274415000011
Figure 0007274415000012

本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式（Ｉ）
Figure 0007274415000013

［式中、
Ｒ１Ａは、水素、置換または非置換のＣ１～３アルキル、複素環、または置換もしくは非置換のホスホロアミデートから選択され、
Ｒ１Ｂは、水素、置換または非置換のＣ１～３アルキル、複素環、または置換もしくは非置換のホスホロアミデートから選択され、
Ｒ ２は、任意選択的にヒドロキシル基で置換されている、Ｃ１～８アルキルである］
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体であって、
ただし、前記化合物は、Ｒ １Ａ およびＲ １Ｂ の両方が水素である化合物を除く、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体。
［２］
Ｒ１Ａおよび／またはＲ１Ｂが、置換または非置換のホスホロアミデートであり、Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルであり、好ましくはヒドロキシル基で置換されている、上記［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒ１Ａおよび／またはＲ１Ｂがメチルであり、Ｒ２がヒドロキシル基で置換されているＣ６－アルキルである、上記［１］に記載の化合物。
［４］
上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体を、１種または複数種の薬学的に許容可能な添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
［５］
薬剤として使用するための、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体、または上記［４］に記載の、前記式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物。
［６］
インターフェロンの誘導が関与する障害の処置に使用するための、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体、または上記［４］に記載の、前記式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物。

Claims (6)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0007274415000014
    ［式中、
    Ｒ１Ａは、水素、Ｃ１～３アルキル、複素環、またはＲ１Ａが結合している窒素と一緒に形成されたホスホロアミデートから選択され、
    Ｒ１Ｂは、水素、Ｃ１～３アルキル、複素環、またはＲ１Ｂが結合している窒素と一緒に形成されたホスホロアミデートから選択され、
    Ｒ２は、ヒドロキシル基で置換されている、Ｃ１～８アルキルである］
    の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
    ただし、前記化合物は、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの両方が水素である化合物を除く、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ１Ａおよび／またはＲ１Ｂがメチルであり、Ｒ２がヒドロキシル基で置換されているＣ６－アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  3. 請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、１種または複数種の薬学的に許容可能な添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
  4. 薬剤として使用するための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の、前記式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  5. 以下からなる群より選択される化合物：
    Figure 0007274415000015
    またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  6. 請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、１種または複数種の薬学的に許容可能な添加剤、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020255035A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyrimidine derivatives

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002537262A (ja) 1999-02-18 2002-11-05 オキシジェン，インコーポレイティド 血管破壊のターゲッティングに使用するための組成物および方法
JP2008509909A (ja) 2004-08-11 2008-04-03 ウィリアムスバーグ・ホールディングス・エルエルシー 心毒性のない医薬化合物
JP2014512360A (ja) 2011-04-08 2014-05-22 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド ウイルス感染治療用のピリミジン誘導体
JP2015534559A (ja) 2012-10-05 2015-12-03 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症およびさらなる疾患の処置のためのアシルアミノピリミジン誘導体
JP2015535839A (ja) 2012-10-01 2015-12-17 サントル ナスィオナル ド ラ ルシェルシュ スィアンティフィク（セ．エン．エル．エス．） ウイルス感染を治療するための１，２，４−トリアジン誘導体

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2610889B2 (ja) 1987-09-03 1997-05-14 日本臓器製薬株式会社 新規架橋アデニン誘導体
AU698419B2 (en) 1996-07-03 1998-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A novel purine derivative
HUP9903965A3 (en) 1996-08-28 2002-02-28 Pfizer Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
AU733316B2 (en) 1996-10-04 2001-05-10 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for preparing the same
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6339089B2 (en) 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
WO1999028321A1 (fr) 1997-11-28 1999-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux composes heterocycliques
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
BR9908004A (pt) 1998-02-17 2001-12-18 Tularik Inc Composto, composição e método para prevençãoou supressão de uma infecção viral
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP4342007B2 (ja) 1998-08-10 2009-10-14 大日本住友製薬株式会社 キナゾリン誘導体
JP4315300B2 (ja) 1998-08-10 2009-08-19 大日本住友製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
US6458798B1 (en) 1998-08-27 2002-10-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Bicyclic pyrimidine compounds and therapeutic use thereof
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6503908B1 (en) 1999-10-11 2003-01-07 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
AU2002364211A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TW200407143A (en) 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
JPWO2003104230A1 (ja) 2002-06-07 2005-10-06 協和醗酵工業株式会社 二環性ピリミジン誘導体
MXPA05003193A (es) 2002-09-27 2005-06-08 Sumitomo Pharma Compuesto de adenina novedoso y uso del mismo.
US8455458B2 (en) 2002-10-16 2013-06-04 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treating connective tissue damage
JP2007524615A (ja) 2003-06-20 2007-08-30 コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー 低分子トール様レセプター（ｔｌｒ）アンタゴニスト
ATE465742T1 (de) 2003-09-05 2010-05-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Tlr7-liganden zur behandlung von hepatitis c
BRPI0509258A8 (pt) 2004-03-26 2019-01-22 Astrazeneca Ab composto de 8-oxoadenina 9-substituída
US20070225303A1 (en) 2004-03-26 2007-09-27 Haruhisa Ogita 8-Oxoadenine Compound
WO2007084413A2 (en) 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
EP1797050B1 (en) 2004-08-10 2013-10-23 Janssen Pharmaceutica NV Hiv inhibiting 1.2.4-triazin-6-one derivates
KR100915481B1 (ko) 2004-11-09 2009-09-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노퀴나졸린 화합물
US7498409B2 (en) 2005-03-24 2009-03-03 Schering Corporation Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists
CN101203519A (zh) 2005-05-04 2008-06-18 辉瑞有限公司 用于治疗癌症和病毒感染如丙型肝炎的用作Toll样受体调节剂的2－酰氨基－6－氨基－8－氧代嘌呤衍生物
TW200716631A (en) 2005-05-12 2007-05-01 Tibotec Pharm Ltd Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof
US7994360B2 (en) 2005-05-16 2011-08-09 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Benzofuran compounds
TWI404537B (zh) 2005-08-19 2013-08-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
EP1924564B1 (en) 2005-09-01 2016-11-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
WO2007056208A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Cytovia, Inc. N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1970373A1 (en) 2005-12-02 2008-09-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic heterocyclic compound
KR20080085232A (ko) 2006-02-17 2008-09-23 화이자 리미티드 Ｔｌｒ7 조절제로서 3-데아자퓨린 유도체
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
WO2008009077A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
KR101507182B1 (ko) 2006-12-07 2015-03-30 제넨테크, 인크. 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
CA2672250C (en) 2006-12-20 2013-04-30 Ian Stansfield Antiviral indoles
CN101790380B (zh) 2007-02-07 2013-07-10 加利福尼亚大学董事会 合成tlr激动剂的缀合物及其应用
JP2008222557A (ja) 2007-03-08 2008-09-25 Kotobuki Seiyaku Kk ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
ES2457316T3 (es) 2007-03-19 2014-04-25 Astrazeneca Ab Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7)
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
WO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2008-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
WO2008147697A1 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone chymase inhibitors
CA2691444C (en) 2007-06-29 2016-06-14 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
JP2010535773A (ja) 2007-08-10 2010-11-25 グラクソスミスクライン エルエルシー ウイルス感染を治療するための窒素含有二環式化学物質
JP2010538004A (ja) 2007-08-28 2010-12-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー キナーゼ阻害剤としての２−ビフェニルアミノ−４−アミノピリミジン誘導体
WO2009030998A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
EP2238142B1 (en) 2007-12-24 2012-07-04 Janssen R&D Ireland Macrocyclic indoles as hepatitis c virus inhibitors
WO2009099650A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Carson Dennis A Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator
JP2011518882A (ja) 2008-04-28 2011-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
ES2438496T3 (es) 2008-08-01 2014-01-17 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de agonistas de receptores de tipo toll y su uso
EA201101650A1 (ru) 2009-05-21 2012-07-30 Астразенека Аб Новые производные пиримидина и их применение в лечении злокачественных новообразований и последующих заболеваний
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US20120232062A1 (en) 2009-10-20 2012-09-13 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Azaindazoles to treat flaviviridae virus infection
ES2644286T3 (es) 2009-10-22 2017-11-28 Gilead Sciences, Inc. Derivados de purina o deazapurina útiles para el tratamiento de (entre otros) infecciones víricas
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
US20120082658A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the Treatment of Allergic Diseases
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
BR112013029537B1 (pt) 2011-05-18 2020-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de quinazolina, seu uso no tratamento de infecções virais e outras doenças e composição farmacêutica que os compreende
ES2690082T3 (es) 2011-11-09 2018-11-19 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de purina para el tratamiento de infecciones virales
MX357296B (es) 2012-02-08 2018-07-03 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados piperidinopirimidinicos para el tratamiento de infecciones viricas.
NZ700928A (en) 2012-04-24 2017-06-30 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
MX360718B (es) 2012-07-13 2018-11-13 Janssen Sciences Ireland Uc Purinas macrocíclicas para el tratamiento de infecciones víricas.
ES2707885T3 (es) 2012-08-10 2019-04-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Alquilpirimidinderivados para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades
US9499549B2 (en) 2012-10-10 2016-11-22 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
JP6297055B2 (ja) 2012-11-16 2018-03-20 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症の治療のための複素環置換２−アミノ−キナゾリン誘導体
KR102300861B1 (ko) * 2013-02-21 2021-09-10 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체
JP6336036B2 (ja) 2013-03-29 2018-06-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン
SG11201509520QA (en) 2013-05-24 2015-12-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
WO2014207082A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Janssen R&D Ireland Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
MY179503A (en) 2013-07-30 2020-11-09 Janssen Sciences Ireland Uc Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
US9701661B2 (en) 2014-07-11 2017-07-11 Northwestern University 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase
JP7171444B2 (ja) 2016-07-01 2022-11-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー ウイルス感染治療用のジヒドロピラノピリミジン

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002537262A (ja) 1999-02-18 2002-11-05 オキシジェン，インコーポレイティド 血管破壊のターゲッティングに使用するための組成物および方法
JP2008509909A (ja) 2004-08-11 2008-04-03 ウィリアムスバーグ・ホールディングス・エルエルシー 心毒性のない医薬化合物
JP2014512360A (ja) 2011-04-08 2014-05-22 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド ウイルス感染治療用のピリミジン誘導体
JP2015535839A (ja) 2012-10-01 2015-12-17 サントル ナスィオナル ド ラ ルシェルシュ スィアンティフィク（セ．エン．エル．エス．） ウイルス感染を治療するための１，２，４−トリアジン誘導体
JP2015534559A (ja) 2012-10-05 2015-12-03 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染症およびさらなる疾患の処置のためのアシルアミノピリミジン誘導体

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
McGowan, D. et al.，novel Pyrimidine Toll-like Receptor 7 and 8 Dual Agonists to Treat Hepatitis B Virus，Journal of Medicinal Chemistry，2016年08月11日，vol.59, no.17，pp.7936-7949
REGISTRY（STN）[online]，2016年02月05日，[検索日 2021.06.25]CAS登録番号 1860747-76-7
REGISTRY（STN）[online]，2016年02月15日，[検索日 2021.06.25]CAS登録番号 1866538-96-6
REGISTRY（STN）[online]，2016年02月19日，[検索日 2021.06.25]CAS登録番号 1870739-04-0
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