CN1227554A - 取代的6,5－杂二环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物，其中虚线表示任选的双键；A为氮或CR7；B为－NR1R2，－CR1R2R10，－C(＝CR2R11)R1，－NHCR1R2R10，－OCR1R2R10，－SCR1R2R10，－CR2R10NHR1，－CR2R10OR1，－CR2R10SR1或－COR2；J和K各自独立地为氮或碳，但J和K二者不能同时为氮；D和E各自独立地选自氮，CR4，C＝O，C＝S，硫，氧，CR4R6和NR8；G为氮或碳；以及它们在预防或治疗能通过拮抗CRF治疗的疾病中的应用。

Description

取代的6,5-杂二环衍生物
发明背景
本发明涉及一些具有药理活性的取代6,5-杂二环衍生物，含有它们的药物组合物以及将它们施予需要其促肾上腺皮质激素释放因子拮抗活性的宿主的方法。
本文所述的取代杂环衍生物显示出促肾上腺皮质激素释放因子(激素)CRF(CRH)拮抗活性。
U.S.P.4,605,642和5.063,245中所提及的CRF拮抗剂分别为肽类和吡唑啉酮类化合物。它们在下列文献中也被提及：PCT专利申请PCT/IB95/00439，该PCT申请指定了美国，其申请日为1995年6月6日，公开日为1995年12月14日；PCT专利申请PCT/IB95/00373，该PCT专利申请指定了美国，其申请日为1995年5月18日，公开日为1995年12月21日；US专利申请08/448,539，该申请为1993年11月12日以PCT形式提出的申请，其进入美国国家阶段的日期为1995年6月14日；PCT专利申请WO95/10506，其申请日为1993年10月12日，公开日为1995年4月20日，以及美国专利申请08/481,413，该申请为1993年11月26日以PCT形式提出的申请，其进入美国国家阶段的日期为1995年7月24日；1995年4月19日提交的美国专利申请08/254,820；1995年12月8日提交的美国临时专利申请60/008,396；以及1995年11月8日提交的美国临时专利申请60/006,333。所有上述专利申请的全部内容在此并入本文用作参考。
CRF拮抗剂的重要性在下列文献中已经指出，例如P.Black，科学美国科学与医学(Scientific American SCIENCE&MEDICINE),1995,p.16-25；T.Lovernberg等，当代药物设计(Current Pharmaceutical Design)，1995,1,305-316；以及上文所述的USP 5,063,245。M.J.Owens等在药学评论(Pharm.Rev.),Vol.43,p.425-473(1991)中概述了近年来CRF拮抗剂所具有的不同活性(该文献在此同样并入本文用作参考)。基于这两篇和其它文献中所阐述的研究，发现CRF能有效地用于治疗人和动物的各种与应激反应有关的疾病，心境障碍如抑郁症，重型抑郁症，一次发作性抑郁症，多次发作性抑郁症，儿童虐待所致的抑郁症，产后抑郁，心理沮丧，两极性疾病和循环气质；慢性疲劳综合症；饮食病症如厌食和神经性贪食症；泛化性焦虑症；恐慌病；恐怖症；强迫观念与行为疾病；创伤后精神紧张，疼痛知觉如纤维性肌痛；头痛；胃肠病；出血性应激反应；溃疡；紧张引起的精神病发作；发烧；腹泻；手术后肠梗阻，结肠过敏反应；肠激惹综合症；Crohn病；痉挛性结肠；炎症如类风湿性关节炎和骨关节炎；疼痛；哮喘；牛皮癣；变态反应；骨质疏松症；早产；高血压；充血性心力衰竭；睡眠障碍；神经变性疾病如Alzheimer病，Alzheimer型老年痴呆，多梗塞性痴呆，Parkinson病，和Huntington病；头创伤，局部缺血性神经元损伤；兴奋毒性神经元损伤；癫痫；中风；脊髓创伤；心理社会性侏儒症；甲状腺机能正常病综合症；止泻激素分泌不当综合症；肥胖症；化学品依赖和成瘾；药物和酒精戒断综合症；不育症，癌症；肌肉痉挛；尿失禁；低血糖和免疫机能障碍，包括应激反应造成的免疫机能障碍，免疫低下和人免疫缺陷病毒感染；以及应激反应诱导的人和动物感染。
认为本发明化合物还为CRH结合蛋白抑制剂，因而可用于治疗通过抑制这种蛋白能影响或促进其治疗的疾病。这类疾病的实例包括Alzheimer病和肥胖症。
                  发明概述
本发明涉及式Ⅰ化合物或其可药用盐：
Figure A9719702700121
       Ⅰ其中：虚线表示任选的双键；
A为氮或CR7；
B为-NR1R2,-CR1R2R10,-C(=CR2R11)R1,-NHCR1R2R10,-OCR1R2R10,-SCR1R2R10,-CR2R10NHR1,-CR2R10OR1,-CR2R10SR1或-COR2；
J和K各自独立地为氮或碳，并且J和K二者不能同时为氮；
D和E各自独立地选自氮，CR4,C=O,C=S，硫，氧，CR4R6和NR8；
G为氮或碳；
式Ⅰ中包含D、E、G、K、和J的环可以是饱和或不饱和5-元环，该环中可以任选地含有1-2个双键，并且可任意地含有1-3杂原子，而且还可任选地含有1-2个C=O或C=S基团；
R1为任选被一个或两个独立选自如下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基，氟，氯，溴，碘，-O-(C1-C4烷基)，CF3,-C(=O)O-(C1-C4烷基)，-OC(=O)(C1-C4烷基)，-OC(=O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-NHCO(C1-C4烷基)，-COOH,-COO(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-S(C1-C4烷基)，-CN,-NO2,-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)。-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，其中上述R1基团中的C1-C4烷基基团各自可任选地含有一个或两个双键或三键；
R2为可任选含有1-3个双键或三键的C1-C12烷基；芳基或(C1-C4亚烷基)芳基，其中所述芳基和所述(C1-C4亚烷基)芳基中的芳基部分选自苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，异噻唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，吡咯并吡啶基，噁唑基和苯并噁唑基；C3-C8环烷基或(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)，其中所述环烷基和所述(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)的5-8元环烷基部分中的一个或两个碳原子可任选并独立地被氧或硫原子或被NZ2置换，其中Z2选自氢，C1-C4烷基，苄基和C1-C4烷酰基，并且其中上述R2基团中的每一个都可任选地被1-3个独立选自氯、氟、羟基和C1-C4烷基的取代基取代，或者被一个选自下列的取代基取代：溴，碘，C1-C6烷氧基，-OC(=O)(C1-C6烷基)，-OC(=O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-S(C1-C6烷基)，氨基，-NH(C1-C2烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)，-NHCO(C1-C4烷基)，-COOH,-COO(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-SH,-CN,-NO2,-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)；
-NR1R2或-CR1R2R10可以形成3-8元饱和碳环，该环可任选地含有1-3个双键，并且这种5-8元环中的一个或两个环碳原子可任选并独立地被氧或硫原子置换，或被NZ3置换，其中Z3为氢，C1-C4烷基，苄基或C1-C4烷酰基；
R3为氢，C1-C4烷基，-O(C1-C4烷基)，氯，氟，溴，碘，(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C2烷基)，(C1-C2亚烷基)-OH，或-S(C1-C4烷基)；
各R4独立地为氢，(C1-C6烷基)，氟，氯，溴，碘，羟基，氰基，氨基，(C1-C2亚烷基)-OH,CF3,CH2SCH3，硝基，-O(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-S(C1-C4烷基)，-CO(C1-C4烷基)，-C(=O)H或-C(=O)O(C1-C4烷基)；
R6为氢，甲基或乙基；
R8为氢或C1-C4烷基；
R5为苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，并且这些R5基团中的每一个都被1-4个取代基R13取代，其中所述取代基中的1-3个可独立地选自氟，氯，C1-C6烷基和-O(C1-C6烷基)，而所述取代基中的另一个可选自溴，碘，甲酰基，OH,(C1-C4亚烷基)-OH,(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C2烷基)，-CN,-CF3,-NO2,-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C6烷基)，-OCO(C1-C4烷基)，(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)，(C1-C4亚烷基)-S-(C1-C4烷基)，-C(=O)O(C1-C4烷基)，-C(=O)(C1-C4烷基)，-COOH,-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-SO2NH2,-NHSO2(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)和-SO2(C1-C6烷基)，并且这些R5基团中的C1-C4烷基和C1-C6烷基各自可任选含有1或2个双键；
R7为氢，C1-C4烷基，卤素(如氯，氟，碘或溴)，羟基，-O(C1-C4烷基)，-C(=O)(C1-C4烷基)，-C(=O)O(C1-C4烷基)，-OCF3,-CF3,-CH2OH或-CH2O(C1-C2烷基)；
R10为氢，羟基，甲氧基或氟；
R11为氢或C1-C4烷基；其条件是：a)当J和K都为碳，且D为CR4和E为氮时，则G不能为氮；(b)当J和K都为碳，且D和G都为氮时，则E不能为CR4或C=O或C=S；(c)当J和K都为碳，且D和E也都为碳时，则G不能为氮；(d)当G为碳时，它必须与E以双键连接；以及(e)在包含J、K、D、E和G的环中，不能存在有两个彼此相邻的双键。
以及这些化合物的可药用盐。
当包含D、E、G、K和J的环为5-元芳香杂环时，它可以是例如吡唑并，咪唑并，噻吩并，呋喃并，噻唑并，噁唑并，三唑并或噻二唑并。
本文所用的术语“烷基”包括直链或环状或其组合的一价饱和烃基，但另有说明时除外。
本文所用的术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中的“烷基”如上定义，但另有说明时除外。
更具体的式Ⅰ结构的实例如下，其中(R)n代表0-2个取代基，这种取代基与上文式Ⅰ中所定义的相同。
Figure A9719702700161
Ⅰ-A
Figure A9719702700162
Ⅰ-B
Figure A9719702700163
Ⅰ-EⅠ-JⅠ-KⅠ-C
Figure A9719702700172
Ⅰ-D
Figure A9719702700173
Ⅰ-G
Figure A9719702700174
Ⅰ-H
Figure A9719702700175
Ⅰ-L
Figure A9719702700176
Ⅰ-M
Figure A9719702700181
Ⅰ-N
Figure A9719702700182
Ⅰ-OⅠ-R
Figure A9719702700184
Ⅰ-S
Figure A9719702700185
Ⅰ-V
Figure A9719702700186
Ⅰ-WⅠ-PⅠ-Q
Figure A9719702700193
Ⅰ-TⅠ-U
Figure A9719702700195
Ⅰ-X
Figure A9719702700196
Ⅰ-B′
Figure A9719702700201
Ⅰ-Y
Figure A9719702700202
Ⅰ-Z
Figure A9719702700203
Ⅰ-A′
本发明的更具体实施方案包括上述式Ⅰ化合物，其中B为-CHR1R2,-NR1R2,-NHCHR1R2,-OCHR1R2或-SCHR1R2，且R1为C1-C6烷基，该烷基可任选被一个羟基、氟、CF3或C1-C4烷氧基基团取代，并且可任选地含有一个双键或三键；以及R2为苄基或可任选含有一个双键或三键的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基和所述苄基的苯基部分可任选被一个氟、CF3、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或氯基团取代。
本发明的另一更具体实施方案包括式Ⅰ化合物，其中R3为甲基，乙基，氯或甲氧基；R4和R6选自氢，甲基和乙基；R5为二-或三-取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基上的两个或三个取代基独立选自C1-C4烷基，-O-(C1-C4烷基)，(C1-C2烷基)-O-(C1-C4烷基)，-CF3,-OCF3,-CHO,-(C1-C4烷基)-OH，氰基，氯，氟，溴和碘，其中上述C1-C4烷基基团各自可任选含有一个双键或三键；
本发明的另一更具体实施方案包括式Ⅰ化合物，其中B为或含有NR1R2或形成饱和或不饱和5-元碳环的CR1R2R10的部分，其中一个环碳原子可任选被硫或氧原子置换。
本发明的另一更具体实施方案包括式Ⅰ化合物，其中A为氮或CR7,且R7为氢或甲基。
本发明的另一更具体实施方案包括式Ⅰ化合物，其中B为-CR1R2R10,-C(=CR2R11)R1,-OCR1R2R10,-SCR1R2R10,-CR2R10NHR1,-CR2R10OR1,-CR2R10SR1或-COR2。
本发明的另一更具体实施方案包括式Ⅰ化合物，其中A为CH,J和K都为碳，且D、E和G都为氮。
本发明的另一更具体实施方案包括式Ⅰ化合物，其中J和D都为氮，K和G都为碳，且E为CH,CCH3，或CC2H5。
本发明的另一更具体实施方案包括式Ⅰ化合物，其中B包含3-5元饱和或不饱和环形式的-NR1R2或-CR1R2R10。
本发明的另一更具体实施方案包括式Ⅰ化合物，其中J和K都为碳，且D-E-G为O-C(CH3)=C,O-CH=C,S-C(CH3)=C,S-CH=C,N(CH3)-C(CH3)=C,N(CH3)-CH=C,O-N=C,S-N=C,N(CH3)-N=C,O-CH2N,S-CH2N，或NH-C(C1-C2烷基)=C。
优选的式Ⅰ化合物的实例包括：
7-(1-乙基丙氧基)-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶；
[2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-(1-乙基丙基)胺；
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]胺；
7-(1-乙基-丙氧基)-2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶；
[2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-乙基-丙基-胺；
[6-溴-5-溴甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-胺；
[6-溴-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-甲基-胺；和
7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶。
其它式Ⅰ化合物包括：
4-(1-乙基-丙氧基)-2,7-二甲基-8-(2,4,6-三甲基苯基)-吡咯并[1,2-a]嘧啶；
1-(乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-胺；
[3-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
丁基-乙基-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-胺；
3-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-吡唑并[1,5-a]-嘧啶；
[2,7-二甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-基]-二乙基-胺；
[2,7-二甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-基]-乙基-丙基-胺；
[8-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)-2,7-二甲基-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-基]-乙基-丙基-胺；
[8-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)-2,7-二甲基-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-基]-二乙基-胺；
[8-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)-2,6-二甲基-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-基]-二乙基-胺；
[2,6-二甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-基]-二乙基-胺；
[2,6-二甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-基]-乙基-丙基-胺；
丁基-[2,6-二甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-基]-乙基-胺；
[2,6-二甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
[8-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)-2,6-二甲基-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
8-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)-4-(1-乙基-丙氧基)-2,6-二甲基-吡咯并[1,2-a]嘧啶；
4-(1-乙基-丙氧基)-2,6-二甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡咯并[1,2-a]嘧啶；
4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡咯并[1,2-a]嘧啶；
(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2,4,6-三甲基苯基)-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-基]-胺；
丁基-乙基-[2-甲基-8-(2,4,6-三甲基苯基)-吡咯并[1,2-a]嘧啶-4-基]-胺；
丁基-乙基-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-2H-异噻唑并[2,3-a]嘧啶-7-基]-胺；
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-2H-异噻唑并[2,3-a]嘧啶-7-基]-胺；
7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-2H-异噻唑并[2,3-a]嘧啶；
4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2,4,6-三甲基苯基)-咪唑并[1,5-a]嘧啶；
(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]-胺；
[2,6-二甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-咪唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
4-(1-乙基-丙氧基)-2,6-二甲基-8-(2,4,6-三甲基苯基)-咪唑并[1,5-a]嘧啶；
4-(1-乙基-丙氧基)-2,6-二甲基-8-(2,4,6-三甲基苯基)-6,7-二氢-咪唑并[1,5-a]嘧啶；
4-(1-乙基-丙氧基)-2,6-二甲基-8-(2,4,6-三甲基苯基)-噻唑并[3,4-a]嘧啶；
4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪；
4-(1-乙基-丙氧基)-2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪；
4-(1-乙基-丙氧基)-2,6-二甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪；
4-(1-乙基-丙氧基)-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪；
[2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
(1-乙基-丙基)-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基]-胺；
[2,6-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
8-(1-乙基-丙氧基)-2,6-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪；
8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪；
(1-乙基-丙基)-[6-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基]-胺；
(1-乙基-丙基)-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基]-胺；
[2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
4-(1-乙基-丙基)-2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-咪唑并[1,5-b]哒嗪-b]哒嗪；
丁基-[2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基]-乙基-胺；
[2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基]-乙基-丙基-胺；
[2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基]-二乙基-胺；
二乙基-[6-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-[1,2,4]-三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基]-胺；
乙基-[6-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基]-丙基-胺；
丁基-乙基-[6-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基]-胺；
(1-乙基-丙基)-[6-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-8-基]-胺；
8-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
7-(1-乙基-丙氧基)-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
7-(1-乙基-丙氧基)-1,2,5-三甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
(1-乙基-丙基)-[1,2,5-三甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺；
[1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
丁基-[1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基]-乙基-胺；
[1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基]-乙基-丙基-胺；
[1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基]-二乙基-胺；
乙基-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-丙基-胺；
丁基-乙基-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-胺；
二乙基-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-胺；
[3-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-5-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
[3-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)-5-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
3-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶；
3-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶；
7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-胺；
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-异噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-胺；
7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-异噁唑并[4,5-b]吡啶；
7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶；
7-(1-乙基-丙氧基)-2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-噻吩并[2,3-b]吡啶；
[2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基](1-乙基-丙基)-胺；
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺；
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基]-胺；
[2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基](1-乙基-丙基)-胺；
7-(1-乙基-丙氧基)-2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶；
7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-呋喃并[3,2-b]吡啶；
4-(1-乙基-丙氧基)-2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶；
4-(1-乙基-丙氧基)-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶；
(1-乙基-丙基)-[2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基]-胺；
[1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-2-硫杂-4-氮杂-茚-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
7-(1-乙基-丙氧基)-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-2-硫杂-4-氮杂-茚；
4-(1-乙基-丙氧基)-2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-呋喃并[3,4-b]吡啶；
[2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)-呋喃并[3,4-b]吡啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
[2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
7-(1-乙基-丙氧基)-2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶；
7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-异噻唑并[4,3-b]吡啶；
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-异噻唑[4,3-b]吡啶-7-基]-胺；
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-胺；
二乙基-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-胺；
乙基-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-丙基-胺；
丁基-乙基-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]-嘧啶-7-基]-胺；
[2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-二乙基-胺；
丁基-[2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-乙基-胺；
丁基-乙基-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7-基]-胺；
乙基-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-丙基-胺；
二乙基-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-胺；
[3-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
[3-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
3-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶；
8-(4-氯-2,6-二甲基-苯基)-4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-吡唑并[1,5-a][1.3.5]三嗪；
(1-乙基-丙基)-[2-甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a][1.3.5]三嗪-4-基]-胺；
4-(1-乙基-丙氧基)-2-甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪；
4-(1-乙基-丙氧基)-2,7-二甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪；
[2,7-二甲基-8-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
[1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
7-(1-乙基-丙氧基)-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]-吡啶；
7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-异噻唑并[4,5-b]吡啶；
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-异噻唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-胺；
1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-1H-吡咯并[3.2-b]吡啶；
1,5-二甲基-3-(2,6-二甲基-4-氯-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
2,5-二甲基-3-(2,6-二甲基-4-氯-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
7-(1-环丙基甲基-丙氧基)-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
7-(1-环丙基甲基-丙氧基)-1,5-二甲基-3-(2,6-二甲基-4-氯-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-7-(S)-(四氢呋喃-3-基氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-7-(1-丙基-丁氧基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
7-仲丁基硫基(7-sec-butylsulfanyl)-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
环丙基甲基-[2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-b]嘧啶-4-基]-丙基-胺；2-[1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基氨基]-丁-1-醇；
1,5-二甲基-7-噻唑烷-3-基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶；
[1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3.2-b]吡啶-7-基]-乙基-(2,2,2-三氟-乙基)-胺；
环丙基甲基-[1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基]-丙基-胺；
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-异噁唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-胺；和
7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-异噁唑并[4,5-b]吡啶。
本发明还涉及用于治疗、预防或抑制哺乳动物(包括人)的下列病症的药物组合物：(a)通过拮抗CRF能实现或促进治疗作用的疾病，包括但不限于CRF引起或促进的疾病，或(b)选自如下的病症：炎性病症如类风湿性关节炎和骨关节炎，疼痛，哮喘，牛皮癣和变态反应；泛化性焦虑症；恐慌病；恐怖症；强迫观念与行为疾病；创伤后精神紧张；紧张引起的睡眠障碍；疼痛知觉如纤维性肌痛；心境障碍如抑郁症，包括重型抑郁症，一次发作性抑郁症，多次发作性抑郁症，儿童虐待所致的抑郁症，与经期综合症有关的心情不适，和产后抑郁；心境恶劣；两极性疾病；循环气质；慢性疲劳综合症；紧张引起的头痛；癌症；肠激惹综合症；Crohn病；痉挛性结肠；手术后肠梗阻；溃疡；腹泻；紧张引起的发烧；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾病如Alzheimer病，Parkinson病和Huntington病；胃肠病；饮食病症如厌食和神经性贪食症；出血性应激反应；化学品依赖和成瘾(例如对酒精，尼古丁，可卡因，海洛因，苯并二氮杂类化合物，或其它药物的依赖)；药物与酒精戒断综合症；应激反应引起的精神病发作；甲状腺机能正常病综合症；止泻激素(ADH)分泌不当综合症；肥胖症；不育症；头创伤；脊髓创伤；局部缺血性神经元损伤(如大脑局部缺血如大脑海马局部缺血)；兴奋毒性神经元损伤；癫痫；中风；免疫机能障碍包括应激反应造成的免疫机能障碍(如猪紧张综合症，牛船热，马阵发性纤维颤动，以及由鸡囚禁紧张、羊剪毛紧张(sheering stress)或狗表现出的人畜相互作用有关的紧张所引起的功能障碍)；肌肉痉挛；尿失禁；Alzheimer型老年痴呆；多梗塞性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；高血压；心动过速；充血性心力衰竭；骨质疏松症；早产；以及低血糖，该组合物包括能有效治疗这类疾病的量的式Ⅰ化合物或其可药用盐，以及可药用载体。
本发明还涉及治疗、预防或抑制哺乳动物(包括人之内)的下述疾病的方法：(a)通过拮抗CRF能实现或促进治疗作用的疾病，包括但不限于CRF引起或促进的疾病，或(b)选自如下的病症：炎性病症如类风湿性关节炎和骨关节炎，疼痛，哮喘，牛皮癣和变态反应；泛化性焦虑症；恐慌病；恐怖症；强迫观念与行为疾病；创伤后精神紧张；紧张引起的睡眠障碍；疼痛知觉如纤维性肌痛；心境障碍如抑郁症，包括重型抑郁症，一次发作性抑郁症，多次发作性抑郁症，儿童虐待所致的抑郁症，与经期综合症有关的心情不适，和产后抑郁；心境恶劣；两极性疾病；循环气质；慢性疲劳综合症；紧张引起的头痛；癌症；肠激惹综合症；Crohn病；痉挛性结肠；手术后肠梗阻；溃疡；腹泻；紧张引起的发烧；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾病如Alzheimer病，Parkinson病和Huntington病；胃肠病；饮食病症如厌食和神经性贪食症；出血性应激反应；应激反应引起的精神病发作；甲状腺机能正常病综合症；止泻激素(ADH)分泌不当综合症；肥胖症；不育症；头创伤；脊髓创伤；局部缺血性神经元损伤(如大脑局部缺血如大脑海马局部缺血)；兴奋毒性神经元损伤；癫痫；中风；免疫机能障碍包括应激反应造成的免疫机能障碍(如猪紧张综合症，牛船热，马阵发性纤维颤动，以及由鸡囚禁紧张、羊剪毛紧张或狗表现出的人畜相互作用有关的紧张所引起的功能障碍)；肌肉痉挛；尿失禁；Alzheimer型老年痴呆；多梗塞性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；化学品依赖和成瘾(例如对酒精，尼古丁，可卡因，海洛因，苯并二氮杂类化合物，或其它药物的依赖)；药物与酒精戒断综合症；高血压；心动过速；充血性心力衰竭；骨质疏松症；早产；以及低血糖，该方法包括对需要这种治疗的患者施用能有效治疗这种疾病的量的式Ⅰ化合物，或其可药用盐。
本发明还涉及治疗或预防通过抑制哺乳动物(包括人在内)的CRH结合蛋白能实现或促进其治疗或预防作用的疾病或病症的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用CRH结合蛋白抑制量的式Ⅰ化合物，或其可药用盐。
本发明还涉及治疗或预防通过抑制哺乳动物(包括人在内)的CRH结合蛋白能实现或促进其治疗或预防作用的疾病或病症的药物组合物，它包括CRH结合蛋白抑制量的式Ⅰ化合物或其可药用盐，以及可药用载体。
本发明包括式Ⅰ化合物的所有旋光异构体和其它立体异构体。当这些化合物含有一个或多个手性中心时，应当理解，本发明不仅包括外消旋混合物，而且还包括这些化合物的单一对映体和非对映体，以及它们的混合物。
发明祥述
下列式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的化合物可用作式Ⅰ化合物的合成中间体。ⅡⅢⅣⅤ其中T为氯，溴，碘或-OSO2CF3；W为氰基，甲酰基，或-COO(C0-C4烷基)，且A,J,K,D,E,G,R3和R5的定义同上式Ⅰ。
式Ⅰ化合物可如下所述制备。在各反应流程及其后的描述中，A,B,D,E,G,J,K,R3,R5和结构式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ和Ⅴ的定义如上。
反应流程1
Figure A9719702700341
反应流程2
反应流程3
Figure A9719702700361
反应流程4
反应流程5
Figure A9719702700371
反应流程6
Figure A9719702700372
Ⅰ-L,X=SⅠ-M,X=O
反应流程7
Figure A9719702700381
Ⅰ-V,D=NR8Ⅰ-W,D=OⅠ-X,D=SⅩⅣR20=乙酸基或CF3CO
反应流程8
反应流程9
其中B为-NR1R2或-NHCR1R2R11的式Ⅰ化合物可如下制备：在碱存在下,以及在有或无有机金属化合物如Cu(Ⅰ)X(其中X为氯，溴或碘)或酸(如p-TsOH(Ts=甲苯磺酰基)或其它位阻酚)或本领域技术人员公知的等同物存在下，使其中T为氯、溴或碘的式Ⅱ化合物与式BH化合物反应。适合这一反应的合适溶剂包括DMSO,NMP，二甲基乙酰胺和THF。过量的BH不仅可用作试剂，而且还可用作碱。另外还可以使用其它碱如碳酸钾或碳酸钠，三烷基胺，钾或钠的(C1-C4醇盐)以及氢化钠。当R7为诸如-COO(C1-C4烷基)或CN之类吸电子基团时，反应通常在约室温-大约100℃的温度下进行。当R7为非吸电子基团时，反应温度一般可以在约50℃-约270℃之间变化，并且压力一般在约4psi-约300psi之间变化。可以使用压力反应器。
式Ⅰ化合物还可以用另一种方法按下所述制备：在钯(Ⅱ)或钯(0)催化剂如Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，以及外消旋或手性膦试剂如2,2-双(二苯膦基)-1,1-联萘(BINAP)存在下，使其中T为溴或碘的式Ⅱ化合物与1当量或过量BH和碱如碳酸钠或碳酸钾或钾或钠的(C1-C4醇盐)反应。另一方面，还可以在约室温-约180℃(优选约回流温度)的温度下，在合适的惰性(即相对于即将进行的反应而言为惰性的)溶剂如甲苯，二甲苯，二噁烷或环丁砜中使用预制备的Pd(Ⅱ)(BINAP)。
其中B为-OCR1R2R11,-SCR1R2R11，或-NHCR1R2R11的式Ⅰ化合物可如下制备：在能够使BH脱质子的碱(如氢化钠或氢化钾，或有机金属碱如二异丙基氨基钠，双(三甲基甲硅烷基)氨化钠，二异丙基氨基锂，双(三甲基甲硅烷基)氨化锂，钠的C1-C4醇盐或正丁基锂)存在下，使其中T为氯，溴或碘的式Ⅱ化合物与式BH化合物在惰性有机溶剂中于约0℃-约180，优选约50℃-约180℃的温度下反应，其中所述的惰性有机溶剂如四氢呋喃，乙腈，二甲亚砜，丙酮，C2-C5醇，氯仿，苯，二甲苯，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷，1-甲基-2-吡咯烷酮或两种或多种上述溶剂的混合物(例如DMSO与THF混合物)。
如下所述，可以由其中W为氰基，甲酰基或羧基的式Ⅲ化合物制备其中B为-CR1R2R11,-C(C=C2R12)R1,-CR2R11NHR1,-CR2R11OR1,-CR2R11SR1，或-C(O)R2的式Ⅱ化合物。
在惰性溶剂如THF，甘醇二甲醚，乙醚或二噁烷中，其中W为氰基的式Ⅲ化合物与含有基团R2的格利雅试剂反应，产生相应的式Ⅰ化合物，其中B为-COR2。采用上文所述溶剂，使其中B为COR2的式Ⅰ化合物与包含R1基团的格利雅试剂进一步反应，产生相应的式Ⅰ化合物，其中B为-CR1R2OH。在如上文所述的醚类溶剂中使其中B为甲酰基的式Ⅲ化合物与包含基团R2的格利雅试剂反应，产生相应的式Ⅰ化合物，其中B为-CHR2OH。
其中B为-CR1R2R11或-C(C=CR2R11)R1的式Ⅰ化合物可用常规方法制备。例如，使其中B为-CR1′R2′OH的式Ⅰ化合物(其中R1′和R2′各自与R1和R2的定义相同，只是R1′可以不是R1，以及R2′可以不是R2)与酸诸如浓硫酸在乙酸中反应，或与Burgess内盐如(羧基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵甲基酯反应，产生其中B为-C(=CR2R11)R1的式Ⅰ化合物。在(C1-C4)链烷醇溶剂中，采用钯-碳(Pd/C)或二氧化铂催化剂氢化其中B为-C(=CR2R11)R1的式Ⅰ化合物，产生其中B为-CHR1R2的式Ⅰ化合物。使其中B为-CR1R2OH的式Ⅰ化合物与二乙基氨基三氟化硫或三苯膦/四氯化碳在惰性溶剂如四氯化碳中反应，分别得到其中B为-CR1R2F或-CR1R2Cl的式Ⅰ化合物。
在惰性溶剂如(C1-C4)链烷醇中，用硼氢化钠还原其中B为-COR2的式Ⅰ化合物，产生其中B为-CHR2OH的式Ⅰ化合物。室温下，在碱如氢化钠(NaH)存在下，用烷基卤(如烷基碘)在惰性溶剂(如甲苯，THF，二噁烷或乙醚)中烷基化其中B为-CHR2OH的式Ⅰ化合物，产生相应的式Ⅰ化合物，其中B为-CHR2OR1。
其中B为-CR2R10NHR1的式Ⅰ化合物可按照常规方法制备，例如在适当溶剂如C1-C4链烷醇或乙酸中，用合适胺和还原剂(如氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，或氢化铝锂)还原性氨化相应的其中B为-C(O)R2的式Ⅰ化合物。
采用本领域公知的标准方法(如采用Lawesson试剂或五硫化二磷(P2S5))，将其中B为-C(O)R2的式Ⅰ化合物转化为其中B为-C(S)R2的式Ⅰ化合物。用还原剂如硼氢化钠或氢化铝锂还原其中B为-C(S)R2的式Ⅰ化合物，得到相应的式Ⅰ化合物，其中B为-CHR2SH。大约于室温下，在碱存在下，在惰性溶剂如THF,DMF或甲苯中用烷基卤(如烷基碘)烷基化其中B为-CHR2SH的式Ⅰ化合物，能够得到相应的其中B为-CHR2SR1的式Ⅰ化合物。
式Ⅱ化合物可如下文所述由式Ⅳ或Ⅴ化合物制备。
在有或无二-(C1-C4烷基)苯胺(优选二乙基苯胺)，以及在有或无溶剂(如二氯乙烷，DMF，二甲亚砜(DMSO)或乙酰胺)存在下，于大约室温-约180℃(优选约100℃-约150℃)温度下，通过使式Ⅳ化合物与一当量或过量POT3(其中T为氯，溴或碘)反应，可以制得其中T为氯，溴或碘的式Ⅱ化合物。另一方面，通过在合适的惰性溶剂如THF，环丁砜，DMSO,DMF或乙腈中，使其中T为-OSO2CF3的相应式Ⅱ化合物与卤化钠或卤化钾在大约60℃-大约180℃的温度下反应，也可以制得其中T为氯，溴或碘的式Ⅱ化合物。其中T为-OSO2CF3的式Ⅱ化合物可以在约0℃-约50℃，优选约0℃-大约室温的温度下，在碱如三乙胺或吡啶存在下，通过式Ⅳ化合物与Tf2O在合适的惰性溶剂如THF，二氯甲烷，二噁烷，乙醚或甲苯中反应制备。
另一方面，其中T为氯、溴或碘的式Ⅱ化合物还可以通过使式Ⅴ化合物与(C1-C7烷基)-亚硝酸酯和Cu(Ⅰ)T2(其中T为氯，溴或碘)在合适的惰性溶剂中于大约室温至约150℃，优选约40℃-约100℃的温度下反应制备，其中所述的合适惰性溶剂如乙腈，丙酮，二氯甲烷，THF，二噁烷，苯，甲苯，二氯乙烷，DMF,DMSO或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
式Ⅳ化合物可以通过在含水酸如硫酸、乙酸或磷酸中，在有或无有机溶剂存在下(优选在乙腈(CH3CN)或丙酮中)，使式Ⅴ化合物与亚硝酸钠(NaNO2)反应制备。
其中W为氰基的式Ⅲ化合物可在大约室温-约180℃，优选约60℃-约150℃的温度下，在有或无Pd(Ⅱ)OAc或Pd(0)(PPh3)4存在下，通过使相应的其中T为氯，溴或碘的式Ⅱ化合物与氰化钾、氰化铜、氰化钠或二(C1-C4烷基)氰化铝在适当惰性溶剂(如二甲亚砜，DMF，甲苯或二甲苯)中反应而制备。
其中T为-CHO或-COOH的式Ⅲ化合物可如下制备：在大约-120℃-大约室温，优选大约-110℃-大约-60℃的温度下，在适当惰性溶剂如THF，二噁烷，乙醚，苯或二氯甲烷中，使其中T为溴或碘的式Ⅱ化合物与有机锂试剂如t-BuLi,s-BuLi，或n-BuLi反应，随后用合适的亲电子试剂如DMF或CO2(气体或干冰)终止反应，分别得到其中W为-CHO和-COOH的式Ⅲ化合物。
应当理解，根据反应的可能性，可以采用普通有机化学知识改变本文所述的反应流程步骤。例如，可以在上文所述的各种合成过程的任何阶段使用保护基，或者可以在任何合适阶段将酯基还原为相应的C1-C4烷基基团。如果合适的话，还可以采用文献中所述的方法，在上述合成的任何合适阶段，将其中R3为氯，溴，-COO(C1-C4烷基)或-COOH的式Ⅰ-ⅩⅧ化合物转化为其中R3为(C1-C4烷基)，-O(C1-C4烷基)，氟，-S(C1-C4烷基)的相应化合物。其中R3为-O(C1-C4烷基)或-S(C1-C4烷基)的式Ⅰ-ⅩⅧ化合物可在有机或无机碱存在下，通过使其中R3为氯，溴或碘的相应化合物与亲核试剂如C1-C4链烷醇或C1-C4烷硫醇反应制备。适合这一反应的合适碱包括钠和氢化钠。其中R3为氟的式Ⅰ-ⅩⅧ化合物可通过使其中R3为氯的相应化合物与四丁基氟化铵在合适的惰性溶剂如DMSO，二氯甲烷或四氢呋喃中反应制备。其中优选使用四氢呋喃。
在大约100℃-大约室温的温度下，采用氢化铝锂/三氯化铝(LiAlH4/AlCl3)在合适的惰性溶剂如THF，乙醚，或二噁烷中还原酯或羧酸，可以得到其中R3为CH3的相应化合物。其中B为-COOH的化合物转化为其中B为-CO(C1-C3烷基)的相应化合物的反应可采用本领域公知的标准烷基化方法完成。采用本领域公知的标准方法还原其中B为-CO(C1-C3烷基)的化合物，能够得到其中R3为各种(C1-C4烷基)衍生物之一的相应化合物。
其中A为CR7，且G,J和K为碳的式Ⅳ-a化合物可如反应流程1所示，在酸或路易斯酸条件下，在有或无溶剂存在下，通过加热式Ⅵ-a化合物与合适的式R3C(O)CR7COO(C1-C4烷基)化合物制备。这类反应条件的实例包括：a)在多磷酸中加热；b)采用迪安-斯达克榻分水器，在有酸催化剂(如p-TsOH、硫酸或HCl(g))存在下，于甲苯、苯或二甲苯中加热；或c)在路易斯酸如SnCl4,ZnCl2/HCl或AlCl3存在下，在适当惰性溶剂如二氯甲烷，二苯醚(Ph2O)或Dowtherm A中加热。
式Ⅵ-a化合物可采用科学文献中所描述的方法制备。(参见意大利化学公报(Gazz.Chim.Ital.)；111,p 167-172(1981)；化学药物学报(Chem.Pharm.Bull.)；24,3001-3010(1976)；有机化学杂志(J.Org.Chem.),38,1777-1780(1973)；化学文摘(Chem.Abstr.),68,68982f(1968)；澳大利亚化学杂志(Aust.J.Chem.)；22,563-572(1969)；英国化学会志PerkinTrans.2,(J.Chem.Soc.Perkin Trans.2),p1954,p1957(1972)；杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)；FR,19,443-445(1982)；杂环化学杂志，22,1496-1502(1985)；四面体(Tetrahedron),47,4639-4644(1991)；杂环化学杂志，28,2053-2055(1991)；杂环化学杂志，29,251-153(1992)。
如反应流程2所示，其中R为C1-C4烷基的式Ⅴ-a和Ⅳ-a′化合物可在惰性溶剂如二氯乙烷中在大约回流温度下，在路易斯酸如SnCl4,AlCl3,TiCl3或ZnCl2存在下，通过使其中W为-CN和-COO(C1-C4烷基)的式Ⅵ化合物分别与合适的R3C(O)CH2COO(C1-C4烷基)反应制备。在回流条件下，采用氢氧化钠在水/(C1-C4醇)中碱水解式Ⅴ-a或Ⅳ-a′化合物，或者在大约室温-约回流温度下采用氢氧化锂在水/THF或水/二噁烷中碱水解上述化合物，继之在大约140-180℃的油浴中加热脱羧，分别得到式Ⅴ-b或Ⅳ-b化合物。采用与上面转化其中R3为-COO(C1-C4烷基)的化合物成其中R3为C1-C4烷基的化合物部分所述的类似方法，可以完成式Ⅱ-a化合物向式Ⅱ-c化合物的转化。
式Ⅵ化合物可采用文献中所记载的方法制备。(例如，化学记录(Liebigs Ann Chem.),1534-1546,1979；意大利化学公报，97,25-33,1967；意大利化学公报，120,725-730,1990；欧洲药物化学与化学治疗杂志(Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.),26,143-158,1991；杂环化学杂志，Fr.19,443-445,1982；杂环化学杂志，22,1496-1502,1985；杂环化学杂志，31,305-312,1994；杂环化学杂志，24,243-245,1987；有机化学杂志，57,3713-3716,1996；化学记录(Liebigs Ann.Chem.),1702-1710,1984；化学药物学报。34,701-702,1986；药物(Pharmazie),48,849-853,1993；比利时化学会会志(Bull.Soc.Chim.Belg.),103,181-184,1994；和印度化学会会志B(Indian.J.Chem.Sec.B),33,436-440,1994)。
如反应流程3所示，其中A为N且G,J和K为碳的式Ⅳ-c化合物可如下制备：在约25℃-约150℃，优选约回流温度下，使式Ⅵ化合物与(R3CO)2O、R3COOH或R3CO(OC1-C2烷基)3在乙酸或适当惰性有机溶剂(如甲苯，二噁烷，乙腈，二氯甲烷或氯仿)中反应，随后在85％磷酸或含水酸如乙酸、盐酸或硫酸中，优选在50-85％磷酸中加热。式Ⅴ-b化合物可如反应流程3所示通过加热相应的式Ⅵ化合物与过量合适的式R3CONH2化合物而制备。
如反应流程4所示，通过在约60℃-约180℃，优选约回流温度下，使式Ⅸ化合物与合适的式R3C(O)CHR7COO(C1-C4烷基)试剂在R3COOH溶剂中反应，可以制得式Ⅳ-d化合物。
如反应流程5所示，通过使相应的式Ⅹ化合物与亚硝酸(C1-C7烷基)酯在有或无CuBr2,CuCl2，或CuI2存在下，在合适的惰性有机溶剂中反应，可以制得式Ⅰ-N化合物，其中所述的惰性有机溶剂如乙腈，丙酮，二氯甲烷，氯仿，苯或甲苯，优选乙腈，并且上述反应的反应温度为约25℃-约150℃，优选约60℃-100℃。
如反应流程6所示，式Ⅰ-L和Ⅰ-M化合物可如下制备：采用迪安-斯达克榻分水器或在无水硫酸钠存在下，使其中X为S或O的式Ⅺ化合物与式R4CHO或R4CH(OC1-C2烷基)2化合物和酸催化剂如p-TsOH,HCl,HBr,H2SO4，或HCl在含有1-10当量水的甲苯、二甲苯或苯(优选甲苯)中，于约70℃-约160℃的温度下反应。
式Ⅰ-K和Ⅰ-U化合物可在约0℃-约25℃的温度下，使相应的式Ⅺ化合物分别与三光气和硫光气及碱(如三乙胺或吡啶)在合适的惰性溶剂中反应制备，其中所述的惰性溶剂如二氯甲烷，THF，二噁烷，乙醚，苯或氯仿，其中优选二氯甲烷或无水THF。
如反应流程7所述，式Ⅰ-V,Ⅰ-W，和Ⅰ-X化合物可以式Ⅻ化合物为原料制备。式ⅩⅢ化合物可在约25℃-约150℃，优选大约回流的温度下，通过相应的式Ⅻ化合物与羟胺在酸性(如三氟乙酸)或碱性(如在NaOAc或NaOH和羟胺盐酸盐在C1-C4烷基醇/水混合物中)的条件下反应制备。在合适的碱如三乙胺或吡啶存在下，在有或无溶剂如乙酸或二氯甲烷存在的条件下，通过在乙酐，三氟乙酸酐或Tf2O中加热相应的式ⅩⅢ化合物，可以制备式ⅩⅣ化合物。式Ⅰ-V,Ⅰ-W和Ⅰ-X化合物可通过在约80℃-约180℃的温度下在惰性溶剂如DMF,DMSO,NMP，环丁砜或乙酰胺中加热相应的式ⅩⅣ化合物与吡啶而制得。
如反应流程8所示，式Ⅰ-G化合物可通过还原相应的式ⅩⅦ化合物制备。该反应可采用本领域公知的还原硝基为氨基的标准方法进行。这些方法包括氢化或在乙酸中用铁还原。通过在合适的溶剂如C1-C4醇，乙腈，甲苯，THF，二氯甲烷或乙酸中还原或加热，可以发生成环反应。
采用上文所述的将其中W为氰基的式Ⅴ化合物转化为其中B为带有直接连接于二环的碳原子之基团的式Ⅰ化合物的类似方法，可以实现式ⅩⅥ化合物向式ⅩⅦ化合物的转化。氰基转化为-COOH基团的最适宜方法是酸水解，例如，在50-85％磷酸或50-90％乙酸(优选磷酸)中加热氰基化合物。氰基转化为-CO(C1-C4烷基)的最适宜方法是使氰基化合物与格利雅试剂在约0℃-约25℃的温度下在乙醚，THF或二噁烷中反应。氰基转化为-CHO的最适宜方法是在约-78℃-约25℃，优选约-78℃-约-40℃的温度下，在THF，二噁烷或乙醚中用二异丁基氢化铝还原。
式ⅩⅥ化合物可如下制备：在约-78℃-约130℃温度下，在有或无Pd(Ⅱ)或Pd(0)催化剂存在下，使其中Hal为氯，溴或碘的式ⅩⅤ化合物与R5CH2CN的钠、钾、或锂盐在惰性溶剂中反应，其中所述的惰性溶剂为如甲苯，苯，C1-C5醇，THF,DMSO，二噁烷，或吡啶。
另一方面，式Ⅶ化合物还可以如下制备：将式ⅩⅤ化合物进行卤素-金属交换(例如，采用有机锂试剂如t-BuLi,s-BuLi或BuLi在乙醚、THF、或二噁烷中于-78℃下进行)，继之与亲电子试剂如R5CHO反应，从而得到式ⅩⅧ化合物。式ⅩⅨ-a化合物可通过使相应的式ⅩⅧ化合物与亚硫酰氯反应，继之还原而制备。使式ⅩⅨ-a化合物与碱(如有机锂试剂(如二异丙基氨化锂或BuLi))反应，继之与亲电子试剂(如二氧化碳)反应，将能够产生相应的式ⅩⅨ-b化合物，其中R21为-COOH。其中R21为-C(OH)R4的式ⅩⅨ-c化合物可按照类似方式通过式C1-C3烷基-CHO亲电子试剂与合适的式ⅩⅨ-a化合物反应制得。采用本领域中公知的标准PCC氧化方法，式ⅩⅨ-c化合物与PCC(氯铬酸吡啶鎓)反应，可以制得式ⅩⅦ化合物。
如反应流程9所示，其中T为氯，溴或碘，且D、E、R3、R5和R7的定义同式Ⅰ的式Ⅱ-d,Ⅱ-e和Ⅱ-f化合物可采用反应流程2中所述的类似方法制备。另一方面，式Ⅱ-d至Ⅱ-f的化合物还可以采用文献中所述的类似方法制备(参见：药学学报(Pharm.Bull.),5,229-231,1957；MonatshChem,100,671-678,1969；杂环化学杂志，3,218-220,1966，化学药物学报，23,2891-2895,1975；杂环化学杂志，8,1-6,1971；化学记录(JustusLiebigs Ann.Chem.),735,35-44,1970；四面体通讯(Tetrahedron Lett.),1479,1968；和化学文摘(Chem.Abstr.),1939,4988)。
式Ⅰ化合物的酸加成盐可用常规方法，通过用一化学当量的可药用酸处理相应游离碱的溶液或悬浮液制备。可采用常规的浓缩或结晶技术来分离这些盐。合适的酸的实例包括乙酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，苯甲酸，肉桂酸，富马酸，硫酸，磷酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，氨基磺酸，磺酸如甲磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸及相关的酸。
式Ⅰ化合物及其可药用盐(以下统一称作本发明“活性化合物”)可以单独或与可药用载体结合施用，并可以以单剂量或多剂量形式施用。合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂，无菌水溶液，油(如芝麻油，花生油)以及各种有机溶剂。通过混合式Ⅰ新化合物和可药用载体所形成的药物组合物随后容易以各种剂型施用，如片剂，油性凝胶，粉剂，锭剂，糖浆，注射液等。如果需要的话，这些药物组合物可含有附加成分如调味剂，粘合剂，赋形剂等。因此，对于口服而言，含有各种赋形剂如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与各种崩解剂如淀粉，甲基纤维素，藻酸和一些复合硅酸盐，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，往往还使用润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石用于压片。相似类型的固体组分还可用作软和硬明胶胶囊的填充物。用于此目的的优选物料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当需要口服给予水悬浮液或酏剂时，其中的基本活性成分可以与各种甜味剂或调味剂，着色物质或染料，如果需要的话还与乳化剂或悬浮剂，以及稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油极其混合物混合使用。
对于非肠道施用，可以使用本发明活性化合物或其可药用盐在芝麻油或花生油，含水丙二醇或无菌水溶液中的溶液。如果需要的话，应当将这种水溶液加以适当缓冲，而且首先用足量盐水或葡萄糖使这种液体稀释剂等渗。这些特定的水溶液特别适用于静脉内，肌内，皮下和腹膜内给药。所用的无菌水介质都容易通过本领域技术人员公知的标准技术得到。
正如医生通常所知，本发明活性化合物的有效剂量取决于预定的给药途径，以及诸如患者的年龄和体重等因素。剂量还取决于所治疗的特定病症。例如，对于应激反应引起的疾病，炎性病症，Alzheimer病，胃肠道疾病，神经性厌食，出血性应激反应以及药物和酒精戒断综合症，日剂量通常为约0.1-约50mg/kg受治患者体重。
可用于测定本发明化合物及其可药用盐的CRF拮抗活性的方法见内分泌学(Endocrinology),116,1653-1659(1985)和肽杂志(Peptides),10,179-188(1985)中所述。式Ⅰ化合物的结合活性以IC50值表示，一般为约0.5纳摩尔-约10微摩尔。式Ⅰ化合物的CRF结合蛋白抑制活性的测定可采用脑研究(Brain Research),(1997),745(1,2),248-255中所述的方法进行。
本发明用下列实施例加以说明。然而，应当理解，本发明并不局限于这些实施例的具体内容。熔点未经校正。质子核磁共振光谱(1H NMR)和C13核磁共振光谱(C13 NMR)用氘代氯仿(CDCl3)溶液测量，峰位置以距四甲基硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)低磁场表示。峰形表示如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。
实施例中使用了下列缩写：Ph=苯基；iPr=异丙基。
实施例1
7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
将3-戊醇(140mg,1.5mmol)在1ml无水THF中的溶液用60％氢化钠/油(28mg,0.7mmol)处理，并在室温下搅拌10分钟。加入7-氯-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(75mg,0.262mmol)的1ml无水THF溶液，然后加热回流所得混合物5小时。将混合物加水淬灭，并用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到粗制物。将此残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用3∶7氯仿∶己烷为洗脱剂，得到75mg(88％)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.97(s,1H),6.97(s,2H),6.03(s,1H),4.56(m,1H),2.53(s,3H),2.32(s,3H),2.13(s,6H),2.10(m,4H),1.09(t,6H)ppm.
实施例2
[2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺
将7-氯-2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(60mg,0.2mmol)和1-乙基丙基胺(4ml)在1ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物于125℃的油浴中加热15小时。然后加水淬灭混合物并用乙酸乙酯提取。干燥有机层，并浓缩，尔后通过硅胶柱色谱纯化，采用20％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到35mg标题化合物，系黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ6.96(s,2H),6.00(d,1H),5.77(s,1H),3.47(m,1H),2.43(s,3H),2.32(s,3H),2.22(s,3H),2.05(s,6H),1.5-1.9(m,4H),1.04(t,6H)ppm.
实施例3
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-胺
将7-氯-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(190mg,0.63mmol)和1-乙基丙基胺(4ml)在1mlN-甲基吡咯烷酮中的混合物于125℃的油浴中加热15小时。然后加水淬灭混合物并用乙酸乙酯提取。干燥有机层，并浓缩，尔后通过硅胶柱色谱纯化，采用2％甲醇/氯仿为洗脱剂，得到195mg(87％)标题化合物，系绿色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.87(s,1H),6.97(s,2H),6.12(d,1H),5.85(s,1H),3.52(m,1H),2.48(s,3H),2.09(s,3H),2.16(s,6H),1.6-1.9(m,4H),1.05(t,6H)ppm.
实施例4
7-(1-乙基-丙氧基)-2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
室温下，向60％氢化钠/油(160mg)在4mlDMSO中的悬浮液内顺序加入3-戊醇(853mg)和7-氯-2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(580mg)。将混合物在88℃下加热过夜。加水淬灭混合物并用乙酸乙酯提取。干燥有机层，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，采用10％己烷/氯仿为洗脱剂，得到橙色油状物标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ6.96(s,2H),5.95(s,2H),4.52(m,1H),2.48(s,3H),2.33(s,3H),2.27(s,3H),2.03(s,6H),1.75-2.00(m,4H),1.08(t,6H)ppm.
实施例5
[2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-乙基-丙基-胺
将7-氯-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg,0.66mmol)和N-丙基乙胺(2ml)在1ml N-甲基吡咯烷酮中的混合物于135℃的油浴中加热4小时。然后加水淬灭混合物并用乙酸乙酯提取。干燥有机层，并浓缩，尔后通过硅胶柱色谱纯化，采用己烷-10％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到150mg标题化合物，为绿色透明油状物。1H NMR(CDCl3)δ6.95(s,2H),5.80(s,1H),3.85(q,2H),3.67(dd,2H),2.41(s,3H),2.32(s,3H),2.21(s,3H),2.03(s,6H),1.76(m,2H),1.29(t,3H),0.98(t,3H)ppm.
实施例6
[6-溴-5-溴甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺
向亚硝酸丁酯(119mg,1.15mmol)和CuBr2(205mg,0.919mmol)在16ml乙腈中的溶液内加入N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N2-(2,4,6-三甲基苯基)-吡啶-2,3,4-三胺(250mg,0.766mmol)。在65℃下加热所得混合物1.5小时。然后冷却至室温，加入2N HCl(16ml)。混合物用2N NaOH中和，并用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到一棕色油状物。将所得油状残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用1∶1己烷∶乙酸乙酯为洗脱剂，得到61mg[6-溴-5-溴甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺，为白色结晶。Mp123-125℃。1HNMR(CDCl3)δ7.06(s,2H),5.53(d,1H),5.22(m,1H),4.67(s,2H),2.39(s,3H),1.96(s,6H),1.6-1.9(m,4H),1.06(t,6H)ppm和103mg[6-溴-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺，为白色固体。Mp115-117℃。1HNMR(CDCl3)δ7.04(s,2H),5.36(d,1H),5.21(m,1H),2.64(s,3H),2.38(s,3H),1.95(s,6H),1.6-1.9(m,4H),1.05(t,6H)ppm
实施例7
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-胺
将亚硝酸丁酯(119mg,1.15mmol)和N4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-N2-(2,4,6-三甲基苯基)-吡啶-2,3,4-三胺(250mg,0.766mmol)在16ml无水乙腈中的混合物于65℃下加热2小时。然后冷却至室温，加入2N HCl(16ml)。混合物用2N NaOH中和，并用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到250mg棕色油状粗产物。将所得油状残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用氯仿为洗脱剂，得到201mg标题化合物，为金黄色固体。Mp131-133℃。1H NMR(CDCl3)δ7.022(s,2H),6.20(s,1H),5.44(d,1H),3.65(m,1H),2.50(s,3H),2.36(s,3H),1.96(s,6H),1.5-1.8(m,4H),1.03(t,6H)ppm.
实施例8
[6-溴-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-甲基-胺
-78℃下，在[6-溴-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺(50mg,0.12mmol)的无水THF(1.5ml)溶液中加入2.5M n-BuLi己烷溶液(0.14ml)。在-78℃搅拌10分钟，然后在此温度下加入0.5ml甲基碘，随后温热至室温，并搅拌2小时15分。加水淬灭混合物并用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到46mg棕色油状物。将此残留物通过硅胶柱色谱纯化，采用1∶1氯仿∶己烷为洗脱剂，得到标题化合物，为金色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.04(s,2H),4.35(m,1H),3.32(s,3H),2.70(s,3H),2.38(s,3H),1.94(s,6H),1.7-2.0(m,4H),1.01(t,6H)ppm.
实施例9
7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶
将4-(1-乙基-丙氧基)-6-甲基-N2-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡啶-2,3-二胺(50mg,0.153mmol)和亚硝酸丁酯(24mg,0.229mmol)在4ml乙腈中的混合物于65℃下加热2小时。然后再加入0.13ml亚硝酸丁酯，并在65℃下进一步加热所得混合物2小时。加水淬灭混合物并用乙酸乙酯提取。干燥有机层并浓缩，得到58mg棕色油状物。将此油状物通过硅胶柱色谱纯化，采用5％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到46mg(88％)标题化合物，为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.04(s,2H),6.60(s,1H),5.26(m,1H),2.57(s,3H),2.38(s,3H),1.94(s,6H),1.8-2.0(m,4H),1.07(t,6H)ppm.
实施例10
4-(1-乙基-丙氧基)-2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-b]嘧啶
向3-戊醇(0.09ml,0.883mmol)的无水THF溶液中加入60％NaH/油(20mg,0.500mmol)，并搅拌5分钟。随后向此反应混合物中加入4-氯-2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(50mg,0.166mmol)的无水THF溶液，并加热回流所得混合物2小时。然后加水淬灭混合物，并用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，分离，干燥并浓缩至干，得到白色固体标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ6.92(s,3H),5.43(m,1H),4.02(s,3H),2.56(s,3H),2.29(s,3H),2.08(s,6H),1.80(m,4H),0.99(t,6H).
采用实施例10的类似方法，以4-氯-2-甲基-5-取代-7-(取代苯基)-5H-吡咯并[3,2-b]嘧啶或7-氯-5-甲基-1-取代-3-(取代苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]嘧啶和合适的醇或硫醇以及碱为原料制备实施例11-14的标题化合物。
实施例11
(+)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ6.95(s,1H),6.92(s,2H),5.88(m,1H),3.9-4.08(m,4H),4.01(s,3H),2.56(s,3H),2.29(s,3H),2.2-2.4(m,2H),2.07(s,6H)ppm.
实施例12
2,5-二甲基-4-(S)-(四氢呋喃-3-基氧基)-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡略并[3,2-d]嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ6.95(s,1H),6.92(s,2H),5.88(m,1H),3.9-4.08(m,4H),4.01(s,3H),2.56(s,3H),2.29(s,3H),2.2-2.4(m,2H),2.07(s,6H)ppm.
实施例13
2,5-二甲基-4-(1-丙基-丁氧基)-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ6.93(s,2H),6.92(s,1H),5.58(m,1H),4.02(s,3H),2.56(s,3H),2.29(s,3H),2.09(s,6H),1.6-1.8(m,4H),1.4-1.6(m,4H),0.96(t,6H)ppm.
实施例14
4-仲丁硫基-2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ6.97(s,1H),6.94(s,2H),4.34(m,1H),4.13(s,3H),2.63(s,3H),2.30(s,3H),2.07(s,6H),1.7-1.9(m,2H),1.48(d,3H),1.09(t,3H)ppm.
实施例15-18的标题化合物采用下述方法制备。
实施例15-18的方法
将4-氯-2-甲基-5-取代-7-(取代苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶或7-溴-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯(1mmol)和合适的胺在DMSO(2ml)中的混合物于130℃油浴中加热至原料完全消耗为止。然后加水淬灭混合物并用乙酸乙酯提取。干燥有机层并浓缩至干，得到相应的4-烷基氨基-2-甲基-5-取代-7-(取代苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶或7-烷基氨基-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯衍生物，并可以使用硅胶柱色谱进一步纯化。
实施例15
[2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(1-乙基-丙基)-胺
1H NMR(CDCl3)δ6.91(s,2H),6.76(s,1H),4.61(d,1H,NH),4.33(m,1H),4.04(s,3H),2.49(s,3H),2.28(s,3H),2.09(s,6H),1.72(m,2H),1.60(m,2H),0.98(t,6H)ppm.
实施例16
丁基-[2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基]-乙基-胺
1H NMR(CDCl3)δ6.96(s,1H),6.92(s,2H),3.93(s,3H),3.44(q,2H),3.40(m,2H),2.57(s,3H),2.29(s,3H),2.09(s,6H),1.57(m,2H),1.30(m,2H),1.14(t,3H),0.88(t,3H)ppm.
实施例17
2,5-二甲基-4-噻唑烷-3-基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ7.03(s,1H),6.92(s,2H),4.78(s,2H),4.02(s,3H),3.96(m,2H),3.18(m,2H),2.56(s,3H),2.29(,3H),2.06(s,6H)ppm.
实施例18
7-(1-乙基-丙基氨基)-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯
1H NMR(CDCl3)δ6.98(s,1H),6.93(s,2H),5.40(d,1H),3.97(s,3H),3.91(s,3H),3.35(m,1H),2.57(s,3H),2.30(s,3H),2.09(s,6H),1.52(m,4H),0.87(t,6H)ppm.
实施例19
7-(1-乙基-丙基氨基)-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羧酸
将7-(1-乙基-丙基氨基)-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯和NaOH在1∶1MeOH/水混合物中加热回流过夜。然后用2NHCl酸化所得混合物至pH4-5，并用氯仿提取。干燥有机层并浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.02(s,1H),6.82(s,2H),3.98(s,3H),3.78(m,1H),2.59(s,3H),2.07(s,3H),2.00(s,6H),1.64(m,4H),0.90(t,6H)ppm.
实施例20
[1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺
将7-(1-乙基-丙基氨基)-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羧酸在150-160℃的油浴中加热至原料完全反应。1H NMR(CDCl3)δ6.94(s,2H),6.87(s,1H),6.15(s,1H),6.10(d,1H),4.24(s,3H),3.50(m,1H),2.64(s,3H),2.30(s,3H),2.05(s,6H),1.77(m,4H),1.02(t,6H)ppm.
制备例A
4-(2,4,6-三甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺将3-氧代-2-(2,4,6-三甲基-苯基)-丙腈(2.300g,12.3mmol)，水合肼(0.93g)和冰乙酸(1.55ml)在20ml苯中的混合物加热回流4.5小时。冷却反应混合物至室温，加入50ml18.5％HCl水溶液。然后分出苯层，并用18.5％HCl再提取。合并水层，用氢氧化铵中和，然后在室温下搅拌过夜。有沉淀形成，过滤后得到黄色固体标题化合物(0.256g)。浓缩苯层并通过硅胶柱纯化，使用5％甲醇/氯仿为洗脱剂，另外得到1.450g标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ7.24(s,1H),6.95(s,2H),4.75(brs,2H),2.32(s,3H),2.13(s,6H)ppm.
制备例B5-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺
按照实施例A所述的类似方法，以3-氧代-2-(2,4,6-三甲基-苯基)丁腈为原料，制得标题化合物，系白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.7(brs,1H),6.96(s,2H),2.32(s,3H),2.13(s,3H),2.06(s,6H)ppm.
制备例C2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮
在5-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(641mg,2.98mmol)的4ml乙酸溶液中加入乙酰乙酸甲酯(0.38ml)，然后加热回流反应混合物过夜。浓缩混合物至干，并将所得残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％甲醇/氯仿为洗脱剂，得到560mg(65.5％)标题化合物，为白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ11.7(s,1H),6.98(s,2H),5.52(s,1H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),1.97(s,3H),1.95(s,6H)ppm.
制备例D5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-4H-吡唑并[l,5-a]嘧啶-7-酮
在4-(2,4,6-三甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(1.120g,5.57mmol)的5ml乙酸溶液中加入乙酰乙酸甲酯(0.7ml)，并将所得混合物加热回流2天。然后冷却反应混合物，有白色固体形成。加入乙醇(6ml)并在室温下搅拌过夜，过滤后得到白色固体，用乙醇重结晶后，得到673mg(45.2％)白色结晶标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.9(s,1H),7.7(s,1H),6.95(s,2H),5.55(s,1H),2.25(s,3H),2.20(s,3H),2.0(s,6H)ppm.
制备例E7-氯-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶
用二乙基苯胺(0.7ml)处理5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮(590mg,2.2mmol)在9ml POCl3中的悬浮液，并搅拌回流所得混合物15小时。然后浓缩反应混合物至干。残留物用冰水处理，并搅拌20分钟，然后用氯仿提取。干燥并浓缩有机层，得到一橙色油状物，放置结晶。随后将所得物通过硅胶柱色谱纯化，采用氯仿为洗脱剂，得到590mg(94％)黄色固体标题化合物；1H NMR(CDCl3)δ8.08(s,1H),6.98(s,2H),6.86(s,1H),2.56(s,3H),2.33(s,3H),2.09(s,6H)ppm.
制备例F7-氯-2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
按照制备例E所述的类似方法，以2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酮为原料，制得油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ6.98(s,2H),6.77(s,1H),2.51(s,3H),2.33(s,3H),2.31(s,3H),1.99(s,6H)ppm.
制备例G
2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-醇
将3-氨基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲腈(0.4mmol)和乙酐(0.043ml)在乙酸(0.01ml)中的混合物加热回流至原料完全耗去。然后浓缩反应混合物至干。残留物用水淬灭并用乙酸乙酯提取。将有机提取物用盐水洗涤，并浓缩至干。尔后将残留物悬浮在0.5ml85％磷酸中，在130℃下加热1小时。随后冷却混合物并倾入到冰水内，搅拌至有固体形成为止。过滤固体后得到2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-b]嘧啶-4-醇。后处理的另一种方式是采用萃取技术。将冰水用氯仿提取。干燥有机层并浓缩至干，得到需要产物。
1H NMR(CDCl3)δ6.92(s,2H),6.88(s,1H),4.14(s,3H),2.43(s,3H),2.29(s,3H),2.09(s,6H).
按照类似方式，可以制得下列化合物：
2,5-二甲基-7-(2,6-二甲基-4-氯-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-醇；
2,5-二甲基-7-(2,6-二甲基-4-溴-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-醇；
2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-醇；
2-甲基-7-(2,6-二甲基-4-氯-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-醇；
2-甲基-7-(2,6-二甲基-4-溴-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-醇；和
2-甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-醇；
制备例H
4-氯-2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶；
将2,5-二-甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-醇(1mmol)在POCl3(1.3ml)中的混合物加热回流至原料完全反应(约1-3小时)。浓缩混合物至干。将残留物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。干燥有机层并浓缩至干，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.18(s,1H),6.95(s,2H),4.16(s,3H),2.69(s,3H),2.31(s,3H),2.05(s,6H)ppm.
制备例Ⅰ
7-氨基-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯
将3-氨基-1-甲基-4-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯-2-甲腈(2mmol)，乙酰乙酸甲酯(4mmol)和SnCl4(4mmol)在1,2-二氯乙烷中的混合物加热回流大约6小时，直至所有原料都完全反应。混合物用丙酮淬灭，然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化，接着通过硅藻土(Celite)过滤。浓缩滤液至于。残留物用水淬灭，并用氯仿提取。将氯仿层用盐水洗涤，干燥并浓缩至干，得到7-氨基-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯。产物可通过研制进一步纯化。1H NMR(CDCl3)δ6.91(s,2H),6.85(s,1H),6.28(brs,2H),4.10(s,3H),3.89(s,3H),2.62(s,3H),2.28(s,3H),2.09(s,6H)ppm.
制备例J
7-溴-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯
将7-氨基-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯(1mmol)，亚硝酸正丁酯(BuONO)(1.5mmol)和CuBr2在乙腈中的混合物在60-70℃下加热，直至原料完全反应。加水淬灭混合物并用乙酸乙酯提取。干燥有机层并浓缩至干，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.09(s,1H),6.94(s,2H),4.1 6(s,3H),3.98(s,3H),2.52(s,3H),2.30(s,3H),2.04(3,6H)ppm.还得到少量2,7-二溴-1,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-羧酸甲酯组分。1H NMR(CDCl3)δ7.00(s,2H),4.45(s,3H),4.03(s,3H),2.51(s,3H),2.34(s,3H),2.12(s,6H)ppm.

Claims (23)

1．式Ⅰ化合物或其可药用盐：
Figure A9719702700021
Ⅰ其中：虚线表示任选的双键；
A为氮或CR7；
B为-NR1R2,-CR1R2R10,-C(=CR2R11)R1,-NHCR1R2R10,-OCR1R2R10,-SCR1R2R10,-CR2R10NHR1,-CR2R10OR1,-CR2R10SR1或-COR2；
J和K各自独立地为氮或碳，但J和K二者不能同时为氮；D和E各自独立地选自氮，CR4,C=O,C=S，硫，氧，CR4R6和NR8；G为氮或碳；
式Ⅰ中包含D、E、G、K、和J的环可以是饱和或不饱和5-元环，该环中可以任选地含有1-2个双键，并且可任意地含有1-3杂原子，而且还可任选地含有1或2个C=O或C=S基团；
R1为任选被一个或两个独立选自如下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基，氟，氯，溴，碘，-O-(C1-C4烷基)，CF3,-C(=O)O-(C1-C4烷基)，-OC(=O)(C1-C4烷基)，-OC(=O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-NHCO(C1-C4烷基)，-COOH,-COO(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-S(C1-C4烷基)，-CN,-NO2,-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)。-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，其中上述R1基团中的C1-C4烷基基团各自可任选地含有一个或两个双键或三键；
R2为可任选含有1-3个双键或三键的C1-C12烷基；芳基或(C1-C4亚烷基)芳基，其中所述芳基和所述(C1-C4亚烷基)芳基中的芳基部分选自苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶基，咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，异噻唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，吡咯并吡啶基，噁唑基和苯并噁唑基；C3-C8环烷基或(C1-C6亚烷基）(C3-C8环烷基)，其中所述环烷基和所述(C1-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)的5-8元环烷基部分中的一个或两个碳原子可任选并独立地被氧或硫原子或被NZ2置换，其中Z2选自氢，C1-C4烷基，苄基和C1-C4烷酰基，并且其中上述R2基团中的每一个都可任选地被1-3个独立选自氯、氟、羟基和C1-C4烷基的取代基取代，或者被一个选自下列的取代基取代：溴，碘，C1-C6烷氧基，-OC(=O)(C1-C6烷基)，-OC(=O)N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-S(C1-C6烷基)，氨基，-NH(C1-C2烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)-CO-(C1-C4烷基)，-NHCO(C1-C4烷基)，-COOH,-COO(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CON(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-SH,-CN,-NO2,-SO(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2NH(C1-C4烷基)和-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)；
-NR1R2或-CR1R2R10可以形成3-8元饱和碳环，该环可任选地含有1-3个双键，并且这种5-8元环中的一个或两个环碳原子可任选并独立地被氧或硫原子置换，或被NZ3置换，其中Z3为氢，C1-C4烷基，苄基或C1-C4烷酰基；
R3为氢，C1-C4烷基，-O(C1-C4烷基)，氯，氟，溴，碘，(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C2烷基)，(C1-C2亚烷基)-OH，或-S(C1-C4烷基)；
各R4独立地为氢，(C1-C6烷基)，氟，氯，溴，碘，羟基，氰基，氨基，(C1-C2亚烷基)-OH,CF3,CH2SCH3，硝基，-O(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-S(C1-C4烷基)，-CO(C1-C4烷基)，-C(=O)H或-C(=O)O(C1-C4烷基)；
R6为氢，甲基或乙基；
R8为氢或C1-C4烷基；
R5为苯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，并且这些R5基团中的每一个都被1-4个取代基R13取代，其中所述取代基中的1-3个可独立地选自氟，氯，C1-C6烷基和-O(C1-C6烷基)，而所述取代基中的另一个可选自溴，碘，甲酰基，OH,(C1-C4亚烷基)-OH,(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C2烷基)，-CN,-CF3,-NO2,-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C2烷基)(C1-C6烷基)，-OCO(C1-C4烷基)，(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)，(C1-C4亚烷基)-S-(C1-C4烷基)，-C(=O)O(C1-C4烷基)，-C(=O)(C1-C4烷基)，-COOH,-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)，-SO2NH2,-NHSO2(C1-C4烷基)，-S(C1-C6烷基)和-SO2(C1-C6烷基)，并且这些R5基团中的C1-C4烷基和C1-C6烷基部分各自可任选含有1或2个双键；
R7为氢，C1-C4烷基，卤素(如氯，氟，碘或溴)，羟基，-O(C1-C4烷基)，-C(=O)(C1-C4烷基)，-C(=O)O(C1-C4烷基)，-OCF3,-CF3,-CH2OH或-CH2O(C1-C2烷基)；
R10为氢，羟基，甲氧基或氟；
R11为氢或C1-C4烷基；其条件是：a)当J和K都为碳，且D为CR4和E为氮时，则G不能为氮；(b)当J和K都为碳，且D和G都为氮时，则E不能为CR4或C=O或C=S；(c)当J和K都为碳，且D和E也都为碳时，则G不能为氮；(d)当G为碳时，它必须与E以双键连接；以及(e)在包含J、K、D、E和G的环中，不能存在有两个彼此相邻的双键。
2．权利要求1的化合物，其中B为-NR1R2,-NHCHR1R2,-OCHR1R2，且R1为C1-C6烷基，该烷基可任选被一个氟、或C1-C4烷氧基基团取代，并且可任选地含有一个双键或三键；以及R2为可任选含有一个双键或三键的C1-C4烷基或(C1-C2烷基)-CO-(C1-C2烷基)。
3．权利要求1的化合物，其中B为-CHR1R2,-NR1R2,-NHCHR1R2,-OCHR1R2,-SCHR1R2；且R1为C1-C6烷基，该烷基可任选被一个羟基、氟、CF3、环丙基或C1-C4烷氧基基团取代，并且可任选地含有一个双键或三键；以及R2为苄基或可任选含有一个双键或三键的C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基和所述苄基的苯基部分可任选被一个氟、羟基、CF3、环丙基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或氯取代。
4．权利要求1的化合物，其中R3为甲基。
5．权利要求1的化合物，其中R4、R6、R8、R9、和R12为氢或甲基。
6．权利要求1的化合物，其中R5为二-或三-取代苯基，其中所述的两个或三个取代基独立选自C1-C4烷基，-O-(C1-C4烷基)，(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-CF3,-OCF3,-CHO,(C1-C4亚烷基)-OH，氰基，氯，氟，溴和碘，其中上述C1-C4烷基基团各自可任选含有一个双键或三键。
7．权利要求1的化合物，其中R3为甲基，乙基，氯或甲氧基；且R4,R6,R8,R9，和R12各自独立地为氢，甲基或乙基。
8．权利要求1的化合物，其中R5为二-或三-取代的吡啶基或嘧啶基，其中所述的两个或三个取代基独立选自C1-C4烷基，-O-(C1-C4烷基)，(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-CF3,-OCF3,-CHO,-(C1-C4亚烷基)-OH，氰基，氯，氟，溴和碘，且其中上述C1-C4烷基各自可任选含有一个双键或三键。
9．权利要求1的化合物，其中A为N,CH或CCH3。
10．权利要求1的化合物，其中A为CH,J和K为碳，以及D,E，和G为氮。
11．权利要求1的化合物，其中J和D为氮，且K和G为碳，以及E为CH,CCH3或CC2H5。
12．权利要求1的化合物，其中J和K为碳，以及D-E-G为O-C(CH3)=C,O-CH=C,S-C(CH3)=C,S-CH=C,N(CH3)-C(CH3)=C,NHC(CH3)=C,NHC(CH3CH2)=C,N(CH3)-CH=C,O-N=C,S-N=C,N(CH3)-N=C,O-CH2N,或S-CH2N。
13．权利要求1的化合物，其中B为-CHR1R2,-NCHR1R2，或-OCHR1R2,且B的CHR1R2基团为环戊烷环，四氢呋喃环或四氢噻吩基环。
14．权利要求1的化合物，其中B的NR1R2基团为五元饱和或不饱和杂环。
15．权利要求14的化合物，其中NR1R2为吡咯-1-基环，吡咯烷-1-基环，噻唑烷-1-基环或吗啉代环。
16．一种用于治疗、预防或抑制下述疾病的药物组合物：(a)通过拮抗CRF能实现或促进治疗作用的疾病，包括但不限于CRF引起或促进的疾病，或(b)选自如下的病症：炎性病症如类风湿性关节炎和骨关节炎，疼痛，哮喘，牛皮癣和变态反应；泛化性焦虑症；恐慌病；恐怖症；强迫观念与行为疾病；创伤后精神紧张；紧张引起的睡眠障碍；疼痛知觉如纤维性肌痛；心境障碍如抑郁症，包括重型抑郁症，一次发作性抑郁症，多次发作性抑郁症，儿童虐待所致的抑郁症，与经期综合症有关的心情不适，和产后抑郁；心境恶劣；两极性疾病；循环气质；慢性疲劳综合症；紧张引起的头痛；癌症；肠激惹综合症；Crohn病；痉挛性结肠；手术后肠梗阻；溃疡；腹泻；紧张引起的发烧；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾病如Alzheimer病，Parkinson病和Huntington病；胃肠病；饮食病症如厌食和神经性贪食症；出血性应激反应；化学品依赖和成瘾(例如对酒精，尼古丁，可卡因，海洛因，苯并二氮杂类化合物，或其它药物的依赖)；药物与酒精戒断综合症；应激反应引起的精神病发作；甲状腺机能正常病综合症；止泻激素(ADH)分泌不当综合症；肥胖症；不育症；头创伤；脊髓创伤；局部缺血性神经元损伤(如大脑局部缺血像大脑海马局部缺血)；兴奋毒性神经元损伤；癫痫；中风；免疫机能障碍包括应激反应造成的免疫机能障碍(如猪紧张综合症，牛船热，马阵发性纤维颤动，以及由鸡囚禁紧张、羊剪毛紧张或狗表现出的人畜相互作用有关的紧张所引起的功能障碍)；肌肉痉挛；尿失禁；Alzheimer型老年痴呆；多梗塞性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；高血压；心动过速；充血性心力衰竭；骨质疏松症；早产；以及低血糖，该组合物包括能有效治疗这类疾病的量的权利要求1的化合物，以及可药用载体。
17．治疗、预防或抑制哺乳动物下列疾病的方法：(a)通过拮抗CRF能实现或促进治疗作用的疾病，包括但不限于CRF引起或促进的疾病，或(b)选自如下的病症：炎性病症如类风湿性关节炎和骨关节炎，疼痛，哮喘，牛皮癣和变态反应；泛化性焦虑症；恐慌病；恐怖症；强迫观念与行为疾病；创伤后精神紧张；紧张引起的睡眠障碍；疼痛知觉如纤维性肌痛；心境障碍如抑郁症，包括重型抑郁症，一次发作性抑郁症，再发性经期综合症，和产后抑郁；心境恶劣；两极性疾病；循环气质；慢性疲劳综合症；紧张引起的头痛；癌症；肠激惹综合症；Crohn病；痉挛性结肠；手术后肠梗阻；溃疡；腹泻；紧张引起的发烧；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾病如Alzheimer病，Parkinson病和Huntington病；胃肠病；饮食病症如厌食和神经性贪食症；出血性应激反应；化学品依赖和成瘾(例如对酒精，尼古丁，可卡因，海洛因，苯并二氮杂类化合物，或其它药物的依赖)；药物与酒精戒断综合症；应激反应引起的精神病发作；甲状腺机能正常病综合症；止泻激素(ADH)分泌不当综合症；肥胖症；不育症；头创伤；脊髓创伤；局部缺血性神经元损伤(如大脑局部缺血如大脑海马局部缺血)；兴奋毒性神经元损伤；癫痫；中风；免疫机能障碍包括应激反应造成的免疫机能障碍(如猪紧张综合症，牛船热，马阵发性纤维颤动，以及由鸡囚禁紧张、羊剪毛紧张或狗表现出的人畜相互作用有关的紧张所引起的功能障碍)；肌肉痉挛；尿失禁；Alzheimer型老年痴呆；多梗塞性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；高血压；心动过速；充血性心力衰竭；骨质疏松症；早产；以及低血糖，该方法包括对需要这种治疗的宿主施用能有效治疗这种疾病的量的权利要求1的化合物。
18．治疗或预防通过抑制CRH结合蛋白能实现或促进其治疗或预防作用的哺乳动物疾病或病症的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用CRH结合蛋白抑制量的权利要求1的化合物。
19．用于治疗或预防通过抑制CRH结合蛋白能实现或促进其治疗或预防作用的哺乳动物疾病或病症的药物组合物，该组合物包含CRH结合蛋白抑制量的权利要求1的化合物，以及可药用载体。
20．权利要求11或12的化合物，其中A为N或CH,R3为甲基，且R4,R6,R8,R9和R12各自独立地为氢或甲基。
21．权利要求20的化合物，其中的R5为二-或三-取代苯基，其中所述的两个或三个取代基独立选自C1-C4烷基，-O-(C1-C4烷基)，(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-CF3,-OCF3,-CHO,(C1-C4亚烷基)-OH，氰基，氯，氟，溴和碘，其中上述C1-C4烷基部分各自可任选含有一个双键或三键。
22．下式化合物：
Figure A9719702700082
或其中R3′为C1-C4烷基，R7,为氢，甲基，氯，溴，-COOH或-COO(C1-C4烷基)，T为氯，溴，碘或三氟甲磺酸基，R8为氢或C1-C4烷基，以及R4为氢，(C1-C6烷基)，氟，氯，溴，碘，羟基，氰基，氨基，(C1-C2亚烷基)-OH,CF3,CH2SCH3，硝基，-O(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，-S(C1-C4烷基)，-CO(C1-C4烷基)，-C(=O)H或-C(=O)O(C1-C4烷基)。
23．权利要求1的化合物，所述化合物为：
7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶；
[2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-胺；
7-(1-乙基-丙氧基)-2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶；
[2,5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-乙基-丙基-胺；
[6-溴-5-溴甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-胺；
(1-乙基-丙基)-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-胺；
[6-溴-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-7-基]-(1-乙基-丙基)-甲基-胺；
7-(1-乙基-丙氧基)-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基-苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶；
4-(1-乙基-丙氧基)-2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶；
(±)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基氧基)-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶；
2,5-二甲基-4-(S)-(四氢呋喃-3-基氧基)-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶；
2,5-二甲基-4-(1-丙基丁氧基)-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶；或
4-仲丁基硫基-2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基-苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶；
或这些化合物的可药用盐。
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