CN1291099A - 杂环化合物,其生产和用途 - Google Patents

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CN1291099A
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ring
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nitrogen
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夏苅英昭
土居孝行
池浦义典
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

下式表示的化合物或其盐,其中:M环是杂环,其中－X==Y<是－N=C<,－CO－N<或－CS－N<之一;Ra和Rb彼此键连形成A环,或者它们相同或不同,并且独立地表示氢原子,或在M环上的取代基;A环和B环独立地表示非强制性取代的碳环或杂环,条件是它们中的至少一个是非强制性取代的杂环;C环是非强制性取代的碳环或杂环;Z环是非强制性取代的含氮杂环;和n是1至6的整数,该化合物具有体外速激肽拮抗活性;并可用于预防或治疗抑郁,焦虑,燥狂抑郁病或精神变态。

Description

杂环化合物，其生产和用途
技术领域
本发明涉及具有速激肽受体拮抗作用的杂环化合物的新用途，和具有这类作用的新杂环化合物，它们的生产方法，以及包括前述杂环化合物的药物组合物。
技术背景
EP-A-0733632描述了下式表示的杂环化合物：
Figure 9980308600151
其中M环是杂环，其中 是-N=C＜，-CO-N＜或-CS-N＜之一；Ra和Rb彼此键连形成A环，或者它们相同或不同，并且独立地表示氢原子或在M环上的取代基；A环和B环独立地表示非强制性取代的碳环或杂环，条件是它们中的至少一个是非强制性取代的杂环；C环是非强制性取代的碳环或杂环；Z环是非强制性取代的含氮杂环；n是1至6的整数；并描述了生产该化合物的方法，而且该化合物具有速激肽受体拮抗作用、P物质受体拮抗作用和神经激肽A受体拮抗作用。
本发明的目标是提供杂环化合物(Ⅰ)或其盐的新用途。
发明公开
本发明人对上述问题进行了深入研究，结果发现，杂环化合物(Ⅰ)对抑郁，焦虑，燥狂抑郁病或精神变态显示有治疗作用。在这些发现的基础上，本发明人完成了本发明。
具体地，本发明涉及：
(Ⅰ)预防或治疗抑郁，焦虑，燥狂抑郁病或精神变态的药物组合物，该组合物包括下式表示的化合物或其盐：
Figure 9980308600161
其中M环是杂环，其中 是-N=C＜，-CO-N＜或-CS-N＜之一；
Ra和Rb彼此键连形成A环，或者它们相同或不同，并且独立地表示氢原子或在M环上的取代基；
A环和B环独立地表示非强制性取代的碳环或杂环，条件是它们中的至少一个是非强制性取代的杂环；
C环是非强制性取代的碳环或杂环；
Z环是非强制性取代的含氮杂环；和
n是1至6的整数，
(Ⅱ)如(Ⅰ)中定义的药物组合物，其中Ra和Rb相同或不同，并且独立地表示氢原子或选自如下的取代基：
(1)卤原子，
(2)非强制性地具有1至5个选自如下组成的一组取代基的C1-6烷基
  (a)羟基，
  (b)C1-6烷氧基，
  (c)C1-6烷硫基，
  (d)氨基，
  (e)C1-7酰基氨基，
  (f)羧基，
  (g)硝基，
  (h)一-或二-C1-6烷基氨基，
  (i)一-或二-C3-8环烷基氨基，
  (j)C6-10芳基氨基，
  (k)除氨基上的氮原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子并被C1-6烷基取代的5-员至9-员环状氨基，
  (l)除碳原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员或6-员芳香杂环基，
  (m)除碳原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员非芳香杂环，
  (n)C1-4烷基磺酰氨基，
  (o)C1-6烷基-羰氧基和
  (p)卤原子，
(3)非强制性卤代的C1-6烷氧基，
(4)非强制性卤代的C1-6烷硫基，
(5)C3-10环烷基，
(6)C6-10芳基，
(7)C1-7酰基氨基，
(8)C1-3酰基氧基，
(9)羟基，
(10)硝基，
(11)氰基，
(12)氨基，
(13)一-或二-C1-6烷基氨基，
(14)除氨基上的氮原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子并被C1-6烷基取代的5-员至9-员环状氨基，
(15)C1-6烷基羰基氨基，
(16)C1-6烷基磺酰氨基，
(17)C1-6烷氧羰基，
(18)羧基，
(19)C1-6烷基羰基，
(20)氨基甲酰基，
(21)一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基，和
(22)C1-6烷基磺酰基，或
Ra和Rb彼此键连形成A环，而A环是
(ⅰ)除碳原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员或9-员芳香杂环基，
(ⅱ)除碳原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员非芳香杂环，或
(ⅲ)具有1至4个选自如下取代基的3-员至10-员环状烃基，
(1)卤原子，
(2)非强制性地具有1至5个选自如下组成的一组取代基的C1-6烷基
  (a)羟基，
  (b)氨基，
  (c)羧基，
  (d)硝基，
  (e)一-或二-C1-6烷基氨基，
  (f)C1-6烷基羰氧基，和
  (g)卤原子，
(3)非强制性卤代的C1-6烷氧基，
(4)非强制性卤代的C1-6烷硫基，
(5)C6-10芳基，
(6)C1-7酰基氨基，
(7)C1-3酰基氧基，
(8)羟基，
(9)硝基，
(10)氰基，
(11)氨基，
(12)一-或二-C1-6烷基氨基，
(13)除氨基上的氮原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员环状氨基，
(14)C1-6烷基羰基氨基，
(15)C1-6烷基磺酰氨基，
(16)C1-6烷氧羰基，
(17)羧基，
(18)C1-6烷基羰基，
(19)氨基甲酰基，
(20)一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基，
(21)C1-6烷基磺酰基，或
(22)氧代基；
B环是
(ⅰ)除碳原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员或9-员芳香杂环基，
(ⅱ)除碳原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员非芳香杂环，或
(ⅲ)具有1至4个选自如下取代基的3-员至10-员环状烃基，
(1)卤原子，
(2)非强制性地具有1至5个选自如下组成的一组取代基的C1-6烷基
  (a)羟基，
  (b)氨基，
  (c)羧基，
  (d)硝基，
  (e)一-或二-C1-6烷基氨基，
  (f)C1-6烷基羰氧基，和
  (g)卤原子，
(3)非强制性卤代的C1-6烷氧基，
(4)非强制性卤代的C1-6烷硫基，
(5)C6-10芳基，
(6)C1-7酰基氨基，
(7)C1-3酰基氧基，
(8)羟基，
(9)硝基，
(10)氰基，
(11)氨基，
(12)一-或二-C1-6烷基氨基，
(13)除氨基上的氮原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子并被C1-6烷基取代的5-员至9-员环状氨基，
(14)C1-6烷基羰基氨基，
(15)C1-6烷基磺酰氨基，
(16)C1-6烷氧羰基，
(17)羧基，
(18)C1-6烷基羰基，
(19)氨基甲酰基，
(20)一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基，
(21)C1-6烷基磺酰基，和
(22)氧代基；
C环是
(ⅰ)具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子并且非强制性地具有1至5个选自如下取代基的5-员至9-员杂环，
(1)卤原子，
(2)非强制性卤代的C1-10烷基，
(3)氨基-取代的C1-4烷基，
(4)一-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，
(5)羧基-取代的C1-4烷基，
(6)C1-4烷氧羰基-取代的C1-4烷基，
(7)羟基-取代的C1-4烷基，
(8)C3-10环烷基，
(9)硝基，
(10)氰基，
(11)羟基，
(12)非强制性卤代的C1-10烷氧基，
(13)非强制性卤代的C1-4烷硫基，
(14)氨基，
(15)一-或二-C1-4烷基氨基，
(16)除氨基上的氮原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员环状氨基，
(17)C1-4烷基羰基氨基，
(18)氨基羰氧基，
(19)一-或二-C1-4烷基氨基羰氧基，
(20)C1-4烷基磺酰氨基，
(21)C1-4烷氧羰基，
(22)芳烷氧羰基，
(23)羧基，
(24)C1-6烷基羰基，
(25)C3-6环烷基羰基，
(26)氨基甲酰基，
(27)一-或二-C1-4烷基氨基甲酰基，
(28)C1-6烷基磺酰基和
(29)除碳原子外具有1至4个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子，并且非强制性地被1至3个非强制性卤代的的C1-4烷基的5-员或6-员芳香单环杂环基；或
(ⅱ)具有1至5个选自如下取代基的3-员至10-员环状烃基，
(1)卤原子，
(2)非强制性卤代的C1-10烷基，
(3)氨基-取代的C1-4烷基，
(4)一-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，
(5)羧基-取代的C1-4烷基，
(6)羟基-取代的C1-4烷基，
(7)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，
(8)C3-10环烷基，
(9)硝基，
(10)氰基，
(11)羟基，
(12)非强制性卤代的C1-10烷氧基，
(13)非强制性卤代的C1-4烷硫基，
(14)氨基，
(15)一-或二-C1-4烷基氨基，
(16)除氨基上的氮原子外非强制性地具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员环状氨基，
(17)C1-4烷基羰基氨基，
(18)氨基羰氧基，
(19)一-或二-C1-4烷基氨基羰氧基，
(20)C1-4烷基磺酰氨基，
(21)C1-4烷氧羰基，
(22)芳烷氧羰基，
(23)羧基，
(24)C1-6烷基羰基，
(25)C3-6环烷基羰基，
(26)氨基甲酰基，
(27)一-或二-C1-4烷基氨基甲酰基，
(28)C1-6烷基磺酰基和
(29)除碳原子外具有1至4个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子，并且可以被1至3个非强制性卤代的的C1-4烷基取代的5-员或6-员芳香单环杂环基；
Z环是除Y和氮原子外非强制性地具有至少一个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子并且非强制性地具有1至5个选自如下取代基的5-员至12-员杂环，
(1)C1-6烷基，
(2)C2-6烯基，
(3)C2-6炔基，
(4)C3-8环烷基，
(5)C3-8环烷基-C1-4烷基，
(6)C6-14芳基，
(7)硝基，
(8)氰基，
(9)羟基，
(10)C1-4烷氧基，
(11)C1-4烷硫基，
(12)氨基，
(13)一-或二-C1-4烷基氨基，
(14)除氨基上的氮原子外非强制性地具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员环状氨基，
(15)C1-4烷基羰基氨基，
(16)C1-4烷基磺酰氨基
(17)C1-4烷氧羰基，
(18)羧基，
(19)C1-6烷基羰基，
(20)氨基甲酰基
(21)一-或二-C1-4烷基氨基甲酰基，
(22)C1-6烷基磺酰基，
(23)氧代基，和
(24)硫代基，
(Ⅲ)如(Ⅰ)中定义的药物组合物，其中Ra和Rb相同或不同并且独立地表示氢原子或选自如下的取代基：
(1)卤原子，
(2)非强制性地具有1至5个选自如下组成的一组取代基的C1-6烷基
  (a)羟基，
  (b)C1-6烷氧基，
  (c)C1-6烷硫基，
  (d)氨基，
  (e)C1-7酰基氨基，
  (f)一-或二-C1-6烷基氨基，
  (g)一-或二-C3-8环烷基氨基，
  (h)除氨基上的氮原子外可以具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员环状氨基，
  (i)C1-4烷基磺酰氨基，
  (j)C1-6烷基-羰氧基和
  (k)卤原子，
(3)除氨基上的氮原子外可以具有1至3个(优选1或2个)选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子并可以被C1-6烷基取代的5-员至9-员(优选6-员)环状氨基，
(4)羧基，
(5)氨基甲酰基，
(6)一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基；或
Ra和Rb彼此键连形成A环，而A环是除碳原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员芳香杂环基(优选吡啶环)，它可以被C1-6烷基取代；
B环是可以被选自(ⅰ)被羟基非强制性取代的C1-6烷基，(ⅱ)C1-6烷基羰基(包括甲酰基)和(ⅲ)羧基组成的一组取代基取代的C6-14芳基(优选苯环)；
C环是可以被1至3个选自(ⅰ)卤原子，(ⅱ)非强制性卤代的C1-10烷基和(ⅲ)C1-10烷氧基组成的一组取代基取代的C6-14芳基(优选苯环)；
Z环是除Y和氮原子外非强制性地具有至少一个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子并且可以被1至3个选自(ⅰ)C1-6烷基，(ⅱ)羟基和(ⅲ)氧代基组成的一组取代基取代的5-员至12-员杂环；
(Ⅳ)如(Ⅰ)中定义的药物组合物，包括下式表示的化合物或其盐：其中R1是C1-6烷基，R2是C1-6烷氧基，非强制性卤代的C1-6烷基，卤原子，羟基或C7-15芳烷氧基，X是选自由氢原子，C1-6烷基和卤原子组成的一组的1至5个基团，条件是(1)当R1是甲基，而R2是三氟甲基时，X是卤原子，和(2)当R1是甲基，而R2是甲氧基时，X是氢原子或卤原子，
(Ⅴ)如(Ⅰ)中定义的药物组合物，它包括(9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘或其盐，
(Ⅵ)如(Ⅰ)中定义的药物组合物，它包括(9R)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘或其盐，
(Ⅶ)如(Ⅰ)中定义的药物组合物，它包括(9R)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘或其盐，
(Ⅷ)(9S)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-甲基-5-(4-甲基)苯基-6，13-二氧代-[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘，
(Ⅸ)下式表示的化合物或其盐：
Figure 9980308600251
其中R1是C1-6烷基，R2是C1-6烷氧基，非强制性卤代的C1-6烷基，卤原子，羟基或C7-15芳烷氧基，X是选自由氢原子，C1-6烷基和卤原子组成的一组的1至5个基团，条件是(1)当R1是甲基，而R2是三氟甲基时，X是卤原子，和(2)当R1是甲基，而R2是甲氧基时，X是氢原子或卤原子，
(Ⅹ)如(Ⅸ)中定义的化合物，其中R1是C1-3烷基，R2是C1-3烷氧基，非强制性卤代的C1-3烷基，卤原子，羟基或苄氧基，X是卤原子，或1或2个选自由C1-3烷基和卤原子组成的一组基团，
(Ⅺ)如(Ⅸ)中定义的化合物，其中R1是甲基，而R2是甲氧基，乙氧基，异丙氧基，甲基，三氟甲基，氯原子，羟基或苄氧基，X是氢原子，甲基，或1或2个氯或氟原子，
(Ⅻ)如(Ⅸ)中定义的化合物是(9R)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘，
(Ⅷ)如(Ⅸ)中定义的化合物的前药，
(ⅪⅤ)生产如(Ⅸ)中定义的化合物的方法，其特征在于环化下式化合物或其盐：其中D和E表示能与相邻于E的氮原子一起形成下式基团的基团：
Figure 9980308600262
L是离去基，其它符号与(Ⅸ)中的意义相同，
(ⅩⅤ)包含如(Ⅸ)定义化合物的药物组合物，
(ⅩⅥ)包含如(Ⅸ)定义化合物的用于拮抗速激肽受体的组合物，
(ⅩⅤⅢ)包含如(Ⅸ)定义化合物的用于拮抗P物质受体的组合物，
(ⅩⅤⅢ)包含如(Ⅸ)定义化合物的用于拮抗神经激肽A受体的组合物，
(ⅪⅩ)包含如(Ⅸ)定义化合物的用于预防或治疗排尿疾病的药物组合物，
(ⅩⅩ)包含如(Ⅸ)定义化合物的用于预防或治疗气喘，风湿性关节炎，骨关节炎，疼痛，咳嗽，过敏性肠综合征或呕吐疾病的药物组合物，
(ⅩⅪ)下式化合物或其盐在生产用于预防或治疗抑郁，焦虑，燥狂抑郁病或精神变态的组合物的用途，其中M环是杂环，其中 是-N=C＜，-CO-N＜或-CS-N＜之一；Ra和Rb彼此键连形成A环，或者它们相同或不同，并且独立地表示氢原子，或在M环上的取代基；
A环和B环独立地表示非强制性取代的碳环或杂环，条件是它们中的至少一个是非强制性取代的杂环；
C环是非强制性取代的碳环或杂环；
Z环是非强制性取代的含氮杂环；和
n是1至6的整数，
(ⅩⅩⅡ)预防或治疗哺乳动物排尿疾病的方法，该方法包括对需要的主体施用有效量的下式化合物或其盐：其中M环是杂环，其中 是-N=-C＜，-CO-N＜或-CS-N＜之一；Ra和Rb彼此键连形成A环，或者它们相同或不同，并且独立地表示氢原子，或在M环上的取代基；
A环和B环独立地表示非强制性取代的碳环或杂环，条件是它们中的至少一个是非强制性取代的杂环；
C环是非强制性取代的碳环或杂环；
Z环是非强制性取代的含氮杂环；和
n是1至6的整数，
(ⅩⅪⅡ)如(Ⅸ)定义化合物用于生产拮抗速激肽受体的组合物的用途，
(ⅩⅪⅤ)如(Ⅸ)定义化合物用于生产拮抗P物质受体的药物组合物的用途，
(ⅩⅩⅤ)如(Ⅸ)定义化合物用于生产拮抗神经激肽A受体的药物组合物的用途，
(ⅩⅥ)如(Ⅸ)定义化合物用于生产治疗排尿疾病的药物组合物的用途，
(ⅩⅩⅤⅡ)如(Ⅸ)定义化合物用于生产治疗气喘，风湿性关节炎，骨关节炎，疼痛，咳嗽，过敏性肠综合征或呕吐疾病的药物组合物的用途，包括如(Ⅸ)定义化合物，
(ⅩⅩⅩⅤⅢ)拮抗哺乳动物速激肽受体的方法，包括对需要的主体施用有效量的如(Ⅸ)定义化合物，
(ⅩⅪⅩ)拮抗哺乳动物P物质受体的方法，包括对需要的主体施用有效量的如(Ⅸ)定义化合物，
(ⅩⅩⅩ)拮抗哺乳动物神经激肽受体A的方法，包括对需要的主体施用有效量的如(Ⅸ)定义化合物，
(ⅩⅩⅪ)预防或治疗哺乳动物排尿疾病的方法，包括对需要的主体施用有效量的如(Ⅸ)定义化合物，和
(ⅩⅩⅫ)预防或治疗哺乳动物气喘，风湿性关节炎，骨关节炎，疼痛，咳嗽，过敏性肠综合征或呕吐疾病的方法，包括对需要的主体施用有效量的如(Ⅸ)定义化合物。
如上述(Ⅰ)中定义的化合物包括式(Ⅰa)化合物或其盐：
Figure 9980308600281
其中A环由Ra和Rb彼此键连形成，其它符号与前述相同。
用于本发明组合物中的杂环化合物(Ⅰ)是在EP-A-0733632中公开的化合物。
在上述式(Ⅰ)和(Ⅰa)中，M环是具有-N=C＜，-CO-N＜或-CS-N＜作为如下面这部分结构的杂环： 优选地，M环具有-CO-N＜或-N=C＜作为如下部分结构：
在上述(Ⅰ)和(Ⅰa)中，Ra和Rb彼此键连形成A环，或者这些是相同或不同的，并独立地表示氢原子或在M环上的取代基。
在M环上的取代基Ra和Rb包括，例如，卤原子，非强制性取代的烷基，非强制性卤代的烷氧基，非强制性卤代的烷硫基，环烷基，芳基，酰基氨基，酰氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，一-或二-烷基氨基，环状氨基(例如，除氮原子外非强制性地含有氧原子，硫原子等杂原子的环状氨基)，烷基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷氧羰基，羧基，烷基羰基，氨基甲酰基，一-或二-烷基氨基甲酰基，烷基磺酰基，氧代基，等等。
上述“卤原子”包括，例如，氟，氯，溴和碘原子。优选地，卤原子包括，例如，氟，氯和溴原子。
“非强制性取代的烷基”包括，例如，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，等等)，它们非强制性地具有1至5个选自羟基，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，等等)，C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，等等)，氨基，C1-7酰基氨基(例如甲酰基氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，丁酰基氨基，苯甲酰氨基，等等)，N-烷基氨基，羧基，硝基，一-或二-C1- 6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，等等)，非强制性取代的被一或二个碳环基团N-取代的氨基(例如，一-或二-C3 -8环烷基氨基，例如，环丙基氨基，环丁基氨基，环己基氨基；C6-10芳基氨基，例如，苯基氨基，等等)，非强制性取代的杂环基[例如，可以具有1至3个选自氮，氧和硫原子的5-员至9-员环氨基(例如，5-员或6-员非芳香环氨基，例如，哌啶子基，4-甲基哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，哌啶基，4-甲基哌啶基，4-乙基哌啶基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基；5-员或6-员芳香环氨基，例如，吡啶基，pyradyl，嘧啶基，哒嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，等等)，芳香杂环(例如，噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，等等)，非芳香杂环(例如，四氢吡啶基，二氢吡啶基，tetrahydropyradyl，四氢嘧啶基，四氢哒嗪基，二氢吡喃基，二氢吡咯基，二氢咪唑基，二氢吡唑基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，二氢噁唑基，二氢异噁唑基，六氢嘧啶基，六氢哒嗪基，四氢吡喃基，吡唑烷基，四氢噻吩基，四氢呋喃基，四氢噻唑基，四氢异噻唑基，四氢噁唑基，四氢异噁唑基等等)]，烷基磺酰氨基(例如C1-4烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，等等)，C1-6烷基羰氧基(例如，乙酰氧基和乙基羰氧基，等等)和卤原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)，等等。
优选地，“非强制性取代的烷基”包括非强制性地被1至4个卤原子取代的的C1-6烷基，尤其是非强制性卤代的C1-4烷基(例如，C1-4烷基和被1至3个卤原子取代的C1-4烷基等，如甲基，氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，1-(三氟甲基)乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，等等)，C1-6烷氧基-C1-6烷基(例如C1-4烷氧基-C1-4烷基，例如，甲氧基甲基，乙氧基甲基，异丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，等等)，C1-6烷硫基-C1-6烷基(例如C1-4烷硫基-C1-4烷基，例如，甲硫基甲基，乙硫基甲基，异丙硫基甲基，丁硫基甲基，甲硫基乙基，乙硫基乙基，等等)，氨基-C1-6烷基(优选氨基-C1-4烷基)，例如，氨基乙基，2-氨基乙基，2-氨基丙基，3-氨基丙基，2-氨基丁基，3-氨基丁基和4-氨基丁基，C1-7酰基氨基-C1-6烷基(例如甲酰基氨基甲基，乙酰基氨基甲基，丙酰基氨基甲基，丁酰基氨基甲基，苯甲酰基氨基甲基，等等)，一-C1-4烷基氨基-C1-6烷基(例如，一-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，例如，甲基氨基甲基，乙基氨基甲基，丁基氨基甲基，二甲基氨基甲基，二乙基氨基甲基，2-(N-甲基氨基)乙基，2-(N-乙基氨基)乙基，2-(N-甲基氨基)丙基，3-(N-甲基氨基)丙基，3-(N-甲基氨基)丁基，4-(N-甲基氨基)丁基，2-(N-二甲基氨基)乙基，2-(N-二甲基氨基)乙基，C3-10环烷基氨基-C1-6烷基(例如C3-10环烷基氨基-C1-4烷基，例如，环丙基氨基甲基，环丁基氨基甲基，环己基氨基甲基，苯基氨基甲基，等等)，除碳原子外非强制性地具有1至3个选自氮，氧和硫原子的5-员或6-员非芳香环氨基-C1-6烷基(例如5-员或6-员非芳香环氨基-C1-4烷基，例如，哌啶子基甲基，4-甲基哌啶子基甲基，吗啉代甲基，硫代吗啉代甲基，哌啶基甲基，4-甲基哌啶基甲基，哌啶子基乙基，吗啉代乙基，哌啶基乙基；5-员或6-员芳香环氨基-C1-4烷基，例如，吡啶基甲基，嘧啶基甲基，咪唑基甲基，吡啶基乙基，等等)，C1-6烷基磺酰基氨基-C1-6烷基(例如C1-6烷基磺酰基氨基-C1-4烷基，例如，甲基磺酰基氨基甲基，乙基磺酰基氨基甲基，甲基磺酰基氨基丁基，乙基磺酰基氨基乙基，等等)，C1-6烷基-羰氧基-C1-6烷基(例如C1-4烷基-羰氧基-C1-4烷基，例如甲基羰氧基甲基，乙基羰氧基甲基，丁基羰氧基甲基，甲基羰氧基乙基，乙基羰氧基乙基，等等)，等等。
“非强制性卤代的烷氧基”包括，例如，C1-6烷氧基或被1至5个卤原子等取代的C1-6烷氧基。这类烷氧基或卤代的烷氧基包括，例如，甲氧基，氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基和己氧基，等等。优选地，“非强制性卤代的烷氧基”包括C1-4烷氧基或被1至3个卤原子取代的C1-4烷氧基，例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，等等。
“非强制性卤代的烷硫基”包括，例如，C1-6烷硫基或被1至5个卤原子等取代的C1-6烷硫基。这类烷硫基或卤代的烷硫基包括，例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，4，4，4-三氟丁硫基，戊硫基和己硫基，等等。优选地，“非强制性卤代的烷硫基”包括C1-4烷硫基或被1至3个卤原子取代的C1-4烷硫基，例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，4，4，4-三氟丁硫基，等等。
而且，“环烷基”包括C3-10环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环辛基，等等)；“芳基”包括C6-10芳基(例如，苯基，等等)；“酰基氨基”包括，例如，C1-7酰基氨基(例如，甲酰基氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，丁酰基氨基和苯甲酰基氨基，等等)，等等。“酰氧基”包括，例如，C1-3酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基和丙酰氧基，等等)，等等。“一-或二-烷基氨基”包括，例如，一-或二-C1-4烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，和二乙基氨基，等等)，等等。“环状氨基”包括，例如，除氮原子之外非强制性地具有1至3个杂原子，如氧原子，硫原子等的5-员至9-员环状氨基(例如，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代和硫代吗啉代基，等等)，等等。“烷基羰基氨基”包括，例如，C1 -4烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基，丙酰基氨基和丁酰基氨基，等等)；“烷基磺酰基氨基”包括，例如，C1-4烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基，等等)；“烷氧羰基”包括，例如，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和丁氧羰基，等等)；“烷基羰基”包括，例如，C1-6烷基羰基(例如，甲酰基，甲基羰基，乙基羰基和丙基羰基，等等)；“一-或二-烷基氨基甲酰基”包括，例如，一-或二-C1-4烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基，等等)；“烷基磺酰基”包括，例如，C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基和丙基磺酰基，等等)，等等。
在上述式(Ⅰ)和(Ⅰa)中，A环和B环独立地表示非强制性取代的碳环或杂环，这些的至少一个是非强制性取代的杂环。
“碳环或杂环”包括，例如，(ⅰ)除碳原子外具有相同或不同的选自氮，硫和氧原子，优选1至3个这类杂原子的芳香杂环或非芳香杂环，或(ⅱ)由碳原子组成的环状烃环(碳环)，等等。
“芳香杂环”包括，例如，除碳原子外具有1至3个选自氮，氧和硫原子的5-员或6-员芳香杂环(例如，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，噻吩，呋喃，噻唑，异噻唑，噁唑和异噁唑环，等等)，等等。优选地，芳香杂环包括，例如，吡啶，吡嗪，和噻吩环，等等，以及吡咯和噻唑环，等等。特别优选的是(ⅰ)除碳原子外具有一个或两个氮原子的6-员含氮杂环(例如，吡啶和吡嗪环，等等)或(ⅱ)除碳原子外具有一个硫原子的5-员芳香杂环(例如，噻吩环，等等)，等等。
“非芳香杂环”包括，例如，除碳原子外具有1至3个选自氮，氧和硫原子的5-员至9-员，非芳香杂环，优选5-员或6-员非芳香杂环，等等。
例如，A环包括四氢吡啶，二氢吡啶，四氢吡嗪，四氢嘧啶，四氢哒嗪，二氢吡喃，二氢吡咯，二氢咪唑，二氢吡唑，二氢噻吩，二氢呋喃，二氢噻唑，二氢异噻唑，二氢噁唑和二氢异噁唑环，等等；B环除上述的环之外，还包括哌啶，哌嗪，六氢嘧啶，六氢哒嗪，四氢吡喃，吗啉，吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，四氢噻吩，四氢呋喃，四氢噻唑，四氢异噻唑，四氢噁唑和四氢异噁唑环，等等。优选地，A环包括，例如，除碳原子外具有一个或两个氮原子的6-员非芳香杂环(例如，四氢吡啶，四氢嘧啶和四氢哒嗪环，等等)，等等，并且特别优选地是四氢吡啶环，等等。优选地，B环包括，例如，除碳原子外具有一个或2个氮原子的6-员非芳香杂环(例如，哌啶和哌嗪环，等等)，等等，并且特别优选地是哌嗪环，等等。
“环状烃环(碳环)”包括，例如，3-员至10-员(例如，5-员至9-员)环状烃环，优选5-员或6-员环状烃环，等等。例如，A环包括苯，C3-10环烯(例如，环丁烯，环戊烯，环己烯，环庚烯，环辛烯，等等)，等等。环烯优选地是C5-6环烯(例如，环戊烯，环己烯，等等)，等等。B环包括，除上述环之外，C3-10环烷(例如，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷，等等)，等等。环烷优选地是C5-6环烷(例如，环己烷，环戊烷，等等)，等等。优选地，A环包括，例如，诸如苯和环己烷的6-员碳环，特别优选的是苯环，等等。B环优选地包括，例如，6-员碳环例如苯和环己烷，等等。特别优选的是苯环。
A环和B环的至少一个是非强制性取代的杂环。A环和B环都可以是非强制性取代的杂环。优选地，A环和B环之一是1)非强制性取代的芳香环，另一个是2)非强制性取代的芳香杂环(优选地，芳香杂环)。
上述1)“芳香环”包括，例如，(ⅰ)上述“芳香杂环”，即，非强制性取代的，除碳原子外具有相同或不同的选自氮，硫和氧原子，优选1至3个这类杂原子的5-员或6-员芳香杂环(例如，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，噻吩，呋喃，噻唑，异噻唑，噁唑和异噁唑环，等等)，或(ⅱ)非强制性取代的苯环。
对于上述1)“非强制性取代的芳香环”的取代基，例如，涉及到与本文下面提到的A环和B环相同的取代基。上述2)“非强制性取代的芳香杂环”包括，例如，与上述“5-员或6-员芳香杂环”相同的芳香杂环。对于上述2)“非强制性取代的芳香杂环”的取代基，例如，涉及到与本文下面提到的A环和B环相同的取代基。“5-员或6-员芳香杂环”优选地包括与本文前述“芳香杂环”相同的杂环。
更优选地，A环和B环之一是非强制性取代的芳香杂环(例如，5-员或6-员芳香杂环)，而另一个是非强制性取代的苯环。
对于由A环和B环表示的非强制性取代的“碳环或杂环”，“芳香杂环”，“非芳香杂环”，“环状烃环”，“芳香环”和“苯环”，包括，例如，卤原子，非强制性取代的烷基，非强制性卤代的烷氧基，非强制性卤代的烷硫基，芳基，酰基氨基，酰氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，一-或二-烷基氨基，环状氨基(例如，除氮原子外，非强制性地具有选自氧原子，硫原子，等等杂原子的环状氨基)，烷基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烷氧羰基，羧基，烷基羰基，氨基甲酰基，一-或二-烷基氨基甲酰基，烷基磺酰基，氧代基，等等。
A环和B环可以带有的“卤原子”包括，例如，氟，氯，溴和碘原子。优选地，卤原子包括，例如，氟，氯和溴原子(尤其是氟和氯原子，等等)。
A环和B环可以带有的“非强制性取代的烷基”包括，例如，非强制性地具有1至5个选自羟基，氨基，羧基，硝基，一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，等等)，C1-6烷基羰基(例如，乙酰氧基和乙基羰氧基，等等)和卤原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，等等)，等等。特别优选的是非强制性卤代的烷基，例如，C1-6烷基，和被1至4个卤原子取代的C1-6烷基。这类烷基和卤代的烷基包括，例如，甲基，氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，1-(三氟甲基)乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，4-三氟甲基丁基，己基，6，6，6-三氟己基和5-三氟甲基戊基，等等。
更优选地，“非强制性取代的烷基”包括非强制性卤代的C1-4烷基，例如，C1-4烷基和被1至3个卤原子取代的C1-4烷基，如甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，2-三氟甲基乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，等等。
A环和B环可以带有的“非强制性卤代的烷氧基”包括，例如，C1-6烷氧基和被1至5个如上所述的卤原子取代的C1-6烷氧基，等等。这类烷氧基或卤代的烷氧基包括，例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基和己氧基，等等。优选地，“非强制性卤代的烷氧基”包括C1-4烷氧基或被1至3个卤原子取代的C1-4烷氧基，例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，等等。
A环和B环可以带有的“非强制性卤代的烷硫基”包括，例如，C1-6烷硫基和被1至5个如上所述的卤原子取代的C1-6烷硫基，等等。这类烷硫基或卤代的烷硫基包括，例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，4，4，4-三氟丁硫基，戊硫基和己硫基，等等。优选地，“非强制性卤代的烷硫基”包括C1-4烷硫基或被1至3个卤原子取代的C1-4烷硫基，例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，4，4，4-三氟丁硫基，等等。
作为取代基的芳基包括C6-10芳基(例如，苯基，等等)；酰基氨基包括，例如，C1-7酰基氨基(例如，甲酰基氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，丁酰基氨基和苯甲酰基氨基，等等)，等等。酰氧基包括，例如，C1-3酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基和丙酰氧基，等等)，等等。一-或二-烷基氨基包括，例如，一-或二-C1-4烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，等等)，等等。环状氨基包括，例如，除氮原子外非强制性地具有1至3个杂原子，如氧原子，硫原子等等的5-员至9-员环状氨基(例如，吡咯烷基，哌啶子基和吗啉代基，等等)，等等。烷基羰基氨基包括，例如，C1-4烷基羰基氨基(例如，乙酰基氨基，丙酰基氨基和丁酰基氨基，等等)；烷基磺酰基氨基包括，例如，C1-4烷基烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基，等等)；烷氧羰基包括，例如，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和丁氧羰基，等等)；烷基羰基包括，例如，C1-6烷基羰基(例如，甲酰基，甲基羰基，乙基羰基和丙基羰基，等等)；一-或二-烷基氨基甲酰基包括，例如，一-或二-C1-4烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基，等等)；烷基磺酰基包括，例如，C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基和丙基磺酰基，等等)，等等。
本文的“非强制性卤代的”意指如果是取代的，则卤原子数为1至5，优选1至3。
对于非强制性取代的A环和B环优选的取代基包括卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基，非强制性卤代的C1-4烷氧基，非强制性卤代的C1-4烷硫基，C1-3酰氧基，羟基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，羧基，C1-4烷氧羰基，氧代基，等等。
对于非强制性取代的A环和B环更优选的取代基包括卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基，非强制性卤代的C1-4烷氧基，羟基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-3酰氧基，氧代基，等等。尤其优选的是卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基，非强制性卤代的C1-4烷氧基，等等。
如果有的话，A环和B环的取代基可以在任何可取代的位置。如果该环被两个或多个取代基取代，取代基可以相同或不同。取代基的数量可以是1至4个，优选1至3个。
如果A环和／或B环具有氮原子，该环可以形成季盐。例如，它可以与卤素离子(例如，Cl-，Br-，I-，等等)或其他阴离子如硫酸根离子，羟基离子等等形成盐。
关于“A环”：
对于A环优选的碳环是由碳原子组成的非强制性取代的碳环，例如，包括式(A-1)的环：其中……指单键或双键，下文也同样如此；A1表示卤原子(例如，氟和氯原子，等等)，非强制性卤代的C1-4烷基(例如，甲基，异丙基，三氟甲基，三氯乙基，乙基，2，2，2-三氟乙基和五氟乙基，等等)，非强制性卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，和五氟乙氧基，等等)；
或式(A-2)的环：其中A2和A3相同或不同，并且独立地表示卤原子(例如，氟和氯原子，等等)，非强制性卤代的C1-4烷基(例如，甲基，异丙基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，和五氟乙基，等等)，或非强制性卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，和五氟乙氧基，等等)；
更优选的碳环包括，例如，式(A-3)的苯环：其中A4和A5相同或不同，并且独立地表示卤原子(例如，氟和氯原子，等等)，非强制性卤代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基和异丙基，等等)。
也优选的是式(A-4)的非强制性取代的苯环：
Figure 9980308600371
特别是其中的符号具有如上所述的意义。
对于上述式子的碳环，特别优选的是被下式取代基取代的：
(1)其中A1是卤原子(例如，氟和氯原子，等等)，或非强制性取代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，乙基和异丙基，等等)的碳环。
(2)其中A2和A3相同或不同并且独立地表示非强制性卤代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，乙基，和异丙基，等等)，或非强制性卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，和乙氧基，等等)的碳环。
(3)其中A4和A5相同或不同并且独立地表示C1-4烷基(例如，甲基，乙基和异丙基，等等)的碳环。
(4)其中A1是卤原子(例如，氟和氯原子，等等)的碳环。
(5)其中A2和A3相同或不同并且独立地表示C1-4烷氧基(例如，甲氧基和乙氧基，等等)的碳环。
A环优选的芳香杂环或非芳香杂环是5-员或6-员芳香杂环或非芳香杂环，包括，例如，吡啶，吡嗪，噻吩，四氢吡啶，吡咯和噻唑环，等等。具体地，例如，优选的是式(A-5)的杂环：
Figure 9980308600373
作为A环的非强制性取代的芳香或非芳香杂环的优选的例子，提到的有非强制性地具有一个或两个选自氧代基，非强制性取代的烷基(与非强制性取代的A环和B环的取代基具有相同意义)，C6-10芳基(例如，苯基，等等)和卤原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)的取代基的吡啶，吡嗪，噻吩，四氢吡啶，吡咯和噻唑环，等等。具体地，例如，优选的是式(A-6)的芳香或非芳香杂环：
Figure 9980308600381
其中D1表示氢原子，卤原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)；E1表示C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基和异丙基，等等)；具有(ii)的部分结构的化合物与卤素离子(例如，Cl-，Br-，I-，等等)，硫酸根离子，羟基离子等等形成季氨盐；G表示氢原子或C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基和异丙基，等等)；J表示氢原子，C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基和异丙基，等等)或C6-10芳基(例如，苯基，等等)。
A环优选地是5-员或6-员含氮杂环，例如，(i)除碳原子外具有一个或两个氮原子的6-员芳香含氮杂环(例如吡啶和吡嗪环，等等)，(ii)除碳原子外具有一个或两个氮原子的6-员非芳香杂环(例如，四氢吡啶，四氢嘧啶和四氢哒嗪环，等等)，等等。尤其优选地是，A环是芳香含氮杂环，特别是吡啶环等等。
更优选地，A环是可以被1至3个选自卤原子或C1-4烷基的取代基取代的吡啶环。
对于B环，优选的碳环是由碳原子组成的非强制性取代的碳环，例如，包括式(B-1)的环：
Figure 9980308600391
其中B1表示卤原子，非强制性地被羟基取代或非强制性卤代的C1-4烷基，非强制性卤代的C1-4烷氧基，C1-6烷基羰基或羧基；
式(B-2)的环：其中B2和B3相同或不同，并且独立地表示卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基或非强制性卤代的C1-4烷氧基；和式(B-3)的环：其中B4，B5和B6相同或不同，并且独立地表示卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基或非强制性卤代的C1-4烷氧基。
更优选的是式(B-4)的碳环：
Figure 9980308600401
其中B7，B8和B9相同或不同，并且独立地表示卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基或非强制性卤代的C1-4烷氧基。
还更优选的是式(B-5)的碳环：
Figure 9980308600402
其中B10表示卤原子，非强制性地被羟基取代或被非强制性卤代的C1-4烷基，非强制性卤代的C1-4烷氧基，C1-6烷基羰基或羧基。
在上述式子中，对于B1至B10任意一个的卤原子包括，例如，氟，氯和溴原子，等等；非强制性卤代的C1-4烷基包括，例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，1，1，2，2-四氟乙基，五氟乙基，丙基，2，2，3，3-四氟丙基和异丙基，等等；非强制性卤代的C1-4烷氧基包括，例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，2，2，3，3-四氟丙氧基和异丙氧基，等等。
在上述式子中，C1-6烷基羰基包括，例如，甲酰基，乙酰基。
B环也优选地是非强制性取代的苯环，包括，例如，式(B-6)的苯环：
Figure 9980308600411
更优选的是式(B-7)的苯环：
尤其优选的是式(B-8)的苯环：
在这些式子中，各符号具有与上述相同的意义。
对于上述式子中的取代基，例如，尤其优选的如下：
(1)B1，B2，B3，B4，B5和B6相同或不同，并且独立地表示，卤原子(例如氟和氯原子，等等)或非强制性卤代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，乙基和异丙基，等等)。
(2)B1，B2，B3，B4，B5和B6相同或不同，并且独立地表示非强制性卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基和乙氧基，等等)。
(3)B7，B8和B9表示卤原子(例如氟和氯原子，等等)。
(4)B10表示氟原子。
(5)B10表示C1-4烷基(例如，甲基，等等)。
(6)B1或B10表示可以被羟基取代的C1-6烷基(例如，羟甲基，等等)，C1-6烷基羰基(例如，甲酰基，乙酰基，等等)，羧基。
更优选的非强制性取代的苯环是式(B-9)的苯基：
作为B环的芳香杂环或非芳香杂环的优选的例子，提到的有5-员或6-员芳香杂环或非芳香杂环，如吡啶，噻吩和哌啶环，等等。这些环可以非强制性地被对于A环为优选的取代基的前述取代基取代。
当B环是芳香杂环或非芳香杂环时，特别优选地包括，例如，式(B-10)的杂环：
Figure 9980308600421
当A环和B环的一个或两个是杂环时，该环也优选地是未取代的。
A环和B环优选的组合(1)如下：
(1)A环和B环之一是除碳原子外具有一个或两个选自氮和硫原子的杂原子的5-员或6-员杂环(例如，吡啶，吡嗪，噻吩，四氢吡啶，哌啶和哌嗪环，等等)，它可以非强制性地被C1-4烷基(例如，甲基，乙基和异丙基，等等)取代。
A环和B环的另一个是非强制性地被1至3个选自卤原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)，非强制性卤代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，2，2，2-三氯乙基，丙基和异丙基，等等)，和非强制性卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，丙氧基和异丙氧基，等等)取代的苯环。
A环和B环更优选的组合(2)如下：
(2)A环和B环之一是除碳原子外具有一个或两个选自氮和硫原子的杂原子的5-员或6-员芳香杂环(例如，吡啶，吡嗪和噻吩环，等等)。
A环和B环的另一个是非强制性地被1至3个选自卤原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)，非强制性卤代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，2，2，2-三氯乙基，丙基和异丙基，等等)，和非强制性卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，丙氧基和异丙氧基，等等)取代的苯环。
特别优选地，A环是非强制性取代的如上所述的芳香杂环(例如，非强制性取代的5-员或6-员芳香杂环，尤其是吡啶环)，而B环是非强制性取代的苯环。
在上述式(Ⅰ)和(Ⅰa)中，C环表示非强制性取代的碳环或非强制性取代的杂环。碳环或杂环可以具有1至5个，优选地1至3个相同或不同的取代基。该取代基可以在碳环或杂环的任何位置。
碳环包括上面对“A环和B环”所指的“环状烃(碳环)环”，例如，3-员至10-员环状烃环如苯，C3-10环烯(例如，环丁烯，环戊烯，环己烯，环庚烯，环辛烯，等等)，C3-10环烷(例如，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷，等等)，等等，优选5-员或6-员环状烃环。其中，优选的是诸如苯，环己烯和环己烷等的6-员碳环，等等。特别优选的是苯环。
诸如上述苯环的碳环的取代基包括，例如，卤原子(例如，氟，氯，溴和碘原子)，非强制性卤代的C1-10烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，异丙基，3，3，3-三氟丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，全氟丁基，戊基，己基，辛基和癸基，等等)，氨基取代的C1-4烷基(例如氨基甲基和2-氨基乙基，等等)，一-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基(例如，甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基，2-氨基乙基和2-二甲基氨基乙基，等等)，等等，羧基取代的C1-4烷基(例如，羧甲基和羧乙基，等等)，C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基(例如，甲氧羰基乙基和乙氧羰基乙基，等等)，羟基取代的C1-4烷基(例如，羟基甲基和羟基乙基，等等)，C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基(例如，甲氧基乙基和乙氧基乙基，等等)，C3-10环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基，等等)，硝基，氰基，羟基，非强制性卤代的C1-10烷氧基(例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氯甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，全氟丁氧基，戊氧基，己氧基，辛氧基和癸氧基，等等)，非强制性卤代的C1-4烷硫基(例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基和丁硫基，等等)，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，等等)，环状氨基(例如，除氮原子外非强制性地含有1至3个诸如氧原子，硫原子等杂原子的环状氨基，具体的例子有，吡咯烷基，哌啶子基和吗啉代基，等等)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙酰基氨基，丙酰基氨基和丁酰基氨基，等等)，氨基羰氧基，一-或二-C1-4烷基氨基羰氧基(例如，甲基氨基羰氧基，乙基氨基羰氧基，二甲基氨基羰氧基和二乙基氨基羰氧基，等等)，C1-4烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基和丙基磺酰基氨基，等等)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基和异丁氧羰基，等等)，芳烷氧羰基(例如，苄氧羰基，等等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基和丁基羰基，等等)，C3-6环烷基羰基(例如，环己基羰基，等等)，氨基甲酰基，一-或二-C1-4烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基和二丁基氨基甲酰基，等等)，C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基和丙基磺酰基，等等)，等等。
碳C环可以被非强制性地取代，例如，被一个5-员或6-员芳香单杂环(例如，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基和三嗪基，等等)，等等取代，而该芳香单杂环可以非强制性地被1至3个非强制性卤代的C1- 4烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基和异丙基，等等)取代，等等。
作为碳C环(例如苯环)优选的取代基，例如，提到的有卤原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)，非强制性卤代的C1-6烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，异丙基，3，3，3-三氟丙基，丁基，仲丁基，叔丁基和全氟丁基，等等)，硝基，羟基，非强制性卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，3，3，3-三氟丙基和丁氧基，等等)，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基(例如，甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基，2-甲基氨基乙基和二甲基氨基乙基，等等)，一-或二-C1-4烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，等等)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基和乙氧羰基，等等)，羧基，氨基甲酰基，等等。
更优选的是卤原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)，非强制性卤代的C1 -4烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基，丙基，异丙基和叔丁基，等等)，非强制性卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基和丙氧基，等等)，二-C1-4烷基氨基(例如，二甲基氨基和二乙基氨基，等等)，C1-3酰氧基(例如，乙酰氧基，等等)，羟基，等等。优选地，取代基的数量为，例如，1至3个。
特别优选的是卤原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)，非强制性卤代的C1-4烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基，丙基，异丙基和叔丁基，等等)，非强制性卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基和丙氧基，等等)。
“非强制性取代的杂环”中的“杂环”包括，例如，除碳原子外具有1至4个相同或不同类型杂原子，如氮，氧，硫原子等的5-员至10-员杂环。具体地，该杂环包括，例如：
(1)5-员或6-员芳香单杂环，如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基和三嗪基，等等；
(2)9-员或10-员芳香稠杂环，如苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并异噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，嘌呤基，喋啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，丫啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，phenoxathinyl，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]哒嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基，1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基，等等；
(3)5-员至10-员非芳香杂环，如环氧丙烷基，氮杂环丁烷基，oxetanyl，thietanyl，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，吡嗪基，等等。
上述杂环(1)至(3)中，例如，除碳原子外具有1至3个杂原子如氮，氧和硫原子的5-员或6-员杂环被广泛应用。这类杂环包括，例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，等等。
作为非强制性取代的杂环的取代基，提到的有对于前述“非强制性取代的碳环”的那些取代基。
更优选地，C环包括非强制性取代的苯环(特别是取代的苯环)，例如，非强制性地被1至3个选自卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基，非强制性卤代的C1-4烷氧基，二-C1-4烷基氨基，C1-3酰氧基和羟基(尤其是被这类取代基取代的苯环)的苯环。具体地，优选的C环包括，例如，式(C-1)的非强制性取代的苯环：其中C1，C2和C3相同或不同，并且独立地表示氢原子，卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基，非强制性卤代的C1-4烷氧基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-3酰氧基和羟基；和式(C-2)的非强制性取代的苯环：
Figure 9980308600462
其中C4和C5相同或不同，并且独立地表示氢原子，卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基，非强制性卤代的C1-4烷氧基。
由C1，C2，C3，C4和C5的任意一个表示的卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基，非强制性卤代的C1-4烷氧基，一-或二-C1-4烷基氨基可以分别与上面提到的卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基，非强制性卤代的C1- 4烷氧基，一-或二-C1-4烷基氨基相同。
还更优选地，C环包括，例如，其中C1至C5如下的式(C-1)和(C-2)的苯环：
(1)C1，C2和C3相同或不同，并且独立地表示卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基或非强制性卤代的C1-4烷氧基；
(2)C1，C2和C3相同或不同，并且独立地表示卤原子或非强制性卤代的C1-4烷基；
(3)C1，C2和C3相同或不同，并且独立地表示卤原子；
(4)C1，C2和C3相同或不同，并且独立地表示非强制性卤代的C1-4烷基；
(5)C1，C2和C3相同或不同，并且独立地表示非强制性卤代的C1-4烷氧基；
(6)C4和C5相同或不同，并且独立地表示卤原子；
(7)C4和C5相同或不同，并且独立地表示非强制性卤代的C1-4烷基；
(8)C4和C5相同或不同，并且独立地表示非强制性卤代的C1-4烷氧基。
作为在上述方案(1)至(8)中“非强制性卤代的C1-4烷基”，“非强制性卤代的C1-4烷氧基”和“卤原子”的例子与前面提到的相同。
还更优选地，C环包括，例如，其中C4和C5如下的上式(C-2)的苯环：
(a)C4和C5之一是氢原子，而另一个是甲氧基；
(b)C4和C5都是氯原子；
(c)C4和C5之一是甲氧基，另一个是异丙氧基；
(d)C4和C5之一是甲氧基，另一个是1-甲氧基-1-甲基乙基；或
(e)C4和C5都是三氟甲基。
在上述式子中，Z环表示非强制性取代的含氮杂环。对于Z环的各种取代基，包括，例如，烷基(例如，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，等等)，烯基(例如，具有2至6个碳原子的烯基，优选具有2至4个碳原子的烯基，如乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，仲丁烯基，等等)，炔基(例如，具有2至6个碳原子的炔基，优选具有2至4个碳原子的炔基，如乙炔基，丙炔基，异丙炔基，丁炔基，异丁炔基和仲丁炔基，等等)，环烷基(例如，C3-8环烷基，优选C3-6环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基，等等)，环烷基-烷基(例如，C3-6环烷基-C1-4烷基，如环丙基甲基，环丙基乙基和环己基甲基，等等)，芳基(例如，具有6至14个碳原子的芳基，优选具有6至10个碳原子的芳基，如苯基，1-萘基，2-萘基，蒽基和菲基，等等，尤其是苯基)，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和丁氧基，等等)，C1-4烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基和丙硫基，异丙硫基，等等)，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，等等)，环状氨基(例如，除氮原子外非强制性地具有1至3个杂原子，如氧和硫原子的5-员至9-员环状氨基，具体地，例如，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代基和硫代吗啉代基，等等)，C1-4烷基羰基氨基(例如，乙酰基氨基，丙酰基氨基和丁酰基氨基，等等)，C1-4烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基，等等)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基和丙氧羰基，等等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基和丙基羰基，等等)，氨基甲酰基，一-或二-C1-4烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，等等)，C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基和丙基磺酰基，等等)，氧代基，硫代基，等等。取代基的数量根据Z环的大小为，例如，1至5，优选1，2个。
Z环可以是除Y和氮原子N之外非强制性地具有至少一个选自氮，氧和硫原子的杂原子的杂环，并且优选地是非强制性氧代的环。
Z环包括式(Z-1)的环：
Figure 9980308600481
其中D和E表示与E相邻的氮原子形成上述Z环的基团。
优选地，形成Z环的D和E独立地表示非强制性地具有氧代基的亚烷基，氧基亚烷基，或亚氨基亚烷基。非强制性地具有氧代基，由D和E表示的亚烷基优选地具有能够使Z环形成5-员至12-员环，优选5-员至9-员环的碳原子。构成D和E的亚烷基的碳原子数可以相同或不同。
优选地，D包括，例如，非强制性地具有氧代基的C1-7亚烷基，尤其是非强制性地具有氧代基的C1-5亚烷基，C1-7氧基亚烷基，尤其是C1-5氧基亚烷基，C1-7亚氨基亚烷基，尤其是C1-5亚氨基亚烷基。更优选地，D包括式-(CH2)m-(其中m是1至7)的亚烷基，式-O-(CH2)p-(其中p是1至7)的氧基亚烷基，式-NH-(CH2)q-(其中q是1至7)的亚氨基亚烷基。在这些式子中，m优选地是1至5，更优选地是2至5。
优选地，E包括，例如，非强制性地具有氧代基的C1-3亚烷基，更优选地是具有氧代基并具有一个或两个碳原子的亚烷基，还更优选地是非强制性地具有氧代基的亚甲基。
在Z环上可取代的氧代基的数量没有特别限制，但可以根据Z环的大小选自1至3个。其中Z环是5-员至10-员环，氧代基的数量是1，2。氧代基可以在至少一个D和／或E上取代。优选地，氧代基在Z环的E上取代。
优选地，在Z环上，D是具有1至5个碳原子，更优选地具有2至5个碳原子的亚烷基或氧基亚烷基，尤其是具有2至5个碳原子的亚烷基，而E是具有氧代基并具有1或2个碳原子的亚烷基，尤其是＞C=O。特别优选地，Z环包括，例如，式(Z-2)的5-员至9-员环：
Figure 9980308600491
其中各个m和p独立地表示1至5的整数。
在上述式子中，n表示1至6，优选1至3，特别优选1或2的整数。更优选地，n是1。
在上述通式(Ⅰ)和(Ⅰa)表示的化合物中，“M环”， “Ra”，“Rb”，“A环”，“B环”，“C环”，“Z环”和“n”的组合没有特别限制。这些可以适当地组合以构建化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)。优选的化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)通过结合“M环”， “Ra”，“Rb”，“A环”，“B环”，“C环”，“Z环”和“n”的优选方案而构建。
上述通式(Ⅰ)的化合物中，尤其是上述通式(Ⅰa)的化合物，优选的是(1)下列化合物或其药用盐。
式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物，其中：
A环和B环之一是除碳原子外具有一个或两个选自氮和氧原子的5-员或6-员杂环，而另一个是苯环，A环和B环可以非强制性地具有一个或两个选自卤原子和非强制性卤代的C1-4烷基的取代基；
C环是非强制性地具有1至3个选自卤原子，非强制性卤代的C1-6烷基(优选C1-4烷基)和非强制性卤代的C1-6烷氧基(优选C1-4烷氧基)的取代基的苯环；
构成Z环的D是-(CH2)m-(其中m是1至7)或-O-(CH2)p-(其中p是1至7)；
构成Z环的E是＞C=O；
-X…Y＜是-CO-N＜或-N=C＜；
n是1，
或其药用盐。
上述“5-员或6-员杂环”包括，例如，吡啶，吡嗪，吡咯，噻吩，噻唑，四氢吡嗪，哌啶，等等。具体地，A环包括上述式(A-5)的杂环，等等，B环包括上述式(B-7)和(B-8)，尤其是式(B-10)的苯环，等等。
上述“卤原子”包括，例如，氟，氯和溴原子，等等；“非强制性卤代的C1-4烷基”包括，例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，2-三氟甲基乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，等等；“非强制性卤代的C1-6烷基”除上述烷基和卤代的烷基外，包括戊基和己基，等等。
“非强制性卤代的C1-4烷氧基”包括，例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，等等；“非强制性卤代的C1-6烷氧基”除上述烷氧基和卤代的烷氧基外，包括戊氧基和己氧基，等等。
上述通式(Ⅰ)化合物中，尤其是上述通式(Ⅰa)化合物，也优选的是(2)下列化合物或其药用盐。
式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物，其中：A环是除碳原子外具有一个氮原子或一个硫原子的5-员或6-员杂环，例如，式(A-7)的杂环：
Figure 9980308600501
B环是非强制性地具有1至3个选自卤原子和非强制性卤代的C1-4烷基的取代基的苯环；
C环是非强制性地具有1至3个选自卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基和非强制性卤代的C1-4烷氧基的取代基的苯环；
构成Z环的D是-(CH2)m-(其中m是1至7)或-O-(CH2)p-(其中p是1至7)；
构成Z环的E是＞C=O；
-X…Y＜是-CO-N＜；
n是1，
或其药用盐。
作为“卤原子”，“非强制性卤代的C1-4烷基”和“非强制性卤代的C1-4烷氧基”，提到的有前述化合物(1)的那些基团。
更优选地，式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物，其中：Ra和Rb相同或不同，并且独立地表示卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基，非强制性卤代的C1-4烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷硫基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，C1-7酰基氨基-C1-6烷基，一-或二-C1-6烷基氨基-C1-4烷基，C3-10环烷基氨基-C1-6烷基，具有被C1-6烷基非强制性地取代的5-员或6-员环状氨基的C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基或C1-6烷基羰氧基-C1- 6烷基；或者
Ra和Rb相互连接形成被1至3个选自卤原子和C1-4烷基的取代基取代的吡啶环；
B环是非强制性地具有1至3个选自卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基和非强制性卤代的C1-4烷氧基的苯环；
C环是非强制性地具有1至3个选自卤原子，非强制性卤代的C1-4烷基和非强制性卤代的C1-4烷氧基，非强制性地被C1-4烷基取代的氨基，C1-3酰氧基和羟基的苯环；
Z环是非强制性地具有氧代基和非强制性取代的C1-4烷基或羟基的5-员至10-员含氮杂环；
-X…Y＜是-CO-N＜或-N=C＜，n整数是1，
或其药用盐。
优选的式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物包括，例如，下列通式的化合物：
Figure 9980308600511
其中D和E表示非强制性地具有氧代基的亚烷基，其它符号具有与前面相同的意义，和其盐。
优选地，D和E独立地表示非强制性地被氧代基取代的C1-3亚烷基。
优选的式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物包括，例如，下列通式的化合物：
Figure 9980308600521
其中m表示1至7的整数，其它符号具有与前面相同的意义，和其盐。
m优选地是2至5的整数。
在上述式子中，优选地Ra和Rb相同或不同，并且独立地表示卤原子或选自如下组成的一组取代基：
(1)卤原子，
(2)非强制性地具有1至5个选自如下组成的一组取代基的C1-6烷基
  (a)羟基，
  (b)C1-6烷氧基，
  (c)C1-6烷硫基，
  (d)氨基，
  (e)C1-7酰基氨基，
  (f)一-或二-C1-6烷基氨基，
  (g)一-或二-C3-8环烷基氨基，
  (h)除氨基上的氮原子外可以具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员环状氨基，
  (i)C1-4烷基磺酰氨基，
  (j)C1-6烷基-羰氧基和
  (k)卤原子，
(3)除氨基上的氮原子外，具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子，并被C1-6烷基取代的5-员至9-员环状氨基，
(4)羧基，
(5)一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基；或
Ra和Rb彼此键连形成A环，而A环是除碳原子外，具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员芳香杂环(优选吡啶环)，它可以被C1-6烷基取代；
B环是可以被选自由(ⅰ)非强制性地被羟基取代的C1-6烷基，(ⅱ)羧基和(ⅲ)C1-6烷基羰基(包括甲酰基)的取代基取代的C6-14芳基(优选苯基)；
C环是可以被1至3个选自由(ⅰ)卤原子(ⅱ)非强制性卤代的C1-10烷基和(ⅲ)C1-10烷氧羰基的取代基取代的C6-14芳基(优选苯基)；
Z环是除已经在Z环上的Y和氮原子外，非强制性地具有至少一个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子，并且非强制性地具有1至3个选自(ⅰ)C1-6烷基，(ⅱ)羟基和(ⅲ)氧代基的取代基的5-员至12-员杂环。
特别是(ⅰ)(9R)-7-(3，5-三氟甲基)苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘，(ⅱ)(9R)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘，(ⅲ)(9R)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘，(ⅳ)(9S)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-甲基-5-(4-甲基)苯基-6，12-二氧代-[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘，等等是优选的。
而且，在上式表示的化合物中，下式表示的化合物是新化合物：其中R1是C1-6烷基，R2是C1-6烷氧基，非强制性卤代的C1-6烷基，卤原子，羟基或C7-15芳烷氧基，X是1至5个选自由氢原子，C1-6烷基和卤原子组成的一组基团，条件是(1)当R1是甲基，而R2是三氟甲基时，X是卤原子，和(2)当R1是甲基，而R2是甲氧基时，X是氢原子或卤原子。
由R1，R2和X表示的“C1-6烷基”包括，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，等等，优选地为C1-3烷基如甲基，乙基，等等，更优选地是甲基。
作为由R2表示的C1-6烷基取代基的“卤原子”包括，例如，氟，氯，溴和碘原子。优选地，卤原子包括，例如，氯原子。
“非强制性卤代的C1-6烷基”包括，例如，三氯甲基，三氟甲基等等，而优选地“非强制性卤代的C1-6烷基”包括，例如，三氟甲基。
由R2表示的“C7-15芳烷氧基”包括，例如，苄氧基，苯基乙氧基等等，优选地“C7-15芳烷氧基”包括，例如，苯基乙氧基。
由R2表示的“卤原子”或X包括，例如，氟，氯，溴和碘原子。优选地，卤原子包括，例如，氯原子。
由R2表示的“C1-6烷氧基”包括，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，等等，优选地“C1-6烷氧基”包括，例如甲氧基，乙氧基，异丙氧基，等等，更优选地“C1-6烷氧基”包括，例如甲氧基。
取代苯基的X的数量为1至5。当X是C1-6烷基或卤原子时，它们的数量通常为1至3个，优选1或2个。虽然X的取代位置不受限制，但当X是C1-6烷基或卤原子时，例如当数量为1时，苯基的4-位是优选的，当数量为2时，苯基的3-或4-位是优选的。优选地，当数量为2时，X优选的例子是卤原子(特别是氯原子)等等。
在上面，R1优选的例子是C1-3烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，等等，更优选地是甲基，等等。R优选的例子是C1-3烷氧基如甲氧基，乙氧基，异丙氧基，等等，非强制性卤代的C1-3烷基如甲基，三氟甲基，等等，卤原子如2氯原子，等等，羟基或苄氧基。X优选的例子是氢原子，C1-3烷基如甲基，等等，或1个或2个卤原子如氧原子，氟原子，等等。特别是(9R)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-5-(4-氟代苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘是优选的。
当杂环化合物(Ⅰ)形成盐并被用于医药时，优选的是该盐是药用盐。
这类药用盐的例子包括与无机酸如盐酸，硫酸，磷酸，焦磷酸，氢溴酸，硝酸等的盐，或与有机酸如乙酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，丁二酸，柠檬酸，乳酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，棕榈酸，水杨酸，硬脂酸等的盐。
杂环化合物(Ⅰ)或其盐包括立体异构体如顺式-和反式-异构体，等等，外消旋体，以及光学活性形式如R-型，S-型，等等。根据Z环的大小，杂环化合物(Ⅰ)或其盐可以包括构象-依赖异构体。所有这些异构体都在杂环化合物(Ⅰ)或其盐的范围内。而且，水合物和非水合物也在杂环化合物(Ⅰ)或其盐的范围内。
化合物(Ⅰ)或其盐的前药指在生理条件下或由于酶，胃酸等的反应下，在活体内转化为杂环化合物(Ⅰ)或其盐的杂环化合物，即，(ⅰ)由于酶的作用通过氧化，还原，杂环水解等而转化为化合物(Ⅰ)或其盐的化合物；(ⅱ)由于胃酸而转化为杂环化合物(Ⅰ)或其盐的化合物，等等。
杂环化合物(Ⅰ)或其盐的前药的例子包括其中杂环化合物(Ⅰ)的氨基被酰基，烷基，磷酸等取代的化合物(例如其中杂环化合物(Ⅰ)的氨基被二十烷酰基，丙氨酰基，戊基氨基羰基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲氧羰基，四氢呋喃基，吡咯烷甲基，新戊酰氧甲基，叔丁基，等等取代的化合物)；其中杂环化合物(Ⅰ)的羟基被酰基，烷基，磷酸，硼酸等等取代的化合物(例如其中杂环化合物(Ⅰ)的羟基被乙酰基，棕榈酰基，丙酰基，新戊酰基，丁二酰基，富马酰基，丙氨酰基，二甲基氨基甲基羰基等取代的化合物)；其中杂环化合物(Ⅰ)的羧基被酯，酰胺等修饰的化合物(例如其中杂环化合物(Ⅰ)的羧基被乙酯，苯基酯，羧甲基酯，二甲基氨基甲基酯，新戊酰氧基甲基酯，乙氧羰氧基乙基酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基酯，环己氧羰基乙基酯，甲基酰胺，等等修饰的化合物)；等等。这些前药可以通过已知的方法从杂环化合物(Ⅰ)或其盐生产。
杂环化合物(Ⅰ)或其盐的前药可以是在如由Hirokawa出版公司(日本，东京)于1990年出版的“Pharmaceutical Research and Development”，Vol．7(Drugg Design)，pp．163-198中所述的生理条件下转化为杂环化合物(Ⅰ)的化合物。
杂环化合物(Ⅰ)，杂环化合物(Ⅰ’)或其盐可以根据在EP-A-0733632，尤其是其实施例中所述的方法，或其类似的方法生产。
具体地，杂环化合物(Ⅰ’)或其盐可以，例如，通过环化如下通式(Ⅱ)的化合物或其盐而生产：其中D和E表示能够与相邻于E的氮原子一起形成下式基团的基团：
Figure 9980308600561
L表示离去基，其它符号与上述定义的意义相同。
D，E和R1与前面定义的意义相同。在化合物(Ⅱ)中的离去基L包括，例如，卤原子(例如，氯，溴和碘原子，等等)，取代的磺酰氧基(甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基，等等)，等等。
化合物(Ⅱ)能够以游离化合物用于反应，但也能够以其盐(例如，化合物的碱金属盐，如锂，钠，钾等盐)应用。一般说来，反应在对反应惰性的溶剂中进行。作为溶剂，例如，优先使用的是任何卤代烃如二氯甲烷，氯仿，等等，腈类如乙腈，等等，醚类如二甲氧基乙烷，四氢呋喃，等等，非质子性极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，等等。
往反应体系中加入碱利于促进反应。作为碱，例如，利于应用的是任何无机碱(碱金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾，等等；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，碳酸氢钾，等等；碱金属碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾，等等；碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾，等等；氨化钠；醇盐如甲醇钠，乙醇钠，等等)，和有机碱(胺类如三甲基胺，三乙胺，二异丙基乙基胺，等等；环状胺如吡啶，等等)。
在上述环化中，也可以在反应之前用碱将化合物(Ⅱ)转化为其盐(例如，任何上述碱金属盐，碱土金属盐，等等)，代替使用碱。如果使用碱，其用量根据化合物(Ⅱ)的种类和所用的溶剂和其它反应条件而变化，并且一般为每摩尔所用化合物(Ⅱ)的1至10摩尔，优选1至5摩尔。
反应温度在，例如，约-50℃至约200℃之间，优选地在约-20℃至约150℃之间。反应时间根据所用的化合物(Ⅱ)的种类和其盐的种类，以及反应温度等而变化，例如1至72小时，优选1至24小时。
起始化合物(Ⅱ)可以根据在EP-A-0733632中所述的方法生产。
杂环化合物(Ⅰ)或其盐具有体外的速激肽受体拮抗活性，并且具有抑制由辣椒素诱导的气管血浆渗出功能(体内)。辣椒素(红辣椒的辣味的主要成分)是已知的物质，它通过刺激含有内源性神经激肽的C-纤维第一感觉神经而释放这类神经激肽，如SP，NKA和降钙素基因相关肽(CGRP)。因此，杂环化合物(Ⅰ)或其盐的血浆渗出抑制作用被认为是基于速激肽受体的拮抗活性。另外，杂环化合物(Ⅰ)或其盐是安全的，因为毒性低。
因此，具有这类优异的速激肽受体拮抗作用的杂环化合物(Ⅰ)或其盐作为预防和治疗哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，兔子，猫，狗，牛，羊，猴，人，等等)抑郁，焦虑，燥狂抑郁病或精神变态的安全医药是有用的。而且，杂环化合物(Ⅰ)或其盐作为预防和治疗Down’s综合征，肌萎缩性侧索硬化症(ALS；Lou Gehring’s病)，糖尿病性神经病，末梢神经病，支气管抽搐，慢性梗阻性肺病(COPD)，逆免疫反应如移植组织的排斥，在化疗中由细胞因子诱导的血浆渗出，由血管舒张和心绞痛引起的血流障碍，纤维组织炎症，春季结膜炎，刺激引起的瞳孔缩小，干眼综合征，增生性玻璃体视网膜病，湿疹，荨麻疹，晒斑，特应性皮炎，瘾癖如酒瘾，饮食失调(摄取食物的抑制)，应力相关的躯体失调，反射交感性营养不良如肩／手综合征，全身性红斑狼疮，纤维变性和胶原疾病如硬皮病和嗜曙红的小片肝病，小细胞癌如小细胞肺癌，Sjogren’s综合征，血脂蛋白过多症Ⅳ和Ⅴ，血色素沉着病，结节病，淀粉样变性，膀胱肌反射亢进和不能节制，关节硬化，良性前列腺肥大，与癌症有关的疼痛，慢性下背痛，偏头神经痛，疱疹神经痛，假肢痛，牙痛，神经痛，抗类鸦片性痛，内脏痛，外科痛，骨伤痛，分娩和生产期间的疼痛，烧伤引起的疼痛，分娩后的疼痛，心绞痛，泌尿生殖道相关的疼痛包括膀胱炎，脊髓创伤，中风，脑中风，肾衰竭，Huntinton’s舞蹈病等等的安全医药。
杂环化合物(Ⅰ’)也可以用作预防和治疗炎症和过敏性疾病(例如，特异性变态反应，皮炎，湿疹，牛皮癣，气喘，支气管炎，多痰，鼻炎，风湿性关节炎，骨关节炎，骨质疏松，多发性硬化，结膜炎，膀胱炎，等等)，疼痛，偏头痛，神经痛，搔痒，咳嗽，和中枢神经系统的附加性失调[例如，精神分裂症，Parkinson’s病，身心失调，痴呆(例如，Alzheimer，s病，等等)，等等]，消化疾病(例如，刺激性肠综合征(例如，排便失调如腹泻，便秘和粘液腹泻；腹痛，腹胀，等等)，溃疡性结肠炎，Crohn’s病，由螺旋脲酶-阳性革兰氏-阴性菌如幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)引起的疾病，等等)，呕吐(例如，恶心，干呕，急性呕吐，延缓性呕吐，恶心干呕，流行性呕吐，呕粪，晨呕，恶性孕吐，妊娠呕吐，喷射性呕吐，精神性呕吐，停留性呕吐，等等)，排尿失调(例如，频尿，尿失禁，等等)，循环障碍(例如，心绞痛，高血压，心机能不全，血栓形成，等等)和免疫病，等等的安全医药。更具体地，杂环化合物(Ⅰ’)或其盐可用作速激肽受体拮抗剂，和作为改善排尿失调如频尿，尿失禁等等疾病的制剂，甚至作为治疗这类排尿失调的医药。
包含本发明杂环化合物(Ⅰ)或其盐的药物制剂可以是粉剂，颗粒剂，片剂，胶囊等等的任何固体形式，和糖浆，乳剂，注射剂等任何液体形式。
本发明的预防和治疗组合物可以根据所生产的制剂形式通过任何常规的方法生产，例如，搀和，捏合，成粒，压片，包衣，灭菌，乳化，等等。例如，为了生产这类药物制剂，可参考在日本药典中对药物制剂的一般说明的特定条目。
在本发明的药物组合物中，化合物或其盐的含量虽然随制剂的形式而变化，但一般相对于各制剂的总重量为0．01至100％重量，优选0．1至50％重量，更优选0．5至20％重量。
当本发明的杂环化合物(Ⅰ)或其盐被用作上述药物时，它们可通过普通方法要么直接配制成固体或液体制剂，要么先与合适的药用载体，例如，赋形剂(例如，淀粉，乳糖，蔗糖，碳酸钙，磷酸钙，等等)，粘合剂(例如，淀粉，阿拉伯胶，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，结晶纤维素，藻酸，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，等等)，润滑剂(例如，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，等等)，崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙，滑石，等等)，稀释剂(例如，注射用水，生理盐水，等等)混合，以及非强制性地与添加剂(例如，稳定剂，防腐剂，着色剂，调味剂，增溶剂，乳化剂，缓冲剂，等渗剂，等等)混合后配制成固体或液体制剂，固体制剂如粉剂，细颗粒剂，颗粒剂，片剂，胶囊，等等，液体制剂如注射剂，等等，它们用于经口服或肠胃外给药。本发明药物组合物的剂量随杂环化合物(Ⅰ)或其药用盐的种类，给药途径，患者的状况和年龄等等变化。例如，本发明药物组合物对于成人抑郁症患者的口服剂量一般是约0．005至50mg／kg／天，优选约0．05至10mg／kg／天，更优选约0．2至4mg／kg／天的杂环化合物(Ⅰ)或其盐，可以每天给药一次，或者一天分两或三部分服用。
其它抗抑郁剂，抗焦虑剂，抗燥狂抑郁病药，抗精神病剂可以加入本发明的药物组合物中，或者可以与杂环化合物(Ⅰ)或其盐一起使用。
抗抑郁剂的例子有氟苯氧丙胺，舍曲林，帕罗西汀等等。
抗焦虑剂的例子有安定，丁螺环酮，氯羟安定，阿普唑仑等等。
抗燥狂抑郁病药的例子有碳酸锂，舒托必利，卡马西平，左美丙嗪等等。
抗精神病剂的例子有利培酮，奥氮平，quetiapine等等。
杂环化合物(Ⅰ)或其盐可以非强制性地与任何需要量的任何其它药物活性成分搀和而配制药物组合物。这类活性成分包括，例如，中枢神经系统的药物(例如，丙米嗪，等等)，抗胆碱能药物(例如，奥昔布宁，等等)，α1-受体阻断药物(例如，坦洛新，等等)，肌肉松弛剂(例如，巴氯芬，等等)，钾通道开通药物(例如，尼可地尔，等等)，钙通道阻断药物(例如，硝苯地平，等等)，等等。
在本发明的药物组合物中，杂环化合物(Ⅰ)或其盐之外的药物含量虽然随剂型而变化，但相对于各制剂的总量一般为0．01至80％重量，优选0．1至50％重量，更优选0．5至20％重量。
实施本发明的最佳方式
本发明将参照下面的实施例和参考例更详细地描述。但是，本发明不受这些实施例的限制，在不偏离本发明的范围内可以进行改变和修饰。
在下面参考例和实施例中柱层析的洗脱除非特别指出，都在TLC(薄层色谱)观察下进行。在TLC观察中，由Merk公司生产的60F254被用作TLC板，用于柱层析中的溶剂被用作展开剂。为了监测，使用UV监测器。作为柱层析的硅胶，使用由Merk公司生产的硅胶60(70-230目)。下文所称的室温一般指在约10℃至约35℃之间的温度。为了干燥提取液，使用硫酸钠或硫酸镁。
用于下面实施例和参考例的缩写的意义如下：
NMR：核磁共振谱
EI-MS：电子轰击质谱
SI-MS：二级离子化质谱
DMF：二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲亚砜
Hz：赫兹
J：偶合常数
m：多重峰
q：四重峰
t：三重峰
d：二重峰
s：单峰
b：宽带
like：大约
实施例
参考例1：
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(2-羟乙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
搅拌下，室温中，氮气氛中，将碘(催化量)加入镁(2．4g)的THF(30ml)悬浮液中，然后往其中滴加4-溴甲苯(17．0g)的THF(20ml)溶液，并搅拌1小时。在搅拌下，于0-5℃，将产生的混合物加入2，3-吡啶二羧酸酐(12．7g)的THF(50ml)溶液中，再搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。从反应混合物中蒸出溶剂，往残余物中加入水(30ml)，将其用盐酸调节至pH1．0。该混合物用二氯甲烷萃取，水洗并干燥。然后蒸出溶剂。往残余物中加入二氯甲烷(约10ml)，然后往其中加入异丙基醚(约70ml)。在室温下搅拌16小时，得到3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸无色晶体(5．0g)。
m．p．168-170℃(用二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．41(3H，s)，7．24(2H，d，J=8．4Hz)，7．62(2H，d，J=8．4Hz)，7．70(1H，dd，J=8．0，4．8Hz)，7．85(1H，dd，J=8．0，1．5Hz)，8．77(1H，dd，J=4．8，1．5Hz)。
(步骤2)
将在步骤1中所得的化合物(6．0g)，DMF(催化量)，亚硫酰氯(10ml)，THF(50ml)和二氯乙烷(50ml)的混合物回流3小时。蒸出溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(100ml)。往产生的溶液中加入亚氨基二乙腈(3．0g)和三乙胺(10ml)并在室温下搅拌16小时。然后，反应混合物依次用水，稀盐酸，碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥。蒸出溶剂后，得到N，N-二(氰基甲基)-3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶甲酰胺浅棕色晶体(4．3g)。m．p．166-168℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．44(3H，s)，4．55(2H，s)，4．69(2H，s)，7．31(2H，d，J=8．1Hz)，7．56(1H，dd，J=7．9，4．9Hz)，7．69(2H，d，J=8．1Hz)，7．94(1H，dd，J=7．9，1．6Hz)，8．78(1H，dd，J=4．9，1．6Hz)
C18H14N4O2的元素分析：
    计算(％)：C，67．92；H，4．43；N，17．60
    实测(％)：C，67．76；H，4．54；N，17．62
(步骤3)
将在步骤2所得的化合物(0．86g)，1，8-二氮杂双环[5．4．0]-7-十一碳烯(DBU)(1ml)和甲苯(40ml)的混合物回流1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后依次用水，稀盐酸，碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥。蒸出溶剂后，得到7-氰基甲基-7，8-二氢-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶腈浅棕色晶体(765mg)。
m．p．229-231℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．48(3H，s)，5．28(2H，s)，7．31(2H，d，J=8．2Hz)，7．40(2H，d，J=8．2Hz)，7．64(1H，dd，J=8．2，4．4Hz)，7．80(1H，dd，J=8．2，1．4Hz)，9．06(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)
C18H12N4O·0．2H2O的元素分析：
    计算(％)：C，71．14；H，4．11；N，18．43
    实测(％)：C，71．20；H，4．26；N，18．20
(步骤4)
将步骤3所得的化合物(2．35g)，盐酸(25ml)和乙酸(25ml)的混合物回流加热1．5小时。蒸出溶剂后，将水加入残余物中，产生的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，然后干燥。蒸出溶剂后，得到7-羧甲基-7，8-二氢-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶腈无色晶体(1．62g)。m．p．253-254℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．46(3H，s)，5．22(2H，s)，6．64(1H，bs，-CO2H)，7．32(2H，d，J=8．2Hz)，7．37(2H，d，J=8．2Hz)，7．62(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．82(1H，d，J=8．4Hz)，9．09(1H，d，J=4．4Hz)
C18H13N3O3·0．1H2O的元素分析：
    计算(％)：C，67．33；H，4．14；N，13．09
    实测(％)：C，67．28；H，4．19；N，13．00
(步骤5)
将羟基苯并三唑(770mg)和1，3-二环己基碳二亚胺(1．23g)加入步骤4所得的化合物(1．54g)的THF(50ml)溶液中，并在室温下搅拌3小时。然后，将硼氢化钠(550mg)加入反应混合物中，并在室温下搅拌20分钟。产生的反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后水洗并干燥，并蒸出溶剂。往残余物中加入二氯甲烷，滤出不溶物，并蒸出溶剂。往残余物中加入盐酸(50ml)并回流加热16小时。蒸出溶剂，往残余物中加入冰水。然后用碳酸钾水溶液使其成碱性，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶剂。得到6，8，9，11-四氢-5-(4-甲基苯基)-6，11-二氧[1，4]嗪并[3，4-g][1，7]二氮杂萘无色晶体(0．86g)。
m．p．247-249℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．45(3H，s)，4．48-4．72(4H，m)，7．12(2H，d，J=8．0Hz)，7．32(2H，d，J=8．0Hz)，7．55(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．68(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，9．01(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)
C18H14N2O3·0．2H2O的元素分析：
    计算(％)：C，67．76；H，4．68；N，9．04
    实测(％)：C，69．64；H，4．86；N，8．95
(步骤6)
将步骤5所得的化合物(410mg)和3，5-二(三氟甲基)苄基胺(1．2g)的混合物在氩气氛中于150℃加热2．5小时。冷却至室温后，往其中加入异丙基醚，得到标题化合物无色晶体(441mg)。
m．p．123-125℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．28(3H，s)，3．71(2H，m)，3．97(2H，m)，4．46(2H，d，J=5．2Hz)，7．00-7．20(4H，m)，7．37(1H，dd，J=8．4，4．2Hz)，7．52(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．66(2H，s)，7．76(1H，s)，8．51(1H，bs)，8．61(1H，dd，J=4．2，1．6Hz)
C27H21N3O3F6的元素分析：
    计算(％)：C，59．02；H，3．85；N，7．65
    实测(％)：C，58．95；H，3．95；N，7．52
参考例2
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7-(3-氯丙基)-7，8-二氢-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
将3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸(13．9g)，溴代丙二酸二乙酯(15．4g)，三乙胺(9．1ml)和THF(120ml)的混合物加热回流6小时。蒸出溶剂后，将乙酸乙酯加入残余物将其依次用水，稀盐酸，饱和食盐水溶液洗涤然后干燥。蒸出溶剂后，将油状残余物(20．5g)溶于THF(120ml)。在-78℃将DBU(4．2ml)加入溶液中。混合物在0℃搅拌15分钟，然后将溶剂浓缩。产生的浓缩物被倒入2N盐酸中，然后用碳酸氢钠调节至pH约为10。然后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，然后蒸出溶剂。得到5，6-二氢-5-羟基-5-(4-甲基苄基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶6，6-二羧酸二乙酯无色晶体(14．1g)。
m．p．148-149℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．06(3H，t，J=7．1Hz)，1．21(3H，t，J=7．1Hz)，2．31(3H，s)，3．95-4．30(4H，m)，4．65(1H，s)，7．15(2H，d，J=8．3Hz)，7．55(1H，dd，J=8．0，4．8Hz)，7．65(2H，d，J=8．3Hz)，8．47(1H，dd，J=8．0，1．4Hz)，8．86(1H，dd，J=4．8，1．4Hz)
C21H21NO7的元素分析：
    计算(％)：C，63．15；H，5．30；N，3．51
    实测(％)：C，63．09；H，5．16；N，3．47
用下述方法也可以得到同样的化合物。
将3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸(3．0g)，DMF(1滴)，亚硫酰氯(4．5ml)和THF(30ml)的混合物加热回流2小时。蒸发溶剂，并将晶状残余物溶于THF(50ml)。往溶液中加入羟基丙二酸二乙酯(4．1g)，然后在搅拌并在-10℃冷却下分批加入氢化钠(60％油状物)(646mg)。在-10℃搅拌30分钟后，将反应混合物加入乙酸乙酯(100ml)-水(100ml)溶液中。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取。将有机层和萃取液合并，用水和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发给出上述化合物无色晶体(4．0g)。
(步骤2)
将在步骤1中所得的化合物(14．1g)，乙酸(100ml)和盐酸(100ml)的混合物加热回流3小时。蒸出溶剂，往残余物中加入水。得到5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-羧酸无色晶体(8．45g)。
m．p．274-277℃(用THF-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3-DMSO-d6)ppm：2．43(3H，s)，6．10(1H，bs，-CO2H)，7．16(2H，d，J=8．0Hz)，7．29(2H，d，J=8．0Hz)，7．50-7．70(2H，m)，8．94(1H，m)
C16H11NO4·0．1H2O的元素分析：
    计算(％)：C，67．89；H，3．99；N，4．95
    实测(％)：C，67．70；H，4．06；N，4．83
(步骤3)
将5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-羧酸(150mg)的THF(5ml)溶液滴加到3-溴丙基胺氢溴酸盐(1．5g)，三乙胺(2．0ml)和甲醇(5ml)的混合物中，并在室温下搅拌2小时。然后蒸出溶剂。将盐酸(10ml)加入残余物中，在室温下搅拌14小时并浓缩。产生的浓缩物用1N氢氧化钠调节至pH1。滤出沉淀的晶体并用水洗，得到7-(3-溴丙基)-7，8-二氢-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸无色晶体(131mg)。
m．p．194-196℃(用THF-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3-DMSO-d6)ppm：2．30-2．60(2H，m)，2．42(3H，s)，3．54(2H，t，J=6．8Hz)，4．29(2H，t，J=7．2Hz)，5．42(1H，bs，-CO2H)，7．20-7．40(4H，m)，7．50(1H，m)，7．64(1H，d，J=8．0Hz)，8．88(1H，m)。
(步骤4)
将步骤3所得的化合物(110mg)，DMF(催化量)，亚硫酰氯(0．3ml)，1，2-二氯乙烷(3ml)和THF(3ml)的混合物回流加热40分钟，然后蒸出溶剂。往残余物中加入THF(5ml)，3，5-二(三氟甲基)苄基胺(82mg)，三乙胺(0．12ml)和THF(2ml)的混合物，并在室温下搅拌2小时。往反应混合物中加入乙酸乙酯，依次用水，稀盐酸，碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后干燥。蒸出溶剂后，得到标题化合物无色晶体(79mg)。
m．p．227-229℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．10-2．40(2H，m)，2．27(3H，s)，3．4-3．7(4H，m)，4．49(2H，d，J=5．8Hz)，7．07(2H，d，J=7．6Hz)，7．24(2H，d，J=7．6Hz)，7．40(1H，dd，J=8．4，4．2Hz)，7．54(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，7．67(2H，s)，7．78(1H，s)，8．06(1H，bt)，8．70(1H，dd，J=4．2，1．4Hz)
C28H22N3O2ClF6·0．2H2O的元素分析：
    计算(％)：C，57．43；H，3．86；N，7．18
    实测(％)：C，57．29；H，3．98；N，7．07
参考例3
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺
将在参考例2中步骤2所得的化合物与3，5-二(三氟甲基)苄基胺反应，并用与参考例2中步骤4相同的方式处理，得到标题化合物无色晶体。m．p．182-183℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．44(3H，s)，4．63(2H，d，J=6．4Hz)，7．17(2H，d，J=8．1Hz)，7．34(2H，d，J=8．1Hz)，7．50-7．65(3H，m)，7．73(2H，s)，7．80(1H，s)，8．96(1H，m)
C25H16N2O3F6的元素分析：
    计算(％)：C，59．30；H，3．18；N，5．53
    实测(％)：C，59．42；H，3．30；N，5．45
参考例4：
N-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺
将在参考例2中步骤2所得的化合物与2-甲氧基苄基胺反应，并用与参考例2中步骤4相同的方式处理，得到标题化合物无色晶体。m．p．189-190℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．44(3H，s)，3．90(3H，s)，4．48(2H，d，J=5．8Hz)，6．85-6．95(2H，m)，7．10-7．35(6H，m)，7．43(1H，bt)，7．50-7．63(2H，m)，8．93(1H，m)。
参考例5：
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将4-氨基-1-丁醇(0．5ml)在0℃加入在参考例3中所得的化合物(200mg)的THF(5ml)-甲醇(10ml)溶液中，并在室温下搅拌1小时。从反应混合物中蒸出溶剂，往残余物中加入盐酸(15ml)，并在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入带有冰的碳酸钾水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体(144mg)。m．p．187-188℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．3-1．5(2H，m)，1．6-1．9(2H，m)，2．29(3H，s)，2．82(1H，bs)，3．55(2H，t，J=5．7Hz)，3．69(2H，m)，4．48(2H，d，J=5．8Hz)，7．08(2H，d，J=8．1Hz)，7．21(2H，d，J=8．1Hz)，7．29(1H，dd，J=8．4，4．2Hz)，7．52(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，7．68(2H，s)，7．78(1H，s)，8．39(1H，bt)，8．61(1H，dd，J=4．2，1．4Hz)。
参考例6：
7，8-二氢-7-(3-羟基丙基)-N-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将在参考例4中所得的化合物与3-氨基-1-丙醇反应，并用与参考例5相同的方式处理，得到标题化合物。此化合物不经纯化用于实施例4。
参考例7：
7，8-二氢-7-(4-羟基丁基)-N-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将在参考例4中所得的化合物与4-氨基-1-丁醇反应，并用与参考例5相同的方式处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．205-206℃(用甲醇-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．57(2H，m)，1．95(2H，m)，2．33(3H，s)，2．71(1H，bs)，3．66(2H，t，J=6．0Hz)，3．75(3H，s)，4．00-4．15(2H，m)，4．29(2H，d，J=6．2Hz)，6．59(1H，bt)，6．71-6．92(3H，m)，7．04-7．30(5H，m)，7．41(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．62(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，8．82(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)。
参考例8：
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(5-羟基戊基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将在参考例3中所得的化合物与5-氨基-1-戊醇以与参考例5相同的方式反应，得到标题化合物无色晶体。
m．p．136-137℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．10-1．35(2H，m)，1．35-1．55(2H，m)，1．6-1．9(2H，m)，2．28(3H，s)，3．50-3．70(4H，m)，4．47(2H，d，J=5．8Hz)，7．06(2H，d，J=8．0Hz)，7．19(2H，d，J=8．0Hz)，7．35(1H，dd，J=8．3，4．4Hz)，7．50(1H，d，J=8．3，1．4Hz)，7．69(2H，s)，7．78(1H，s)，8．29(1H，bt)，8．64(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)。
参考例9：
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(3-羟基丙基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
用3-苯甲酰基-2-吡啶羧酸在参考例2的步骤1中代替3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸，以与参考例2步骤1相同的方式反应和处理，得到5，6-二氢-5-羟基-8-氧代-5-苯基-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6，6-二羧酸二乙酯无色晶体。
m．p．146-147℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．07(3H，t，J=7．2Hz)，1．18(3H，t，J=7．2Hz)，4．00-4．25(4H，m)，4．70(1H，s)，7．30-7．40(3H，m)，7．56(1H，dd，J=8．0，4．8Hz)，7．74-7．85(2H，m)，8．48(1H，dd，J=8．0，1．5Hz)，8．87(1H，dd，J=4．8，1．5Hz)。
(步骤2)
将在步骤1中所得的化合物与乙酸和盐酸反应，并用与参考例2步骤2相同的方式处理，得到8-氧代-5-苯基-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-羧酸无色晶体。
m．p．288-290℃(用THF-甲醇-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm：7．28-7．60(6H，m)，7．81(1H，dd，J=8．2，4．4Hz)，8．95(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)。
(步骤3)
将在步骤2所得的化合物与3，5-二(三氟甲基)苄基胺反应，并以与参考例3相同的方式处理，得到N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8-氧代-5-苯基-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺无色晶体。
m．p．182-183℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：4．61(2H，t，J=6．2Hz)，7．24-7．34(2H，m)，7．49-7．67(6H，m)，7．72(2H，s)，7．79(1H，s)，8．96(1H，dd，J=4．2，1．6Hz)。
(步骤4)
将在步骤3中所得的化合物与3-氨基-1-丙醇反应，并以与参考例5相同的方式处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．129-130℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．91(2H，m)，3．45(2H，t，J=5．4Hz)，3．70(2H，m)，4．46(2H，d，J=6．0Hz)，7．2-7．4(5H，m)，7．44(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．59(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．61(2H，s)，7．78(1H，s)，8．25(1H，bt)，8．70(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)。
参考例10：
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将在参考例9步骤3中所得的化合物与4-氨基-1-丁醇反应，并用与参考例5相同的方式处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．155-157℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．45(2H，m)，1．83(2H，m)，3．58(2H，t，J=5．8Hz)，3．73(2H，m)，4．44(2H，d，J=5．8Hz)，7．2-7．4(6H，m)，7．54(1H，dd，J=8．1，1．1Hz)，7．60(2H，s)，7．77(1H，s)，8．05(1H，bt)，8．66(1H，dd，J=4．1，1．1Hz)。
参考例11：
N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-1，2-二氢-2-(4-羟基丁基)-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺
(步骤1)
用4-(4-甲基苯甲酰基)-3-吡啶羧酸代替参考例2的步骤1中3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸，以与参考例2步骤1相同的方式反应和处理，得到3，4-二氢-4-羟基-4-(甲基苯基)-1-氧代-1H-吡喃[3，4-c]吡啶-3，3-二羧酸二乙酯黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．08(3H，t，J=7．1Hz)，1．21(3H，t，J=7．2Hz)，2．31(3H，s)，4．00-4．40(4H，m)，4．72(1H，bs)，7．14(2H，d，J=8．4Hz)，7．64(2H，d，J=8．4Hz)，8．05(1H，d，J=5．3Hz)，8．85(1H，d，J=5．3Hz)，9．12(1H，s)。
(步骤2)
将在步骤1中所得的化合物与乙酸和盐酸反应，并用与参考例2步骤2相同的方式处理，得到4-(甲基苯基)-1-氧代-1H-吡喃[3，4-c]吡啶-3-羧酸无色晶体。
m．p．254-256℃(用THF-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3+d6-DMSO)ppm：2．43(3H，s)，5．31(1H，bs，COOH)，7．04(1H，d，J=5．5Hz)，7．16(2H，d，J=7．8Hz)，7．29(2H，d，J=7．8Hz)，8．81(1H，d，J=5．5Hz)， 9．54(1H，s)。
(步骤3)
将在步骤2所得的化合物与3，5-二(三氟甲基)苄基胺反应，并以与参考例3相同的方式处理，得到N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-1H-吡喃[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺无色晶体。
m-p．188-189℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．44(3H，s)，4．61(2H，d，J=6．2Hz)，7．05(1H，d，J=5．3Hz)，7．15(2H，d，J=8．1Hz)，7．32(2H，d，J=8．1Hz)，7．43(1H，bt)，7．70(2H，s)，7．80(1H，s)，8．85(1H，d，J=5．3Hz)，9．56(1H，s)。
(步骤4)
将在步骤3中所得的化合物与4-氨基-1-丁醇反应，并以与参考例5相同的方式处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．128-131℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．45-1．70(2H，m)，1．75-2．05(2H，m)，2．31(3H，s)，3．65(2H，t，J=5．9Hz)，3．98(2H，m)，4．36(2H，d，J=6．0Hz)，7．00(1H，d，J=5．7Hz)，7．12(2H，d，J=8．1Hz)，7．18(2H，d，J=8．1Hz)，7．56(2H，s)，7．80(1H，s)，8．47(1H，d，J=5．7Hz)，9．41(1H，s)。
参考例12：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(2-羟基乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
(步骤1)
在冰冷却下，将3，5-二(三氟甲基)苄基溴(1．1ml)加入2-氨基乙醇(3．6ml)的THF(30ml)溶液中。产生的混合物在室温下搅拌1小时，往其中加入乙酸乙酯(30ml)，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层干燥，蒸出溶剂。得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)胺无色晶体(1．38g)。m．p．107-108℃(用乙醇-乙醚重结晶)，
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．83(2H，t，J=5．4Hz)，3．72(2H，t，J=5．4Hz)，3．96(2H，s)，7．78(1H，s)，7．82(2H，s)。
(步骤2)
将亚硫酰氯(0．7ml)和DMF(催化量)加入2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸(318mg)的THF(10ml)溶液中，并加热回流4小时。蒸出溶剂，残余物溶于THF(5ml)。产生的溶液在冰冷却下被加入在步骤1中所得的N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)胺(391mg)，三乙胺(0．57ml)和THF(10ml)的混合物中，然后在室温下搅拌2小时。蒸出溶剂，将水加入残余物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，然后蒸出溶剂。分离残余物并通过用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化，得到标题化合物油状物(551mg)(相当于酰胺键顺式-反式异构体的比例=约2∶1)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．82-3．92(4H，m)，4．16(1H×1／3，d，J=16．0Hz)，4．41(1H×1／3，d，J=16．0Hz)，4．73(1H×2／3，d，J=15．0Hz)，4．87(1H×2／3，d，J=15．0Hz)，7．20-8．85(9H，m)，8．43(1H，m)。
参考例13：
(S)-N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(3-羟基-2-甲基丙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将(S)-3-氨基-2-甲基-1-丙醇(307mg)加入参考例3中所得的化合物(1．0g)的THF(10ml)-甲醇(7．5ml)溶液中，并在室温下搅拌14小时。将稀盐酸加入反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水溶液洗涤，然后干燥，蒸出溶剂。将乙腈(3ml)，甲苯(21ml)和DBU(0．42ml)加入残余物中，并加热回流1小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后依次用水，稀盐酸和饱和食盐水溶液洗涤。将有机层干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体。
m．p．123-125℃(熔化一次后，再次固化)215-216℃(再熔化)(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
[a]D：+11．1°(C=0．350，CHCl3)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．79(3H，d，J=7．0Hz)， 2．13(1H，m)，2．28(3H，s)，3．10-3．70(4H，m)，4．48(2H，d，J=6．2Hz)，7．00-7．25(4H，m)，7．43(1H，dd，J=8．4，4．2Hz)，7．59(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．69(2H，s)，7．79(1H，s)，8．38(1H，bt)，8．70(1H，dd，J=4．2，1．6Hz)
C29H25N3O3F6·0．5H2O的元素分析：
    计算(％)：C，59．39；H，4．47；N，7．16
    实测(％)：C，59．64；H，4．31；N，7．01
参考例14：
(R)-N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(3-羟基-2-甲基丙基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将在参考例9步骤3所得的化合物与(R)-3-氨基-1-丙醇反应，并以与参考例13相同的方式处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．101-103℃(用乙醚-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．77(3H，d，J=6．6Hz)，2．14(1H，m)，3．10-3．70(4H，m)，4．47(2H，d，J=5．8Hz)，7．1-7．4(5H，m)，7．45(1H，dd，J=8．4，4．2Hz)，7．60(1H，d，J=8．4Hz)，7．65(2H，s)，7．78(1H，s)，8．60(1H，bt)，8．69(1H，d，J=4．2Hz)
[a]D：-5．4(C=0．512，CHCl3)。
参考例15：
(R)-N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(3-羟基-2-甲基丙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将在参考例9步骤3所得的化合物与(R)-3-氨基-1-丙醇反应，并以与参考例13相同的方式处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．123-125℃(熔化一次后，再次固化)215-216℃(再熔化)(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例13化合物的光谱相同
[α]D：-9．0(c=0．346，CHCl3)
参考例16：
(+／-)-N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丙基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将在参考例9步骤3中所得的化合物与4-氨基-2-甲基-1-丁醇反应，并以与参考例13相同的方式处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．217-219(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
参考例17：
(+／-)-N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将在参考例3中所得的化合物与4-氨基-2-甲基-1-丁醇反应，并以与参考例13相同的方式处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．129-130(熔化一次后，再次固化)188-190℃(再熔化)(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．79(3H，d，J=6．6Hz)，1．4-1．8(3H，m)，2．28(3H，s)，3．03(1H，t，J=6．6Hz，-OH)，3．2-3．7(4H，m)，4．49(2H，d，J=5．8Hz)，7．0-7．3(4H，m)，7．30(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．53(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，7．68(2H，s)，7．78(1H，s)，8．48(1H，t，J=6．0Hz)，8．61(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)。
参考例18：
(R)-N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将在参考例9步骤3中所得的化合物与(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇四氢吡喃(THP)醚反应，并以与参考例13相同的方式处理，得到标题化合物THP醚浅橙色油状物。此化合物与对甲苯磺酸在甲醇中于室温反应，除去THP基团，得到标题化合物无色晶体。
m．p．213-215℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例16化合物的光谱相同
[α]D：+1．0°(c=0．519，CHCl3)
(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚根据如下方法制备。
用(S)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯作原料，根据参考文献[Kenji Mori，Tetrahedron，Vol．39，3107-3109(1983)描述的合成对映体的方法；H．Mattes etal_Journal of Medicinal Chemistry，Vol．30，1948-1951，1987]中所说的方法制备(R)-4-羟基-3-甲基丁腈THP醚。[无色油状物，NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．09(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，1．10(3H×1／2，d，j=6．8Hz)，1．5-1．9(6H，m)，
2．1-2．6(3H，m)，3．17-3．88(4H，m)，4．60(1H，b)．]
在0℃，强烈并逐渐搅拌下，将此化合物(22．7g)的乙醚溶液(100ml)加入氢化铝锂(3．7g)的乙醚悬浮液(200ml)中。将反应混合物在室温搅拌1小时，在冰水中再次冷却，在搅拌下往其中加入水(3ml)，15％氢氧化钠水溶液和水(10ml)。用硅藻土过滤分离产生的沉淀，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗涤液脱气，并用碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤并干燥。蒸出溶剂，得到(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚无色油状物(21．7g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．94(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，0．95(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，1．2-1．9(11H，m)，3．13-3．90(6H，m)，4．57(1H， b)。
参考例19：
(R)-N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将在参考例3中所得的化合物与(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚反应，并以与参考例13相同的方式处理，得到标题化合物THP醚浅橙色油状物。此化合物与对甲苯磺酸在甲醇中于室温反应，除去THP基团，得到标题化合物无色晶体。
m．p．123-125℃(熔化一次后，再次固化)205-206℃(再熔化)(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例17化合物的光谱相同
[α]D：+1．2°(c=0．471，CHCl3)
参考例20：
(S)-N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚在参考例l8中代替(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚，并以与参考例18相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．213-214℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例16化合物的光谱相同
[α]D：-1．5°(c=0．492，CHCl3)
参考例21：
(S)-N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
用(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚代替参考例19中(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚，并以与参考例19相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．213-215℃(熔化一次后，再次固化)207-208℃(再熔化)(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例17化合物的光谱相同
[α]D：-2．7°(c=0．391，CHCl3)
参考例22：
N-(2-氨基乙基)-N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-2-氯-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
(步骤1)
将亚硫酰氯(0．15ml)和DMF(催化量)加入2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸(145mg)的THF(5ml)溶液中，并加热回流2小时。蒸出溶剂，残余物溶于THF(5ml)。产生的溶液在冰冷却下被加入N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N’-叔丁氧羰基乙二胺(240mg)，三乙胺(0．26ml)和THF(10ml)中，并在室温下搅拌3小时。用于本文的N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N’-叔丁氧羰基乙二胺是通过乙二胺与甲磺酸3，5-双(三氟甲基)苄基酯在THF中反应，给出N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]乙二胺油状化合物，接着与重碳酸二叔丁基酯在THF中的三乙胺存在下反应而制备的一种油状化合物。
从反应混合物中除去溶剂，将水加入残余物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液水洗并干燥，蒸出溶剂。得到N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-N-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-2-氯-4-苯基-3-吡啶甲酰胺浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．20-1．60(total 9H，m)，2．70-4．90(total 7H，m)，7．20-8．00(total 9H，m)，8．46(1H，d，J=5．2Hz)。
(步骤2)
将4N HCl／乙酸乙酯溶液(10ml)加入步骤1所得的化合物中，并在室温下搅拌30分钟。蒸出溶剂，将碳酸氢钠水溶液加入残余物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物浅黄色油状物(349mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．30-3．70(4H，m)，4．15(1H×2／5，d，J=16．2Hz)，4．38(1H×2／5，d，J=16．2Hz)，4．65(1H×3／5，d，J=15．2Hz)，4．84(1H×3／5，d，J=15．2Hz)，7．20-7．60(6H，m)，7．65-7．80(6H，m)，8．47(1H，m)。
参考例23：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(3-羟基丙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
(步骤1)
用3-氨基-1-丙醇在参考例12的步骤1中代替2-氨基乙醇，并以与参考例12步骤1相同的方式反应和处理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(3-羟基丙基)胺无色晶体。m．p．57-58℃(用乙醚-己烷重结晶)，
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．77(2H，quintet，J=5．8Hz)，2．89(2H，t，J=5．8Hz)，3．82(2H，t，J=5．8Hz)，3．93(2H，s)，7．89(3H，s)
C12H13NOF6的元素分析：
    计算(％)：C，47．85；H，4．35；N，4．65
    实测(％)：C，47．76；H，4．32；N，4．65
(步骤2)
将步骤1所得的胺代替参考例12的步骤2中N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)胺，并以与参考例12步骤相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体(相当于酰胺键顺式-反式异构体的比例约3∶1)。
m．p．121-122℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．00-1．70(2H，m)，2．75-3．20(2H，m)，3．35-3．55(3H，m)，4．06(1H×1／4，d，J=16．2Hz)，4．31(1H×1／4，d，J=16．2Hz)，4．65(1H×3／4，d，J=15．2Hz)，4．76(1H×3／4，d，J=15．2Hz)，7．20-7．55(6H，m)，7．72(2H，s)，7．80(1H，s)，8．47(1H，d，J=5．2Hz)
C24H19N2O2F6Cl的元素分析：
    计算(％)：C，55．77；H，3．71；N，5．42
    实测(％)：C，55．65；H，3．70；N，5．57
参考例24：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
用2-氯-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸代替参考例12的步骤2中2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸，并以与参考例12步骤相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．146-148℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．09(3H，s)，3．02(1H，dt，J=15．0，5．6Hz)，3．25(1H，dt，J=15．0，5．6Hz)，3．60(2H，m)，4．57(1H，d，J=15．2Hz)，4．79(1H，d，J=15．2Hz)，7．05-7．50(5H，m)，7．62(2H，s)，7．76(1H，s)，8．33(1H，s)。
参考例25：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(3-羟基丙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
用2-氯-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸代替参考例12的步骤2中2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸，与参考例23的步骤1中得到的N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(3-羟基丙基)胺反应而不是与N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)胺反应，并以与参考例12步骤2相同的方式处理，得到标题化合物浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．10-1．80(2H，m)，2．06(3H×1／2，s)，2．08(3H×1／2，s)，2．80-3．30(3H，m)，3．35-3．70(1H，m)，4．08(1H×1／2，d，J=16．4Hz)，4．39(1H×1／2，d，J=15．0Hz)，4．47(1H×1／2，d，J=16．4Hz)，4．70(1H×1／2，d，J=15．0Hz)，6．90-7．62(7H，m)，7．72(1H×1／2，s)，7．77(1H×1／2，s)，8．28(1H×1／2，s)，8．31(1H×1／2，s)。
参考例26：
(+／-)-N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(2，3-二羟基丙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将参考例3中所得的化合物与(+／-)-3-氨基-1，2-丙二醇反应，并以与参考例13相同的方式处理，得到标题化合物浅黄色泡沫。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．20(3H，s)，3．50(2H，m)，4．02-4．30(5H，m)，4．75(1H，b)，5．35(1H，b)，6．92-7．46(6H，m)，7．55(2H，s)，7．70(1H，s)，8．63(1H，m)，8．83(1H，b)。
参考例27：
N-苄基-8-氧代-5-苯基-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺
使在参考例9步骤2所得的化合物与苄基胺反应，并以与参考例3相同的方式处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．188-189℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：4．48(2H，d，J=5．4Hz)，7．2-7．4(8H，m)，7．49-7．65(5H，m)，8．95(1H，dd，J=4．4，2．0Hz)
参考例28：
N-(3，4-二氯苄基)-8-氧代-5-苯基-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺
使在参考例9步骤2所得的化合物与3，4-二氯苄基胺反应，并以与参考例3相同的方式处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．198-200℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：4．44(2H，d，J=6．0Hz)，7．10(1H，dd，J=8．2，2．0Hz)，7．25-7．70(10H，m)，8．96(1H，dd，J=4．3，1．7Hz)
参考例29：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
重复参考例12步骤2的方法，只是用2-氯-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸与N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]胺反应[后者通过甲磺酸3，5-二(三氟甲基)苄基酯与(S)-3-氨基-2-甲基丙醇在THF中反应而制备，此无色油状物通过如下鉴定：NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．86(3H，d，J=6．8Hz)，1．98(1H，m)，2．63(1H，dd，J=9．4，11．8Hz)，2．70-2．90(3H，m)，3．56(1H，dd，J=8．6，10．6Hz)，3．71(1H，ddd，J=1．4，4．0，10．6Hz)，3．87(1H，d，J=13．8Hz)，3．98(1H，d，J=13．8Hz)，7．79(3H，s)]
在参考例12的步骤2中代替2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸和N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)胺，使2-氯-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸与上述N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]胺反应，并以与参考例12步骤2相同的方式处理，得到标题化合物无色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．60-0．82(3H，m)，1．50-2．00(1H，m)，2．00-2．15(3H，m)，2．15-3．92(4H，m)，4．05-4．92(2H，m)，7．00-7．85(8H，m)，8．34(1H，m)
参考例30：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-[(R)-3-羟基-2-甲基丙基]-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
用N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-[(R)-3-羟基-2-甲基丙基]胺代替参考例29中N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]胺反应，以与参考例29相同的方式处理，得到标题化合物无色油状物。所得的化合物的NMR谱NMR(200MHz，CDCl3)与在参考例29中所得的化合物相同。
参考例31：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(2-羟基乙基)-6-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
(步骤1)
将2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸乙酯(15．43g)，乙醇(70ml)和4N氢氧化钠水溶液(70ml)的混合物加热回流2．5小时。将反应混合物浓缩，通过加入盐酸使产生的浓缩物成酸性(pH3)，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，蒸出溶剂。得到2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸无色晶体(11．2g)。
m．p．191-194℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)，
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．59(3H，s)，7．16(1H，s)，7．45(5H，s)，9．53(1H，b)
(步骤2)
代替参考例12步骤2中的2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸，用2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸(如上步获得)反应和以与参考例12步骤2相同的方式处理，得到标题化合物浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．95-3．80(4H，m)，2．58(3H，s)，4．15(1H×2／5，d，J=16．2Hz)，4．41(1H×2／5，d，J=16．2Hz)，4．75(1H×3／5，d，J=15．0Hz)，4．85(1H×3／5，d，J=15．0Hz)，7．15(1H×3／5，s)，7．17(1H×2／5，d，J=15．0Hz)，7．23-7．58(5H，m)，7．74(2H，s)，7．78(1H，s)
参考例32：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(3-羟基丙基)-6-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
重复参考例12的步骤的方法，只是用2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸与N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(3-羟基丙基)胺反应来代替2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸与N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)胺的反应，得到标题化合物浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．15-1．65(2H，m)，2．59(3H，s)，2．75-3．20(2H，m)，4．06(1H×2／5，d，J=15．4Hz)，4．31(1H×2／5，d，J=15．4Hz)，4．65(1H×3／5，d，J=15．2Hz)，4．74(1H×3／5，d，J=15．2Hz)，7．16(1H，s)，7．20-7．60(5H，m)，7．72(2H，s)，7．78(1H，s)
参考例33：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-2-甲基氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
(步骤1)
将5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(13．0g)[根据日本公开特许-昭62-106081所述的方法制备，其熔点为73-74℃(用乙醚-异丙基醚重结晶后)]，氢氧化钾(20g)和70％-乙醇(200ml)的混合物加热回流3小时。蒸出溶剂，残余物用水稀释，然后用乙醚洗涤。水层的pH通过加入2N盐酸调节至2-3，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤并干燥，蒸出溶剂。得到5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸浅黄色晶体(3．06g)。
m．p．187-188(用THF-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm：2．10(3H，s)，7．20-7．30(2H，m)，7．40-7．55(3H，m)，8．65(1H，s)
(步骤2)
将在上面步骤1中所得的化合物(2．9g)在乙酸酐(50ml)中加热回流2小时。蒸出溶剂，往残余物中加入乙醇(50ml)，并在室温下搅拌4小时。然后，蒸出溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。产生的溶液用饱和食盐水洗涤并干燥，蒸出溶剂。得到5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸2-乙酯和3-乙酯(约3∶2)的混合物，为浅棕色油状物(3．39g)。
(步骤3)
将DMF(3滴)和草酰氯(2．0ml)加入步骤2所得的油状物(1．94g)的THF(30ml)溶液中，并在室温下搅拌30分钟。蒸出溶剂，将残余物溶于THF(40ml)。将N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)胺(2．2g)和三乙胺(2．0ml)加入产生的溶液中，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水，稀盐酸，碳酸钾水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，干燥。蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)纯化，给出N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-乙氧羰基-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺无色晶体(1．31g)。
m．p．138-139℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．45(3H×1／4，t，J=7．1Hz)，1．46(3H×3／4，t，J=7．1Hz)，2．18(3H×3／4，s)，2．19(3H×1／4，s)，2．82(1H，m)，3．2-3．7(3H，m)．4．15-4．62(4H，m)，7．05-7．80(8H，m)，8．65(1H×3／4，s)，8．68(1H×1／4，s)
(步骤4)
将40％甲基胺-甲醇溶液(15ml)加入步骤3所得的化合物(377mg)的THF(5ml)溶液中，并在室温下搅拌16小时。蒸出溶剂，得到标题化合物浅黄色油状物(370mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．12(3H×2／3，s)，2．14(3H×1／3，s)，2．83(1H，m)，3．03(3H×1／3，d，J=5．2Hz)，3．04(3H×2／3，d，J=4．8Hz)，3．25-3．80(3H，m)，4．30(1H×2／3，d，J=15Hz)，4．36(1H×1／3，d，J=15Hz)，4．59(1H×1／3，d，J=15Hz)，4．86(1H×2／3，d，J=15Hz)，7．0-7．9(8H，m)，8．02(1H，2／3，bd)，8．17(1H×1／3，bd)，8．46(1H，s)
参考例34：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)-2-甲基氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
(步骤1)
用4-苯基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(参见日本公开特许-昭62-106081)代替在参考例33步骤1中的5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯，并以与参考例33步骤1相同的方式反应和处理。得到4-苯基-2，3-吡啶二羧酸浅黄色晶体。
m．p．146-148(用THF-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm：7．3-7．6(6H，m)，8．69(1H，d，J=5．0Hz)
(步骤2)
将在上面步骤1中所得的化合物以与参考例33步骤2相同的方式反应和处理。得到4-苯基-2，3-吡啶二羧酸的2-乙酯和3-乙酯(约3∶2)的混合物，为浅棕色油状物。
(步骤3)
将步骤2所得的油状物以与参考例33步骤3相同的方式反应和处理。得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-乙氧羰基-N-(2-羟基乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．48(3H，t，J=7．1Hz)，2．71(1H，m)，3．1-3．7(3H，m)，4．1-4．9(4H，m)，7．18-7．52(6H，m)，7．65-7．82(3H，m)，8．78(1H×3．4，d，J=4．8Hz)，8．80(1H×1／4，d，J=4．8Hz)
(步骤4)
将步骤3所得的化合物以与参考例33步骤4相同的方式反应和处理，得到标题化合物浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．73(1H，m)，3．05(3H×1／3，d，J=5．0Hz)，3．06(3H×2／3，d，J=5．0Hz)，3．1-3．9(3H，m)，4．29(1H×1／3，d，J=16Hz)，4．52(1H×2／3，d，J=15Hz)，4．54(1H×1／3，d，J=16Hz)，4．93(1H×2／3，d，J=15Hz)，7．0-7．9(9H，m)，7．95(1H×2／3，bd)，8．19(1H×1／3，bd)，8．59(1H，d，J=5．2Hz)
参考例35：
N-苄基-2-乙氧羰基-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
将在参考例33步骤2中所得的油状物与N-苄基-N-(2-羟基乙基)胺反应，并以与参考例33步骤3相同的方式处理，得到标题化合物浅黄色油状物。NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．44(3H×1／4，t，J=7．2Hz)，1．46(3H×3／4，t，J=7．1Hz)，2．15(3H×3／4，s)，2．19(3H×1／4，s)，2．6-3．7(4H，m)，3．96(1H×3／4，d，J=15Hz)，4．00(1H×1／4，d，J=15Hz)，4．4-4．6(2H+1H×1／4，m)，5．37(1H×3／4，d，J=15Hz)，6．48(2H×3／4，m)，6．82(2H×1／4，m)，7．0-7．6(8H，m)，8．65(1H×3．4，s)，8．66(1H×1／4，s)
参考例36：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(3-羟基丙基)-5-甲基-2-甲基氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
(步骤1)
将参考例33步骤2所得的化合物以与N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(3-羟基丙基)胺反应，并以与参考例33步骤2相同的方式处理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-乙氧羰基-N-(3-羟基丙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3) ppm：1．44(3H×1／4，t，J=7．1Hz)，1．45(3H×3／4，t，J=7．1Hz)，1．60(2H，m)，2．17(3H×3／4，s)，2．18(3H×1／4，s)，2．7-3．7(4H，m)，3．96(1H×1／4，d，J=16Hz)，4．35-4．60(3H+1H×3／4，m)，7．10-7．80(8H，m)，8．64(1H×3／4，s)，6．68(1H×1／4，s)
(步骤2)
将步骤1所得的化合物以与参考例33步骤4相同的方式反应和处理，得到标题化合物浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3) ppm：1．3-1．9(2H，m)，2．11(3H×3／5，s)，2．14(3H×2／5，s), 2．7-3．8(4H，m)，3．02(3H×3／5，d，J=5．2Hz)，3．03(3H×2／5，d，J=5．2Hz)，4．04(1H×2／5，d，J=16Hz)，4．28(1H×3／5，d，J=15Hz)，4．46(1H×2／5，d，J=16Hz)，4．82(1H×3／5，d，J=15Hz)，7．0-7．6(5H，m)，7．63(2H3／5，s)，7．67(2H×2／5，s)，7．73(1H，s)，7．96(1H×3／5，bd)，8．06(1H×2／5，bd)，8．45(1H×3／5，s)，8．48(1H×2／5，s)
参考例37-45所述的得到的浅黄色油状化合物是用2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸和N-取代的-N-(取代的)苄基胺{分别为N-(2-羟基乙基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)胺，N-(3，4-二氯苄基)-N-(2-羟基乙基)胺，N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-(2-羟基乙基)胺，N-苄基-N-[2-羟基乙基]胺，N-(2-羟基丙基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)胺，N-苄基-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]胺，N-苄基-N-[(R)-3-羟基-2-甲基丙基]胺，N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]胺和N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-[(R)-3-羟基-2-甲基丙基]胺}进行与参考例12-步骤2基本相同的反应和处理而获得。其物理化学数据在以下说明。
参考例37：
2-氯-N-(2-羟基乙基)-4-苯基-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．05-2．50(2H，m)，2．80-4．00(12H，m)，4．00-4．40(1H×3／2，m)，4．93(1H×1／2，d，J=14．2Hz)，6．22(2H×1／2，s)，6．55(2H×1／2，s)，7．25-7．70(6H，m)，8．42(1H×1／2，d，J=6．2Hz)，8．48(1H×1／2，d，J=5．8Hz)
(酰胺旋转异构体的1∶1混合物)
参考例38：
2-氯-N-(3，4-二氯苄基)-N-(2-羟基乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．80-3．85(5H，m)，3．96(1H×4／9，d，J=16．0Hz)，4．24(1H×4／9，d，J=16．0Hz)，4．44(1H×5／9，d，J=15．2Hz)，4．92(1H×5／9，d，J=15．2Hz)， 6．50-6．85(2H，m)，7．10-7．70(7H，m)，8．46(1H，m)
(酰胺旋转异构体的5∶4混合物)
参考例39：
2-氯-N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-(2-羟基乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．70-4．30(12H，m)，4．53(1H×1／2，d，J=14．8Hz)，4．74(1H×1／2，d，J=14．8Hz)，6．30-7．00(3H，m)，7．20-7．65(6H，m)，8．39(1H×1／2，d，J=5．0Hz)，8．46(1H×1／2，d，J=5．2Hz)
(酰胺旋转异构体的1∶1混合物)
参考例40：
N-苄基-2-氯-N-(2-羟基乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．27(1H×1／2，b)，2．60(1H×1／2，b)，2．75-3．15(1H，m)，3．25-3．65(3H，m)，3．90(1H×1／2，d，J=15．4Hz)，4．26(1H×1／2，d，J=15．4Hz)，4．49(1H×1／2，d，J=15．0Hz)，4．95(1H×1／2，d，J=15．0Hz)，6．74(2H×1／2，m)，6．92(2H×1／2，m)，7．10-7．65(9H，m)，8．42(1H，m)
(酰胺旋转异构体的1∶1混合物)
参考例41：
2-氯-N-(3-羟基丙基)-4-苯基-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．10-2．30(3H，m)，2．70-4．30(14H+1H×3／7，m)，4．88(1H×4／7，d，J=14．8Hz)，6．18(2H×4／7，s)，6．52(2H×3／7，s)，7．20-7．60(6H，m)，8．47(1H，m)
(酰胺旋转异构体的4∶3混合物)
参考例42：
N-苄基-2-氯-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．50-0．85(3H，m)，1．40-1．85(1H，m)，2．20-3．75(5H，m)，3．80-5．15(2H，m)，6．60-7．65(11H，m)，8．42(1H，m)
(酰胺旋转异构体的2∶1混合物)
参考例43：
N-苄基-2-氯-N-[(R)-3-羟基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例42化合物的光谱相同。
参考例44：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．53(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，0．63(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，0．75(3H×1／4，d，J=6．8Hz)，0．81(3H×1／4，d，J=6．8Hz)，1．50-1．90(1H，m)，2．42-3．80(5H，m)，4．00-4．95(2H，m)，7．10-7．90(9H，m)，8．42(1H，m)
(酰胺旋转异构体的1∶1混合物)
参考例45：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-[(R)-3-羟基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例44化合物的光谱相同。
参考例46：
N-苄基-7，8-二氢-7-(4-羟基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
用参考例2步骤2所得的化合物和苄基胺，基本上与参考例2步骤4相同地进行反应和处理，给出N-苄基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺无色晶体。
m．p．208-209℃(用丙酮-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．45(3H，s)，4．48(2H，d，J=5．6Hz)，7．10-7．40(10H，m)，7．58(2H，m)，8．94(1H，dd，J=3．6&2．2Hz)。
(步骤2)
用步骤1所得的化合物和4-氨基-1-丁醇，基本上与参考例13相同地进行反应和处理，给出标题化合物无色晶体。
m．p．205-207℃(用丙酮-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．48(2H，m)，1．83(2H，m)，2．45(3H，s)，2．86(1H，b)，3．57(2H，t，J=5．9Hz)，3．85(2H，m)，4．34(2H，d，J=6．0Hz)，6．8-7．1(2H，m)，7．10-7．35(8H，m)，7．50(1H，m)，7．55(1H，dd，J=8．4&1．4Hz)，8．60(1H，dd，J=4．0&1．4Hz)。
参考例47：
(R)-N-苄基-7，8-二氢-7-(4-羟基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
从参考例46步骤1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚开始，基本上与参考例19相同地进行反应和处理，给出标题化合物无色晶体。
m．p．226-227℃(用丙酮-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．81(3H，d，J=6．6Hz)，1．5-2．0(3H，m)，2．44(3H，s)，3．20-3．55(3H，m)，3．93(2H，m)，4．31(2H，d，J=5．4Hz)，6．75-6．90(2H，m)，7．1-7．3(8H，m)，7．39(1H，dd，J=8．2&4．2Hz)，7．61(1H，d，J=8．2Hz)，8．68(1H，d，J=4．2Hz)。
参考例48：
(S)-N-苄基-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
从参考例46步骤1所得的化合物和(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP醚开始，基本上与参考例19相同地进行反应和处理，给出标题化合物无色晶体。
m．p．226-227℃(用丙酮-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例47化合物的光谱相同。
参考例49：
(R)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
用参考例2步骤2所得的化合物和3，4，5-三甲氧基苄基胺，基本上与参考例2步骤4相同地进行反应和处理，给出5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺无色晶体。
m．p．195-196℃(用丙酮-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．45(3H，s)，3．84(3H，s)，3．85(6H，s)，4．40(2H，d，J=5．8Hz)，6．50(2H，s)，7．17(2H，d，J=8．0Hz)，7．27(1H，b)，7．32(2H，d，J=8．0Hz)，7．58(2H，m)，8．94(1H，dd，J=4．0&2．2Hz)。
(步骤2)
从步骤1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚开始，基本上与参考例19相同地进行反应和处理，给出标题化合物无色晶体。
m．p．194-195℃(用丙酮-乙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．84(3H，d，J=6．8Hz)，1．5-2．0(3H，m)，2．38(3H，s)，3．2-3．6(3H，m)，3．65-3．95(2H，m)，3．80(6H，s)，3．82(3H，s)，4．23(2H，d，J=6．0Hz)，6．40(2H，s)，7．05-7．40(4H，m)，7．32(1H，dd，J=8．2&4．2Hz)，7．56(1H，dd，J=8．2&1．6Hz)，7．80(1H，m)，8．63(1H，dd，J=4．2&1．6Hz)。
参考例50：
(S)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
从参考例49步骤1所得的化合物和(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚开始，基本上与参考例19相同地进行反应和处理，给出标题化合物无色晶体。
m．p．194-195℃(用丙酮-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例49化合物的光谱相同。
参考例51：
(R)-N-(3，5-二甲氧基苄基)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
用参考例2步骤2所得的化合物和3，5-二甲氧基苄基胺，基本上与参考例2步骤4相同地进行反应和处理，给出N-(3，5-二甲氧基苄基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺无色晶体。
m．p．154-155℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．45(3H，s)，3．78(6H，s)，4．41(2H，d，J=5．4Hz)，6．41(3H，m)，7．17(2H，d，J=8．0Hz)，7．23(1H，b)，7．33(2H，d，J=8．0Hz)，7．58(2H，m)，8．94(1H，dd，J=4．0&2．2Hz)。
(步骤2)
从步骤1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚开始，基本上与参考例19相同地进行反应和处理，给出标题化合物无色晶体。
m．p．169-172℃(用丙酮-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．85(3H，d，J=6．8Hz)，1．62(1H，m)，1．79(2H，m)，2．40(3H，s)，3．11(1H，b)，3．25-3．60(2H，m)，3．76(6H，s)，3．86(2H，m)，4．23(2H，d，J=5．6Hz)，6．25(2H，d，J=2．2Hz)，6．35(1H，t，J=2．2Hz)，7．15-7．35(4H，m)，7．30(1H，dd，J=8．4&4．2Hz)，7．44(1H，m)，7．56(1H，dd，J=8．4&1．6Hz)，8．65(1H，dd，J=4．2&1．6Hz)。
参考例52-54和144所述得到的浅黄色油状化合物用2-氯-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶羧酸[从2-氰基-3-氰基-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯通过与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛缩合，接着用氟化氢环化，并碱性水解酯基而制备：m．p．205-208℃(分解)]和N-取代的-N-(取代的)苄基胺{即，分别为N-苄基-N-(2-羟基乙基)胺，N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)胺，N-苄基-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]胺，和N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]3-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]胺}进行与参考例12-步骤2基本相同的反应和处理而获得。其物理化学数据如下所述。
参考例52：
N-苄基-2-氯-N-(2-羟基乙基)-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．43(3H×1／2，s)， 2．46(3H×1／2，s)，2．70-3．80(total 4H，m)，3．90(1H×1／2，d，J=15．4Hz)，4．24(1H×1／2，d，J=15．4Hz)，4．51(1H×1／2，d，J=15．2Hz)，4．94(1H×1／2，d，J=15．2Hz)，6．74(1H，m)，6．97(1H，m)，7．10-7．55(8H，m)，8．40(1H，m)
(酰胺旋转异构体的1∶1混合物)
参考例53：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(2-羟基乙基)-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．36(3H×7／11，s)，2．44(3H×4／11，s)，2．80-3．80(total 4H，m)，4．16(1H×4／11，d，J=16．2Hz)，4．41(1H×4／11，d，J=16．2Hz)，4．77(1H×7／11，d，J=15．0Hz)，4．90(1H×7／11，d，J=15．0Hz)，7．10-7．50(6H，m)，7．76(2H，m)，8．42(1H，m)
(酰胺旋转异构体的7∶4混合物)
参考例54：
N-苄基-2-氯-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．59(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，0．66(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，0．77(3H×1／4，d，J=3．8Hz)，0．80(3H×1／4，d，J=3．8Hz)，1．40-1．90(1H，m)，2．30-2．50(3H，m)，2．50-3．80(total 5H，m)，3．80-4．42(2H×3／4，m)，5．05(2H×1／4，m)，6．60-7．50(total 10H，m)，8．40(1H，m)
(酰胺旋转异构体的1∶1混合物)
参考例55：
7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9-四氢-5-(4-甲基苯基)-6，11-二氧代-11H-吡嗪并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考例1所得的化合物(200mg)，三乙胺(0．20ml)，甲磺酰氯(0．10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物在0℃搅拌2小时。将乙酸乙酯加入反应混合物中，然后用水洗并干燥。蒸发溶剂，给出N-[3，5-(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(2-甲磺酰氧基乙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺。将此化合物溶于DMF(5ml)，往其中加入氢化钠(60％油状物)(30mg)，并在室温搅拌1．5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水，稀盐酸和水洗涤，并干燥。蒸出溶剂后，得到标题化合物无色晶体(109mg)。
m．p．270-271℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．46(3H，s)，3．67(2H，t like，J=5．4Hz)，4．51(2H，t like，J=5．4Hz)，4．81(2H，s)，7．13(2H，d，J=8．1Hz)，7．33(2H，d，J=8．1Hz)，7．52(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．64(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．70(2H，s)，7．84(1H，s)，8．97(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)
C27H19N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C，61．02；H，3．60；N，7．91
    实测(％)：C，61．07；H，3．50；N，7．85
参考例56：
7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧代[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考例2所得的N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(3-氯丙基)-7，8-二氢-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(66mg)，氢化钠(60％油状物)(84mg)和THF(3ml)的混合物在室温搅拌14小时。将2N盐酸加入反应混合物中，然后用碳酸钾水溶液使其成碱性，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体(35mg)。
m．p．194-195℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．16(2H，m)，2．42(3H，s)，3．25-3．70(3H，m)，4．12(1H，d，J=15Hz)，5．34(1H，d，J=15Hz)，5．52(1H，m)，6．93(1H，d，J=8．2Hz)，7．20(1H，d，J=8．2Hz)，7．30-7．45(2H，m)，7．51(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．62(2H，s)，7．70(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．84(1H，s)，8．93(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)
C28H21N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C，61．65；H，3．88；N，7．70
    实测(％)：C，61．29；H，4．06；N，7．61
参考例57：
7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考例5所得的化合物以与参考例55相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．192-193℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．7-2．5(4H，m)，2．37(3H，s)，3．25(1H，m)，3．40-3．72(2H，m)，4．01(1H，d，J=15Hz)，5．13(1H，dd，J=14，5．4Hz)，5．46(1H，d，J=15Hz)，6．85(1H，d，J=7．9Hz)，7．05(1H，d，J=7．9Hz)，7．26(1H，d，J=7．8Hz)，7．34(1H，d，J=7．8Hz)，7．42-7．60(2H，m)，7．47(2H，s)，7．81(1H，s)，8．92(1H，m)
参考例58：
6，7，8，9，10，12-六氢-7-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧代[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考例6所得的化合物以与参考例55相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．264-266℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．7-2．1(2H，m)，2．43(3H，s)，3．25-3．52(3H，m)，3．84(3H，s)，4，67(2H，s)，5．39(1H，dd，J=14，5．8Hz)，6．85-7．00(3H，m)，7．10-7．22(2H，m)，7．22-7．44(3H，m)，7．48(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．72(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，8．90(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)
参考例59：
6，7，8，9，10，11-六氢-7-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考例7所得的化合物以与参考例55相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．235-235℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．6-2．3(4H，m)，2．46(3H，s)，3．15-3．30(1H，m)，3．38-3．65(2H，m)，3．80(3H，s)，4．24(1H，d，J=15Hz)，5．04(1H，d，J=15Hz)，5．13(1H，dd，J=15，6．4Hz)，6．25(1H，dd，J=7．6，1．4Hz)，6．63(1H，dt，Jd=0．5Hz，Jt=7．6Hz)，6．82(1H，d，J=7．4Hz)，6．96(1H，dd，J=7．6，2．0Hz)，7．11-7．34(3H，m)，7．38-7．47(1H，m)，7．47(1H，dd，J=8．3，4．3Hz)，7．62(1H，dd，J=8．3，1．7Hz)，8．90(1H，dd，J=4．3，1．7Hz)
参考例60：
7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11，12，14-八氢-5-(4-甲基苯基)-6，14-氧代[1，4]二吖壬因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考例8所得的化合物以与参考例55相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．177-179℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．45-1．95(4H，m)，2．10(2H，m)，2．33(3H，s)，3．06-3．24(1H，m)，3．32-3．56(2H，m)，3．86(1H，d，J=15Hz)，4．95(1H，dt，Jd=15Hz，Jt=4．8Hz)，5．38(1H，d，J=15Hz)，6．86(1H，dd，J=8．0，1．5Hz)，7．00(1H，d，J=8．0Hz)，7．17(1H，d，J=8．2Hz)，7．29(1H，dd，J=8．2，1．5Hz)，7．40-7．54(2H，m)，7．44(2H，s)，7．79(1H，s)，8．89(1H，dd，J=3．8，2．0Hz)
参考例61：
7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-6，12-二氧代-5-苯基[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考例9所得的化合物以与参考例55相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．244-245℃(用乙酸乙酯-THF-乙基重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．00-2．25(2H，m)，3．25-3．70(3H，m)，4．15(1H，d，J=15Hz)，5．30(1H，d，J=15Hz)，5．52(1H，m)，7．05(1H，d，J=7．4Hz)，7．3-7．7(6H，m)，7．62(2H，s)，7．84(1H，s)，8．93(1H，dd，J=4．2，1．6Hz)
参考例62：
7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-6，13-二氧代-5-苯基-13H[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考例10所得的化合物以与参考例55相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．205-206℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．70-2．35(4H，m)，3．18-3．36(1H，m)，3．4-3．7(2H，m)，3．98(1H，d，J=15Hz)，5．14(1H，dd，J=14，5．8Hz)，5．43(1H，d，J=15Hz)，6．94(1H，d，J=7．3Hz)，7．19(1H，t，J=7．3Hz)，7．3-7．6(5H，m)，7．44(2H，s)，7．79(1H，s)，8．91(1H，dd，J=4．0，1．8Hz)
参考例63：
7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考例11所得的化合物以与参考例55相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．231-233℃(用THF-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．7-2．3(4H，m)，2．37(3H，s)，3．2-3．7(3H，m)，4．00(1H，d，J=15Hz)，5．05(1H，dd，J=15，6．2Hz)，5．44(1H，d，J=15Hz)，6．83(1H，dd，J=7．8，1．6Hz)，6．98(1H，d，J=5．4Hz)，7．04(1H，d，J=7．8Hz)，7．25(1H，d，J=7．8Hz)，7．33(1H，dd，J=7．8，1．6Hz)，7．46(2H，s7．81(1H，s)，8．64(1H，d，J=5．4Hz)，9．68(1H，s)
参考例64：
7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4，6，7，8，9，10，11-十氢-2-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考例63所得的化合物(250mg)，碘代甲烷(3ml)和乙酸乙酯(6ml)的混合物加热回流1．5小时。蒸出溶剂后，残余物被溶于甲醇(15ml)。在0℃，搅拌下，将硼氢化钠(50mg)加入产生的溶液中，然后将混合物再在0℃搅拌1小时，然后浓缩，将乙酸乙酯加入产生的浓缩物中，然后用水洗并干燥。然后蒸出溶剂。将残余物溶于甲醇(15ml)，往其中加入10％Pd／C(50％水分)(100mg)，并在室温下，氢气氛中搅拌3小时。滤出催化剂，从滤液中蒸出溶剂。使残余物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯_乙酸乙酯∶甲醇=4∶1)，得到标题化合物浅黄色晶体。
m．p．233-235℃(用THF-乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．7-2．6(8H，m)，2．31(3H，s)，2．47(3H，s)，3．1-3．8(5H，m)，3．95(1H，d，J=15Hz)，4．93(1H，dd，J=14，6．2Hz)，5．41(1H，d，J=15Hz)，6．72(1H，d，J=7．8Hz)，6．98(1H，d，J=7．8Hz)，7．19(2H，s)，7．42(2H，s)，7．78(1H，s)
参考例65：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
将氢化钠(60％油)(60mg)加入N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(2-羟基乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(参考例12)(348mg)的THF(15ml)溶液中，混合物在加热回流下搅拌2小时。往反应混合物中加入乙酸乙酯，然后用水洗并干燥。蒸出溶剂后，得到标题化合物无色晶体(278mg)。
m．p．200-201℃(用乙醇-己烷重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．70(2H，t，J=5．8Hz)，4．47(2H，t，J=5．8Hz)，4．88(2H，s)，7．24(1H，d，J=5．2Hz)，7．25-7．55(5H，m)，7．80(2H，s)，7．86(1H，s)，8．44(1H，d，J=5．2Hz)
EI-MS m／z：466(M+)[(C23H16N2O2F6)+]
参考例66：
(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧代[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考例13所得的化合物(700mg)，三乙胺(0．41ml)，甲磺酰氯(0．224ml)和THF(15ml)的混合物在室温下搅拌30分钟，往其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)，在室温下再搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用稀盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，蒸出溶剂。将残余物溶于THF(15ml)，然后往其中加入氢化钠(60％油)(76mg)，并在室温下搅拌1．5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸，碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥，蒸出溶剂。残余物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)，得到标题化合物无色晶体(408mg)。
m．p．179-180℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．05(2H×2／3，d，J=7．0Hz)，1．22(3H×1／3，d，J=7．0Hz)，2．39(3H×1／3，s)，2．42(3H×2／3，s)，2．52(1H，m)，3．0-3．3(2H，m)，3．48(1H×2／3，dd，J=14，4．6Hz)，3．71(1H×1／3，dd，J=16，5．2Hz)，4．06(1H×1／3，d，J=15Hz)，4．12(1H×2／3，d，J=15Hz)，5．28-5．65(2H，m)，6．83(1H×1／3，d，J=7．4Hz)，6．96(1H×2／3，d，J=7．6Hz)，7．09(1H×1／3，d，J=7．4Hz)，7．20(1H×2／3，d，J=7．6Hz)，7．35(2H，m)，7．42-7．75(4H，m)，7．83(1H，s)，8．92(1H，d，J=3．6Hz)
C29H23N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C，62．25；H，4．14；N，7．51
    实测(％)：C，62．00；H，4．08；N，7．24
[a]D：-60．2°(c=0．348，MeOH)
参考例67：
(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-甲基-6，12-二氧代-5-苯基[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例14所得的化合物以与参考例66相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．150-152℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．06(3H×2／3，d，J=7．0Hz)，1．21(3H×1／3，d，J=7．0Hz)，2．50(1H，m)，3．05-3．30(2H，m)，3．49(1H×2／3，dd，J=14，4．6Hz)，3．72(1H×1／3，dd，J=16，5．4Hz)，4．07(1H×1／3，d，J=15Hz)，4．14(1H×2／3，d，J=15Hz)，5．25-5．62(2H，m)，6．94(1H×1／3，d，J=7．6Hz)，7．08(1H×2／3，d，J=7．4Hz)，7．2-7．7(8H，m)，7．83(1H，s)，8．93(1H，dd，J=4．3，1．7Hz)
C28H21N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C，61．65；H，3．88；N，7．70
    实测(％)：C，61．33；H，3．89；N，7．51
[a]D：+69．8°(c=0．353，MeOH)
参考例68：
(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧代[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例15所得的化合物以与参考例66相同的方反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．179-180℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例66化合物的光谱相同。
C29H23N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C，62．25；H，4．14；N，7．51
    实测(％)：C，61．94；H，4．16；N，7．24
[a]D：+58．2°(c=0．353，MeOH)
参考例69：
(+／-)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-5-苯基-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
在冰冷却搅拌下，将甲磺酰氯(0．29ml)加入参考例16所得的化合物(830mg)的THF(15ml)溶液中。产生的混合物被搅拌50分钟，同时仍然用冰冷却，然后往其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)，并在室温下再搅拌40分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用稀盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，然后蒸出溶剂。将残余物溶于THF(25ml)，往其中加入氢化钠(60％油悬浮物)(90mg)，加入回流下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸，碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥。蒸出溶剂后，得到标题化合物无色晶体(460mg)。
m．p．257-258℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．92(3H，d，J=6．6Hz)，1．73(1H，m)，1．95-2．40(2H，m)，2．98(1H，d，J=15Hz)，3．30-3．65(2H，m)，3．97(1H，d，J=15Hz)，5．11(1H，dd，J=14，5．9Hz)，5．43(1H，d，J=15Hz)，6．93(1H，d，J=7．6Hz)，7．19(1H，dd，J=7．6，7．0Hz)，7．3-7．6(7H，m)，7．81(1H，s)，8．91(1H，dd，J=4．0，2．0Hz)
C29H23N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C，62．25；H，4．14；N，7．51
    实测(％)：C，61．93；H，4．05；N，7．57
参考例70：
(+／-)-7-[3，5二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例17所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．280-281℃(用乙酸乙酯-THF-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．91(3H，d，J=6．8Hz)，1．73(1H，m)，1．95-2．40(2H，m)，2．37(3H，s)，2．97(1H，d，J=15Hz)，3．35-3．62(2H，m)，3．99(1H，d，J=15Hz)，5．10(1H，dd，J=14，5．3Hz)，5．46(1H，d，J=15Hz)，6．83(1H，dd，J=7．8，1．6Hz)，7．05(1H，d，J=7．8Hz)，7．25(1H，d，J=7．8Hz)，7．34(1H，dd，J=7．8，1．6Hz)，7．46(1H，dd，J=8．4，4．2Hz)，7．47(2H，s)，7．55(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，7．81(1H，s)，8．91(1H，dd，J=4．2，1．8Hz)
C30H25N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C，62．83；H，4．39；N，7．33
    实测(％)：C，62．61；H，4．21；N，7．12
参考例71：
(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-5-苯基-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例18所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．245-247℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例69化合物的光谱相同。
[a]D：+113．8°(c=0．51，MeOH)
C29H23N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C，62．25；H，4．14；N，7．51
    实测(％)：C，62．13；H，4．13；N，7．40
参考例72：
(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例19所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．226-228℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例70化合物的光谱相同。
[a]D：+109．4°(c=0．541，MeOH)
C30H25N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C，62．83；H，4．39；N，7．33
    实测(％)：C，62．55；H，4．56；N，7．10
参考例73：
(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-5-苯基-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例20所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．242-244℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例69化合物的光谱相同。
[a]D：-130．4°(c=0．496，MeOH)
C29H23N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C，62．25；H，4．14；N，7．51
    实测(％)：C，62．07；H，4．15；N，7．36
参考例74：
(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例21所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．227-228℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例70化合物的光谱相同。
[a]D：-107．1°(c=0．521，MeOH)
C30H25N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C，62．83；H，4．39；N，7．33
    实测(％)：C，62．55；H，4．40；N，7．13
参考例75：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基-1H-吡啶并[2，3-e]二吖庚因
将参考例22所得的化合物(370mg)，无水碳酸钾(200mg)和二甲苯(10ml)的混合物加热回流搅拌9小时。反应混合物冷却后，往其中加入水。然后，将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体。
m．p．242-243℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．60-3．80(4H，m)，4．81(2H，s)，4．86(1H，s)，6．87(1H，d，J=5．2Hz)，7．30-7．50(6H，m)，7．79(2H，s)，7．85(1H，s)，8．21(1H，d，J=5．2Hz)
C23H17N3OF6的元素分析：
    计算(％)：C，59．36；H，3．68；N，9．03
    实测(％)：C，59．24；H，3．66；N，9．06
EI-MS m／z：465(M+)[(C23H17N3OF6)+]
参考例76：
5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧杂吖辛因
将参考例23所得的化合物以与参考例65相同的方式反应和处理。得到标题化合物无色晶体。
m．p．188-189℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．65-1．88(1H，m)，2．18-2．45(1H，m)，3．36(1H，dd，J=15．2Hz)，3．73(1H，m)，4．17(1H，d，J=15．2Hz)，4．32(1H，dt，J=12．6，3．6Hz)，4．67(1H，ddd，J=12．6，5．6，2．4Hz)，5．50(1H，d，J=15．2Hz)，7．16(1H，d，J=5．2Hz)，7．20-7．45(5H，m)，7．71(2H，s)，7．83(1H，s)，8．41(1H，d，J=5．2Hz)
C24H18N2O2F6的元素分析：
    计算(％)：C，60．00；H，3．78；N，5．83
    实测(％)：C，59．92；H，3．76；N，5．89
参考例77：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-7-甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
将参考例24所得的化合物以与参考例65相同的方式反应和处理。得到标题化合物无色晶体。
m．p．178-181℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．13(3H，s)，3．57(2H，t，J=5．8Hz)，4．42(2H，t，J=5．8Hz)，4．80(2H，s)，7．16(2H，m)，7．47(3H，m)，7．65(2H，s)，7．81(1H，s)，8．32(1H，s)
参考例78：
5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧杂吖辛因
将参考例25所得的化合物以与参考例65相同的方式反应和处理。得到标题化合物无色晶体。
m．p．180-182℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．71(1H，m)，2．07(3H，m)，2．28(1H，m)，3．24(1H，dd，J=15．2，3．8Hz)，3．64(1H，dd，J=15．2，12．0Hz)，4．05(1H，d，J=15．6Hz)，4．27(1H，dt，J=12．6，3．8Hz)，4．63(1H，ddd，J=12．6，5．4，2．0Hz)，5．45(1H，d，J=15．6Hz)，7．38(5H，m)，7．54(2H，s)，7．78(1H，s)，8．29(1H，s)
参考例79：
(+／-)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-羟基-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧代[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例26所得的化合物以与参考例56相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．282-283℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．43(3H，s)，3．35-3．63(3H，m)，4．02(1H×3／8，d，J=3．5Hz，-OH)，4．21(1H×3／8，d，J=15Hz)，4．30(1H×5／8，d，J=3．5Hz，-OH)，4．38(1H×5／8，d，J=15Hz)，4．60(1H，m)，5．24(1H×3／8，d，J=15Hz)，5．61(1H×5／8，d，J=15Hz)，5．68(1H，m)，6．92(1H，t-like，J=3．8Hz)，7．19-7．86(8H，m)，8．95(1H，d，J=4Hz)
C28H21N3O3F6·1／4H2O的元素分析：
    计算(％)：C，59．42；H，3．83；N，7．42
    实测(％)：C，59．45；H，3．74；N，7．39
EI-MS m／z：561(M+)[(C28H21N3O3F6)+]
参考例80：
7-苄基-6，7，8，9，10，12-六氢-6，12-二氧代-5-苯基[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使7-苄基-7，8-二氢-7-(3-羟基丙基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(这是通过参考例27所得的化合物与3-氨基-1-丙醇反应，并以与参考例13相同的方式处理而得到)以与参考例12相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．210-212℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．7-2．2(2H，m)，3．2-3．6(3H，m)，4．30(1H，d，J=14Hz)，4．89(1H，d，J=14Hz)，5．43(1H，dd，J=14，5．7Hz)，7．0-7．7(11H，m)，7．70(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，8．92(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)
参考例81：
7-苄基-6，7，8，9，10，11-六氢-6，13-二氧代-5-苯基-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使7-苄基-7，8-二氢-7-(5-羟基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(通过参考例27所得的化合物与4-氨基-1-丁醇反应，并以与参考例16相同的方式处理而得到)以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．243-244℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．6-2．3(4H，m)，3．15(1H，m)， 3．35-3．65(2H，m)，3．76(1H，d，J=15Hz)，5．15(1H，dd，J=14，5．7Hz)，5．42(1H，d，J=15Hz)，6．64(2H，d，J=6．2Hz)，7．0-7．3(4H，m)，7．3-7．7(6H，m)， 8．91(1H，dd，J=4．2，1．8Hz)
参考例82：
7-苄基-6，7，8，9，10，11，12，14-八氢-6，14-二氧代-5-苯基-[1，4]二吖壬因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使7-苄基-7，8-二氢-7-(5-羟基戊基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(通过参考例27所得的化合物与5-氨基-1-戊醇反应，并以与参考例16相同的方式处理而得到)以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．243-244℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．3-1．9(4H，m)，2．09(2H，m)，2．85-3．05(1H，m)，3．15-3．40(1H，m)，3．50(1H，dt，Jd=15Hz，Jt=6．4Hz)，3．64(1H，d，J=15Hz)，4．97(1H，dt，Jd=15Hz，Jt=4．8Hz)，5．48(1H，d，J=15Hz)，6．43(2H，d，J=7．2Hz)，7．05-7．25(4H，m)，7．3-7．7(6H，m)，8．91(1H，dd，J=4．2，1．8Hz)
参考例83：
7-(3，4-二氯苄基)-6，7，8，9，10，12-六氢-6，12-二氧代-5-苯基-[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使7-(3，4-二氯苄基)-7，8-二氢-7-(3-羟基丙基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(通过参考例28所得的化合物与3-氨基-1-丙醇反应，并以与参考例13相同的方式处理而得到)以与参考例66相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．224-226℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．9-2．3(2H，m)，3．2-3．6(3H，m)，4．01(1H，d，J=15Hz)，5．05(1H，d，J=15Hz)，5．49(1H，dd，J=13，5．0Hz)，6．9-7．1(2H，m)，7．25(1H，m)，7．38(1H，d，J=8．6Hz)，7．3-7．8(6H，m)，8．93(1H，d，J=4．0Hz)
参考例84：
7-(3，4-二氯苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-6，13-二氧代-5-苯基-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使7-(3，4-二氯苄基)-7，8-二氢-7-(5-羟基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(通过参考例28所得的化合物与4-氨基-1-丁醇反应，并以与参考例16相同的方式处理而得到)以与参考例15相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．236-238℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．7-2．3(4H，m)，3．14(1H，m)，3．39-3．60(2H，m)，3．70(1H，d，J=15Hz)，5．14(1H，dd，J=15，5．9Hz)，5．35(1H，d，J=15Hz)，6．35(1H，dd，J=8．4，2．0Hz)，7．02(2H，m)，7．18(1H，d，J=8．4Hz)，7．3-7．6(6H，m)，8．91(1H，dd，J=4．0，1．8Hz)
参考例85：
(S)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-3，8-二甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧杂吖辛因
使参考例29所得的化合物以与参考例65相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．147-148℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．83(3H，d，J=7．4Hz)，2．07(3H，s)，2．39(1H，m)，2．97(1H，d，J=15．4Hz)，3．48(1H，m)，3．87(1H，dd，J=10．4，12．4Hz)，4．06(1H，d，J=15．6Hz)，4．59(1H，dd，J=5．2，12．4Hz)，5．44(1H，d，J=15．4Hz)，7．37(2H，s)，7．53(2H，s)，7．78(1H，s)，8．29(1H，s)
C26H22N2O2F6的元素分析：
    计算(％)：C，61．42；H，4．36；N，5．51
    实测(％)：C，61．30；H，4．52；N，5．70
[a]D 20：-106．8°(c=0．257，CHCl3)
参考例86：
(R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-3，8-二甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧杂吖辛因
使参考例30所得的化合物以与参考例65相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．147-149℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例85化合物的光谱相同。
C26H22N2O2F6的元素分析：
    计算(％)：C 61．42，H 4．36，N 5．51
    实测(％)：C 61．26，H 4．33，N 5．69
[a]D 20：+102．5°(C=0．573，CHCl3)
参考例87：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
使参考例31所得的化合物以与参考例65相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．151-153℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．58(3H，s)，3．69(2H，t，J=5．4Hz)，4．47(2H，d，J=5．4Hz)，4．87(2H，s)，7．11(1H，s)，7．17-7．56(5H，m)，7．80(2H，s)，7．86(1H，s)
C24H18N2O2F6·1／4 H2O的元素分析：
    计算(％)：C 59．44，H 3．85，N 5．78
    实测(％)：C 59．42，H 3．82，N 5．84
参考例88：
5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-9-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧杂吖辛因
使参考例32所得的化合物以与参考例65相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．164-165℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．79(1H，m)，2．30(1H，m)，2．56(3H，s)，3．35(1H，m)，3．77(1H，m)，4．14(1H，d，J=15．2Hz)，4．31(1H，m)，4．65(1H，m)，5．49(1H，d，J=15．2Hz)，7．02(1H，s)，7．20-7．50(5H，m)，7．72(2H，s)，7．83(1H，s)。
C25H20N2O2F6的元素分析：
    计算(％)：C 60．73，H 4．08，N 5．68
    实测(％)：C 60．43，H 4．04，N 5．74
参考例89：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因9-氧化物
将间氯过氧苯甲酸(870mg)加入参考例87所得的化合物(1．20g)的氯仿(30ml)溶液中，并在室温下搅拌20小时。蒸出溶剂，往残余物中加入碳酸钾水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸钾水溶液洗涤并干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体(1．10g)。
m．p．181-183℃(用THF-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．62(3H，s)，3．72(2H，m)，4．65(2H，m)，4．89(2H，s)，7．18(1H，s)，7．20-7．50(5H，m)，7．79(2H，s)，7．87(1H，s)
C24H18N2O3F6·1／2  H2O的元素分析：
    计算(％)：C 57．03，H 3．79，N 5．54
    实测(％)：C 57．15，H 3．77，N 5．16
参考例90：
5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-9-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧杂吖辛因10-氧化物
使参考例88所得的化合物以与参考例89相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体(727mg)。
m．p．116-118℃(用乙醇-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．60-1．82(1H，m)，2．42(1H，m)，2．61(3H，s)，3．43(1H，dd，J=6．0，17．0Hz)，3．81(1H，m)，4．18(1H，d，J=15．4Hz)，4．25(1H，m)，4．78(1H，dd，J=5．2，12．6Hz)，5．52(1H，d，J=15．4Hz)，7．16(1H，s)，7．18-7．50(5H，m)，7．72(2H，s)，7．84(1H，s)
C25H20N2O3F6·1／2 H2O的元素分析：
    计算(％)：C 58．31，H 4．01，N 5．44
    实测(％)：C 58．17，H 4．38，N 5．31
参考例91：
8-乙酰氧基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
将参考例89所得的化合物(939mg)和乙酸酐(25ml)的混合物加热回流20分钟。蒸出溶剂，往残余物中加入碳酸钾水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体(740mg)。
m．p．122-124℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．18(3H，s)，3．71(2H，t，J=5．6Hz)，4．50(2H，t，J=5．6Hz)，4．88(2H，s)，5．21(2H，s)，7．18-7．50(6H，m)，7．79(2H，s)，7．87(1H，s)
C26H20N2O4F6的元素分析：
    计算(％)：C 58．00，H 3．74，N 5．20
    实测(％)：C 57．60，H 4．02，N 5．09
参考例92：
9-乙酰氧基甲基-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-9-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧杂吖辛因
使参考例90所得的化合物以与参考例91相同的方式和处理，得到标题化合物无色晶体(479mg)。
m．p．156-157℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．60-1．95(1H，m)，2．00-2．20(1H，m)，2．17(3H，s)，336(1H，m)，3，75(1H，m)，4．14(1H，d，J=15．2Hz)，4．31(1H，m)，4．61(1H，m)，5．20(2H，s)，5．48(1H，d，J=15．2Hz)，7．18(1H，s)，7．20-7．50(5H，m)，7．70(2H，s)，7．83(1H，s)
C27H22N2O4F6的元素分析：
    计算(％)：C 58．70，H 4．01，N 5．07
    实测(％)：C 58．81，H 4．11，N 5．17
参考例93：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-氯甲基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
室温搅拌下，将氯化氧磷(1．24ml)和三乙胺(1．85ml)同时滴加到参考例89所得的化合物(4．40g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。将产生的混合物加热回流1小时，然后蒸出溶剂。往残余物中加入碳酸钾水溶液，然后用乙酸乙酯-THF萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体(1．44g)。
m．p．183-184℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．73(2H，t，J=5．4Hz)，4．51(2H，t，J=5．4Hz)，4．66(2H，s)，4．89(2H，s)，7．27(1H，s)，7．30-7．55(5H，m)，7．81(2H，s)，7．88(1H，s)
C24H17N2O2F6CL的元素分析：
    计算(％)：C 55．99，H 3．33，N 5．44
    实测(％)：C 55．75，H 3．53，N 5．27
参考例94：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
将参考例93所得的化合物(151mg)，THF(2ml)，甲醇(1ml)和28％甲醇钠甲醇溶液(1ml)的混合物在室温下搅拌2小时。蒸出溶剂，往残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体(118mg)。
m．p．139-140℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．51(3H，s)，3．71(2H，t，J=5．6Hz)，4．49(2H，t，J=5．6Hz)，4．58(2H，s)，4．89(2H，s)，7．27(1H，s)，7．30-7．52(5H，m)，7．81(2H，s)，7．87(1H，s)
C25H20N2O3F6的元素分析：
    计算(％)：C 58．83，H 3．95，N 5．49
    实测(％)：C 58．73，H 3．95，N 5．57
参考例95：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-(1-甲基乙基)-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
将参考例93所得的化合物(150mg)，THF(1ml)，异丙醇(10ml)和氢化钠(60％油状物)(120ml)的混合物在室温下搅拌3小时。蒸出溶剂，往残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶剂。残余物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)纯化，得到标题化合物无色晶体(74mg)。
m．p．134-136℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．26(6H，d，J=6．0Hz)，3．60-3．90(3H，m)，4．48(2H，t，J=5．4Hz)，4．63(2H，s)，4．89(2H，s)，7．27(1H，s)，7．30-7．55(5H，m)，7．81(2H，s)，7．87(1H，s)
C27H24N2O3F6的元素分析：
    计算(％)：C 60．22，H 4．49，N 5．20
    实测(％)：C 60．00，H 4．61，N 5．07
参考例96：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲硫基甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
将参考例93所得的化合物(125mg)，甲醇(5ml)和15％甲硫醇钠水溶液(1ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。蒸出溶剂，往残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体(103mg)。
m．p．165-166℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．14(3H，s)，3．72(2H，t，J=5．4Hz)，3．79(2H，s)，4．49(2H，t，J=5．4Hz)，4．89(2H，s)，7．30-7．50(5H，m)，7．34(1H，s)，7．81(2H，s)，7．87(1H，s)
C25H20N2O2SF6·1／6 H2O的元素分析：
    计算(％)：C 56．71，H 3．87，N 5．29
    实测(％)：C 56．67，H 3．87，N 5．23
参考例97：
8-氨基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
将参考例93所得的化合物(500mg)，THF(10ml)和25％氨水(10ml)的混合物在封管内于120℃加热1小时。冷却后，蒸出溶剂，往残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体(443mg)。
m．p．188-190℃(用THF-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．71(2H，t，J=5．6Hz)，4．00(2H，s)，4．50(2H，t，J=5．6Hz)，4．89(2H，s)，7．20-7．60(6H，m)，7．81(2H，s)， 7．87(1H，s)
C24H19N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C 58．19，H 3．87，N 8．48
    实测(％)：C 58．36，H 3．81，N 8．00
参考例98：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲基氨基甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
将参考例93所得的化合物(150mg)和40％甲胺-甲醇溶液的混合物在室温下搅拌30分钟。蒸出溶剂，往残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体(115mg)。
m．p．152-154℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．50(3H，s)，3．70(2H，t，J=5．6Hz)，3．89(2H，s)，4．48(2H，t，J=5．6Hz)，4．88(2H，s)，7．22-7．50(6H，m)，7．80(2H，s)，7．86(1H，s)
C25H21N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C 58．94，H 4．15，N 8．25
    实测(％)：C 58．71，H 4．25，N 8．35
参考例99：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-二甲基氨基甲基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
将二甲基胺(1ml)加入参考例93所得的化合物(150mg)的THF(3ml)溶液中，并在室温下搅拌30分钟。蒸出溶剂，往残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体(128mg)。
m．p．186-188℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．33(6H，s)，3．60(2H，s)，3．71(2H，t，J=5．6Hz)，4．49(2H，t，J=5．6Hz)，4．89(2H，s)，7．26(1H，s)，7．30-7．50(5H，m)，7．81(2H，s)，7．86(1H，s)
C26H23N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C 59．66，H 4．43，N 8．03
    实测(％)：C 59．43，H 4．49，N 7．84
参考例100：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-环丙基氨基甲基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
将环丙基胺(0．5ml)加入参考例93所得的化合物(155mg)的THF(10ml)溶液中，然后加热回流15小时。蒸出溶剂，往残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶剂。残余物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)，分离并纯化产物。得到标题化合物无色晶体(127mg)。
m．p．129-131℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．44(4H，m)，2．19(1H，m)，3．69(2H，t，J=5．6Hz)，3．97(2H，s)，4．48(2H，t，J=5．6Hz)，4．87(2H，s)，7．25(1H，s)，7．26-7．55(5H，m)，7．79(2H，s)，7．86(1H，s)
C27H23N3O2F6·1／6 H2O的元素分析：
    计算(％)：C 60．22，H 4．37，N 7．80
    实测(％)：C 59．98，H 4．40，N 7．85
参考例101：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-(N-甲基哌嗪子基甲基)-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
将N-甲基哌嗪(1ml)加入参考例93所得的化合物(150mg)的THF(1ml)溶液中，然后在室温下搅拌15分钟。蒸出溶剂，往残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体(105mg)。
m．p．181-182℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．30(3H，s)，2．48(4H，br)，2．59(4H，br)，3．68(2H，s)，3．71(2H，t，J=5．6Hz)，4．48(2H，t，J=5．6Hz)，4．89(2H，s)，7．27(1H，s)，7．30-7．50(5H，m)，7．81(2H，m)，7．87(1H，s)
C26H28N4O2F6的元素分析：
    计算(％)：C 60．20，H 4．88，N 9．68
    实测(％)：C 59．96，H 5．00，N 9．51
参考例102：
8-乙酰基氨基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
将乙酸酐(1ml)加入参考例97所得的化合物(150mg)的吡啶(3ml)溶液中，然后在室温下搅拌20分钟。蒸出溶剂，往残余物中加入乙酸乙酯。产生的混合物用1N盐酸和水洗涤并干燥，蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体(113mg)。
m．p．223-224℃(用THF-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．07(3H，s)，3．72(2H，t，J=5．4Hz)，4．49(2H，t，J=5．4Hz)，4．56(2H，d，J=5．4Hz)，4．88(2H，s)，6．62(1H，br)，7．21(1H，s)，7．22-7．55(5H，m)，7．80(2H，s)，7．87(1H，s)
C26H21N3O3F6的元素分析：
    计算(％)：C 58．10，H 3．94，N 7．82
    实测(％)：C 58．06，H 3．97，N 7．99
参考例103：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲磺酰基氨基甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
将三乙胺(0．085ml)和甲磺酰氯(0．050ml)加入参考例97所得的化合物(150mg)的THF(5ml)溶液中，然后在室温下搅拌1小时。蒸出溶剂，往残余物中加入乙酸乙酯。产生的混合物用碳酸钾水溶液和水洗涤并干燥，然后蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体(108mg)。
m．p．194-195℃(用THF-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．99(3H，s)，3．72(2H，t，J=5．4Hz)，4．44(2H，d，J=6．0Hz)，4．48(2H，t，J=5．4Hz)，4．88(2H，s)，5．55(1H，t，J=6．0Hz)，7．26(1H，s)，7．27-7．50(5H，m)，7．80(2H，s)，7．87(1H，s)
C25H21N3SF6·1／2H2O的元素分析：
    计算(％)：C 51．55，H 3．80，N 7．21
    实测(％)：C 51．43，H 3．78，N 7．07
参考例104：
6-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8，9，10-六氢-3，9-二甲基-5，10-二氧代-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二吖辛因
将三乙胺(0．42ml)和甲磺酰氯(0．24ml)加入参考例33所得的化合物(370mg)的THF(15ml)溶液中，然后在室温下搅拌1小时。往反应混合物中饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)，再在室温搅拌40分钟。然后用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取液用稀盐酸和饱和食盐水洗涤并干燥，然后蒸出溶剂。将残余物溶于THF(30ml)，往其中加入氢化钠(60％油状物)(84mg)，并加热回流40分钟。产生的反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用稀盐酸，碳酸钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，然后蒸出溶剂。得到标题化合物无色晶体(213mg)。
m．p．203-205℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．72(1H，dd，J=15，7．2Hz)，2．18(3H，s)，2．75(1H，m)，3．04(3H，s)，3．54(3H，m)，4．09(1H，dd，J=14，7．2Hz)，7．2-7．6(5H，m)，7．48(2H，s)，7．74(1H，s)，8．69(1H，s)
C26H21N3O2F6·0．2 H2O的元素分析：
    计算(％)：C 59．48，H 4．11，N 8．00
    实测(％)：C 59．39，H 4．13，N 7．83
EI-MS m／z：521(M+)[(C26H21N3O2F6)+]
参考例105：
6-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8，9，10-六氢-9-甲基-5，10-二氧代-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二吖辛因
使参考例34所得的化合物以与参考例104相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．167-169℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．05(1H，m)，2．87(1H，m)，3．10(3H，s)，3．36(1H，d，J=14Hz)，3．48(1H，d，J=14Hz)，3．97(1H，m)，4．26(1H，dd，J=15，7．1Hz)，7．35(3H，m)，7．53(5H，m)，7．71(1H，s)，8．81(1H，d，J=5．0Hz)
C25H19N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C 59．18，H 3．77，N 8．28
    实测(％)：C 58．90，H 3．81，N 8．05
参考例106：
6-苄基-5，6，7，8，9，10-六氢-3，9-二甲基-5，10-二氧代-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二吖辛因
使N-苄基-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-2-甲基氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(通过参考例35所得的化合物与甲胺反应，并以与参考例33步骤4相同的方式处理而制备)以与参考例104相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．183-184℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．46(1H，dd，J=15，8．1Hz)，2．17(3H，s)，2．69(1H，m)，3．02(3H，s)，3．27(1H，d，J=13Hz)，3．44(1H，d，J=13Hz)，3．56(1H，m)，4．00(1H．m)，7．01(2H，m)，7．2-7．6(8H，m)，8．68(1H，s)
C24H23N3O2的元素分析：
    计算(％)：C 74．78，H 6．01，N 10．09
    实测(％)：C 74．52，H 6．13，N 10．82
参考例107：
6-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-乙基-5，6，7，8，9，10-六氢-3-甲基-5，10-氧代-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二吖辛因
使N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-乙基氨基羰基-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(通过参考例33步骤3所得的化合物与乙胺反应，并以与参考例33步骤4相同的方式处理而制备)以与参考例104相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．228-229℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．33(3H，t，J=7．0Hz)，1．51(1H，dd，J=15，7．6Hz)，2．18(3H，s)，2．72(lH，m)，3．39(1H，m)，3．42(1H，d，J=14Hz)，3．57(1H，d，J=14Hz)，3，57(1H，m)，3．77(1H，m)，4．03(1H，dd，J=15，7．6Hz)，7．2-7．6(5H，m)，7．48(2H，s)，7．74(1H，s)，8．69(1H，s)
C27H23N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C 60．56，H 4．33，N 7．85
    实测(％)：C 60．28，H 4．51，N 7．65
参考例108：
6-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3，10-二甲基-5，11-二氧代-4-苯基-5H-吡啶并[2，3-g][1，5]二吖壬因
使参考例36所得的化合物以与参考例104相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
m．p．247-249℃(用THF-乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．2-1．4(1H，m)，1．8-2．3(1H，m)，2．15(3H，s)，3．0-3．6(4H，m)，3．04(3H，s)，3．91(1H，d，J=15Hz)，5．32(1H，d，J=15Hz)，7．0-7．5(7H，m)，7．75(1H，s)，8．59(1H，s)
C27H23N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：    C 60．56，H 4．33，N 7．85
    实测(％)：    C 60．41，H 4．46，N 7．87
EI-MS m／z：535(M+)[(C27H23N3O2F6)+]
参考例109：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-羟基甲基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
将8-乙酰氧基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因(参考例91)(4．51g)，乙醇(50ml)，和4N氢氧化钠(50ml)的混合物在室温下搅拌15小时。蒸发溶剂后，将水加入残余物中。混合物的pH用稀盐酸调节至大约8左右，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，干燥并蒸发，给出标题化合物无色晶体(4．10g)。
m．p．199-201℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．10(1H，b)，3．71(2H，t，J=5．6Hz)，4．50(2H，t，J=5．6Hz)，4．78(2H，s)，4．88(2H，s)，7．20-7．50(6H，m)，7．80(2H，m)，7．87(1H，s)。
参考例110：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-8-羧酸
将4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-羟基甲基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因(参考例109)(3．49g)，2N氢氧化钠(100ml)和高锰酸钾(2．22g)的混合物在室温下搅拌45小时。往反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10ml)。混合物的pH用稀盐酸调节至大约3左右后，混合物用乙酸乙酯-THF(1∶2)萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发，给出标题化合物无色晶体(2．74g)。
m．p．119-123℃(用甲醇-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm：3．94(2H，b)，4．46(2H，b)，4．91(2H，s)，7．25-7．55(5H，m)，7．90(1H，s)，8．06(2H，s)，8．12(1H，s)。
参考例111：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-8-甲酰胺
将4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-8-羧酸(参考例110)(220mg)，THF(15ml)，DMF(催化量)和亚硫酰氯(0．087ml)的混合物加热回流搅拌2．5小时。蒸发溶剂，并将残余物溶于THF(10ml)中。往溶液中加入氨水(2ml)。室温搅拌1小时后，将混合物浓缩。往浓缩物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥并蒸发，给出标题化合物无色晶体(163mg)。
m．p．221-222℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．74(2H，t，J=5．6Hz)，4．50(2H，t，J=5．6Hz)，4．92(2H，s)，5．80(1H，b)，7．30-7．55(6H，m)，7．83(2H，s)，7．89(1H，s)，8．20(1H，s)。
参考例112-117的化合物通过如参考例111的反应和处理，用4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-8-羧酸(参考例110)(经酰氯)和取代的胺(甲胺，二甲基胺，正丁基胺，哌啶，吗啉，和1-甲基哌嗪)类似地制备。物理化学数据如下。
参考例112：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-8-甲酰胺
m．p．145℃(分解)(用THF-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．04(3H，d，J=5．2Hz)，3．73(2H，t，J=5．4Hz)，4．48(2H，t，J=5．4Hz)，4．90(2H，s)，7．25-7．60(5H，m)，7．65-7．95(1H，b)，7．81(2H，s)，7．87(1H，s)，8．17(1H，s)。
参考例113：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N，N-二甲基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-8-甲酰胺
m．p．235-236℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．11(3H，s)，3．15(3H，s)，3．72(2H，t，J=5．6Hz)，4．47(2H，t，J=5．6Hz)，4．90(2H，s)，7．25-7．50(5H，m)，7．60(1H，s)，7．82(2H，s)，7．88(1H，s)。
参考例114：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-n-丁基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-8-甲酰胺
m．p．194-196℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．96(3H，t，J=7．2Hz)，1．20-1．80(6H，m)，4．78(2H，m)，3．73(2H，t，J=5．6Hz)，4．49(2H，t，J=5．6Hz)，4．91(2H，s)，7．30-7．58(5H，m)，7．82(2H，s)，7．88(1H，s)，8．18(1H，s)。
参考例115：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基-8-哌啶子基羰基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
m．p．218-220℃(用THF-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．60(2H，b)，1．69(4H，b)，3．44(2H，t，J=5．6Hz)，3．72(4H，m)，4．46(2H，t，J=5．6Hz)，4．89(2H，s)，7．20-7．60(6H，m)，7．81(2H，s)，7．87(1H，s)。
参考例116：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-吗啉代羰基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
m．p．265-266℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．55-3．90(10H，m)，4．46(2H，t，J=5．6Hz)，4．89(2H，s)，7．25-7．52(5H，m)，7．59(1H，s)，7．81(2H，s)，7．88(1H，s)。
参考例117：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-[1-(4-甲基哌嗪基)羰基]-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因-8-甲酰胺
m．p．196-198℃(用THF-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．35(3H，s)，2．45(2H，m)，2．54(2H，m)，3．61(2H，m)，3．72(2H，t，J=5．6Hz)，3．84(2H，m)，4．46(2H，t，J=5．6Hz)，4．89(2H，s)，7．25-7．50(5H，m)，7．54(1H，s)，7．81(2H，s)，7．88(1H，s)。
分别从参考例37-45的化合物以基本上与参考例65相同的反应和处理(即通过在氢化钠存在下在THF中环化)得到参考例118-126所述化合物的无色晶体。物理化学数据如下。
参考例118：
2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
m．p．177-179℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．70(2H，t，J=5．6Hz)，3．85(6H，s)，3．87(3H，s)，4．34(2H，t，J=5．6Hz)，4．72(2H，s)，6．60(2H，s)，7．24(1H，d，J=5．2Hz)，7．30-7．55(5H，m)，8．42(1H，d，J=5．2Hz)。
参考例119：
4-(3，4-二氯苄基)-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
m．p．189-192℃(用THF-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．67(2H，t，J=5．4Hz)，4．42(2H，t，J=5．4Hz)，4．71(2H，s)，7．10-7．70(9H，m)，8．43(1H，d，J=5．2Hz)。
参考例120：
4-(3，4-二甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
m．p．175-176℃(用THF-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．67(2H，t，J=5．4Hz)， 3．85(3H，s)，3．91(3H，s)，4．29(2H，t，J=5．4Hz)，4．72(2H，s)，6．80-7．00(3H，m)，7．22(1H，d，J=5．2Hz)，7．30-7．50(5H，m)，8．40(1H，d，J=5．2Hz)。
参考例121：
4-苄基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
m．p．209-211℃(用甲醇-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．64(2H，t，J=5．6Hz)，4．33(2H，t，J=5．6Hz)，4．77(2H，s)，7．22(1H，d，J=5．2Hz)，7．30-7．55(5H，m)，8．39(1H，d，J=5．2Hz)。
参考例122：
2，3，4，5-四氢-6-氧代-7-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧杂吖辛因
m．p．155-156℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．65-1．85(1H，m)，2．29(1H，m)，3．40-3．75(2H，m)，3．77(6H，s)，3．87(3H，s)，4．07(1H，d，J=14．2Hz)，4．27(1H，m)，4．66(1H，m)，5．22(1H，d，J=14．2Hz)，6．53(2H，s)，7．15(1H，d，J=5．2Hz)，7．35(5H，m)，8．40(1H，d，J=5．2Hz)。
参考例123：
(S)-5-苄基-2，3，4，5-四氢-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧杂吖辛因
m．p．139-141℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．84(3H，d，J=7．0Hz)，2．43(1H，m)，3．12(1H，d，J=14．8Hz)，3．39(1H，dd，J=15．4&10．2Hz)，3．72-4．00(2H，m)，4．60(1H，dd，J=12．4&5．2Hz)，5．51(1H，d，J=14．8Hz)，7．16(1H，d，J=5．0Hz)，7．20-7．50(10H，m)，8．39(1H，d，J=5．0Hz)。
参考例124：
(R)-5-苄基-2，3，4，5-四氢-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧杂吖辛因
m．p．139-140℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例123化合物的光谱相同。
参考例125：
(S)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧杂吖辛因
m．p．142-143℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．87(3H，d，J=7．0Hz)，2．46(1H，m)，3．10(1H，d，J=15．4Hz)，3．59(1H，dd，J=15．0&10．6Hz)，3．92(1H，dd，J=12．6&10．4Hz)，4．20(1H，d，J=15．4Hz)，4．63(1H，dd，J=12．6&5．2Hz)，5．50(1H，d，J=15．4Hz)，7．18(1H，d，J=5．0Hz)，7．20-7．50(5H，m)，7．72(2H，s)，7．84(1H，s)，8．43(1H，d，J=5．0Hz)。
参考例126：
(R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧杂吖辛因
m．p．142-143℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例125化合物的光谱相同。
参考例127：
7-苄基-6，7，8，9，10，11-六氢-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例46所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理。
m．p．239-241℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．6-2．1(4H，m)，2．50(3H，s)，3．14(1H，dd，J=15&3．8Hz)，3．3-3．7(2H，m)，3．77(1H，d，J=15Hz)，5．14(1H，dd，J=14&5．9Hz)，5．42(1H，d，J=15Hz)，6．67(2H，d，J=7．0Hz)，6．92(1H，dd，J=7．6&1．8Hz)，7．1-7．5(6H，m)，7．46(1H，dd，J=8．4&4．4Hz)，7．60(1H，dd，J=8．4&1．8Hz)，8．90(1H，dd，J=4．4&1．8Hz)。
参考例128：
(9R)-7-苄基-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例47所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理。
m．p．218-220℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．85(3H，d，J=7．0Hz)，1．50-1．75(1H，m)，1．90-2．35(2H，m)，2．50(3H，s)，2．89(1H，d，J=15Hz)，3．26(1H，dd，J=14&10Hz)，3．59(1H，dd，J=14&11Hz)，3．75(1H，d，J=15Hz)，5．10(1H，dd，J=14&6．1Hz)，5．42(1H，d，J=15Hz)，6．69(2H，d，J=6．8Hz)，6．91(1H，dd，J=7．8&1．8Hz)，7．1-7．5(6H，m)，7．46(1H，dd，J=8．4&4．2Hz)，7．60(1H，dd，J=8．4&1．8Hz)，8．90(1H，dd，J=4．2&1．8Hz)。
参考例129：
(9S)-7-苄基-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例47所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理。
m．p．218-220℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例74化合物的光谱相同。
参考例130：
(9R)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-7-(3，4，5-三甲氧基苄基)-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例49所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理。
白色粉末。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．90(3H，d，J=6．6Hz)，1．5-1．8(1H，m)，1．9-2．5(2H，m)，2．41(3H，s)，3．11(1H，d，J=15Hz)，3．35(1H，dd，J=15&11Hz)，3．56(1H，dd，J=14&11Hz)，3．7-3．9(1H，m)，3．75(6H，s)，3．87(3H，s)，5．07(1H，dd，J=14&5．9Hz)，5．19(1H，d，J=15Hz)，6．30(2H，s)，6．77(1H，d，J=8．0Hz)，6．97(1H，d，J=8．0Hz)，7．29(1H，d，J=8．2Hz)，7．37(1H，d，J=8．2Hz)，7．45(1H，dd，J=8．4&4．0Hz)，7．58(1H，dd，J=8．4&1．4Hz)，8．89(1H，dd，J=4．0&1．4Hz)。
参考例131：
(9S)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-7-(3，4，5-三甲氧基苄基)-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例49所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理。
白色粉末。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与参考例76化合物的光谱相同。
参考例132：
(9R)-7-(3，5-二甲氧基苄基)6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例51所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理。
m．p．206-208℃(用乙醇-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．87(3H，d，J=7．0Hz)，1．67(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，2．42(3H，s)，3．05(1H，d，J=15Hz)，3．24-3．40(1H，m)，3．45-3．85(2H，m)，3．74(6H，s)，5．08(1H，dd，J=14&5．8Hz)，5．26(1H，d，J=14Hz)，6．12(2H，d，J=2．0Hz)，6．38(1H，t，J=2．0Hz)，6．84(1H，d，J=7．0Hz)，7．09(1H，d，J=7．0Hz)，7．29(1H，d，J=9．2Hz)，7．38(1H，d，J=9．2Hz)，7．46(1H，dd，J=8．2&4．2Hz)，7．62(1H，dd，J=8．2&1．6Hz)，8．89(1H，dd，J=4．2&1．6Hz)。
参考例133-136所述的化合物通过基本上与参考例65相同的反应和处理(即在氢化钠存在下，在THF中环化)，分别从参考例52-54和144的化合物得到无色晶体。物理化学数据如下。
参考例133：
4-苄基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-(4-甲基苯基)吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
m．p．203-204℃(用甲醇-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．41(3H，s)，3．64(2H，t，J=5．4Hz)，4．32(2H，t，J=5．4Hz)，4．78(2H，s)，7．21(1H，d，J=5．2Hz)，7．25(4H，s)，7．38(5H，s)，8．37(1H，d，J=5．2Hz)。
参考例134：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-(4-甲基苯基)吡啶并[3，2-f][1，4]氧杂吖庚因
m．p．212-213℃(用丙酮-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．40(3H，s)，3．70(2H，t，J=5．6Hz)，4．47(2H，t，J=5．6Hz)，4．89(2H，s)，7．24(total 5H，m)，7．81(2H，s)，7．87(1H，s)，8．41(1H，d，J=5．2Hz)。
参考例135：
(S)-5-苄基-2，3，4，5-四氢-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-6-氧代-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧杂吖辛因
m．p．148-149℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．83(3H，d，J=7．4Hz)，2．30-2．60(1H，b)，2．42(3H，s)，3．11(1H，d，J=15．4Hz)，3．40(1H，dd，J=15．4，10．4Hz)，3．75-4．00(2H，m)，4．59(1H，dd，J=12．4，4．8Hz)，5．50(1H，d，J=15．0Hz)，7．15(1H，d，J=4．8Hz)，7．20-7．40(total 9H，m)，8．37(1H，d，J=4．8Hz)。
参考例136：
(S)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-6-氧代-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧杂吖辛因
m．p．159-160℃(用丙酮-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．86(3H，d，J=7．0Hz)，2．20-2．60(1H，b)，2．37(3H，s)，3．09(1H，d，J=15．4Hz)，3．58(1H，dd，J=15．4，10．4Hz)，3．89(1H，t，J=11．6Hz)，4．18(1H，d，J=15．4Hz)，4．62(1H，dd，J=12．2，5．2Hz)，5．53(1H，d，J=15．4Hz)，7．17(total 5H，m)，7．72(2H，s)，7．84(1H，s)，8．40(1H，d，J=5．2Hz)。
参考例137：
(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-5-(4-羟甲基苯基)-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将亚鲜红链霉菌(Streptomyces subrutilus)IFO 13388在含有0．4％酵母提取物，1％麦芽提取物，0．4％葡萄糖和2％琼脂(ISP培养基2号)，pH7．3的琼脂斜面上于28℃培养14天。分开制备含有0．5％葡萄糖，5％糊精，3．5％大豆肉和0．7％碳酸钙的培养基，将40ml该培养基装入200mlErlenmeyer烧瓶，并在120℃用蒸汽灭菌20分钟。将培养过的微生物经铂环接种到此培养基上，并在振动下于28℃培养48小时。将1ml产生的培养物转移到装有相同培养基的13个烧瓶中，并在振动下于28℃培养48小时。将在参考例72中所得的(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘(104mg)的DMSO溶液(5．2ml)以0．4ml的量加入各个培养物中，并在振动下于28℃反应48小时。反应后，各个培养物用2N硫酸调节至pH4，并用500ml乙酸乙酯萃取。
将萃取液浓缩，浓缩物被分出，用硅胶柱层析(乙酸乙酯-甲醇=9∶1)纯化，得到标题化合物无色晶体(30mg)。
熔点：240-241℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．91(3H，d，J=6．6Hz)，1．5-1．9(2H，m)，1．95-2．40(2H，m)，2．98(1H，d，J=15Hz)，3．35-3．65(2H，m)，4．02(1H，d，J=15Hz)，4．75(2H，s)，5．10(1H，dd，J=15，5．5Hz)，5．46(1H，d，J=15Hz)，6．97(1H，d，J=8．0Hz)，7．26(1H，d，J=8．0Hz)，7．4-7．6(6H，m)，7．81(1H，s)，8．93(1H，dd，J=4．0，1．8Hz)
C30H25N3O3F6的元素分析：
    计算(％)：C 61．12，H 4．27，N 7．13
    实测(％)：C 61．15，H 4．21，N 7．03
EI-MS m／z：589(M+)[(C30H25N3O3F6)+]。
参考例138：
(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-甲酰基苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将田无链霉菌抑脑炎霉菌素亚种(Streptomyces tanashiensis subsp．cephalomyceticus)IFO 13929在含有0．4％酵母提取物，1％麦芽提取物，0．4％葡萄糖和2％琼脂(ISP培养基2号)，pH7．3的琼脂斜面上于28℃培养14天。分开制备含有0．5％葡萄糖，5％糊精，3．5％大豆肉和0．7％碳酸钙的培养基，将40ml该培养基装入200ml Erlenmeyer烧瓶，并在120℃用蒸汽灭菌20分钟。将培养过的微生物经铂环接种到此培养基上，并在振动下于28℃培养48小时。将1ml产生的培养物转移到装有相同培养基的25个烧瓶中，并在振动下于28℃培养48小时。将在参考例72中所得的(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘(200mg)的DMSO溶液(10ml)以0．4ml的量加入各个培养物中，并在振动下于28℃反应48小时。反应后，各个培养物用2N硫酸调节至pH4，并用1L乙酸乙酯萃取。
将萃取液浓缩，浓缩物被分出，用硅胶柱层析(乙酸乙酯-甲醇=9∶1)纯化，得到含标题化合物的无色晶体。此产物的结构通过与在参考例139中分开制备的产物对比而确定。
参考例139：
(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-甲酰基苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考例137所得的(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-5-(4-羟甲基苯基)-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘(109mg)，二氧化锰(1．3g)和二氯甲烷(13ml)的混合物在室温下搅拌2小时，用硅藻土滤出产生的沉淀。将滤液浓缩，得到标题化合物无色晶体(70mg)。
熔点：213-214℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．95(3H，d，J=6．6Hz)，1．60-1．85(1H，m)，1．95-2．40(2H，m)，3．05(1H，d，J=15Hz)，3．35-3．65(2H，m)，4．00(1H，d，J=15Hz)，5．11(1H，dd，J=14，5．7Hz)，5．38(1H，d，J=15Hz)，7．12(1H，d，J=8．4Hz)，7．40-7．55(4H，m)，7．60-7．75(2H，m)，7．78(1H，s)，7．96(1H，d，J=8．0Hz)，8．94(1H，m)，10．03(1H，s)
C30H23N3O3F6的元素分析：
    计算(％)：C 61．33，H 3．95，N 7．15
    实测(％)：C 61．25，H 4．04，N 7．11
EI-MS m／z：587(M+)[(C30H23N3O3F6)+]。
参考例140：
(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-羧基苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将灰淡紫链霉菌(Streptomyces lavenduligriseus)IFO 13405在含有0．4％酵母提取物，1％麦芽提取物，0．4％葡萄糖和2％琼脂(ISP培养基2号)，pH7．3的琼脂斜面上于28℃培养14天。分开制备含有0．5％葡萄糖，5％糊精，3．5％大豆肉和0．7％碳酸钙的培养基，将40ml该培养基装入200mlErlenmeyer烧瓶，并在120℃用蒸汽灭菌20分钟。将培养过的微生物经铂环接种到此培养基上，并在振动下于28℃培养48小时。将1ml产生的培养物转移到装有相同培养基的25个烧瓶中，并在振动下于28℃培养48小时。将在参考例72中所得的(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘(200mg)的DMSO溶液(10ml)以0．4ml的量加入各个培养物中，并在振动下于28℃反应48小时。反应后，各个培养物用2N硫酸调节至pH4，并用1L乙酸乙酯萃取。
将萃取液浓缩，浓缩物用1N氢氧化钠水溶液萃取。萃取液用2N盐酸调节至pH3-4，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤并干燥，蒸出溶剂。分离残余物并用硅胶柱层析(乙酸乙酯-甲醇=9∶1)纯化，得到标题化合物无色晶体(58mg)。
熔点：300-301℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．96(3H，d，J=6．6Hz)，1．76(1H，m)，1．95-2．40(2H，m)，3．09(1H，d，J=15Hz)，3．40-3．65(2H，m)，4．02(1H，d，J=15Hz)，5．12(1H，dd，J=14，5．6Hz)，5．36(1H，d，J=15Hz)，7．04(1H，dd，J=8．0，1．6Hz)，7．45-7．65(5H，m)，7．83(1H，s)，7．91(1H，d，J=8．4Hz)，8．20(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，8．97(1H，dd，J=3．6，2．2Hz)
EI-MS m／z：603(M+)[(C30H23N3O4F6)+]。
参考例141：
(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘N-氧化物
将参考例72所得的(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘(1．06g)，间氯过氧苯甲酸(1．2g)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室温下搅拌3小时，蒸出溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用碳酸钾水溶液和饱和食盐水洗涤，并干燥。蒸出溶剂，得到标题化合物浅黄色晶体(0．73g)。
熔点：237-239℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．91(3H，d，J=6．6Hz)，1．73(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，2．36(3H，s)，2．97(1H，d，J=15Hz)，3．3-3．5(2H，m)，3．97(1H，d，J=15Hz)，4．97(1H，dd，J=14，5．2Hz)，5．41(1H，d，J=15Hz)，6．82(2H，m)，7．04(1H，d，J=7．4Hz)，7．15-7．35(3H，m)，7．44(2H，s)，7．81(1H，s)，8．31(1H，dd，J=5．4，0．8Hz)
C30H25N3O3F6的元素分析：
    计算(％)：C 61．12，H 4．27，N 7．13
    实测(％)：C 60．77，H 4．55，N 7．00
参考例142：
(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-5-(4-羟甲基苯基)-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘N-氧化物
将参考例137所得的(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-5-(4-羟甲基苯基)-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘(100mg)，4-二甲基氨基吡啶(催化量)，乙酸酐(0．1ml)和吡啶(3ml)的混合物在室温下搅拌16小时，蒸出溶剂。加入乙酸乙酯后，残余物用稀盐酸和饱和食盐水洗涤，并干燥，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(10ml)。往此溶液中加入间氯过氧苯甲酸(102mg)，混合物在室温搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应溶液，用0．1N氢氧化钠水溶液洗涤并干燥，蒸出溶剂。将甲醇(10ml)和lN氢氧化钠水溶液(2ml)加入残余物中，然后将混合物在室温下搅拌30分钟，将水加入其中，产物用乙酸乙酯萃取萃取液用饱和食盐水洗涤，并干燥。蒸出溶剂，得到标题化合物浅黄色晶体(28mg)。
熔点：240-243℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．91(3H，d，J=6．2Hz)，1．5-2．4(4H，m)，2．98(1H，d，J=15Hz)，3．44(2H，m)，4．00(1H，d，J=15Hz)，4．74(2H，s)，4．98(1H，m)，5．40(1H，d，J=15Hz)，6．88(1H，m)，7．26(1H，d，J=7．4Hz)，7．45(6H，m)，7．81(1H，s)，8．32(1H，m)
参考例143：
(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-羧基苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘N-氧化物
将含有重氮甲烷(用N-亚硝基脲和氢氧化钾制备)的乙醚(10ml)加入参考例140所得的(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-羧基苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘(200mg)的THF(20ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸出溶剂后，残余物溶于二氯甲烷(20ml)。将间氯过氧苯甲酸(0．6g)一小点一小点地加入此溶液中，混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应溶液，用1N氢氧化钠水溶液和水洗涤并干燥，蒸出溶剂。将甲醇(20ml)和1N氢氧化钠水溶液(5ml)加入残余物中，将混合物加热回流下搅拌30分钟。蒸出溶剂后，将水加入残余物中，用2N盐酸将萃取液调节至pH2-3。此溶液用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，并干燥。蒸出溶剂，得到标题化合物浅黄色晶体(88mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．95(3H，d，J=6．6Hz)，1．75(1H，m)，1．9-2．4 (2H，m)，3．08(1H，d，J=15Hz)，3．47(2H，m)，4．00(1H，d，J=15Hz)，5．00(1H，dd，J=14，6．0Hz)，5．29(1H，d，J=15Hz)，6．80(1H，d，J=8．4Hz)，7．02(1H，d，J=7．3Hz)，7．28(1H，dd，J=7．0，6．6Hz)，7．46(2H，s)，7．54(1H，d，J=7．0Hz)，7．81(1H，s)，7．88(1H，d，J=7．3Hz)，8．16(1H，d，J=8．4Hz)，8．39(1H，d，J=6．6Hz)。
参考例144
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．54(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，0．63(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，0．79(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，0．84(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，1．50-1．90(1H，m)，2．25-2．45(3H，m)，2．45-3．90(total 5H，m)，4．05-4．45(1H，m)，4．50-4．95(1H，m)，7．00-7．20(1H，m)，7．20-7．50(total 5H，m)，7．70-7．85(2H，m)，8．42(1H，m)。
(酰胺旋转异构体的混合物(1∶1))。
参考例145
(9R)-[10，10，11，11-2H4]-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘-6，13-二酮(参考例72化合物的d4衍生物)
(步骤1)
(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯
在0℃，剧烈搅拌下，将THP-醚(39．5g)(根据在文献[Joji Mori，Tetrahedron，39，3107-3109(1983)：描述了合成对映体的方法]中所述的方法制备)的乙醚溶液(60ml)逐渐加入氘化铝锂(5．80g)的乙醚(200ml)悬浮液中。然后将反应混合物在室温搅拌1小时，并再次用冰水冷却，在搅拌下往其中加入1N氢氧化钠水溶液(24ml)和THF(24ml)的混合溶液。用硅藻土滤出产生的沉淀，将滤液干燥，蒸出溶剂，得到(S)-[1，1-2H2]-2-甲基-1，3-丙二醇一-THP醚无色油状物(35．6g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．90(3H×1／2，d，J=7．0Hz)，0．91(3H×1／2，d，J=7．0Hz)，1．4-1．9(6H，m)，2．01(1H，m)，2．74(1H，bs)，3．3-3．6(3H，m)，3．89(1H，m)，4．58(1H，b)。
(步骤2)
在冷却和搅拌下将对甲苯磺酰氯(39mg)加入步骤1所得的化合物的吡啶溶液(150ml)中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙醚稀释，用水，稀盐酸和食盐水洗涤，干燥，蒸出溶剂。将残余物溶于DMSO(150ml)，往其中加入氰化钠(13g)，并将混合物在室温下搅拌6小时。用己烷稀释后，将溶液水洗并干燥，蒸出溶剂，得到(R)-[2，2-2H2]-4-羟基-3-甲基丁腈THP醚浅黄色无色油状物(19．1g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．09(3H×1／2，d，J=6．0Hz)，1．10(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，1．5-1．9(6H，m)，2．16(1H，m)，3．16-3．88(4H，m)，4．60(1H，b)。
(步骤3)
在0℃，缓慢搅拌下，将步骤2所得化合物(19．1g)的乙醚溶液(80ml)逐渐加入氘化铝锂(4．85g)的乙醚(200ml)悬浮液中。然后将反应混合物在室温搅拌1小时，并再次用冰水冷却，在搅拌下往其中加入1N氢氧化钠水溶液(20ml)和THF(20ml)的混合溶液。用硅藻土滤出产生的沉淀，将滤液干燥，蒸出溶剂，得到(R)-[3，3，4，4-2H4]-4-氨基-2-甲基-1-丁醇-THP醚浅黄色状物(19．3g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．93(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，0．94(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，1．2-1．9(9H，m)，3．13-3．27(1H，m)，3．45-3．64(2H，m)，3．86(1H，m)，4．57(1H，b)。
(步骤4)
使步骤3所得的化合物和参考例3所得的化合物以与参考例5相同的方式反应和处理，得到(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-([1，1，2，2-2H4]-4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-1，7-二氮杂萘-6-甲酰胺无色晶体。
熔点：205-207℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．78(3H，d，J=7．0Hz)，1．55(1H，m)，2．28(3H，s)，3．14(1H，b，OH)，3．2- 3．5(2H，m)，4．50(2H，d，J=6．0Hz)，7．0-7．3(4H，m)，7．29(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．54(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．69(2H，s)，7．78(1H，s)，8．55(1H，t，J=6．0Hz)，8．61(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)。
C30H23D4F6N3O3·1／2 H2O的元素分析：
    计算(％)：C 59．60，H 4．00．D 1．33，N 6．95
    实测(％)：C 59．94，H 3．82，D 1．29，N 7．13。
(步骤5)
使步骤4所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：227-229℃(用乙酸乙酯-甲醇-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．91(3H，d，J=7．0Hz)，2．08(1H，m)，2．37(3H，s)，2．97(1H，dd，J=15，1．4Hz)，3．45(1H，dd，J=15，11Hz)，3．99(1H，d，J=15Hz)，5．46(1H，d，J=15Hz)，6．83(1H，dd，J=7．8，1．8Hz)，7．05(1H，d，J=7．8Hz)，7．26(1H，d，J=7．8Hz)，7．34(1H，dd，J=7．8，1．8Hz)，7．47(1H，dd，J=8．6，4．4Hz)，7．48(2H，s)，7．56(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，7．82(1H，s)，8．91(1H，dd，J=4．1，1．8Hz)。
C30H21D4F6N3O2的元素分析：
    计算(％)：C 62．39，H 3．66，D 1．39，N 7．28
    实测(％)：C 62．41，H 3．65，D 1．35，N，7．21。
EI-MS m／z：577(M+)，558，350，313
[α]D：+116．6°(C=0．541，MeOH)。
参考例146
(9R)-[10，10，11，11-2H4]-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-5-(4-羟甲基苯基)-9-甲基-7H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘-6，13-二酮(参考例137化合物的d4衍生物)
使参考例145所得的化合物以与参考例137相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：241-242℃(用乙酸乙酯-甲醇-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．91(3H，d，J=7．0Hz)，1．85(1H，m)，2．09(1H，m)，2．98(1H，dd，J=15，1．4Hz)，3．47(1H，dd，J=15，11Hz)，4．02(1H，d，J=15Hz)，4．75(2H，d，J=4．4Hz)，5．45(1H，d，J=15Hz)，6．97(1H，d，J=8．0Hz)，7．25(1H，d，J=8．0Hz)，7．4-7．6(6H，m)，7．81(1H，s)，8．91(1H，dd，J=4．0，2．2Hz)。
C30H21D4F6N3O3·1／2 H2O的元素分析：
    计算(％)：C 59．80，H 3．68，D 1．34，N 6．97
    实测(％)：C 59．76，H 3．78，D 1．40，N 6．73。
EI-MS m／z：593(M+)，554，519，366，313
[α]D：+94．2°(c=0．538，MeOH)。
参考例147
(9R)-[10，10，11，11-2H4]-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-甲酰基苯基)-8，9，10，11-四氢-9-甲基-7H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘-6，13-二酮(参考例138化合物的d4衍生物)
使参考例146所得的化合物以与参考例138或139相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：215-216℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．95(3H，d，J=7．0Hz)，2．10(1H，m)，3．05(1H，dd，J=15，1．4Hz)，3．47(1H，dd，J=15，11Hz)，4．00(1H，d，J=15Hz)，5．39(1H，d，J=15Hz)，7．12(1H，dd，J=8．0，1．8Hz)，7．40-7．55(4H，m)，7．62-7．74(2H，m)，7．79(1H，s)，7．97(1H，dd，J=8．0，1．8Hz)，8．94(1H，dd，J=4．0，1．8Hz)，10．04(1H，s)。
C30H19D4F6N3O3的元素分析：
    计算(％)：C 60．91，H 3．24，D 1．36，N 7．10
    实测(％)：C 60．89，H 3．31，D 1．36，N 6．99。
EI-MS m／z：591(M+)，572，517，364，313
[α]D：+106．1°(c=0．510，MeOH)。
参考例148
(9R)-[10，10，11，11-2H4]-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-羧基苯基)-8，9，10，11-四氢-9-甲基-7H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘-6，13-二酮(参考例140化合物的d4衍生物)
在0℃，搅拌下，将高锰酸钾(1．7g)一小点一小点地加入参考例146所得的化合物(2．0g)，叔丁醇(80ml)和0．3N氢氧化钠水溶液(55ml)的混合物中。将混合物在室温搅拌1小时，往其中加入乙醇(10ml)，将混合物在室温搅拌30分钟。用硅藻土滤出产生的沉淀，并用乙醇洗涤。将滤液和洗涤液合并，然后蒸出溶剂，将残余物溶于1N氢氧化钠水溶液中。此溶液用乙醚和THF的混合溶液洗涤，然后用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用食盐水洗涤并干燥，蒸出溶剂，得到标题化合物无色晶体(1．71g)。
熔点：302-303℃(用乙酸乙酯-甲醇-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．95(3H，d，J=6．6Hz)，2．09(1H，m)，3．09(1H，d，J=14Hz)，3．49(1H，dd，J=14，9．4Hz)，4．02(1H，d，J=15Hz)，5．36(1H，d，J=15Hz)，7．04(1H，d，J=8．0Hz)，7．50(4H，m)，7．59(1H，d，J=8．4Hz)，7．82(1H，s)，7．91(1H，d，J=8．4Hz)，8．20(1H，d，J=8．0Hz)，8．97(1H，dd，J=3．6，2．2Hz)。
C30H19N4O6F3O4·1／2 H2O的元素分析：
    计算(％)：C 58．44；H 3．27；D 1．31；N 6．82
    实测(％)：C 58．47；H 3．21；D 1．32；N 6．89
EI-MSm／z：607(M+)，568，533，380，313
[a]D：+123．2°(c=0．545，MeOH)
参考例149
(R)-N-[3，5-二(苄氧基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
使参考例2步骤2所得的化合物和3，5-二(苄氧基)苄基胺以与参考例2步骤4相同的方式反应和处理，得到N-[3，5-二(苄氧基)苄基]-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺无色晶体。
熔点：177-179℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．43(3H，s)，4．40(2H，d，J=5．8Hz)，5．01(4H，s)，6．51(3H，m)，7．1-7．5(15H，m)，7．57(2H，m)，8．94(1H，dd，J=3．6，2．2Hz)
C37H30N2O5的元素分析：
    计算(％)：C 76．27；H 5．19；N 4．81
    实测(％)：C 76．36；H 5．11；N 4．78
(步骤2)
使步骤1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以与参考例19相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：168-170℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．83(3H，d，J=6．6Hz)，1．5-1．9(3H，m)，2．30(3H，s)，2．99(1H，m)，3．2-3．6(2H，m)，3．75-3．95(2H，m)，4．21(2H，d，J=6．0Hz)，4．98(4H，s)，6．33(2H，d，J=1．8Hz)，6．50(1H，bt)，7．1-7．5(16H，m)，7．58(1H，d，J=8．4Hz)，8．67(1H，dd，J=4．4，1．2Hz)
C42H41N3O5·0．3H2O的元素分析：
    计算(％)：C 74．93；H 6．23；N 6．24
    实测(％)：C 74．80；H 6．25；N 6．28
参考例150
(R)-N-(3，5-二甲氧基苄基)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
使参考例9步骤2所得的化合物和3，5-二甲氧基苄基胺以与参考例2步骤4相同的方式反应和处理，得到N-(3，5-二甲氧基苄基)-8-氧代-5-苯基-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺无色晶体。
熔点：126-127℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．78(6H，s)，4．40(2H，d，J=5．8Hz)，6．41(3H，m)，7．20-7．35(3H，m)，7．45-7．65(5H，m)，8．95(1H，dd，J=4．0，1．4Hz)
C24H20N2O5的元素分析：
    计算(％)：C 69．22，H 4．84，N 6．73
    实测(％)：C 69．27，H 4．72，N 6．83。
(步骤2)
使步骤1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以与参考例19相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：150-151℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．83(3H，d，J=6．6Hz)，1．5-1．9(3H，m)，3．09(1H，m)，3．2-3．6(2H，m)，3．6-3．9(2H，m)，3．76(6H，s)，4．20(2H，d，J=5．8Hz)，6．27(2H，d，J=2．2Hz)，6．35(1H，t，J=2．2Hz)，7．2-7．7(8H，m)，8．61(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)
C29H31N3O5的元素分析：
    计算(％)：C 69．44，H 6．23，N 8．38
    实测(％)：C 69．11，H 6．04，N 8．51。
参考例151
(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氯苯基)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
代替参考例2步骤1中的3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸，使3-(4-氯苯甲酰基)-2-吡啶羧酸以与参考例2步骤1相同的方式反应和处理，得到5-(4-氯苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-羧酸无色晶体。
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm：7．24(2H，d，J=8．0Hz)，7．47(2H，d，J=8．0Hz)，7．50(1H，d，J=8．0Hz)，7．63(1H，dd，J=8．0，4．4Hz)，8．96(1H，d，J=4．4Hz)。
(步骤2)
使步骤1所得的化合物和3，5-二(三氟甲基)苄基胺以与参考例2步骤4相同的方式反应和处理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氯苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺无色晶体。
熔点：217-219℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：4．63(2H，d，J=6．2Hz)，7．23(2H，d，J=8．2Hz)，7．51(2H，d，J=8．2Hz)，7．53(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．65(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．6-7．8(1H，m)，7．73(2H，s)，7．80(1H，s)，8．98(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)。
(步骤3)
使步骤2所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以与参考例19相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：259-261℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．78(3H，d，J=6．2Hz)，1．4-1．8(3H，m)，3．02(1H，m)，3．2-3．7(4H，m)，4．48(2H，m)，7．1-7．4(5H，m)，7．46(1H，d，J=8．0Hz)，7．72(2H，s)，7．85(1H，s)，8．60(2H，m)。
参考例152
(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(3，4-二氯苯基)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
代替参考例2步骤1中的3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸，使3-(3，4-二氯苯甲酰基)-2-吡啶羧酸以与参考例2步骤1相同的方式反应和处理，得到5-(3，4-二氯苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-羧酸无色晶体。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm：7．34(1H，dd，J=8．2，1．8Hz)，7．50(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，7．66(1H，d，J=1．8Hz)，7．72-7．85(2H，m)，8．96(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)。
(步骤2)
使步骤1所得的化合物和3，5-二(三氟甲基)苄基胺以与参考例2步骤4相同的方式反应和处理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(3，4-二氯苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺无色晶体。
熔点：220-221℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：4．64(2H，d，J=6．2Hz)，7．15(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，7．39(1H，d，J=1．8Hz)，7．5-7．8(4H，m)，7．75(2H，s)，7．81(1H，s)，8．99(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)。
(步骤3)
使步骤2所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以与参考例19相同的方式反应和处理，得到标题化合物。此化合物不经纯化用于实施例7的反应。
参考例153
(R)-5-(3，4-二氯)-N-(3，5-二甲氧基苄基)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
使参考例152步骤1所得的化合物和3，5-二甲氧基苄基胺以与参考例2步骤4相同的方式反应和处理，得到5-(3，4-二氯苯基)-N-(3，5-二甲氧基苄基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺无色晶体。
熔点：220-221℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．78(6H，s)，4．41(2H，d，J=6．0Hz)，6．38-6．48(3H，m)，7．15(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，7．34-7．82(5H，m)，8．96(1H，dd，J=4．2，1．6Hz)
C24H18N2O5CL2的元素分析：
    计算(％)：C 59．40，H 3．74，N 5．77
    实测(％)：C 59．13，H 3．81，N 5．77。
(步骤2)
使步骤1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以与参考例19相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。此化合物不经纯化用于实施例8的反应中。
参考例154
(R)-N-(3，5-二甲基苄基)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
使参考例2步骤2所得的化合物和3，5-二甲基苄基胺以与参考例2步骤4相同的方式反应和处理，得到N-(3，5-二甲基苄基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺无色晶体。
熔点：201-202℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．30(6H，s)，2．45(3H，s)，4．39(2H，d，J=5．8Hz)，6．88(2H，s)，6．93(1H，s)，7．17(2H，d，J=8．0Hz)，7．19(1H，m)，7．33(2H，d，J=8．0Hz)，7．57(2H，m)，8．93(1H，dd，J=4．0，2．2Hz)
C25H22N2O3的元素分析：
    计算(％)：C 75．36，H 5．57，N 7．03
    实测(％)：C 74．93，H 5．58，N 7．00。
(步骤2)
使步骤1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以与参考例19相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：193-194℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．86(3H，d，J=6．6Hz)，1．5-2．0(3H，m)，2．25(6H，s)，2．42(3H，s)，3．14(1H，m)，3．2-3．4(2H，m)，3．89(2H，m)，4．20(2H，d，J=5．4Hz)，6．61(2H，s)，6．87(1H， s)，7．1-7．4(6H，m)，7．58(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，8．62(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)
C30H33N3O3·0．3 H2O的元素分析：
    计算(％)：C 73．69，H 6．93，N 8．59
    实测(％)：C 73．85，H 6．95，N 8．52。
参考例155
(R)-N-(3，5-二氯苄基)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
使参考例2步骤2所得的化合物和3，5-二氯苄基胺以与参考例2步骤4相同的方式反应和处理，得到N-(3，5-二氯苄基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺无色晶体。
熔点：232-233℃(用THF-异丙基醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．45(3H，s)，4．44(2H，d，J=6．4Hz)，7．1-7．3(5H，m)，7．34(2H，d，J=7．6Hz)，7．43(1H，bt)，7．59(2H，m)，8．95(1H，dd，J=4．0，2．2Hz)
C23H16N2O3CL2的元素分析：
    计算(％)：C 62．89，H 3．67，N 6．38
    实测(％)：C 62．62，H 3．70，N 6．36。
(步骤2)
使步骤1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以与参考例19相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：123-125℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．81(3H，d，J=7．0Hz)，1．5-2．0(3H，m)，2．39(3H，s)，3．17(1H，m)，3．2-3．8(4H，m)，4．34(2H，d，J=6．2Hz)，6．95(2H，d，J=2．0Hz)，7．1-7．4(5H，m)，7．31(1H，dd，J=8．2，4．4Hz)，7．56(1H，dd，J=8．2，1．6Hz)，8．31(1H，bt)，8．62(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)
C28H27N3O3CL2的元素分析：
    计算(％)：C 64．13，H 5．19，N 8．01
    实测(％)：C 63．82，H 5．01，N 7．96。
参考例156
(R)-5-(3，5-二氯苯基)-N-(3，5-二甲基苄基)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
使参考例152步骤1所得的化合物和3，5-二甲基苄基胺以与参考例2步骤4相同的方式反应和处理，得到5-(3，4-二氯苯基)-N-(3，5-二甲基苄基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺无色晶体。
熔点：210-211℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2．30(6H，s)，4．40(2H，d，J=5．6Hz)，6．89(2H，s)，6．94(1H，s)，7．16(1H，dd，J=8．2，2．2Hz)，7．30(1H，bt)，7．39(1H，d，J=2．2Hz)，7．50(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．60(1H，d，J=8．2Hz)，7．65(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，8．97(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)
C24H18N2O3CL2·0．2 H2O的元素分析：
    计算(％)：C 63．09，H 4．06，N 6．13
    实测(％)：C 63．13，H 3．94，N 6．14。
(步骤2)
使步骤1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以与参考例19相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色泡沫体。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．86(3H，d，J=5．8Hz)，1．4-1．9(3H，m)，2．29(6H，s)，2．90(1M，m)，3．25-3．85(4H，m)，4．29(2H，d，J=5．6Hz)，6．72(2H，s)，6．93(1H，s)，7．25-7．55(5H，m)，7．75(1H，m)，8．60(1H，m)。
参考例157
(R)-N-(3，5-二(甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
代替参考例2步骤1中的3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸，使3-(4-氟苯甲酰基)-2-吡啶羧酸以与参考例2步骤1相同的方式反应和处理，得到5-(4-氟苯基)-8-氧代-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-羧酸无色晶体。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm：7．25-7．50(5H，m)，7．81(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，8．95(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)。
(步骤2)
使步骤1所得的化合物和3，5-二甲氧基苄基胺以与参考例2步骤4相同的方式反应和处理，得到N-(3，5-二甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-8-氧代-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-羧酸无色晶体。
熔点：193-194℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．78(6H，s)，4．41(2H，d，J=6．0Hz)，6．42(3H，m)，7．2-7．4(5H，m)，7．52(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．64(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，8．97(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)
C24H19N2O5F的元素分析：
    计算(％)：C 66．36，H 4．41，N 6．45
    实测(％)：C 66．07，H 4．55，N 6．27。
(步骤3)
使步骤2所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以与参考例19相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：170-171℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．82(3H，d，J=6．6Hz)，1．5-1．9(3H，m)，3．06(1H，m)，3．2-3．6(2H，m)，3．65-3．85(2H，m)，3．78(6H，s)，4．27(2H，d，J=6．2Hz)，6．26(2H，d，J=2．2Hz)，6．36(1H，t，J=2．2Hz)，7．07(2H，t，J=8．6Hz)，7．28(1H，dd，J=8．4，4．0Hz)，7．35-7．50(2H，m)，7．46(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，7．91(1H，bt)，8．59(1H，dd，J=4．0，1．4Hz)
C29H30N3O5F的元素分析：
    计算(％)：C 67．04，H 5．82，N 8．09
    实测(％)：C 66．87，H 5．73，N 8．04。
参考例158
(R)-5-(4-氯苯基)-N-(3，5-二甲氧基苄基)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-8-氧代-6-吡喃[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
使参考例151步骤1所得的化合物和3，5-二甲氧基苄基胺以与参考例2步骤4相同的方式反应和处理，得到5-(4-氯苯基)-N-(3，5-二甲氧基苄基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺无色晶体。
熔点：179-180℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3．78(6H，s)，4．41(2H，d，J=5．8Hz)，6．42(3H，m)，7．23(2H，d，J=8．4Hz)，7．34(1H，bt)，7．51(2H，d，J=8．4Hz)，7．52(1H，dd，J=8．2，1．6Hz)，7．63(1H，dd，J=8．2，4．4Hz)，8．97(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)
C24H19N2O5CL的元素分析：
    计算(％)：C 63．93，H 4．25，N 6．21
    实测(％)：C 63．70，H 4．37，N 6．11．
(步骤2)
使步骤1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以与参考例19相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：181-182℃(用乙酸乙酯-乙醚-异丙基醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．83(3H，d，J=6．6Hz)，1．4-1．8(3H，m)，2．98(1H，m)，3．2-3．4(2H，m)，3．60-3．85(2H，m)，3．78(6H，s)，4．27(2H，d，J=5．8Hz)，6．29(2H，d，J=2．2Hz)，6．38(1H，t，J=2．2Hz)，7．22-7．45(5H，m)，7．45(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，7．82(1H，bt)，8．60(1H，dd，J=4．0，1．8Hz)
C29H30N3O5CL的元素分析：
    计算(％)：C 64．98，H 5．64，N 7．84
    实测(％)：C 64．79，H 5．58，N 7．73。
参考例159
(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
使步骤参考例157步骤1所得的化合物和3，5-二(三氟甲基)苄基胺以与参考例2步骤4相同的方式反应和处理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氟苯基)-8-氧代-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺无色晶体。
熔点：166-167℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：4．63(2H，d，J=6．2Hz)，7．1-7．3(4H，m)，7．54(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．6-7．8(1H，m)，7．65(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．73(2H，s)，7．80(1H，s)，8．98(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)
C24H13N2O3F7的元素分析：
    计算(％)：C 56．48，H 2．57，N 5．49
    实测(％)：C 56．52，H 2．68，N 5．47。
(步骤2)
使步骤1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以与参考例19相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：212-213℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．77(3H，d，J=7．0Hz)，1．4-1．8(3H，m)，3．1-3．7(5H，m)，4．51(2H，m)，6．84-7．00(2H，m)，7．25-7．48(3H，m)，7．48(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，7．69(2H，s)，7．82(1H，s)，8．60(1H，dd，J=4．2，1．8Hz)，8．76(1H，bt)
C29H24N3O3F7的元素分析：
    计算(％)：C 58．49，H 4．06，N 7．06
    实测(％)：C 58．28，H 4．06，N 7．02。
参考例160
(±)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-乙基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
使参考例3所得的化合物和(±)-4-氨基-2-乙基-1-丁醇以与参考例5相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．86(3H，t，J=7．0Hz)，1．0-1．4(3H，m)，1．5-1．9(2H，m)，2．28(3H，s)，3．0-3．6(5H，m)，4．50(2H，d，J=6．2Hz)，7．07(2H，d，J=8．6Hz)，7．1-7．3(2H，m)，7．31(1H，dd，J=8．0，4．2Hz)，7．55(1H，dd，J=8．0，1．4Hz)，7．68(2H，s)，7．78(1H，s)，8．43(1H，bt)，8．65(1H，m)。
参考例161
(±)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-(1-甲基乙基)丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
使参考例3所得的化合物和(±)-4-氨基-2-(1-甲基乙基)-1-丁醇以与参考例5相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．82(6H，d，J=6．6Hz)，1．3-2．0(4H，m)，2．27(3H，s)，3．30(1H，m)，3．52(4H，m)，4．50(2H，d，J=5．8Hz)，7．07(2H，d，J=8．6Hz)，7．20-7．35(3H，m)，7．54(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．67(2H，s)，7．78(1H，s)，8．51(1H，bt)，8．63(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)。
参考例162
(±)-5-(3，4-二氯苯基)-N-(3，5-二甲氧基苄基)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-乙基丁基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
使参考例153步骤1所得的化合物和(±)-4-氨基-2-乙基-1-丁醇以与参考例5相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色油状物。此化合物不经纯化而用于实施例17的反应中。
参考例163
(±)-5-(3，4-二氯苯基)-N-(3，5-二甲氧基苄基)-7，8-二氢-7-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)丁基]-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
使参考例153步骤1所得的化合物和(±)-4-氨基-2-(1-甲基乙基)-1-丁醇以与参考例5相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色油状物。此化合物不经纯化而用于实施例18的反应中。
参考例164
(±)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-10-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
(步骤1)
使参考例3所得的化合物和(±)-4-氨基-3-甲基-1-丁醇以与参考例5相同的方式反应和处理，得到(±)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-2-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺无色泡沫体。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．81(3H，d，J=7．0Hz)，1．3-2．4(3H，m)，2．30(3H，s)，2．95(1H，m)，3．4-3．9(4H，m)，4．46(2H，m)，7．0-7．4(5H，m)，7．52(1H，d，J=7．0Hz)，7．71(2H，s)，7．78(1H，s)，8．56(1H，bt)，8．64(1H，d，J=3．0Hz)。
(步骤2)
使步骤1所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色粉末。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1．18(3H，d，J=7．0Hz)，1．4-2．5(3H，m)，2．37(3H，s)，3．1-3．8(3H，m)，4．02(1H，d，J=15Hz)，4．81(1H，d，J=14Hz)，5．46(1H，d，J=15Hz)，6．84(1H，d，J=7．2Hz)，7．06(1H，d，J=7．2Hz)，7．2-7．6(4H，m)，7．48(2H，s)，7．81(1H，s)，8．90(1H，m)。
实施例1
(9R)-7-[3，5-二(苄氧基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例149所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色粉末。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．82(3H，d，J=6．6Hz)，1．65(1H，m)，1．8-2．4(2H，m)，2．15(3H，s)，3．02(1H，d，J=15Hz)，3．32(1H，dd，J=15，10Hz)，3．52(1H，dd，J=14，10Hz)，3．81(1H，d，J=14Hz)，4．97(4H，s)，5．04(1H，dd，J=14，5．6Hz)，5．24(1H，d，J=14Hz)，6．28(2H，d，J=2．2Hz)，6．55(1H，bt)，6．86(1H，d，J=8．0Hz)，7．03(1H，d，J=8．0Hz)，7．2-7．5(13H，m)，7．60(1H，dd，J=8．4，1．2Hz)，8．88(1H，dd，J=4．4，1．2Hz)。
C42H39N3O4·0．5 H2O的元素分析：
    计算(％)：C 76．57，H 6．12，N 6．38
    实测(％)：C 76．19，H 6．33，N 6．25。
实施例2
(9R)-7-(3，5-二羟基苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将实施例1所得的化合物(2．3g)，10％Pd／C(50％水含量)(3．0g)和甲醇(70ml)的混合物在氢气氛中加热回流15小时。用硅藻土滤出催化剂后，滤液浓缩，得到标题化合物无色粉末(1．08g)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm：0．78(3H，d，J=6．2Hz)，1．1-1．6(1H，m)，1．9-2．5(2H，m)，2．38(3H，s)，2．90(1H，d，J=15Hz)，3．0-3．6(2H，m)，3．87(1H，d，J=14Hz)，4．7-4．9(1H，m)，4．84(1H，d，J=14Hz)，5．88(2H，d，J=1．8Hz)，6．17(1H，bt)，6．9-7．3(4H，m)，7．5-7．7(2H，m)，8．84(1H，m)，9．21(2H，s)。
实施例3
(9R)-7-(3，5-二乙氧基苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将实施例2所得的化合物(200mg)，氢化钠(60％油状物)(70mg)和DMF(7ml)的混合物在室温下搅拌30分钟，然后在冰冷却下往其中加入碘代乙烷，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，依次用水，稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层干燥后，蒸出溶剂，残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)纯化，得到标题化合物无色粉末(66．5mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．86(3H，d，J=6．6Hz)，1．43(6H，t，J=6．9Hz)，1．66(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，2．42(3H，s)，3．06(1H，d，J=15Hz)，3．33(1H，dd，J=15，11Hz)，3．56(1H，dd，J=14，11Hz)，3．81(1H，d，J=14Hz)，3．95(4H，q，J=6．9Hz)，5．06(1H，dd，J=14，5．6Hz)，5．23(1H，d，J=14Hz)，6．17(2H，d，J=2．2Hz)，6．38(1H，t，J=2．2Hz)，6．88(1H，dd，J=7．8，1．6Hz)，7．15(1H，d，J=7．8Hz)，7．29(1H，d，J=7．8Hz)，7．36(1H，dd，J=7．8，1．6Hz)，7．46(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．63(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，8．90(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)。
实施例4
(9R)-7-[3，5-二(1-甲基乙氧基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使实施例2所得的化合物和2-碘代丙烷以与实施例3相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色粉末。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．84(3H，d，J=7．0Hz)，1．34(12H，d，J=6．0Hz)，1．65(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，2．44(3H，s)，3．06(1H，d，J=15Hz)，3．35(1H，dd，J=15，10Hz)，3．55(1H，dd，J=14，11Hz)，3．88(1H，d，J=14Hz)，4．48(2H，m)，5．05(1H，dd，J=14，5．7Hz)，5．19(1H，d，J=14Hz)，6．18(2H，d，J=2．2Hz)，6．37(1H，t，J=2．2Hz)，6．95(1H，d，J=7．4Hz)，7．23(1H，d，J=7．6Hz)，7．29(1H，d，J=7．6Hz)，7．36(1H，d，J=7．4Hz)，7．47(1H，dd，J=8．4，4．2Hz)，7．65(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，8．90(1H，dd，J=4．2，1．6Hz)。
实施例5
(9R)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-5苯基-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例150所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：199-201℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．87(3H，d，J=7．0Hz)，1．70(1H，m)，1．90-2．29(2H，m)，3．05(1H，d，J=15Hz)，3．33(1H，dd，J=15，10Hz)，3．56(1H，dd，J=14，11Hz)，3．73(6H，s)，3．80(1H，d，J=14Hz)，5．08(1H，dd，J=14，5．7Hz)，5．23(1H，d，J=14Hz)，6．12(2H，d，J=2．2Hz)，6．37(1H，t，J=2．2Hz)，6．97(1H，d，J=7．2Hz)，7．23-7．55(5H，m)，7．59(1H，dd，J=8．2，1．4Hz)，8．90(1H，dd，J=4．2，1．4Hz)
C29H29N3O4的元素分析：
    计算(％)：C 72．03，H 6．04，N 8．69
    实测(％)：C 71．94，H 6．09，N 8．93。
实施例6
(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氯苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例151所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：226-227℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．92(3H，d，J=6．6Hz)，1．73(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，3．02(1H，d，J=16Hz)，3．35-3．65(2H，m)，4．01(1H，d，J=15Hz)，5．10(1H，dd，J=14，5．2Hz)，5．39(1H，d，J=15Hz)，6．88(1H，d，J=8．4Hz)，7．19(1H，d，J=8．4Hz)，7．4-7．6(6H，m)，7．85(1H，s)，8．93(1H，t，J=3．0Hz)。
实施例7
(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(3，4-二氯苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例152所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：280-282℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．93(3H×5／9，d，J=6．6Hz)，0．96(3H×4／9，d，J=6．2Hz)，1．67(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，3．02(1H×5／9，d，J=1．5Hz)，3．13(1H×4／9，d，J=15Hz)，3．35-3．65(2H，m)，4．04(1H×5／9，d，J=15Hz)，4．05(1H×4／9，d，J=15Hz)，5．00-5．18(1H，m)，5．26(1H×4／9，d，J=15Hz)，5．41(1H×5／9，d，J=15Hz)，6．79(1H×5／9，dd，J=8．2，2．0Hz)，6．98(1H×4／9，d，J=2．0Hz)，7．25-7．65(6H，m)，7．85(1H，s)，8．94(1H，m)。
实施例8
(9R)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-5-(3，4-二氯苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例153所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：207-208℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．88(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，0．89(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，1．65(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，3．00-3．38(2H，m)，3．44-3．90(2H，m)，3．75(3H，s)，3．77(3H，s)，5．07(1H，dd，J=14，6．2Hz)，5．25(1H，dd，J=15，7．4Hz)，5．99(1H，d，J=2．2Hz)，6．12(1H，d，J=2．2Hz)，6．36(1H×1／2，t，J=2．2Hz)，6．40(1H×1／2，t，J=2．2Hz)，6．79(1H×1／2，dd，J=8．0，2．2Hz)，7．11(1H×1／2，d，J=1．8Hz)，7．25-7．65(4H，m)，8．91(1H，m)。
C29H27N3O4CL2的元素分析：
    计算(％)：C 63．05，H 4．93，N 7．61
    实测(％)：C 62．73，H 5．07，N 7．64。
实施例9
(9R)-7-(3，5-二甲基苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例154所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：200-202℃(用THF-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．85(3H，d，J=6．6Hz)，1．67(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，2．25(6H，s)，2．44(3H，s)，2．97(1H，d，J=15Hz)，3．27(1H，dd，J=15，10Hz)，3．58(1H，dd，J=14，11Hz)，3．73(1H，d，J=15Hz)，5．08(1H，dd，J=14，5．7Hz)，5．38(1H，d，J=15Hz)，6．50(2H，s)，6．92(2H，m)，7．15(1H，d，J=8．0Hz)，7．35(1H，d，J=7．6Hz)，7．45(1H，d，J=7．6Hz)，7．46(1H，dd，J=8．2，4．2Hz)，7．58(1H，dd，J=8．2，1．6Hz)，8．90(1H，dd，J=4．2，1．6Hz)
C30H31N3O2的元素分析：
    计算(％)：C 77．39，H 6．71，N 9．03
    实测(％)：C 77．01，H 6．75，N 8．95。
实施例10
(9R)-7-(3，5-二氯苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例155所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：139-141℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．90(3H，d，J=6．6Hz)，1．70(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，2．43(3H，s)，2．95(1H，d，J=15Hz)，3．38(1H，dd，J=15，11Hz)，3．52(1H，dd，J=15，11Hz)，3．74(1H，d，J=15Hz)，5．08(1H，dd，J=15，5．6Hz)，5．39(1H，d，J=15Hz)，6．79(2H，d，J=1．8Hz)，6．88(1H，dd，J=7．6，1．8Hz)，7．21(1H，d，J=7．6Hz)，7．29(1H，s)，7．31(1H，d，J=7．6Hz)，7．38(1H，dd，J=7．6，1．8Hz)，7．47(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．59(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，8．90(1H，dd，J=4．4，1．8Hz)
C28H25N3O2CL2·0．3 H2O的元素分析：
    计算(％)：C 65．71，H 5．04，N 8．21
    实测(％)：C 65．40，H 4．90，N 8．17。
实施例11
(9R)-5-(3，4-二氯苯基)-7-(3，5-二甲基苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例156所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色粉末。
熔点：137-139℃
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．86(3H×1／2，d，J=6．2Hz)，0．89(3H×1／2，d，J=6．0Hz)，1．5-2．3(3H，m)，2．25(3H，s)，2．28(3H，s)，2．90-3．84(4H，m)，5．07(1H，dd，J=14，5．8Hz)，5．31(1H，dd，J=14，9．2Hz)，6．50(1H，s)，6．57(1H，s)，6．78(1H×1／2，dd，J=8．0，1．8Hz)，6．93(1H，d，J=6．0Hz)，7．12(1H×1／2，d，J=1．8Hz)，7．30(1H，d，J=8．8Hz)，7．4-7．7(3H，m)，8．92(1H，m)
C29H27N3O2CL2·0．3H2O的元素分析：
    计算(％)：C 66．24，H 5．29，N 7．99
    实测(％)：C 66．21，H 5．49，N 7．70。
实施例12
(9R)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例157所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：192-193℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．88(3H，d，J=6．8Hz)，1．5-1．8(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，3．03(1H，d，J=15Hz)，3．36(1H，dd，J=15，10Hz)，3．56(1H，dd，J=14，11Hz)，3．75(1H，d，J=15Hz)，3．76(6H，s)，5．08(1H，dd，J=14，5．6Hz)，5．27(1H，d，J=15Hz)，6．03(2H，d，J=2．2Hz)，6．37(1H，t，J=2．2Hz)，6．9-7．1(2H，m)，7．19(1H，m)，7．45-7．60(3H，m)，8．91(1H，dd，J=4．2，2．0Hz)[a]D=+109．4°(C=0．497％，methanol)
C29H28N3O4F的元素分析：
    计算(％)：C 69．45，H 5．63，N 8．38
    实测(％)：C 69．32，H 5．57，N 8．31。
实施例13
(9R)-5-(4-氯苯基)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例158所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：229-230℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．88(3H，d，J=7．0Hz)，1．5-1．8(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，3．06(1H，d，J=15Hz)，3．29(1H，dd，J=15，9．8Hz)，3．56(1H，dd，J=14，11Hz)，3．76(1H，d，J=15Hz)，3．77(6H，s)，5．07(1H，dd，J=14，5．6Hz)，5．27(1H，d，J=15Hz)，6．08(2H，d，J=2．2Hz)，6．39(1H，t，J=2．2Hz)，6．91(1H，d，J=8．4Hz)，7．28(1H，d，J=8．4Hz)，7．46(2H，m)，7．48(1H，dd，J=8．4，4．0Hz)，7．55(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，8．91(1H，dd，J=4．0，1．8Hz)
C29H28N3O4CL·0．2H2O的元素分析：
    计算(％)：C 66．78，H 5．49，N 7．99
    实测(％)：C 66．78，H 5．54，N 7．88。
实施例14
(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氟苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例159所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：234-236℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．93(3H，d，J=6．8Hz)，1．73(1H，m)，2．0-2．4(2H，m)，3．00(1H，d，J=15Hz)，3．34-3．62(2H，m)，3．97(1H，d，J=15Hz)，5．10(1H，dd，J=15，5．2Hz)，5．42(1H，d，J=15Hz)，6．85-6．95(2H，m)，7．13(1H，dt，Jd=2．2，Jt=9．0Hz)，7．40-7．52(3H，m)，7．45(2H，s)，7．83(1H，s)，8．92(1H，t，J=2．9Hz)
C29H22N3O2F的元素分析：
    计算(％)：C 60．31，H 3．84，N 7．28
    实测(％)：C 60．43，H 3．98，N 7．13。
实施例15
(±)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-乙基-6，7，8，9，10，11-六氢-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例160所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：258-260℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．90(3H，t，J=7．1Hz)，1．0-1．4(2H，m)，1．5-1．9(2H，m)，2．28(1H，m)，2．39(3H，s)，3．04(1H，d，J=15Hz)，3．39(1H，dd，J=15，9．6Hz)，3．52(1H，dd，J=15，11Hz)，3．97(1H，d，J=15Hz)，5．11(1H，dd，J=15，6．6Hz)，5．48(1H，d，J=15Hz)，6．82(1H，d，J=7．6Hz)，7．06(1H，d，J=7．6Hz)，7．2-7．6(4H，m)，7．48(2H，s)，7．82(1H，s)，8．91(1H，dd，J=4．0，1．8Hz)
C31H27N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C 63．37，H 4．63，N 7．15
    实测(％)：C 63．24，H 4．67，N 7．29。
实施例16
(±)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-(1-甲基乙基)-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例161所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：228-229℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．82(3H，d，J=6．6Hz)，0．87(3H，d，J=7．0Hz)，1．5-2．4(4H，m)，2．39(3H，s)，3．06(1H，d，J=15Hz)，3．38(1H，dd，J=15，9．0Hz)，3．50(1H，dd，J=14，10Hz)，3．95(1H，d，J=15Hz)，5．14(1H，dd，J=14，5．6Hz)，5．49(1H，d，J=15Hz)，6．83(1H，dd，J=7．8，1．4Hz)，7．07(1H，d，J=7．8Hz)，7．28(1H，d，J=8．0Hz)，7．35(1H，dd，J=8．0，1．4Hz)，7．47(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．48(2H，s)，7．56(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，7．82(1H，s)，8．91(1H，dd，J=4．4，1．8Hz)
C32H29N3O2F6的元素分析：
    计算(％)：C 63．89，H 4．86，N 6．98
    实测(％)：C 63．82，H 4．70，N 7．13。
实施例17
(±)-5-(3，4-二氯苯基)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-9-乙基-6，7，8，9，10，11-六氢-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例162所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：260-262℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．85-1．00(3H，m)，1．0-1．4(2H，m)，1．5-1．9(2H，m)，2．23(1H，m)，3．19(2H，m)，3．47-3．80(2H，m)，3．75(3H，s)，3．77(3H，s)，5．09(1H，dd，J=14，6．2Hz)，5．28(1H，dd，J=14，7．6Hz)，5．99(1H，d，J=2．2Hz)，6．13(1H，d，J=2．2Hz)，6．36(1H×1／2，t，J=2．2Hz)，6．40(1H×1／2，t，J=2．2Hz)，6．76(1H×1／2，dd，J=8．2，2．2Hz)，7．09(1H×1／2，d，J=2．2Hz)，7．25-7．62(4H，m)，8．91(1H，m)
C30H29N3O4CL2的元素分析：
    计算(％)：C 63．61，H 5．16，N 7．42
    实测(％)：C 63．20，H 5．15，N 7．58。
实施例18
(±)-5-(3，4-二氯苯基)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-(1-甲基乙基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮杂萘
使参考例163所得的化合物以与参考例69相同的方式反应和处理，得到标题化合物无色晶体。
熔点：202-205℃(用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0．85(6H，m)，1．4-2．0(3H，m)，2．15(1H，m)，3．18(2H，m)，3．4-3．8(2H，m)，3．75(3H，s)，3．77(3H，s)，5．11(1H，dd，J=14，6．4Hz)，5．28(1H，dd，J=14，6．2Hz)，5．9-6．8(3．5H，m)，7．0-7．6(4．5H，m)，8．91(1H，m)。
实施例19
(1)参考例72的化合物         10．0mg
(2)乳糖                     60．0mg
(3)玉米淀粉                 35．0mg
(4)羟甲基纤维素             3．0mg
(4)硬脂酸镁                 2．0mg
将由10．0mg参考例72所得的化合物，60．0mg乳糖和35．0mg玉米淀粉组成的混合物用0．03ml 10wt．％的羟甲基纤维素水溶液(3．0mg羟甲基纤维素)成粒，在40℃干燥并过筛。产生的颗粒与2．0mg硬脂酸镁混合并压片。产生的粗片剂用由蔗糖，二氧化钛，滑石和阿拉伯胶的水悬浮液组成的糖衣包裹。包衣的片剂用糖蜜润滑给出包衣的片剂。
实施例20
(1)参考例72的化合物            10．0mg
(2)乳糖                        70．0mg
(3)玉米淀粉                    50．0mg
(4)可溶性淀粉                  7．0mg
(4)硬脂酸镁                    3．0mg
将由10．0mg参考例72所得的化合物和3．0mg硬脂酸镁用0．07ml水溶性淀粉的水溶液(7．0mg水溶性淀粉)成粒，然后干燥并与70．0mg乳糖和50．0mg玉米淀粉混合。将混合物压片给出片剂。
实施例21
(1)实施例12的化合物       10．0mg
(2)乳糖                   60．0mg
(3)玉米淀粉               35．0mg
(4)羟甲基纤维素           3．0mg
(4)硬脂酸镁               2．0mg
将由10．0mg实施例12所得的化合物，60．0mg乳糖和35．0mg玉米淀粉组成的混合物用0．03ml 10wt．％的羟甲基纤维素水溶液(3．0mg羟甲基纤维素)成粒，在40℃干燥并过筛。产生的颗粒与2．0mg硬脂酸镁混合并压片。产生的粗片剂用由蔗糖，二氧化钛，滑石和阿拉伯胶的水悬浮液组成的糖衣包裹。包衣的片剂用糖蜜润滑给出包衣的片剂。
实施例22
(1)实施例12的化合物          10．0mg
(2)乳糖                      70．0mg
(3)玉米淀粉                  50．0mg
(4)可溶性淀粉                7．0mg
(4)硬脂酸镁            3．0mg
将由10．0mg实施例12所得的化合物和3．0mg硬脂酸镁用0．07ml水溶性淀粉的水溶液(7．0mg水溶性淀粉)成粒，然后干燥并与70．0mg乳糖和50．0mg玉米淀粉混合。将混合物压片给出片剂。
实验例1
放射配体受体结合抑制活性
用人淋巴母细胞所得的受体(IM-9)的结合抑制活性
将M．A．Cascieri等人“Molecular Pharmacology 42，p．458(1992)”的方法修改并使用。该受体从人淋巴母细胞(IM-9)制备。将IM-9细胞(2×105细胞／ml)接种并温育3天(1L)，然后在500×g离心5分钟得到细胞沉淀物。该沉淀物用磷酸缓冲液(Flow Laboratories，CAT．No．28-103-05)洗涤-次，然后用Plytron．匀浆器“Kinematika，Germany”在30ml含有120mM氯化钠，5mM氯化钾，2mg／ml胰凝乳蛋白酶抑制剂，40mg／ml杆菌肽，5mg／ml磷酰二肽，0．5mM苯甲基磺酰氟，1mM乙二胺四乙酸的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7．4)中破碎，并在40000×g离心20分钟。残余物用30ml上述缓冲液洗涤二次，然后作为受体样品冷冻(-80℃)保藏。
将该样品悬浮在反应缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液(pH7．4)，0．02％牛血清白蛋白，1mM苯甲基磺酰氟，2mg／ml胰凝乳蛋白酶抑制剂，40mg／ml杆菌肽，3mM氯化镁)中，并将100μl部分悬浮液用于反应中。加入样品和125I-BHSP(0．46KBq)后，反应在25℃在0．2ml反应缓冲液中进行30分钟。非特异性结合的量通过以2×10-6M的最终浓度加入P物质而测定。反应后，用细胞收获器(290PHD，Cambridge Technology，Inc，U．S．A．)迅速滤过玻璃滤纸(GF／B，Whatman，U．S．A．)停止反应。用250μl的含有0．02％牛血清白蛋白的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7．4)洗涤3次，保留在滤纸上的放射性用γ计数器测定。使用前，将滤纸浸在0．1％聚乙二胺中24小时并晾干。在参考例和实施例中所得的各个试验化合物的拮抗活性在上述条件下以引起50％抑制的浓度(IC50)为参数，以nM表达[表1]。(放射配体指用125I标记的P物质)。
[表1]参考例号          IC50值(nM)56                 0．2857                 0．7662                 1．264                 0．6667                 0．1768                 0．2869                 0．8870                 0．1771                 0．2372                 0．4377                 1．178                 1．679                 0．185                 0．3689                 0．4491                 0．2892                 0．7493                 0．4294                 0．1799                 0．12101                0．2137                0．84实施例号           IC50值(nM)3                 0．694                 0．175                 0．486                 0．137                 0．838                 0．05   9                 0．8610                1．011                0．8112                1．513                1．114                0．3715                1．1
从表1可以看出，杂环化合物(Ⅰ)或其盐具有优良的P物质受体拮抗作用。
实验例2
对人NK2受体的结合抑制活性
通过在48℃用Superscript Rnase H-逆转录酶(GIBCO BRL LifeTechnologies，Inc．，USA)和根据A．Graham，B．Hopkins，S．J．Powell，P．Danks，和I．Briggs[Biochemical and Biophysical Research Communications 177，pp8-16(1991)]报道的编码人NK2受体的核苷酸序列设计的基因特异性3’-引物(5’CTAACCCCTACCTCCCAACACTGCCACATTGGG-3’)，由2mg人的胃poly A+RNA(Clonetech laboratories，Inc．USA)逆转录1小时而合成第一链cDNA。聚合物酶链反应(PCR)用taq DNA聚合物酶(Takara Shuzoh，Shiga，Japan)，上述3’-引物和根据A．Graham等人上述文献报道的公开的人NK2受体cDNA核苷酸序列设计的基因特异性5’引物(5’-GAGCCAGGTCCTTTGTTCCAGACCCAGAAGCAG-3’)在95℃进行1分钟，55℃进行2分钟，72℃进行3分钟，循环50次。产生的PCR产物，1．3千碱基对DNA片段被克隆到pBluescriptⅡSK+(Stratagene，USA)的Hincll位点。
所得克隆的同一性通过核苷酸序列分析而证实。为了获得表达载体，人NK2受体cDNA的1．3千碱基对DNA片段被置于SRa启动子的下游[Y．Takebe，M．Seiki，J．Fujisawa，P．Hoy，K．Yokota，K．Arai，M．Yoshida，and N．Arai“分子和细胞生物学，8，p 466-472(1988)”]。
在添加有10％胎牛血清的DMEM培养基(ICN Biomedicals，Inc．，USA)中以每175-cm2培养瓶(Nunc，丹麦)3×106的密度将COS-7细胞培养1天。37℃，用30mg上述表达载体和150mg转染子(transfectam)(BioSepra，Inc．，USA)转染该细胞5小时。3天后，用含有0．1％乙二胺四乙酸的磷酸缓冲液(ICN Biomedicals，Inc．，CAT．No．2810305，USA)洗涤该细胞，从培养瓶中脱附，并在170×g离心5分钟得到细胞沉淀。该细胞沉淀被悬浮在50mMTris-HCl缓冲液(pH7．4)(含有120mM氯化钠，5mM氯化钾，2m／ml胰凝乳蛋白酶抑制剂，40mg／ml杆菌肽，5mg／ml磷酰二肽，0．5mM苯甲基磺酰氟，1mM乙二胺四乙酸)中，然后通过Physicotron手动微匀浆器NS-310E(Nichi-on-i Rikakiki Seisakusho，Chiba，Japan)破裂细胞，将其在40000×g离心60分钟。产生的沉淀用上述缓冲液洗涤两次，然后作为受体样品在-80℃冷冻保藏。
将该样品悬浮在反应缓冲液(含有0．02％牛血清白蛋白，1mM苯甲基磺酰氟，2mg／ml胰凝乳蛋白酶抑制剂，40mg／ml杆菌肽，3mM氯化镁的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7．4))中给出0．6mg／ml的蛋白质浓度，并将0．1ml部分悬浮液用于反应中。加入试验化合物和(2-[125I]碘代组胺基神经激肽A(Amersham，UK)(74 TBq／mmol，1．48kBq，最终浓度0．1nM)至最终体积0．2ml后，于室温将混合物在96-孔板中保温60分钟。然后将混合物在减压下在Filter Mate Cell Harvester(Packard Instrument，Inc．，USA)上滤过玻璃纤维滤纸(UniFilter-96，GF／B，Packard Instrument，Inc．，U．S．A．)。用0．3ml上述缓冲液洗涤3次后，保留在滤纸上的放射性用TopCound Micro Scintillation Counter(Packard Instrument，Inc．，USA)测定。该非特异性结合被定义为在10×10-6M神经激肽A(Peptide Instituted，Osaka，Japan)存在下的结合活性。将滤纸在0．5％牛血清白蛋白中预浸过夜。在参考例和实施例中所得的各个试验化合物的拮抗活性nM被表达为在上述条件下引起50％抑制的浓度(IC50)[表2]。
[表2]
参考例号    IC50值(nM)
76            7．5
81            6．2
87            9．5
从表2明显地看出，杂环化合物(Ⅰ)或其盐对人的NK2受体具有优异的抑制活性。
实验例3
对由辣椒素在豚鼠气管内引起的血浆渗出的抑制作用
腹膜内注射(i．p．)35mg／kg戊巴比妥以麻醉豚鼠(Hartley型白雄性豚鼠)(n=6)，然后将试验化合物静脉内(i．v．)给药。5分钟后，将辣椒素(150mg／kg)和Evan’s蓝染料(20mg／kg)的混合溶液静脉内给药引起反应。10分钟后，通过切断主动脉将试验动物处死，然后经肺动脉用50ml生理盐水再灌注。将气管切除，测量其湿重。将该气管在室温下在1ml丙酮-0．3％硫酸钠(7∶3)中温育过夜，从气管中提取出Evan’s蓝染料。将提取液在2800rpm离心5分钟。上层清液中Evan’s蓝染料的量通过测量在620mm的吸收而定量测定。
增加血管渗透性的反应以每气管单位重量(g)Evans蓝的量表达，药物的效果根据如下方程通过计算抑制程度(％抑制)而评价：
％抑制=[1-(药物给药组的血管渗透性-辣椒素未处理组的血管渗透性)／(对照组血管渗透性-辣椒素未处理组的血管渗透性)]×100
[表3]试验化合物       剂量(i．v．)μg／kg          (ID50；μg／kg，      抑制程度参考例号                         i．v．)                   (％)
56                                    (7．2)
57                                    (4．2)
60                                    (11)
61                                    (2．6)
62                                    (3．2)
66                                    (41)
67                                    (1．6)
68                                    (3．2)
69              10                                       68．4***
70              10                                       60．5***
71                                   (1．9)
72                                   (2．6)
76              100                                      41．2*
77              100                                      64．0*
78              100                                      53．1*
137                                  (2．5)
a)Dunnett’s试验：*p＜0．05，**p＜0．0l，***p＜0．001
b)ID50值在括号中给出。
从表3明显地看出，杂环化合物(Ⅰ)或其盐对由辣椒素引起的血浆渗出具有优异的抑制作用。
工业实用性
杂环化合物(Ⅰ)或其盐具有体外速激肽受体拮抗活性，并可用作预防和治疗哺乳动物抑郁，焦虑，燥狂抑郁病或精神变态的安全医药。

Claims (32)

1．预防或治疗抑郁，焦虑，燥狂抑郁病或精神变态的药物组合物，该组合物包括下式表示的化合物或其盐：
其中M环是杂环，其中
是-N=C＜，-CO-N＜或-CS-N＜之一；
Ra和Rb彼此键连形成A环，或者它们相同或不同，并且独立地表示氢原子，或在M环上的取代基；
A环和B环独立地表示非强制性取代的碳环或杂环，条件是它们中的至少一个是非强制性取代的杂环；
C环是非强制性取代的碳环或杂环；
Z环是非强制性取代的含氮杂环；和
n是1至6的整数。
2．如权利要求1中定义的药物组合物，其中Ra和Rb相同或不同，并且独立地表示氢原子，或选自如下的取代基：
(1)卤原子，
(2)非强制性地具有1至5个选自如下组成的一组取代基的C1-6烷基
  (a)羟基，
  (b)C1-6烷氧基，
  (c)C1-6烷硫基，
  (d)氨基，
  (e)C1-7酰基氨基，
  (f)羧基，
  (g)硝基，
  (h)一-或二-C1-6烷基氨基，
  (i)一-或二-C3-8环烷基氨基，
  (j)C6-10芳基氨基，
  (k)除氨基上的氮原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子并被C1-6烷基取代的5-员至9-员环状氨基，
  (l)除碳原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员或6-员芳香杂环基，
  (m)除碳原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员非芳香杂环，
  (n)C1-4烷基磺酰氨基，
  (o)C1-6烷基-羰氧基和
  (p)卤原子，
(3)非强制性卤代的C1-6烷氧基，
(4)非强制性卤代的C1-6烷硫基，
(5)C3-10环烷基，
(6)C6-10芳基，
(7)C1-7酰基氨基，
(8)C1-3酰基氧基，
(9)羟基，
(10)硝基，
(11)氰基，
(12)氨基，
(13)一-或二-C1-6烷基氨基，
(14)除氨基上的氮原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子并被C1-6烷基取代的5-员至9-员环状氨基，
(15)C1-6烷基羰基氨基，
(16)C1-6烷基磺酰氨基，
(17)C1-6烷氧羰基，
(18)羧基，
(19)C1-6烷基羰基，
(20)氨基甲酰基，
(21)一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基和
(22)C1-6烷基磺酰基，或
Ra和Rb彼此键连形成A环，而A环是
(ⅰ)除碳原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员或9-员芳香杂环基，
(ⅱ)除碳原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员非芳香杂环，或
(ⅲ)具有1至4个选自如下取代基的3-员至10-员环状烃基，
(1)卤原子，
(2)非强制性地具有1至5个选自如下组成的一组取代基的C1-6烷基
  (a)羟基，
  (b)氨基，
  (c)羧基，
  (d)硝基，
  (e)一-或二-C1-6烷基氨基，
  (f)C1-6烷基羰氧基和
  (g)卤原子，
(3)非强制性卤代的C1-6烷氧基，
(4)非强制性卤代的C1-6烷硫基，
(5)C6-10芳基，
(6)C1-7酰基氨基，
(7)C1-3酰基氧基，
(8)羟基，
(9)硝基，
(10)氰基，
(11)氨基，
(12)一-或二-C1-6烷基氨基，
(13)除氨基上的氮原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员环状氨基，
(14)C1-6烷基羰基氨基，
(15)C1-6烷基磺酰氨基，
(16)C1-6烷氧羰基，
(17)羧基，
(18)C1-6烷基羰基，
(19)氨基甲酰基，
(20)一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基，
(21)C1-6烷基磺酰基，或
(22)氧代基；
B环是
(ⅰ)除碳原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员或9-员芳香杂环基，
(ⅱ)除碳原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员非芳香杂环，或
(ⅲ)可具有1至4个选自如下取代基的3-员至10-员环状烃基，
(1)卤原子，
(2)非强制性地具有1至5个选自如下组成的一组取代基的C1-6烷基
  (a)羟基，
  (b)氨基，
  (c)羧基，
  (d)硝基，
  (e)一-或二-C1-6烷基氨基，
  (f)C1-6烷基羰氧基和
  (g)卤原子，
(3)非强制性卤代的C1-6烷氧基，
(4)非强制性卤代的C1-6烷硫基，
(5)C6-10芳基，
(6)C1-7酰基氨基，
(7)C1-3酰基氧基，
(8)羟基，
(9)硝基，
(10)氰基，
(11)氨基，
(12)一-或二-C1-6烷基氨基，
(13)除氨基上的氮原子外可具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员环状氨基，
(14)C1-6烷基羰基氨基，
(15)C1-6烷基磺酰氨基，
(16)C1-6烷氧羰基，
(17)羧基，
(18)C1-6烷基羰基，
(19)氨基甲酰基，
(20)一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基，
(21)C1-6烷基磺酰基，或
(22)氧代基；
C环是
(ⅰ)可具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子并且非强制性地具有1至5个选自如下取代基的5-员至9-员杂环，
(1)卤原子，
(2)非强制性卤代的C1-10烷基，
(3)氨基-取代的C1-4烷基，
(4)一-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，
(5)羧基-取代的C1-4烷基，
(6)C1-4烷氧羰基-取代的C1-4烷基，
(7)羟基-取代的C1-4烷基，
(8)C3-10环烷基，
(9)硝基，
(10)氰基，
(11)羟基，
(12)非强制性卤代的C1-10烷氧基，
(13)非强制性卤代的C1-4烷硫基，
(14)氨基，
(15)一-或二-C1-4烷基氨基，
(16)除氨基上的氮原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员环状氨基，
(17)C1-4烷基羰基氨基，
(18)氨基羰氧基，
(19)一-或二-C1-4烷基氨基羰氧基，
(20)C1-4烷基磺酰氨基，
(21)C1-4烷氧羰基，
(22)芳烷氧羰基，
(23)羧基，
(24)C1-6烷基羰基，
(25)C3-6环烷基羰基，
(26)氨基甲酰基，
(27)一-或二-C1-4烷基氨基甲酰基，
(28)C1-6烷基磺酰基和
(29)除碳原子外具有1至4个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子并且可具有1至3个选自非强制性卤代的C1-4烷基的5-员或6-员芳香单环杂环基；或
(ⅱ)非强制性地具有1至5个选自如下取代基的3-员至10-员环状烃基，
(1)卤原子，
(2)非强制性卤代的C1-10烷基，
(3)氨基-取代的C1-4烷基，
(4)一-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，
(5)羧基-取代的C1-4烷基，
(6)羟基-取代的C1-4烷基，
(7)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，
(8)C3-10环烷基，
(9)硝基，
(10)氰基，
(11)羟基，
(12)非强制性卤代的C1-10烷氧基，
(13)非强制性卤代的C1-4烷硫基，
(14)氨基，
(15)一-或二-C1-4烷基氨基，
(16)除氨基上的氮原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员环状氨基，
(17)C1-4烷基羰基氨基，
(18)氨基羰氧基，
(19)一-或二-C1-4烷基氨基羰氧基，
(20)C1-4烷基磺酰氨基，
(21)C1-4烷氧羰基，
(22)芳烷氧羰基，
(23)羧基，
(24)C1-6烷基羰基，
(25)C3-6环烷基羰基，
(26)氨基甲酰基，
(27)一-或二-C1-4烷基氨基甲酰基，
(28)C1-6烷基磺酰基和
(29)除碳原子外具有1至4个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子，并且可具有1至3个非强制性卤代的C1-4烷基的5-员或6-员芳香单环杂环基；
Z环是除Y和已经在Z环上的氮原子外非强制性地具有至少一个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子，并且非强制性地具有1至5个选自如下取代基的5-员至12-员杂环，
(1)C1-6烷基，
(2)C2-6烯基，
(3)C2-6炔基，
(4)C3-8环烷基，
(5)C3-8环烷基-C1-4烷基，
(6)C6-14芳基，
(7)硝基，
(8)氰基，
(9)羟基，
(10)C1-4烷氧基，
(11)C1-4烷硫基，
(12)氨基，
(13)一-或二-C1-4烷基氨基，
(14)除氨基上的氮原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员环状氨基，
(15)C1-4烷基羰基氨基，
(16)C1-4烷基磺酰氨基
(17)C1-4烷氧羰基，
(18)羧基，
(19)C1-6烷基羰基，
(20)氨基甲酰基
(21)一-或二-C1-4烷基氨基甲酰基，
(22)C1-6烷基磺酰基，
(23)氧代基，
(24)硫代基。
3．如权利要求1中定义的药物组合物，其中Ra和Rb相同或不同，并且独立地表示氢原子，或选自如下的取代基：
(1)卤原子，
(2)非强制性地具有1至5个选自如下组成的一组取代基的C1-6烷基
  (a)羟基，
  (b)C1-6烷氧基，
  (c)C1-6烷硫基，
  (d)氨基，
  (e)C1-7酰基氨基，
  (f)一-或二-C1-6烷基氨基，
  (g)一-或二-C3-8环烷基氨基，
  (h)除氨基上的氮原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子的5-员至9-员环状氨基，
  (i)C1-4烷基磺酰氨基，
  (j)C1-6烷基-羰氧基和
  (k)卤原子，
(3)除氨基上的氮原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子并可以非强制性地被C1-6烷基取代的5-员至9-员环状氨基，
(4)羧基，
(5)氨基甲酰基，
(6)一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基；或
Ra和Rb彼此键连形成A环，而A环是除碳原子外具有1至3个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子并可以被C1-6烷基取代的5-员至9-员芳香杂环基；
B环是可以被选自(ⅰ)被羟基非强制性取代的C1-6烷基，(ⅱ)C1-6烷基羰基和(ⅲ)羧基组成的一组取代基取代的C6-14芳基；
C环是可以被1至3个选自(ⅰ)卤原子，(ⅱ)非强制性卤代的C1-10烷基和(ⅲ)C1-10烷氧基组成的一组取代基取代的C6-14芳基；
Z环是除Y和氮原子外非强制性地具有至少一个选自由氮，氧和硫原子组成的一组杂原子，并且可以被1至3个选自(ⅰ)C1-6烷基，(ⅱ)羟基和(ⅲ)氧代基组成的一组取代基取代的5-员至12-员杂环。
4．如权利要求1中定义的药物组合物，包括下式表示的化合物：
Figure 9980308600101
其中R1是C1-6烷基，R2是C1-6烷氧基，非强制性卤代的C1-6烷基，卤原子，羟基或C7-15芳烷氧基，X是选自由氢原子，C1-6烷基和卤原子组成的一组的1至5个基团，条件是(1)当R1是甲基而R2是三氟甲基时，X是卤原子，和(2)当R1是甲基而R2是甲氧基时，X是氢原子或卤原子。
5．如权利要求1中定义的药物组合物，它包括(9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘或其盐，
6．如权利要求1中定义的药物组合物，它包括(9R)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘或其盐。
7．如权利要求1中定义的药物组合物，它包括(9R)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘或其盐。
8．(9S)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘或其盐。
9．下式表示的化合物或其盐：
Figure 9980308600111
其中R1是C1-6烷基，R2是C1-6烷氧基，非强制性卤代的C1-6烷基，卤原子，羟基或C7-15芳烷氧基，X是选自由氢原子，C1-6烷基和卤原子组成的一组的1至5个基团，条件是(1)当R1是甲基而R2是三氟甲基时，X是卤原子，和(2)当R1是甲基而R2是甲氧基时，X是氢原子或卤原子。
10．如权利要求9中定义的化合物，其中R1是C1-3烷基，R2是C1-3烷氧基，非强制性卤代的C1-3烷基，卤原子，羟基或苄氧基，X是卤原子，或1或2个选自由C1-3烷基和卤原子组成的一组基团。
11．如权利要求9中定义的化合物，其中R1是甲基，而R2是甲氧基，乙氧基，异丙氧基，甲基，三氟甲基，氯原子，羟基或苄氧基，X是氢原子，甲基，或1或2个氯或氟原子。
12．如权利要求9中定义的化合物是(9R)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-5-(4-氟苯基)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘。
13．如权利要求9中定义的化合物的前药。
14．生产如权利要求9中定义的化合物的方法，其特征在于环化下式化合物或其盐：其中D和E表示能与相邻于E的氮原子一起形成下式基团的基团：
Figure 9980308600121
L是离去基，其它符号与权利要求9中的意义相同。
15．包含如权利要求9定义化合物的药物组合物。
16．包含如权利要求9定义化合物的用于拮抗速激肽受体的药物组合物。
17．包含如权利要求9定义化合物的用于拮抗P物质受体的药物组合物。
18．包含如权利要求9定义化合物的用于拮抗神经激肽A受体的药物组合物。
19．包含如权利要求9定义化合物的用于预防或治疗排尿疾病的药物组合物。
20．包含如权利要求9定义化合物的用于预防或治疗气喘，风湿性关节炎，骨关节炎，疼痛，咳嗽，过敏性肠综合征或呕吐疾病的药物组合物。
21．下式化合物或其盐在生产用于预防或治疗抑郁，焦虑，燥狂抑郁病或精神变态的组合物的用途
Figure 9980308600122
其中M环是杂环，其中
是-N=C＜，-CO-N＜或-CS-N＜之一；
Ra和Rb彼此键连形成A环，或者它们相同或不同，并且独立地表示氢原子，或在M环上的取代基；
A环和B环独立地表示非强制性取代的碳环或杂环，条件是它们中的至少一个是非强制性取代的杂环；
C环是非强制性取代的碳环或杂环；
Z环是非强制性取代的含氮杂环；和
n是1至6的整数。
22．预防或治疗哺乳动物排尿疾病的方法，该方法包括对需要的主体施用有效量的下式化合物或其盐：其中M环是杂环，其中
是-N=C＜，-CO-N＜或-CS-N＜之一；
Ra和Rb彼此键连形成A环，或者它们相同或不同，并且独立地表示氢原子，或在M环上的取代基；
A环和B环独立地表示非强制性取代的碳环或杂环，条件是它们中的至少一个是非强制性取代的杂环；
C环是非强制性取代的碳环或杂环；
Z环是非强制性取代的含氮杂环；和
n是1至6的整数。
23．如权利要求9定义化合物用于生产拮抗速激肽受体的组合物的用途。
24．如权利要求9定义化合物用于生产拮抗P物质受体的药物组合物的用途。
25．如权利要求9定义化合物用于生产拮抗神经激肽A受体的药物组合物的用途。
26．如权利要求9定义化合物用于生产治疗排尿疾病的药物组合物的用途。
27．如权利要求9定义化合物用于生产治疗气喘，风湿性关节炎，骨关节炎，疼痛，咳嗽，过敏性肠综合征或呕吐疾病的包含如权利要求9定义化合物的药物组合物的用途。
28．拮抗哺乳动物速激肽受体的方法，包括对需要的主体施用有效量的如权利要求9定义化合物。
29．拮抗哺乳动物P物质受体的方法，包括对需要的主体施用有效量的如权利要求9定义化合物。
30．拮抗哺乳动物神经激肽受体A的方法，包括对需要的主体施用有效量的如权利要求9定义化合物。
31．预防或治疗哺乳动物排尿疾病的方法，包括对需要的主体施用有效量的如权利要求9定义化合物。
32．预防或治疗哺乳动物气喘，风湿性关节炎，骨关节炎，疼痛，咳嗽，过敏性肠综合征或呕吐疾病的方法，包括对需要的主体施用有效量的如权利要求9定义化合物。
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