CN1140172A - 环状化合物，它们的制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
以下通式的新化合物及其盐(见化学式)，其中环M是有-N=C＜，-CO-
或
作为部分结构-XY＜的杂环；Ra和Rb彼此键合形成环A，或者它们相同或不同，独立地表示氢原子或环M上的取代基；环A和环B独立地表示任意取代的碳环或杂环，并且它们中至少1个是任意取代的杂环；环C是任意取代的碳环或杂环；环Z是任意取代的环；n表示1-6的整数。该化合物有优异的速激肽受体拮抗效应，本发明还涉及该化合物的制备及药物组合物。
Description
本发明涉及具有优异速激肽受体拮抗效应的新的环状化合物，制备它们的方法以及含上述环状化合物的组合物。
辣椒辣碱是辣椒中刺激性的主要成份，并且众所周知是一种选择性地刺激C-纤维的物质，它包括能释放上述体内的神经肽的初级感觉神经中的物质P(下文称为SP)，神经激肽(NKA)，甲状腺降钙素基因相关肽(CGRP)等。
速激肽是一类神经肽的一般术语，物质P(SP)，神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)在哺乳动物中是公知的，这些肽能结合存在于活体中的相应的受体(神经激肽-1，神经激肽-2，神经激肽-3)，因此能显示出各种生理活性，这也是公知的。
在上述神经肽中，物质P的历史最长并被详尽地研究过。1931年证实了物质P存在于马肠提取物中并于1971年确定了其结构。物质P是由11个氨基酸组成的肽，已经知道物质P在外周和中枢神经系统中作为信息传递物等起着十分重要的作用。另外，还认为物质P与各种疾病有关(例如疼痛，炎症，过敏反应，尿频，尿失禁，呼吸道疾病，精神病等)。
物质P广泛分布于外周和中枢神经系统，除了作为初级感觉神经传递物质之外，它对于血管舒张，促进血管外渗，平滑肌收缩，神经刺激活动，流涎促进利尿，免疫学促进作用均有各种生理学活性。特别是，由于疼痛冲动由脊柱(背的)角末端释放出的SP能将疼痛传递到第二级神经，以及从外周末端释放的SP能在受伤害的区域诱导炎症反应，这也是公知的。此外，还认为SP与早老性痴呆有关[见综述文章：Physiological Re-views，Vol.73，PP229-308(1993)；Journal of AutonomicPharmacology，Vol.13，pp.23-93，(1993)]。
目前，已经知道下述物质具有物质P受体拮抗效应。
(1)JP(公开)No1-287095公开了下式化合物及其盐：
R1-A-D-Trp(R2)-Phe-R3其中R1是氢原子或氨基保护基；R2是氢原子，氨基保护基，氨基甲酰基-(低级)烷基，羧基-(低级)烷基或被保护的羧基-(低级)烷基；R3是芳基(低级)烷基，式：
基团，其中R4和R5独立地表示氢原子，芳基或任意取代的低级烷基，或R4和R5彼此键合形成苯-稠合低级亚烷基，或式：
-OR6基团，其中R6是氢原子，芳基或任意取代的低级烷基；A是单键或1或2个氨基酸残基，其假设条件是当A是-D-Trp-中的一个氨基酸残基时，R4不是氢原子。
(2)EP-A-436,334公开了一类下式化合物：
(3)EP-A-429,366公开了一类下式化合物：
(4)Journal of Meedicinal Chemistry Vol.34，P.1751(1991)公开了一类下式的化合物：
(5)WO91/09844公开了一类下式化合物：
(6)EP-A-522,808公开了一类下式化合物：
(7)WO93/01169公开了一类下式化合物：
(8)EP-A-532，456公开了一类下式化合物：
(9)Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，P.1903(1994)公开了下式化合物：
(10)European Journal of Pharmacology，Vol.250，P.403(1993)公开了下式化合物
(11)EP-A-585,913公开了下式化合物及其盐：其中环A可以是任意取代的；环B是任意取代的苯环；X和Y之一是-NR1-(其中R1是氢原子，任意取代的烃基，任意取代的羟基或任意取代的氨基)，-O-或-S-，另一个是-CO-，-CS-或C(R2)R2a-(其中R2和R2a独立地是氢原子或任意取代的烃基)；或者其中一个表示-N＝，另一个是＝CR3-，(R3表示氢原子，卤原子，任意取代的烃基，任意取代的氨基，取代羟基或任意被任意取代的烃基取代的巯基)；
表示单键或双键；Z表示＝CR4(其中R4是氢原子，羟基或任意取代的烃基)或当邻近Z的
是单键时是氮原子，以及当邻近Z的
是双键时是碳原子；D表示任意被氧代基或硫代基取代的C1-3亚烷基，或者D和Y可以一起形成任意被氧代基或硫代基取代的5-到7-元环；E表示-NR5-(其中R5是氢原子，或任意取代的烃基，或者R5和Y一起形成，任意被氧代基或硫代基取代的5-至7-元环)，-O-或-S(O)n-(其中n表示0，1或2)；G表示一个键或C1-3亚烷基；Ar表示任意取代的芳基或任意取代的杂环基；假设条件是i)当-X-Y-是-O-CO-或-CO-O-，D是-CO-及E是-NR5-时，则a)G是C1-3亚烷基以及Ar是取代的芳基或取代的杂环基，或者b)G是一个键及R5是任意取代的烃基，ii)当-X-Y-是-NH-CO-时，则D是-CO-。
另一方面，已知下述化合物具有神经激肽-A受体拮抗效应。
(1)Life Seiences，Vol.50，PL101(1992)公开的一类下式化合物：
(2)Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，P1951(1994)公开的一类下式化合物：
(3)AFMC International Medicinal Chemistry Sym-posium(Tokyo)，P6M139(1995.9)公开的一类下述化合物：
(4)Tachykinins(Florence)，P.21.(1995.10)公开的一类下述化合物：
(5)Journal of Medicinal Chemistry，Vol.38，P.3772(1995)公开的一类下式化合物：
(6)Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.Vol5，P.2879(1995)公开的一类下述化合物：
然而，上述参考均未公开有如下式基本骨架的稠合杂环化合物及这种化合物的性质：其中环M是有以-N＝C＜，-CO-N＜或-CS-N＜作为部分结构一X……Y＜的杂环；Ra和Rb彼此键合形成环A，或者它们相同或不同，独立地表示氢原子，或环M上的取代基；环A和环B独立地表示任意取代的碳环或杂环，并且它们中的至少一个是任意取代的杂环，以及环Z是任意取代的含氮杂环。
但是到目前还未发现，从其安全性及效果的持久性观点看，具有优异的速激肽受体拮抗效果(特别是物质P和NKA受体拮抗效果)及作为药物对上述各种疾病(特别是频尿，尿失禁等)有足够安全性的化合物。因此，需要开发一种和上述已知化合物有不同的化学结构并且有优异的速激肽受体拮抗效应以及作为治疗上述疾病的药物是足够安全的化合物。
因此，本发明的目的是提供一种新的具有极高速激肽受体拮抗效应(物质P和NKA受体拮抗效应)的新化合物和制备它们的方法。
本发明的另一目的是提供具有极高速激肽受体拮抗效应(特别是物质P和NKA受体拮抗效应)的药物组合物，速激肽受体拮挤剂及治疗排尿等疾病的改进的药剂。
结果，考虑到上述情况，本发明者经过勤奋的研究，首次合成出稠合的杂环化合物，它有作为基本骨架结构的如下式的部分化学结构：其中各符号的含意同上述，并且惊异地发现，这些稠杂环化合物以其特定的化学结构为基础，具有优异的速激肽受体拮抗效应(特别是物质P和NKA受体拮抗效应)，并且作为药物是足够安全的，并在此基础完成了本发明，特别是本发明涉及
(1)式(I)化合物及其盐：
其中环M是具有-N＝C＜；-CO-N＜或CS-N＜作为部分结构-X
Y＜的杂环；Ra和Rb彼此键合形成环A，或者它们相同或不同，并独立地表示氢原子或环M上的取代基；环A和环B独立地表示任意取代的碳环或杂环，并且它们中至少一个是任意取代的杂环；环C是任意取代的碳环或杂环；环Z是任意取代的含氮杂环；
n是1-6的整数。
(2)式(1)中的化合物，其中Ra和Rb相同或不同并独立地表示：(i)氢原子，(ii)C1-6烷基，它任意地有选自下述的1-5个取代基：
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷硫基，
(d)氨基，
(e)C1-7酰基基，
(f)羧基，
(g)硝基，
(h)单-或双-C1-4烷基氨基，
(i)单-或双C3-8环烷基氨基，
(j)C6-10芳氨基，
(k)5-9元环氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，
(l)5-6元芳杂环基，除碳原子以外，它可以有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，
(m)5-9元非芳香杂环基，除碳原子以外，它可以有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，
(n)C1-4烷基磺酰氨基，
(o)C1-6烷基羰氧基，及
(p)卤原子，(iii)任意卤代的C1-6烷氧基，(iv)任意卤代的C1-6烷硫基，(v)C3-10环烷基，(vi)C6-10芳基，(vii)C1-7酰氨基，(viii)C1-3酰氧基，(ix)羟基，(x)硝基，(xi)氰基，(xii)氨基，(xiii)单-或双-C1-6烷基氨基，(xiv)5-9元环氨基，除一个氮原子以外，它可以有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，(xv)C1-6烷基羰基氨基，(xvi)C1-6烷基磺酰氨基，(xvii)C1-6烷氧基羰基，(xviii)羧基，(xix)C1-6烷基羰基，(xx)氨基甲酰基，(xxi)单-或双-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxii)C1-6烷基磺酰基，(xxiii)氧代基；或者Ra和Rb彼此键合形成环A，并且环A是：
5-6元芳基，除碳原子以外，它有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，5-9元非芳香杂环基，除碳原子以外，它有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，或3-10元环烃基，它们中的每一个有1-4个选自下述的取代基：(i)卤原子，(ii)C1-6烷基，它任意地有选自下述的1-5个取代基：
(a)羟基，
(b)氨基，
(c)羧基，
(d)硝基，
(e)单-或双-C1-6烷基氨基，
(f)C1-6烷基-羰氧基，
(g)卤原子，(iii)任意卤代的C1-6烷氧基，(iv)任意卤代的C1-6烷硫基，(v)C6-10芳基，(vi)C1-7酰氨基，(vii)C1-3酰氧基，(viii)羟基，(ix)硝基，(x)氰基，(xi)氨基，(xii)单-或双C1-6烷基氨基，(xiii)5-9元环氨基，除一个氮原子以外，它可以有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，(xiv)C1-6烷基羰基氨基，(xv)C1-6烷基磺酰氨基，(xvi)C1-6烷氧基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷基羰基，(xiv)氨基甲酰基，(xx)单-或双-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxi)C1-6烷基磺酰基，(xxii)氧代基；环B是：5-6元芳基，除碳原子以外，它有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，5-9元非芳香杂环基，除碳原子以外，它有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，或3-10元环烃基，它们中的每一个有1-4个选自下述的取代基：(i)卤原子，(ii)C1-6烷基，它任选有1-5个选自下述的取代基：
(a)羟基，
(b)氨基，
(c)羧基，
(d)硝基，
(e)单-或双-C1-6烷基氨基，
(f)C1-6烷基-羰氧基，
(g)卤原子，(iii)任意卤代的C1-6烷氧基，(iv)任意卤代的C1-6烷硫基，(v)C6-10芳基，(vi)C1-7酰氨基，(vii)C1-3酰氧基，(viii)羟基，(ix)硝基，(x)氰基，(xi)氨基，(xii)单-或双-C1-6烷基氨基，(xiii)5-9元环氨基，除一个氮原子以外，它可以有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，(xiv)C1-6烷基羰基氨基，(xv)C1-6烷基磺酰氨基，(xvi)C1-6烷氧基羰基，(xvii)羧基，(xviii)C1-6烷基羰基，(xiv)氨基甲酰基，(xx)单-或双-C1-6烷基氨基甲酰基，(xxi)C1-6烷基磺酰基，(xxii)氧代基；环C是：5-10元杂环基，它有1-4个选自氮，氧和硫的杂原子，并且可以有任意选自下述的1-5个取代基：(i)卤原子，(ii)任意卤代的C1-10烷基，
(iii)氨基取代的C1-4烷基，
(iv)单-或双-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，
(v)羧基取代的C1-4烷基，
(vi)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，
(vii)羟基取代的C1-4烷基，
(viii)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，
(ix)C3-10环烷基，
(x)硝基，
(xi)氰基，
(xii)羟基，
(xiii)任意卤代的C1-10烷氧基，
(xiv)任意卤代的C1-4烷硫基，
(xv)氨基，
(xvi)单-或双-C1-4烷基氨基，
(xvii)5-9元环氨基，除一个氮原子以外，它可以有1-3个任意选自氮，氧和硫的杂原子，
(xviii)C1-4烷基羰基氨基，
(xix)氨基羰氧基，
(xx)单-或双-C1-4烷基氨基羰氧基，
(xxi)C1-4烷基磺酰氨基，
(xxii)C1-4烷氧羰基，
(xxiii)芳烷氧羰基，
(xxiv)羧基，
(xxv)C1-6烷基羰基，
(xxvi)C3-6环烷基羰基，
(xxvii)氨基甲酰基，
(xxviii)单-或双-C1-4烷基氨基甲酰基，
(xxix)C1-6烷基磺酰基，
(xxx)5或6元芳香单环杂环基，它可以有1-4个选自氮，氧和硫的杂原子，并且可以有1-3个选自任意卤代的C1-4烷基的取代基；或者是3-10元环烃基，它可以任意有1-5个选自下述的取代基(i)卤原子，(ii)任意卤代的C1-10烷基，
(iii)氨基取代的C1-4烷基，
(iv)单-或双-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，
(v)羧基取代的C1-4烷基，
(vi)羟基取代的C1-4烷基，
(vii)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，
(vii)C3-10环烷基，
(ix)硝基，
(x)氰基，
(xi)羟基，
(xii)任意卤代的C1-10烷氧基，
(xiii)任意卤代的C1-4烷硫基，
(xiv)氨基，
(xv)单-或双-C1-4烷基氨基，
(xvi)5-9元环氨基，除一个氮原子以外，它可以有1-3个任意选自氮，氧和硫的杂原子，
(xvi)C1-4烷基羰基氨基，
(xviii)氨基羰氧基，
(xix)单-或双-C1-4烷基氨基羰氧基，
(xx)C1-4烷基磺酰氨基，
(xxi)C1-4烷氧羰基，
(xxii)芳烷氧羰基，
(xxiii)羧基，
(xxiv)C1-6烷基羰基，
(xxv)C3-6环烷基羰基，
(xxvi)氨基甲酰基，
(xxvii)单-或双-烷基氨基甲酰基，
(xxviii)C1-6烷基磺酰基，
(xxix)5或6元芳香单环杂环基，它可以有1-4个选自氮，氧和硫的杂原子，并且可以有1-3个选自任意卤代的C1-4烷基的取代基；环Z是5-12元杂环基，除Y及氮原子以外，任意有至少1个选自氮，氧和硫的杂原子，并且有1-5个选自下述的取代基：
(i)C1-6烷基，
(ii)C2-6链烯基，
(iii)C2-6炔基，
(iv)C3-8环烷基，
(v)C3-8环烷基-C1-4烷基，
(vi)C6-14芳基，
(vii)硝基，
(viii)氰基，
(ix)羟基，
(x)C1-4烷氧基，
(xi)C1-4烷硫基，
(xii)氨基，
(xiii)单-或双-C1-4烷基氨基，
(xiv)5-9元环氨基，除一个氮原子以外，它可以有1-3个任意选自氮，氧和硫的杂原子，
(xv)C1-4烷基羰基氨基，
(xvi)C1-4烷基磺酰氨基，
(xvii)C1-4烷氧羰基，
(xviii)羧基，
(xix)C1-6烷基羰基，
(xx)氨基甲酰基，
(xxi)单-或双-C1-4烷基氨基甲酰基，
(xxii)C1-6烷基磺酰基，
(xxiii)氧代基，
(xxiv)硫代基。
(3)(1)中所述的化合物，其中Ra和Rb彼此键合形成环A，环C是任意取代的苯环或任意取代的杂环，环Z是任意被氧代基取代的含氮杂环，n是1或2。
(4)(1)中所述的化合物，其中环Z是任意被氧代基取代的含氮杂环。
(5)(1)中所述的化合物，其中环A和环B之一是任意取代的芳环，另一个是任意取代的芳杂环。
(6)(1)中所述的化合物，其中环A是任意取代的芳杂环，环B是任意取代的苯环。
(7)(6)中所述的化合物，其中芳杂环是5或6元芳杂环，除碳原子以外，它有1或2个选自氮，硫和氧的杂原子。
(8)(1)所中所述的化合物，其中环C是任意取代的苯环。
(9)(1)中所述的化合物，其中环C是苯环，它有1-3个选自卤原子，任意卤代的C1-6烷基，任意卤代的C1-6烷氧基的取代基。
(10)(1)中所述1的化合物，其中环Z是任意被1或2个氧代基取代的5-10元环。
(11)(1)中所述的化合物，其中-X
Y＜是-N＝C＜或-CO-N＜。
(12)(1)中所述的化合物，其中n是1。
(13)(1)中所述的化合物，其中环A是任意取代的吡啶环，环B是任意取代的苯环，环C是任意取代的苯环，环Z是任意被氧代基取代的5-10元环，-X
Y＜是-CO-N＜，以及n是1。
(14)(1)中所述的化合物，其中Ra和Rb是相同或不同的，独立地表示氢原子，卤原子，任意取代的烷基，任意卤代的烷氧基，任意卤代的烷硫基，环烷基，芳基，酰氨基，酰氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，单-或双-烷基氨基，环氨基，烷基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷氧羰基，羧基，烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-烷基氨基甲酰基，烷基磺酰基或氧代基。
(15)(1)中所述的化合物，其中Ra和Rb相同或不同，独立地表示：
(i)氢原子，
(ii)C1-6烷氧基-C1-6烷基，
(iii)C1-6烷硫基-C1-6烷基，
(iv)氨基C1-6烷基，
(v)C1-7酰氨基-C1-6烷基，
(vi)单-或双-C1-6烷基氨基-C1-4烷基，
(vii) C3-10环氨基-C1-6烷基，
(viii)有任意被C1-6烷基取代的5元或6元环氨基的C1-6烷基，
(ix)C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷基，
(x)C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基；或Ra和Rb彼此键合形成任意被1-3个选自卤原子和C1-4烷基取代的吡啶环；环B是苯环，它任意有1-3个选自卤原子，任意卤代的C1-4烷基，任意卤代的C1-4烷氧基的取代基；环C是苯环，它任意地有1-3个选自卤原子，任意卤代的C1-4烷基，任意卤代的C1-4烷氧基，任意被C1-4烷基取代的氨基，C1-3酰氧基和羟基的取代基；环Z是5-10元含氮杂环，它任意地有氧代基并任意地被C1-4烷基或羟基取代；-X
Y＜是-N＝C＜或-CO-N＜；n是整数1。
(16)(15)有中所述的化合物，其中Ra和Rb彼此键合形成环A，并且-X
Y＜是-CO-N＜。
(117)(16)中所述的化合物，其中环A是未取代的吡啶环。
(18)(16)中所述的化合物，其中环B是任意被任意卤代的C1-4烷基取代的苯环。
(19)(16)中所述的化合物，其中环C是苯环，它可以有1-3个选自卤原子，任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基取代基。
(20)(16)中所述的化合物，其中环Z是：
其中，m和p相同或不同，独立地表示1-5的整数，Z1和Z2相同或不同，独立地表示氢原子，C1-4烷基或羟基，Y的定义和(15)相同。
(21)(1)中所述的化合物，它是(9S)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-甲基-6，12-二氧代-5-苯基-[1，4]二氮杂并[2，1-g][1，7]二氮杂萘。
(22)(1)中所述的化合物，它是(9S)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧代-[11，4]二氮杂并[2，1-g][1，7]二氮杂萘。
(23)(1)中所述的化合物，它是(9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-5-苯基-13H-[1，4]二氮杂辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘。
(24)(1)中所述的化合物，它是(9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二氮杂辛因并[2，1-g][1，7]二氮杂萘。
(25)制备(1)中所述化合物或其盐的方法，其特征是环化下述的化合物或其盐：
其中D和E表示通过邻近E的氮原子形成(1)中所述的环Z的基团，L是离去基，其它符号的定义和(1)相同。
(26)含有(1)中所述的化合物的药物组合物。
(27)拮抗速激肽受体的组合物，它包括(1)中所述的化合物。
(28)拮抗物质P受体的组合物，它包(1)中所述的化合物。
(29)拮抗神经激肽A受体的组合物，它包括(1)中所述的化合物。
(30)预防和治疗排尿疾病的药物组合物，它包括(1)中所述的化合物及药学上可接受的载体。
(31)预防和治疗哮喘，类风湿关节炎，骨关节炎，疼痛，偏头疼，咳嗽，过敏性肠综合症，或呕吐的药物组合物，它包括(1)中所述的化合物及药学上可接受的裁体。
(32)拮抗哺乳动物速激肽受体的方法，包括对需要的对象施用有效量的(1)中所述的化合物。
(33)预防和治疗哺乳动物排尿疾病的方法，包括对需要的对象施用有效量的(1)中所述的化合物。
(34)预防和治疗哺乳动物哮喘，偏头疼，过敏性肠综合症，疼痛，咳嗽，或呕吐的方法，包括对需要的对象施用有效量的(1)中所述的化合物。
(35)(1)中所述的化合物用于制备拮抗速激肽受体的组合物的用途。
(36)(1)中所述的化合物用于制备治疗排尿疾病的药物组合物的用途。
(37)(1)中所述的化合物用于制备治疗哮喘，偏头疼，过敏性肠综合症，疼痛，咳嗽，或呕吐的药物组合物的用途。
上述式(1)化合物包括式(Ia)化合物：其中环A是上述式(1)中Ra和Rb彼此键合形成的环，其它符号的含意同上。
本发明详述如下：
关于“环M，X和Y”
在上述式(I)和(Ia)中，环M是具有-N＝C＜，-CO-N＜或-CS-N＜作为部分结构“-X……Y＜”的杂环基，优选环M有-CO-N＜或-N＝C-作为部分结构“-X……Y＜”。
关于“Ra和Rb”：
在上述式(I)和(Ia)中，Ra和Rb彼此键合形成环A，或者它们相同或不同，并且独立地表示氢原子，或环M上的取代基。
环M上的取代基Ra和Rb包括，例如卤原子，任意取代的烷基，任意卤代的烷氧基，任意卤代的烷硫基，环烷基，芳基，酰氨基，酰氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，单-或双-二烷基氨基，环氨基(例如除一个氮原子之外，任意含氧，硫等杂原子的环氨基)，烷基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷氧羰基，羧基，烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-烷基氨基甲酰基，烷基磺酰基或氧化基等。
上述的“卤原子”包括，例如氟，氯、溴和碘原子，优选的卤原子包括例如氟，氯和溴原子。
“任意取代的烷基”包括，例如C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基等)，它任意有选自下述的1-5个取代基：羟基，C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基叔丁氧基等)，C1-6烷硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基等)，氨基，C1-7酰氨基(例如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，苯甲酰氨基等)，N-烷基氨基，羧基，硝基，单-或双-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等)，被1或2个碳环任意取代的N-取代氨基(例如单-或双-C3-8环烷基氨基，如环丙基氨基，环丁基氨基，环己基氨基；C6-10芳基氨基如苯基氨基等)。任意取代的杂环基[例如5-9元环氨基，它可以有选自氮，氧和硫的1-3个杂原子(如5-或6-元非芳香环氨基，例如哌啶子基，4-甲基哌啶子基，吗啉代基，硫代码啉代基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-乙基哌嗪基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基；5-或6-元芳香环氨基，例如吡啶基，吡嗪基嘧啶基，哒嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基)，芳杂环(例如噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基等)非芳香杂环基(例如四氢吡啶基，二氢吡啶基，四氢吡嗪是，四氢嘧啶基，四氢哒嗪基，二氢吡喃基，二氢吡咯基，二氢咪唑基，二氢吡唑基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，二氢噁唑基，二氢异噁唑基，六氢嘧啶基，六氢哒嗪基，四氢吡喃基，吡唑烷基，四氢噻吩基，四氢呋喃基，四氢噻唑基，四氢异噻只基，四氢噁唑基，四氢异 唑基等)]，烷基磺酰氨基(例如C1-4烷基磺酰氨基如甲磺酰氨基，乙磺酰氨基等)C1-6烷基羰氧基(例如乙酰氧基和乙基羰基氧基等)以及卤原子(例如氟，氯和溴原子等)等；优选的“任意取代的烷基”包括被大约1-4个卤素，特别是任意卤代的C1-4烷基取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基及被大约1-3个卤原子取代的C1-4烷基如甲基，氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，1-(三氟甲基)乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等)，优选的“任意取代的烷基”还包括C1-6烷氧基-C1-6烷基(例如C1-4烷氧基-C1-4烷基，如甲氧甲基，乙氧甲基，异丙氧甲基，丁氧甲基，甲氧乙基，乙氧乙基等)，C1-6烷硫基-C1-6烷基(例如C1-4烷硫基-C1-4烷基如甲硫基甲基，乙硫基甲基，丁硫基甲基，甲硫基乙基，乙硫基乙基等)，氨基-C1-6烷基(优选C1-4烷基)，例如氨基甲基，2-氨基乙基，2-氨基丙基，3-氨基丙基，2-氨基丁基，3-氨基丁基和4-氨基丁基，C1-7酰氨基-C1-6烷基(例如C1-7酰氨基-C1-4烷基如甲酰氨基乙基，乙酰氨基乙基，丙酰氨基甲基，丁酰氨基乙基，苯甲酰氨基甲基等)等。另外“任意取代的烷基”优选包括单-C1-4烷基氨基-C1-6烷基，例如单-C1-3烷基氨基-C1-4烷基等，如甲氨基甲基，乙氨基甲基，2-(N-甲基氨基)乙基，2-(N-乙基氨基)乙基，2-(N-甲基氨基)丙基，3-(N-甲基氨基)丙基，3-(N-甲基氨基)丁基和4-(N-甲基氨基)丁基，C3-10环烷基氨基-C1-6烷基(例如C3-10环烷基氨基-C1-4烷基，如环丙氨基甲基，环丁氨基甲基，环己氨基甲基，环丙氨基乙基，环丁基氨基乙基，环己氨基乙基等)，任意有1-3个选自氮，氧和硫杂原子的5元或6-元非芳香环氨基-C1-6烷基(例如5-或6-元非芳香环氨基-C1-4烷基，例如哌啶子基甲基，4-甲基哌啶子基甲基，吗啉代基甲基，硫代吗啉代基甲基，哌嗪基甲基，4-甲基哌嗪基甲基，哌啶子基乙基，吗啉代乙基，哌嗪基乙基；5-元或6-元芳香环氨基-C1-4烷基，例如吡啶基甲，嘧啶甲基，咪唑甲基等)，C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷基(例如C1-6烷基磺酰氨基-C1-4烷基，如甲磺酰氨基甲基，乙磺酰氨基乙基，甲磺酰氨基丁基，乙磺酰氨基乙基等)，C1-6烷基-羰氧基-C1-6烷基(例如C1-4烷基-羰氧基-C1-4烷基，如甲基羰氧基甲基，乙基羰氧基甲基，丁基羰氧基甲基，甲基羰氧基乙基，乙基羰氧基乙基等)等。
“任意卤代的烷氧基”包括例如：C1-6烷氧基或被大约1-5个卤原子取代的C1-6烷氧基等。这些烷氧基或卤代烷氧基包括，例如甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基和己氧基等。优选的“任意取代的卤代烷氧基”包括C1-4烷氧基或被大约1-3个卤原子取代的C1-4烷氧基，例如甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，异丁氧基和仲丁氧基等。
“任意卤代的烷硫基”包括，例如C1-6烷硫基，有大约1-5个卤原子的C1-6烷硫基等，这种烷硫基及卤代烷硫基包括，例如甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，4，4，4-三氟丁硫基，戊硫基和己硫基等。优选的“任意卤代的烷硫基”包括，C1-4烷硫基或被大约1-3个卤原子取代的C1-4烷硫基，例如甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基和4，4，4-三氟丁硫基等。
“环烷基”包括C3-10环烷基(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环辛基；“芳基”包括C6-10芳基(例如苯基等)；“酰氨基”包括，例如C1-7酰氨基(例如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，苯甲酰氨基等)等；“酰氧基”包括，例如C1-3酰氧基(例如甲酰氧基，乙酰氧基和丙酰氧基等)等；“单-或双-烷基氨基”包括，例如单-或双-C1-4烷基氨基(例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基等)等；“环氨基”包括，例如5-9元环氨基，除氮原子外，它任意有1-3个选自氧，硫的杂原子(例如吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代基和硫代吗啉代基等)等；“烷基羰基氨基”包括，例如C1-4烷基-羰基氨基(例如乙酰氨基，丙酰氨基和丁酰氨基等)；“烷基磺酰氨基”包括，例如C1-4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基和乙磺酰氨基等)：“烷氧羰基”包括，例如C1-4烷氧-羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和丁氧羰基等)；“烷基羰基”包括，例如C1-6烷基羰基(例如甲基羰基，乙基羰基和丙基羰基等)；“单-或双-烷基氨基甲酰基”包括，例如单-或双-C1-4烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基等)；“烷基磺酰基”包括，例如C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基和丙磺酰基等)等关于“环A和环B”：
在上述式(I)和(Ia)中，环A和环B独立地表示任意取代的碳环或杂环，并且它们中至少一个是任意取代的杂环。
“碳环或杂环”包括，例如(i)芳杂环或非芳香杂环，除碳原子以外，它们有相同或不同的选自氮，硫和氧的杂原子，优选1-3个这样的杂原子；(ii)含碳原子的环状烃环(碳环)等。
“芳杂环”包括，例如5-或6-元芳杂环，除碳原子外，它们有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子(例如吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，噻吩，呋喃，噻唑，异噻唑，噁唑及异噁唑环等)等。优选的芳杂环包括，例如吡啶，吡嗪和噻吩环等，以及吡咯和噻唑环等。特别优选的是(i)，除碳原子以外，有1或2个氮原子的6-元含氮杂环(例如吡啶和吡嗪环等)或(ii)除碳原子以外有1个硫原子的5-元芳杂环(例如噻吩环等)等。
“非芳香杂环”包括，例如5-9元非芳香杂环，优选除碳原子以外，有1-3个选自氮，氧和硫杂原子的5-元或6-元非芳香杂环等。
例如，环A包括四氢吡啶，二氢吡啶，四氢吡嗪，四氢嘧啶，四氢哒嗪，二氢吡喃，二氢吡咯，二氢咪唑，二氡吡唑，二氢噻吩，二氢呋喃，二氢噻唑，二氢异噻唑，二氢噁唑和二氢异 唑环等；除上述环以外，环A还包括哌啶，哌嗪，六氢嘧啶，六氢哒嗪，四氢吡喃，吗啉，吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，四氢噻吩，四氢呋喃，四氢噻唑，四氢异噻唑，四氢噁唑和四氢异噁唑环等。优选的环A包括，例如，除碳原子外有1或2个氮原子的6-元非芳香杂环(例如四氢吡啶，四氢嘧啶和四氢哒嗪环等)，特别优选的是四氢吡啶环等。优选的环B包括，例如，除碳原子以外，有1或2个氮原子的6-元非芳香杂环(例如哌啶和哌嗪环等)等，特别优选的是哌嗪环等。
“环状烃环(碳环)”包括，例如3-10元(例如5-9元)环状烃环，优选5-或6-元环烃环等，例如环A包括苯，C3-10环烯(例如环丁烯，环戊烯，环己稀，环庚烯，环辛烯等)等。优选C5-6环烯烃(例如环戊烯，环己烯等)等)。除上述环外，环B还包括C3-10环烷烃(例如环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷等)等，优选的环烷烃是C5-6环烷烃(例如环己烷，环戊烷等)，优选的环A包括，例如6-元碳环例如苯环和环己烯环等，特别优选的是苯环。优选的环B包括，例如是6-元碳环如苯和环己烷环等，特别优选的是苯环。
环A和环B中至少有一个为任意取代的杂环。环A和环B都可被杂环任意取代。优选地，环A和环B中之一为1)一个任意取代的芳环而另一个为2)一个任意取代的芳杂环。
上述1)“芳环”包括，例如，(i)上述“芳杂环”，即，除碳原子外，具有两个相同或不同的选自氮，硫和氧原子的杂原子的，优选1到3个这样的杂原子的，任意取代的5-元或6-元芳杂环(例如，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，噻吩，呋喃，噻唑，异噻唑，噁唑和异噁唑环等)或(ii)任意取代的苯环。
上述“任意取代的芳环”中的取代基是指，例如，与下面环A和环B中相同的取代基。上述2)“任意取代的芳杂环”中的“芳杂环”包括，例如，与上述“5-元或6-元芳杂环”中相同的芳杂环。上述2)“任意取代的芳杂环”中的取代基是指，例如，与下面环A和环B中相同的取代基。5-元或6-元芳杂环优选地包括与前述的“芳杂环”所指的相同的杂环。
更优选地，环A和环B之一为任意取代的芳杂环(例如，5-元或6-元芳杂环)而另一个为任意取代的苯环。
由环A和B表示的任意取代的“疾环或杂环”“芳杂环”，“非一芳香杂环”，“环烃环”，“芳环”和“苯环”的取代基包括，例如，卤原子，任意取代的烷基，任意卤代的烷氧基，任意卤代的烷硫基，芳基，酰氨基，酰氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，单-或双-烷基氨基，环氨基(例如，除氮以外任意地具有选自氧原子，硫原子等的杂原子的环氨基)，烷羰基氨基，烷磺酰氨基，烷氧羰基，羧基，烷羰基，氨基甲酰基，单-或双-烷基氨基甲酰基，烷磺酰基，氧代基等。
环A和环B可具有的“卤原子”包括，例如，氟，氯，溴和碘原子，优选地，该卤原子包括，例如，氟，氯和溴原子(特别是氟和氯原子，等)。
环A和环B可具有的“任意取代的烷基”包括，例如，任意地具有1到5个选自羟基，氨基，羧基，硝基，单-或双-烷基氨基(例如，甲氨基，乙氨基，二甲氨基和二乙氨基，等)的取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基和叔-丁基，等)，C1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基和乙基羰氧基，等)和卤原子(例如，氟，氯和溴原子，等)，等。特别优选任意卤代的烷基，例如C1-6烷基，和由1到4个左右的卤原子取代的C1-6烷基，等。这样的烷基和卤代烷基包括，例如，甲基，氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，1-(三氟甲基)乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基，异戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，4-三氟甲基丁基，己基，6，6，6-三氟己基和5-三氟甲基戊基等。
更优选地，“任意取代的烷基”包括任意卤代的C1-4烷基，例如，C1-4烷基和由1到3个左右的卤原子取代的C1-4烷基等，如甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，2-三氟甲基乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基等。
环A和环B可具有的“任意卤代的烷氧基”包括，例如，C1-6烷氧基或由1到5个左右的如上所述的卤原子取代的C1-6烷氧基等。这样的烷氧基或卤代烷氧基包括，例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基和己氧基，等。优选地，“任意卤代的烷氧基”包括C1-4烷氧基或由1到3个左右的卤原子取代的C1-4烷氧基，例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，异丁氧基和仲丁氧基等。
环A和环B可具有的“任意卤代的烷硫基”包括，例如，C1-6烷硫基或由1到5个左右的如上所述的卤原子取代的C1-6烷硫基等。这样的烷硫基和卤代烷硫基包括，例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，4，4，4-三氟丁硫基，戊硫基和己硫基等。优选地，“任意卤代的烷硫基”包括C1-4烷硫基，或由1到3个左右的卤原子取代的C1-4烷硫基，例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基和4，4，4-三氟丁硫基等。
作为取代基的芳基包括C6-10芳基(例如，苯基，等)；酰氨基包括，例如，C1-7酰氨基(甲酰基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基和苯甲酰氨基等)等。酰氧基包括，例如，C1-3酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基和丙酰氧基等)等。单一或双-烷基氨基包括，例如，单一或双-C1-4烷基氨基(例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基和二乙氨基等)等。环氨基包括，例如，除氮原子外任意地具有1到3个杂原子，如氧原子，硫原子，等的5-元到9-元环氨基(例如，吡咯烷基，哌啶子基和吗啉基等)等。烷羰基氨基包括，例如，C1-4烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基，丙酰氨基和丁酰氨基等)，烷基磺酰氨基包括，例如，C1-4烷基磺酰氨基(例如，甲磺酰氨基和乙磺酰氨基等)；烷氧羰基包括，例如，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和丁氧羰基等)；烷羰基包括，例如，C1-6烷羰基(例如，甲羰基，乙羰基和丙羰基等)，单-或双-烷基氨基甲酰基，包括，例如单-或双-C1-4烷基氨基甲酰基(例如，甲氨基甲酰基，乙氨基甲酰基，二甲氨基甲酰基和二乙氨基甲酰基等)，烷基磺酰基包括，例如，C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基和丙磺酰基等)等。
这里提及的术语“任意卤代的”表示，如果取代的话，卤原子的数量为从1至5，优选从1到3左右。
对于任意取代的环A和环B，优选的取代基包括卤原子，任意卤代的C1-4烷基，任意卤代的C1-4烷氧基，任意卤代的C1-4烷硫基，C1-3酰氧基，羟基，氨基，单-或双-C1-4烷基氨基，C1-4烷氧羰基，氧代基等，
对于任意取代的环A和环B，更优选的取代基包括卤原子，任意卤代的C1-4烷基，任意卤代的C1-4烷氧基，羟基，氨基，单-或双-C1-4烷基氨基，C1-3酰氧基，氧代基等。特别优选的是卤原子，任意卤代的C1-4烷基，任意卤代的C1-4烷氧基等。
环A和环B中如有取代基，该取代基可在任意位置取代。如果环被两个或更多取代基取代，这些取代基可相同或不同。取代基的数量可为从1到4个左右，优选从1到3个左右。
如果环A和/或环B具有氮原子，该环可形成季盐。例如，它可与卤离子(例如，Cl-，Br-，I-，等)或其他阴离子如硫酸根离子，氢氧根离子，等形成盐。
关于“环A”：
对于环A，优选的碳环是任意取代的由碳原子组成的环，例如，包括式(A-1)环：
其中
与下文使用的相同，指单健或双键；而A1表示卤原子(例如，氟和氯原子等)，任意卤代的C1-4烷基(例如，甲基，异丙基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基和五氟乙基等)，或任意卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基等)；或者式(A-2)环：
其中A2和A3可相同或不同，各自表示卤原子(例如，氟和氯原子等)，任意卤代的C1-4烷基(例如，甲基，异丙基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基和五氟乙基等)，或任意卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基等)。
更优选的碳环包括，例如式(A-3)表示的苯环：
其中A4和A5可相同或不同，各自表示卤原子(例如，氟和氯原子等)，或任意卤代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基和异丙基等)。
也优选式(A-4)表示的任意取代的苯环：特别地，
其中各符号定义如上。
以上各式所示的碳环中，特别优选被下列取代基取代的碳环：
(1)其中A1为卤原子(例如，氟和氯原子，等)或任意取代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，乙基和异丙基等)的碳环。
(2)其中A2和A3相同或不同，各自表示任意卤代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，乙基和异丙基，等)，或任意卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基和乙氧基等)的碳环。
(3)其中A4和A5相同或不同，各自表示C1-4烷基(例如，甲基，乙基和异丙基等)，的碳环。
(4)其中A1为卤原子(例如，氟和氯原子等)的碳环。
(5)其中A2和A3相同或不同，各自表示C1-4烷氧基(例如，甲氧基和乙氧基等)的碳环。
对于环A，优选的芳杂环或非芳杂环为5-元或5-元芳杂环或非芳杂环，包括，例如，吡啶，吡嗪，噻吩，四氢吡啶，吡咯和噻唑环，等。具体地，例如，优选式(A-5)所示的杂环：
对于环A，优选的任意取代的芳或非芳杂环的例子为任意地具有一或二个选自氧代基，任意取代的烷基(与任意取代的环A和环B的取代基定义相同)，C6-10芳基(例如，苯基等)和卤原子(例如，氟，氯和溴原子等)的取代基的吡啶，吡嗪，噻吩，四氢吡啶，吡咯和噻唑环等。具体地，例如，优选式(A-6)表示的芳香或非芳杂环。
其中D1表示氢原子，卤原子(例如，氟，氯和溴原子等)；E1表示C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基和异丙基等)；具有部分结构(ii)的化合物与卤离子(例如，Cl1，Br-，I-等)，硫酸根离子，氢氧根离子等形成的季铵盐，G表示氢原子成C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基和异丙基等)；J表示氢原子，C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基和异丙基等)或C6-10芳基(例如，苯基等)。
更优选他，环A为可被1到3个选自卤原子或C1-4烷基的取代基取代的吡啶环。
优选地，环A为5-元或6-元含氮杂环，例如，(i)除碳原子外具有一或两个氮原子的6元芳香含氮杂环(例如，吡啶和吡嗪环等)，(ii)除碳原子外具有一或两个氮原子的6元非芳香杂环(例如，四氢吡啶，四氢嘧啶和四氢哒嗪环等)等。特别优选地，环A为芳香含氮杂环，特别是，吡啶环等。
关于“环B”：
对于环B，优选的碳环为任意取代的由碳原子组成的碳环，例如，包括式(B-1)表示环：
其中B1表示卤原子，任意卤代的C1-4烷基或任意卤代的C1-4烷氧基；
式(B-2)表示的环：
其中B2和B3可相同或不同，各自表示卤原子，任意卤代的C1-4烷基或任意卤代的C1-4烷氧基；以及式(B-3)表示的环：
其中B4，B5和B6可相同或不同，各自表示卤原子，任意卤代的C1-4烷基或任意卤代的C1-4烷氧基。
更优选的是式(B-4)表示的碳环：
其中B7，B8和B9可相同或不同，各自表示卤原子，任意卤代的C1-4烷基或任意卤代的C1-4烷氧基。
甚至更优选的为式(B-5)表示的碳环：
其中B10表示，卤原子，任意卤代的C1-4烷基或任意卤代的C1-4烷氧基。
在上述分子式中，对于任意一个B1到B10，卤原子包括，例如，氟，氯和溴原子，等；任意卤代的C1-4烷基包括，例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，1，1，2，2-四氟乙基，五氟乙基，丙基，2，2，3，3-四氟丙基和异丙基，等；任意卤代C1-4烷氧基包括，例如，甲氧基，三氧甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，2，2，3，3-四氟丙氧基和异丙氧基等。
环B也优选任意取代的苯环，其中包括，例如，式(B-6)表示的苯环：
更优选式(B-7)表示的苯环：
特别优选(B-8)表示的苯环：
在上式中，各符号具有与上述相同的定义。
在上述式中的取代基中，特别优选下列取代基
(1)B1，B2，B3，B4，B5和B6相同或不同，各自表示卤原子(例如，氟和氯原子，等)或任意卤代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，乙基和异丙基等)。
(2)B1，B2，B3，B4，B5和B6相同或不同，各自表示任意卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基和乙氧基等)。
(3)B7，B8和B9表示卤原子(例如，氟和氯原子等)。
(4)B10表示氟原子。
(5)B10表示C1-4烷基(例如，甲基等)。
更优选的任意取代的苯环为式(B-9)表示的苯环：
对于环B，可提及的优选的芳杂环或非芳杂环的例子是5-元或6-元芳杂环或非芳杂环如吡啶，噻吩和哌啶环，等。这些环可任意地被如上文环A取代基中所述的优选的取代基取代。
当环B为芳杂环或非芳杂环时，它特别优选地包括，例如，式(B-10)表示杂环：
当环A和B之一或两者为杂环时，该环优选未取代的。
环A和环B的组合：
优选的环A和环B的组合(1)如下：
(1)环A和环B之一为可任意地被C1-4烷基(例如，甲基，乙基和异丙基，等)取代的，除碳原子外具有一或两个选自氮和硫的杂原子的5-元或6-元杂环(例如，吡啶，吡嗪，噻吩，四氢吡啶，哌啶和哌嗪环等)。
环A和环B之一为任意地由1到3个选自卤原子(例如，氟，氯和溴原子等)，任意卤代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，2，2，2-三氯乙基，丙基和异丙基等)和任意卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，丙氧基和异丙氧基等)的取代基取代的苯环。
更优选的环A和环B所组合(2)如下：
(2)环A和环B之一为除碳原子外具有一或两个选自氮和硫的杂原子的5-元或6-元杂环(例如，吡啶，吡嗪和噻吩环，等)。
环A和环B之一为任意地由1到3个选自卤原子(例如，氟，氯和溴原子等)，任意卤代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基2，2，2-三氯乙基，丙基和异丙基，等)和任意卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2，-三氟乙氧基，五氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，丙氧基和异丙氧基等的取代基取代的苯环。
特别优选地，当环B为任意取代的苯环时，环A为如上所述的任意取代的芳杂环(例如，任意取代的，5-元或6-元芳杂环，特别是吡啶环等)。
关于“环C”：
在上述式(I)和(Ia)中，环C表示任意取代的碳环或任意取代的杂环。该碳环或杂环可具有1到5个左右，优选1到3个左右，可相同或不同的取代基。这些取代基可在碳环或杂环的任意位置。
碳环包括如上述“环A和环B”中“环状烃环(碳环)”，例如，3-元到10-元环烃环，优选5-元或6-元环烃环，如苯，C3-10环烯(例如，环丁烯，环戊烯，环己烯，环庚烯，环辛烯，等)等。C3-10环烷烃(如环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷等)其中，优选6-元碳环，如苯，环己烯和环己烯环等。特别优选苯环。
上述苯环和其他碳环的取代基包括，例如卤原子(例如，氟，氯，溴和碘原子)任意卤代的C1-10烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氧乙基，丙基，异丙基，3，3，3-三氟丙基，丁基，异丁基，叔丁基，全氟丁基，戊基，己基，辛基和癸基等)，氨基取代的C1-4烷基(例如，氨甲基和2-氨基乙基等)，单-或双C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基(例如，甲氨基甲基，二甲氨基甲基，2-氨基乙基和2-二甲氨基乙基，等)羧基取代的C1-4烷基(例如，羧甲基和羧乙基，等)，C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基(例如，甲氧羰基乙基和乙氧羰基乙基等)，羟基取代的C1-4烷基(例如，羟甲基和羟乙基，等)，C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基(例如，甲氧甲基，乙氧乙基和乙氧乙基基，等)C3-10环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基等)，硝基，氰基，羟基，任意卤代的C1-10烷氧基9例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氯甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，全氟丁氧基，戊氧基，己氧基，辛氧基和癸氧基，等)，任意卤代的C1-4烷硫基(例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基和丁硫基，等)，氨基，单-成双-C1-4烷基氨基(例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基和二乙氨基，等)，环氨基(例如，除氮原子外任意地具有1到3个选自氧和硫的杂原子的5-元到9-元环氨基，具体的例子为，吡咯烷基，哌啶子基和吗啉代基等)，C1-4烷羰基氨基(例如，乙酰氨基，丙酰氨基和丁酰氨基等)，氨基羰基氧基，单-或双-C1-4烷基氨基羰氧基(例如，甲氨基羰氧基，乙氨基羰氧基，二甲氨基羰氧基和二乙氨基羰氧基等)，C1-4烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基和丙基磺酰氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基和异丁氧羰基等)，芳基烷氧羰基(例如，苄氧羰基等)羧基，C1-6烷羰基(例如，甲羰基，乙羰基和丁羰基等)，C3-6环烷基羰基(例如，环己基羰基等)，氨基甲酰基，单-或双-C1-4烷基氨基甲酰基(例如，甲氨基甲酰基，乙氨基甲酰基，丙氨基甲酰基，丁氨基甲酰基，二乙氨基甲酰基和二丁氨基甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基和丙磺酰基等)等。
碳环C可任意地被取代，例如，取代基为5-元或6-元芳香单环杂环基(例如，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二性基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基和三嗪基，等)等，而该芳香单环杂环基可任意地由1到3个左右任意卤代的C1-4烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基和异丙基等)等取代。
作为碳环C(例如，苯环，等)的优选的取代基，可提及，例如，卤原子(例如，氟，氯和溴原子等)，任意卤代的C1-6烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，异丙基，3，3，3-三氟丙基，丁基，仲丁基，叔丁基和全氟丁基等)，硝基，羟基，任意卤代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，3，3，3-三氟丙氧基和丁氧基等)，氨基，单-或双-C1-4烷基氨基-取代的C1-4烷基(例如，甲氨基甲基，二甲氨基甲基，2-甲氨基乙基和2-二甲氨基乙基等)，单-或双-C1-4烷基氨基(例如，甲氨基，乙氨基，二甲氨基和二乙氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基和乙氧羰基等)羧基，氨基甲酰基等。
更优选卤原子，(例如，氟，氯和溴原子，等)，任意卤代的C1-4烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，异丙基和叔丁基等)，任意卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基和丙氧基等)，双-C1-4烷基氨基(例如，二甲氨基和二乙氨基等)，C1-3酰氧基(例如，乙氧基，等)，羟基等。优选地，取代基的数量为，例如，1到3左右。
特别优选卤原子(例如，氟，氯和溴原子等)，任意卤代的C1-4烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，异丙基和叔丁基等)，任意卤代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基和丙氧基等)。
“任意取代的杂环”中的“杂环”包括，例如，除碳原子外具有1到4个同类或不同的两类的杂原子，如氮，氧和/或硫原子的5-元到10-元杂环等。具体地，该杂环包括，例如：
(1)5-元或6-元芳香单环杂环如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻性基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等；
(2)9-元或10-元芳香稠合杂环，如苯并呋喃基，异苯并呋喃，苯并[b]噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并唑基1，2-苯并异噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮杂蓐基，1，5-二氮杂萘基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，g-咔啉基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，吩噻基，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]哒嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等；
(3)5-元到10元非芳香杂环，如环氧乙基，氮杂环丁基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋咱基，哌啶基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代啉基，吡嗪基等。
在上述杂环(1)到(3)中，例如，除碳原子外具有1到3个杂原子，如氮，氧和硫原子等的5-元或6元杂环被广泛地使用。这样的杂环包括，例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基等。
可提及的任意取代的杂环的取代基为如上述“任意取代的碳环”中提及的取代基。
更优选地，环C包括任意取代的苯环(特别地是取代的苯环)，例如，由1到3个选自卤原子，任意卤代的C1-4烷基，任意取代的C1-4烷氧基，双-C1-4烷基氨基，C1-3酰氧基和羟基的取代基任意取代的苯环(特别地，由这样的取代基取代的苯环)。具体地，优选的环C包括，例如，或(C-1)表示的任意取代的苯环：
其中C1，C2和C3相同或不同，各自表示氢原子，卤原子，任意卤代的C1-4烷基，任意卤代的C1-4烷氧基，单-或双-C1-4烷基氨基，C1-3酰氧基或羟基；以及
式(C-2)表示的任意取代的苯环：
其中C4和C5相同或不同，各自表示氢原子，卤原子，任意卤代的C1-4烷基或任意卤代的C1-4烷氧基。
由C1，C2，C3，C4和C5表示的卤原子，任意卤代的C1-4烷基，任意卤代的C1-4烷氧基和单一或双-C1-4烷基氨基可分别与上述的卤原子，任意卤代的C1-4烷基，任意卤代的C1-4烷氧基和单-或双-C1-4烷基氨基相同。
甚至更优选地，环C包括，例如，上述(C-1)和(C-2)的苯环，其中C1到C5如下：
(1)C1，C2和C3相同或不同，各自表示，卤原子，任意卤代的C1-4烷基或任意卤代的C1-4烷氧基；
(2)C1，C2和C3相同或不同，各自表示卤原子或任意卤代的C1-4烷基；
(3)C1，C2和C3相同或不同，各自表示卤原子；
(4)C1，C2和C3相同或不同，各自表示任意卤代的C1-4烷基；
(5)C1，C2和C3相同或不同，各自表示任意卤代的C1-4烷氧基；
(6)C4和C5相同或不同，各自表示卤原子；
(7)C4和C5相同或不同，各自表示任意卤代的C1-4烷基；或
(8)C4和C5相同或不同，各自表示任意卤代的C1-4烷氧基
上述具体的(1)到(8)中可提取的“任意卤代的C1-4烷基”，“任意卤代的C1-4烷氧基”和“卤原子”的例子与上文所述的这些基团例子相同。
进一步更优选地，环C包括，例如，上述式(C-2)中的苯环，其中C4和C5如下：
(a)C4和C5之一为氢原子，另一个为甲氧基；
(b)C4和C5都为氯原子；
(c)C4和C5之一为甲氧基，另一个为异丙基；
(d)C4和C5之一为甲氧基，另一个为1-甲氧基-1-甲基乙基；或
(e)C4和C5都为三氟甲基。
关于“环Z”：
在上述式中，环Z表示任意取代的含氮杂环，可提到的环C的各种取代基，包括，例如，烷基(例如，具有1到6个碳原子的直链或直链烷基，优选具有1到4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基等)，链烯基(例如，具有2到6个碳原子的链烯基，优选具有2到4个碳原子的链烯，如乙烯基，丙烯基，异丙烷基，丁烯基，异丁烯基，仲丁烯基等)，炔基(例如，具有2到6个碳原子的炔基，优选具有2到4个碳原子的炔基，如乙炔基，丙炔基，异丙炔基，丁炔基，异丁炔基和仲丁炔基等)，环烷基(例如，C3-8环烷基，优选C3-6环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基等)，环烷基-烷基(例如，C3-6环烷基-C1-4烷基，如环丙基甲基，环丙基乙基和环己基甲基等)，芳基(例如，具有6到14个碳原子的芳基，优选具有6到10个碳原子的芳基，如苯基，1-萘基，2-萘基，蒽基和菲基等，特别是苯基)，硝基，氰基，羟基，C1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和丁氧基等)，C1-4烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基和丙硫基等)，氨基，单-或双-C1-4烷基氨基(例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基和二乙氨基等)，环氨基(例如，除氮原子外，任意地具有1到3个杂原子，如氧和硫的5-元到9-元环氨基，具体地，例如，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代基和硫代码啉代基等)，C1-4烷基-羰基氨基(例如乙酰氨基，丙酰氨基和丁酰氨基等)，C1-4烷基磺酰氨基(例如，甲磺酰氨基和乙磺酰氨基等)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基和丙氧羰基等)，羧基，C1-6烷基-羰基(例如甲羰基，乙羰基和丙羰基等)，氨基甲酰基，单-双C1-4烷基氨基甲酰基(例如，甲氨基甲酰基和乙氨基甲酰基等)，C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基和丙磺酰基等)，氧代基，硫代基等。根据环Z的大小，取代基的数量为，例如，1到5个左右，优选1，2左右。
环Z可为除Y和氮原子N外，任意地具有至少一个选自氮，氧和硫的杂原子的杂环，优选任意氧代的环。
环Z包括式(Z-1)环：
其中D和E表示由它们经与E相邻的氮原子组成上述环Z的基困。
优选地，组成环Z的D和E各自表示任意地具有氧代基的亚烷基，氧亚烷基，或亚氨基亚烷基。由D和E表示的任意地具有氧代基的亚烷基优选地具有使环Z为5-元到12-元环，优选5-元到9-元环的碳原子数。组成D和E中的亚烷基碳原子数可相同或不同。
优选地，D包括，例如，任意地具有氧代基的C1-7亚烷基，特别是任意地具有氧代基的C1-5亚烷基，C1-7氧化烯基，特别是C1-5氧化烯基，C1-7亚氨基亚烷基，特别是C1-5亚氨基亚烷基。更优选地，D包括式-(CH2)m-亚烷基(其中m为1到7)，式-O-(CH2)p氧化烯基(其中P为1到7)，式-NH-(CH2)q亚氨基亚烷基(其中q为1到7)。这些式子中，m优选1到5，更优选2至5。
优选地，E包括，例如，任意地具有氧代基的C1-3亚烷基，更优选任意具有氧代基的具有一或两个碳原子的亚烷基，甚至更优选具有氧代基的亚甲基。
被取代在环Z上的氧代基的数量没有特别的限制，但可根据环Z的大小，选自1到3左右。当环Z为5-元到10-元环时，取代的氧代基的数量为1，2左右。氧代基至少被取代在D和/或E的一个上。优选地，氧代基被取代在环Z的E位。
优选地，在环Z中，D为亚烷基或具有1到5个碳原子的氧化烯基，更优选2到5个碳原子。特别是当E为具有1或2个碳原子的氧代基的亚烷基，特别是＞C＝0时，D为具有2-5个碳原子的亚烷基，
特别优选地，环Z包括，例如，式(Z-2)表示的5-元到9-元环：
其中m和p各自表示1到5的整数。
关于“n”：
在上述式中，n表示1到6的整数，优选从1到3，特别优选1或2。更优选地，n为1。
关于化合物(I)和(Ia)；
在上述通式(I)和(Ia)的化合物中，“环M”“-X……Y＜”，“Ra”，“Rb”，“环A”，“环B”，“环C”，“环Z”和“n”的组合没有特别的限制。它们被适当地组合而构成化合物(I)和(Ia)。优选的化合物(I)和(Ia)由上述优选的具体的“环M”“-X……Y＜”，“Ra”，“Rb”，“环A”，“环B”，“环C”，“环Z”和“n”的组合而构成。
上述通式(I)，特别是上述通式(Ia)的化合物中，优选有(1)的下列化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A和环B之一为除碳原子外具有一或两个选自氮和氧的杂原子的5-元成6-元杂环，而另一个为苯环，而且环A和B可任意地具有一或两个选自卤原子和任意卤代的C1-4烷基的取代基；
环C为任意地具有1到3个选自卤原子，任意卤代的C1-6烷基(优选地，C1-4烷基)和任意卤代的C1-6烷氧基(优选地，C1-4烷氧基)的取代基的苯环；
构成环Z的D为-(CH2)m(其中m为1到7的整数)或-O-(CH2)p-(其中p为1到7的整数)；
构成环Z的E为＞C＝0；
-X……Y＜为-CO-N＜；
n为1。
上述“5-元或6-元杂环”包括，例如，吡啶，吡嗪，吡咯，噻吩，噻唑，四氢吡嗪，哌啶等。具体地，环A包括上述式(A-5)所表示的杂环等，而环B包括上述式(B-7)和(B-8)，特别是上述式(B-10)表示的苯环等。
上述“卤原子”包括，例如，氟，氯和溴原子等；“任意卤代的C1-4烷基”包括，例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，2-三氟甲基乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基等；除上述烷基和卤代烷基外，“任意卤代的C1-6烷基”包括戊基和己基等。
“任意卤代的C1-4烷氧基”包括，例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基等；除上述烷氧基和卤代烷氧基外，“任意卤代的C1-6烷氧基”包括戊氧基和己氧基等。
上述通式(I)化合物中，特别是上述通式(Ia)化合物中，也优选(2)的下列化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A为除碳原子外，具有一个氮原子或一个硫原子的5-元或6-元杂环，例如，式(A-7)杂环：
环B为任意地具有1到3个选自卤原子和任意卤代的C1-4烷基的取代基的苯环；
环C为任意地具有1到3个选自卤原子，任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基的取代基的苯环；
构成环Z的D为-(CH2)m-(其中m为1到7的整数)或-O-(CH2)p-(其中p为1到7的整数)；
构成环Z的E为＞C＝0；
-X……Y＜为-CO-N＜；
n为1。
可提到的“卤原子”，“任意卤代的C1-4烷基”和“任意卤代的C1-4烷氧基”的例子为上述化合物(1)中所指的那些基团。
更优选式(I)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，其中：Ra和Rb相同或不同，各自为氢原子，任意卤代的C1-4烷基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷硫基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，C1-7酰氨基-C1-6烷基，单-或双-C1-6烷氨基-C1-4烷基，C3-10环烷基氨基-C1-6烷基，具有可任意地被C1-6烷基，取代的5-元或6-元环氨基的C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷基或C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基；或者
Ra和Rb互相连接形成任意地被1到3个选自卤原子和C1-4烷基的取代基取代的吡啶环；
环B为任意地具有1到3个选自卤原子，任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基的取代基的苯环；
环C为任意地具有1到3个选自卤原子，任意卤代的C1-4烷基，任意卤代的C1-4烷氧基，任意地由C1-4烷基取代的氨基，C1-3酰氧基和羟基的取代基的苯环；
环Z为任意地具有氧代基或任意地被取代的C1-4烷基或羟基的5-元到10-元含氮杂环；
-X
Y-为-N＝C＜或-CO-N＜而n为1。
优选的式(I)和(Ia)化合物包括，例如，下列通式化合物或其盐
其中D和E表示任意地具有氧代基的亚烷基，其他符号定义如下。
优选地，D和E各自表示任意地被一个氧代基取代的C1-3亚烷基。
更优选的式(I)和(Ia)化合物包括，例如，下列通式示的化合物或其盐
其中m表示1到7的整数，其他符号定义如上。
m优选2到5的整数。
当上述式(I)和(Ia)化合物形成盐并用作药剂时，优选药学上可接受的盐。
这样的药学上可接受的盐的例子包括与无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸，焦磷酸，氢溴酸，硝酸等形成的盐，或与有机酸，如乙酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酚，琥珀酸，柠檬酸，乳酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，棕榈酸，水杨酸，硬脂酸等形成的盐。
本发明化合物(I)和(Ia)或其盐包括立体异构体，如顺-和反-异构体等，外消旋体以及光学活性形式如R-构型，S-构型等。根据环Z的大小，化合物(I)和(Ia)或其盐也包括构象异构体。所有这些异构体都在本发明化合物(I)和(Ia)或其盐的范围内。
制备化合物或其盐的方法：
本发明化合物(I)和(Ia)或其盐可通过，例如，环化下列通式(II)化合物或其盐而制备
其中L表示离去基团，其他符号定义如下。
化合物(II)中的离去基团L包括，例如，卤原子(例如，氯，溴和碘原子，等)，取代的磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基等)等。
化合物(II)既可以游离化合物，也可以其盐的形式(例如该化合物的碱金属盐，如锂，钠，钾等的盐)提供于反应。一般地，该反应在对反应惰性的溶剂中进行。作为溶剂，例如，优选地使用卤代烃如二氯甲烷，氯仿等，腈如乙腈等，醚如二甲氧基乙烷，四氢呋喃等，非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酰胺等。
在反应系统中加入碱有利于促进反应。作为碱，例如，有利地使用无机碱(碱金属氢氧化合物如氢氧化钠，氢氧化钾等；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，碳酸氢钾等；碱金属碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾等；碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等；氨化钠；醇盐如甲醇钠，乙醇钠等)，和有机碱(胺如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙基胺等；环胺如吡啶等)。
在上述环化中，可在反应前，用碱将式(II)化合物转化成其盐(例如，任何上述的碱金属盐，碱土金属盐等)，以代替使用碱。如果使用，碱的量，根据化合物(II)及所用溶剂的种类和其他反应条件而变化，一般为每摩尔化合物(II)使用1到10摩尔左右，优选1到5摩尔左右。
反应温度落在，例如，约-50℃和约200℃之间，优选约-20℃和150℃之间的范围内。反应时间随使用的化合物(II)或其盐的种类以及反应温度等而变化，为，例如，1到72小时左右，优选1到24小时左右。
其中环A为四氢吡啶环的本发明化合物(I)和(Ia)可通过还原其中环A为吡啶环的化合物(I)和(Ia)而制备。可用各种方法还原。例如，优选在金属催化剂的存在下催化还原化合物的方法。在催化还原中使用的催化剂包括，例如，铂催化剂如铂黑，氧化铂，铂碳等，钯催化剂如钯黑，氧化钯，硫酸钡钯，钯碳等；镍催化剂如还原镍，氧化镍，阮内镍，Urushibara镍等。催化剂的量随催化剂的种类而变化，一般为相应的被还原的化合物(I)或(Ia)的0.1到10％(W/W)左右。
该还原反应通常在溶剂中进行。溶剂包括，例如，醇和甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，等，醚如四氢呋喃，二噁烷等，酯如乙酸乙酯等。反应温度落在，例如，0℃和200℃左右之间，优选地在20℃和110℃左右之间。反应时间通常为从0.5到48小时左右，优选地在1到16小时左右。一般地，反应在很多情况下在常压下进行，如果需要，可在加压(例如，在3到10个左右的大气压)下进行。
还原反应也可用于将其他芳香杂环转化成非芳香环。
也可通过将环A为吡啶环的式(I)或(Ia)化合物与式Q-L′(其中Q表示任意取代的烷基，而L′表示离去基团)的烷基化剂反应而将其转化成相应的季铵盐，随后还原所得到的季盐而制备环A为四氢吡啶环的式(I)和(Ia)化合物。可提到的离去基团L′的例子为上述的离去基团L的那些。
用于将化合物转化成相应的季盐的烷基化剂Q-L′包括烷烃卤化物(例如，氯化物，溴化物，碘化物等)，硫酸酯和磺酸酯(例如，甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，苯磺酸酯等)等。特别优选烷烃卤化物。使用的烷基化剂的量为，例如，每摩尔底物使用1到100当量左右，优选1到30当量左右。
烷基化通常在溶剂中进行。溶剂包括，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇等，醚如四氢呋喃，二噁烷等，酯如乙酸乙酯等，卤代烃如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等。也可使用烷基化剂本身作为溶剂。反应温度落在，例如，10℃和200℃左右之间，优选20℃和110℃左右。反应时间通常为0.5到24小时左右，优选从1到16小时左右。
将上述反应形成的季盐还原成四氢吡啶环的反应在还原剂，如金属氢化物等，在惰性溶剂中进行。被用作还原剂的金属氢化物包括，例如，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化锌，氰基硼氢化钠，氰基硼氢化锂，氢化铝锂，等。其中，优选硼氢化钠等。所使用的还原剂的量，相对于季盐来说为，例如1到10当量左右，优选1到2当量左右。反应溶剂包括，例如，低级醇如甲醇，乙醇等，醚如二噁烷，四氢呋喃，等，烃类如苯，甲苯，等。这些溶剂可单独或共同使用。一般地，反应温度落在约-100℃和约40℃之间，优选约-80℃和约25℃之间。反应时间通常为5分钟到10小时左右，优选从10分钟到5小时左右。
可能的话，按照被还原的季盐的类型，将上季盐还原，可得到具有二氢吡啶环的本发明化合物。如此得到的二氢吡啶环可进一步，例如，按照上述催化还原法等，被还原成四氢吡啶环。当环A为四氢吡啶环而其氮原子上连有氢原子时，它可用上述式Q-L′(其中符号定义如上)的烷基化剂烷基化，将基团Q引入环氮原子上。因而，在该方法中得到其中四氢吡啶环A氮原子被基团Q取代的本发明化合物。
通过将相应的其中环A为吡啶环季盐的化合物氧化也可能得到其中环A为吡啶环的本发明化合物。氧化反应可，例如，按已知方法(见E.A.Prill等；OrganicSyntheses，Combined Vol.2.p419(1957))等进行。
通过按与上述相同的方法还原，可将其中环B为芳香杂环的本发明化合物转化成相应的其中环B为非芳杂环的化合物。
在本发明化合物(I)中，可通过用合适的硫化物与相应的其中-X……Y＜为-CO-N＜的化合物反应而制备其中-X……Y＜为-CS-N＜的化合物。硫化物包括，例如，五硫化二磷，Lowesson试剂等。该反应通常在无水溶剂，例如在卤代烃如二氯甲烷，氯仿等，醚如二噁烷，四氢呋喃等，或烃如苯，甲苯等中进行。相应对被硫化的化合物，所用的硫化剂的量不少于等摩尔量，优选2到5摩尔左右。反应温度落在，例如，20℃和120℃左右之间。反应时间随被硫化的化合物的种类，所用的硫化剂的类型，反应温度等变化，为，例如，1到8小时左右。
当按上述方法制备的化合物(I)和(Ia)或其盐在环A，环B和环C中的苯环上具有低级(C1-6)烷氧基时，如果需要，可将其任意地按已知方法与，例如，三溴化硼等反应，从而将低级烷氧基转化成羟基。通常，该反应可在溶剂(例如，卤代烃如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等，烃如苯，甲苯等)中，在约-20℃到约80℃，优选地在约0℃到约30℃的温度下进行。相对于一个烷氧基，所使用的三溴化硼的量为约1到约10摩尔当量，优选约1到约5摩尔当量。通常，反应时间为15分钟到24小时左右，优选从30分钟到12小时左右。
当按上述方法制备的化合物(I)和(Ia)或其盐在环A，环B和环C中的苯环上具有羟基时，如果需要，可将其烷基化或酰基化，从而将羟基转化成烷氧基或酰氧基。
烷基化可在碱的存在下，在溶剂中，使该化合物与烷基化剂反应而进行。溶剂包括，例如，醇如甲醇，乙醇，丙醇等，醚如二甲氧基乙烷，二噁烷，四氢呋喃等，酮如丙酮等，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等。碱包括，例如，有机碱如三甲胺，三乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，甲基吡啶，N，N-二甲基苯胺等，和无机碱如碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠等。烷基化剂包括，例如，任意取代的烷烃卤化物(例如，氯化物，溴化物，碘化物等)，硫酸酯和磺酸酯(例如，甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，苯磺酸酯等)等。相对于每摩尔的起始酚衍生物，所用的烷基化剂的量为约1到约5摩尔当量，优选约1到约3摩尔当量。通常反应温度落在约-10℃和约100℃之间，优选约0℃和约80℃之间。反应时间通常为15分钟到24小时左右，优选30分钟到12小时左右。
酰基化通过酚衍生物与所需的羧酸或反应衍生物反应而进行。尽管取决于所用的酰化剂的种类和被酰化的原料酚衍生物，但该反应通常在溶剂中进行。如果需要，可在反应系统中加入碱以促进反应。溶剂包括，例如，烃如苯，甲苯等，醚如乙醚，二噁烷，四氢呋喃等，酯与乙酸乙酯等，卤代烃如氯仿，二氯甲烷等，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等，芳香胺如吡啶等。碱包括，例如，碳酸氢盐如碳酸氢钠，碳酸氢钾等，碳酸盐如碳酸钠，碳酚钾等，乙酸盐如乙酸钠等，叔胺如三乙胺等，芳香胺如吡啶，。用作酰化剂的羧酸反应衍生物包括，例如，酸酐，混合酸酐，酰卤(例如酰氯，酰溴)等。相对于每摩尔原料酚衍生物，所用的酰化剂的量为1到5摩当量，优选1到3摩尔当量。通常反应温度落在0℃和150℃左右之间，优选约10℃和100℃左右之间。通常反应时间为15分钟到12小时左右，优选30分钟到6小时左右。
D为羰基，氧化烯基[-O-(CH2)q-]或亚氨基亚烷基[NH-(CH2)q-]的式(I)和(Ia)化合物可通过作为无D的环M的取代基的离去基团La(例如，上述离去基团L如卤原子等，在氮原子上任意地具有一个取代基的酰胺基，等)与连接与E相邻的氮原子上的取代基的活性部分(例如，羟基，氨基，单-C1-6烷基氨基等的活性氢原子)按照上述方法反应而得到。连接在与E相邻的氮原子上的取代基为，例如，任意地具有选自C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，等取代基的直链或支链C1-6亚烷基。
当按上述方法得到游离的化合物(I)和(Ia)时，可按常规方法将其转化成它们的盐，例如，与无机酸(例如，盐酸，硫酸，氢溴酸等)，有机酸(例如，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，草酸，富马酚，马来酚，酒草酸等)，无机碱(例如，碱金属如钠，钾等，碱土金属如钙镁等，铝，铵等)，有机碱(例如，三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N′-二苄基亚乙基二胺等)等形成的盐。当以其盐的形式得到化合物(I)时，可按常规方法将该盐转化成游离化合物或其他形式的盐。
按上述方法制备的最终化合物(I)和(Ia)或其盐可按常规方法(例如，冷凝，溶剂萃取，柱层析，重结晶，等)分离和离析。当化合物(I)和(Ia)具有光学活性形式时，可按常规旋光拆分方法将其拆分成d-构成型和l-构型。
在用于制备本发明化合物(I)和(Ia)或其盐的原料化合物(II中，其中-X
Y＜为-CO-N＜，D为1，2-亚乙基，E为＞C＝0的化合物(IIa)可，例如，按下列反应流程(1)制备：
在上式中，各符号定义同上。
上述反应流程(1)中的步骤(1)和步骤(2)可按已知的制备相应的其中环A和环B都为任意地被取代的苯环的异喹诺酮骨架的方法进行(例如，EP-A-481383所述的方法等)。步骤(1)是通过使化合物(III)中的羧基与亚氨基二乙腈中氨基反应制备酰胺化合物(IV)的步骤。通常，该反应可在溶剂中使用化合物(III)或其羧基活性衍生物和亚氨基二乙腈进行。活性衍生物包括，例如，酰卤，混合酸酐，活性酯等。溶剂包括，例如，卤代烃如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等，醚如乙醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷等，酯如乙酸乙酯等，烃如苯，甲苯等，吡啶，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等。相对于上述化合物(III)的活性衍生物，亚氨基二乙腈的量为1到5摩尔当量左右，优选1到3摩尔当量左右。
碱存在下可促进反应的进行。碱包括，例如，有机碱(例如，烷基胺如三乙胺等，环胺如N-甲基吗啉，吡啶等，芳香胺如N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺等)和无机碱(例如，碱金属碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾等，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，碳酸氢钾等)。相对于每摩尔化合物(III)或其活性衍生物，所使用的碱的量为，例如1到5摩尔当量左右，优选1到3摩尔左右。在步骤(1)反应中，可使用与水不混溶的溶剂。这时，可在反应系统中加入水，因而该反应可在所得的两相系统中进行。
反应时间一般约为1-48小时，优选约1-24小时。反应温度一般介于-10℃至120℃，优选约0℃至100℃。
步骤(2)中的关环化合物(V)通过前面步骤(1)中形成的化合物(IV)的分子内加成-脱水得到。一般地，在该反应中使用碱。这些碱包括，例如，有机碱(例如1，5-二氮杂双环[4，3，0 ]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)，N-苄基三甲基氢氧化铵(TritonB)等)，和无机碱(例如醇盐如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等，碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，正-丁基锂，二异丙基氨化锂等)。所用碱的量为，例如，相对于化合物(IV)的量约0.5-20当量，优选约1-5当量。
合环反应一般在溶剂中进行。溶剂包括，例如在步骤(1)中所用的那些溶剂。反应温度依据所用碱的类型而变化，例如，一般介于-80℃至200℃左右，优选约-50℃至150℃。反应时间依据起始原料，碱，反应温度和所用溶剂类型而变化，例如一般约为10分钟至24小时。
在前面反应中，形成的分子内加成物作为中间体。为了促进中间体的脱水得到式(V)化合物，通常优选预先加入脱水剂(例如对甲苯磺酸，甲磺酸，乙酐等)到反应系统中。分离中间体也是优选的然后在脱水剂的存在下脱水得到式(V)化合物。
步骤(3)中的化合物(VI)通过水解步骤(2)中形成的化合物(V)中的N-氰基甲基的氰基为羧基。水解可用常规方法进行，例如，在溶剂(例如醇如甲醇，乙醇，丙醇等，有机酸如乙酸，丙酸等，醚等)中，在酸(优选无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸等)的存在下，在温度介于约15℃-130℃之间处理式(V)化合物。
步骤(4)中的化合物(VII)通过将在步骤(3)中形成的化合物(V)的羧基还原为羧甲基产生。还原反应可用常规方法进行，例如，将化合物(V)中的羧基转化为其活性衍生物(例如任何酰卤，混合酸酐，活性酯，酯等)，接着用还原剂(例如硼氢化钠，氢化铝锂，等)在溶剂(例如醚如四氢呋喃，二甲氧基乙烷等)中，在温度介于约0℃-100℃时处理所得活性衍生物。
步骤(5)中的内酯化合物(VIII)通过在酸性条件下处理在前面步骤(4)中形成的化合物(VII)产生。该步骤在如上面(3)中相同条件下进行。
步骤(6)中的酰胺化合物(IX)通过将在前面步骤中形成的化合物(VIII)与胺反应产生。该反应可在没有或有溶剂的存在下进行。溶剂包括，例如在上面步骤(1)中使用的那些溶剂。所用胺的量，例如相对于化合物(VIII)约为1-50摩尔，优选约1-10摩尔。反应可在例如，温度介于15℃至200℃，优选约50℃至180℃进行。结果，在步骤(6)中形成了其中X为羟基化合物(IX)。
步骤(7)中的化合物(IIa)通过将在前步骤(6)中形成的化合物(IX)的羟基X转化为可除去基团L。
离去基团L包括，例如卤原子(例如氯，溴和碘原子等)，C1-4烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基等)，C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基和对-甲苯磺酰氧基等)等等。为了转化，一般使用相应上述可除去基团的化合物(例如亚硫酰氯，亚硫酰溴，甲磺酰氯，苯磺酰氯等)。转化反应可在溶剂(例如烃如苯，甲苯等，卤代烃如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿等，醚如四氢呋喃等，酯如乙酸乙酯等)中进行。反应温度，例如约为0℃至100℃。
某些起始化合物(II)可根据生产其中环A和环B均为碳环时的相应化合物的已知方法(例如在EP-585913中所述方法等)或其它相关方法制备。
另外，式(IIa)化合物还可根据上述已知方法(例如在EP-481383A1中所述方法等)经过下列化合物(XII)其中-X
Y-为-CO-O-来生产。例如下列通式化合物(IIb)可根据以下反应方法(2)生产。
在这些结构式中，符号具有上述含义。
在反应方法(2)中，步骤(1)至(4)可根据生产其中环A和环B均为任意取代的苯环的相应化合物的已知方法进行(例如在EP-481383A1中所述方法等)。步骤(5)和(6)是将化合物(XII)和化合物(XIII)中的羧基酰胺化，它们可用与上述反应方法(1)中的步骤(1)的相同方法进行。步骤(7)是将在步骤(5)中形成的化合物(XIV)中的吡喃环转化为吡啶环，它可用与在步骤(4)(参见N.A.Santagati，E.Bousquet，G.Romeo，A.Garuso and A.Prato；Bolletino ChimicaFarmaceutico，Vol.125，p.437，1986)的相同方法进行。
在起始化合物(II)中，下列式(IIc)化合物：
其中-N＝C＜对应于-X
Y＜，其它符号具有上述含义，可用生产其中环A和环B均为苯环的相应喹啉结构化合物的己知方法 (例如在Ep-354994A2，EP-304063A2中所述方法等)和生产上述化合物(IIa)和(IIb)的方法来制备。
根据上述还原反应，其中环A和/或环B是含氮非芳香杂环的化合物(II)可以通过还原相应的芳环化合物制备。
化合物(II)可以形成盐，比如与无机酸(如盐酸，磷酸，氢溴酸，硫酸等)形成的盐，与有机酸(如乙酸，甲酸，丙酸，富马酸，马来酸，玻珀酸，酒石酸，柠檬酸，苹果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸等)形成盐，等等。如果化合物(II)含有酸基如羧基等，它可以与无机碱(例如，碱金属如钠，钾等，碱土金属如钙，镁等，氨等)或与有机碱(例如，三-C1-3烷基胺如三甲胺，三乙胺等)形成盐。
由上述通式(I)，(Ia)代表的化合物也可以通过，例如，下列反应过程(3)制备。
其中所有符号的含义如上述定义，而L′代表卤原子(如，氯、溴、碘原子等)取代的磺酰氧基(如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，苯磺酰氧基及对一甲苯磺酰氧基等)等等。
上面解释的反应过程(3)是用烷基化剂在碱存在下的烷基化反应。
该烷基化反应是以每1摩尔化合物(XV)使用约1-3摩尔碱和烷基化剂的比例，通常在溶剂例如，卤代烃如二氯甲烷，氯仿等，腈如乙腈等，醚如二甲氧基乙烷四氢呋喃等，非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺二甲亚砜，六甲基磷酰胺中进行。
在反应系统中加入碱有利于促进反应。作为碱，例如使用任何无机碱均有利(碱金属氢氧化物等；碱土金属碳酸氢盐如碳酸氢钠碳酸氢钾，等等；碱金属碳酸盐如碳酸钠，碳酸钾等等；碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等；氨化钠；醇盐如甲醇钠，乙醇钠等)及有机碱(胺如三甲胺，三乙胺二异丙基乙胺等；环胺如吡啶等)。
所用烷基化剂是由，例如，取代的卤化物(如氯化物，溴化物和碘化物)和取代的磺酰氧基(如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基苯磺酰氧基，及对甲苯磺酰氧基等)，等等构成。
然而，反应条件随结合的碱和烷基化剂的不同而变化，但反应通常优选在0℃到室温下进行约1-10小时。
在制备最终化合物和起始化合物的反应中，如果所用原料有例如取代基，氨基，羧基和/或羟基，这些基团可以任意地被原始保护基如通常用在肽化学等中的保护基保护。在这种情况下，如果需要，这些保护基在该反应之后可以任意被除去以得到想要的化合物。
对氨基的保护基包括，例如，C1-6烷基羰基(如甲酰基，甲基羰基和乙基羰基等)，苯基羰基，C1-6烷氧基羰基(如甲氧基羰基和乙氧基羰基等)，芳氧基羰基(如苯氧基羰基等)，C7-10芳烷基羰基(例如，苯基-C1-4烷基羰基如苄基羰基等)，三苯甲基，邻苯二甲酰基等等。这些保护基可以任意被取代。这些保护基所说的取代基包括，例如，卤原子(如氟，氯，溴和碘原子)，C1-6烷基羰基(如甲基羰基，乙基羰基和丁基羰基等)，硝基等。取代基个数约1-3。
对羧基的保护基包括，例如，C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基和叔丁基等)，苯基，三苯甲基，甲硅烷基等等。这些保护基可以任意被取代。这些保护基所说的取代基包括，例如，卤原子(如氟，氯，溴和碘原子)，C1-6烷基羰基(如甲酰基，甲基羰基，乙基羰基和丁基羰基等)，硝基等。取代基个数约1-3。
对羟基的保护基包括，例如C1-6烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基和叔丁基等)，苯基，C7-10芳烷基(如苄基等)，C1-6烷基羰基(如甲酰基，甲基羰基和乙基羰基等)，芳氧基羰基(如苯氧基羰基等)，C7-10芳烷基羰基(如苄氧基羰基等)，吡喃基，呋喃基，甲硅烷基等等。这些保护基可以任意被取代。这些保护基所说的取代基包括，例如，卤原子(如氟，氯，溴和碘原子)，C1-6烷基羰基，苯基，C7-10芳烷基，硝基等。取代基个数约1-4。
为除去这些保护基，可用或参考已知方法。例如，可用酸，碱，还原剂，紫外线，肼，苯基肼，N-甲基二硫代氨基甲酸钠，四丁基氟化铵，乙酸钯等等处理被保护的化合物的方法。
根据上述方法制备的化合物(I)和(Ia)可用常规分离方法，例如重结晶，蒸馏，色谱法等分离和纯化。如果这样制备的化合物(I)是游离形式，它们可根据或参考已知方法(例如，中和反应等)转化成它们的盐。相反，如果这样制备的化合物(1)是盐，它们可根据或参考已知方法转化成相应的游离形式。
本发明化合物(I)和(Ia)或它们的盐具有体外速激肽受体(特别是SP和/或NKA受体)拮抗活性，并具有抑制辣椒碱(capsaicin)(体内)诱导气管血浆外渗。辣椒碱(烧煳的红辣椒味的主要成份)是已知的释放内生神经肽如SP，NKA和通过刺激C-纤维初级感觉神经(该神经含有这些神经肽)产生的降钙素基因相关肽(CGRP)的物质。因此，本发明化合物(I)和(Ia)或其盐对血浆外渗的抑制行为被认为是建立在对速激肽受体的拮抗活性基础上的。
此外，本发明化合物(I)和(Ia)或其盐因具有低毒性而被认为是安全的。
因此，具有这种极好的速激肽受体拮抗效果的本发明化合物(I)和(Ia)或其盐可用于预防和治疗哺乳动物(如小鼠，大鼠，大田鼠，兔子，猫，狗，牛，羊，猴，人等)的多种疾病如炎症或过敏性疾病(如特应性，皮炎，疱疹，proriasis，哮喘，支气管炎，咳痰，鼻炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，骨质疏松症，多发性硬化，结膜炎，膀胱炎等)，疼痛，偏头痛，神经痛，瘙痒以及其它中枢神经系统疾病[例如，精神分裂症，帕金森病，身心疾病，痴呆(如阿尔茨海默病等)，等等]，消化疾病(例如过敏性肠综合征，溃疡性结肠炎，节段性回肠炎，由螺旋脲酶阳性甘兰氏阴性细菌如幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)等引起的疾病)，哎吐，排尿疾病(例如频尿，尿失禁等)，循环系统紊乱(例如心绞痛，高血压，心机能不全，心栓形成等)和免疫疾病等等。更突出的是，本发明化合物(I)和(Ia)或其盐可用作速激肽受体拮抗剂和对排尿疾病如频尿和尿失禁等疾病的改性制剂，甚至作为治疗这些排尿疾病的药物。
含有本发明化合物(I)和(Ia)或其盐的药物制剂可以是任何固体形式如粉末，颗粒，片剂，胶囊等，也可以是任何液体形式如糖浆，乳液，注射剂等。
本发明预防剂和治疗剂可以用任何常规方法，例如，根据所要制备的制剂形式采用搅拌，揉搓，粒化，压片，包衣，灭菌，乳化等方法制备。对于这些药物制剂的制备，例如，特殊术语可参考在日本药典关于药物制剂的一般说明。
在本发明药物制剂中，根据各种制剂形式，化合物(I)和(Ia)或其盐的含量相对于每个制剂的总重量一般约为0.01-100％重量，优选约0.1-50％重量，更优选约0.5-20％重量。
如果本发明化合物(I)和(Ia)或其盐用于上述药物中，则它们既可以直接使用，也可以和适当的，药物上可接受的载体混合后使用，例如，载体(如淀粉，乳糖，蔗糖，碳酸钙，磷酸钙等)，粘结剂(如淀粉，阿拉伯胶，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，结晶纤维素，藻酸，明胶，聚乙烯吡咯烷酮等)，润滑剂(如硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石等)，分散剂(如羟甲基纤维素钙，滑石等)，稀释剂(如注射用水，生理盐水等)，以及任意与添加剂(如稳定剂，防腐剂，着色剂，香料，助溶剂，乳化剂，缓冲剂，等渗剂等)等等混合，通过常规方法制成固体制剂如粉末，微粒，颗粒，片剂，胶囊等，或制成液体制剂如注射剂等，用于口服或肠胃外给药。本发明药物制剂的剂量取决于化合物(I)和(Ia)或其药物上可接受的盐的种类，给药途径和病人的病情和年龄等。例如，患有排尿疾病的成年患者药物制剂的口服给药剂量一般约为0.005-50mg/kg/天，优选约0.05-10mg/kg/天，更优选约0.2-4mg/kg/天，就化合物(I)和(Ia)或其盐而言，每天可以给药一次，两次或三次。
本发明化合物(I)和(Ia)或其盐可以任意与任何需要量的其它药物活性组分混合制成药物制剂。这些活性组分包括，例如，用于中枢神经系统的药物(如丙咪嗪等)，抗胆碱能药物(如盐酸羟丁宁等)，α1-受体阻断药(如tamsulosin等)肌肉松驰药(如氯苯氨丁酸等)，钾通道疏通药(如烟浪丁等)，钾通道阻断药(如心痛宁等)等等。
本发明化合物(I)和(Ia)或其盐具有高速激肽受体拮抗作用，特别是高物质P受体拮抗作用，并且低毒性，作为药物是安全的。因此，上述化合物(I)和(Ia)或其盐可用于药物组合物，速激肽受体拮抗剂和对排尿困难的改性制剂。
下文将通过实施例和参考实施例对本发明进行更详细地描述。然而这些实施例并不限制本发明，任何不背离本发明范围的更改和修正都可以采用。
除非另有具体说明，下列参考实施例和实施例中的柱色谱分离采用的洗脱是在通过TLC(薄层色谱法)观察下进行。在TLC观察中，Merck公司生产的60F254被用作TLC板，用于柱色谱分离的溶剂被用作展开剂。为了测试，使用了UV探测器。柱色谱使用的硅胶是Merck公司生产的Silica Gel60(70-230目)。所说的室温在约10℃℃至约35℃之间。干燥萃取液用的是硫酸钠或硫酸镁。
下列实施例和参考实施例所用的缩写的含义如下：
NMR：核磁共振谱
EI-MS：电子轰击质谱
SI-MS：次级离子质谱
DMF：二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DMSO：二甲基亚砜
Hz：赫兹
J：偶合常数
m：多重峰
q：四重峰
t：三重峰
d：二重峰
s：单峰
b：带宽
like：近似
实施例1：7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9-四氢-5-(4-甲基苯基)-6，11-二氧-11H-吡嗪并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
将参考实施例1得到的化合物(200mg)，三乙胺(0.20ml)，甲磺酰氯(0.10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物在0℃搅拌2小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，然后用水洗涤并干燥。蒸发除去溶剂得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(2-甲磺酰氧基乙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺。该化合物被溶解于DMF(5ml)随后加入氢化钠(60％油)(30mg)并在室温搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水，稀盐酸和水洗涤，然后干燥。蒸馏除去溶剂后得到标题化合物为无色晶体(109mg)。
m.p.270-271℃(从乙酸乙酯-乙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.46(3H，s)，3.67(2H，t
like，J＝5.4Hz)，4.51(2H，t like，J＝5.4Hz)，4.81
(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，
7.52(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.4，
1.6Hz)，7.70(2H，s)，7.84(1H，s)，8.97(1H，dd，
J＝4.4，1.6Hz)C27H19N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，61.02；H，3.60；N，7.91
实测值(％)：C，61.07；H，3.50，N，7.85
实施例2：7-[3，5-二(三氟甲基) 基]-6，7，8，9，10，12-六氢-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧[1，4]二氮杂并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
将N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(3-氯丙基)-7，8-二氢-5-(4-甲基苯基)-8-氧-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(66mg)氢化钠(60％油)(84mg)和THF(3ml)室温下搅拌14小时。在反应混合物中加入2N-HCl，然后用碳酸钾水溶液使之呈碱性，之后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥。蒸馏除去溶剂后得到标题化合物为无色晶体(35mg)。
m.p.194-195℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.16(2H，m)，
2.42(3H，s)，3.25-3.70(3H，m)，4.12(1H，d，
J＝15Hz)，5.34(1H，d，J＝15Hz)，5.52(1H，m)，
6.93 (1H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，d，
J＝8.2Hz)，7.30-7.45(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.4，
4.4Hz)，7.62(2H，s)，7.70(1H，dd，J＝8.4，1.16Hz)，
7.84(1H，s)，8.93(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)
C28H21N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，61.65；H，3.88；N，7.70
实测值(％)：C，61.29；H，4.06；N，7.61
实施例3：7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮杂辛因并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例1相同的方式反应和处理参考实施例5得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.192-193℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。[注：氮杂辛因(Azocine)为氮杂环辛四烯或称吖辛因，此文本中以下均译为氮芳辛]
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.7-2.5(4H，m)，2.37
(3H，s)，3.25(1H，m)，3.40-3.72(2H，m)，4.01(1H，d，
J＝15Hz)，5.13(1H，dd，J＝14，5.4Hz)，5.46(1H，d，
J＝15Hz)，6.85(1H，d，J＝7.9Hz)，7.05
(1H，d，J＝7.9Hz)，
7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，
7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.42-7.60
(2H，m)，7.47(2H，s)，7.81(1H，s)，8.92(1H，m)
实施例4：6，7，8，9，10，12-六氢-7-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧[1，4]二氮杂并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例1相同的方式反应和处理参考实施例6得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.264-266℃(从乙酸乙酯-乙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.7-2.1(2H，m)，2.43
(3H，s)，3.25-3.52(3H，m)，3.84(3H，s)，4.67(2H，s)，
5.39(1H，dd，J＝14，5.8Hz)，6.85-7.00(3H，m)，
7.10-7.22(2H，m)，7.22-7.44(3H，m)，
7.48(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.72(1H，dd，
J＝8.4，1.4Hz)，8.90(1H，dd，J＝4.4，1.4Hz)
实施例5：6，7，8，9，10，11-六氢-7-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例1相同的方式反应和处理参考实施例7得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.235-235℃(从乙酸乙酯中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.6-2.3(4H，m)，2.46
(3H，s)，3.15-3.30(1H，m)，3.38-3.65(2H，m)，3.80
(3H，s)，4.24(1H，d，J＝15.Hz)，5.04(1H，d，J＝15Hz)，5.13
(1H，dd，J＝15，6.4Hz)，6.25(1H，dd，J＝7.6，1.4Hz)，6.63
(1H，dt，Jd＝0.5Hz，Jt＝7.6Hz)，6.82(1H，d，J＝7.4Hz)，
6.96(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，7.11-7.34(3H，m)，7.38-
7.47(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝8.3，4.3Hz)，7.62(1H，dd，
J＝8.3，1.7Hz)，8.90(1H，dd，J＝4.3，1.7Hz)
实施例6：7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11，12，14-八氢-5-(4-甲基苯基)-6，14-二氧[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例1相同的方式反应和处理参考实施例8得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.177-179℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.45-1.95(4H，m)，2.10
(2H，m)，2.33(3H，s)，3.06-3.24(1H，m)，3.32-3.56
(2H，m)，3.86(1H，d，J＝15Hz)，4.95(1H，dt，Jd＝15Hz，
Jt＝4.8Hz)，5.38(1H，d，J＝15Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.0，
1.5Hz)，7.00(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17(1H，d，J＝8.2Hz)，
7.29(1H，dd，J＝8.2，1.5Hz)，7.40-7.54(2H，m)，7.44
(2H，s)7.79(1H，s)，8.89(1H，dd，J＝3.8，2.0Hz)
实施例7：7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-6，12-二氧-5-苯基[1，4]二氮杂并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例1相同的方式反应和处理参考实施例9得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.244-245℃(从乙酸乙酯-THF-乙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.00-2.25(2H，m)，
3.25-3.70(3H，m)，4.15(1H，d，J＝15Hz)，5.30(1H，
d，J＝15Hz)，5.52(1H，m)，7.05(1H，d，J＝7.4Hz)，
7.3-7.7(6H，m)，7.62(2H，s)，7.84(1H，s)，
8.93(1H，dd，J＝4.2，1.6Hz)
实施例8：7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-6，13-二氧-5-苯基-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例1相同的方式反应和处理参考实施例10得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.205-206℃(从乙酸乙酯-乙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.70-2.35(4H，m)，
3.18-3.36(1H，m)，3.4-3.7(2H，m)，3.98(1H，d，
J＝15Hz)，5.14(1H，dd，J＝14，5.8Hz)，5.43(1H，d，
J＝15Hz)，5.94(1H，d，J＝7.3Hz)，7.19
(1H，t，J＝7.3Hz)，7.3-7.6(5H，m)，
7.44(2H，s)，7.79(1H，s)，8.91(1H，dd，J＝4.0，1.8Hz)
实施例9：7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[1，2-b][2，7]-二氮杂萘
用与实施例1相同的方式反应和处理参考实施例11得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.231-233℃(从THF-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.7-2.3(4H，m)，
2.37(3H，s)，3.2-3.7(3H，m)，4.00(1H，d，J＝15Hz)，
5.05(1H，dd，J＝15，6.2Hz)，5.44(1H，d，J＝15Hz)，6.83
(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，6.98(1H，d，J＝5.4Hz)，7.04
(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，dd，
J＝7.8，1.6Hz)，7.46(2H，s)，7.81(1H，s)，
8.64(1H，d，J＝5.4Hz)，9.68(1H，s)
实施例10：7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4，6，7，8，9，10，11-十氢-2-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氢芳辛并[1，2-b][2，7]-二氮杂萘
将实施例9得到的化合物(250mg)，甲基碘(3ml)和乙酸乙酯(6ml)的混合物加热回流1.5小时。蒸馏除去溶剂后剩余物溶解于甲醇(15ml)。0℃和搅拌的同时在所得溶液中加入硼氢化钠(50mg)，然后在0℃进一步搅拌1小时并浓缩。在所得浓缩液中加入乙酸乙酯，然后用水洗涤并干燥。蒸馏除去溶剂，再将剩余物溶解于甲醇(15ml)然后加入10％钯-碳(50％水)(100mg)，并在室温和氢气氛中搅拌3小时。过滤除去催化剂，通过蒸馏除去滤液中的溶剂。剩余物用硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯-乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)，得到标题化合物为浅黄色晶体(150mg)。
m.p.233-235℃(从THF-乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.7-2.6(8H，m)，
2.31(3H，s)，2.47(3H，s)，3.1-3.8(5H，m)，3.95(1H，d，
J＝15Hz)，4.93(1H，dd，J＝14，6.2Hz)，5.41(1H，d，
J＝15Hz)，6.72(1H，d，J＝7.8Hz)，6.98(1H，d，
J＝7.8Hz)，7.19(2H，s)，7.42(2H，s)，7.78(1H，s)
实施例11：4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂
将氢化钠(60％油)(60mg)加到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(2-羟乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(参考实施例12)(348mg)的THF(15ml)溶液中，并在加热回流的同时将混合物搅拌2小时。然后加乙酸乙酯至反应混合物中，用水洗涤并干燥。蒸馏除去溶剂后得到标题化合物为无色晶体(278mg)。
m.p.200-201℃(从乙醇-己烷中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3.70(2H，t，J＝5.8Hz)，
4.47(2H，t，J＝5.8Hz)，4.88(2H，s)，
7.24(1H，d，J＝5.2Hz)，
7.25-7.55(5H，m)，7.80(2H，s)，7.86(1H，s)，
8.44(1H，d，J＝5.2Hz)
EI-MS m/z：466(M+)[(C23H16N2O2F6)+]
实施例12：(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧[1，4]二氮杂并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
将参考实施例13得到的化合物(700mg)，三乙胺(0.41ml)，甲磺酰氯(0.224ml)和THF(15ml)的混合物室温搅拌30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)后再在室温搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物，萃取液用稀盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥。蒸馏除去溶剂，再将剩余物溶解于THF(15ml)，然后加入氢化钠(60％油)(76mg)，并在室温搅拌1.5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用稀盐酸，碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥。蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得到标题化合物为无色晶体(408mg)。
m.p.179-180℃(从乙酸酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.05(2Hx2/3，d，
J＝7.0Hz)，1.22(3Hx1/3，d，J＝7.0Hz)，2.39(3Hx1/3，s)，
2.42(3Hx2/3，s)，2.52(1H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.48
(1Hx2/3，dd，J＝14，4.6Hz)，3.71(1Hx1/3，dd，J＝16，
5.2Hz)，4.06(1Hx1/3，d，J＝15Hz)，4.12(1Hx2/3，d，
J＝15Hz)，5.28-5.65(2H，m)，6.83(1Hx1/3，d，J＝7.4Hz)，
6.96(1Hx2/3，d，J＝7.6Hz)，7.09(1Hx1/3，d，J＝7.4Hz)，
7.20(1Hx2/3，d，J＝7.6Hz)，7.35(2H，m)，7.42-7.75
(4H，m)，7.83(1H，s)，8.92(1H，d，J＝3.6Hz)
C29H23N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，62.25；H，4.14；N，7.51
实测值(％)：c，62.00；H，4.08；N，7.24
[α]D：-60.2°(C＝0.348，MeOH)
实施例13：(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-甲基-6，12-二氧-5-苯基[1，4]二氮杂辛并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例12相同的方式反应和处理参考实施例14得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.150-152℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.06(3Hx2/3，d，
J＝7.0Hz)，1.21(3Hx1/3，d，J＝7.0Hz)，2.50(1H，m)，
3.05-3.30(2H，m)，3.49(1Hx2/3，dd，J＝14，4.6Hz)，
3.72(1Hx1/3，dd，J＝16，5.4Hz)，4.07(1Hx1/3，d，
J＝15Hz)，4.14(1Hx2/3，d，J＝15Hz)，5.25-5.62
(2H，m)，6.94(1Hx1/3，d，J＝7.6Hz)，7.08(1Hx2/3，
d，J＝7.4Hz)，7.2-7.7(8H，m)，7.83(1H，s)，
8.93(1H，dd，J＝4.3，1.7Hz)
C3-[28]H21N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，61.65；H，3.86；N，7.70
实测值(％)：C，61.33；H，3.89；N，7.51
[α]D：+69.8°(C＝0.353，MeOH)
实施例14：(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧[1，4]二氮杂并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例12相同的方式反应和处理参考实施例15得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.179-180℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与实施例12化合物的图谱数据相同。
C29H23N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，62.25；H，4.14；N，7.51
实测值(％)：C，61.94；H，4.16；N，7.24
[α]D：+58.2°(C＝0.353，MeOM)
实施例15：(+/-)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧-5-苯基-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
搅拌和冰冷却的同时将甲磺酰氯(0.29ml)加到参考实施例16得到的化合物(830mg)的THF(15ml)溶液和三乙胺(0.56ml)的混合物中。将所得混合物搅拌50分钟，同时仍用冰冷却，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)并再在室温搅拌40分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物，萃取液用稀盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥。蒸馏除去溶剂，剩余物溶解于THF(25ml)，再加入氢化钠(60％油)(90mg)，加热回流并搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用稀盐酸，碳酸钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥。蒸馏除去溶剂。将剩余物溶于THF(25ml)，加入氢化钠(60％油)(90mg)并加热回流1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用稀盐酸，碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥。蒸馏除去溶剂后得到标题化合物为无色晶体(460mg)。
m.p.257-258℃(从乙酸乙酯-乙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，
1.73(1H，m)，1.95-2.40(2H，m)，2.98(1H，d，J＝15Hz)，
3.30-3.65(2H，m)，3.97(1H，d，J＝15Hz)，5.11(1H，dd，
J14，5.9Hz)，5.43(1H，d，J＝15Hz)，6.93(1H，d，
J＝7.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.6，7.0Hz)，7.3-7.6
(7H，m)，7.81(1H，s)，8.91(1H，dd，J＝4.0，2.0Hz)
C29H23N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，62.25；H，4.14；N，7.51
实测值(％)：C，61.93；H，4.05；N，7.57
实施例16：(+/-)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例15相同的方式反应和处理参考实施例17得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.280-281℃(从乙酸乙酯-THF-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，
1.73(1H，m)，1.95-2.40(2H，m)，2.37(3H，s)，
2.97(1H，d，J＝15Hz)，3.35-3.62(2H，m)，3.99
(1H，d，J＝15Hz)，5.10(1H，dd，J＝14，5.3Hz)，
5.46(1H，d，J＝15Hz)，6.83(1H，dd，
J＝7.8，1.6Hz)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25(1H，d，
J＝7.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.46(1H，dd，
J＝8.4，4.2Hz)，7.47(2H，s)，7.55(1H，dd，
J＝8.4，1.8Hz)，
7.81(1H，s)，8.91(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)
C30H25N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，62.83；H，4.39；N，7.33
实测值(％)：C，62.61；H，4.21；N，7.12
实施例17：(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧-5-苯基-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例15相同的方式反应和处理参考实施例18得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.245-247℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与实施例15化合物的图谱数据相同。
[α]D：+133.8°(C＝0.51，MeOH)
C29H23N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，62.25；H，4.14；N，7.51
实测值(％)：C，62.13；H，4.13；N，7.40
实施例18：(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并。[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例15相同的方式反应和处理参考实施例19得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.226-228℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与实施例16化合物的图谱数据相同。
[α]D：+109.4°(C＝0.541，MeOH)
C30H25N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，62.83；H，4.39；N，7.33
实测值(％)：C，62.55；H，4.56；N，7.10
实施例19：(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧-5-苯基-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例15相同的方式反应和处理参考实施例20得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.242-244℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与实施例15化合物的图谱数据相同。
[α]D：-130.4°(C＝0.496，MeOH)
C29H23N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，62.25；H，4.14；N，7.51
实测值(％)：C，62.07；H，4.15；N，7.36
实施例20：(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例15相同的方式反应和处理参考实施例21得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.227-228℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与实施例16化合物的图谱数据相同。
[α]D：-107.1°(C＝0.521，MeOH)
C30H25N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，62.83；H，4.39；N，7.33
实测值(％)：C，62.55；H，4.40；N，7.13
实施例21：4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧-6-苯基-1H-吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂。
将参考实施例22得到的化合物(370mg)，无水碳酸钾(200mg)和二甲苯(10ml)的混合物加热回流的同时搅拌9小时。将反应混合物冷却后加水，然后用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取液用水洗涤并干燥，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为无色晶体。
m.p.242-243℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3.60-3.80(4H，m)，
4.81(2H，s)，4.86(1H，s)，6.87(1H，d，J＝5.2Hz)，
7.30-7.50(6H，m)，7.79(2H，s)，7.85(1H，s)，8.21
(1H，d，J＝5.2Hz)
C23H17N3OF6元素分析：
计算值(％)：C，59.36；H，3.68；N，9.03
实测值(％)：C，59.24；H，3.66；N，9.06
EI-MS m/z：465(M+)[(C23H17N3OF6)+]
实施例22：5-[3，5-二(三氟甲基)苄基-2，3，4，5-四氢-6-氧-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛
用与实施例11相同的方式反应和处理参考实施例23得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.188-180℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.65-1.88)(1H，m)，2.18-
2.45(1H，m)，3.36(1H，dd，J＝15.2H2)，3.73(1H，m)，
4.17(1H，d，J＝15.2Hz)，4.32(1H，dt，J＝12.6，3.6Hz)，
4.67(1H，ddd，J＝12.6，5.6，2.4Hz)，5.50(1H，d，
J＝15.2Hz)，7.16(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20-7.45(5H，m)，
7.71(2H，s)，7.83(1H，s)，8.41(1H，d，J＝5.2Hz)
C24H18N2O2F6元素分析：
计算值(％)：C，60.00；H，3.78；N，5.83
实测值(％)：C，59.92；H，3.76；N，5.89
实施例23：4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-7-甲基-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂
用与实施例11相同的方式反应和处理参考实施例24得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.179-181℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.13(3H，s)，3.57(2H，t，
J＝5.8Hz)，4.42(2H，t，J＝5.8Hz)，4.80(2H，s)，7.16(2H，m)，
7.47(3H，m)，7.65(2H，s)，7.81(1H，s)，8.32(1H，s)
实施例24：5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲基-6-氧-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛
用与实施例11相同的方式反应和处理参考实施例25得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.180-182℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.71(1H，m)，2.07(3H，m)，
2.28(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝15.2，3.8Hz)，
3.64(1H，dd，J＝15.2，12.0Hz)，4.05(1H，d，J＝15.6Hz)，
4.27(1H，dt，J＝12.6，3.8Hz)，4.63(1H，ddd，J＝12.6，
5.4，2.0Hz)，5.45(1H，d，J＝15.6Hz)，7.38(5H，m)，7.54(2H，s)，7.78(1H，s)，8.29(1H，s)
实施例25：(+/-)-7-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-羟基-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧[1，4]二氮杂并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例2相同的方式反应和处理参考实施例26得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.282-283℃(从丙酮-乙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.43(3H，s)，3.35-3.63
(3H，m)，4.02(1Hx3/8，d，J＝3.5Hz，-OH)，4.21(1Hx3/8，
d，J＝15Hz)，4.30(1Hx5/8，d，J＝3.5Hz，-OH)，4.38
(1Hx5/8，d，J＝15Hz)，4.60(1H，m，5.24(1Hx3/8，d，
J＝15Hz)，5.61(1Hx5/8，d，J＝15Hz)，5.68(1H，m)，6.92
1H，t-like，J＝3.8Hz)，7.19-7.86(8H，m)，8.95(1H，d，
J＝4Hz)
C28H21N3O3F61/4H2O元素分析：
计算值(％)：C，59.42；H，3.83；N，7.42
实测值(％)：C，59.45；H，3.74；N，7.39
EI-MS m/z：561(M+)[(C28H21N3O3F6)+]
实施例26：7-苄基-6，7，8，9，10，12-六氢-6，12-二氧-5-苯基[1，4]二氮杂并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例12相同的方式反应和处理7-苄基-7，8-二氢-7-(3，-羟丙基)-8-氧-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(这是通过参考实施例27得到的化合物与3-氨基-1-丙醇反应并用与参考实施例13相同的方式处理得到的化合物)得到标题化合物为无色晶体。
m.p.210-212℃(从乙酸乙酯-乙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.7-2.2(2H，m)，
3.2-3.6(3H，m)，4.30(1H，d，J＝14Hz)，4.89(1H，d，
J＝14Hz)，5.43(1H，dd，J＝14，5.7Hz)，7.0-7.7(11H，m)，
7.70(1H，dd，J＝8，4，1.6Hz)，8.92(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)
实施例27：7-苄基-6，7，8，9，10，11-六氢-6，13-二氧-5-苯基-13H-[1，4]二氧芳辛并[2，1-9][1，7]-二氮杂萘
用与实施例15相同的方式反应和处理7-苄基-7，8-二氢-7-(4-羟丁基)-8-氧-4-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(这是通过参考实施例27得到的化合物与4-氨基-1-丁醇反应并用与参考实施例16相同的方式处理得到的化合物)得到标题化合物为无色晶体。
m.p.243-244℃(从丙酮-乙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.6-2.3(4H，m)，
3.15(1H，m)，3.35-3.65(2H，m)，3,76(1H，d，J＝15Hz)，
5.15(1H，dd，J＝14.5，7Hz)，5.42(1H，d，J＝15Hz)，
6.64(2H，d，J＝6.2Hz)，7.0-7.3(4H，m)，7.3-7.7(6H，m)，
8.91(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)
实施例28：7-苄基-6，7，8，9，10，11，12，14-八氢-6，14-二氧-5苯基-[1，4]二氮芳壬并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘[注：氮芳壬(azonine)为氮杂环壬四烯或壬癸因]
用与实施例15相同的方式反应和处理7-苄基-7，8-二氢-7-(5-羟戊基)-8-氧-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(这是通过参考实施例27得到的化合物与5-氨基-1-戊醇反应并用与实施例16相同的方式处理得到的化合物)得到标题化合物为无色晶体。
m.p.224-226℃(从乙酸乙酯-乙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.3-1.9(4H，m)，
2.09(2H，m)，2.85-3.05(1H，m)，3.15-3.40(1H，m)，
3.50(1H，dt，J＝15Hz，J＝6.4Hz)，3.64(1H，d，J＝15Hz)，
4.97(1H，dt，J＝15Hz，J＝4.8Hz)，5.48(1H，d，J＝15Hz)，
6.43(2H，d，J＝7.2Hz)，7.05-7.25(4H，m)，7.3-7.7(6H，m)，
8.91(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)
实施例29：7-(3，4-二氯苄基)-6，7，8，9，10，12-六氢-6，12-二氧-5-苯基[1，4]二氮杂并[2，1-g][1，7]-二氮杂萘
用与实施例12相同的方式反应和处理7-(3，4-二氯苄基)-7，8-二氢-7-(3-羟丙基)-8-氧-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(这是通过参考实施例28得到的化合物与3-氨基-1-丙醇反应并用与参考实施例13相同的方式处理得到的化合物)得到标题化合物为无色晶体。
m.p.224-226℃(从乙酸乙酯-乙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.9-2.3(2H，m)3.2-
3.6(3H，m)，4.01(1H，d，J＝15Hz)，5.05(1H，d，J＝15Hz)，
5.49(1H，dd，J＝13，5.0Hz)，6.9-7.1(2H，m)，7.25(1H，m)，
7.38(1H，d，J＝8.6Hz)，7.3-7.8(6H，m)，
8.93(1H，d，J＝4.0Hz)
实施例30：7-(3，4-二氯苄基)-6，7，8，9，10，11-六氢-6，13-二氧-5-苯基-13H，-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-二氧杂萘
用与实施例15相同的方式反应和处理7-(3，4-二氯苄基)-7，8-二氢-7-(5-羟丁基)-8-氧-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(这是通过参考实施例28得到的化合物与4-氨基-1-丁醇反应并用与参考实施例16相同的方式处理得到的化合物)得到标题化合物为无色晶体。
m.p.236-238℃(从丙酮-乙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.7-2.3(4H，m)，3.14
(1H，m)，3.39-3.60(2H，m)，3.70(1H，d，J＝15Hz)，
5.14(1H，dd，J＝15，5.9Hz)，5.35(1H，d，J＝15Hz)，
6.35(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.02(2H，m)，
7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.3-7.6(6H，m)，
8.91(1H，dd，J＝4.0，1.8Hz)
实施例31：(S)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-3，8-二甲基-6-氧-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛
用与实施例11相同的方式反应和处理参考实施例29得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.147-148℃(从乙酸乙酯-己烷中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.83(3H，d，J＝7.4Hz)，
2.07(3H，s)，2.39(1H，m)，2.97(1H，d，J＝15.4Hz)，
3.48(1H，m)，3.87(1H，dd，J＝10.4，12.4Hz)，4.06
(1H，d，J＝15.6Hz)，4.59(1H，dd，J＝5.2，12.4Hz)，5.44
(1H，d，J＝15.4Hz)，7.37(2H，s)7.53(2H，s)，7.78(1H，s)，
8.29(1H，s)
C26H22N2O2F6元素分析：
计算值(％)：C，61.42；H，4.36；N，5.51
实测值(％)：C，61.30；H，4.52；N，5.70[α]D 20：-106.8°(C＝0.257，CHCl3)
实施例32：(R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-3，6-二甲基-6-氧-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛用与实施例11相同的方式反应和处理参考实施例30得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.147-149℃(从乙酸乙酯-己烷中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：与实施例31化合物的图谱数据相同。
C26H22N2O2F6元素分析：
计算值(％)：C，61.42；H，4.36；N，5.51
实测值(％)：C，61.26；H，4.33；N，5.69
[α]20：+102.5°(C＝0.573，CHCl3)
实施例33：4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲基-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂
用与实施例11相同的方式反应和处理参考实施例31得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.151-153℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.58(3H，s)，3.69
(2H，t，J＝5.4Hz)，4.47(2H，d，J＝5.4H)，4.87(2H，s)，
7.11(1H.s )，7.17-7.56(5H，m)。
7.80(2H，s)，7.86(1H，S)
C24H18N2O2F6·1/4H2O元素分析：
计算值(％)：C，59.44；H，3.85；N，5.78
实测值(％)：C，59.42；H，3.82；N，5.84
实施例34：5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-9-甲基-6-氧-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛
用与实施例11相同的方式反应和处理参考实施例32得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.：164-165℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.79(1H，m)，2.30(1H，m)，
2.56(3H，s)，3.35(1H，m)，3.77(1H，m)，
4.14(1H，d，J＝15.2Hz)，4.31(1H，m)，4.65(1H，m)，
5.49(1H，d，J＝15.2Hz)，7.02(1H，s)，7.20-7.50(5H，m)，
7.72(2H，s)，7.83(1H，s)
C25H20N2O2F6元素分析：
计算值(％)：C，60.73；H，4.08；N，5.68
实测值(％)：C，60.43；H，4.04；N，5.74
实施例35：4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲基-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂-9-氧化物
将间-氯过苯甲酸(870mg)加到参考实施例33得到的化合物(1.20g)的氯仿(30ml)溶液中并在室温搅拌20小时。蒸馏除去溶剂，再在剩余物中加入碳酸钾水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸钾水溶液洗涤并干燥，然后蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为无色晶体(1.10g)。
m.p.181-183℃(从THF-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.62(3H，s)，
3.72(2H，m)，4.65(2H，m)，4.89(2H，s)，7.18(1H，s)，
7.20-7.50(5H，m)，7.79(2H，s)，7.87(1H，s)
C24H18N2O3F6·1/2H2O元素分析：
计算值(％)：C，57.03；H，3.79；N，5.54
实测值(％)：C，57.15；H，3.77；N，5.16
实施例36：5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-9-甲基-6-氧-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛-10-氧化物
用与实施例35相同的方式反应和处理参考实施例34得到的化合物得到标题化合物为无色晶体(727mg)。
m.p.116-118℃(从乙醇-乙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.60-1.82(1H，m)，
2.42(1H，m)，2.61(3H，s)，3.43(1H，dd，J＝6.0，17.0Hz)，
3.81(1H，m)，4.18(1H，d，J＝15.4Hz)，4.25(1H，m)，
4.78(1H，dd，J＝5.2，12.6Hz)，5.52(1H，d，J＝15.4Hz)，
7.16(1H，s)，7.18-7.50(5H，m)，7.72(2H，s)，7.84(1H，s)
C25H20N2O3F6·1/2H2O元素分析：
计算值(％)：C，58.31；H，4.01；N，5.44
实测值(％)：C，58.17；H，4.38；N，5.31
实施例37：8-乙酸基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂
将参考实施例34得到的化合物(939mg)和乙酐(25ml)的混合物加热回流20分钟。蒸馏除去溶剂，在剩余物中加入碳酸钾水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥。蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为无色晶体(740mg)。
m.p.122-124℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.18(3H，s)，3.71
(2H，t，J＝5.6Hz)，4.50(2H，t，J＝5.6Hz)，4.88(2H，s)，
5.21(2H，s)，7.18-7.50(6H，m)，
7.79(2H，s)，7.87(1H，s)
C26H20N2O4F6元素分析：
计算值(％)：C，58.00；H，3.74；N，5.20
实测值(％)：C，57.60；H，4.02；N，5.09
实施例38：9-乙酸基甲基-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-6-氧-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛
用与实施例37相同的方式反应和处理参考实施例36得到的化合物得到标题化合物为无色晶体(479mg)。
m.p.156-157℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.60-1.95
(1H，m)，2.00-2.20(1H，m)，2.17(3H，s)，
3.36(1H，m)，3.75(1H，m)，4.14(1H，d，J＝15.2Hz)，
4.31(1H，m)，4.61(1H，m)，5.20(2H，s)，
5.48(1H，d，J＝15.2Hz)，7.18(1H，s)，
7.20-7.50(5H，m)，7.70(2H，s)，7.83(1H，s)
C27H22N2O4F6元素分析：
计算值(％)：C，58.70；H，4.01；N，5.07
实测值(％)：C，58.81；H，4.11；N，5.17
实施例39：4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-氯甲基-2，3，4，5，-四氢-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂
室温下搅拌的同时将磷酰氯(1.24ml)和三乙胺(1.85ml)时滴加到参考实施例34得到的化合物(4.40g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。将所得混合物加热回流1小时，然后蒸馏除去溶剂。剩余物中加入碳酸钾水溶液，然后用乙酸乙酯-THF萃取。萃取液用水洗涤并干燥。蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为无色晶体(1.44g)。
m.p.：183-184℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3.73(2H，t，J＝5.4Hz)，
4.51(2H，t，J＝5.4Hz)，4.66(2H，s)，4.89(2H，s)，7.27
(1H，s)，7.30-7.55(5H，m)，7.81(2H，s)，7.88(1H，s)
C24H17N2O2F6Cl元素分析：
计算值(％)：C，55.99；H，3.33；N，5.44
实测值(％)：C，55.75；H，3.53；N，5.27
实施例40：4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基甲基-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂。
将参考实施例39得到的化合物(151mg)，THF(2ml)，甲醇(1ml)和28％甲醇钠-甲醇溶液(1ml)的混合物在室温下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，再蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为无色晶体(118mg)。
m.p.139-140℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3.51(3H，s)，
3.71(2H，t，J＝5.6Hz)，4.49(2H，t，J＝5.6Hz)，
4.58(2H，s)，4.89(2H，s)，7.27(1H，s)，7.30-7.52
(5H，m)，7.81(2H，s)，7.87(1H，s)
C25H20N2O3F6元素分析：
计算值(％)：C，58.83；H，3.95；N，5.49
实测值(％)：C，58.73；H，3.95；N，5.57
实施例41：4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-(2-甲基乙基)-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂。
将参考实施例39得到的化合物(150mg)，THF(1ml)，异丙醇(10ml)和氢化钠(60％油)(120mg)的混合物在室温下搅拌3小时。蒸馏除去溶剂，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，再蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到标题化合物为无色晶体(74mg)。
m.p.134-136℃(从乙酸乙酯-己烷中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，
3.60-3.90(3H，m)，4.48(2H，t，J＝5.4Hz)，4.63(2H，s)，
4.89(2H，s)，7.27(1H，s)，7.30-7.55(5H，m)，
7.81(2H，s)，7.87(1H，s)
C27H24N2O3F6元素分析：
计算值(％)：C，60.22；H，4.49；N，5.20
实测值(％)：C，60.00；H，4.61；N，5.07
实施例42：4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲硫基甲基-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂。
将参考实施例39得到的化合物(125mg)，甲醇(5ml)和15％甲硫醇钠水溶液(1ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。蒸馏除去溶剂，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，再蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为无色晶体(103mg)。
m.p.165-166℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.14(3H，s)，3.72
(2H，t，J＝5.4Hz)，3.79(2H，s)，4.49(2H，t，J＝5.4Hz)，
4.89(2H，s)，7.30-7.50(5H，m)，
7.34(1H，s)，7.81(2H，s)，7.87(1H，s)
C25H20N2O2SF6·1/6H2O元素分析：
计算值(％)：C，56.71；H，3.87；N，5.29
实测值(％)：C，56.67；H，3.87；N，5.23
实施例43：8-氨基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂.
将参考实施例39得到的化合物(500mg)，THF(10ml)和25％氨水(10ml)的混合物在密封管中120℃下加热1小时。冷却后蒸馏除去溶剂，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，再蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为无色晶体(443mg)。
m.p.188-191℃(从THF-乙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：3.71(2H，t，J＝5.6Hz)，
4.00(2H，s)，4.50(2H，t，J＝5.6Hz)，
4.89(2H，s)，7.20-7.60(6H，m)，
7.81(2H，s)，7.87(1H，s)
C24H19N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，58.19；H，3.87；N，8.48
实测值(％)：C，58.36；H，3.81；N，8.00
实施例44：4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲氨基甲基-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂
将参考实施例39得到的化合物(150mg)和40％甲胺-甲醇溶液的混合物在室温下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，再蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为无色晶体(115mg)。
m.p.152-154℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.50(3H，s)，3.70(2H，t，
J＝5.6Hz)，3.89(2H，s)，4.48(2H，t，J＝5.6Hz)，4.88
(2H，s)，7.22-7.50(6H，m)，7.80(2H，s)，7.86(1H，s)
C25H21N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，58.94；H，4.15；N，8.25
实测值(％)：C，58.71；H，4.25；N，8.35
实施例45：4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-二甲氨基甲基-2，3，4，5-四氢-四氢-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂。
将二甲胺(1ml)加到参考实施例39得到的化合物(150mg)的THF(3ml)溶液中，然后在室温下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，再蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为无色晶体(128mg)。
m.p.186-188℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.33(6H，s)，3.60(2H，s)
3.71(2H，t，J＝5.6Hz)，4.49(2H，t，J＝5.6Hz)，
4.89(2H，s)，7.26(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)，
7.81(2H，s)，7.86(1H，s)
C26H23N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，59.66；H，4.43；N，8.03
实测值(％)：C，59.43；H，4.49；N，7.84
实施例46：4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-环丙基氨基甲基-2，3，4，5-四氢-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂。
将环丙基胺(0.5ml)加到参考实施例39得到的化合物(155mg)的THF(10ml)溶液中，然后加热回流15小时。蒸馏除去溶剂，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，再蒸馏除去溶剂。剩余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)分离并纯化产物，得到标题化合物为无色晶体(127mg)。
m.p.：129-131℃(从乙酸乙酯-己烷中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：0.44(4H，m)，
2.19(1H，m)3.69(2H，t，J＝5.6Hz)，3.97(2H，s)，
4.48(2H，t，J＝5.6Hz)，4.87(2H，s)，7.25(1H，s)，
7.26-7.55(5H，m)，7.79(2H，s)，7.86(1H，s)
C27H23N3O2F6·1/6H2O元素分析：
计算值(％)：C，60.22；H，4.37；N，7.80
实测值(％)：C，59.98；H，4.40；N，7.85
实施例47：4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-(N-甲基哌嗪基甲基)-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂。
将N-甲基哌嗪(1ml)加到参考实施例39得到的化合物(150mg)的THF(1ml)溶液中，然后在室温下搅拌15小时。蒸馏除去溶剂，剩余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，再蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为无色晶体(105mg)。
m.p.181-182℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.30(3H，m)，
2.48(4H，br)2.59(4H，br)，3.68(2H，s)，3.71
(2H，t，J＝5.6Hz)，4.48(2H，t，J＝5.6Hz)，4.89
(2H，s)，7.27(1H，s)，7.30-7.50
(5H，m)，7.81(2H，s)，7.87(1H，s)
C26H28N4O2F6元素分析：
计算值(％)：C，60.20；H，4.88；N，9.68
实测值(％)：C，59.96；H，5.00；N，9.51
实施例48：8-乙酰基氨基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂。
将乙酐(1ml)加到参考实施例43得到的化合物(150mg)的吡啶(3ml)溶液中，然后在室温下搅拌20分钟。蒸馏除去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯。将所得混合物用1N盐酸和水洗涤并干燥，再蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为无色晶体(113mg)。
m.p.223-224℃(从THF-乙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.07(3H，m)，3.72
(2H，t，J＝5.4Hz)，4.49(2H，t，J＝5.4Hz)，4.56(2H，d，
J＝5.4Hz)，4.88(2H，s)，6.62(1H，br)，7.21(1H，s)，
7.22-7.55(5H，m)，7.80(2H，s)，7.87(1H，s)
C26H21N3O3F6元素分析：
计算值(％)：C，58.10；H，3.94；N，7.82
实测值(％)：C，58.06；H，3.97；N，7.99
实施例49：4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-甲磺酰基氨基甲基-5-氧-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂。
将三乙胺(0.085ml)和甲磺酰氯(0.050ml)加到参考实施例43得到的化合物(150mg)的THF(5ml)溶液中，然后在室温下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯。将所得混合物用碳酸钾水溶液和水洗涤并干燥，再蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为无色晶体(108mg)。
m.p.194-195℃(从THF-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.99(3H，m)，3.72
(2H，t，J＝5.4Hz)，4.44(2H，t，J＝6.0Hz)，4.48(2H，d，
J＝5.4Hz)，4.88(2H，s)，5.55(1H，t，J＝6.0Hz)，7.26
(1H，s)，7.27-7.50(5H，m)，7.80(2H，m)，7.87(1H，s)
C25H21N3O4SF6·1/2H2O元素分析：
计算值(％)：C，51.55；H，3.80；N，7.21
实测值(％)：C，51.43；H，3.78；N，7.07
实施例50：6-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8，9，10-六氢-3，9-二甲基-5，10-二氧-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二氮芳辛
将三乙胺(0.42ml)和甲磺酰氯(0.24ml)加到参考实施例33得到的化合物(370mg)的THF(15ml)溶液中，然后在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)后再在室温下搅拌40分钟。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用稀盐酸和饱和盐水洗涤并干燥，蒸馏除去溶剂。将剩余物溶解于THF(30ml)，加入氢化钠(60％油)(84mg)后加热回流40分钟。将所得反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后再稀盐酸，碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤。蒸馏除去溶剂，得到标题化合物为无色晶体(213mg)。
m.p.203-205℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.72(1H，dd，
J＝15，7.2Hz)，2.18(3H，s)，2.75(1H，m)，
3.04(3H，s)，3.54(3H，m)，4.09(1H，dd，
J＝14，7.2Hz)，7.2-7.6(5H，m)，7.48(2H，s)，
7.74(1H，s)，8.69(1H，s)
C26H21N3O2F6·1/5H2O元素分析：
计算值(％)：C，59.48；H，4.11；N，8.00
实测值(％)：C，59.39；H，4.13；N，7.83
EI-Ms m/z：521(M+)[(C26H21N3O2F6)+]
实施例51：6-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5，6，7，8，9，10-六氢-9-甲基-5，10-二氧-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二氮芳辛
用与实施例50相同的方式反应和处理参考实施例34得到的化合物得到标题化合物为无色晶体。
m.p.167-169℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：2.05(1H，m)，
2.87(1H，m)，3.10(3H，s)，3.36(1H，d，J＝14H)，
3.48(1H，d，J＝14Hz)，3.97(1H，m)，
4.26(1H，dd，J＝15，7.1Hz)，7.35(3H，m)，
7.53(5H，m)，7.71(1H，s)，8.81(1H，d，J＝5.0Hz)
C25H19N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，59.18；H，3.77；N，8.28
实测值(％)：C，58.90；H，3.81；N，8.05
实施例52：6-苄基-5，6，7，8，9，10-六氢-3，9-二甲基-5，10-二氧-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二氮芳辛
用与实施例50相同的方式反应和处理N-苄基-N-(2-羟乙基)-5-甲基-2-甲基氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(这是通过参考实施例35得到的化合物与甲胺反应并用与参考实施例33步骤4相同的方式处理制备的化合物)得到标题化合物为无色晶体。
m.p.183-184℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.46(1H，dd，J＝15，
8.1Hz)，2.17(3H，s)，2.69(1H，m)，3.02(3H，s)，3.27
(1H，d，J＝13Hz)，3.44(1H，d，J＝13Hz)，3.56(1H，m)，
4.00(1H，m)，7.01(2H，m)，7.2-7.6(8H，m)，8.68(1H，s)
C24H23N3O2元素分析：
计算值(％)：C，74.78；H，6.01；N，10.09
实测值(％)：C，74.52；H，6.13；N，10.82
实施例53：6-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-9-乙基-5，6，7，8，9，10-六氢-3-甲基-5，10-二氧-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二氮芳辛
用与实施例50相同的方式反应和处理N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-乙基氨基羰基-N-(2-羟乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(这是通过参考实施例33步骤3得到的化合物与乙胺反应并用与参考实施例33步骤4相同的方式处理制备的化合物)得到标题化合物为无色晶体。
m.p.228-229℃(从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，
1.51(1H，dd，J＝15，7.6Hz)，2.18(3H，s)，2.72(1H，m)，
3.39(1H，m)，3.42(1H，d，J＝14Hz)，3.57(1H，d，
J＝14Hz)，3.57(1H，m)，3.77(1H，m)，4.03(1H，dd，
J＝15，7.6Hz)，7.2-7.6(5H，m)，7.48(2H，s)，
7.74(1H，s)，8.69(1H，s)
C27H23N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，60.56；H，4.33；N，7.85
实测值(％)：C，60.28；H，4.51；N，7.65
实施例54：6-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3，10-二甲基-5，11-二氧-4-苯基-5H-吡啶并[2，3-g][1，5]二氮芳壬
将在参考实施例36中得到的化合物用与实施例50相同的反应和处理，得到标题化合物为无色晶体。
m.p.247-249℃(从THF-乙酸乙酯-异丙醚中重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：1.2-1.4(1H，m)，
1.8-2.3(1H，)，2.15(3H，s)，3.0-3.6(4H，m)，
3.04(3H，s)，3.91(1H，d，J＝15Hz)，5.32(1H，d，J＝15Hz)，
7.0-7.5(7H，m)，7.75(1H，s)，8.59(1H，s)
C27H23N3O2F6元素分析：
计算值(％)：C，60.56；H，4.33；N，7.85
实测值(％)：C，60.41；H，4.46；N，7.87
EI-MS m/Z：535(M+)[(C27H23N3O2F6)+]
实施例55：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-羟甲基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂
将8-乙酸基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂(实施例37)(4.51g)，乙醇(50ml)，和4N-NaOH(50ml)的混合物室温下搅拌1.5小时。蒸发溶剂，在残余物中加水。用稀盐酸调节混合物pH至约8，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，干燥并蒸发得到标题化合物，为无色结晶(4.10g)。
m.p.199-201℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
3.10(1H，b)，3.71(2H，t，J＝5.6Hz)，
4.50(2H，t，J＝5.6Hz)，4.78(2H，s)，
4.88(2H，s)，7.20-7.50(6H，m)，
7.80(2H，m)，7.87(1H，s).
实施例56：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂-8-羧酸
将4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-羟甲基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂(实施例55)(3.49g)，2N-NaOH(100ml)和高锰酸钾(2.22g)的混合物室温下搅拌45小时。在反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10ml)。然后用盐酸调节混合物的pH至约3。用乙酸乙酯-THF(1∶2)萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发得到标题化合物，为无色结晶(2.74g)。
m.p.119-123℃(用甲醇-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm：
3.94(2H，b)，4.46(2H，b)，4.91(2H，s)，
7.25-7.55(5H，m)，7.90(1H，s)，
8.06(2H，s)，8.12(1H，s).
实施例57：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂-8-甲酰胺
将4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂-8-羧酸(实施例56)(220mg)，THF(15ml)、DMF(催化量)和亚硫酰氯(0.087ml)的混合物回流搅拌2.5小时。蒸发溶剂，将残余物溶于THF(10ml)中。在此溶液中加入氨水(2ml)。室温搅拌1小时后，将混合物浓缩，浓缩液中加入水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，干燥并蒸发得到标题化合物，为无色结晶(163mg)。
m.p.221-222℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
3.74(2H，t，J＝5.6Hz)，4.50(2H，t，J＝5.6Hz)，
4.92(2H，s)，5.80(1H，b)，7.30-7.55(6H，m)，
7.83(2H，s)，7.89(1H，s)，8.20(1H，s).
实施例58至63的化合物可以按实施例57所述的反应和处理方法用4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂-8-羧酸(实施例56)(通过酰氯)和取代的胺(甲胺、二甲胺，正-丁胺、哌啶、吗啉和1-甲基哌嗪)类似地制备。理化数据如下。
实施例58：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂-8-甲酰胺
m.p.145℃(分解)(用THF-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
3.04(3H，d，J＝5.2Hz)，3.73(2H，t，J＝5.4Hz)，
4.48(2H，t，J＝5.4Hz)，4.90(2H，s)，7.25-7.60(5H，m)，
7.65-7.95(1H，b)，7.81(2H，s)，7.87(1H，s)，
8.17(1H，s)。
实施例59：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N，N-二甲基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂-8-甲酰胺
m.p.235-236℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
3.11(3H，s)，3.15(3H，s)，3.72(2H，t，J＝5.6Hz)
4.47(2H，t，J＝5.6Hz)，4.90(2H，s)，7.25-7.50(5H，m)，
7.60(1H，s)，7.82(2H，s)，7.88(1H，s).
实施例60：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-正-丁基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂-8-甲酰胺
m.p.194-196℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.96(3H，t，J＝7.2Hz)，1.20-1.80(6H，m)，
4.78(2H，m)，3.73(2H，t，J＝5.6Hz)，
4.49(2H，t，J＝5.6Hz)，4.91(2H，s)，
7.30-7.58(2H，m)，7.82(2H，s)，
7.88(1H，s)，8.18(1H，s).
实施例61：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基-8-哌啶子基羰基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂
m.p.218-220℃(用THF-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.60(2H，b)，1.69(4H，b)，3.44(2H，t，J＝5.6Hz)，
3.72(4H，m)，4.46(2H，t，J＝5.6Hz)，4.89(2H，s)，
7.20-7.60(6H，m)，7.81(2H，s)，7.87(1H，s).
实施例62：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-吗啉代羰基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂
m.p.265-266℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
3.55-3.90(10H.m)，4.46(2H，t，J＝5.6Hz)，4.89(2H，s)，
7.25-7.52(5H，m)，7.59(1H，s)，7.81(2H，s)，7.88(1H，s)
实施例63：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-8-[1-(4-甲基哌嗪基)羰基]-5-氧代-6-苯基-吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂-8-甲酰胺
m.p.196-198℃(用THF-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.35(3H，s)，2.45(2H，m)，2.54(2H，m)，
3.61(2H，m)，3.72(2H，t，J＝5.6Hz)，
3.84(2H，m)，4.46(2H，t，J＝5.6Hz)，
4.89(2H，s)，7.25-7.50(5H，m)，
7.54(1H，s)，7.81(2H，s)，
7.88(1H，s)。
实施例64-72所述的化合物可以分别从参考实施例37-45的化合物与实施例11基本相同的反应和处理方法(即：在THF中在氢化钠存在下环化)制备，为无色结晶，理化数据如下。
实施例64：
2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苄基)吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂。
m.p.177-179℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
3.70(2H，t，J＝5.6Hz)，3.85(6H，s)，3.87(3H，s)，
4.34(2H，t，J＝5.6Hz)，4.72(2H，s)，6.60(2H，s)，
7.24(1H，d，J＝5.2Hz)，7.30-7.55(5H，m)，
8.42(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例65：
4-(3，4-二氯苄基)-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂
m.p.189-192℃(用THF-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
3.67(2H，t，J＝5.4Hz)，4.42(2H，t，J＝5.4Hz)，4.71(2H，s)，
7.10-7.70(9H，m)，8.43(1H，d，J＝5.2Hz).
实施例66：
4-(3，4-二甲氧基苄基)-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂。
m.p.175-176℃(用THF-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
3.67(2H，t，J＝5.4Hz)，3.85(3H，s)，3.91(3H，s)，
4.29(2H，t，J＝5.4Hz)，4.72(2H，s)，6.80-7.00(3H，m)，
7.22(1H，d，J＝5.2Hz)，7.30-7.50(5H，m)，
8.40(1H，d，J＝5.2Hz).
实施例67：
4-苄基-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂
m.p.209-211℃(用甲醇-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
3.64(2H，t，J＝5.6Hz)，4.33(2H，t，J＝5.6Hz)，4.77(2H，s)，
7.22(1H，d，J＝5.2Hz)，7.30-7.55(5H，m)，
8.39(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例68：
2，3，4，5-四氢-6-氧代-7-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛
m.p.155-156℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.65-1.85(1H，m)，2.29(1H，m)，3.40-3.75(2H，m)，
3.77(6H，s)，3.87(3H，s)，4.07(1H，d，J＝14.2Hz)，
4.27(1H，m)，4.66(1H，m)，5.22(1H，d，J＝14.2Hz)，
6.53(2H，s)，7.15(1H，d，J＝5.2Hz)，7.35(5H，m)，
8.40(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例69：
(S)-5-苄基-2，3，4，5-四氢-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛
m.p.139-141℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.84(3H，d，J＝7.0Hz)，2.43(1H，m)，
3.12(1H，d，J＝14.8Hz)，
3.39(1H，dd，J＝15.4&10.2Hz)，
3.72-4.00(2H，m)，
4.60(1H，dd，J＝12.4&5.2Hz)，
5.51(1H，d，J＝14.8Hz)，
7.16(1H，d，J＝5.0Hz)，
7.20-7.50(10H，m)，
8.39(1H，d，J＝5.0Hz)。
实施例70：
(R)-5-苄基-2，3，4，5-四氢-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛
m.p.139-140℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
图谱与实施例69的化合物相同。
实施例71：
(S)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3，-b][1，5]氧氮芳辛
m.p.142-143℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，2.46(1H，m)，
3.10(1H，d，J＝15.4Hz)，
3.59(1H，dd，J＝15.0&10.6Hz)，
3.92(1H，dd，J＝12.6&10.4Hz)，
4.20(1H，d，J＝15.4Hz)，
4.63(1H，dd，J＝12.6&5.2Hz)，
5.50(1H，d，J＝15.4Hz)，
7.18(1H，d，J＝5.0Hz)，7.20-7.50(5H，m)，
7.72(2H，s)，7.84(1H，s)，8.43(1H，d，J＝5.0Hz).
实施例72：
(R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛
m.p.142-143℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
图谱与实施例71的化合物相同。
实施例73：
7-苄基-6，7，8，9，10，11-六氢-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考实施例46所得化合物用与实施例15相同的方法进行反应和处理。
m.p.239-241℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.6-2.1(4H，m)，2.50(3H，s)，
3.14(1H，dd，J＝15&3.8Hz)，
3.3-3.7(2H，m)，3.77(1H，d，J＝15Hz)，
5.14(1H，dd，J＝14&5.9Hz)，5.42(1H，d，J＝15Hz)，
6，67(2H，d，J＝7.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝7.6&1.8HZ)，
7.1-7.5(6H，m)，
7.46(1H，dd，J＝8.4&4.4Hz)，
7.60(1H，dd，J＝8.4&1.8Hz)，
8.90(1H，dd，J＝4.4&1.8Hz)。
实施例74：
(9R)-7-苄基-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考实施例47所得化合物用与实施例15相同的方法进行反应和处理。
m.p.218-220℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.85(3H，d，J＝7.0Hz)，1.50-1.75(1H，m)，
1.90-2.35(2H，m)，2.50(3H，s)，
2.89(1H，d，J＝15Hz)，3.26(1H，dd，J＝14&10Hz)，
3.59(1H，dd，J＝14&11Hz)，3.75(1H，d，J＝15Hz)，
5.10(1H，dd，J＝14&6.1Hz)，5.42(1H，d，J＝15Hz)，
6.69(2H，d，J＝6.8Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.8&1.8Hz)，
7.1-7.5(6H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.4&1.8Hz)，
7.60(1H，dd，J＝8.4&1.8Hz)，
8.90(1H，dd，J＝4.2&1.8Hz)。
实施例75：
(9S)-7-苄基-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考实施例48所得化合物用与实施例15相同的方法进行反应和处理。
m.p.218-220℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
图谱与实施例74的化合物相同。
实施例76：
(9R)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-7-(3，4，5-三甲氧基苄基)-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考实施例49所得化合物用与实施例15相同的方法进行反应和处理。
白色粉末。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，1.5-1.8(1H，m)，
1.9-2.5(2H，m)，2.41(3H，s)，
3.11(1H，d，J＝15Hz)，3.35(1H，dd，J＝15&11Hz)，
3.56(1H，dd，J＝14&11Hz)，3.7-3.9(1H，m)，
3.75(6H，s)，3.87(3H，s)，
5.07(1H，dd，J＝14&5.9Hz)，5.19(1H，d，J＝15Hz)，
6.30(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.0Hz)，
6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.29(1H，d，J＝8.2Hz)，
7.37(1H，d，J＝8.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.4&4.0Hz)，
7.58(1H，dd，J＝8.4&1.4Hz)，
8.89(1H，dd，J＝4.0&1.4Hz)。
实施例77：
(9S)-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-7-(3，4，5-三甲氧基苄基)-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考实施例50所得化合物用与实施例15相同的方法进行反应和处理。
白色粉末
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
图谱与实施例76的化合物相同。
实施例78：
(9R)-7-(3，5-二甲氧基苄基)-6，7，8，9，10，11-六氧-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]二氮杂萘
将参考实施例51所得化合用与实施例15相同的方法进行反应和处理。
m.p.206-208℃(用乙醇-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，1.67(1H，m)，1.9-2.4(2H，m)，
2.42(3H，s)，3.05(1H，d，J＝15Hz)，3.24-3.40(1H，m)，
3.45-3.85(2H，m)，3.74(6H，s)，
5.08(1H，dd，J＝14&5.8Hz)，
5.26(1H，d，J＝14Hz)，6.12(2H，d，J＝2.0Hz)，
6.38(1H，t，J＝2.0Hz)，6.84(1H，d，J＝7.0Hz)，
7.09(1H，d，J＝7.0Hz)，7.29(1H，d，J＝9.2Hz)，
7.38(1H，d，J＝9.2Hz)，
7.46(1H，dd，J＝8.2&4.2Hz)，
7.62(1H，dd，J＝8.2&1.6Hz)，
8.89(1H，dd，J＝4.2&1.6Hz)。
参考实施例37-45所述化合物为浅黄色油状物，是通过2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸与N-取代-N-(取代)苄胺{即：分别为N-(2-羟乙基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)胺，N-(3，4-二氯苄基)-N-(2-羟乙基)胺N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-(2-羟乙基)胺，N-苄基-N-(2-羟乙基)胺，N-(3-羟丙基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)胺，N-苄基-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]胺，N-苄基-N-[(R)-3-羟基-2-甲基丙基]
胺，N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]胺，和N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-[(R)-3-羟基-2-甲基丙基]胺}按照与参考实施例12-步骤2基本相同的反应和处理方法制备的。理化数据如下。
实施例79-82所述的化合物为无色结晶，是分别通过参考实施例52-55的化合物按照与实施例11(即：在THF中在氢化钠存在下环化)基本相同的反应和处理方法制备的。理化数据如下。
实施例79：
4-苄基-2，3，4，5-四氢-5-氧化-6-(4-甲基苯基)吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂
m.p.203-204℃(用甲醇-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.41(3H，s)，3.64(2H，t，J＝5.4Hz)，
4.32(2H，t，J＝5.4Hz)，4.78(2H，s)，
7.21(1H，d，J＝5.2Hz)，7.25(4H，s)，
7.38(5H，s)，8.37(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例80：
4-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-5-氧代-6-(4-甲基苯基)吡啶并[3，2-f][1，4]氧氮杂。
m.p.212-213℃(用丙酮-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.40(3H，s)，3.70(2H，t，J＝5.6Hz)，
4.47(2H，t，J＝5.6Hz)，4.89(2H，s)，
7.24(total 5H，m)，7.81(2H，s)，
7.87(1H，s)，8.41(1H，d，J＝5.2Hz)。
实施例81:
(S)-5-苄基-2，3，4，5-四氢-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-6-氧代-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛
m.p.148-149℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.83(3H，d，J＝7.4Hz)，2.30-2.60(1H，b)，2.42(3H，s)，
3.11(1H，d，J＝15.4Hz)，3.40(1H，dd，J＝15.4，10.4Hz)，
3.75-4.00(2H，m)，4.59(1H，dd，J＝12.4，4.8Hz)，
5.50(1H，d，J＝15.0Hz)，7.15(1H，d，J＝4.8Hz)，
7.20-7.40(total 9H，m)，8.37(1H，d，J＝4.8Hz)。
实施例82：
(S)-5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2，3，4，5-四氢-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-6-氧代-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧氮芳辛。
m.p.-159-160℃(用丙酮-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.86(3H，d，J＝7.0Hz)，2.20-2.60(1H，b)，2.37(3H，s)，
3.09(1H，d，J＝15.4Hz)，3.58(1H，dd，J＝15.4，10，4Hz)，
4.62(1H，dd，J＝12.2，5.2Hz)，5.53(1H，d，J＝15.4Hz)，
7.17(total 5H，m)，7.72(2H，s)，7.84(1H，s)，
8.40(1H，d，J＝5.2Hz).
参考实施例1：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(2-羟乙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[2，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
将碘(催化量)在氮气中和室温搅拌下加入到THF(30ml)与镁(2.4g)组成的悬浮液中，然后滴加THF(20ml)与4-溴甲苯(17.1g)组成的溶液并搅拌1小时。将所得混合物在0-5℃搅拌下加入到THF(50ml)与2，3-吡啶二酸酐(12.7g)组成的溶液中，在此条件下再搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。蒸馏除去反应混合物中的溶剂，残余物中加入(30ml)，然后用盐酸调pH至1.0。混合物用二氯甲烷萃取，用水洗涤并干燥。然后，蒸馏除去溶剂。将二氯甲烷(约10ml)加入残余物中，然后加入异丙醚(约70ml)。于室温下搅拌16小时，得到3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸，为无色结晶(5.0g)。
m.p.168-170℃(用二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.41(3H，s)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，
7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，
7.70(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，
7.85(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，
8.77(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)。
(步骤2)
将由步骤1得到的化合物(6.0g)，DMF(催化量)，亚硫酰氯(10ml)，THF(50ml)和二氯乙烷(50ml)组成的混合物回流3小时，蒸馏除去溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷(100ml)中。在所得溶液中加入亚氨基二乙腈(3.0g)和三乙胺(10ml)并于室温下搅拌16小时。然后，将反应混合物依次用水、稀盐酸、碳酸氢钠水溶液及水洗涤，并干燥。蒸馏除去溶剂后，得到N，N-二(氰基甲基)-3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶甲酰胺，为浅棕色结晶(4.3g)。
m.p.166-168℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.44(3H，s)，4.55(2H，s)，4.69(2H，s)，
7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，
7.56(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，
7.69(2H，d，J＝8.1Hz)，
7.94(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，
8.78(1H，dd，J＝4.9，1.6Hz)。
元素分析C18H14N4O2：
理论值(％)：C，67.92；H，4.43；N，17.60
实验值(％)：C，67.76；H，4.54；N，17.62
(步骤3)
将由步骤2所得化合物(0.86g)，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)(1ml)和甲苯(40ml)组成的混合物加热回流1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水、稀盐酸、碳酸氢钠水溶液及水洗涤，并干燥。蒸馏除去溶剂，得到7-氰基甲基-7，8-二氢-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4，-b]吡啶甲腈，为浅棕色结晶(765mg)。
m.p.229-231℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.48(3H，s)，5.28(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，
7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.2，4.4Hz)，
7.80 (1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，
9.06(1H，dd，J＝4.4，1.4Hz)。
元素分析C18H12N4O·0.2H2O：
理论值(％)：C，71.14；H，4.11；N，18.43
实验值(％)：C，71.20；H，4.26；N，18.20
(步骤4)
将由步骤3得到的化合物(2.35g)，盐酸(25ml)和乙酸(25ml)组成的混合物加热回流1.5小时。蒸馏除去溶剂后，在残余物中加入水，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将所得萃取液用饱和盐水洗涤并干燥。蒸馏除去溶剂，得到7-羰甲基-7，8-二氢-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲腈，为无色结晶(1.62g)。
m.p.253-254℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.46(3H，s)，5.22(2H，s)，6.64(1H，bs，CO2H)，
7.32(2H，s，J＝8.2Hz)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，
7.62(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，
9.09(1H，d，J＝4.4Hz).
元素分析C18H13N3O3·0.1H2O：
理论值(％)：C，67.33；H，4.14；N，13.09
实验值(％)：C，67.28；H，4.19；N，13.00
(步骤5)
将羧基苯并三唑(770mg)和1，3-二环己基碳化二亚胺(1.23g)加到THF(50ml)和步骤4所得化合物(1.54g)组成的溶液中，于室温下搅拌3小时。接着，将硼氢化钠(550mg)加到反应混合物中并室温下搅拌20分钟。将所得反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤并干燥，蒸馏除去溶剂。残余物中加入二氯甲烷，滤除不溶物，蒸馏除去溶剂。残余物中加入盐酸(50ml)并加热回流16小时。蒸馏除去溶剂。残余物中加入冰水。然后，加入碳酸钾水溶液使其呈碱性，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，蒸馏除去溶剂，得到6，8，9，11-四氢-5-(4-甲基苯基)-6，11，-二氧[1，4]噁嗪并[3，4-9][1，7]二氮杂萘，为无色结晶(0.86g)。
m.p.247-249℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.45(3H，s)，4.48-4.72(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，
7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，
7.68(1H，dd，J＝8.4Hz)，9.01(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)。
元素分析C18H14N2O3·0.2H2O：
理论值(％)：C，69.76；H，4.68；N，9.04
实验值(％)：C，69.64；H，4.86；N，8.95
(步骤6)
将由步骤5所得化合物(410mg)和3，5-二(三氟甲基)苄胺(1.2g)组成的混合物在氩气中于150℃加热2.5小时。然后冷却至室温后，加入异丙醚得到标题化合物，为无色结晶(441mg)。
m.p.123-125℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.28(3H，s)，3.71(2H，m)，3.97(2H，m)，
4.46(2H，d，J＝5.2Hz)，7.00-7.20(4H，m)，
7.37(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，
7.66(2H，s)，7.76(1H，s)，8.51(1H，bs)，
8.61(1H，dd，J＝4.2，1.6Hz)。
元素分析C27H21N3O3F6：
理论值(％)：C，59.02；H，3.85；N，7.65
实验值(％)：C，58.95；H，3.95；N，7.52
参考实施例2：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(3-氯丙基)-7，8-二氢-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
将由3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸(13.9g)，溴代丙二酸二乙酯(15.4g)，三乙胺(9.1ml)和THF(120ml)组成的混合物加热回流6小时。蒸馏除去溶剂，残余物中加入乙酸乙酯，然后依次用水、稀盐酸、饱和盐水洗涤并干燥。蒸馏除去溶剂后，将油状残余物(20.5g)溶于THF(120ml)中。将DBU(4.2ml)于-78℃时加入到溶液中。将混合物于0℃搅拌15分钟，然后浓缩。将浓缩物倒入2N-HCl中再用碳酸氢钠调pH至大约10。然后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，蒸馏除去溶剂。这样，得到5，6-二氢-5-羟基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6，6-二羧酸二乙酯，为无色结晶(14.1g)。
m.p.148-149℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.06(3H，t，J＝7.1Hz)，1.21(3H，t，J＝71.Hz)，
2.31(3H，s)，3.95-4.30(4H，m)，4.65(1H，s)，
7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，
7.65(2H，d，J＝8.3Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，
8.86(1H，dd，J＝4.8，1.4Hz)。
元素分析C21H21NO7：
理论值(％)：C，63.15；H，5.30；N，3.51
实验值(％)：C，63.09；H，5.16；N，3.47
该化合物同样可用下述方法制备。
将由3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸(3.0g)，DMF(1滴)，亚硫酰氯(4.5ml)和THF(30ml)组成的混合物加热回流2小时。蒸发溶剂，将晶体残余物溶于THF(50ml)中，将羟基丙二酸二乙酯(4.1g)加入溶液中，然后搅拌下及冷却至-10℃分批加入氢化钠(60％油状)(646mg)。于-10℃搅拌30分钟后，将反应混合物加入乙酸乙酯(100ml)-水(100ml)的溶液中。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层和萃取液，用水和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发得到上述化合物，为无色结晶(4.0g)。
(步骤2)
将由步骤1所得化合物(14.1g)，乙酸(100ml)及盐酸(100ml)组成的混合物加热回流3小时。蒸馏除去溶剂，残余物中加入水。这样，得到5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-羧酸，为无色结晶(8.45g)。
m.p.274-277℃(约240℃变棕色)
(用THF-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3-DMSO-d6)ppm：
2.43(3H，s)，6.10(1H，bs，-CO2H)，
7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.0Hz)，
7.50-7.70(2H，m)，8.94(1H，m).
元素分析C16H11NO4·0.1H2O：
理论值(％)：C，67.89；H，3.99；N，4.95
实测值(％)：C，67.70；H，4.06；N，4.83
(步骤3)
将5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-羧酸(150mg)的THF(5ml)溶液滴加到由3-溴丙胺氢溴化物(1.5g)，三乙胺(2.0ml)及甲醇(5ml)组成的混合物中，室温下搅拌2小时。然后，蒸馏除去溶剂。残余物中加入盐酸(10ml)并于室温下搅拌14小时然后浓缩。将所得浓缩物用1N-NaOH调pH至1。将沉淀出的结晶滤出并用水洗涤，得到7-(3-溴丙基)-7，8-二氢-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4，-b]吡啶羧酸，为无色结晶(131mg)。
m.p.194-196℃(用THF-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3-DMSO-d6)ppm：
2.30-2.60(2H，m)，2.42(3H，s)，3.54(2H，t，J＝6.8Hz)，
4.29(2H，t，J＝7.2Hz)，5.42(1H，bs，-CO2H)，
7.20-7.40(4H，m)，7.50(1H，m)，
7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，8.88(1H，m)。
(步骤4)
将由步骤3所得化合物(110mg)，DMF(催化量)，亚硫酰氯(0.3ml)，1，2-二氯乙烷(3ml)及THF(3ml)组成的混合物加热回流40分钟，然后蒸馏除去溶剂。将由THF(5ml)，3，5-二(三氟甲基)苄胺(82mg)，三乙胺(0.12ml)及THF(2ml)组成的混合物加入残余物中并于室温下搅拌2小时。反应混合物中加入乙酸乙酯，然后依次用水，稀盐酸、碳酸氢钠水溶液及水洗涤，并干燥。蒸馏除去溶剂后，得到标题化合物(79mg)，为无色结晶。
m.p.227-229℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.10-2.40(2H，m)，2.27(3H，s)，3.4-3.7(4H，m)，
4.49(2H，d，J＝5.8Hz)，7.07(2H，d，J＝7.6Hz)，
7.24(2H，d，J＝7.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，
7.54(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，7.67(2H，s)，7.78(1H，s)，
8.06(1H，bt)，8.70(1H，dd，J＝4.2，1.4Hz)。
元素分析C28H22N3O2ClF6·0.2H2O：
理论值(％)：C，57.43；H，3.86；N，7.18
实测值(％)：C，57.29；H，3.98；N，7.07
参考实施例3：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺
将参考实施例2步骤2所得化合物与3，5-二(三氟甲基)苄胺反应并按与参考实施例2步骤4相同的方法处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.182-183℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.44(3H，s)，4.63(2H，d，J＝6.4Hz)，
7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，
7.50-7.65(3H，m)，7.73(2H，s)，
7.80(1H，s)，8.96(1H，m)。
元素分析C25H16N2O3F6：
理论值(％)：C，59.30；H，3.18；N，5.53
实测值(％)：C，59.42；H，3.30；N，5.45
参考实施例4：
N-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺
将参考实施例2步骤2所得化合物与2-甲氧基苄胺反应并用与参考实施例2步骤4相同的方法处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.189-190℃(用乙酸乙酯重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.44(3H，s)，3.90(3H，s)，4.48(2H，d，J＝5.8Hz)，
6.85-6.95(2H，m)，7.10-7.35(6H，m)，7.43(1H，bt)，
7.50-7.63(2H，m)，8.93(1H，m)。
参考实施例5：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将4-氨基-1-丁醇(0.5ml)于0℃下加到参考实施例3所得化合物(200mg)的THF(5ml)-甲醇(10ml)溶液中，于室温下搅拌1小时。将溶剂从反应混合物中蒸馏除去，残余物中加入盐酸(15ml)并于室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入碳酸钾的冰水溶液中然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，蒸馏除去溶剂。这样，得到标题化合物，为无色结晶(144mg)。
m.p.187-188℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.9(2H，m)，2.29(3H，s)，
2.82(1H，bs)，3.55(2H，t，J＝5.7Hz)，3.69(2H，m)，
4.48(2H，d，J＝5.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.1Hz)，
7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，
7.52(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，7.68(2H，s)，
7，78(1H，s)，8.39(1H，bt)，
8.61(1H，dd，J＝4.2，1.4Hz)。
参考实施例6：
7，8-二氢-7-(3-羟基丙基)-N-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4，-b]吡啶甲酰胺
将参考实施例4所得化合物与3-氨基-1-丙醇反应并用与参考实施例5相同的方法处理，得到标题化合物。该化合物不经纯化便用于实施例4中。
参考实施例7：
7，8-二氢-7-(4-羟基了基)-N-(2-甲氧基苄基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将参考实施例4所得化合与物3-氨基-1-丁醇反应并用与参考实施例5相同的方法处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.205-206℃(用甲醇-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.57(2H，m)，1.95(2H，m)，2.33(3H，s)，
2.71(1H，bs)，3.66(2H，t，J＝6.0Hz)，3.75(3H，s)，
4.00-4.15(2H，m)，4.29(2H，d，J＝6.2Hz)，
6.59(1H，bt)，6.71-6.92(3H，m)，
7.04-7.30(5H，m)，7.41(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，
7.62(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，
8.82(1H，dd，J＝4.4，1.4Hz)。
参考实施例8：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(5-羟基戊基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将参考实施例3所得化合物与5-氨基-1-戊醇反应并用与参考实施例5相同的方法处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.136-137℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.10-1.35(2H，m)，1.35-1.55(2H，m)，1.6-1.9(2H，m)，
2.28(3H，s)，3.50-3.70(4H，m)，4.47(2H，d，J＝5.8Hz)，
7.06(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，
7.35(1H，dd，J＝8.3，4.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.3，1.4Hz)，
7.69(2H，s)，7.78(1H，s)，8.29(1H，bt)，
8.64(1H，dd，J＝4.4，1.4Hz)。
参考实施例9：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(3-羟基丙基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-6]吡啶甲酰胺
(步骤1)
用3-苯甲酰基-2-吡啶羧酸代替参考实施例2步骤1中的3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸，按照与参考实施例2步骤1相同的方法反应和处理，得到5，6-二氢-5-羟基-8-氧代-5-苯基-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6，6-二羧酸二乙酯，为无色结晶。
m.p.146-147℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.07(3H，t，J＝7.2Hz)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，
4.00-4.25(4H，m)，4.70(1H，s)，7.30-7.40(3H，m)，
7.56(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.74-7.85(2H，m)，
8.48(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，
8.87(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz).
(步骤2)
将步骤1所得化合物与乙酸和盐酸反应并按与参考实施例2步骤2相同的方法处理，得到8-氧代-5-苯基-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-羧酸，为无色结晶。
m.p.288-290℃(用THF-甲醇-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm：
7.28-7.60(6H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.2，4.4Hz)，
8.95(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)。
(步骤3)
将步骤2所得化合物与3，5-二(三氟甲基)苄胺反应并按与参考实施例3相同的方法处理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-氧代-5-苯基-8N-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺，为无色结晶。
m.p.182-183℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
4.61(2H，t，J＝6.2Hz)，7.24-7.34(2H，m)，
7.49-7.67(6H，m)，7.72(2H，s)，7.79(1H，s)，
8.96(1H，dd，J＝4.2，1.6Hz)。
(步骤4)
将步骤3所得化合物与3-氨基-1-丙醇反应并按与参考实施例5相同的方法处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.129-130℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.91(2H，m)，3.45(2H，t，J＝5.4Hz)，3.70(2H，m)，
4.46(2H，d，J＝6.0Hz)，7.2-7.4(5H，m)，
7.44(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，
7.59(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，
7.61(2H，s)，7.78(1H，s)，8.25(1H，bt)，
8.70(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)。
参考实施例10：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将参考实施例9步骤3所得化合物与4-氨基-1-丁醇反应并按与参考实施例5相同的方法处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.155-157℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.45(2H，m)，1.83(2H，m)，3.58(2H，t，J＝5.8Hz)，
3.73(2H，m)，4.44(2H，d，J＝5.8Hz)，
7.2-7.4(6H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.1，1.1Hz)，
7.60(2H，s)，7.77(1H，s)，8.05(1H，bt)，
8.66(1H，dd，J＝4.1，1.1Hz)。
参考实施例11：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2-二氢-2-(4-羟基丁基)-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺
(步骤1)
用4-(4-甲基苯甲酰基)-3-吡啶羧酸代替参考实施例2步骤1中的3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸，并按照与参考实施例2步骤1相同的方法进行反应和处理，得到3，4-二氢-4-羟基-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-3，3-二羧酸二乙酯，为黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，
2.31(3H，s)，4.00-4.40(4H，m)，4.72(1H，bs)，
7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，
8.05(1H，d，J＝5.3Hz)，8.85(1H，d，J＝5.3Hz)，
9.12(1H，s)。
(步骤2)
将步骤1所得化合物与乙酸及盐酸反应并按照与参考实施例2步骤2相同的方法处理，得到4-(4-甲基苯基)-1-氧代-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-3-羧酸，为无色结晶。
m.p.254-256℃(用THF-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3+d6-DMSO)ppm：
2.43(3H，s)，5.31(1H，bs，COOH)，
7.04(1H，d，J＝5.5Hz)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，
7.29 (2H，dJ＝7.8Hz)，
8.81(1H，d，J＝5.5Hz)，9.54(1H，s)。
(步骤3)
将步骤2所得化合物与3，5-二(三氟甲基苄胺反应并按照与参考实施例3相同的方法处理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，为无色结晶。
m.p.188-189℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.44(3H，s)，4.61(2H，d，J＝6.2Hz)，
7.05(1H，d，J＝5.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，
7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，bt)，
7.70(2H，s)，7.80(1H，s)，8.85(1H，d，J＝5.3Hz)，
9.56(1H，s)。
(步骤4)
将步骤3得到的化合物与4-氨基-1-丁醇反应并按照与参考实施例5相同的方法处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.128-131℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.45-1.70(2H，m)，1.75-2.05(2H，m)，2.31(3H，s)，
3.65(2H，t，J＝5.9Hz)，3.98(2H，m)，4.36(2H，d，J＝6.0Hz)，
7.00(1H，d，J＝5.7Hz)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，
7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(2H，s)，7.80(1H，s)，
8.47(1H，d，J＝5.7Hz)，9.41(1H，s)。
参考实施例12：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(2-羟基乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
(步骤1)
将3，5-二(三氟甲基)苄基溴(1.1ml)加到冰冷却的2-氨基乙醇(3.6ml)的THF(30ml)溶液中。将所得混合物于室温下搅拌1小时，加入乙酸乙酯(30ml)，并用水，饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层干燥并蒸馏除去溶剂。这样，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)胺为无色结晶(1.38g)。
m.p.107-108℃(用乙醇-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.83(2H，t，J＝5.4Hz)，3.72(2H，t，J＝5.4Hz)，
3.96(2H，s)，7.78(1H，s)，7.82(2H，s)。
(步骤2)
将亚硫酰氯(0.7ml)和DMF(催化量)加入2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸(318mg)的THF(10ml)溶液中并加热回流4小时。蒸馏除去溶剂，将残余物溶于THF(5ml)中。将所得溶液在冰冷却下加入由步骤1得到的N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)胺(391mg)，三乙胺(0.57ml)及THF(10ml)组成的混合物中，然后于室温下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂，残余物中加入水，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，然后蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化，得到油状标题化合物(551mg)(相对于酰胺键的顺-反异构体的比例约为2∶1)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.82-3.92(4H，m)，4.16(1Hx1/3，d，J＝16.0Hz)，
4.41(1Hx1/3，d，J＝16.0Hz)，
4.73(1Hx2/3，d，J＝15.0Hz)，
4.87(1Hx2/3，d，J＝15.0Hz)，
7.20-8.85(9H，m)，8.43(1H，m)。
参考实施例13：
(S)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(3-羟基-2-甲基丙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将(S)-3-氨基-2-甲基-1-丙醇(307mg)加入参考实施例3所得化合物(1.0g)的THF(10ml)-甲醇(7.5ml)溶液中，室温搅拌14小时。在反应混合物中加入稀盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤并干燥，蒸馏除去溶剂。将乙腈(3ml)，甲苯(21ml)和DBU(0.42ml)加入残余物中并加热回流1小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并依次用水、稀盐酸、饱和盐水洗涤。将有机层干燥，并蒸馏除去溶剂，这样，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.123-125℃(第一次熔解后，再次固化)，215-216℃(再熔解)(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
[α]D+11.1°(C＝0.350，CHCl3)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.79(3H，d，J＝7.0Hz)，2.13(1H，m)，2.28(3H，s)，
3.10-3.70(4H，m)，4.48(2H，d，J＝6.2Hz)，
7.00-7.25(4H，m)，7.43(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，
7.59(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.69(2H，s)，
7.79(1H，s)，8.38(1H，bt)，
8.70(1H，dd，J＝4.2，1.6Hz)。
元素分析C29H25N3O3F6·0.5H2O：
理论值(％)：C，59.39；H，4.47；N，7.16
实测值(％)：C，59.64；H，4.31；N，7.01
参考实施例14：
(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(3-羟基-2-甲基丙基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将参考实施例9步骤3所得化合物与(R)-3-氨基-2-甲基-1-丙醇反应并按照与参考实施例13相同的方法处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.101-103℃(用乙醚-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.77(3H，d，J＝6.6Hz)，2.14(1H，m)，3.10-3.70(4H，s)，
4.47(2H，d，J＝5.8Hz)，7.1-7.4(5H，m)，
7.45(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，
7.65(2H，s)，7.78(1H，s)，8.60(1H，bt)，
8.69(1H，d，J＝4.2Hz)。
[α]D-5.4°(C＝0.512，CHCl3)
参考实施例15：
(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(3-羟基-2-甲基丙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将参考实施例3所得化合物与(R)-3-氨基-2-甲基-1-丙醇反应并按照与参考实施例13相同的方法处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.123-125℃(第一次熔解后，再次固化)
215-216℃(再熔解)(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
图谱与参考实施例13的化合物相同。
[α]D-9.0°(C＝0.346，CHCl3)
参考实施例16：
(+/-)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将参考实施例9步骤3所得化合物与4-氨基-2-甲基-1-丁醇反应并按照与参考实施例13相同的方法处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.217-219℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
参考实施例17：
(+/-)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将参考实施例3所得化合物与4-氨基-2-甲基-1-丁醇反应并按照与参考实施例13相同的方法处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.129-130℃(第一次熔解，再固化)，188-190℃(再熔)(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.79(3H，d，J＝6.6Hz)，1.4-1.8(3H，m)，2.28(3H，s)，
3.03(1H，t，J＝6.6Hz，-OH)，3.2-3.7(4H，m)，
4.49(2H，d，J＝5.8，1.4Hz)，7.0-7.3(4H，m)，
7.30(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4Hz)，
7.68(2H，s)，7.78(1H，s)，8.48(1H，t，J＝6.0Hz)，
8.61(1H，dd，J＝4.4，1.4Hz)。
参考实施例18：
(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将参考实施例9步骤4所得化合物与(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇四氢吡喃基(THP)醚反应并按照与参考实施例13相同的方法处理，得到标题化合物的THP醚，为浅橙色油状物。将该化合物于室温下在甲醇与对-甲苯磺酸反应以除去THP基团，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.213-215℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
图谱与参考实施例16的化合物相同。
[α]D+1.0°(C＝0.519，CHCl3)
参考实施例19：
(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将参考实施例3所得化合物与(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚反应并按照与参考实施例13相同的方法处理，得到标题化合物的THP醚，为浅橙色油状物。将该化合物于室温下在甲醇中与对-甲苯磺酸反应以除去THP基团，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.123-125℃(第一次熔解后，再固化)，205-206℃(再熔)(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
图谱与参考实施例17化合物相同。
[α]D+1.2°(C＝0.471，CHCl3)
参考实施例20：
(S)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
用(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚代替参考实施例18中的(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚并按照与参考实施例18相同的方法进行反应和处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.213-214℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
图谱与参考实施例16化合物相同。
[α]D-1.5°(C＝0.492，CHCl3)
参考实施例21：
(S)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
用(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚代替参考实施例19中的(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚并按照与参考实施例19相同的方法进行反应和处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.213-215℃(第一次熔解后，再固化)，207-208℃(再熔)(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
图谱与参考实施例17化合物相同。
[α]D-2.7°(C＝0.391，CHCl3)
参考实施例22：
N-(2-氨乙基)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
(步骤1)
将亚硫酰氯(0.15ml)和DMF(催化量)加入2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸(145mg)的THF(5ml)溶液中并加热回流2小时。蒸馏除去溶剂，将残余物溶于THP(5ml)中。将所得溶液于冰冷却下加入由N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N′-叔丁氧羰基乙二胺(240mg)，三乙胺(0.26ml)和THF(10ml)组成的混合物中，室温下搅拌3小时。这里所用N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N′-叔丁氧羰基乙二胺为一油状物，是通过用乙二胺与3，5-二(三氟甲基)苄基甲磺酸酯在THF中反应，得油状N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]乙二胺，接着再在含三乙胺的THF中进一步与碳酸氢二叔丁酯反应而制备的。
除去反应混合物中的溶剂，并于残余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，蒸馏除去溶剂。这样，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-[2-(叔-丁氧羰基氨基)乙基]-2-氯-4-苯基-3-吡啶甲酰胺，为浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.20-1.60(总数9H，m)，2.70-4.90(总数7H，m)，
7.20-8.00(总数9H，m)，8.46(1H，d，J＝5.2Hz)。
(步骤2)
将4N-HCl/乙酸乙酯溶液(10ml)加入步骤1所得化合物中室温下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤并干燥，蒸馏除去溶剂。这样，得到标题化合物，为浅黄色油状物(349mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.30-3.70(4H，m)，4.15(1Hx2/5，d，J＝16.2Hz)，
4.38(1Hx2/5，d，J＝16.2Hz)，
4.65(1Hx3/5，d，J＝15.2Hz)，
4.84(1Hx3/5，d，J＝15.2Hz)，7.20-7.60(6H，m)，
7.65-7.80(6H，m)，8.47(1H，m)。
参考实施例23：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(3-羟基丙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
(步骤1)
用3-氨基-1-丙醇代替参考实施例12步骤1中的2-氨基乙醇并按照与参考实施例12步骤1相同的方法反应和处理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(3-羟基丙基)胺，为无色结晶。
m.p.57-58℃(用乙醚-己烷重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.77(2H，五重峰，J＝5.8Hz)，2.89(2H，t，J＝5.8Hz)，
3.82(2H，t，J＝5.8Hz)，3.93(2H，s)，7.89(3H，s)。
元素分析C12H13NOF6：
理论值(％)：C，47.85；H，4.35；N，4.65
实验值(％)：C，47.76；H，4.32；N，4.65
(步骤2)
用步骤1所得的胺代替参考实施例12步骤2中的N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)胺并按照与参考实施例12步骤2相同的方法进行反应和处理，得到标题化合物，为无色结晶(相对于酰胺键的顺-反异构体的比例约为3∶1)。
m.p.121-122℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.00-1.70(2H，m)，2.75-3.20(2H，m)，
3.35-3.55(3H，m)，4.06(1Hx1/4，d，J＝16.2Hz)，
4.31(1Hx1/4，d，J＝16.2Hz)，
4.65(1Hx3/4，d，J＝15.2Hz)，
4.76(1Hx3/4，d，J＝15.2Hz)，
7.20-7.55(6H，m)，7.72(2H，s)，
7.80(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.2Hz)。
元素分析C24H19N2O2F6Cl：
理论值(％)：C，55.77；H，3.71；N，5.42
实验值(％)：C，55.65；H，3.70；N，5.57
参考实施例24：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
用2-氯-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸代替参考实施例12步骤2中的2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸，按照与参考实施例12步骤2相同的方法进行反应和处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.146-148℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.09(3H，s)，3.02(1H，dt，J＝15.0，5.6Hz)，
3.25(1H，dt，J＝15.0，5.6Hz)，3.60(2H，m)，4.57(1H，d，J＝15.2Hz)，
4.79(1H，d，J＝15.2Hz)，7.05-7.50(5H，m)，7.62(2H，s)，7.76(1H，s)，
8.33(1H，s)。
参考实施例25：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(3-羟基丙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
用2-氯-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸代替参考实施例12步骤2中的2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸，并与用参考实施例23步骤1中得到的N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(3-羟基丙基)胺代替N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)胺，进行反应，按照与参考实施例12步骤2相同的方法处理，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.10-1.80(2H，m)，2.06(3Hx1/2，s)，
2.08(3Hx1/2，s)，2.80-3.30(3H，m)，
3.35-3.70(1H，m)，4.08(1Hx1/2，d，J＝16.4Hz)，
4.39(1Hx1/2，d，J＝15.0Hz)，
4.47(1Hx1/2，d，J＝16.4Hz)，
4.70(1Hx1/2，d，J＝15.0Hz)，
6.90-7.62(7H，m)，7.72(1Hx1/2，s)，
7.77(1Hx1/2，s)，8.28(1Hx1/2，s)，
8.31(1Hx1/2，s)。
参考实施例26：
(+/-)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-7-(2，3-二羟基丙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
将参考实施例3所得化合物与(+/-)-3-氨基-1，2-丙二醇反应并按照与参考实施例13相同的方法处理，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.20(3H，s)，3.50(2H，m)，4.20-4.30(5H，m)，
4.75(1H，b)，5.35(1H，b)，6.92-7.46(6H，m)，
7.55(2H，s)，7.70(1H，s)，8.63(1H，m)，
8.83(1H，b)。
参考实施例27：
N-苄基-8-氧代-5-苯基-8H-吡喃并[3，4，-b]吡啶-6-甲酰胺
将参考实施例9步骤2所得化合物与苄胺反应并按与参考实施例3相同的方法处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.188-189℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
4.48(2H，d，J＝5.4Hz)，7.2-7.4(8H，m)，
7.49-7.65(5H，m)，8.95(1H，dd，J＝4.4，2.0Hz)。
参考实施例28：
N-(3，4-二氯苄基)-8-氧代-5-苯基-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺
将参考实施例9步骤2所得化合物与3，4-二氯苄胺反应并按照与参考实施例3相同的方法处理，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.198-200℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
4.44(2H，d，J＝6.0Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，
7.25-7.70(10H，m)，8.96(1H，dd，J＝4.3，1.7Hz)。
参考实施例29：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
重复参考实施例12步骤2的过程，只是用2-氯-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸与N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]胺[该化合物是用3，5-二(三氟甲基)苄基甲磺酸酯与(S)-3-氨基-2-甲基丙醇在THF中反应制备的，为无色油状物并由如下图谱鉴定
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.86(3H，d，J＝6.8Hz)，1.98(1H，m)，
2.63(1H，dd，J＝9.4，11.8Hz)，
2.70-2.90(3H，m)，3.56(1H，dd，J＝8.6，10.6Hz)，
3.71(1H，ddd，J＝1.4，4.0，10.6Hz)，
3.87(1H，d，J＝13.8Hz)，
3.98(1H，d，J＝13.8Hz)，7.79(3H，s)]。的反应来代替2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸与N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟基乙基)胺的反应，得到标题化合物，为无色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.60-0.82(3H，m)，1.50-2.00(1H，m)，2.00-2.15(3H，m)，
2.15-3.92(4H，m)，4.05-4.92(2H，m)，7.00-7.85(8H，m)，
8.34(1H，m)
参考实施例30：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-[(R)-3-羟基-2-甲基丙基]-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
用N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-[(R)-3-羟基-2-甲基丙基]胺代替参考实施例29中的N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]胺并按照与参考实施例29相同的方法进行反应和处理，得到标题化合物，为无色油状物。所得化合物的NMR图谱(200MHz，CDCl3)与参考实施例29所得化合物的相同。
参考实施例31：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(2-羟乙基)-6-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
(步骤1)
将由2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸乙酯(15.43g)，乙醇(70ml)及4N-氢氧化钠水溶液(70ml)组成的混合物加热回流2.5小时。浓缩反应混合物，加盐酸酸化该浓缩物(pH3)然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥，蒸馏除去溶剂。这样，得到2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸，为无色结晶(11.2g)。
m.p.191-194℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.59(3H，s)，7.16(1H，s)，7.45(5H，s)，9.53(1H，b)
(步骤2)
用2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸(由前面步骤1制得)代替参考实施例12的步骤2的2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸，并按照与参考实施例12步骤2相同的方法进行反应和处理，得到标题化合物，用浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.95-3.80(4H，m)，2.58(3H，s)，
4.15(1Hx2/5，d，J＝16.2Hz)，
4.41(1Hx2/5，d，J＝16.2Hz)，
4.75(1Hx3/5，d，J＝15.0Hz)，
4.85(1Hx3/5，d，J＝15.0Hz)，
7.15(1Hx3/5，s)，
7.17(1Hx2/5，d，J＝15.0Hz)，
7.23-7.58(5H，m)，
7.74(2H，s)，7.78(1H，s)
参考实施例32：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(3-羟基丙基)-6-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
重复参考实施例12步骤2的过程，只是用2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸与N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(3-羟基丙基)胺的反应代替2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸与N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟乙基)胺的反应，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.15-1.65(2H，m)，2.59(3H，s)，
2.75-3.20(2H，m)，4.06(1Hx2/5，d，J＝15.4Hz)，
4.31(1Hx2/5，d，J＝15.4Hz)，
4.65(1Hx3/5，d，J＝15.2Hz)，
4.74(1Hx3/5，d，J＝15.2Hz)，
7.16(1H，s)，7.20-7.60(5H，m)，
7.72(2H，s)，7.78(1H，s)
参考实施例33：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟乙基)-5-甲基-2-甲氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
(步骤1)
将由5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(13.0g)[按照日本专利公开NO·62-106081所述方法制备，其熔点为73-74℃(用乙醚-异丙醚重结晶后)]，氢氧化钾(20g)及70％乙醇(200ml)组成的混合物加热回流3小时。蒸馏除去溶剂，残余物用水稀释并用乙醚洗涤。水层加2N-盐酸调pH至2-3，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤并干燥，蒸馏除去溶剂。这样，得到5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸，为浅黄色结晶(3.06g)。
m.p.187-188℃(用THF-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm：
2.10(3H，s)，7.20-7.30(2H，m)，
7.40-7.55(3H，m)，8.65(1H，s)
(步骤2)
将前面步骤1所得化合物(2.9g)在醋酐(50ml)中加热回流2小时。蒸馏除去溶剂，残余物中加入乙醇(50ml)并于室温下搅拌4小时。然后，蒸馏除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中。将所得溶液用饱和的盐水洗涤并干燥，蒸馏除去溶剂。这样，得到5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸的2-乙酯和3-乙酯的混合物(大约3∶2)，为浅棕色油状物(3.39g)。
(步骤3)
将DMF(3滴)和草酰氯(2.0ml)加入步骤2所得油状物(1.94g)的THF(30ml)溶液中，室温搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，将残余物溶于THF(40ml)中。将N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟乙基)胺(2.2g)与三乙胺(2.0ml)加入所得溶液中室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水、稀盐酸，碳酸钾水溶液和饱和盐水溶液洗涤，并干燥。蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-乙氧羰基-N-(2-羟乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺，为无色结晶(1.31g)。
m.p.138-139℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.45(3Hx1/4，t，J＝7.1Hz)，
1.46(3Hx3/4，t，J＝7.1Hz)，
2.18(3Hx3/4，s)，2.19(3Hx1/4，s)，
2.82(1H，m)，3.2-3.7(3H，m)，
4.15-4.62(4H，m)，7.05-7.80(8H，m)，
8.65(1Hx3/4，s)，8.68(1Hx1/4，s)
(步骤4)
将40％的甲胺-甲醇溶液(15ml)加入步骤3所得化合物(377mg)的THF(5ml)溶液中并于室温下搅拌16小时。蒸馏除去溶剂，得到标题化合物，为浅黄色油状物(370mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.12(3Hx2/3，s)，2.14(3Hx1/3，s)，2.83(1H，m)，
3.03(3Hx1/3，d，J＝5.2Hz)，
3.04(3Hx2/3，d，J＝4.8Hz)，
3.25-3.80(3H，m)，
4.30(1Hx2/3，d，J＝15Hz)，
4.36(1Hx1/3，d，J＝15Hz)，
4.59(1Hx1/3，d，J＝15Hz)，
4.86(1Hx2/3，d，J＝15Hz)，
7.0-7.9(8H，m)，8.02(1H，2/3，bd)，
8.17(1Hx1/3，bd)，8.46(1H，s)
参考实施例34：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟乙基)-2-甲氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
(步骤1)
用4-苯基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(见日本专利公开NO.62-106081)代替参考实施例33步骤1中的5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯，按照与参考实施例33步骤1相同的方法进行反应和处理，得到4-苯基-2，3-吡啶二羧酸，为浅黄色结晶。
m.p.146-148℃(用THF-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm：
7.3-7.6(6H，m)，8.69(1H，d，J＝5.0Hz)
(步骤2)
将步骤1所得化合物按照与参考实例33步骤2相同的方法进行反应和处理，得到4-苯基-2，3-吡啶二羧酸的2-乙酯与3-乙酯的混合物(大约3∶2)，为浅棕色油状物。
(步骤3)
将步骤2所得油状物按照与参考实施例33步骤3相同的方法进行反应和处理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-乙氧羰基-N-(2-羟乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺，为浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.48(3H，t，J＝7.1Hz)，2.71(1H，m)，3.1-3.7(3H，m)，
4.1-4.9(4H，m)，7.18-7.52(6H，m)，7.65-7.82(3H，m)，
8.78(1Hx3.4，d，J＝4.8Hz)，
8.80(1Hx1/4，d，J＝4.8Hz)。
(步骤4)
将步骤3所得化合物按照与参考实施例33步骤4相同的方法进行反应和处理，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
NMR(200Mz，CDCl3)ppm：
2.73(1H，m)，3.05(3Hx1/3，d，J＝5.0Hz)，
3.06(3Hx2/3，d，J＝5.0Hz)，3.1-3.9(3H，m)，
4.29(1Hx1/3，d，J＝16Hz)，
4.52(1Hx2/3，d，J＝15Hz)，
4.54(1Hx1/3，d，J＝16Hz)，
4.93(1Hx2/3，d，J＝15Hz)，
7.0-7.9(9H，m)，7.95(1Hx2/3，bd)，
8.19(1Hx1/3，bd)，
8.59(1H，d，J＝5.2Hz)
参考实施例35：
N-苄基-2-乙氧羰基-N-(2-羟乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
将参考实施例33步骤2所得油状物与N-苄基-N-(2-羟乙基)胺反应并按照与参考实施例33步骤3相同的方法处理，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.44(3Hx1/4，t，J＝7.2Hz)，
1.46(3Hx3/4，t，J＝7.1Hz)，
2.15(3Hx3/4，s)，2.19(3Hx1/4，s)，
2.6-3.7(4H，m)，3.96(1Hx3/4，d，J＝15Hz)，
4.00(1Hx1/4，d，J＝15Hz)，
4.4-4.6(2H+1Hx1/4，m)，
5.37(1Hx3/4，d，J＝15Hz)，
6.48(2Hx3/4，m)，6.82(2Hx1/4，m)，
7.0-7.6(8H，m)，8.65(1Hx3.4，s)，
8.66(1Hx1/4，s)
参考实施例36：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(3-羟基丙基)-5-甲基-2-甲氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
(步骤1)
将参考实施例33步骤2所得油状物与N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(3-羟基丙基)胺反应并按照与参考实施例33步骤3相同的方法处理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-乙氧羰基-N-(3-羟丙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺，为浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.44(3Hx1/4，t，J＝7.1Hz)，
1.45(3Hx3/4，t，J＝7.1Hz)，
1.60(2H，m)，2.17(3Hx3/4，s)，2.18(3Hx1/4，s)，
2.7-3.7(4H，m)，3.96(1Hx1/4，d，J＝16Hz)，
4.35-4.60(3H+1Hx3/4，m)，7.10-7.80(8H，m)，
8.64(1Hx3/4，s)，8.68(1Hx1/4.s)
(步骤2)
将步骤1所得化合物按照与参考实施例33步骤4相同的方法进行反应和处理，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.3-1.9(2H，m)，2.11(3Hx3/5，s)，2.14(3Hx2/5，s)，
2.7-3.8(4H，m)，3.02(3Hx3/5，d，J＝5.2Hz)，
3.03(3Hx2/5，d，J＝5.2Hz)，
4.04(1Hx2/5，d，J＝16Hz)，
4.28(1Hx3/5，d，J＝15Hz)，4.46(1Hx2/5，d，J＝16Hz)，
4.82(1Hx3/5，d，J＝15Hz)，7.0-7.6(5H，m)，
7.63(2H3/5，s)，7.67(2Hx2/5，s)，7.73(1H，s)，
7.96(1Hx3/5，bd)，8.06(1Hx2/5，bd)，
8.45(1Hx3/5，s)，8.48(1m2/5，s)
参考实施例37：
2-氯-N-(2-羟乙基)-4-苯基-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.05-2.50(2H，m)，2.80-4.00(12H，m)，
4.00-4.40(1Hx3/2，m)，
4.93(1Hx1/2，d，J＝14.2Hz)，
6.22(2Hx1/2，s)，6.55(2Hx1/2，s)，
7.25-7.70(6H，m)，8.42(1Hx1/2，d，J＝6.2Hz)，
8.48(1Hx1/2，d，J＝5.8Hz)(1∶1的酰胺旋转异构体的混合物)
参考实施例38
2-氯-N-(3，4-二氯苄基)-N-(2-羟乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.80-3.85(5H，m)，3.96(1Hx4/9，d，J＝16.0Hz)，
4.24(1Hx4/9，d，J＝16.0Hz)，
4.44(1Hx5/9，d，J＝15.2Hz)，
4.92(1Hx5/9，d，J＝15.2Hz)，6.50-6.85(2H，m)，
7.10-7.70(7H，m)，8.46(1H，m)(5∶4的酰胺旋转异构体的混合物)
参考实施例39
2-氯-N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-(2-羟乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.70-4.30(12H，m)，4.53(1Hx1/2，d，J＝14.8Hz)，
4.74(1Hx1/2，d，J＝14.8Hz)，6.30-7.00(3H，m)，
7.20-7.65(6H，m)，8.39(1Hx1/2，d，J＝5.0Hz)，
8.46(1Hx1/2，d，J＝5.2Hz)(1∶1的酰胺旋转异构体的混合物)
参考实施例40：
N-苄基-2-氯-N-(2-羟乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.27(1Hx1/2，b)，2.60(1Hx1/2，b)，
2.75-3.15(1H，m)，3.25-3.65(3H，m)，
3.90(1Hx1/2，d，J＝15.4Hz)，
4.26(1Hx1/2，d，J＝15.4Hz)，
4.49(1Hx1/2，d，J＝15.0Hz)，
4.95(1Hx1/2，d，J＝15.0Hz)，
6.74(2Hx1/2，m)，6.92(2Hx1/2，m)，
7.10-7.65(9H，m)，8.42(1H，m)(1∶1的酰胺旋转异构体的混合物)
参考实施例41：
2-氯-N-(3-羟丙基)-4-苯基-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.10-2.30(3H，m)，2.70-4.30(14H+1Hx3/7，m)，
4.88(1Hx4/7，d，J＝14.8Hz)，6.18(2Hx4/7，s)，
6.52(2Hx3/7，s)，7.20-7.60(6H，m)，8.47(1H，m)(4∶3的酰胺旋转异构体的混合物)
参考实施例42：
N-苄基-2-氯-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.50-0.85(3H，m)，1.40-1.85(1H，m)，2.20-3.75(5H，m)，
3.80-5.15(2H，m)，6.60-7.65(11H，m)，8.42(1H，m)(2∶1的酰胺旋转异构体的混合物)
参考实施例43：
N-苄基-2-氯-N-[(R)-3-羟基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)pp：
图谱与参考实施例42化合物的相同。
参考实施例44：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.53(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，
0.63(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，
0.75(3Hx1/4，d，J＝6.8Hz)，
0.81(3Hx1/4，d，J＝6.8Hz)，
1.50-1.90(1H，m)，2.42-3.80(5H，m)，
4.00-4.95(2H，m)，7.10-7.90(9H，m)，
8.42(1H，m)(1∶1的酰胺旋转异构体的混合物)
参考实施例45：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-[(R)-3-羟基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：图谱与参考实施例44化合物的相同。
参考实施例46：
N-苄基-7，8-二氢-7-(4-羟基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4，-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
用参考实施例2-步骤2所得化合物与苄胺，按照与参考实施例2-步骤4基本相同的反应和处理方法得到N-苄基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺，为无色结晶。
m.p.208-209℃(用丙酮-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.45(3H，s)，4.48(2H，d，J＝5.6Hz)，7.10-7.40(10H，m)，
7.58(2H，m)，8.94(1H，dd，J＝3.6&2.2Hz)
(步骤2)
用步骤1得到的化合物与4-氨基-1-丁醇，按照与参考实施例13基本相同的反应和处理方法得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.205-207℃(用丙酮-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
1.48(2H，m)，1.83(2H，m)，2.45(3H，s)，2.86(1H，b)，
3.57(2H，t，J＝5.9Hz)，3.85(2H，m)，
4.34(2H，d，J＝6.0Hz)，6.8-7.1(2H，m)，
7.10-7.35(8H，m)，7.50(1H，m)，
7.55(1H，dd，J＝8.4&1.4Hz)，
8.60(1H，dd，J＝4.0&1.4Hz)。
参考实施例47：
(R)-N-苄基-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
从参考实施例46-步骤1所得化合物与(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚开始，按照与参考实施例19基本相同的反应和处理方法，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.226-227℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
081(3H，d，J＝6.6Hz)，1.5-2.0(3H，m)，2.44(3H，s)，
3.20-3.55(3H，m)，3.93(2H，m)，
4.31(2H，d，J＝5.4Hz)，6.75-6.90(2H，m)，
7.1-7.3(8H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.2&4.2Hz)，
7.61(1H，d，J＝8.2Hz)，8.68(1H，d，J＝4.2Hz)。
参考实施例48：
(S)-N-苄基-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4，-b]吡啶甲酰胺
从参考实施例46-步骤1所得化合物与(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚开始，按照与参考实施例19基本相同的反应和处理方法，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.226-227℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：图谱与参考实施例47化合物的相同。
参考实施例49：
(R)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-6-吡啶并[3，4，-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
用参考实施例2-步骤2所得化合物与3，4，5-三甲氧基苄胺，按照与参考实施例2步骤4基本相同的反应和处理方法，得到5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-8H-吡喃并[3，4，-b]吡啶-6-甲酰胺，为无色结晶。
m.p.195-196℃(用丙酮-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.45(3H，s)，3.84(3H，s)，3.85(6H，s)，
4.40(2H，d，J＝5.8Hz)，6.50(2H，s)，
7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27(1H，b)，
7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，m)，
8.94(1H，dd，J＝4.0&2.2Hz)。
(步骤2)
从步骤1所得化合物与(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚开始，按照与参考实施例19基本相同的反应和处理方法，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.194-195℃(用丙酮-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.84(3H，d，J＝6.8Hz)，1.5-2.0(3H，m)，2.38(3H，s)，
3.2-3.6(3H，m)，3.65-3.95(2H，m)，
3.80(6H，s)，3.82(3H，s)，4.23(2H，d，J＝6.0Hz)，
6.40(2H，s)，7.05-7.40(4H，m)，
7.32(1H，dd，J＝8.2&4.2Hz)，
7.56(1H，dd，J＝8.2&1.6Hz)，
7.80(1H，m)，8.63(1H，dd，J＝4.2&1.6Hz)。
参考实施例50：
(S)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
从参考实施例49-步骤1所得化合物与(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚开始，按照与参考实施例19基本相同的反应和处理方法，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.194-195℃(用丙酮-乙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
图谱与参考实施例49化合物的相同。
参考实施例51：
(R)-N-(3，5-二甲氧基苄基)-7，8-二氢-7-(4-羟基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺
(步骤1)
用参考实施例2-步骤2所得化合物和3，5-二甲氧基苄胺，按照与参考实施例2-步骤4基本相同的反应和处理方法，得到N-(3，5-二甲氧基苄基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺，为无色结晶。
m.p.154-155℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)
NMR(200Mz，CDCl3)ppm：
2.45(3H，s)，3.78(6H，s)，4.41(2H，d，J＝5.4Hz)，
6.41(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.23(1H，b)，
7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，m)，
8.94(1H，dd，J＝4.0&2.2Hz)。
(步骤2)
从步骤1所得化合物与(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚开始，按照与参考实施例19基本相同的反应和处理方法，得到标题化合物，为无色结晶。
m.p.169-172℃(用丙酮-异丙醚重结晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.85(3H，d，J＝6，8Hz)，1.62(1H，m)，1.79(2H，m)，
2.40(3H，s)，3.11(1H，b)，3.25-3.60(2H，m)，
3.76(6H，s)，3.86(2H，m)，4.23(2H，d，J＝5.6Hz)，
6.25(2H，d，J＝2.2Hz)，6.35(1H，t，J＝2.2Hz)，
7.15-7.35(4H，m)，7.30(1H，dd，J+8.4&4.2Hz)，
7.44(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.4&1.6Hz)，
8.65(1H，dd，J＝4.2&1.6Hz。
参考实施例52-55所述化合物为浅黄色油状物，是用2-氯-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶羧酸[由2-氰基-3-甲基-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛缩合，接着用氯化氢环化并碱性水解酯基而制备：m.p.205-208℃(分解)]和N-取代-N(取代)苄胺{即分别为N-苄基-N-(2-羟乙基)胺，N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-羟乙基)胺，N-苄基-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]胺，及N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-3-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]胺}通过与参考实施例12-步骤2基本相同的反应和处理方法制备的，理化数据如下所述。
参考实施例52：
N-苄基-2-氯-N-(2-羟乙基)-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.43(3Hx1/2，s)，2.46(3Hx1/2，s)，
2.70-3.80(总数4H，m)，
3.90(1Hx1/2，d，J＝15.4Hz)，
4.24(1Hx1/2，d，J＝15.4Hz)，
4.51(1Hx1/2，d，J＝15.2Hz)，
4.94(1Hx1/2，d，J＝15.2Hz)，
6.74(1H，m)，6.97(1H，m)，
7.10-7.55(8H，m)，8.40(1H，m)
(1∶1的酰胺旋转异构体的混合物)。
参考实施例53：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-(2-羟乙基)-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
2.36(3Hx7/11，s)，2.44(3Hx4/11，s)，
2.80-3.80(总数4H，m)，
4.16(1Hx4/11，d，J＝16.2Hz)，
4.41(1Hx4/11，d，J＝16.2Hz)，
4.77(1Hx7/11，d，J＝15.0Hz)，
4.90(1Hx7/11，d，J＝15.0Hz)，
7.10-7.50(6H，m)，7.76(2H，m)，
8.42(1H，m)
(7∶4的酰胺旋转异构体的混合物)。
参考实施例54：
N-苄基-2-氯-N-[(S)]-3-羟基-2-甲基丙基]
-4-(4-甲基苯基)3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.59(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，
0.66(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，
0.77(3Hx1/4，d，J＝3.8Hz)，
0.80(3Hx1/4，d，J＝3.8Hz)，
1.40-1.90(1H，m)，2.30-2.50(3H，m)，
2.50-3.80(总数5H，m)，
3.80-4.42(2Hx3/4，m)，5.05(2Hx1/4，m)，
6.60-7.50(总数10H，m)，
8.40(1H，m)
(1∶1的酰胺旋转异构体的混合物)。
参考实施例55：
N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-氯-N-[(S)-3-羟基-2-甲基丙基]-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm：
0.54(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，
0.63(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，
0.79(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，
0.84(3Hx1/4，d，J＝7.0Hz)，
1.50-1.90(1H，m)，2.25-2.45(3H，m)，
2.45-3.90(总数5H，m)，
4.05-4.45(1H，m)，4.50-4.90(1H，m)，
7.00-7.20(1H，m)，7.20-7.50(总数5H，m)，
7.70-7.85(2H，m)，8.42(1H，m)
(1∶1的酰胺旋转异构体的混合物)。
制剂实施例1：
(1)实施例2化合物 10.0mg
(2)乳糖 60.0mg
(3)玉米淀粉 35.0mg
(4)羟丙甲基纤维素 3.0mg
(5)硬脂酸镁 2.0mg
将由10.0mg实施例2所得化合物，60.mg乳糖及35.0mg玉米淀粉组成的混合物与0.03ml 10wt％羟丙甲基纤维素水溶液(含3.0mg羟丙甲基纤维素)一起进行粒化，然后于40℃干燥并过筛。将所得颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合并压制成片。将所得坯片用由蔗糖、二氧化钛，滑石及阿拉伯树胶组成的悬浮水溶液制成糖衣片。将所得包衣片，用蜂蜡上光得到最终的包衣片。
制剂实施例2：
(1)实施例1化合物 10.0mg
(2)乳糖 70.0mg
(3)玉米淀粉 50.0mg
(4)可溶性溶粉 7.0mg
(5)硬脂酸镁 3.0mg
将10.0mg实施例2所得化合物和3.0mg硬脂酸镁与0.07ml可溶性淀粉水溶液(含7.0mg可溶性淀粉)一起进行粒化，然后干燥并与70.0mg的乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。将混合物压制成片。放射性配位体(Radio ligand)受体结合抑制活性
用人成淋 巴细胞受体的结合抑制活性 (IM-9)
将M.A.Cascieri等人“Molecular pharmacology42，P.458(1992)”的方法修改并使用。受体是用人成淋巴细胞(IM-9)制备的。接种IM-9细胞(2×105细胞/ml)并培养3天(1升)然后在以500xg离心以5分钟得到细胞粒。将该细胞粒用磷酸缓冲液(Flow Labora-tories，(AT.NO.28-103-05)洗涤一次，然后用Polytron均化器“Kinemafika，Germany”在30ml含120mM氯化钠，5mM氯化钾，2μg/ml抑凝乳蛋白酶素，40μg/ml杆菌肽，5μg/ml磷酰阿米酮(Phosphoramidon)，0.5mM苯甲基磺酰氟，1mM乙二胺四乙酸的50mm Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中粉碎，然后40000xg离心20分钟。残余物用30ml上述缓冲液洗涤两次，然后冰冻保存(-80℃)作为受体样品。
将样品悬浮于反应缓冲液中(50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)，0.02％牛血清清蛋白，1mM苯甲基磺酰氟，2μg/ml抑凝乳蛋白酶素，40μg/ml杆菌肽，3mM二氯化锰)并将100ml的悬浮液用于反应。加入样品和125I-BHSP(0.46KBq)后，反应在0.2ml的反应缓冲液中于25℃进行30分钟。非特异并性结合量通过在最终浓度为2×10-6M时加入物质P而测定。反应后，用一个细胞采集器(290PHD)，Cambridge TechnologyInc，U.S.A)通过一个玻璃过滤器(GF/B，WhatmanU.S.A)快速过滤使反应停止。用250μl含0.02％牛血清清蛋白的50mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.4)洗涤三次，过滤器上残留的放射性用一个γ计数器测定。使用之前，将过滤器浸入0.1％聚乙烯亚胺中24小时并风干。每个试验药物的拮抗活性以在上述条件下能够引起50％抑制(IC50)的所需浓度，用nM表示[表1](放射配体指用125I标记的物质P)从试验结果看，本发明化合物(I)和(Ia)或其盐具有显著的物质P受体拮抗作用。
表1
试验化合物 1C50(nM)
(实施例号)
2 0.28
3 0.76
8 1.2
10 0.66
13 0.17
14 0.28
15 0.88
16 0.17
17 0.23
18 0.43
23 1.1
24 1.6
25 0.1
31 0.36
35 0.44
37 0.28
38 0.74
39 0.42
40 0.17
45 0.12
47 0.2对人 NK 2 受体的结合抑制活性
首先通过由2μg人胃聚A+RNA(clontech Laborato-ries，Inc.，USA)与标记的核糖核酸酶H-逆转录酶(GIBCO BRL Life Technologies，Inc.，USA)及一个基因特异的3’-引物(5′CTAAC CCCTACC TCCCAACACTGCC-ACATTGGG-3′)，[该引物是按照A.Graham，B.Hopkins，s.J.Powell，P.Danks，andI.Briggs[Biochemical and Biophysical Research Communi-cation 177，PP8-16(1991)]发表的的编码人NK2受体的核苷酸序列而设计的]于48℃通过逆转录合成CDNA的第一条链1小时。聚合酶链反应(PCR)是用taq DNA聚合酶(Takara Shuzoh，Shiga，Japan)，上述的3′-引物及一个基因特异的5′-引物(5′-GAGCC AGG TCCTT TGTTCCAGACCC AGAAGCAG-3′)同样根据A.Graham等人在上述报道中发表的人NK2受体C CNA核苷酸序列设计)于95℃进行1分钟，55℃进行2分钟，72℃进行3分钟循环50次。将所得PCR产物，1.3千碱基对DNA片断克隆到PBluescript II SK+(stratagene，USA)的Hinc11位点上。
所得克隆的鉴定通过核苷酸序列分析证实。为了获得表达载体将人NK2受体cDNA的1.3千碱基对DNA片断置于SRα启动子的下游[Y.Takebe，M.Seiki，J.Fujisawa，P.Hoy，K.Yokota，K.Arai，M.Yoshida，及N.Arai“Molecular及Cellular Biology8，P466-472(1988)”]。
将COS-7细胞在供给10％的牛胎血清的DMEM培养基(ICN Biomedicals，Inc.，USA)中于密度为3×106/175-cm2瓶(Nunc，Denmark)培养1天。用30μg上述表达载体及150μg转染物(transfctfam)(Biosepra，Inc.，USA)在37℃将该细胞转染5小时。3天后，将细胞用含0.1％乙二胺四乙酸的磷酸缓冲液(ICN Biomedicals，Inc.，Cat.NO.2810305，USA)洗涤，将其从瓶中分离并于170xg离心5分钟，得到细胞粒。将该细胞粒悬浮于50mM的Tris-HCl缓冲液(PH7.4)(含120mM氯化钠，5mM氯化钾，2μg/ml抑凝乳蛋白酶素，40μg/ml杆菌肽，5μg/ml磷酰阿米酮，0.5mM苯甲基磺酰氟和1mM乙二胺四乙酸)中然后用Physicotron可携带的微均化器NS-310E(Nichi-on-i RikakikiSeisakusho，Chiba，Japan)将其破碎，并将其以40000xg离心60分钟。将所得细胞粒用上述缓冲液洗涤两次，然后冰冻保存(-80℃)作为受体样品。
将样品悬浮于反应缓冲液中〔50mM Tris-Hcl缓冲液(pH7.4)含0.02％牛血清清蛋白，1mM苯甲基磺酰氟，2μg/ml抑凝乳蛋白酶素，40μg/ml杆菌肽及3mM的二氯化锰〕得到蛋白质浓度为0.6mg/ml。将0.1ml悬浮液用于反应中。加入试验化合物及(2-〔125D iodohistidyl1)NeuroKinin A(Amersham，UK)(74TBq/mmol，1.48kBq，最终浓度为0.1nM)达到最终体积为0.2ml，将混合物于室温下在96-孔盘上培养60分钟。然后将混合物通过一个玻璃纤维过滤器(Unifilter-96，GF/B，Packard Instrument，Inc.，USA)减压下在过滤器连接细胞采集器(Packard Instrument，Inc.USA)过滤。将过滤器用0.3ml上述反应缓冲液洗涤三次后，用Topcound Micro Scintillation Counter (packardInstirument，Inc.，USA)测定残留在过滤器上的放射性。非特异性结合定义为在10×10-6M神经激肽A(PeptideInstituted，Osaka，Japan)存在下的结合活性。将过滤器于0.5％牛血清清蛋白中预浸过夜。每个试验化合物的拮抗活性为在上述条件下引起50％抑制(IC50)所需的浓度，用nM表示[表2]
表2
试验化合物 IC50(nM)
(实施例号)
22 7.5
27 6.2
33 9.5
从表2可明显看出，本发明化合物(I)及其盐对人NK2受体具有显著的抑制活性。
[由辣椒碱诱导豚鼠气管血浆渗出物的抑制作用]
给豚鼠(Hartley型白色雄性豚鼠)(n＝6)腹腔注射(I·P)35mg/kg戊巴比妥使其麻醉，然后将试验化合物静脉给药(i·v·)。5分钟后，将辣椒碱(150μg/kg)溶液及伊凡斯蓝染料(20mg/kg)组成的混合物静脉给药以引起反应。10分钟后，通过切断主动脉而处死试验动物，然后通过肺动脉灌注50ml生理盐水，切除气管并称湿重。将气管在1ml丙酮-0.3％硫酸钠(7∶3)室温下培养过夜并从中萃取伊凡斯蓝染料。将萃取液在2800rpm离心5分钟。通过测定在620nm的吸光度定量上清液中的依凡斯蓝染料的量。
血浆外渗物通过与气管重量(g)相关的伊凡斯蓝染料(μg)的量来表示。药效按下面公式计算的％抑制率来评价，或根据来表示。
A：每个试验动物中的伊凡斯蓝染料量(μg/g)
B：末给辣椒碱组的平均伊凡斯蓝染料量(μg/g)
C：对照组的平均伊凡斯蓝染料量(μg/g)
在上述条件下引起50％抑制(ID50)所需的剂量(μg/kg)[表3]
表3
试验化合物 剂量(i.v) 抑制率a)
(实施例号) μg/kg ％
(or ID50；μg/kg，i.v)b)
2 (7.2)
3 (4.2)
6 (11)
7 (2.6)
8 (3.2)
12 (41)
13 (1.6)
14 (3.2)
15 10 68.4***
16 10 60.5***
17 (1.9)
18 (2.6)
22 100 41.2*
23 100 64.0*
24 100 53.1*
a)Dunnett试验：*P＜0.05，**P＜0.01***P＜0.001
b)圆括号中为ID50值
从表3可明显地看出，本发明化合物(I)及其盐对由辣椒碱诱导的血浆外渗物具有显著的抑制作用。
Claims (36)
1.下式化合物或其盐
其中环M是杂环，其中-X…Y＜是-N＝C＜，-CO-N或-CS-N＜之一，Ra和Rb彼此键合形成环A，或者它们相同或不同，并独立地表示氢原子或环M上的取代基；环A和环B独立地表示任意取代的碳环或杂环，其假设条件是它们中至少一个是任意取代的杂环；环C是任意取代的碳环或杂环；环Z是任意取代的含氮杂环；n是1-6的整数。
2.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb相同或不同并独立地表示：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基，它任意地有选自下述的1-5个取代基：
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷硫基，
(d)氨基，
(e)C1-7酰氨基，
(f)羧基，
(g)硝基，
(h)单-或双-C1-4烷基氨基，
(i)单-或双-C3-8环烷基氨基，
(j)C6-10芳氨基，
(k)5-9元环氨基，除氨基氮原子以外，它可以
有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，
(l)5-6无芳杂环基，除碳原子以外，它可以有
1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，
(m)5-9元非芳香杂环基，除碳原子以外，它可
以有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，
(n)C1-4烷基磺酰氨基，
(o)C1-6烷基羰氧基，及
(p)卤原子，
(3)任意卤代的C1-6烷氧基，
(4)任意卤代的C1-6烷硫基，
(5)C3-10环烷基，
(6)C6-10芳基，
(7)C1-7酰氨基，
(8)C1-3酰氧基，
(9)羟基，
(10)硝基，
(11)氰基，
(12)氨基，
(13)单-或双-C1-6烷基氨基，
(14)5-9元环氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，
(15)C1-6烷基羰基氨基，
(16)C1-6烷基磺酰氨基，
(17)C1-6烷氧羰基，
(18)羧基，
(19)C1-6烷基羰基，
(20)氨基甲酰基，
(21)单-或双-C1-6烷基氨基甲酰基，
(22)C1-6烷基磺酰基，
(23)氧代基；或者
Ra和Rb彼此键合形成环A，并且环A是
(i)5-6元芳基，除碳原子以外，它有1-3个选自
氮，氧和硫的杂原子，
(ii)5-9元非芳香杂环基，它有
1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，或
(iii)3-10元环烃基，它们中的每个有1-4个选自
下述的取代基：
(1)卤原子，
(2)C1-6烷基，它任意地有选自下述的1-5个取代基：
(a)羟基，
(b)氨基，
(c)羧基，
(d)硝基，
(e)单-或双-C1-6烷基氨基，
(f)C1-6烷基-羰氧基，
(g)卤原子，
(3)任意卤代的C1-6烷氧基，
(4)任意卤代的C1-6烷硫基，
(5)C6-10芳基，
(6)C1-7酰氨基，
(7)C1-3酰氧基，
(8)羟基，
(9)硝基，
(10)氰基，
(11)氨基，
(12)单-或双-C1-6烷基氨基，
(13)5-9元环氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，
(14)C1-6烷基羰基氨基，
(15)C1-6烷基磺酰氨基，
(16)C1-6烷氧羰基，
(17)羧基，
(18)C1-6烷基羰基，
(19)氨基甲酰基，
(20)单-或双-C1-6烷基氨基甲酰基，
(21)C1-6烷基磺酰基，
(22)氧代基；环B是：
(i)5-6元芳基，除碳原子以外，它有1-3个选自
氮，氧和硫的杂原子，
(ii)5-9元非芳香杂环基，除碳原子以外，它有
1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，或
(iii)3-10元环烃基，它们中的每个有1-4个选自
下述的取代基：
(1)卤原子，
(2)C1-6烷基，它任意地有选自下述的1-5个取代基：
(a)羟基，
(b)氨基，
(c)羧基，
(d)硝基，
(e)单-或双-C1-6烷基氨基，
(f)C1-6烷基-羰氧基，
(g)卤原子，
(3)任意卤代的C1-6烷氧基，
(4)任意卤代的C1-6烷硫基，
(5)C6-10芳基，
(6)C1-7酰氨基，
(7)C1-3酰氧基，
(8)羟基，
(9)硝基，
(10)氰基，
(11)氨基，
(12)单-或双-C1-6烷基氨基，
(13)5-9元环氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，
(14)C1-6烷基羰基氨基，
(15)C1-6烷基磺酰氨基，
(16)C1-6烷氧羰基，
(17)羧基，
(18)C1-6烷基羰基，
(19)氨基甲酰基，
(20)单-或双-C1-6烷基氨基甲酰基，
(21)C1-6烷基磺酰基，
(22)氧代基；环C是：
(i)5-10元杂环基，它有1-4个选自氮，氧和硫
的杂原子，并且可以有任意选自下述的1-5
个取代基：
(1)卤原子，
(2)任意卤代的C1-10烷基，
(3)氨基取代的C1-4烷基，
(4)单-或双-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，
(5)羧基取代的C1-4烷基，
(6)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，
(7)羟基取代的C1-4烷基，
(8)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，，
(9)C3-10环烷基，
(10)硝基，
(11)氰基，
(12)羟基，
(13)任意卤代的C1-10烷氧基，
(14)任意卤代的C1-4烷硫基，
(15)氨基，
(16)单-或双-C1-6烷基氨基，
(17)5-9元环氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，
(18)C1-4烷基羰基氨基，
(19)氨基羰氧基，
(20)单-或双-C1-4烷基氨基羰氧基，
(21)C1-4烷基磺酰氨基，
(22)C1-4烷氧基羰基，
(23)芳烷氧羰基，
(24)羧基，
(25)C1-6烷基羰基，
(26)C3-6环烷基羰基
(27)氨基甲酰基，
(28)单-或双-C1-4烷基氨基甲酰基，
(29)C1-6烷基磺酰基，
(30)5或6元芳香单环杂环基，它可以有1-4个选自氮，氧和硫的杂原子，并且可以有1-3个选自任意卤代的C1-4烷基的取代基；或者
(ii)3-10元环烃基，它可以有1-5个任意选自下
述的取代基(1)卤原子，
(2)任意卤代的C1-10烷基，
(3)氨基取代的C1-4烷基，
(4)单-或双-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，
(5)羧基取代的C1-4烷基，
(6)羟基取代的C1-4烷基，
(7)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，
(8)C3-10环烷基，
(9)硝基，
(10)氰基，
(11)羟基，
(12)任意卤代的C1-10烷氧基，
(13)任意卤代的C1-4烷硫基，
(14)氨基，
(15)单-或双-C1-4烷基氨基，
(16)5-9元环氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，
(17)C1-4烷基羰基氨基，
(18)氨基羰氧基，
(19)单-或双-C1-4烷基氨基羰氧基，
(20)C1-4烷基磺酰氨基，
(21)C1-4烷氧基羰基，
(22)芳烷氧羰基，
(23)羧基，
(24)C1-6烷基羰基，
(25)C3-6环烷基羰基
(26)氨基甲酰基，
(27)单-或双-C1-4烷基氨基甲酰基，
(28)C1-6烷基磺酰基，
(29)5或6元芳香单环杂环基，它可以有1-4个选自氮，氧和硫的杂原子，并且可以有1-3个选自任意卤代的C1-4烷基的取代基；环Z是5-12元杂环基，除Y及环Z上已有的氮原子以外，任意有至少1个选自氮，氧和硫的杂原子，并且有1-5个选自下述的取代基：
(1)C1-6烷基，
(2)C2-6链烯基，
(3)C2-6炔基，
(4)C3-8环烷基，
(5)C3-8环烷基-C1-4烷基，
(6)C6-14芳基，
(7)硝基，
(8)氰基，
(9)羟基，
(10)C1-4烷氧基，
(11)C1-4烷硫基，
(12)氨基，
(13)单-或双-C1-4烷基氨基，
(14)5-9元环氨基，除氨基氮原子以外，它可以有1-3个选自氮，氧和硫的杂原子，
(15)C1-4烷基羰基氨基，
(16)C1-4烷基磺酰氨基，
(17)C1-4烷氧羰基，
(18)羧基，
(19)C1-6烷基羰基，
(20)氨基甲酰基，
(21)单-或双-C1-4烷基氨基甲酰基，
(22)C1-6烷基磺酰基，
(23)氧代基，
(24)硫代基。
3.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb彼此键合形成环A，环C是任意取代的苯环或任意取代的杂环，环Z是任意被氧代基取代的含氮杂环，n是1或2。
4.权利要求1的化合物，其中环Z是任意被氧代基取代的含氮杂环。
5.权利要求1的化合物，其中环A和环B之一是任意取代的芳环，另一个是任意取代的芳杂环。
6.权利要求1的化合物，其中环A是任意取代的芳杂环，环B是任意取代的苯环。
7.权利要求6的化合物，其中芳杂环是5或6元芳杂环，除碳原子以外，它有1或2个选自氮，硫和氧的杂原子。
8.权利要求1的化合物，其中环C是任意取代的苯环。
9.权利要求1的化合物，其中环C是苯环，它有1-3个选自卤原子，任意卤代的C1-6烷基，任意卤代的C1-6烷氧基的取代基。
10.权利要求1的化合物，其中环Z是任意被1或2个氧代基取代的5-10元环。
11.权利要求1的化合物，其中-X…Y＜是-N＝C＜或-CO-N＜。
12.权利要求1的化合物，其中n是1。
13.权利要求1的化合物，其中环A是任意取代的吡啶环，环B是任意取代的苯环，环C是任意取代的苯环，环Z是任意被氧代基取代的5-10元环，-X…Y＜是-CO-N＜，以及n是1。
14.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb是相同或不同的，独立地表示氢原子，卤原子，任意取代的烷基，任意卤代的烷氧基，任意卤代的烷硫基，环烷基，芳基，酰氨基，酰氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，单-或双-烷基氨基，环氨基，烷基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷氧羰基，羧基，烷基羰基，氨基甲酰基，单-或双-烷基氨基甲酰基，烷基磺酰基或氧代基。
15.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb相同或不同，独立地表示：
(1)氢原子，
(2)C1-6烷氧基-C1-6烷基，
(3)C1-6烷硫基-C1-6烷基，
(4)氨基C1-6烷基，
(5)C1-7酰氨基-C1-6烷基，
(6)单-或双-C1-6烷基氨基-C1-4烷基，
(7)C3-10环氨基-C1-6烷基，
(8)有任意被C1-6烷基取代的5元或6元环氨基的C1-6烷基，
(9)C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷基，
(10)C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基；或Ra和Rb彼此键合形成任意被1-3个选自卤原子和C1-4烷基取代的吡啶环；环B是苯环，它任意有1-3个选自卤原子，任意卤代的C1-4烷基，任意卤代的C1-4烷氧基的取代基；环C是苯环，它任意地有1-3个选自卤原子，任意卤代的C1-4烷基，任意卤代的C1-4烷氧基，任意被C1-4烷基取代的氨基，C1-3酰氧基和羟基的取代基；环Z是5-10元含氮杂环，它任意地有氧代基并任意地被C1-4烷基或羟基取代；-X
Y＜是-N＝C＜或-CO-N＜；n是整数1。
16.权利要求15的化合物，其中Ra和Rb彼此键合形成环A，并且-X
Y＜是-CO-N＜。
17.权利要求16的化合物，其中环A是未取代的吡啶环。
18.权利要求16的化合物，其中环B是任意被任意卤代的C1-4烷基取代的苯环。
19.权利要求16的化合物，其中环C是苯环，它可以有1-3个选自卤原子，任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基取代基。
20.权利要求16的化合物，其中环Z是：
其中，m和p相同或不同，独立地表示1-5的整数，Z1和Z2相同或不同，独立地表示氢原子，C1-4烷基或羟基，Y的定义和权利要求15相同。
21.权利要求1的化合物，它是(9S)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-甲基-6，12-二氧代-5-苯基-[1，4]二氮杂并[2，1，-g][1，7]二氮杂萘。
22.权利要求1的化合物，它是(9S)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，12-六氢-9-甲基-5(4-甲基苯基)-6，12-二-氧代[1，4]二氮杂并[2，1，-g][1，7]二氮杂萘。
23.权利要求1的化合物，它是(9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-6，13-二氧代-5-苯基-13H-[1，4 ]二氮芳辛并[2，1，-g][1，7]二氮杂萘。
24.权利要求1的化合物，它是它是(9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-6，7，8，9，10，11-六氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]二氮杂萘。
25.制备权利要求1化合物或其盐的方法，其特征是环化下述的化合物：其中D和E表示通过邻近E的氮原子形成权利要求1所述的环Z的基团，L是离去基团，其它符号的定义和权利要求1相同。
26.含有权利要求1要求保护的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
27.拮抗速激肽受体的组合物，它包括权利要求1的化合物。
28.拮抗物质P受体的组合物，它包括权利要求1的化合物。
29拮抗神经激肽A受体的组合物，它包括权利要求1的化合物。
30预防和治疗排尿疾病的药物组合物，它包括权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。
31.预防和治疗哮喘，类风湿关节炎，骨关节炎，疼痛，偏头疼，咳嗽，过敏性肠综合症，或呕吐的药物组合物，它包括权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。
32.拮抗哺乳动物速激肽受体的方法，包括对需要的对象施用有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
33.预防和治疗哺乳动物排尿疾病的方法，包括对需要的对象施用有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
34.预防和治疗哺乳动物哮喘，偏头疼，过敏性肠综合症，咳嗽，过敏或呕吐的方法，包括对需要的对象施用有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
35.权利要求1的化合物用于制备拮抗速激肽受体的组合物的用途。
36.权利要求1的化合物用于制备治疗排尿疾病的药物组合物的用途。
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