DE2722416A1 - Neue thiazolo-pyridine - Google Patents

Neue thiazolo-pyridine

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DE2722416A1
DE2722416A1 DE19772722416 DE2722416A DE2722416A1 DE 2722416 A1 DE2722416 A1 DE 2722416A1 DE 19772722416 DE19772722416 DE 19772722416 DE 2722416 A DE2722416 A DE 2722416A DE 2722416 A1 DE2722416 A1 DE 2722416A1
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tetrahydro
pyrido
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Gerhardt Dipl Chem Dr Griss
Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus
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Richard Dr Reichl
Robert Dipl Chem Dr Sauter
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms

Description

  • Beschreibung:
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Thiazolo-pyridine der allgemeinen Formel deren Isomerengemische sowie deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren bzw. Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine appetitzUgelnde Wirkung, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet einer der Reste X oder Y ein Stickstoffatom und der andere der Reste X oder Y ein Schwefelatom, R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder die Phenylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Carbamoyl- und/oder niedere Carbalkoxygruppe mono-, di-oder trisubstituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom mono- oder disubstituierte Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, einen organischen Acylrest oder eine niedere Carbalkoxygruppe, n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 1, 2 oder 3, wobei m + n 2, 3 oder 4 sein kann.
  • Unter dem bei der Definition der Reste R1, R2 und R3 verwendeten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem bei der Definition des Restes R2 verwendeten Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem bei der Definition der Reste R2 und R3 verwendeten Ausdruck niedere Carbalkoxygruppe" insbesondere eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und unter dem bei der Definition der Reste R2 und R3 verwendeten Ausdruck "ein Halogenatom" insbesondere ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom zu verstehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit vor allem diewenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste X oder Y ein Stickstoffatom und der andere der Reste X oder Y ein Schwefelatom, R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder die Phenylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Carboxyl-, Carbamoyl- und/oder Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- und/ oder Jodatom mono- oder disubstituierte Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstottatomen oder eine aromatische Acylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 1, 2 oder 3, wobei n + m 2, 3 oder 4 sein kann, bedeuten.
  • FUr R1 kommt somit insbesondere die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Xthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Mercapto-, Methylmercapto-, Xthylmercapto-, Propylmercapto-, Isopropylmercapto- oder Phenylgruppe, für R2 die der Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Butyl-, Benzyl-, d -Phenyläthyl-, ß-Phenyläthyl-, Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Hydroxycarbonylphenyl-, Aminocarbonylphenyl-, Methoxyearbonylphenyl- oder Xthoxycarbonylphenylgruppe und fUr R3 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Iso-i propyl-, Benzyl-, « -Phenyläthyl-, ß-Phenyläthyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbopropoxy- oder Carbisopropoxygruppe in Betracht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Jedoch diejenigen, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 die Methyl-, Phenyl-, 3-Fluorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorphenyl- oder 2-Chlor-5-methoxyphenylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, die Carbomethoxygruppe, die Carbäthoxygrup pe oder die Benzylgruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3, wobei n + m 3 oder 4 sein kann, bedeuten.
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine durch eine niedere Alkylgruppe substituierte Mercaptogruppe, die Hydroxygruppe oder die Phenylgruppe darstellt: Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel in der X, Y und R2 wie eingangs definiert sind, R1' ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkylmercaptogruppe oder eine Phenylgruppe und Z die Oxo- oder Iminogruppe darstellt, mit einem Keton der allgemeinen Formel in der R3, m und n wie eingangs definiert sind, oder dessen Ketal unter wasserabspaltenden Bedingungen und gewtlnschtenfalls anschlioßende Auftrennung des gegebenenfalls erhaltenen Isomerengemisches.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem nichtwässrigen Losungsmittel in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln wie Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C, vorzugsweise jedoch zwischen 100 und 1500C, durchgefuhrt, hierbei kann jedoch vorzugsweise das wasserabspaltende Mittel gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
  • Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II R1' ein Halogenatom, so wird dieses während der Kondensation mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III hydrolytisch abgespalten und somit in die Hydroxygruppe Ubergefuhrt.
  • Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel III m und n jeweils die Zahl 2, so kann das erhaltene Isomerengemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m und n jeweils die Zahl 2 bzw. m die Zahl 1 und n die Zahl 3 bedeuten, gewUnschtenralls anschließend beispielsweise mittels Säulenchromatographie, mittels Extraktion oder mittels fraktionierter Kristallisation der Basen oder Salze aufgetrennt werden.
  • b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt: Abspaltung einer Gruppe von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2, X, Y, m und n wie eingangs definiert sind und V eine hydrolytisch abspaltbare Gruppe wie eine Acyl- oder Kohlensäureestergruppe oder eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe wie eine Benzylgruppe darstellt.
  • Die hydrolytische Abspaltung einer Gruppe V wird vorzugsweise in einem wässrigen Lösungsmittel wie Wasser/Methanol, Wasser/ Xthanol, Wasser/Dioxan oder Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Natron- oder Kalilauge oder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgef(lhrt.
  • Die hydrogenolytische Abspaltung einer Benzylgruppe wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Xthanol, Eisessig oder Essigsäureäthylester mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle oder Platin bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C durchgefuhrt.
  • Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom und/oder R1 die Hydroxy-oder Mercaptogruppe darstellt, so kann diese mittels Alkylierung, Aralkylierung oder Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I Ubergeftihrt werden und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen Aralkylrest darstellt, so kann diese durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester in eine Verbindung der allgemeinen Formel I Ubergefuhrt werden, in der R3 einen niederen Carbalkoxyrest darstellt, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen organischen Acylrest oder eine niedere Carbalkoxygruppe darstellt, so kann diese mittels Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom mono- oder disubstituierte Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ubergefuhrt werden.
  • Die nachträgliche Alkylierung bzw. Aralkylierung wird zweckmäßigerweise mit einem Alkylhalogenid wie Methyljodid, Methylbromid, Isopropylbromid oder Benzylchlorid und die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säure oder Kohlesäureesterderivat, z.B. mit dessen Anhydrid oder Halogenid, oder mit der entsprechenden Säure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Benzol, Dioxan, Chloroform oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Pyridin, Triethylamin oder Natriumcarbonat und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt.
  • Die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen Aralkylrest wie die Benzylgruppe darstellt, mit einem Chlorameisensäureester wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methyltnchlorid, Chloroform, Xthylenchlorid oder Tetrachloräthylen bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C durchgerührt.
  • Die nachträgliche Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen organischen Acylrest oder eine niedere Carbalkoxygruppe darstellt, wird vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Äther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgefUhrt.
  • Ferner lassen sich die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemisch in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren bzw. Basen überführen. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Pumarsäure oder Maleinsäure bzw. als Basen Natronlauge oder Kalilauge in Betracht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV sind teilweise. neu und lassen sich nach an und ftlr sich bekannten Verfahren herstellen. Beispielsweise erhält man ein als Ausgangsstoff verwendetes Keton der allgemeinen Formel III durch Dieckmann-Kondensation (Organic Reactions Vol. 15, 1-203) von entsprechenden N-substituierten Aiino-dicarbonsäure-di alkyles tern, wobei als Kondensationsmittel vorzugsweise Kalium-tert.butylat verwendet wird, und anschließende Verseifung und Decarboxylierung der als Zwischenprodukte erhaltenen ß-Ketoester in Gegenwart von Säuren (siehe Bull. Chem.
  • Soc. Japan 29, 631 (1959)). Die N-acylierten cyclischen Ketone der allgemeinen Formel III erhält man durch Acylierung der entsprechenden Ketone oder Ketale und anschließende Entketalisierung in Gegenwart einer Säure.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte fUr die Synthese von Arzneimitteln dar; diese lassen sich jedoch ebenfalls nach an und für sich bekannten Verfahren herstellen. Beispielsweise erhält man ein 5-Acyl-4-amino-thiazol der allgemeinen Formel II durch Thioacylierung von Cyanamid mit einer Dithiocarbonsäure, einem Dithiocarbonsäureester oder Schwefelkohlenstoff, anschließende Alkylierung mit einem entsprechenden -Halogenketon und anschließende basisch katalysierte Ringschlußreaktion (siehe.Arch. Pharm 303, 625 (1970) und Liebigs. Ann. Chem. 764, 125 (1972)) bzw. ein entsprechendes Derivat der allgemeinen Formel II, in der Z die Carbonyl- oder Iminogruppe darstellt, durch Umsetzung eines entsprechenden 4-Amino-5-cyano-thiazols mit einer entsprechenden metallorganischen Verbindung und anschließende gegebenenfalls partielle Hydrolyse.
  • Ein 4-Acyl-5-amino-thiazol der allgemeinen Formel II erhält man durch N-Thioacylierung eines entsprechenden 2-Acy 1-2-amino-acetonitrils der allgemeinen Formel mit einer Dithiocarbonsäure, einem Dithiocarbonsäureester oder Schwefelkohlenstoff und anschließende basisch katalysierte Ringschlußreaktion bzw. ein entsprechendes Derivat der allgemeinen Formel II, in der Z die Carbonyl- oder Iminogruppe darstellt, durch Umsetzung eines entsprechenden 5-Amino- 4-cyano-thiazols mit einer entsprechenden metallorganischen Verbindung und anschließende gegebenenfalls partielle Hydrolyse. Eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhält man nach der Methode von G. Gastaldi, Gazz. chim. ital. 51, 233 (1921) und F.S. Spring et al., J. Chem. Soc. 1948, 1862 und 2 , 1364 aus-Oximinoketonen durch Bisulfit-Addition und Umsetzung mit Alkalicyaniden oder - wie wir gefunden haben - auf einfache und vorteilhafte Weise durch Anlagerung von 2 Xquivalenten Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Palladium/ Kohle und in Gegenwart von 2 Xquivalenten Säure wie Chlorwasserstoff an das entsprechende Oxim.
  • Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1' die Mercaptogruppe darstellt, kann anschließend mittels Entschwefelung beispielsweise mit Raney-Nickel in die entsprechende unsubstituierte Verbindung, mittels Chloroxidation in die entsprechende Chlorverbindung und die entsprechende unsubstituierte Verbindung, und mittels Alkylierung in die entsprechende Alkylmercapto-Verbindung der allgemeinen Formel II Ubergeführt werden, die ihrerseits mittels Entschwefelung beispielsweise mit Raney-Nickel in die entsprechende unsubstituierte Verbindung der allgemeinen Formel II Ubergeführt werden kann.
  • Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV erhält man durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäue.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemische und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren bzw. Basen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben antiarrhythmischen, antiasthmatischen, antiinflammatorischen, antihypertensiven, antithrombotischen, ß-adrenerg-inhibierenden, anxiolytischen, bronchodilatorischen, muskelrelaxierenden, lipidsenkenden und blutzuckersenkenden insbesondere appetitztigelnde Wirkungen. Hierbei ist es besonders bemerkenswert, daß die neuen Thiazolo-pyridine nur eine geringe Wirkung auf die Mobilität und entweder geringe oder gar keine cardiovaskulären Effekte verursachen.
  • Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 7-Äthoxycarbonyl-10-methyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-[5',4'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin, B = 10-Phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[5',4'-5,6]pyrido-[2,3-d]azepin, C = 10-Methyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrio-[2,3-d]azepin x 0,5 Fumarsäure, D = 10-Phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido-/3,2-c7azepin, | E = 7-Athoxyearbonyl-10-methyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin, F = 10-(3-Fluor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyridoL3,2-q7azepin x 0,5 Fumarsäure, G = 10-(3-Chlor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[3,2-c]azepin x Maleinsäure, H = 10-(4-Chlor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyridot3, 2-7azepin, = 10-(3-Brom-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido/3,2-£/azepin x 0,5 Fumarsäure, J = 10-(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]azepin x 0,2 Mol Salzsäure, K = 10-Phenyl-5,7,8,9-tetrahydro-6H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido-[3,2-c]azepin, L = 9-Phenyl-5,6,7,8,-tetrahydro-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]-pyridin x Fumarsäure, M = 10-(3-Fluor-phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6] pyrido2,3-d7azepin, N = 10-(4-Fluor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[3,2-c]azepin-hydrochlorid, O = 8-Benzyl-10-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[3,2-c]azepin, P = 10-(3-Brom-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[3,2-c]azepin x Fumarsäure, Q = 7-Benzyl-10-methyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo 9 ',5'-5,67-pyridoL2,3-47azepin x Fumarsäure, R = 10-Methyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido-[3,2-c]azepin, S = 10-(3-Chlor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido/2,3-d? azepin und T = 10-(4-Chlor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido/,3- 7azepin auf ihre biologische Wirksamkeit untersucht: 1. Einfluß auf Futterverzehr und Motilität der Ratte: Männliche Albino-Ratten des Stammes-N 49 Biberach mit Anfangsgewichten von 200 - 250 g wurden fUr den Versuch trainiert.
  • Eine Versuchsgruppe, bestehend aus 6 Ratten, wurde in einem 4-wöchigen Versuchs zeitraum wöchentlich einmal, immer am gleichen Wochentag und zur gleichen Tageszeit, zum Test herangezogen.
  • Die DurchfUhrung des Testes erfolgte in einem von J.M. van Rossum und F. Simons beschriebenen kombinierten Stoffwechsel-und Motilitätskäfig /Psychopharmacologia 14, 248 (19692/ mit dessen Hilfe es möglich ist, Nahrungsaufnahme und motorische Aktivität am gleichen Versuchstier zu messen.
  • Zur Vorbereitung des Testes wurden die Tiergruppen 24 Stunden lang ntlchtern gesetzt, bei freiem Zugang zu Trinkwasser und kamen dann einzeln 2 Stunden lang in den oben erwähnten Versuchskäfig, in dem eine vorgewogene Futtermenge (Altromin-R, pulverisiert) und Trinkwasser ad libitum angeboten wurde. Verstreutes Futter wurde sorgfältig eingesammelt, die verzehrte Futtermenge durch Rückägen der Ubriggebliebenen bestimmt und auf g/100 g Körpergewicht umgerechnt. Die Prüfsubstanzen wurden zu Beginn des Versuches den Tieren peroral verabreicht. In den Kontrollversuchen erhielten die Ratten zu Beginn der zweistündigen Versuchsperiode pro 100 g Körpergewicht 0,1 ml Wasser oder 0,1 ml lauge Tylose peroral. Vor Beginn der Substanztestungen wurden 3 - 4 Kontrollversuche angesetzt und im Abstand von 5 Wochen wiederholt. Als Bezugswert diente der Mittelwert des Futterverbrauches, den die Tiere in den vorhergehenden Kontrollversuchen gezeigt hatten. Jede Gruppe diente als ihre eigene Kontrolle. Die Wirkung einer PrUrsubstanz wurde als prozentuale Hemmung gegenüber Kontrollen bewertet: Hemmung der Futter- Xnderung der Motilität Substanz aufnahme in % bei ED50- Futter-ED50 mg/kg p.o. hemmung A 20 - 28 B 19 - 26 C 2,9 - 25 D 1,2 - 12 E 4,4 - 56 F 0,34 - 67 G 0,78 + 7 H 3,8 - 9 I 0,7 - 40 J 4,8 - 40 K 4,8 - 14 L 11,2 - 67 M 11,2 - 36 N 11,0 - 40 0 3,1 - 40 P 15,4 - 13 Q 15,8 - 10 R 10 (s.c.) - 17 s 14 + 24 T 14 + 53 Ergänzend sei noch darauf hingewiesen, daß bei allen applizierten Dosen keinerlei toxische Nebenwirkungen bei den untersuchten Substanzen A-T beobachtet werden konnten.
  • 2. Akute Toxizität: Die perorale orientierende akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Mäusen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 18 - 20 g nach einer Dosis an einer Gruppe von 6 Tieren bestimmt; die Beobachtungszeit betrug 14 Tage:
    Substanz Toxizität
    C >250 mg/kg p.o. (1 von 6 Tieren gestorben)
    D >250 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)
    F 500 mg/kg p.o. (3 von 6 Tieren gestorben)
    Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemische sowie deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren bzw. Basen eignen sich somit insbesondere als Antiadiposita. Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich diese hierzu gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die Ublichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, Lösungen oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt am Menschen hierbei 1 bis 50 mg, vorzugsweise jedoch 1 bis 5 mg per oe 3 bis 4 mal täglich.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Die Herstellung der Ausgangsstoffe wird in den nachstehenden Beispielen A bis 0 beschrieben: Beispiel A 4-Amino-5-benzoy l-thiazol a) Aus 4-Amino-5-benzoyl-2-mercapto-thiazol Zu einer Suspension von 127 g (0,655 Mol) Dikalium-cyano-imidodithiocarbonat /Liebigs Ann. Chem. 331, 283 (1904)] in 900 ml wasserfreiem Methanol werden unter Rühren portionsweise 101 g (0,655 Mol) X -Chlor-acetophenon bei max 200C Innentemperatur gegeben. Nach beendeter Zugabe rUhrt man 2 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt mit 90,5 ml 5 66,2 g (0,655 Mol) Triäthylamin und erhitzt 2 Stunden auf RUckfluß. Die erhaltene rotgefärbte Reaktionslösung dampft man im Vakuum ein, versetzt den schwarzen Rückstand mit 500 ml Wasser und gibt unter EiskUhlung und schnellem RUhren 1obige Salzsäure zu, bis ein pH-Wert von 4-5 erreicht ist. Die ausgefallene gelbbraune Festsubstanz saugt man ab und wäscht sie noch zweimal mit je 500 ml Wasser unter schnellem Turbinieren. Nach einer Vortrocknung bei 700C/40 Torr Uber Calciumchlorid löst man die Festsubstanz in 3 1 Aceton unter Erhitzen, kocht mit Aktivkohle auf, filtriert heiß und engt im Vakuum bis zur Eintrübung auf ca. 500 ml ein, kühlt ab, filtriert vom ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit kaltem Aceton und Äther und trocknet bei 800C/20 Torr. Man erhält so 107 g (69 % der Theorie) gelbbraunes 4-Amino-5-benzoyl-2-mercapto-thiazol vom Fp. 250 - 2550C (Zers.).
  • Man erhitzt 50 g (0,212 Mol) 4-Amino-5-benzoyl-2-mercaptothiazol in 700 ml absolutem Ethanol unter RUhren auf RUckfluß und gibt portionsweise 250 g Raney-Nickel (äthanolreucht) dazu. Nach zweistündigem Rühren unter Rückfluß ist laut DUnnschichtchromatogramm das Ausgangsprodukt umgesetzt.Man filtriert Uber eine Celite-Schicht/Glasfritte ab, wäscht den Katalysator mehrmals mit Alkohol und dampft die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Den erhaltenen schwarzroten Rückstand löst man konzentriert in Chloroform, läßt über Nacht bei -200C stehen, filtriert vom ausgefallenen Niederschlag und kristallisiert aus Äther um. Es werden 7,5 g (17 % der Theorie) gelbes 4-Amino-5-benzoyl-thiazol vom Fp. 150-152°C erhalten.
  • b) Aus 4-Amino-5-benzoyl-2-methylmercapto-thiazol 5 g (0,02 Mol) 4-Amino-5-benzoyl-2-methylmercapto-thiazol vom Fp. 125-128°C [D. Wobie, Liebigs. Ann. Chem. 764, 125 (1972)] ergeben nach zweistündigem Erhitzen mit 30 g Raney-Nickel in 70 ml absolutem Äthanol und Aufarbeitung analog a) 31 S der Theorie 4-Amino-5-benzoyl-thiazol vom Fp. 150-1520C.
  • c) Aus 4-Acetylamino-5-benzoyl-thiazol 20 g (0,085 Mol) 4-Amino-5-benzoyl-2-mercapto-thiazol und 24,2 ml e 26,6 g (0,34 Mol) Acetylchlorid werden in 350 ml wasserfreiem Toluol 1 1/2 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, löst den braunen festen RUckstand heiß in Aceton, kocht nach Zusatz von Aktivkohle kurz auf, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum bis zur ersten Trübung ein.
  • Nach AbkUhlen, Abfiltrieren und Trocknen erhält man 20 g (85 S der Theorie) 4-Acetylamino-5-benzoyl-2-mercapto-thiazol vom Fp. 173 - 1760C.
  • Zu einer Lösung von 100 g (0,36 Mol) 4-Acetylamino-5-benzoyl-2-mercapto-thiazol in 3,5 1 Äthanol gibt man unter Rühren und unter Erhitzen auf RUckfluß innerhalb 2 Stunden teelöffelweise ca. 150 g Raney-Nickel (äthanolfeucht), erhitzt noch 1/2 Stunde nach, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den erhaltenen schwarzroten viskosen RUckstand löst man in 1,8 1 Essigester unter Erwärmen, schüttelt die Lösung mit 10%iger Natronlauge und anschließend mit Wasser, trocknet sie Ueber Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein. Den so erhaltenen viskosen Rückstand löst man konzentriert in Aceton.
  • Durch Abkühlen, Abfiltrieren und Trocknen erhält man 27 g hellbraunes 4-Acetylamino-5-benzoyl-thiazol vom Fp. 90-100°C, das laut Dunnschichtchromatogramm etwas 4-Amino-5-benzoyl-thiazol enthält. Aus der Mutterlauge lassen sich durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigester s 1/1) weitere 7 g 4-Acetylamino-5-benzoyl-thiazol (Fp. nach Rekristallisation: 122-1240C) sowie 7,5 g 4-Amino-5-benzoyl-thiazol vom Fp. 153 -1550C (Zers.) gewinnen.
  • Die Desulfurierung.kann auch rolgendermaßen durchgefuhrt werden: Zu einem gerührten Gemisch von 1,0 g 4-Acetylamino-5-benzoyl-2-mercapto-thiazol gibt man bei 200C langsam 0,635 g 30%iges wässriges Wasserstoffperoxid. Nach 2 Stunden bei 200 C kühlt man im Eis/Kochsalz-Bad ab, stellt mit konzentrierter Natronlauge auf pH 9 und extrahiert mit Chloroform. Den Chloroform-Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und filtriert ihn und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Aus dem rotgefärbten viskosen Eindampfrücksand erhält man durch Säulenchromatographie (Benzol/Esoigester 2 2/1) 0,10 g 4-Amino-5-benzoyl-thiazol sowie 0,07 g 4-Acetylamino-5-benzoyl-thiazol.
  • 34 g 4-Acetylamino-5-benzoyl-thiazol werden in 340 ml halbkonzentrierter Salzsäure 15 Minuten lang bei 700C (Badtemperatur 900C) gerührt. Man filtriert heiß und kühlt das Filtrat mit einer Eis/Kochsalz-Mischung ab, wobei ein beigefarbener Niederschlag ausfällt. Von diesem filtriert man ab, wäscht ihn mit Xther/Aceton und trocknet bei 900C/20 Torr. Es werden so 27,7 g (98 % der Theorie) 4-Amino-5-benzoyl-thiazol vom Fp. 155-1570C (Zers.) erhalten.
  • Beispiel B 4-Amino-5-benzoyl-2-chlor-thiazol und 4-Amino-5-benzoyl-thiazol In eine Suspension von 10 g <0,036 Mol) 4-Acetylamino-5-benzoyl-2-mercapto-thiazol in einem Gemisch von 40 ml Eisessig und 10 ml Wasser leitet man unter RUhren und Eiskühlung Chlorgas so ein, daß die Reaktionstemperatur 19 bis 200C (kurszeitig maximal 220 C) beträgt. Nach 20 Minuten stoppt man die Chlor-Einleitung. Die erhaltene klare hellbraune Reaktionslösung kühlt man auf 5°C ab, versetzt mit Eis und Wasser und extrahiert mehrfach mit Xther. Die Xther-Lösung schUttelt man dreimal mit Wasser aus, trocknet sie Uber Natriumsulfat, filtriert sie und dampft das Filtrat im Vakuum bei 500C ein. Den viskosen schwarzroten EindampfrUckstand (10 g) trennt man durch Säulenchromatographie (Benzol/Essigester t 2/1).
  • Man erhält 5 g einer Hauptfraktion, die durch Kristallisation aus Äther 2,8 g beigefarbenes 4-Acetylamino-5-benzoyl-2-chlor-thiazol vom Fp. 105 - 1080C ergibt. Aus der Nachfraktion (1,2 g) gewinnt man durch Kristallisation aus Aceton 0,5 g 4-Acetylamino-5-benzoylthiazol vom Fp. 126 - 1280C. In der Vorfraktion (0,4 g) ist unreines 4-Amino-5-benzoyl-2-chlor-thiazol enthalten.
  • Man heizt eine schnellgerUhrte Suspension von 15,3 g (0,0546 Mol) 4-Acetylamino-5-benzoyl-2-chlor-thiazol in 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure auf 700C (Badtemperatur 900C) auf. Dabei wird die Substanz verübergehend schmierig, verfestigt sich aber rasch wieder. Nach 15 Minuten bei 700C (Badtemperatur 90°C) kühlt man in Eis ab, filtriert die gelbbraune Festsubstanz ab und wäscht sie mit Wasser. Man löst die scharf abgepreßte Festsubstanz heiß in Aceton, kocht kurz mit Aktivkohle auf, filtriert über Celite und engt das Filtrat im Vakuum bis zur ersten Trübung ein. Dabei erhält man eine erste Charge des goldgelben 4-Amino-5-benzoyl-2-chlor-thiazols, beim Einengen der Mutterlauge eine weitere Charge.
  • Gesamtausbeute: 10,6 g vom Fp. 133 - 1350C.
  • Das oben erhaltene LI-Acetylamino-5-benzoyl-thiazol versei ft man analog Beispiel A zum 4-Amino-5-benzoyl-thiazol vom Fp. 155 -1570C (Zers.) Beispiel C 4-Amino-5-benzoyl-2-isopropyl-thiazol Zu 3,5 1 absolutem Methanol gibt man 46,8 g (1,11 Mol) Cyanamid und 78 g (1,11 Mol) Kaliummethylat. Dazu tropft man unter Rühren bei 0° bis 100C 165,4 g Dithio-isobuttersäure-äthylester und läßt silber Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man dampft im Vakuum ein und verreibt den pastösen Rückstand mit 0,5 1 absolutem Äther, wobei nach einigen Stunden Kristallisation erfolgt. Man filtriert ab, wäscht mit absolutem Äther und trocknet im Exsikkator über Phosphorpentoxid. Man erhält 101 g hygroskopisches Kaliumsalz des N-Thioisobutyryl-cyanamids vom Fp. 180 - 1880C.
  • 30 g (0,18 Mol) des vorstehenden Kaliumsalzes rührt man zusammen mit 27,9 g (0,18 Mol) bJ -Chlor-acetophenon in 400 ml absolutem Methanol bei Raumtemperatur, gibt dann 18,2 g (0,18 Mol) Triäthylamin zu und erhitzt 2 1/2 Stunden auf Rückfluß. Das Reaktionsgemisch kUhlt man auf -600C ab und filtriert vom ausgefallenen Niederschlag ab. Man erhitzt den Niederschlag in heißem Benzol, filtriert vom Ungelösten ab und versetzt das Filtrat mit dem dreifachen Volumen Petroläther. Den durch Anreiben erhaltenen Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit Cyclohexan und trocknet bei 900C/20 Torr.
  • Ausbeute: 14,1 g 4-Amino-5-benzoyl-2-isopropyl-thiazol vom Fp.
  • 115 - 1170C. Aus der Mutterlauge erhält man beim AbkUhlen weitere 7,5 g vom Fp. 114 - 1160C.
  • Beispiel D 5-Acetyl-4-amino-thiazol Zu einer gerührten Suspension von Dikalium-cyano-imido-dithiocarbonat (1 Mol) in 1,3 1 Methanol tropft man bei 15-200C 80 ml = 92,5 g (1 Mol) Chloraceton. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 101 g (1 Mol) Triäthylamin zu und erhitzt 2 Stunden auf Rückfluß. Danach dampft man im Vakuum ein, löst den Eindampfrückstand in 500 ml Wasser und gibt unter Rühren soviel 12%ige Salzsäure zu, bis pH=6 erreicht ist. Den ausgefallenen braunen Niederschlag filtriert man ab und wäscht ihn zweimal mit je 500 ml Wasser. Den scharf abgenutschten Niederschlag kristallisiert man aus Aceton um. Nach Filtration, Waschen mit Xther und Trocknung bei 800C/20 Torr erhält man 57 g goldgelbes 5-Acetyl-4-amino-2-mercapto-thiazol vom Fp. 237 - 2400C (Zers.). Aus der Mutterlauge erhält man durch Eindampfen und Umkristallisieren aus Chloroform weitere 58 g Cnach DUnnschichtchromatogramm etwas verunreinigt; Fp. 223 - 2250C (Zers. L7. Aus den wässrigen Phasen lassen sich durch Einengen im Vakuum, Extraktion mit Essigester, Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 4/1) und Kristallisation aus Aceton weitere 13 g vom Fp. 223 - 2250C (Zers.) gewinnen.
  • 124 g (0,715 Mol) 5-Acetyl-4-amino-2-mercapto-thiazol und 204 ml t2,86 Mol) Acetylchlorid erhitzt man in 2,8 1 absolutem Toluol unter Rühren 1 1/2 Stunden auf Rückfluß. Man dampft im Vakuum ein, löst den braunen festen Eindampfrückstand unter Aktivkohle-Zusatz in 5 1 Aceton, kocht einmal auf, filtriert heiß über Celite und engt das Filtrat im Vakuum auf 500 ml ein. Man filtriert die ausgefallene gelbbraune Festsubstanz ab, wäscht sie mit Äther, trocknet bei 600C/20 Torr und erhält so 125 g 5-Acetyl-4-acetylamino-2-mercapto-thiazol vom Fp. 168 - 1700C.
  • Zu einer Lösung von 30 g 5-Acetyl-4-acetylamino-2-mercapto-thiazol in 1,4 1 absolutem Xthanol gibt man unter Rühren und Erhitzen aur Rückfluß portionsweise 90 g Raney-Nickel (äthanolfeucht), wobei die Lösung jeweils aufschäumt. Nach 2 Stunden Rückfluß filtriert man, engt das Filtrat im Vakuum auf 200 ml ein, kocht mit Aktivkohle auf, filtriert und engt das Filtrat auf 50 ml ein. Beim Abkühlen mit Eis kristallisiert hellbraunes 5-Acetyl-4-amino-thiazol vom Fp. 126 - 1300C aus, Ausbeute: 11,5 g.
  • 3 g 5-Acetyl-4-amino-2-mercapto-thiazol werden in 140 ml Ethanol unter RUhren und RUck fluß portionsweise mit 10 g Raney-Nickel versetzt. Analog der vorstehenden Aufarbeitung erhält man 0,9 g 5-Acetyl-4-amino-thiazol vom Fp. 125 - 1280C.
  • Beispiel E 2-Amino-2-benzoyl-acetoni tri l-hydrochlorid Zu einer Lösung von 339 g (2,32 Mol) Benzoylacetonitril /C.R. Hauser et al., J. Am er. Chem. Soc. 79, 723 (1957t7 in 1 1 Eisessig tropft man unter Rühren und bei einer Reaktionstempera-0 tur von +10 C eine Lösung von 176 g (2,55 Mol) Natriumnitrit in 250 ml Wasser innerhalb von 20 Minuten. Man rUhrt eine Stunde bei Raumtemperatur und rührt die Reaktionslösung dann in 6 1 Bis/ Wasser-Gemisch ein.. Den ausgefallenen cremefarbenen Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mehrmals mit Eiswasser und löst ihn in Äther. Man trennt von der wässrigen Phase ab, trocknet die Xther-Lösung, filtriert sie und dampft sie im Vakuum ein. Den Eindampfruckstand kristallisiert man unter Zusatz von Aktivkohle aus Toluol um. Man trocknet das Kristallisat bei 800C/20 Torr und erhält 300 g cremefarbenes 2-Oximino-3-oxo-3-phenyl-propionitril vom Fp. 117 - 119°C.
  • Man sättigt 13 g Palladium-Kohle (10%ig) in 200 ml 2N-äthanolischer Salzsäure (0,40 Mol) bei 200C/5 at mit Wasserstoff, gibt dann 34,8 g (0,20 Mol) 2-Oximino-3-oxo-3-phenyl-propionitril dazu und hydriert unter KUhlung mit Wasser bei 200C/5 at, bis 0,40 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, wofUr 30 bis 60 Minuten Hydrierzeit erforderlich sind. Man filtriert den Katalysator ab und dampft das Filtrat am Rotationsverdampfer im Vakuum bei einer Badtemperatur von maximal 50 0C ein, wobei die Lösung ihre Farbe von goldgelb nach olivgrün ändert. Den Eindampfrückstand knetet man nach Zusatz von 300 ml absolutem Ether grndlich durch, wobei die grüne Färbung verschwindet und sich hellgelbe Kristalle abscheiden. Diese filtriert man von der gelbbraunen Mutterlauge ab, wäscht sie mit absolutem Äther und trocknet sie bei 70°C/20 Torr. Man erhält so 31,3 g grau bis beige gefärbtes 2-Amino-2-benzoyl-acetonitril-hydrochlorid vom Fp. 152 - 1570C (Zers.), Sintern ab 145°C, Rotfärbung ab 115°C.
  • Analog Beispiel E lassen sich herstellen: 2-Amino-2-(2-toluyl)-acetonitril-hydrochlorid Fp. 183 - 1860C (Zers.), Ausbeute: 61 S der Theorie; aus 2-(2-Toluyl)-acetonitril vom Fp. 85 - 87°C über 2-Oximino-3-oxo-3-(2-tolyl)-propionitril vom Fp. 92-94°C.
  • 2-Amino-2-(4-toluyl)-acetonitril-hydrochlorid Fp. 194 - 1960C (Zers.), Ausbeute: 82 % der Theorie; aus 2-(4-Toluyl)-acetonitril vom Fp. 99 - 1000C über 2-Oximino-3-oxo-3-(4-tolyl)-propionitril vom Fp. 139 - 141°C.
  • 2-Amino-2- ( 2-methoxy-benzoyl )-acetonitri l-hydrochlorid Fp. 218 - 2200C (Zerst.), Ausbeute: 85 % der Theorie; aus 2-(2-Methoxy-benzoyl)-acetonitril vom Fp. 88-900C über 3-(2-Methoxy-phenyl)-2-oximino-3-oxo-propionitril vom Fp. 109-113 C.
  • 2-Amino-2- ( 3-methoxy-benzoyl )-acetonitril-hydrochlorid Fp. 156 - 1570C (Zers.), Ausbeute: 71 % der Theorie; aus 2-(3-Methoxy-benzoyl)-acetonitril vom Fp. 81-830C Uber 3-(3-Methoxy-phenyl)-2-oximino-3-oxo-propionitril vom Fp. 121-122 C. 2-Amino-2-(4-methoxy-benzoyl)-acetonitril-hydrochlorid Fp. 170 - 172°C (Zers.), Ausbeute: 66 % der Theorie; aus 2-(4-Methoxy-benzoyl)-acetonitril vom Fp. 132 - 133°C über 3-(4-Methoxy-phenyl)-2-oximino-3-oxo-propionitril vom Fp. 136 -138°C.
  • 2-Amino-2-(2-chlor-benzoyl)-acetonitril-hydrochlorid Fp. 170 - 174°C (Zers.), Ausbeute: 80 % der Theorie; aus 2-(2-Chlor-bezoyl)-acetonitril vom Fp. 57 - 60°C über 3-(2-Chlor-phenyl)-2-oximino-3-oxo-propionitril vom Fp. 95 - 100°C.
  • 2-Amino-2-(3-chlor-benzoyl)-acetonitril-hydrochlorid Fp. 208 - 21200 (Zers.), Ausbeute: 95 % der Theorie; aus 2-(3-Chlor-benzoyl)-acetonitril vom Fp. 73 - 750C Uber 3-(3-Chlor-phenyl)-2-oximino-3-oxo-propionitril vom Fp. 82 - 840C.
  • 2-Amino-2-(4-chlor-benzoyl)-acetonitril-hydrochlorid Fp. 200 - 205°C (Zers.), Ausbeute: 62 s der Theorie; aus 2-(4-Chlor-benzoyl)-acetonitril vom Fp. 132 - 13400 über 3-(4-Chlor-phenyl)-2-oximino-3-oxo-propionitril vom Fp. 130 - 133°C.
  • 2-Amino-2-(3-trifluormethyl-benzoyl)-acetonitril-hydrochlorid Fp. 190°C (Zers.), Ausbeute: 55 % der Theorie; aus 2-(3-Trifluormethyl-benzoyl)-acetonitril vom Fp. 66 - 6700 über 2-Oximino-3-oxo-3-(3-trirluormethyl-phenyl)-propionitril (viskoses Öl).
  • 2-(3-Äthoxycarbonyl-benzoyl)-2-amino-acetonitril-hydrochlorid Fp. 185 - 187°C (Zers.), Ausbeute: 56 % der Theorie; aus 2-(3-Äthoxycarbonyl-benzoyl)-acetonitril vom Fp. 90 - 920C über 3-(3-Äthioxycarbonyl-phenyl)-2-oximinio-3-oxo-propionitril vom Fp. 121 - 12300.
  • 2-Amino-2- (4-methoxycarbonyl-benzoyl )-acetonitril-hydrochlorid Festes Rohprodukt ohne Reinigung weiterverwendbar. Nur 80 S Wasserstoff-Aufnahme bei 9-stündiger Hydrierung bei 200C/5 at.
  • aus 2-(4-Methoxycarbonyl-benzoyl)-acetonitril vom Fp. 171 - .1730C Uber 3-(4-Methoxyearbonyl-phenyl)-2-oximino-3-oxo-propionitril vom Fp. 150 - 1520C (Zers.).
  • 2-Amino-2-(5.5-dichlor-benzoyl)-acetonitril-hydrochlorid Fp. 198 - 2040C (Zers.), Ausbeute: 75 S der Theorie; aus 2-(,5-Dichlor-benzoyl)-acetonitril vom Fp. 139 - 1410c über 3-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-oximino-3-oxo-propionitril vom Fp. 146 -1480C.
  • 2-Amino-2-(5-chlor-2-methoxy-benzoyl)-acetonitril-hydrochlorid Fp. 198 - 2000C (Zers.), Ausbeute: 47 % der Theorie; aus 2-(5-Chlor-2-methoxy-benzoyl)-acetonitril vom Fp. 91 - 920C Uber 3-(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-2-oximino-3-oxo-propionitril vom Fp. 110 - 112 C.
  • Beispiel F 2-Acetyl-2-amino-acetonitril-hydrochlorid 10,4 g (92,8 mMol) 2-Oximino-3-oxo-butyronitril vom Fp. 90 - 920C 0nach Gazz. chim. ital. 61, 53 (1931) aus Chlor-aceton Uber 1-Chlor-1-oximino-2-propanon in 46 %iger Ausbeute herstellbar] gibt man zur vorhydrierten Suspension von 6,0 g Palladium-Kohle (1O%ig) in 92,8 ml 2N-äthanolischer Salzsäure und hydriert bei 20°C/1 at unter Wasserkühlung. Nach 2 bis 3 Stunden sind 2 Xquivalente Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert den Katalysator ab und engt das gelbgrüne Filtrat im Vakuum bei 30 bis 500C ein. Den schwarzgrünen viskosen Eindampfrückstand verreibt man mit absolutem Xther, wobei Verfestigung eintritt. Man filtriert die Festsubstanz ab, wäscht sie mit absolutem Xther und trocknet sie bei 700C/20 Torr. Man erhält 5,1 g ockerfarbenes 2-Acetyl-2-aminoacetonitril-hydrochlorid vom Fp. 118 - 1220C (Zers.), das rasch weiter umzusetzen ist.
  • Beispiel G 5-Amino-4-benzoyl-2-methylmercapto-thiazol Zu einer gut gerührten Mischung von 97 ml (1,6 Mol) Schwefelkohlenstoff und 222 ml (1,6 Mol) Triäthylamin tropft man die U)-sung von 157 g (0,8 Mol) 2-Amino-2-benzoyl-acetonitril-hydrochlorid in 500 ml absolutem Ethanol unter KUhlung innerhalb 20 Minuten so, daß die Reaktionstemperatur +150C nicht überschreitet. Die fast homogene tiefbraune Reaktionslösung kUhlt man auf +50 C ab und tropft dann 800 ml 2N-Salzsäure bei 100 bis maximal 200C zu.
  • Den ausgefallenen braunen Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit Xther und trocknet ihn bei 800C/20 Torr. Man erhält so 171 g 5-Amino-4-benzoyl-2-mercapto-thiazol vom Fp. 199 - 2010C (Zers.), das für weitere Umsetzungen rein genug ist. Nach Umkristallisation aus Xthanol zeigen die gelbbraunen Kristalle einen Fp. 210 - 2120C (Zers.), Sintern ab 1700C.
  • Zu 119 g (0,505 Mol) 5-Amino-4-benzoyl-2-mercapto-thiazol in 600 ml Methanol gibt man eine Lösung von 28,2 g (0,505 Mol) Kaliumhydroxid in 350 ml Methanol. Man rührt eine Stunde bei 200C und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein. Den erhaltenen roten Schaum löst man in 1 1 Aceton. Dazu tropft man unter RUhren bei 0°C die Lösung von 34,1 ml (0,547 Mol) Methyljodid in 300 ml Aceton; anschließend rührt man 2 Tage bei 200C. Man dampft die Reaktionslösung im Vakuum ein und verteilt den schwarzroten Eindampfrückstand zwischen Chloroform und Wasser. Die getrocknete und filtrierte Chloroform-Lösung dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Den zähen Eindampfrückstand löst man in der Hitze in Tetrachlorkohlenstoff. Beim Abkühlen erfolgt Kristallisation. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit kaltem Methanol und trocknet bei 800C/20 Torr. Man erhält 77 g beigefarbenes 5-Amino-4-benzoyl-2-methylmercaptothiazol vom Fp. 120 - 122 0C. Aus der Mutterlauge erhält man durch Säulenchromatographie (Benzol/Aceton = 5/0,5) weitere 21 g vom Fp. 118 - 1200C.
  • Beispiel H 5-Amino-4-benzoyl-thiazol 60 g (0,254 Mol) 5-Amino-4-benzoyl-2-mercapto-thiazol erhitzt man in 900 ml absolutem Xthanol auf Rückfluß (Bad-Temperatur 1200C) und trägt unter raschem RUhren 15 mal im Abstand von 10 Minuten jeweils 20 g äthanolfeuchtes Raney-Nickel (insgesamt 300 g) ein.
  • Nach insgesamt 2 1/2 Stunden Reaktionszeit filtriert man den Katalysator heiß über eine Fritte mit Celite-Schicht ab und wäscht den Katalysator mit 300 ml heißem Xthanol und mit 300 ml heißem Chloroform aus. Die vereinigten Lösungen dampft man im Vakuum ein und reinigt den schwarzbraunen Eindampfrückstand (35 g) durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigester = 3/1). Man erhält 16,1 g (31 % der Theorie) beigefarbenes 5-Amino-4-benzoyl-thiazol vom Fp. 136 - 1400C (aus Äthanol).
  • Analog Beispiel H lassen sich herstellen: 5-Amino-4-(2-toluyl)-thiazol Fp. 117 - 1200C, Ausbeute: 20 S der Theorie, aus 5-Amino-2-mercapto-4-(2-toluyl)-thiazol vom Fp. 213-215 C (Zers.).
  • 5-Amino-4-(4-toluyl)-thiazol Fp. 115 - 1170C, Ausbeute: 23 S der Theorie, aus 5-Amino-2-mercapto-4-(4-toluyl)-thiazol (in Acetonitril) vom Fp. 212-215°C (Zers.).
  • 5-Amino-4-(2-methoxy-benzoyl)-thiazol Fp. 164 - 1670C, Ausbeute: 21 % der Theorie, aus 5-Amino-2-mercapto-4-(2-methoxy-benzoyl)-thiazol vom Fp. 206 2100C (Zers.).
  • 5-Amino-4-(3-methoxy-benzoyl)-thiazol als Rohprodukt weiter umgesetzt. Hauptfleck des DUnnschichtchromatogramms hat im Massenspektrugramm m/e = 234 (ber. 234). Rohausbeute: 27 % der Theorie, aus 5-Amino-2-mercapto-4-(3-methoxy-benzoyl)-thiazol (in Acetonitril) vom Fp. 196 - 2000C (Zers.).
  • 5-Amino-4-(4-methoxy-benzoyl)-thiazol Fp. 162 - 1650C, Ausbeute: 32 % der Theorie, aus 5-Amino-2-mercapto-4-(4-methoxy-benzoyl)-thiazol vom Fp. 204 207°C (Zers.).
  • 5-Amino-4-(2-chlor-benzoyl)-thiazol Fp. 158 - 1600C, Ausbeute: 11 % der Theorie, aus 5-Amino-4-(2-chlor-benzoyl)-2-mercapto-thiazol vom Fp. 245 -250°C (Zers.).
  • 5-Amino-4-(3-chlor-benzoyl)-thiazol Fp. 128 - 13O0C, Ausbeute: 10 % der Theorie, aus 5-Amino-4-(3-chlor-benzoyl)-2-mercapto-thiazol vom Fp. 208 -250°C (Zers.).
  • 5-Amino-4-(4-chlor-benzoyl)-thiazol Fp. 157 - 160 C, Ausbeute: 29 % der Theorie, aus 5-Amino-4-(4-chlor-benzoyl)-2-mercapto-thiazol vom Fp. 205 -2070C (Zers.) 5-Aminoi-4-(3-trifluormethyl-benzoyl)-thiazol viskoses öl (nach Säulenchromatographie); m/e - 272 (ber. 272); Ausbeute: 36 % der Theorie; aus 5-Amino-2-mercapto-4-(3-trifluormethyl-benzoyl)-thiazol vom Fp. 190 - 1930C (Zers.).
  • 4-(3-Äthoxycarbonyl-benzoyl-5-amino-thiazol viskoses öl (nach Säulenchromatographie); m/e = 276 (ber. 276), Ausbeute: 55 S der Theorie, aus 4-(3-Xthoxyearbonyl-benzoyl)-5-amino-2-mercapto-thiazol vom Fp. 168 - 1700C (Zers.).
  • 5-Amino-4-(4-methoxycarbonyl-benzoyl)-thiazol Ausbeute: 30 % der Theorie, als Rohprodukt (viskoses bl) weiter umgesetzt, aus 5-Amino-4-(4-methoxycarbonyl-benzoyl)-2-mercopto-thiazol vom Fp. 200 - 2100C.
  • 5-Amino-4-(,5-dichlor-benzoyi)-thiaeol Fp. 186 - 1900C (Zers.), Ausbeute: 27 % der Theorie, aus 5-Amino-4-(3,5-dichlor-benzoyl)-2-mercapto-thiazol vom Fp.
  • 147 - 1500C.
  • 5-Amino-4-(5-chlor-2-methoxy-benzoyl)-thioazol Fp. 157 - 1600C, Ausbeute: 28 S der Theorie, aus 5-Amino-4-(5-chlor-2-methoxy-benzoyl)-2-mercapto-thiazol vom Fp. 208 - 2100C (Zers.).
  • Beispiel I 5-Amino-4-benzoyl-thiazol Man überschichtet eine Lösung von 15 g Natrium-dithiotormiat in 50 ml Wasser mit 300 ml Äther und fügt unter RUhren rasch eine Suspension von 13 g 2-Amino-2-benzoyl-acetonitril-hydrochlorid in 50 ml Wasser zu. Man stellt den pH-Wert auf 7 ein und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man trennt die Xtherphase ab, trocknet, filtriert und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Durch Säulenchromatographie des EindamptrUckstandes an Kieselgel (Benr sol/Essigester - 5/1) erhält man 5-Amino-4-benzoyl-thiazol vom Fp. 138 - 140°C, m/e - 204 (ber. 204).
  • Beispiel J 5-Amino-4-benzoyl-thiazol Zu 5 g 5-Amino-4-benzoyl-2-methylmercapto-thiazol in 70 ml Xthanol gibt man unter Rühren und Rückfluß portionsweise 30 g Raney-Nickel (äthanolfeucht). Nach insgesamt 2 1/2 Stunden Rühren und Erhitzen filtriert man und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel (Toluol/Essigester = 3/1) erhält man 1,1 g 5-Amino-4-benzoyl-thiazol vom Fp.
  • 138 - 1420C.
  • Beispiel K a) 5-Amino-4-benzoyl-thiazol 80 g 5-Amino-4-benzoyl-2-methylmercapto-thiazol und 100 g Acetylchlorid erhitzt man zusammen in 1,5 1 absolutem Toluol 2 Stunden auf Rückfluß. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, verteilt den Eindampfrückstand zwischen Chloroform und Wasser und dampft die getrocknete und filtrierte Chloroformphase im Vakuum ein. Das erhaltene dunkelrote öl kristallisiert in Xther.
  • Man filtriert, trocknet und erhält 40,5 g gelbbraunes 5-Acetylamino-4-benzoyl-2-methylmercapto-thiazol vom Fp. 88 - 900C.
  • Man rührt 40 g 5-Acetylamino-4-benzoyl-2-methylmercapto-thiazol in 2,5 1 absolutem Xthanol und gibt unter Erhitzen auf Rückfluß (Bad 1300C) 300 g Raney-Nickel (äthanolfeucht) portionsweise innerhalb 4 Stunden zu. Nach insgesamt 4 1/2 Stunden filtriert man und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Durch SSulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigester = 5/1) und anschließende Kristallisation aus Cyclohexan erhält man 15,8 g (47 % der Theorie) gelbes 5-Acetylamino-4-benzoyl-thiazol vom Pp. 75-770C0 29 g 5-Acetylamino-4-benzoyl-thiazol erhitzt man in 290 ml halbkonzentrierter Salzsäure 30 Minuten in einem Bad von 1400C.
  • Man gibt etwas Aktivkohle hinzu und filtriert heiß über Celite.
  • Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und reinigt durch SSulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigester = 5/1). Man erhält 12 g (50 % der Theorie) beigefarbenes 5-Amino-4-benzoylthiazol vom Fp. 138 - 1400C.
  • b) Eine Suspension von 4,7 g 5-Amino-4-benzoyl-2-mercapto-thiazol in 30 ml absolutem Toluol versetzt man unter Rühren und Erhitzen auf 120 - 140°C mit 2,9 ml Acetylchlorid. Nach 60 Minuten dampft man die fast klare dunkelbraune Lösung im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Aceton = 3/0,3) erhält man 1,9 g hellgelbes 5-Acetylamino-2-acetylthio-4-benzoylthiazol vom Fp. 75 - 770C (Zers.). (Man kann auch auf die Säulenchromatographie verzichten und den rohen Eindampirückstand weiterverarbeiten).
  • 0,40 g 5-Acetylamino-2-acetylthio-4-benzoyl-thiazol löst man in einem Gemisch von 20 ml 2N-Ammoniak, 10 ml Wasser und soviel Methanol, daß eine klare dunkelbraune Lösung entsteht. Nach 30 Minuten Rühren bei 200C tropft man die Lösung in ein Gemisch von Eis und überschüssiger Salzsäure ein. Den ausgefallenen hellgelben Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit Wasser, löst ihn in Chloroform und dampft die getrocknete und filtrierte Chloroformphase ein. Den Rückstand verreibt man mit wenig Methanol, filtriert ihn ab und trocknet bei 1000C/20 Torr. Man erhält 0,28 g hellgelbes 5-Acetylamino-4-benzoyl-2-mercaptothiazol vom Fp. 225 - 230°C (Zers.), Sintern ab 220°C.
  • 0,6 g 5-Acetylamino-4-benzoyl-2-mercapto-thiazol rührt man in 30 ml absolutem Xthanol bei 1200C mit 5 g Raney-Nickel (äthanolfeucht). Nach einer Stunde filtriert man und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Essigester = 5/1) und durch Kristallisation aus Cyclohexan gewinnt man 0,12 g hellgelbes 5-Acetylamino-4-benzoylthiazol vom Fp. 75 - 770C.
  • Durch dessen Verseifung in halbkonzentrierter Salzsäure wie im voranstehenden Beispiel a) erhält man 5-Amino-4-benzoyl-thiazol vom Fp. 137 - 14000.
  • Beispiel L 5-Amino-4-(3-phenyl-propionyl)-thiazol-hydrochlorid In eine Grignard-Lösung, die man aus 12 g (0,5 Mol) Magnesiumspänen und 70 g (0,5 Mol) 2-Phenäthylchlorid in 500 ml absolutem ether bereitet hat, tropft man eine Lösung von 12,5 g (0,1 Mol) 5-Amino-4-cyano-thiazol /J. Chem. Soc. 1959, 4040] in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man erhitzt anschließend 36 Stunden auf Rückfluß, zersetzt mit Wasser und extrahiert mit Essigester. Nach Trocknen, Filtrieren und Eindampfen des Extraktes im Vakuum reinigt man den Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigester = 3/2). Die Base ergibt in Aceton mit isopropanolischer Salzsäure das kristalline Hydrochlorid.
  • Ausbeute: 6,6 g (24 % der Theorie), Fp. 173 - 17500 (Zers.).
  • Analog Beispiel L lassen sich herstellen: 5-Amino-4-(3-methyl-butyryl)-thiazol-hydrochlorid Fp. 175 - 17700 (Zers.), Ausbeute: 25 % der Theorie, aus Isobutyl-magnesium-bromid und 5-Amino-4-cyano-thiazol.
  • 4-Acetyl-5-amino-thiazol schmilzt bei 122 - 130°C, verfestigt sich wieder und verflüssigt sich abermals zwischen 1500 und 170°C; m/e = 142 (ber. 142); Ausbeute: 19 % der Theorie, aus Methyl-magnesium-jodid und 5-Amino-4-cyano-thiazol.
  • 5-Amino-4-benzoyl-thiazol Fp. 136 - 139 0C, Ausbeute: 31 % der Theorie; aus Pheny 1-magnes i um-b romi d und 5-Amino- 4- cyano-thi azol.
  • Beispiel M 5-Amino-4-(3-fluor-benzoyl)-thiazol Man tropft eine Lösung von 35 g (0,2 Mol) 1-Brom-3-fluor-benzol in 200 ml absolutem Xther zu 4,86 g (0,2 Mol) Magnesiurnspänen (die mit absolutem Äther bedeckt und mit einem Jodkörnchen aktiviert sind), so daß leichter Rückfluß erhalten bleibt. Man rührt 30 Minuten bei 200C nach und tropft zur Lösung des Grignard-Reagens eine Lösung von 6,25 g (0,05 Mol) 5-Amino-4-cyano-thiazol in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran, wobei leichter Rückt luß einsetzt. Anschließend erwärmt man das Reaktionsgemisch 15 Minuten im Bad von 600C und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Dabei fällt ein dunkelrotes Öl aus.
  • Man gießt das gesamte Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser, überschichtet mit Xther und sauert unter RUhren mit 2N-Salzsäure bis pH t 3 an. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase noch einmal mit Xther und zweimal mit Essigester. Die vereinigten organischen Phasen schüttelt man einmal mit Wasser, trocknet und filtriert sie und dampft im Vakuum ein. Man erhält einen dunkelroten viskosen Eindampfrückstand (12 g), der im D(1nnschichtchromatogramm (Benzol/Aceton = 4/1) zwei etwas Uberlappende Hauptflecken zeigt. Beide Flecken enthalten m/e t 222 (ber. 222), der obere Fleck zusätzlich noch m/e = 140 und der untere Fleck zusätzlich m/e = 261. Der rohe Eindampfrückstand eignet sich zur weiteren Umsetzung.
  • Analog Beispiel M lassen sich herstellen: 5-Amino-4-(4-fluor-benzoyl)-thiazol durch Umsetzung einer Grignard-Lösung, bereitet aus 70 g (0,4 Mol) 1--Brom-4-fluor-benzol und 9,7 g (0,4 Mol) Magnesium in 200 ml absolutem Xther, mit 12,5 g (0,1 Mol) 5-Amino-4-cyano-thiazol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Beim Extrahieren des angesäuerten Reaktionsgemisches fällt eine Festsubstanz (11,5 g) aus, von der man abfiltriert. Das mit Essigester aus der wässrigen Phase extrahierte Rohprodukt (22 g, schwarzrotes Öl) und die Festsubstanz setzt man roh weiter um.
  • 5-Amino-4-(3-brom-benzoyl)-thiazol durch Umsetzung einer Grignard-Lösung, bereitet aus 47,2 g (0,2 Mol) 1,3-Dibrom-benzol und 4,86 g (0,2 Mol) Magnesium in 200 ml absolutem Benzol und 80 ml absolutem Xther Analog Chem.
  • Ber. 100, 303 (1967)/, mit 6,25g (0,05 Mol) 5-Amino-4-cyanothiazol in 50 ml Tetrahydrofuran. Nach dem Ansäuern des Reaktionsgemisches extrahiert man dreimal mit Chloroform. Man erhält ein Rohprodukt (20 g; rotbraunes bl, starker Geruch nach Brombenzol), das sich für die weitere Umsetzung eignet.
  • 5-Amino-4-(3-toluyl)-thiazol durch Umsetzung einer Arignard-Lösung, bereitet aus 20,5 g (0,12 Mol) 3-Brom-toluol und 2,92 g (0,12 Mol) Magnesium in 100 ml absolutem äther, mit 3,75 g (0,03 Mol) 5-Amino-4-cyanothiazol in 90 ml absolutem Tetrahydrofuran. Durch Ausäthern des angesäuerten Reaktionsgemisches erhält man ein rotbraunes Öl (6,7 g), das sich fUr die weitere Umsetzung eignet. Der Hauptfleck im DUnnschichtchromatogramm zeigt m/e : 218 (ber. 218), daneben m/e * 317).
  • Beispiel N 4-Acetyl-5-amino-thiazol a) fiu einem Gemisch von 40,5 ml (0,668 Mol) Schwefelkohlenstoff und 92,5 ml (0,668 Mol) Triäthylamin gibt man bei +150C eine Suspension von 45 g (0,334 Mol) 2-Acetyl-2-amino-acetonitrilhydrochlorid in 500 ml Äthanol, rührt eine Stunde, kühlt auf 0°C ab und säuert vorsichtig mit äthanolischer Salzsäure an.
  • Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit Aceton, vereinigt das Filtrat mit der Aceton-Lösung und engt im Vakuum auf 300 ml ein. Beim Stehen über Nacht fällt eine weitere Menge Niederschlag (TriSthylamin-hydrochlorid) aus, den man abfiltriert. Den Filtrat-Eindampfrückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/ Aceton = 2/1) und erhält 17 g (29 % der Theorie) hellbraunes 4-Acetyl-5-amino-2-mercapto-thiazol vom Fp. 195 - 2000C (Zers.), das für weitere Umsetzungen rein genug ist. Eine durch Kristallisation aus Aceton gereinigte Probe zeigt einen Fp. 212 -2150C (Zers.).
  • 7,8 g (0,045 Mol) 4-Acetyl-5-amino-2-mercapto-thiazol erhitzt man in 120 ml Äthanol im Bad von 130°C und gibt dazu unter Rühren 20 g und nach 30 Minuten weitere 30 g Raney-Nickel (äthanolfeucht). Nach 2 Stunden filtriert man, dampft im Vakuum ein und reinigt den Eindampfrückstand durch SSulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Aceton : 2/1). Aus den Fraktionen, die im Dünnschichtchromatogramm den oberen Hauptfleck enthalten, gewinnt man durch Eindampfen und Kristallisation aus Aceton 0,57 g (9 S der Theorie) hellbraunes 4-Acetyl-5-amino-thiazol, das bei 122 - 1300C schmilzt, sich oberhalb 1300C wieder verfestigt und zwischen 1500 und 1700C wieder verflüssigt. Die Mutterlauge (0,7 g) besteht überwiegend aus 4-Acetyl-5-aminothiazol und ist für weitere Umsetzungen geeignet.
  • b) 0,20 g (1,15 mMol) 4-Acetyl-5-amino-2-mercapto-thiazol erhitzt man in 0,60 g (5,75 mMol) Acetanhydrid 20 Minuten auf 1400C.
  • Nach Abkühlen und Stehenlassen fällt ein Niederschlag aus, den man abfiltriert und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Essigester = 2/1) reinigt. Aus den Fraktionen, die den oberen Hauptfleck enthalten, isoliert man 50 mg (18 S der Theorie) hellbraunes -Acetyl-5-acetylamino-2-acetylthio-thiazol vom Fp. 140-1420C. Dieses löst man in 2 ml Methanol und versetzt tropfenweise mit 2N-Ammoniak, bis pH 7 bis 8 erreicht ist.
  • Nach 30 Minuten stellt man mit 2N-Salzsäure sauer und dampft im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand verteilt man zwischen Wasser und Essigester, wäscht den Essigester-Extrakt mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft im Vakuum bis zur ersten Trübung ein. Dabei kristallisieren 10 mg graubraunes 4-Acetyl-5-acetylamino-2-mercapto-thiazol vom Fp. 245 - 2480C aus. (Man kann zweckmäßigerweise auch das rohe 4-Acetyl-5-acetylamino-2-acetylthio-thiazol zu 4-Acetyl-5-acetylamino-2-mercapto-thiazol umsetzen).
  • 8 mg iI-Acetyl-5-acetylamino-2-mercapto-thiazol erhitzt man in 2 ml Ethanol bei RUckflußtemperatur 30 Minuten mit 100 mg Raney-Nickel (äthanolfeucht). Man filtriert und dampft im Vakuum ein und erhält 2 mg rohes 4-Acetyl-5-acetylamino-thiazol /m/e des Dünnschichtchromatogramm-Hauptfleckes: 184 (ber. 184),.
  • Das rohe 4-Acetyl-5-acetylamino-thiazol erhitzt man mit 0,5 ml halbkonzentrierter Salzsäure 15 Minuten bei 1300 C. Im Dünnschichtchromatogramm erkennt man den mit 4-Acetyl-5-aminothiazol identischen Fleck (m/e = 142 (ber. 142)).
  • Beispiel 0 5-Amino-4-benzoyl-2-phenyl-thiazol Zu einem Gemisch von 20 g (0,11 Mol) Dithiobenzoesäure-ãthylester und 33,3 g (0,33 Mol) Triäthylamin tropft man bei +100 bis +150C eine Suspension von 19,6 g (0,10 Mol) 2-Amino-2-benzoyl-acetonitril-hydrochlorid in 50 ml Xthanol. Nach 2 Stunden Rühren säuert man mit 2N-Salzsäure an und äthert aus. Man trocknet, filtriert und dampft den Xther-Extrakt ein. Den Eindampfrückstand kocht man mehrmals mit Petroläther aus. Den ungelösten öligen Anteil kristallisiert man aus Methanol und erhält 10 g (35 S der Theorie) 5-Amino-4-benzoyl-2-phenyl-thiazol vom Fp. 138 - 1400C.
  • Analog Beispiel 0 läßt sich herstellen: 5-Amino-4-benzoyl-2-propyl-thiazol Fp. 64-660C, Ausbeute: 26 S der Theorie, aus Dithiobuttersäure-äthylester mit 2-Amino-2-benzoyl-acetonitrilhydrochlorid in Gegenwart von Triäthylamin in Methanol.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in den nachstehenden Beispielen 1 - 21 beschrieben: Beispiel 1 10-Phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazol[5',4'-5,6]pyrido[3,2-c] azepin-semihydrat und 10-Phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazol[5',4'-5,6]pyrido[3,2-c] azepin Man trägt ein fein pulverisiertes Gemisch von 7,40 g (36,2 mMol) 4-Amino-5-benzoyl-thiazol und 8,15 g (54,3 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 37 g Polyphosphorsäure ein und erhitzt unter RUhren 20 Minuten in einem vorgeheizten Bad von 1500C. Danach kühlt man auf 1000C ab, versetzt mit Wasser (ca. 100 ml), stellt in Gegenwart von Chloroform mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mehrfach mit Chloroform. Die vereinigten Chlorotorm-Extrakte (ca. 1 1) trocknet man über Natriumsulfat, filtriert sie und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene dunkelrote öl reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol/ konz. Ammoniak = 50/10/0,5). Aus den Fraktionen, die im Dünnschichtchromatogramm den oberen Hauptfleck zeigen, isoliert man beim Eindampfen ein hellbraunes bl. Durch Kristallisation aus Methanol und dann aus Aceton erhält man 0,9 g (8,8 S der Theorie) hellbraunes 10-Phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazol[5',4'-5,6] pyrido[3,2-c]azepin-semihydrat vom Fp. 166-1700C.
  • Aus den Fraktionen, die im DUnnschichtchromatogramm den unteren Hauptfleck zeigen, isoliert man ein goldgelbes Öl. Durch Kristallisation aus Aceton erhält man 4,8 g (47 S der Theorie) fast farbloses 10-Phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-7H-thiazol[5',4'-5,6]pyrido-[2,3-d]azepin vom Fp. 148 - 1500C.
  • Analog Beispiel 1 erhält man 2-Isopropyl-10-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazol[5',4'-5,6]-pyrido[3,2-c]azepin Fp. 110 - 113°C (aus Aceton); Ausbeute: 6,4 % der Theorie und 2-Isopropyl-10-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-7H-thiazol[5',4'-5,6]-pyrido[3,2-d]azepin-hydrat Fp. 90 - 950C (aus Aceton); Ausbeute: 29 S der Theorie, aus 5,5 g 4-Amino-5-benzoyl-2-isopropyl-thiazol mit 5,5 g Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 27 g Polyphosphorsäure.
  • 10-methyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazol[5',4'-5,6]-pyrido[3,2-c]-azepin Fp. 200 203°C (aus Aceton/Methanol); Ausbeute: 4 % der Theorie, und 10-Methyl-5,6,7,9-tetrahydro-thiazol[5',4'-5,6]-pyrido[3,2-d]-azepin Fp. 178 - 1810C (aus Isopropanol), Ausbeute: 27 S der Theorie, aus 11,5 g 5-Acetyl-4-amino-thiazol und 18 g Hexahydro-4-azepinonhydrochlorid in 60 g Polyphosphorsäure.
  • Kieselgel-Säulenchromatorgraphie (Methylenchlorid/Methanol/konz.
  • Ammoniak = 50/10/1).
  • 2-Hydroxy-10-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazol[5',4'-5,6]-pyrido[3,2-c]azepin Fp. 248 - 2500C (Zers.), Ausbeute: 5 S der Theorie, und 2-Hydroxy-10-phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazol[5',4'-5,6]-pyrido[3,2-d]azepin Fp. 255 - 2600C (Zers.), Ausbeute: 10 S der Theorie, aus 3,0 g 4-Amino-5-benzoyl-2-chlor-thiazol und 2,5 g Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 15 g Polyphosphorsäure bei 1300C (15 Minuten).
  • Beispiel 2 7-Äthoxycarbonyl-10-methyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazol[5',4'-5,6]-pyrido[3,2-c]azepin Zu einer Suspension von 2,5 g (11,4 mMol) 10-Methyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[5',4'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin in 40 ml Benzol und 2,30 g (22,8 mMol) Triäthylamin gibt man 2,46 g (22,8 mMol) Chlorameinsäure-äthylester und rührt 2 Stunden bei 200C. Man verdünnt mit Chloroform auf 200 ml, schüttelt zweimal mit 2N-Natronlauge und einmal mit Wasser aus, trocknet, filtriert und dampft im Vakuum ein. Nach einer Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Aceton = 1/1) gewinnt man durch Kristallisation aus Aceton 2,25 g (68 % der Theorie) farbloses 7-Xthoxycarbonyl-10-methyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazol[5',4'-5,6]-pyrido[3,2-d]-azepin vom Fp. 179 - 1800C.
  • Analog Beispiel 2 erhält man 7-Äthoxycarbonyl-10-phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-[5',4'-5,6]-pyrido[3,2-d]azepin Fp. 153 - 1550C (aus Aceton), Ausbeute: 53 % der Theorie (ohne Säulenchromatographie); aus 1,8 g 10-phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[5',4'-5,6]-pyrido/2,3-d/azepin und 1,4 g Chlorameisensäureäthylester in 40 ml Benzol und 1,3 g Triäthylamin.
  • 7-Äthoxycarbonyl-2-isopropyl-10-phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[5',4'-5,6]-pyrido[2,3-d]azepin Fp. 115 - 1170C (aus Äther), Ausbeute: 63 S der Theorie, aus 2,4 g 2-Isopropyl-10-phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-L5',4e-5,6/pyridoL2,3-d7azepin und 1,66 g Chlorameisensäureäthylester in 30 ml Benzol und 1,55 g Triäthylamin.
  • Beispiel 3 6-Benzyl-8-phenyl-5,7dihydro-6H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-c] pyrrol Ein Gemisch von 12,0 g (59 mMol) 5-Amino-4-benzoyl-thiazol und 12,3 g (71 mMol) 1-Benzyl-3-pyrrolidinon rührt man in 60 g Polyphosphorsäure 35 Minuten in einem auf 1200C vorgeheizten Bad. Man kühlt auf 900C ab, versetzt mit Wasser, unterschichtet mit Chloroform und stellt durch Zugabe von halbkonzentriertem Ammoniak alkalisch. Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, trocknet und filtriert die vereinigten Extrakte. Den Chloroform-Eindampfrückstand (20 g; schwarz, viskos) reinigt man durch SOulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 1/1). Aus den entsprechenden Fraktionen erhält man einen schwarz gefärbten Eindampfrückstand. Durch Kristallisation aus Essigester und Umkristallisation aus Aceton erhält man 4,75 g (23 % der Theorie) gelbes 6-Benzyl-8-phenyl-5,7-dihydro-6H-thiazolo/4',5'-5,6/pyrido/2,3-c7pyrrol vom Fp. 143 -0 145 C sowie aus der Mutterlauge weitere 8 g (halbfest, etwas verunreinigt).
  • Beispiel 4 7-Äthoxycarbonyl-8-phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazol[5',4'-5,6]-pyrido[3,2-c]pyrrol Eine Lösung von 2,4 g (7 mMol) 6-Benzyl-8-phenyl-5,7-dihydro-6H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-c]pyrrol in 25 ml Methylenchlorid versetzt man bei -5°C unter Rühren tropfenweise mit 0,76 g (7 mMol) ChlorameisensSure-Sthylester und läßt dann auf Raumtemperatur kommen. Nach Stehen über Nacht dampft man im Vakuum ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Aceton um. Man erhält 2,0 g (83 S der Theorie) beiges 6-Xthoxyearbonyl-8-pheny1-5,7-dihydro-6H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-c]pyrrol vom Fp. 182 - 1840C.
  • Beispiel 5 8-Phenyl-5,7-dihydro-6H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-c]pyrrol 50 mg 6-Äthoxycarbonyl-8-phenyl-5,7-dihydro-6H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido/2,3-c/pyrrol erhitzt man in 5 ml 3/4 konzentrierter Salzsäure 8 Stunden im Bad von 1400C auf Rückfluß. Neben einer geringen Menge Ausgangsprodukt sind laut DUnnschichtchromatogramm im Rohprodukt zwei polare Substanzen vorhanden, von denen die weniger polare Substanz Lm/e t 253 (ber. 253)] die gewünschte ist.
  • Beispiel 6 9-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-c] pyridin Ein fein pulverisiertes Oemisch von 6,0 g (29,4 mMol) 5-Amino-4-benzoyl-thiazol und 6,8 g (44,3 mMol) 4-Piperidon-hyarochlorid rührt man 30 Minuten in 30 g Polyphosphorsäure in einem vorgeheizten Bad von 1400C. Man kühlt ab und versetzt portionsweise unter Eiskühlung mit Wasser, unterschichtet mit Chloroform und alkalisiert mit halbkonzentriertem Ammoniak. Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet, filtriert und engt im Vakuum bis zur ersten Trübung ein.
  • Man kühlt ab, filtriert von der ausgefallenen hellbraunen Substanz ab und kristallisiert diese unter Aktivkohle-Zusatz aus Aceton um.
  • Man erhält 3,8 g (49 % der Theorie) schwach gelbstichiges 9-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]pyridin vom Fp. 180 - 1810C. In der Mutterlauge (3,5 g) ist weitere Substanz enthalten.
  • Beispiel 7 7-Äthoxycarbonyl-9-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5'-5,6] pyrido[3,2-c]pyridin Man rührt 2,5 g (9,4 mMol) 9-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo-9',5'-5,pyridoE3,2-ç7pyridin zusammen mit 1,90g (18,8 mMol) Triäthylamin und 2,04 g (18,8 mMol) Chlorameisensäure-äthylester in 50 ml Benzol über Nacht bei 200C. Man verdünnt mit Benzol auf 200 ml, schüttelt zweimal mit 2N-Natronlauge und einmal mit Wasser aus, trocknet, filtriert und dampft ein. Den Eindampfrückstand reinigt man säulenchromatographisch an Kieselgel (Benzol/Essigester = 5/1). Das dabei isolierte hellgelbe öl kristallisiert man aus Äther und erhält 1,9 g (60 % der Theorie) hellgelbes 7-Xthoxycarbonyl-9-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido 9,2-c7pyridin vom Fp. 118 - 121 0C.
  • Beispiel 8 7-Benzyl-9-phneyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido-L3 .2-c7pyridin Man erhitzt 1,5 g (5,6 mMol) 9-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo-/4e,5'-5,«7pyrido/3,2-cepyridin zusammen mit 1,13 g (11,2 mMol) Triäthylamin und 1,42 g (11,2 mMol) Benzylchlorid in 30 ml Benzol 9 Stunden auf Rückfluß, verdünnt dann mit Chloroform und schüttelt mit 2N-Natronlauge und mit Wasser aus. Den in üblicher Weise durch Trocknen, Filtrieren und Eindampfen im Vakuum erhaltenen Rückstand reinigt man säulenchromatographisch an Kieselgel <Benzol/Essigester = 2/1). Man erhält 1,1 g (55 % der Theorie) hellgelbes 7-Benzyl-9-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]pyri din vom Fp. 190 - 1950C.
  • Beispiel 9 9-Phenyl-7-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido-[3,2-c]pyridin Man erhitzt 1,6 g (6 mMol) 9-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]pyridin zusammen mit 1,121 g (12 mMol) Triäthylamin, 1,27 g (12 mMol) Natriumcarbonat und 6,0 g (48 mMol) Propylbromid in 30 ml Benzol 24 Stunden auf RÜckrluB. Dann verdünnt man mit Toluol und wäscht mehrfach mit Wasser. Das nach Einengen der organischen Phase erhaltene harzige Rohprodukt reinigt man säulenchromatographisch an Kieselgel (Benzol/Aceton/Methanol 4/2/0,5). Man erhält durch Kristallisation aus Xther 0,8 g beigefarbenes 9-Phenyl-7-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[3,2-c]pyridin vom Fp. 93-950C.
  • Beispiel 10 6-Benzyl-9-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido 2,3-£/pyridin Eine fein verriebene Mischung von 10,0 g (49 mMol) 5-Amino-4-benzoyl-thiazol und 13,5 g (60 mMol) 1-Benzyl-3-piperidon-hydrochlorid erhitzt man in 50 g Polyphosphorsäure eine Stunde in einem vorgeheizten Bad von 1400C unter Rühren. Man setzt zur noch 900C warmen Reaktionsmischung Wasser, unterschichtet unter Eiskühlung mit Chloroform, stellt mit halbkonz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mehrfach mit Chloroform. Den in üblicher Weise erhaltenen Chloroform-Eindampfrückstand reinigt man säulenchromatographisch an Kieselgel (Benzol/Essigester = 1/1). Aus dem dabei erhaltenen Rohprodukt (10 g, schwarzbraun, viskos) gewinnt man durch Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von Aktivkohle 5,5 g (31 S der Theorie) hellbraunes 6-Benzyl-9-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrothiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-c]pyridin vom Fp. 146 - 1500C.
  • Beispiel 11 6-Äthoxycarbonyl-9-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5'-5,6] pyridoL2.3-c/pyridin ~ ~ Zu einer Lösung von 5,2 g (14,5 mMol) 6-Benzyl-9-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-c]pyridin in 50 ml Methylenchlorid tropft man bei -50C 4,72 g (43,5 mMol) Chlorameisensäureäthylester. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt über Nacht. Man verdünnt mit Chloroform, schüttelt dreimal mit 2N-Natronlauge und einmal mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft im Vakuum ein. Den viskosen RUckstand reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Toluol/Aceton = 5/1). Durch Kristallisation aus Xther und Waschen mit Xther/Aceton (3/1) erhält man 3,75 g (76 S der Theorie) farbloses 6-Xthoxycarbonyl-9-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo/4',5'-5,67pyrido/2,3-c/pyridin vom Fp. 106 -1100C.
  • Beispiel 12 9-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-c]-pyridin x 1 Fumarsäure Unter gutem Rühren erhitzt man ein Gemisch von 5,5 g (27 mMol) 5-Amino-4-benzoyl-thiazol und 6,0 g (44,2 mMol) 3-Piperidonhydrochlorid in 30 g Polyphosphorsäure 45 Minuten in einem vorgeheizten Bad von 130 C. Unter Kühlung versetzt man mit Wasser und alkalisiert mit halbkonzentriertem Ammoniak und extrahiert mit Chloroform. Den Chloroform-Eindampfrückstand reinigt man säulenchromatographisch an Kieselgel (Chlorororm/Xthanol/konz. Ammoniak 60/10/0,5). Man isoliert durch Kristallisation aus Aceton und Xther 0,55 g hellbraunes 9-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[2,3-c]pyridin-semihydrat vom Fp. 125 - 1300C (Zers.). Mit Fumarsäure in Methanol bildet dieses ein kristallines Salz.
  • Ausbeute: 0,53 g 9-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo/4',5'-5r67-pyrido[2,3-c]pyridin x 1 Fumarsäure vom Fp. 165 - 170°C (Zers.).
  • Beispiel 13 9-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-c]-pyridin-semihydrat Man erhitzt 2,0 g (5,9 mMol) 6-Äthoxycarbonyl-9-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazoloL4',5'-5,67pyrido5,3-c7pyridin und 6,6 g (118 mMol) Kaliumhydroxid zusammen in 50 ml Xthanol bei 1300C unter schwachem vermindertem Druck so, daß der überwiegende Teil des Xthanols rasch entfernt wird. Nach 30 Minuten hat das hellbraune Reaktionsgemisch eine sirupartige Konsistenz. Dann kühlt man ab, löst konzentriert in Wasser, extrahiert mehrfach mit Chloroform (Extrakt 0,2 g), dampft die wässrige Phase im Vakuum zur Trockne ein und digeriert den Eindampfrückstand mehrrach mit heißem Chloroform. Die filtrierten Chloroform-Extrakte dampft man ein und reinigt den Rückstand zweimal säulenchromatographisch an Kieselgel ( (Chloroform/Xthanol/konz. Ammoniak = 60/5/0,5). Man erhält ein dunkelbraunes bl, das aus Xther kristallisiert.
  • Ausbeute: 80 mg 9-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo/4',5'-5,6/-pyridot2,3-c7pyridin-semihydrat vom Fp. 115 - 1300C (Zers.).
  • Beispiel 14 10-Phenyl-5,7,8,9-tetrahydro-6H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-c]-azepin Man rührt ein Gemisch von 6,0 g (29,4 mMol) 5-Amino-4-benzoylthiazol und 6,6 g (44,1 mMol) Hexahydro-3-azepinon-hydrochlorid in 30 g Polyphosphorsäure 45 Minuten in einem Bad von 1200C. Nach Abkühlung auf 90 0C versetzt man mit Wasser, kühlt mit Eis, unterschichtet mit Chloroform und stellt mit halbkonzentriertem Ammoniak alkalisch. Man extrahiert noch zweimal mit Chloroform und arbeitet die vereinigten Extrakte in üblicher Weise taschen mit Wasser, Trocknen, Filtrieren, Eindampfen im Vakuum) auf. Den erhaltenen Eindampfrückstand reinigt man säulenchromatographisch an Kieselgel (Chloroform/Xthanol = 3/1) und gewinnt aus dem Eindampfrückstand der einheitlichen Fraktionen nach Klärung mit Aktivkohle durch zweimaliges Kristallisieren aus Aceton 3,4 g (41 S der Theorie) beigefarbenes 10-Phenyl-5,7,8,9-tetrahydro-6H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[2,3-c]azepin vom Fp. 140 - 1430C.
  • Beispiel 15 6-Benzyl-10-phenyl-5,7,8,9-tetrahydro-6H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyridoL-2. 3-azepin Man rührt ein Gemisch von 6,0 g (29,4 mMol) 5-Amino-4-benzoylthiazol und 10,6 g (44,1 mMol) 1-Benzyl-hexahydro-3-azepinonhydrochlorid in 30 g Polyphosphorsäure eine Stunde in einem Bad von 1200C. Man versetzt noch warm mit Wasser, kühlt ab, gibt Chloroform zu und stellt mit halbkonzentriertem Ammoniak alkalisch.
  • Dabei fällt ein Niederschlag aus, den man abfiltriert und verwirft.
  • Man extrahiert die wässrige Phase noch zweimal mit Chloroform und dampft die vereinigten Chloroform-Extrakte ein. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel, Kristallisation aus Aceton und Waschen mit Xther erhält man 3,2 g (29 % der Theorie) beigefarbenes 6-Benzyl-10-phenyl-5,7,8,9-tetrahydro-6H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido-/2,3-c/azepin vom Fp. 146 - 148°C.
  • Beispiel 16 6-Äthoxycarbonyl-10-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-6H-thiazolo[4',5'-5,pyrido/2 .3-Jazepin a) aus 1,3 g (3,5 mMol) 6-Benzyl-10-phenyl-5,7,8,9-tetrahydro-6H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-c]azepin in 15 ml Methylenchlorid durch Umsatz mit 0,38 g (3,5 mMol) ChlorameisensSureäthylester zunächst bei -50C, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von Chloroform wird mit 2N-Natronlauge und mit Wasser gewaschen, die organische Phase nach Trocknen filtriert und eingedampft im Vakuum. Die Kristallisation erfolgt in Aceton und die Umkristallisation aus Xthanol.
  • Ausbeute: 1,0 g (81 S der Theorie) fast farblose Kristalle vom Fp. 163 - 165 0C.
  • b) aus 1,2 g (4,25 mMol) 10-Phenyl-5,7,8,9-tetrahydro-6H-thiazolo-/4',5'-5,6/pyridot2,3-g/azepin in 30 ml Benzol durch Umsatz mit 0,92 g (8,5 mMol) Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart von 0,86 g (8,5 mMol) Triäthylamin. Nach einer Stunde bei 200C gibt man Chloroform hinzu, wäscht die organische Phase mit 2N-Natronlauge und mit Wasser. Nach Trocknen und Filtrieren der organischen Phase wird im Vakuum eingeengt. Die Kristallisation erfolgt aus Ethanol nach Klärung mit Aktivkohle.
  • Ausbeute: 0,9 g (60 % der Theorie) fast farblose Kristalle vom Fp. 162 - 1650C.
  • Beispiel 17 2-Methylmercapto-10-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]azepin und 2-Methylmercapto-10-phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]azepin-semihydrat Man rührt ein fein verriebenes Gemisch von 8,0 g (24,4 mMol) 5-Amino-4-benzoyl-2-methylmercapto-thiazol und 5,5 g (36,6 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 40 g Polyphosphorsäure 20 Minuten in einem vorgeheizten Bad von 1300C. Zum noch 900C warmen Reaktionsgemisch gibt man Wasser, kUhlt mit Eis ab, stellt mit halbkonzentriertem Ammoniak alkalisch und extrahiert dreimal mit Chloroform. Die vereinigten Extrakte schüttelt man einmal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 6/1) isoliert man aus den Fraktionen, die im Dünnschichtchromatogramm den oberen Hauptfleck enthalten, durch Kristallisation aus Aceton unter Zugabe von Aktivkohle und Trocknung bei 100°C/0,1 Torr 1,0 g (12 % der Theorie) 2-Methylmercapto-10-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6JpyridoC3,2-cj?azepin vom Fp. 155 - 1570C.
  • Entsprechend gewinnt man aus den Fraktionen, die im Dünnschichtchromatogramm den unteren Hauptfleck enthalten, 3,5 g (43 % der Theorie) 2-Methylmercapto-10-phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]azepin-semihydrat vom Fp. 137 - 140°C.
  • Analog Beispiel 17 erhält man: 10-Phenyl-2-propyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6] pyridoL3.2-Ç7azepin-hydrochlorid Fp. 2880C (Zers.), Ausbeute: 10,8 % der Theorie, und 10-Phenyl-2-propyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid Fp. 177°C (Zers.), Ausbeute: 40,8 % der Theorie, durch Umsetzung von 9,5 g (38,6 mMol) 5-Amino-4-benzoyl-2-propylthiazol und 5,77 g (38,6 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in Polyphosphorsäure. Nach säulenchromatographischer Trennung an Kieselgel (Toluol/Essigester/Methanol = 3/1/1) überführt man die erhaltenen isomeren Basen in Isopropanol mit isopropanolischer Salzsäure in ihre Hydrochloride.
  • 2,10-Diphenyl-15,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido-[3,2-c]azepin Fp. 193°C (aus Aceton/Wasser), Ausbeute: 11 % der Theorie, und 2,10-Diphenyl-15,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido t>3-dRazePin Fp. 168 - 1700C (aus Methanol), Ausbeute: 25 S der Theorie, durch Umsetzung von 2,8 g (10 mMol) 5-Amino-4-benzoyl-2-phenylthiazol und 1,5 g (10 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in Polyphosphorsäure. SRulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Methanol = 8/1).
  • 10-Methyl-15,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]-azepin x 1 Fumarsäure-Semihydrat Fp. 242 - 244°C (Zers.) (aus Methanol), hellgelb; Ausbeute: 9,4 % der Theorie, und 10-Methyl-15,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]-azepin x 0.5 Fumarsäure-Semihydrat Fp. 218 - 2200C (Zers.) (aus Methanol), schwach gelbstichig, Ausbeute: 21 % der Theorie, durch Umsetzung von 0,5 g (3,5 mMol) 4-Acetyl-5-amino-thiazol und 0,8 g (5,3 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 2,5 g Polyphosphorsäure (45 Minuten bei 1200C). Säulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol/konz.
  • Ammoniak = 20/10/1). Überführung der isomeren Basen mit Fumarsäure in Methanol in ihre Fumarate.
  • 10-(2-Methyl-propyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiauol[4',5'-5,6]-pyrido[3,2-c]azepin-hydrochlorid Fp. 289 -292°C (Zers.), Ausbeute: 5,4 % der Theorie, und 10-(2-Methyl-propyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6] pyridoC,j-d7azepin-hydrochlorid Fp. 2300C (Zers.), Ausbeute: 17 % der Theorie, durch Umsetzung von 5,5 g (25 mMol) 5-Amino-4-(3-methyl-butyryl)-thiazol-hydrochlorid und 5,0 g (33,5 mMol) Hexahydro-4-azepinonhydrochlorid in 300 g Polyphosphorsäure (2 Stunden bei 1300C).
  • Säulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Äthanol = 1/1). Überführung der isomeren Basen in ihre Hydrochloride mit isopropanolischer Salzsäure in Isopropanol.
  • 10-(2-Phenyl-äthyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[3,2-c]azepin-hydrochlorid Fp. 265 - 2670C (Zers.), Ausbeute: 11,8 S der Theorie, und 10-(2-Phenyl-äthyl)-5,6,8,9-etrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[2,3-d]azepin-hydrochlorid Fp. 297 - 2980C (Zers.), Ausbeute: 26,5 S der Theorie, durch Umsetzung von 6,6 g (24,6 mMol) 5-Amino-4-(3-phenyl-propionyl)-thiazol-hydrochlorid und 6,0 g (40 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in Polyphosphorsäure. Säulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Äthanol = 1/1). Überführung der isomeren Basen in ihre Hydrochloride mit isopropanolischer Salzsäure in Isopropanol.
  • 10-Phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[3,2-c] azepin Fp. 148 - 1500C (aus Aceton), Ausbeute: 10,2 S der Theorie, und 10-Phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]-azepin Fp. 135 - 1370C (aus Aceton), Ausbeute: 25 s der Theorie, durch Umsetzung von 12,0 g (59 mMol) 5-Amino-4-benzoyl-thiazol und 13,2 g (88 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 60 g Polyphosphorsäure (30 Minuten, 1200C). Säulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Xthanol t 3/1).
  • 8-Phenyl-10-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6] pyrido[3,2-c]azepin Fp. 170 - 173°C (aus Aceton);Ausbeute: 10 % der Theorie, und 8-Benzyl-10-phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[2,3-d]azepin Fp. 145 - 147°C (aus Aceton), Ausbeute: 21 % der Theorie, durch Umsetzung von 8,0 g (39,2 mMol) 5-Amino-4-benzoyl-thiazol und 13,9 g (57,8 mMol) 1-Benzyl-hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 40 g Polyphosphorsäure (30 Minuten bei 120 C). Säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Methylenchlorid/Dioxan = 5/0,5).
  • 10-(2-Tolyl)-5,6,7,9,-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido-[3,2-c]azepin-hydrochlorid Fp. 3050C (Zers.) (aus Xthanol), Ausbeute: 5,1 S der Theorie, und 10-(2-Tolyl)-5,6,8,9-terhaydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido-[3,2-d]azepin Fp. 138 - 1400C (aus Aceton), Ausbeute: 18,5 % der Theorie, durch Reaktion von 10,0 g (46 mMol) 5-Amino-4-(2-toluyl)-thiazol mit 6,9 g (46 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 50 g Polyphosphorsäure (eine Stunde bei 1200C). Säulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Xthanol = 5/1). Überführung des L3,2-c7-Isomeren ins Hydrochlorid mit äthanolischer Salzsäure in Methanol.
  • 10-(4-Tolyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido-[3,2-c]azepin x 0j5 Fumarsäure Fp. 243 - 2450C (Zers.) (aus Äthanol); Ausbeute an öliger Base: 12 % der Theorie, und 10-(4-Tolyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido [2,3-d]azepin x 0,5 Fumarsäure x 0,25 H2O Fp. 232 - 2350C (Zers.) (aus Methanol); Ausbeute an öliger Base: 33 % der Theorie, durch Reaktion von 31,0 g (0,142 Mol) 5-Amino-4-(4-toluyl)-thiazol mit 21,3 g (0,142 Mol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 130 g Polyphosphorsäure (eine Stunde bei 1200C). Säulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Äthanol/konz.
  • Ammoniak = 30/10/2,5). Überführung jeweils eines Anteils der viskosen isomeren Basen mit Fumarsäure in alkoholischer Lösung in ihre Fumarate.
  • 10-(2-Methoxy-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6] pyridin 9 .2-cJazepin Fp. 98 - 1000C (aus Tetrachlorkohlenstoff), Ausbeute: 16,1 S der Theorie, und 10-(2-Methoxy-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6] pyridoL2.3-dffi/azepin x 1,4 HCl Fp. 212 - 2150C (Zers.), (aus Methanol), Ausbeute: 42 % der Theorie, durch Reaktion von 5,2 g (19,1 mMol) 5-Amino-4-(2-methoxy-benzoyl)-thiazol mit 3,3 g (22 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 25 g Polyphosphorsäure (45 Minuten, 1200C). SSulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Chloroform/Xthanol/konz. Ammoniak 60/20/0,5). Überführung des [2,3-d]-Isomeren ins Hydrochlorid mit äthanolischer Salzsäure, Umkristallisation aus Methanol.
  • 10-(3-Mtehoxy-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thizolo[4',5'-5,6] pyrido[3,2-c]azepin x 0,5 Fumarsäure Fp. 238 - 2400C (Zers.) (aus Methanol), Ausbeute an viskoser Base: 9,2 % der Theorie, und 10-(3-Methoxy-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[2,3-d]azepin x 0,5 Fumarsäure-Semihydrat Fp. 208 - 2100C (Zers.) (aus Methanol), Ausbeute an viskoser Base: 31 % der Theorie, durch Umsetzung von 41 g rohem 5-Amino-4-(3-methoxy-benzoyl)-thiazol mit 26,3 g (0,175 Mol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 160 g Polyphosphorsäure (30 Minuten, 1200C).
  • 10-(4-Methoxy-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6] pyrido[3,2-c]azepin Fp. 136 - 138°C (aus Aceton), Ausbeute: 4,8 % der Theorie, und 10-(4-Methoxy-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[2,3-d]azepin Fp. 193 - 1950C (aus Xthanol), Ausbeute: 20,6 % der Theorie, durch Reaktion von 13 g (55,5 mMol) 5-Amino-4-(4-methoxy-benzoyl)-thiazol mit 12,5 g (83,2 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 65 g Polyphosphorsäure (eine Stunde, 1200C). Säulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Xthanol 3/1).
  • 10-(2-Chloro-phenyl)-5,6,7,9,-tetrahydro-8H-thiazolo-[4',5'-5,6]-pyrido[3,2-c]azepin x 0,5 Fumarsflure Fp. 216 - 220°C (Zers.) (aus Äthanol), Ausbeute an viskoser Base: 13,8 S der Theorie, und 10-(2-Chlor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[2,3-d]azepin Fp. 160 - 1610C (aus Aceton), Ausbeute: 54 S der Theorie, durch Umsatz von 11 g (46 mMol) 5-Amino-4-(2-chlor-benzoyl)-thiazol mit 10 g (67 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 55 g Polyphosphorsäure (eine Stunde, 1200C). SSulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chlorororm/Xthanol - 3/1).
  • 10-(3-Chlor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6] pyrido£3.2-Jazepin x 1 Maleinsäure Fp. 207 - 210°C (Zers.) (aus Äthanol), Ausbeute: 7% der Theorie, und 10-(3-Chlor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[2,3-d]azepin Fp. 170 - 1720C (aus Aceton), Ausbeute: 41,5 S der Theorie, aus 15,2 g (63,7 mMol) 5-Amino-4-(3-chlor-benzoyl)-thiazol und 14,3 g (95,5 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 75 g Polyphosphorsäure (eine Stunde, 1200C). Säulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Xthanol/konz.
  • Ammoniak = 30/10/0,3).
  • 10-(4-Chlor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[3,2-c]azepin Fp. 163 - 1650C, Ausbeute: 9,4 S der Theorie, und 10-(4-Chlor-phenyl)-5,6,8,9-tetrhadro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[2,3-d]azepin Fp. 165 - 168°C, Ausbeute: 37,8 S der Theorie, aus 8,4 g (35,1 mMol) 5-Amino-4-(4-chlor-benzoyl)-thiazol und 7,9 g (52,6 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 40 g Polyphosphorsäure (eine Stunde, 1200C). Säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Chloroform/Xthanol = 3/1). Kristallisation der isomeren Basen aus Aceton.
  • 10-(3-Trifluormethyl-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo~ [4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]azepin-hydrochlorid Fp. 520 - 325°C (Zers.). (aus Methanol), Ausbeute: 7,1 S der Theorie, und 10-(3-Trifluormethyl-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo~ [4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin-hydrochlorid Fp. 320 - 325°C (Zers.) (aus Methanol), Ausbeute: 32 S der Theorie; /Base: Fp. 235-2400C (Zers.) (aus Aceton)], aus 20 g rohem 5-Amino-4-(3-trifluormethyl-benzoyl)-thiazol und 11 g (73,5 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 100 g Polyphosphorsäure (eine Stunde, 1200C). Säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Chloroform/Xthanol r 3/1).
  • 10-(3-Äthoxycarbonyl-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo-[4'm,5'-5,6]pyrido[3,2-c]azepin-hydrochlorid Fp. 274 - 275°C (Zers.), Ausbeute: 5,2 % der Theorie, und 10-(3-Äthoxycarbonyl-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin-hydrochlorid-semihydrat Fp. 192 - 1950C (Zers.), Ausbeute: 18,5 S der Theorie, aus 34 g rohem 4-(3-Äthoxycarbponyl-benzoyl)-5-amino-thiazol und 18,5 g (0,123 Mol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 170 g Polyphosphorsäure (45 Minuten, 1200C). Säulenchromatographische Reinigung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Xthanol = 6/1).
  • Überführung der isomeren Basen in ihre Hydrochloride mit äthanolischer Salzsäure. Kristallisation aus Xthanol.
  • 10-(4-Methoxycarbonyl-phnely)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]azepin x 1 Fumarsäure Fp. 246 - 2500C (Zers.) (aus Äthanol), Ausbeute: 1,2 S der Theorie, und 10-(4-Methoxyearbonyl-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-L4'.5'-5.67pyrido/2.3-d/azepin x 1 1 Fumarsäure Fp. 207 - 2100C (Zers.) (aus Methanol), Ausbeute: 4,2 % der Theorie, durch Umsatz von 8 g rohem 5-Amino-4-(4-methoxycarbonyl-benzoyl)-thiazol mit 4,6 g (30,5 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 40 g Polyphosphorsäure (eine Stunde, 1200C). Säulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Xthanol/ konz.Ammoniak = 60/5/0,5). Überführtung der isomeren Basen mit alkoholischer Fumarsäure-Lösung in ihre Fumarate.
  • 10-(3,5-Dichlor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6] pyridoß0 2-c7azepin-hydrochlorid Fp. 320 - 3250C (Zers.), Ausbeute: 4,7 % der Theorie, und 10(3,5-Dichlor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6] pyrido[2,3-d]azepin-hydrochlorid Fp. 310 - 315°C (Zers.,) Ausbeute: 34 % der Theorie, durch Umsatz von 12,0 g (44 mMol) 5-Amino-4-(3,5-dichlor-benzoyl)-thiazol und 6,6 g (44 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 60 g Polyphosphorsäure (eine Stunde, 120°C). Säulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Xthanol = 8/1). Überführung der isomeren Basen in ihre Hydrochloride mit äthanolischer Salzsäure. Kristallisation aus Methanol. Trocknung bei 1500C/0,1 Torr.
  • 10-(5-Chlor-2-methoxy-Phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo-/4',5'-5,67pyrido/3,2-c7azepin x 0,2 HCl Fp. 198 - 2000C (aus Aceton), Ausbeute: 5,5 % der Theorie, und 10-(5-Chlor-2-methoxy-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid Fp. 260 - 2630C (Zers.), Ausbeute an Base: 31 S der Theorie, aus 9,8 g (36,5 mMol) 5-Amino-4-(5-chlor-2-methoxy-benzoyl)-thiazol und 5,47 g (36,5 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 50 g Polyphosphorsäure (eine Stunde, 1200c). Säulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chlorororm/XthanolX konz. Ammoniak = 20/10/0,5).
  • 8-Benzyl-10-methyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H.-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido-[3,2-c]azepin x 1,5 Fumarsäure Fp. 209 - 2110C (Zers.) (aus Xthanol), Ausbeute an kristalliner Base vom Fp. 83 - 850C: 14,7 % der Theorie, und 7-Benzyl-10-methyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4.5-5,6]pyrido-[2,3-d]azepin x 1 Fumarsäure Fp. 203 - 2050C (Zers.) (aus Methanol); Ausbeute an Base: 33 S der Theorie, durch Reaktion von 5,6 g (39,4 mMol) 4-Acetyl-5-amino-thiazol mit 10,4 g (43,3 mMol) 1-Benzyl-hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 60 g Polyphosphorsäure (eine Stunde, 1200C). Säulenchriomatographische Tennung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Acetonitril = 1/1). Überführung der Basen in ihre Fumarate.
  • Beispiel 18 10-(3-Fluor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido/3.2-c7azepin x 05 Fumarsäure x 0.25 1120 und 10-(3-Fluor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[2,3-d]azepin Man rührt 61 g rohes 5-Amino-4-(3-fluor-benzoyl)-thiazol und 41,2 g (0,275 Mol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 290 g Polyphosphorsäure eine Stunde lang in einem vorgeheizten ölbad von 1200C, gibt zum noch 900C warmen Reaktionsgemisch Wasser zu, alkalisiert unter Eiskühlung mit halbkonzentriertem Ammoniak und extrahiert mehrfach mit Chloroform. Aus der getrockneten und filtrierten Extrakt-Lösung erhält man durch Eindampfen im Vakuum einen viskosen RUckstand, den man säulenchromatographisch an Kieselgel <Chloroform/Xthanol = 5/1) auftrennt. Aus den Fraktionen, die das unpolarere Isomere enthalten, erhält man eine viskose Base, die man mit äthanolischer Fumarsäure in ihr Salz überführt und aus Xthanol unter Aktivkohle-Zusatz umkristallisiert.
  • Ausbeute: 4,9 g (5,4 % der Theorie), Fp.: 250-2520C (Zers.).
  • Aus den Fraktionen, die das polarere Isomere enthalten, isoliert man durch Kristallisation aus Aceton 12,5 g (18,8 % der Theorie) beigefarbene Base vom Fp. 153-155°C.
  • Analog Beispiel 18 erhält man 10-(4-Fluor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[2,3-c]azepin-hydrochlorid Fp. 335 - 3400C (Zers.) (aus Methanol), Ausbeute: 6,6 % der Theorie, und 10-(4-Fluor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[2,3-d]azepin-semihydrat Fp. 89 - 90°C (Zers.) (aus Aceton), Ausbeute: 8,3 % der Theorie, aus 31,5 g rohem 5-Amino-4-(4-fluor-benzoyl)-thiazol und 14,9 g (0,1 Mol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 110 g Polyphosphorsäure (eine Stunde, 1200C). Säulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Äthanol = 3/1).
  • 10-(3-Brom-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido/3,2-c7azepin x 0,5 Fumarsäure Fp. 228 - 2300C (Zers.) (aus Methanol), Ausbeute: 0,5 % der Theorie, und 10-(3-Brom-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[2,3-d]azepin x 1 Fumarsäure Fp. 153 - 155°C (Zers.) (aus Äthanol), Ausbeute: 1,3 % der Theorie, aus 14,1 g rohem 5-Amino-4-(3-brom-benzoyl)-thiazol und 7,5 g (50 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 70 g Polyphosphorsäure (eine Stunde, 1200C). Säulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Xthanol/konz. Ammoniak 40/10/0,2). Überführung der isomeren Basen in ihre Fumarate.
  • 10-(3-Tolyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido-/3 .2-azepin-hydrochlorid Fp. 317 - 320°C (Zers.) (aus Äthanol); Ausbeute: 4 % der Theorie, und 10-(3-Tolyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido [2,3-d]azepin x 1.75 HCl-semihydrat Fp. 278 - 2800C (ers.) (aus Isopropanol); Ausbeute an Base vom Fp. 166 - 1690C: 13,1 S der Theorie, aus 6,7 g rohem 5-Amino-4-(3-toluyl)-thiazol und 4,5 g (30 mMol) Hexahydro-4-azepinon-hydrochlorid in 30 g Polyphosphorsäure (50 Minuten, 1250C). Säulenchromatographische Trennung der Isomeren an Kieselgel (Chloroform/Xthanol/konz. Ammoniak t 80/10/1).
  • Überführung der Basen in ihre Hydrochloride.
  • Beispiel 19 10-Phenyl-8-propyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'.-5,6]-pyridoL3,2-lazenin Man erhitzt 2,15 g (7,65 mMol) 10-Phenyl-5,5,8,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]azepin zusammen mit 3,76 g (30,6 mMol) Propylbromid, 3,24 g (30,6 mMol) Natriumcarbonat und 3 g (29,7 mMol) Triäthylamin in 60 ml absolutem Xthanol 20 Stunden auf Rückfluß. Man setzt 500 ml Chloroform zu, schüttelt einmal mit 2N-Natronlauge und zweimal mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne. Den dunkelbraunen öligen Eindampfrückstand reinigt man durch S§ulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Äthanol = 6/1). Durch Kristallisation aus Aceton erhält man 1,85 g (75 S der Theorie) 10-PHenyl-8-propyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido/3,2-c7azepin vom Fp. 154 - 1550C.
  • Analog Beispiel 19 erhält man: 10-Phenyl-7-propyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[2,3-d]azepin Fp. 108 - 1100C, Ausbeute: 48 S der Theorie, durch Umsetzung von 3,0 g (10,7 mMol) 10-Phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo/4',5'-5,6/pyrido/2,3-d/azepin mit 7,0 g (56,8 mMol) Propylbromid und 6,0 g (56,8 mMol) Natriumcarbonat in 50 ml Xthanol (15 Stunden, Rückfluß). Kristallisation aus Aceton (26 S der Theorie). Durch säulenchromotographische Reinigung der Mutterlauge (Chloroform/Xthanol = 6/1) erhält man weitere 22 S der Theorie.
  • 10-(4-Chlor-phenyl)-7-propyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin Fp. 126 - 1280C (aus Aceton), Ausbeute: 60 S der Theorie, durch Reaktion von 1,2 g (3,8 mMol) 10-(4-Chlorphenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo/5',5'-5,6/pyridoL2,3-d/azepin mit 2,34 g (19 mMol) Propylbromid und 1,79 g (17,7 mMol) Triäthylamin in 12 ml Benzol und 6 ml Chloroform (5 1/2 Stunden, Rückfluß). Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Chloroform/Xthanol = 6/1).
  • 10-(4-Methoxy-phenyl)-7-methyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-[4',5'-5m,6]pyrido[2,3-d]azepin Fp. 128 - 1300C (aus Xther/Aceton = 4/1), Ausbeute: 35 S der Theorie, durch Umsatz von 1,2 g (3,9 mMol) 10-(4-Methoxy-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro -7H-thiazolo/4',5'-5,6/pyrido/2,3-d7azepin mit 1,1 g (7,7 mMol) Methyljodid und 1,8 g (18 mMol) Triäthylamin in 12 ml Benzol und 6 ml Chloroform. Nach 2 Stunden Rückfluß Zugabe weiterer 0,55 g (3,9 mMol) MethyAjodid. Weitere 2 Stunden Rtlckfluß.
  • Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Chlorororm/Xthanol = 6/1).
  • 8-Benzyl-10-(2-chlor-phenyl)-5,6,7,9-tereahydro-8H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]azepin Fp. 135 - 1370C (aus Äther), Ausbeute: 68 % der Theorie, durch Reaktion von 1,0 g (3,2 mMol) 10-(2-Chlor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazoloL4',5'-5,6/pyridoL3,2-c/azepin mit 1,08 g (6,4 mMol) Benzylbromid in 10 ml Benzol und 5 ml Chloroform in Gegenwart von 1,5 g (14,7 mMol) Triäthylamin (2 Stunden, RUckfluß). Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Benzol/ Aceton = 4/1).
  • 7-Benzyl-10-(2-chlor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin x 1 Maleinsäure Fp. 220 - 222°C (Zers), Ausbeute: 64% der Theorie, durch Reaktion von 2,0 g (6,3 mMol) 10-(2-Chlor-phenyi)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin mit 2,16 g (12,7 mMol) Benzylbromid in 20 ml Benzol und 10 ml Chloroform in Gegenwart von 2,98 g (29,4 mMol) Triäthylamin (2 Stunden, RUckfluß). Säulenchromatographische Reinigung der Base an Kieselgel (Toluol/Aceton = 4/1). Mit acetonischer Maleinsäure Überführung ins Maleinat.
  • 7-Benzyl-10-(3-chlor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin x 0,5 Fumarsäure Fp. 176 - 1800C (Zers.) (aus Methanol), Ausbeute: 48 % der Theorie, durch Reaktion von 2,0 g (6,3 mMol) 10-(3-Chlor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrisdo[2,3-d]azepin mit 2,16 g (12,7 mMol) Benzylbromid in 20 ml Benzol und 10 ml Chloroform in Gegenwart von 2,98 g (29,4 mMol) Triäthylamin (2 Stunden, Rückfluß). Säulenchromatographische Reinigung der Base an Kieselgel (Benzol/Aceton = 4/1). Überführung der Base ins Fumarat mit heißer acetonischer Fumarsäure-Lösung.
  • 7-Benzyl-10-phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido[2,3-d]azepin Fp. 145 - 1470C (aus Aceton), Ausbeute: 30 % der Theorie, durch Umsatz von 3,0 g (14,2 mMol) 10-Phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolot)',5'-5,67pyridoC2,3-d?azepin mit 9,2 g (56,8 mMol) Benzylbromid in 50 ml Toluol in Gegenwart von 6,0 g (56,8 mMol) Natriumcarbonat (2 Stunden, Rückfluß). Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Benzol/Essigester = 2/1).
  • 7-(4-Chlor-benzyl)-10-phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin Fp. 112 - 115°C (aus Äther); Ausbeute: 52 % der Theorie, durch Reaktion von 3,16 g (11,2 mMol) 10-Phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin mit 5,22 g (32,5 mMol) 4-Chlor-benzylchlorid in 40 ml Benzol und 20 ml Chloroform in Gegenwart von 6,7 g (66 mMol) Triäthylamin (3 Stunden, Rückfluß).
  • Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Benzol/Aceton 4/1).
  • Beispiel 20 7-Äthoxycarbonyl-10-(4-chlor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin Zu 0,50 g (1,58 mMol) 10-(4-Chlor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin und 0,32 g (3,16 mMol) Triäthylamin in 15 ml Benzol gibt man 0,34 g (3,16 mMol) Chlorameisensäure-äthylester. Nach einer Stunde Rühren bei 200C versetzt man mit Chloroform, schUttelt einmal mit 2N-Natronlauge und dreimal mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein. Der braune ölige Eindampfrückstand kristallisiert in Ether und wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 0,47 g (76 % der Theorie) hellbeiges Produkt vom Fp. 147-1500C.
  • Analog Beispiel 20 stellt man dar 8-Äthoxycarbonyl-10-(3-chlor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thizolo[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]azepin Fp. 148 - 1500C (aus Äther), Ausbeute: 50 S der Theorie, aus 1,0 g (3,16 mMol) viskosem 10-(3-Chlor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo/5',5'-5,67pyrido/3,2- v azepin und 0,68 g (6,32 mMol) Chlorameisensäure-äthylester in 25 ml Benzol in Gegenwart von 0,64 g (6,32 mMol) Triäthylamin (über Nacht, 20°C).
  • Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Benzol/Aceton 4/1).
  • 7-Äthoxycarbonyl-10-(3-chlorphenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin Fp. 160 - 1620C (aus Äther), Ausbeute: 46 S der Theorie, aus 2,0 g (6,33 mMol) 10-(3-Chlor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin und 1,37 g (12,7 mMol) Chlorameisensäure-äthylester in 500 ml Benzol und 1,28 g (12,7 mMol) Triäthylamin (eine Stunde, 200C). S«ulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Toluol/Aceton t 4/1).
  • 7-Äthoxycarbonyl-10-(2-chlor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin Fp. 147 - 1500C (aus Aceton), Ausbeute: 65 S der Theorie, aus 2,0 g (6,33 mMol) 10-(2-Chlor-phenyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin und 1,37 g (12,7 mMol) Chlorameisensäure-äthylester in 50 ml Benzol und 1,28 g (12,7 mMol) Triäthylamin (eine Stunde, 200C). Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Benzol/Aceton t 4/1).
  • 8-Athoxyearbonyl-10-phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[2,3-c]azepin Fp. 158 - 1600C (aus Aceton), Ausbeute: 75 S der Theorie, aus 0,50 g (1,78 mMol) 10-Phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo-/4s,5'-5,§/pyridop3,2-c7azepin mit 0,38 g (3,56 mMol) Chlorameisensäure-äthylester in 10 ml Benzol und 0,36 g (3,56 mMol) Triäthylamin.
  • 7-Äthoxycarbonyl-10-phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[2,3-d]azepin Fp. 188 - 1900C (aus Methanol), Ausbeute: 55 % der Theorie, aus 4,3 g (15,3 mMol) 10-Phenyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-/4',5'-5,6/pyrido/2,3-d/azepin und 3,32 g (30,6 mMol) Chlorameisensäure-äthylester in 80 ml Benzol und 3,1 g (30,6 mMol) Triäthylamin (30 Minuten, 300C).
  • Beispiel 21 7-Athoxyearbonyl-10-methyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolo-[4,5-5,6]pyrido[2,3-d]azepin Zur Lösung von 2,3 g (7,45 mMol) 7-Benzyl-10-methyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazoloL4',5'-5,6/pyrido/2,3-d7azepin in 25 ml Methylenchlorid gibt man 1,6 g (14,9 mMol) Chlorameisensäure-äthylester und rührt über Nacht. Man versetzt mit Chloroform, schüttelt mit 2N-Natronlauge und mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft im Vakuum ein. Den Eindampfrückstand reinigt man durch SSulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Chloroform/Aceton = 1/1/1). Durch Kristallisation aus Aceton unter Zugabe von Aktivkohle erhält man 1,05 g (47 % der Theorie) farbloses Produkt vom Fp. 123 - 125 C.
  • Analog Beispiel 21 erhält man 8-Äthoxycarbonylö-10-methyl-5,6,7,9-tetahydro-8H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]azepin Fp. 136 - 1390C (aus Xther), Ausbeute: 38 % der Theorie, aus 0,8 g (2,6 mMol) Benzoyl-10-methyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]azepin und 0,56 g (5,2 mMol) Chlorameisensäure-ãthylester in 10 ml Methylenchlorid.
  • Beispiel I Tabletten mit 5 mg 10-(3-Fluor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazoloE4' .5'-5 ,6]yprido[3,2-c]azepin x 4.5 Fumarsäure 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Milchzucker 60,0 mg Maisstärke 50,0 mg Lösliche Stärke 4,5 mg Magnesiumstearat 0s5 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchtet. Die auf 1,5 mm gesiebte Masse wird im Umlufttrockenschrank bei 500C getrocknet und nach Siebung durch 1,0 mm-Maschenweite mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden 7 mm-Tabletten (biplan, beidseitig facettiert mit einer Teilkerbe) gepreßt.
  • Beispiel II Dragees mit 2,5 mg 10-(3-Fluor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]azepin x 0.5 Fumarsäure 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 2,5 mg Milchzucker 40,0 mg Maisstärke 34,2 mg lösliche Stärke 3,0 mg Magnesiumstearat 0.3 mg 80,0 mg Herstellung: analog Beispiel I.
  • Kerndaten: 6 mm , bikonvex Dragierung: Die Kerne werden auf übliche Weise mit einer zuckerhaltigen Dragiersuspension auf 90 mg Endgewicht dragiert.
  • Beispiel III Suppositorien mit 10 mg 10-(3-Fluor-phenyl)-5,6,7,9-tetreahyro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido [3,2-c]azepin x 0.5 Fumarsäure 1-Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Zäpfhenmassen (z.B. Witepsol H 19 und W 45) 1 690,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 380C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausge- 1 gossen.
  • Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel IV Saft mit 2 mg 10-(3-Fluor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo-[4',5'-5,6]pyrido[3,2-c]azepin x 0,5 Fumarsäure 100 ml Saft enthalten: Wirksubstanz 0,04 g Carboxymethylcellulose 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Rohrzucker 10,0 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70 S 20,0 g Aroma 0,3 g Wasser dest. ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin werden unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst. Nach Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird zur Entlüftung des Sattes unter Rühren evakuiert.
  • 5 ml Saft enthalten 2 mg Substanz Beispiel V Depot-Tabletten mit 10 mg I0-(3-Fluor-phenyl)-5,6,7,9-tetranydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]pyriso[3,2-c]azepin x 0.5 Fumarsäure 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Carboxymethylcellulose 160,0 mg Stearinsäure 10,0 mg Polyvinylacetat 20,0 mg 200,0 mg Flüchtiger Bestandteil: Aceton 100,0 mg Herstellungsverfahren: Wirksubstanz, Carboxymethylcellulose und Stearinsäure werden gemischt und mit der Lösung von Polyvinylacetat in 100 ml Aceton gut durchgeknetet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gegeben und im Umlufttrockenschrank mit Frischluftzufuhr bei 500C getrocknet. Die trockene Masse wird nochmals durch ein 1,5 mm-Sieb gegeben.
  • Aus diesem Granulat werden bei hohem Preßdruck Dragéekerne su 200 mg, mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Wölbungsradius von 8 mm, gepreßt.
  • Diese Dragéekerne können nach bekanntem Verfahren mit einer zuckerhaltigen Dragéehülle versehen werden.
  • Die Wirkstofffreigabe erfolgt innerhalb ca. 6 Stunden.

Claims (18)

  1. Neue Thiazolo-pyridine Patent ans p rU ehe: Neue Thiazolo-pyridine der allgemeinen Formel in der einer der Reste X oder Y ein Stickstoffatom und der andere der Reste X oder Y ein Schwefelatom, R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder die Phenylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Carbamoyl- und/oder niedere Carbalkoxygruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom mono- oder disubstituierte Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, einen organischen Acylrest oder eine niedere Carbalkfuxygruppe, n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 1, 2 oder 3, wobei m + n 2, 3 oder 4 sein kann, bedeuten, deren Isomerengemische und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren bzw. Basen.
  2. 2. Neue Thiazolo-pyridine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der einer der Reste X oder Y ein Stickstoffatom und der andere der Reste X oder Y ein Schwefelatom, R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder die Phenylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-, Carboxyl-, Carbamoyl-und/oder Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoifatomen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatom mono- oder disubstituierte Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische Acylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen oder eine Carbalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 1, 2 oder 3, wobei n + m 2, 3 oder 4 sein kann, bedeuten, deren Isomerengemische und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren bzw. Basen.
  3. 3. Neue Thiazolo-pyridine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 die Methyl-, Phenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl- oder 2-Chlor-5-methoxy-phenylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, die Carbomethoxygruppe, die CarbSthoxygruppe oder die Benzylgruppe, m die Zahl 1 oder 2 und n die Zahl 2 oder 3, wobei n + m 3 oder 4 sein kann, bedeuten, deren Isomerengemische und physiologisch verträglichen Säure additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
  4. 4. 10-Phenyl-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]pyrido[3,2-q]-azepin und dessen Säureadditionssalze.
  5. 5. 10-(3-Fluor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido/3,2-c/azepin und dessen Säureadditionssalze.
  6. 6. 10-(3-Chlor-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyridof3,2-c2azepin und dessen Säureadditionssalze.
  7. 7. 10-(3-Brom-phenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-8H-thiazolo[4',5'-5,6]-pyrido/3,2-c/azepin und dessen Säureadditionssalze.
  8. 8. 1o-Methyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-thiazolofl4' ,5'-5,6pyrido /2,3-d/azepin und dessen Säureadditionssalze.
  9. 9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazolo-pyridinen der allgemeinen Formel in der einer der Reste X oder Y ein Stickstoffatom und der andere der Reste X oder Y ein Schwefelatom, R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder die Phenylgruppe, R2 eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Carbamoyl- und/oder niedere Carbalkoxygruppe mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom mono- oder disubstituierte Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, einen organischen Acylrest oder eine niedere Carbalkoxygruppe, n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 1, 2 oder 3, wobei m + n 2, 3 oder 4 sein kann, bedeuten, sowie von deren Isomerengemischen und physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen und organischen Säuren bzw. Basen, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine durch eine niedere Alkylgruppe substituierte Mercaptogruppe, die Hydroxygruppe oder die Phenylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X, Y und R2 wie eingangs definiert sind, R1' ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkylmercaptogruppe oder eine Phenylgruppe und Z die Oxo- oder Iminogruppe darstellt, mit einem Keton der allgemeinen Formel in der R3, m und n wie eingangs definiert sind, oder dessen Ketal unter wasserabspaltenden Bedingungen umgesetzt und gewUnschtenfalls anschließend das gegebenenfalls erhaltene Isomerengemisch aufgetrennt wird oder b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2, X, Y, m und n wie eingangs definiert sind und V eine hydrolytisch abspaltbare Gruppe wie eine Acyl- oder Kohlensäureestergruppe oder eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe wie eine Benzylgruppe darstellt, hydrolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten wird und gewünschtenfalls eine gemäß den Verfahren a oder b erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom und/ oder R1 die Hydroxy- oder Mercaptogruppe darstellt, mittels Alkylierung, Aralkylierung oder Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I Ubergeffihrt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen Aralkylrest darstellt, mittels Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen niederen Carbalkoxyrest darstellt, übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 einen organischen Acylrest oder eine niedere Carbalkoxygruppe darstellt, mittels Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 eine niedere Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom mono- oder disubstituierte Aralkylgruppe mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, UbergefUhrt wird, und/ oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel-I in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure bzw. Base Ubergeftihrt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch lOa, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem nichtwässrigen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch lOa und 11, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserabspaltende Mittel Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.
  13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 10a, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C, vorzugsweise jedoch zwischen 100 und 1500C, durchgeführt wird.
  14. 14. Verfahren gemäß Anspruch lOa, 11, 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die anschließende Isomerentrennung mittels Säulenchromatographie, mittels Extraktion oder mittels fraktionierter Kristallisation der Basen oder Salze durchgeführt wird.
  15. 15. Verfahren gemäß Anspruch lOb, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  16. 16. Verfahren gemäß Anspruch lOb und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrolytische Abspaltung einer Gruppe V in Gegenwart einer Base oder einer Säure bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.
  17. 17. Verfahren gemäß Anspruch lOb und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrogenolytische Abspaltung einer Gruppe V in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und bei Temperaturen zwischen 0 und 50 0C durchgefuhrt wird.
  18. 18. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels.
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