DE3002366A1

DE3002366A1 - Neue phenylaethylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3002366A1
Application number: DE19803002366
Authority: DE
Inventors: Giorgio Ferrari; Vittorio Vecchietti
Original assignee: SIMES
Current assignee: SIMES
Priority date: 1979-01-23
Filing date: 1980-01-23
Publication date: 1980-08-07
Also published as: FR2447368A1; IT1110403B; IT7919531A0; GB2040288A; JPS55136260A; US4287211A

Description

PATENTANWÄLTE

Dlpl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DlpWng. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

335024 SIEGFRIEDSTRASSE

TELEFON: C089)

79-OTO6-E

SIMES S.p.A.

Via Bellerio 41 Mailand / Italien

"Neue Phenyläthylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel".

030032/0 6 53

BAD ORIGINAL

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse biologisch aktiver Verbindungen, die als Arzneimittel verwendet werden können.

Die neuen Verbindungen sind Phenäthylaminderivate, die im aromatischen Ring und in der Aminogruppe substituiert sind und besitzen die allgemeine Formel (I)

(D

worin die Reste R, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl stehen. Die neuen Substanzen sind als Arzneimittel, insbesondere als antiulzeröse Mittel anwendbar.

Die neuen Verbindungen werden durch Umsetzung von Kaliumcyanat mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II) hergestellt

(II)

in der R die obige Bedeutung besitzt. Die Reaktion erfolgt zweckmäßigerweiöe in geeigneten Lösungsmitteln wie Methanol, Tetrahydrofuran und Dioxan, die zusammen mit geeigneten organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure

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/T-

bei Temperaturen zwischen -1O⁰C und +5O°C und geeigneten Mengen an Wasser verwendet werden.

Die Verbindungen können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) auch auf andere Weise hergestellt werden. Dabei wird zuerst Phenylchlorformiat in geeigneten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, zusammen mit organischen Basen wie Triäthylamin oder Pyridin, bei Temperaturen zwischen -25°C und +25⁰C mit den oben genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umgesetzt, wobei die Phenylurethanverbindung der allgemeinen Formel (III) erhalten wird.

'( Π 1 )

(Dabei ist R wie oben definiert).

Anschließend wird in geeigneten Lösungsmitteln, wie Dimethylfornamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen -10⁰C und +25⁰C mit Amoniak umgesetzt und so die Verbindungen der allgemeinen .Formel (I) erhalten.

Für den Fall, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel (i) R für Wasserstoff steht, können die oben beschriebenen Verfahren mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) durchgeführt werden,

,CH-CiL-NH-COC F„

(TV)

NH,

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wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erhält,

CIi -Cl? -NH-COCF 2 6* o

(V)

NH-CONH,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können dann durch Behandlung mit verdünntem Alkali (KOH oder NaOH in wasserhaltigem Methanol, Äthanol, Dioxan) in Verbindungen der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden, in denen R = Wasserstoff ist.

Für die obigen Reaktionen werden die xieuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (VI) und (VII) benötigt, die in an sich bekannter Weise wie folgt hergestellt werden können:

(VT)

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne die zu beschränken. Die neuen Verbindungen werden in Form von kristallinen Produkten erhalten, die mit pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren kristalline Salze liefern.

03Q032/06S3

-4-

Beispiel 1

7 g 4-Isopropyl-3-nitro-benzilcyanid (120-130/0 kp, 1 mm, IR (NaCl) 2260 cm" ) wird mit NaBH. und BF-.ET-O analog zu dem in J. Med. Chem. 1_1_, 21, 1968 beschriebenen Fall reduziert, sodass man 4,7 g 4-Isopropyl-3- nitro-phenäthylaminchlorid erhält (Verbindung Nr. 1), Schmelzpunkt 214-216°, (EtOH/Ather) M⁺ 208.

Beispiel 2

Eine Lösung von 18 g 4-lsopropyl-3- nitro -phenäthylaminchlorid in 150 ml Dimethylformamid wird mit 15,6 g Na₂CO₃ und 14,8 ml n-Propyl-bromid behandelt. Die Lösung wird 4 Stunden lang auf 50-60 erhitzt und dann werden noch 3 q NaCO₃ und 13 ml n-Propylbromid zugegeben und das Erhitzen über weitere 5 Stunden fortgesetzt. Dann wird die Lösung in Wasser gegossen und wiederholt mit Äther extrahiert.

Das organische Extrakt wird erst auf Na₀SO getrocknet,

dann einem Strom von gasförmiger Salzsäure ausgesetzt. Die sich ergebende feste Substanz wird gefiltert und durch Aceton/Äthyläther kristallisiert, sodass man 12,1 g N,N-Di-npropyl-(4-isopropyl-3-nitro)-phenäthylamin, (Verbindung Nr. 2), Schmelzpunkt 115-117° erhält. Auf analoge Weise werden hergestellt:

N,N-Dimethyl-(4-isopropyl-3- nitro)-phenäthylairin HCl, Schnelzp. 157-100°

(Nr.3) Ν,Ν-Diäthyl-(4~isopropyl-3-nitro) -phenäthylamin HCl,

Schmelzpunkt 198-202° (Nr. 4).

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3QQ2366

Beispiel 3

Zu einer Lösung von '1,6 g 'ι—Isopropyl-3-nitro-phenäthylamin in 20 ml Benzol werden 1,07 ml Trifluoressigsäureanhydrid zu

zugegeben und bei 60° 3 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wird die Lösung mit einer 5%-igen NaHCO^-Lösung gewaschen und dann bis zur Trockne konzentriert.

Die restlichen Feststoffe werden mit 80 bis 100°C-Petroleurnäthpr kristallisiert, sodaß sich 2 g N-Trifluoracetyl-(4-isopropyl-3-nitro)-phenäthylamin, (Verbindung Nr.5), Schmelzpunkt 56 bin 57°C, M⁺304 ergeben.

Beispiel 4

In einer Hydriervorrichtung (Typ; Parr) werden 9₉8 g N₉N-Dimethyl-(4-isopropyl-3-nitro)-phenäthylamin in einer Alkohollösung in Anwesenheit von 0,5 g Palladium auf 10%-iger Kohle und bei etwa 3»5 bar hydriert.

Nach der Absorption wird der Katalysator abgefiltert, dem FiI-trat wird 10%-ifee Salzsäure zugesetzt und dann bis zur Trockne evaporiert, wodurch das Bichlorid des N,N-Pinethyl-(3-amino-4-isopropyl)-phenäthylamin erhalten wird (Nr. 6).

Auf analoge Weise werden hergestellt?

N-Trifluoracetyl-(3-amino-4-isopropyl)-phenäthylaminchlorid (Nr.7) N,N-Diäthyl-(3-amino-4-isopropyl)-phenäthylaminbiChlorid (Nr.8) N,N-Di-n-propyl-( 3-amino-4-isopropyl)-phenäthylaminbichlorid (Nr.9)

Beispiel 5

Eine Lösung von 5,5 g N,N-Di-n-propyl-( 3-amino-4-isopropyl)-phenäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird nacheinander mit.

30032/0653 _BAD0BlG,_NAL

-X- ■

2,54 ml Pyridin und 2,92 ml Phenylchlor-formiat behandelt. Nach zweistündigem Umrühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit weiterem Methylenchlorid verdünnt und dann mit Wasser und Bicarbonatlösung gewaschen. Nach Evaporation des Lösungsmittels erhält man 9 g dickes Öl, das im wesentlichen aus dem entsprechenden Phenylurethan besteht. Dieses wird ohne weitere Reinigung in 50 ml Dimethylformamid gelöst und einem langsamen Strom von gasförmigem Amoniak ausgesetzt; nach 30 min. ist die Reaktion beendet. Man gießt in Wasser und extrahiert zunächst mit Äthyläther, worauf mit Äthylacetat ausgefällt wird. Durch Abdampfen des letzteren erhält man 6,2 g eines festen Produkts, das durch Äthylacetat/Ligroin kristallisiert wird land das N,N-Dipropyl-( 4-isopropyl-3~ureid.)-phenäthylamin liefert; (Nr.10), Schmelzpunkt 128 bis 129°C

Auf analoge Weise werden hergestellt:

N-Trifluoracetyl-( 4-isopropyl-3-ureid)-phenäthylamin, (Nr.11), Schmelzpunkt 63 bis 65⁰C

NjN-Dimethyl-'i 4-isopropyl-3-ureid)-Phenäthylamin (Nr.12), Schmelzpunkt 146 bis 148⁰C.

N,N-Diäthyl-( 4-isopropyl-3-ureid)-phenäthylamin (Nr.13), Schmelzpunkt 1^6 bis 15O⁰C.

Beispiel 6

Kine Lösung von k ,7 g N-Trifluoracetyl-( 4-isopropyl-3-ureid)-phonüthylamin in 80 ml Methanol mit 3,2 g in 15 ml Wasser gelöstem NaÜH wird 30 min. lang erhitzt.

Ks wird nun unter Vakuum zur Trochne eingedampft und das restliche Filtrat auf eine kurze Säule von SiO₉ gegeben, worauf mit CII₉CIp/MeOH 9:1 eluiert wird. Nach Abdampfen der Eluate erhält man 2,8geines ölhaltigen Produkts, das nach Behandlung mit Maleinsäure in Methanol das Maleat des 4-Isopropyl-3-ureid-

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BAD ORIGINAL

phenäthylarains liefert, (Nr.14), Schmelzpunkt 12? bis 1.?5°C.

Beispiel 7

1 g von in 15 ml Methanol mit 3 ml Essigsäure gelöstem N,N-Dimethyl-(3-amino-4-isopropyl)-phenäthylamin wird auf 5 C abgekühlt und mit 1 g von in 2 ml V/asser gelöstem KNCO behandelt. Die Lösung wird bei 5 bis 1O⁰C 15 Stunden lang sich selbst überlassen. Dann wird ein kleiner Teil derselben eingedunstet, festes NapCO, zugefügt und mit Äthylacetat extrahiert. Mit den organischen Extrakten wird mit Methylenchlorid mit einem immer größerem Anteil an Methanol auf SiOp Chromatographiort. Die homogenen Teile werden gesammelt, konzentriert und der Flest mit Äthylacetat/Ligroin kristalisiert, wobei man 150 mg des Produktes Nr.12 erhält, das bei 146 bis 148⁰C schmilzt und mit dem nach Beispiel Nr.5 hergestellten Präparat identisch ist.

Auf analoge Weise werden die im genannten Beispiel aufgeführten andoron Verbindungen hergestellt.

Bei der Untersuchung der biologischen Aktivität wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen die Bildung verschiedenes? Magengeschwüre zu hemmen vermögen. Diese Aktivität ist umso interessanter, als sie von keiner anders gearteten physiologischen Aktivität begleitet wird, woraus auf eine spezifische antiulzeröse Wirksamkeit geschlossen werden kann. Die neuen Verbindungen sind außerdem nur v/enig toxisch.

So gibt insbesondere die Verbindung Ν,Ν-Dimethyl-(4-isopropyl-3-ureid)-phenäthylamin (Verbindung Nr. 12) bei der Ratte eine DLc₀SOO mg/kg/os. Wenn dasselbe Produkt entsprechend dem Ulzeratest nach Buche und Gallaire (Compt.Rend.

/0653 BAD ORIGINAL

30Ü2366

Soc.13i.ol. 1 !37, 1225, (1963) untersucht wird, zeigt es be L iler Ratte bei einer Dosis von 50 ing/kg/os eine Hemmung dos Magengeschwürs indexes von über 80%.

Dieselbe Verbindung gibt im Vergleich mit Chloropromazin (einer Vergleichssubstanz in pharmakologischen Untersuchungen beim Ulgeratest) bei der Ratte die folgenden Ergebnisse:

Verbindungen Dosis mg/kg/os Hemmung in I

Verbindung Nr. 12 5 25

Verbindung Nr. 12 10 53

Vorbindung Nr.12 25 77

Chloropromazin 20 71

Der aus den pharmakologischen Daten sich ergebende besonders günstige therapeutische Index gibt der Verbindung eine besondere Eignung auf dem pharmazeutischen Gebiet. Zu diesem Zweck kann die Verbindung Nr. 12 nach einer dem pharmazeutischen Gebrauch entsprechenden Formulierung als aktives Heilmittel in der Behandlung von Krankheiten des Verdauungsapparats, wie Magen- und/oder Duodenalgeschwüre, Gastritis usw. eingesetzt werden.

Die Abgabemengen können zwischen 10 und 250 mg liegen. Für die Verwendung als Arzneimittel können die Verbindungen der Erfindung nach Formel (I) als Präparate für oralen, parenterale Einnahme und als Rektalzäpfchen formuliert werden, indem sie in geeignete Lösungs- oder Bindemittel eingpfügt oder gelöst werden, sodass Sich Kapseln,Tabletten, Dragees, Kapseln in weicher Gelatine, Ampullen zum Spritzen, Tropfenlösungen, Suspensionen, Sirupe und Zäpfchen ergeben.

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^ßA ORIGINAL

Claims

Patentansprüche;

1/-Neue Phenäthylaminderivate der allgemeinen Formel (I);

(T)

worin die Reste R, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl stehen, sowie deren entsprechenden Additionssalze.

2.-N,N-Dipropyl-(4-isopropyl-3-ureid)-phenathylomin. 3.-N,N-Dimethyl-(4-i sopropyl-3-ureid)-phenäthylamin 4.-N,N-Diäthyl-(4-isopropyl-3-ureid)-phenäthylamin„

6.-Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (I) gemäß Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),

CH₂-CI₂-N^

(II)

in der.R die oben angeführte Bedeutung hat, bei einer Temperatur

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zwischen -1O⁰C und +50 C in einem Lösungsmittel polarer Art, das eine organische Säure sowie Wasser enthält, mit Kaliumcyanat umsetzt.

7.-Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als polares Lösungsmittel Methanol, Tetrahydrofuran oder Pioxan verwendet.

H.-Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Säure Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure verwendet.

9.-Verfahren zur Herstellung von Verbindungen(l) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(TT)

in der R die oben angeführte Bedeutung hat,durch Reaktion mit Phenylchlorformiat in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrahydrofuran, zusammen mit einer organischen Base, vorzugsweise Triäthylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur zwischen -25 C und +25 C, in das entsprechende Urethanderivat (III) überführt

^H₂-CH₂-N_x

(ITI)

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BAD ORIGlMAL

und dieses dann bei einer Temperatur zwischen -10 C und +25°C in Anwesenheit eines Lösungsmittel?, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit Ammoniak umsetzt.

10.-Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (I) gemäß Anspruch 1 ■ >in denen R=H ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionen nach Anspruch 6 bis 9 mit einer Verbindung der Formel (IV) durchgeführt werden,

(IV)

wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erhalten werden

,CH₂-CH₂-NH-COCF₃

(V)

die dann ihrerseits durch Behandlung mit verdünntem wasserhaltigem Alkali in die Verbindung gemäß Formel (I) umgewandelt werden.

11,-Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, da!} die Alkalibehandlung mit einer wasserhaltigen Lösung von Kaliumbzw. Natriumhydroxid in Methanol, Äthanol oder Dioxan durchgeführt wird.

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- vT-

1?.-Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorbindung gemäß Formel (IV) durch Reaktion von warmen Trifluoressiganhydrid mit einer Verbindung gemäß Formel (II) hergestellt worden ist, in der R=H ist.

13.-Verfahren nach Anspruch 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) /+-Isopropyl-S-nitro-phenäthylamin-

chlorid mit Natriumcarbonat und einem Alkylhalogenid in der Wärme umsetzt und

b) das N,N-Diälkyl-(4-isopropyl-3-nitro)-phenäthylamin zum entsprechenden 3-Aminderivat hydriert.

14,-Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Alkylierung mit n-Alkylbromid in Dimethylfoim-.amid bei einer Temperatur von 50 bis 60⁰C durchgeführt wird, wobei die Zugabe von Na CO und von n-Alkylbromid nacheinander erfolgt.

15.-Verfahren nach Anspruch 13> dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Hydrierung in alkoholischer Lösung unter Druck und in Anwesenheit eines Katalysators, insbesondere Palladium auf Kohle, durchgeführt wird.

16.-Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

(IT)

in der R die oben angeführte Bedeutung hat.

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BAD ORIGINAL

—fl

17.-Arzneimittel enthaltend eine Verbindung rjeir.HG Anspruch 1 bis bis 5, sowie übliche Träger und Hilfsstoffe,

18.-Arzneimittel gemäß Anspruch 17? dadurch gekennzeichnet, daB er den Wirkstoff in einer Dosis zwischen 10 und 250 mg enthält-»

19„-Arzneimittel gemäß Anspruch 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß es ein solches für die Therapie von Krankheiten des Verdauungsappärates, insbesondere von Magen- und/oder Duodenalgeschwüren oder Gastritis ist»

30032/0653 bad OR₁G₁NAL