DE2638828A1

DE2638828A1 - Neue thieno-pyridine

Info

Publication number: DE2638828A1
Application number: DE19762638828
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dipl Chem Dr Grell; Gerhart Dipl Chem Dr Griss; Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Matyas Dr Leitold; Richard Dr Reichl; Robert Dipl Chem Dr Sauter
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1976-08-28
Filing date: 1976-08-28
Publication date: 1978-03-09

Description

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Thieno-pyridine der allgemeinen Formel in der

R[tief]1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Carbalkoxygruppe oder eine organische Acylgruppe,

R[tief]2 eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe,

R[tief]3 und R[tief]4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen,

A einen 5-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring, der durch ein Schwefelatom unterbrochen ist,

n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, wobei n + m 3 oder 4 sein kann, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Unter dem bei der Definition der Reste R[tief]1 bis R[tief]4 benutzten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, unter dem Ausdruck "Arylgruppe" eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 10 Kohlenwasserstoffatomen, unter dem Ausdruck "niedere Carbalkoxygruppe" eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Ausdruck "organische Acylgruppe" eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, zu verstehen.

Für R[tief]1 kommt somit insbesondere die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-, Carbmethoxy-, Carbäthoxy-, Carbpropoxy-, Carbisopropoxy-, Carbbutoxy-, Carbpentoxy-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Capronyl- oder Benzoylgruppe, für R[tief]2 die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Phenyl-, Methylphenyl- oder Naphthylgruppe und für R[tief]3 und/oder R[tief]4 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppe in Betracht.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, nämlich Thienopyrido-azepine und Thieno-naphthyridine, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine appetitzügelnde, antiphlogistische oder hypoglykämische Wirkung.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen:

Umsetzung eines Thiophens der allgemeinen Formel

in der

R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und A wie eingangs definiert sind, mit einem Keton der allgemeinen Formel in der

R[tief]1, m und n wie eingangs definiert sind, oder dessen Ketal unter wasserabspaltenden Bedingungen und gewünschtenfalls anschließende Auftrennung des erhaltenen Isomerengemisches.

Die Umsetzung wird in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, Benzol und Toluol zweckmäßigerweise in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln wie Natronlauge, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C durchgeführt, hierbei kann jedoch das wasserabspaltende Mittel gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann jedoch auch in der Weise durchgeführt werden, dass das sich bildende Wasser laufend aus dem Reaktionsgemisch azeotrop abdestilliert wird.

Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel III R[tief]1 einen der eingangs erwähnten Alkoxycarbonylreste, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von einem sauren Kondensationsmittel in einem nicht wässrigen Lösungsmittel durchführt.

Das bei der Umsetzung erhaltene Isomerengemisch wird anschließend gewünschtenfalls beispielsweise mittels Säulenchromatographie der Basen, mittels Extraktion der Basen oder Salze wie z.B. der Monohydrochloride oder Dihydrochloride oder mittels fraktionierter Kristallisation der Basen oder Salze aufgetrennt.

Erhält man nach dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung oder durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester, Säurehalogenid bzw. Säureanhydrid oder einer entsprechenden Säure in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden,

und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe darstellt, so kann diese durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der R[tief]1 eine niedere Carbalkoxygruppe darstellt,

und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 einen organischen Acylrest darstellt, so kann diese durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der R[tief]1 eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe darstellt.

Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemisch kann ferner nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Die nachträgliche Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe darstellt, mit einem Chlorameisensäureester wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid oder Tetrachloräthylen bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C durchgeführt.

Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, z.B. mit dessen Anhydrid oder Halogenid, oder auch mit der entsprechenden Säure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid oder N,N´-Dicyclohexyl-carbodiimid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, Benzol, Dioxan, Chloroform oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin, Pyridin oder Natriumcarbonat zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt.

Die nachträgliche Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 einen organischen Acylrest darstellt, wird vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Äther, Äther/Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 70°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind teilweise literaturbekannt bzw. werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Ketons mit einer entsprechenden alpha-Cyanomethylen-Verbindung und anschließende Umsetzung eines gegebenenfalls erhaltenen 3-Cyano-thiophens mit einer entsprechenden Grignard-Verbindung (siehe Ber. 99, 94-100 (1966)).

Die Ketone der allgemeinen Formel III erhält man durch Dieckmann-Kondensation (Organic Reactions, Vol. 15, 1-203) der entsprechenden N-substituierten-4-Äthoxy-carbonyl-alkyl-amino-alkylcarbonsäureäthylestern, wobei als Kondensationsmittel vorzugsweise Kaliumtert.butylat verwendet wird, und anschließende Verseifung und Decarboxylierung der Keto-ester in Gegenwart von Säuren, wobei die Piperidon-(3)- bzw. (4)- und die Azepinon-(3)- und (4)-Derivate erhalten werden (Bull. Chem. Soc. Japan 29, 631 (1959)).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemische und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere appetitzügelnde, antiphlogistische oder hypoglykämische Eigenschaften.

Beispielsweise wurden die Verbindungen

A = 5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-7-carbonsäure-äthylester,

B = 5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid,

C = 7-Benzyl-2,3,5,6,8,9-hexahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid,

D = 2,3,5,6,8,9-Hexahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin,

E = 2,3,5,6,8,9-Hexahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-7-carbonsäure-äthylester,

F = 5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,4´:6,5]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid,

G = 5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[2,3-d]azepin-7-carbonsäure-äthylester,

H = 5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-7-propyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid,

I = 2,3,5,6,8,9-Hexahydro-10-methyl-7H-7-propyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid,

J = 5,6,8,9-Tetrahydro-4-methyl-7H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid

und

K = 5,6,7,8-Tetrahydro-9-methyl-thieno[3,2-b]1,7-naphthyridin-dihydrochlorid

auf ihre biologische Wirksamkeit untersucht:

1. Einfluss auf Futterverzehr:

Tiermaterial: Männliche Albino-Ratten mit Anfangsgewichten von 200 - 250 g, Haltung zu dritt in Makrolonkäfigen in einem klimatisierten Raum mit 22 +/- 1°C Temperatur und etwa 50 % rel. Feuchtigkeit. Zwischen den Versuchen standen Futter (Standardkost Altromin R) und Trinkwasser frei zu Verfügung.

Versuchsanordnung: Zur Durchführung dieses Versuches dient ein von J. M. van Rossum und F. Simons beschriebener kombinierter Stoffwechsel- und Mobilitätskäfig (Psychopharmacologia 14, 248, (1969)). Mit Hilfe dieses Gerätes ist es möglich, Nahrungsaufnahme und motorische Aktivität am gleichen Versuchstier zu messen.

Futterversuche: Bei der Versuchsdurchführung und Auswertung benutzten wir die Methode von J. Sprengler und P. Waser (Arch. exp. Path. Pharmakol. 237, 171, (1959)) in modifizierter Weise. Eine Versuchsgruppe, bestehend aus 6 Ratten, wurde in einem 3-monatigen Versuchszeitraum wöchentlich einmal, immer am gleichen Wochentag und zur gleichen Tageszeit, zum Test herangezogen. Zur Vorbereitung des Testes wurden die Tiergruppen 24 Stunden lang nüchtern gesetzt bei freiem Zugang zu Trinkwasser und kamen dann einzeln 2 Stunden lang in den oben erwähnten Versuchskäfig, in dem eine vorgewogene Futtermenge (Altromin-R, pulverisiert) und Trinkwasser ad libitum angeboten wurde. Verstreutes Futter wurde sorgfältig eingesammelt, die verzehrte

Futtermenge durch Rückwägen des übriggebliebenen bestimmt und auf g/100 g Körpergewicht umgerechnet. Die Prüfsubstanzen wurden zu Beginn der Versuchsperiode mit der Schlundsonde oral verabreicht. In Kontrollversuchen zeigte sich, dass die Schwankungen des Futterverbrauches innerhalb einer Gruppe an verschiedenen Tagen geringer waren als zwischen den Gruppen am gleichen Tag. Daher diente jede Gruppe als ihre Kontrolle. In den Kontrollversuchen erhielten die Ratten zu Beginn der zweistündigen Versuchsperiode 0,1 ml/100g Wasser oral. Vor Beginn der Testungen wurden 3-4 Kontrollversuche angesetzt und später im Abstand von 5 Wochen wiederholt. Als Bezugswert diente der Mittelwert des Futterverbrauchs, den die Tiere in den beiden vorhergehenden Kontrollversuchen gezeigt hatten. Die Wirkung der Prüfsubstanz wurde als prozentuale Hemmung dieses Wertes ausgedrückt.

2. Akute Toxizität:

Die orientierende akute Toxizität wurde an Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 25 g nach peroraler Applikation der Substanzen in Wasser oder in 1%iger Tylose bestimmt (Beobachtungszeit: 7 Tage):

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemische sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren eignen sich somit als Antiadiposita, zur Behandlung von psychischen und von Ulcuserkrankungen. Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich diese gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Dragées, Tabletten, Suppositorien, Lösungen oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 2 bis 10 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Beispiel 1

5,6,8,9-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-7H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid

und

6,7,8,9-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-5H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin-dihydrochlorid

6,25 g (0,027 Mol) 2,3-Dimethyl-4-benzoyl-5-amino-thiophen werden mit 4,04 g (0,027 Mol) Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid in 26 g Polyphosphorsäure 3 Stunden auf 120 - 130°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Wasser gelöst, filtriert und das Filtrat mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die Lösung wird mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt und die Extrakte nach Trocknen mit Natriumsulfat am Rotationsverdampfer eingeengt. Zur Trennung der Isomeren wird das Isomerengemisch in Chloroform/Methanol (8:2) gelöst und auf einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol (8:2) als Laufmittel chromatographiert. Der Verlauf der Säulenchromatographie wird dünnschicht-chromatographisch verfolgt.

Nach Vereinigung der reinen Fraktionen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 2,0 g (24 % der Theorie) des [2,3-d]Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 115 - 117°C und 2,6 g (31,2 % der Theorie) des [3,2-c]Isomeren mit einem Schmelzpunkt von 136 - 137°C.

Zur Überführung in die Dihydrochloride werden die Basen in Äthanol gelöst und mit 1,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Sodann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute des Dihydrochlorids des [2,3-d]Isomeren:

75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 322°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.: C 59,83 H 5,81 N 7,35 Cl 18,59 S 8,41

Gef.: 58,80 6,35 7,05 18,16 8,41

Ausbeute des Dihydrochlorids des [3,2-c]Isomeren:

90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 320°C (Zersetzung).

Analyse:

Ber.: C 59,83 H 5,81 N 7,35 Cl 18,59 S 8,41

Gef.: 59,20 5,69 7,00 19,30 8,70

Beispiel 2

5,6,8,9-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-7-benzyl-7H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-hydrochlorid

und

6,7,8,9-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-6-benzyl-5H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-Benzyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2,3-Dimethyl-4-benzoyl-5-amino-thiophen analog Beispiel 1.

Ausbeute des Hydrochlorids des [2,3-d]Isomeren:

26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 288°C (Zersetzung).

Analyse:

Ber.: C 71,80 H 6,26 N 6,44 Cl 8,15 S 7,37

Gef.: 71,60 6,34 6,50 8,10 7,66

Ausbeute des Hydrochlorids des [3,2-c]Isomeren:

36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 291°C (Zersetzung).

Analyse:

Ber.: C 71,80 H 6,26 N 6,44 Cl 8,15 S 7,37

Gef.: 71,70 6,27 6,46 8,38 8,04

Beispiel 3

6,7,8,9-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-5H-8-benzyl-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-c]azepin-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-Benzyl-hexahydro-azepinon-(3)-hydrochlorid und 2,3-Dimethyl-4-benzoyl-5-amino-thiophen analog Beispiel 1.

Ausbeute: 62,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 272°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.: C 71,80 H 6,26 N 6,44 Cl 8,15 S 7,37

Gef.: 72,00 6,36 6,39 7,98 7,86

Beispiel 4

6,7,8,9-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-5H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-c]azepin

Hergestellt aus 1 Hexahydro-azepinon-(3)-hydrochlorid und 2,3-Dimethyl-4-benzoyl-5-amino-thiophen analog Beispiel 1.

Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: 138 - 139°C.

Analyse:

Ber.: C 73,98 H 6,54 N 9,08 S 10,40

Gef.: 73,80 6,50 9,01 10,55

Beispiel 5

5,6,8,9-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-7H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-7-carbonsäure-äthylester

1,85 g (0,006 Mol) 5,6,8,9-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-7H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin werden unter Zugabe von 1,21 g (0,012 Mol) Triäthylamin in 25 ml absolutem Benzol gelöst. In diese Lösung werden unter Rühren 1,31 g (0,012 Mol) Chlorameisensäure-äthylester getropft und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Essigester versetzt und mit Sodalösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus 20 ml Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 1,49 (61 % der Theorie), Schmelzpunkt: 155 - 156°C.

Analyse:

Ber.: C 69,43 H 6,36 N 7,36 S 8,43

Gef.: 69,20 6,33 7,34 8,58

Beispiel 6

6,7,8,9-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-5H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin-6-carbonsäureäthylester

Hergestellt aus 6,7,8,9-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-5H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 175°C.

Analyse:

Ber.: C 69,43 H 6,36 N 7,36 S 8,43

Gef.: 69,70 6,07 7,42 8,51

Beispiel 7

6,7,8,9-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-5H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-c]azepin-8-carbonsäure-äthylester

Hergestellt aus 6,7,8,9-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-5H-thieno-[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-c]azepin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt 126 - 127°C.

Analyse:

Ber.: C 69,43 H 6,36 N 7,36 S 8,43

Gef.: 69,20 6,15 7,37 8,49

Beispiel 8

5,6,8,9-Tetrahydro-4-phenyl-7H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin

und

6,7,8,9-Tetrahydro-4-phenyl-5H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin

Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Amino-3-benzoyl-thiophen analog Beispiel 1.

Analyse:

Ber.: C 73,00 H 5,72 N 10,00 S 11,41

Gef.: 71,23 5,34 9,45 10,76

Nach säulenchromatographischer Trennung der Isomeren wurden die beiden Substanzen als Rohbasen weiter umgesetzt.

Beispiel 9

5,6,8,9-Tetrahydro-4-phenyl-7H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-7-carbonsäure-äthylester

Hergestellt aus 5,6,8,9-Tetrahydro-4-phenyl-7H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154 - 155°C.

Analyse:

Ber.: C 68,16 H 5,72 N 7,95 S 9,10

Gef.: 68,40 6,01 7,75 8,97

Beispiel 10

6,7,8,9-Tetrahydro-4-phenyl-5H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin-6-carbonsäure-äthylester

Hergestellt aus 6,7,8,9-Tetrahydro-4-phenyl-5H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin und Chlorameisensäure-äthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 7,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164 - 165°C.

Analyse:

Ber.: C 68,16 H 5,72 N 7,95 S 9,10

Gef.: 68,10 5,63 8,03 9,24

Beispiel 11

5,6,7,8-Tetrahydro-6-benzyl-10-phenyl-9H-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[2,3-c]azepin

4,06 g (0,02 Mol) 3-Amino-4-benzoyl-thiophen werden mit 4,8 g (0,02 Mol) 1-Benzyl-hexahydro-azepinon-(3)-hydrochlorid in 20 g Polyphosphorsäure 90 Minuten auf 120°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Wasser aufgenommen und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Nach mehrmaligem Ausschütteln mit Chloroform werden die vereinigten Chloroform-Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus wenig Äthanol und schließlich aus Toluol umkristallisiert.

Ausbeute: 1,5 g (20,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 138 - 139°C.

Analyse:

Ber.: C 77,80 H 5,99 N 7,56 S 8,65

Gef.: 77,60 6,15 7,46 8,60

Beispiel 12

6,7,8,9-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-9-methyl-5H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-b]azepin

3,5 g (0,015 Mol) 2,3-Dimethyl-4-benzoyl-5-amino-thiophen werden mit 3,02 g (0,015 Mol) 1-Methyl-2,2-diäthoxy-hexahydro-azepin gemischt und auf 130°C erhitzt. Bei dieser Temperatur werden 0,5 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die Temperatur langsam auf 180°C gesteigert. Nach 30 Minuten lässt man abkühlen, versetzt mit Wasser und stellt mit Natronlauge alkalisch. Nach mehrmaligem Ausschütteln mit Chloroform werden die vereinigten Chloroform-Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Zusatz einer Spatelspitze Aktivkohle umkristallisiert.

Ausbeute: 0,4 g (8,2 % der Theorie), Schmelzpunkt: 139 - 140°C.

Analyse:

Ber.: C 74,48 H 6,88 N 8,69 S 9,94

Gef.: 74,35 7,01 8,86 9,98

Beispiel 13

5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-7-carbonsäure-äthylester

und

6,7,8,9-Tetrahydro-10-methyl-5H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin-8-carbonsäure-äthylester

20 g (0,14 Mol) 2-Acetyl-3-amino-thiophen werden zusammen mit 24,5 g (0,129 Mol) p-Toluolsulfonsäure -monohydrat in 30 ml Toluol 1 Stunde im Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Danach werden 26 g (0,14 Mol) 1-Carbäthoxy-azepinon-(4) zugefügt und solange zum Rückfluss erhitzt bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Nach dem Erkalten wird das Toluol abdekantiert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende dunkle Öl wird über eine Kieselgelsäule filtriert, wobei 13,1 g (32 % der Theorie) eines öligen Produktes erhalten werden.

Analyse:

Ber.: C 65,23 H 6,22 N 9,66 S 11,04

Gef.: 63,31 6,53 10,20 10,68

Beispiel 14

5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin

und

6,7,8,9-Tetrahydro-10-methyl-5H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin

7,5 g (0,026 Mol) Isomerengemisch aus Beispiel 13 werden in einer Lösung von 20,7 g (0,37 Mol) Kaliumhydroxyd in 200 ml absolutem Äthanol 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei gegen Ende der Destillation ein Wasserstrahlvakuum angelegt wird. Der Rückstand wird danach noch weitere 30 Minuten auf 130°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird in wenig Wasser aufgenommen und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Zur Trennung der beiden Isomeren wird das Isomerengemisch in Methanol/Ammoniak (100:1) gelöst und auf einer Kieselgelsäule mit Methanol/Ammoniak (100:1) als Laufmittel chromatographiert. Nach Vereinigung der reinen Fraktionen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man schließlich 2,0 g (25 % der Theorie) des [2,3-d]Isomeren und 1,1 g (14 % der Theorie) des [3,2-c]Isomeren. Zur Überführung in die Dihydrochloride werden die beiden öligen Basen in Isopropanal gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Absaugen werden die beiden Dihydrochloride jeweils aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute des Dihydrochlorids des [2,3-d]Isomeren: 33,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 235 - 237°C.

Analyse:

Ber.: C 49,50 H 5,50 N 9,60 Cl 24,45

Gef.: 49,10 5,78 9,64 24,65

Ausbeute des Dihydrochlorids des [3,2-c]Isomeren:

54,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 273 - 275°C.

Analyse:

Ber.: C 49,50 H 5,50 N 9,60 Cl 24,45

Gef.: 49,00 5,72 9,59 23,85

Beispiel 15

5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin

und

6,7,8,9-Tetrahydro-10-methyl-5H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin

Hergestellt aus Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid und 2-Acetyl-3-amino-thiophen analog Beispiel 1. Erhitzungsdauer: 15 Stunden.

Ausbeute des Dihydrochlorids des [2,3-d]Isomeren: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt 236 - 237°C.

Ausbeute des Dihydrochlorids des [3,2-c]Isomeren: 24 % der Theorie, Schmelzpunkt: 272 - 275°C.

Beispiel 16

5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-7-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid

Hergestellt aus 5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: 214 - 216°C.

Analyse:

Ber.: C 55,23 H 5,84 N 8,50 Cl 10,81

Gef.: 55,10 5,82 8,56 11,05

Beispiel 17

Hergestellt aus 6,7,8,9-Tetrahydro-10-methyl-5H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin und Chlorameisensäure-äthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 126 - 127°C.

Analyse:

Ber.: C 62,04 H 6,24 N 9,64

Gef.: 62,20 6,33 9,88

Beispiel 18

5,6,8,9-Tetrahydro-7-benzyl-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid

und

6,7,8,9-Tetrahydro-8-benzyl-10-methyl-5H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 2-Acetyl-3-amino-thiophen und 1-Benzyl-hexahydroazepinon-(4) analog Beispiel 13.

Ausbeute des Dihydrochlorids des [2,3-d]Isomeren: 4,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 238 - 240°C.

Analyse:

Ber.: C 59,75 H 5,78 N 7,35 Cl 18,60

Gef.: 59,40 6,43 6,84 17,55

Ausbeute des Dihydrochlorids des [3,2-c]Isomeren: 2,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 250 - 252°C.

Analyse:

Ber.: C 59,75 H 5,78 N 7,35

Gef.: 59,50 5,77 7,42

Beispiel 19

und

Hergestellt aus 2-Acetyl-3-amino-thiophen und 1-Benzylhexahydroazepinon-(4)-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute des Dihydrochlorids des [2,3-d]Isomeren:

17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 237 - 239°C.

Ausbeute des Dihydrochlorids des [3,2-c]Isomeren:

35% der Theorie, Schmelzpunkt: 249 - 251°C.

Beispiel 20

5,6,7,8-Tetrahydro-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-c]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 2-Acetyl-3-amino-thiophen und Hexahydro-azepinon-(3)-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 271 - 273°C.

Analyse:

Ber.: C 49,52 H 5,58 N 9,64 Cl 24,40

Gef.: 49,70 5,71 9,57 24,35

Beispiel 21

5,6,7,8-Tetrahydro-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-c]azepin-6-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid

Hergestellt aus 5,6,7,8-Tetrahydro-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-c]azepin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 63% der Theorie, Schmelzpunkt: 250 - 253°C.

Analyse:

Ber.: C 55,21 H 5,84 N 8,52 Cl 10,86

Gef.: 55,00 6,01 8,41 10,82

Beispiel 22

5,6,7,8-Tetrahydro-6-benzyl-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-c]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 2-Acetyl-3-amino-thiophen und 1-Benzyl-hexahydroazepinon-(3)-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 233 - 235°C.

Analyse:

Ber.: C 59,75 H 5,78 N 7,35 Cl 18,60

Gef.: 59,45 5,83 7,28 18,48

Beispiel 23

7-Benzyl-2,3,5,6,8,9-hexahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid

und

8-Benzyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin

Hergestellt aus 2,3-Dihydro-4-amino-5-acetyl-thiophen und 1-Benzyl-hexahydro-azepinon-(4) analog Beispiel 13.

Ausbeute des Dihydrochlorids des [2,3-d]Isomeren:

3,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 262 - 263°C.

Analyse:

Ber.: C 59,70 H 6,32 N 7,34 Cl 18,51

Gef.: 59,50 6,44 7,25 18,22

Ausbeute der Base des [3,2-c]Isomeren:

3,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 95 - 97°C.

Analyse:

Ber.: C 73,52 H 7,13 N 9,01

Gef.: 73,55 7,34 9,24

Beispiel 24

und

Hergestellt aus 2,3-Dihydro-4-amino-5-acetyl-thiophen und 1-Benzyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute des Dihydrochlorids des [2,3-d]Isomeren:

10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 261 - 263°C.

Ausbeute der Base des [3,2-c]Isomeren:

12 % der Theorie, Schmelzpunkt: 99 - 101°C.

Beispiel 25

2,3,5,6,8,9-Hexahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin

und

2,3,5,6,7,8-Hexahydro-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin

Hergestellt aus 2,3-Dihydro-4-amino-5-acetyl-thiophen und Hexa-hydro-azepinon-(4)-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute der Base des [2,3-d]Isomeren:

18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 91 - 93°C.

Analyse:

Ber.: C 65,59 H 7,32 N 12,74

Gef.: 64,60 7,04 12,55

Ausbeute der Base des [3,2-c]Isomeren:

15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 122 - 124°C.

Analyse:

Ber.: C 65,59 H 7,32 N 12,74

Gef.: 65,20 7,14 12,75

Beispiel 26

2,3,5,6,8,9-Hexahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-7-carbonsäure-äthylester

Hergestellt aus 2,3,5,6,8,9-Hexahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 114 - 115°C.

Analyse:

Ber.: C 61,62 H 6,89 N 9,58

Gef.: 61,50 6,81 9,73

Beispiel 27

2,3,5,6,7,8-Hexahydro-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin-8-carbonsäure-äthylester

Hergestellt aus 2,3,5,6,7,8-Hexahydro-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 51,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 155 - 157°C.

Analyse:

Ber.: C 61,62 H 6,89 N 9,58

Gef.: 61,90 6,84 9,47

Beispiel 28

2,3,5,6,7,8-Hexahydro-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-c]azepin

Hergestellt aus 2,3-Dihydro-4-amino-5-acetyl-thiophen und Hexahydro-azepinon-(3)-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Analyse:

Ber.: C 65,50 H 7,32

Gef.: 64,60 7,02

Beispiel 29

2,3,5,6,7,8-Hexahydro-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-c]azepin-6-carbonsäure-äthylester-hydrochlorid

Hergestellt aus 2,3,5,6,7,8-Hexahydro-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-c]azepin und Chlorameisensäureäthylester nach Beispiel 5.

Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 252 - 254°C.

Analyse:

Ber.: C 54,77 H 6,43 N 8,51 Cl 10,78

Gef.: 54,80 6,21 8,38 10,70

Beispiel 30

2,3,5,6,7,8-Hexahydro-7-benzyl-9-methyl-thieno[3,2-b]1,6-naphthyridin

Hergestellt aus 2,3-Dihydro-4-amino-5-acetyl-thiophen und 1-Benzyl-piperidon-(4) analog Beispiel 1.

Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 92 - 93°C.

Analyse:

Ber.: C 72,93 H 6,80 N 9,45

Gef.: 72,80 6,68 9,49

Beispiel 31

5,6,7,8-Tetrahydro-7-benzyl-9-methyl-thieno[3,2-b]1,6-naphthyridin

Hergestellt aus 2-Acetyl-3-amino-thiophen und 1-Benzyl-piperidon-(4) analog Beispiel 1.

Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: 95 - 96°C.

Analyse:

Ber.: C 73,44 H 6,26 N 9,51

Gef.: 73,50 6,32 9,54

Beispiel 32

5,6,7,8-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-thieno[2,3-b]1,6-naphthyridin

Hergestellt aus 2,3-Dimethyl-4-benzoyl-5-amino-thiophen und Piperidon-(4)-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: 155 - 157°C.

Analyse:

Ber.: C 73,45 H 6,16 N 9,52 S 10,89

Gef.: 73,20 6,36 9,47 10,95

Beispiel 33

5,6,7,8-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-thieno[2,3-b]1,6-naphthyridin-6-carbonsäure-äthylester

Hergestellt aus 5,6,7,8-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-thieno[2,3-b]1,6-naphthyridin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 59 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110 - 112°C.

Analyse:

Ber.: C 68,82 H 6,05 N 7,64 S 8,75

Gef.: 68,80 5,86 7,64 8,93

Beispiel 34

5,6,7,8-Tetrahydro-9-phenyl-thieno[3,4-b]1,6-naphthyridin-hydrochlorid

Hergestellt aus 3-Amino-4-benzoyl-thiophen und Piperidon-(4)-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 272°C (Zersetzung).

Analyse:

Ber.: C 56,64 H 4,75 N 8,26 Cl 20,90 S 9,45

Gef.: 55,75 4,85 8,38 20,75 9,51

Beispiel 35

5,6,8,9-Tetrahydro-10-phenyl-7H-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid

und

5,6,7,9-Tetrahydro-10-phenyl-8H-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[3,2-c]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-Amino-4-benzoyl-thiophen und Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute des Dihydrochlorids des [2,3-d]Isomeren:

10,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 220°C (Zersetzung)

Ber.: C 57,79 H 5,13 N 7,91 Cl 20,07 S 9,07

Gef.: 58,20 5,50 7,61 19,80 9,10

Ausbeute des Dihydrochlorids des [3,2-c]Isomeren:

23 % der Theorie, Schmelzpunkt: 305°C (Zersetzung)

Ber.: C 57,79 H 5,13 N 7,91 Cl 20,07 S 9,07

Gef.: 56,80 5,18 7,44 20,30 9,20

Beispiel 36

5,6,8,9-Tetrahydro-10-phenyl-7H-7-benzyl-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid

und

5,6,7,9-Tetrahydro-10-phenyl-8H-8-benzyl-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[3,2-c]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-Amino-4-benzoyl-thiophen und 1-Benzyl-hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute des Dihydrochlorids des [2,3-d]Isomeren:

15,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 270°C (Zersetzung)

Ber.: C 65,00 H 5,46 N 6,32 Cl 15,99 S 7,23

Gef.: 64,70 5,80 6,25 14,30 7,37

Ausbeute des Dihydrochlorids des [3,2-c]Isomeren:

18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 209°C (Zersetzung)

Ber.: C 65,00 H 5,46 N 6,32 Cl 15,99 S 7,23

Gef.: 64,00 5,76 6,35 15,02 7,10

Beispiel 37

5,6,8,9-Tetrahydro-10-phenyl-7H-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[2,3-d]azepin-7-carbonsäure-äthylester

Hergestellt aus 5,6,8,9-Tetrahydro-10-phenyl-7H-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[2,3-d]azepin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: 138 - 140°C.

Ber.: C 68,16 H 5,72 N 7,95 S 9,10

Gef.: 68,10 5,74 7,74 9,28

Beispiel 38

5,6,7,9-Tetrahydro-10-phenyl-8H-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[3,2-c]azepin-8-carbonsäure-äthylester

Hergestellt aus 5,6,7,9-Tetrahydro-10-phenyl-8H-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[3,2-c]azepin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 189 - 191°C

Ber.: C 68,16 H 5,72 N 7,95 S 9,10

Gef.: 67,70 5,69 7,86 9,16

Beispiel 39

5,6,7,8-Tetrahydro-9-phenyl-7-benzyl-thieno[3,4-b]1,6-naphthyridin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-Amino-4-benzoyl-thiophen und 1-Benzyl-piperidon-(4) analog Beispiel 1.

Ausbeute des Dihydrochlorids:

55 % der Theorie, Schmelzpunkt: 253°C (Zersetzung)

Ber.: C 64,33 H 5,16 N 6,52 Cl 16,51 S 7,47

Gef.: 64,00 5,23 6,76 16,56 7,49

Beispiel 40:

5,6,7,8-Tetrahydro-9-phenyl-thieno[3,4-b]1,6-naphthyridin-7-carbonsäure-äthylester

3,9 g (0,011 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-9-phenyl-7-benzyl-thieno[3,4-b]1,6-naphthyridin werden 4 Stunden mit 2,4 g (0,022 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 30 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur gerührt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird auf einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Aceton (8:2) chromatographiert.

Nach Vereinigung der reinen Fraktionen und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus wenig Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 136 - 138°C

Ber.: C 67,42 H 5,36 N 8,28 S 9,47

Gef.: 67,20 5,43 8,19 9,43

Beispiel 41

5,6,7,8-Tetrahydro-9-methyl-thieno[3,4-b]1,6-naphthyridin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-Amino-4-acetyl-thiophen und Piperidon-(4)-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute: 14,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 300°C (Zersetzung)

Ber.: C 47,67 H 5,09 N 10,11 Cl 25,58 S 11,57

Gef.: 46,40 5,24 9,83 24,30 11,60

Beispiel 42

5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid

und

5,6,7,9-Tetrahydro-10-methyl-8H-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[3,2-c]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 3-Amino-4-acetyl-thiophen und Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute des Dihydrochlorids des [2,3-d]Isomeren:

3,7 % der Theorie, Schmelzpunkt 290°C (Zersetzung)

Ber.: C 49,49 H 5,54 N 9,62 Cl 24,34 S 11,01

Gef.: 48,00 5,77 9,52 23,30 11,08

Ausbeute des Dihydrochlorids des [3,2-c]Isomeren:

11,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 280°C (Zersetzung)

Ber.: C 49,49 H 5,54 N 9,62 Cl 24,34 S 11,01

Gef.: 49,25 5,55 9,48 24,20 10,94

Beispiel 43

5,6,7,9-Tetrahydro-10-methyl-8H-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[3,2-c]azepin-8-carbonsäure-äthylester

Hergestellt aus 5,6,7,9-Tetrahydro-10-methyl-8H-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[3,2-c]azepin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 37,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 155°C

Analyse:

Ber.: C 62,06 H 6,25 N 9,65 S 11,04

Gef.: 61,90 6,18 9,67 11,32

Beispiel 44

5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[2,3-d]azepin-7-carbonsäure-äthylester

Hergestellt aus 5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[3´,4´:6,5]pyrido[2,3-d]azepin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 148 - 150°C

Analyse:

Ber.: C 62,06 H 6,25 N 9,65 S 11,04

Gef.: 62,30 6,32 9,66 11,30

Beispiel 45

6,7,8,9-Tetrahydro-5H-8-propionyl-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin

3,5 g (0,012 Mol) 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin, gelöst in 30 ml Pyridin, werden unter Rühren mit 1,7 ml (0,019 Mol) Propionylchlorid versetzt. Dabei steigt die Temperatur bis auf 44°C an. Nach weiterem 3-stündigen Rühren bei 50°C wird am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt. Die Lösung wird 3 mal mit Chloroform ausgeschüttelt, die vereinigten Chloroform-Extrakte mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.

Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 156 - 158°C.

Analyse:

Ber.: C 65,66 H 6,61 N 10,21 S 11,68

Gef.: 65,70 6,67 10,30 11,52

Beispiel 46

2,3,5,6,8,9-Hexahydro-7H-7-propionyl-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin

Hergestellt aus 2,3,5,6,8,9-Hexahydro-7H-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin und Propionylchlorid analog Beispiel 45.

Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 124 - 126°C.

Analyse:

Ber.: C 65,18 H 7,29 N 10,13 S 11,60

Gef.: 65,40 7,19 10,25 11,45

Beispiel 47

5,6,8,9-Tetrahydro-7H-7-propionyl-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin

Hergestellt aus 5,6,8,9-Tetrahydro-7H-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin und Propionylchlorid analog Beispiel 45.

Ausbeute: 37,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 139 - 141°C.

Analyse:

Ber.: C 65,66 H 6,61 N 10,21 S 11,68

Gef.: 65,60 6,69 10,04 11,38

Beispiel 48

6,7,8,9-Tetrahydro-5H-8-propyl-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin-dihydrochlorid

2,1 g (0,0077 Mol) 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-8-propionyl-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung und Durchströmen von Stickstoff in eine Suspension von 0,9 g (0,023 Mol) Lithiumaluminiumhydrid getropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden unter Eiskühlung und anschließend noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Stickstoffbegasung werden dann zunächst 20 ml Essigester und danach 50 ml Wasser zugetropft. Nach Abtrennen der beiden Phasen wird die wässrige Phase noch 2 mal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel eingeengt und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand mit Isopropanol/Salzsäure in das Dihydrochlorid umgewandelt. Umkristallisation aus absolutem Äthanol ergab einen Schmelzpunkt von 285 - 287°C.

Ausbeute: 16 % der Theorie

Analyse:

Ber.: C 54,05 H 6,65 N 8,40 S 9,62 Cl 21,27

Gef.: 53,80 6,47 8,20 9,60 21,30

Beispiel 49

2,3,5,6,7,8-Hexahydro-8-propionyl-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin

Hergestellt aus 2,3,5,6,7,8-Hexahydro-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin und Propionylchlorid analog Beispiel 45.

Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 130 - 132°C.

Analyse:

Ber.: C 65,18 H 7,29 N 10,13 S 11,60

Gef.: 65,35 7,07 10,09 11,40

Beispiel 50

5,6,8,9-Tetrahydro-7H-7-propyl-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 5,6,8,9-Tetrahydro-7H-7-propionyl-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 48.

Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 290 - 293°C

Analyse:

Ber.: C 54,05 H 6,65 N 8,40 S 9,62 Cl 21,27

Gef.: 53,90 6,71 8,49 9,45 21,00

Beispiel 51

2,3,5,6,8,9-Hexahydro-7H-7-propyl-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 2,3,5,6,8,9-Hexahydro-7H-7-propionyl-10-methyl-thieno-[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 48.

Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 273 - 275°C

Analyse:

Ber.: C 53,72 H 7,21 S 9,56 Cl 21,14

Gef.: 53,60 7,20 9,67 20,80

Beispiel 52

2,3,5,6,7,8-Hexahydro-8-propyl-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 2,3,5,6,7,8-Hexahydro-8-propionyl-10-methyl-9H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 48.

Ausbeute: 12,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 257 - 260°C

Analyse:

Ber.: C 53,72 H 7,21 N 8,35 S 9,56 Cl 21,14

Gef.: 52,85 7,08 8,20 9,30 21,20

Beispiel 53

5,6,8,9-Tetrahydro-7H-7-acetyl-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin

0,5 g (0,0023 Mol) 5,6,8,9-Tetrahydro-7H-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin werden in 5 ml Acetanhydrid gelöst und bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen gelassen. Danach wird das überschüssige Acetanhydrid am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Sodalösung alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 67 % der Theorie, Schmelzpunkt: 236 - 238°C

Analyse:

Ber.: C 64,60 H 6,21 N 10,80 S 12,30

Gef.: 64,40 6,14 10,75 12,35

Beispiel 54

5,6,8,9-Tetrahydro-7H-7-äthyl-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 5,6,8,9-Tetrahydro-7H-7-acetyl-10-methyl-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 48.

Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 301 - 303°C

Analyse:

Ber.: C 52,60 H 6,30 N 8,84 S 10,02 Cl 22,25

Gef.: 52,50 6,36 8,75 9,94 22,20

Beispiel 55

5,6,8,9-Tetrahydro-4-methyl-7H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid

und

6,7,8,9-Tetrahydro-4-methyl-5H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[3,2-c]azepin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 2-Amino-3-acetyl-thiophen und Hexahydro-azepinon-(4)-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute des Dihydrochlorids des [2,3-d]Isomeren:

2,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 298°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.: C 49,49 H 5,54 N 9,62 Cl 24,34 S 11,01

Gef.: 49,45 5,91 9,65 23,70 11,20

Ausbeute des Dihydrochlorids des [3,2-c]Isomeren:

5,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 274°C (Zersetzung)

Analyse:

Ber.: C 49,49 H 5,54 N 9,62 Cl 24,34 S 11,01

Gef.: 48,45 5,74 10,95 22,42 10,77

Beispiel 56

2,3,5,6,7,8-Hexahydro-9-methyl-thieno[3,2-b]1,6-naphthyridin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 2,3-Dihydro-4-amino-5-acetyl-thiophen und 4-Piperidon-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute: 5,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 263 - 265°C.

Analyse:

Ber.: C 47,30 H 5,74 N 10,05 Cl 25,41

Gef.: 46,70 5,75 10,00 25,25

Beispiel 57

5,6,7,8-Tetrahydro-9-methyl-thieno[3,2-b]1,6-naphthyridin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 2-Acetyl-3-amino-thiophen und 4-Piperidon-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute: 16,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 320 - 323°C

Analyse:

Ber.: C 47,70 H 5,10 N 10,10 Cl 25,30

Gef.: 47,40 5,30 10,22 25,30

Beispiel 58

5,6,7,8-Tetrahydro-9-methyl-thieno[3,2-b]1,6-naphthyridin-7-carbonsäureäthylester-hydrochlorid

Hergestellt aus 5,6,7,8-Tetrahydro-9-methyl-thieno[3,2-b]1,6-naphthyridin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 60,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 238 - 240°C

Analyse:

Ber.: C 53,70 H 5,50 N 8,92 Cl 11,31 S 10,23

Gef.: 54,00 5,49 8,95 11,26 10,43

Beispiel 59

2,3,5,6,7,8-Hexahydro-9-methyl-thieno[3,2-b]1,6-naphthyridin-7-carbonsäureäthylester-hydrochlorid

Hergestellt aus 2,3,5,6,7,8-Hexahydro-9-methyl-thieno[3,2-b]1,6-naphthyridin und Chlorameisensäureäthylester analog Beispiel 5.

Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198 - 201°C

Analyse:

Ber.: C 53,40 H 6,08 N 8,89 Cl 11,26

Gef.: 53,20 6,09 8,98 11,04

Beispiel 60

5,6,7,8-Tetrahydro-9-methyl-thieno[3,2-b]1,7-naphthyridin-dihydrochlorid

Hergestellt aus 2-Acetyl-3-amino-thiophen und Piperidon-(3)-hydrochlorid analog Beispiel 1.

Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 284 - 286°C

Analyse:

Ber.: C 47,71 H 5,13 N 10,12 Cl 25,3

Gef.: 47,50 5,08 10,00 23,75

Beispiel I

Tabletten mit 5 mg 2,3,5,6,8,9-Hexahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 5,0 mg

Milchzucker 60,0 mg

Maisstärke 50,0 mg

Lösliche Stärke 4,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

120,0 mg

Herstellungsverfahren:

Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchtet. Die auf 1,5 mm Durchschnitt gesiebte Masse wird im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und nach Siebung durch 1,0 mm-Maschenweite mit Magnesiumstearat vermischt. Aus der Mischung werden 7 mm-Tabletten (biplan, beidseitig facettiert mit 1 Teilkerbe) gepresst.

Beispiel II

Dragées mit 2,5 mg 5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid

1 Dragéekern enthält:

Wirksubstanz 2,5 mg

Milchzucker 40,0 mg

Maisstärke 34,2 mg

Lösliche Stärke 3,0 mg

Magnesiumstearat 0,3 mg

80,0 mg

Herstellung: analog Beispiel I

Kerndaten: 6 mm Durchschnitt, bikonvex

Dragierung:

Die Kerne werden auf übliche Weise mit einer zuckerhaltigen Dragiersuspension auf 90 mg Endgewicht dragiert.

Beispiel III

Suppositorien mit 10 mg 2,3,5,6,8,9-Hexahydro-10-methyl-7H-thieno-[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin

1 Zäpfchen enthält:

Wirksubstanz 10,0 mg

Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und W 45) 1 690,0 mg

1 700,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Zäpfchengewicht: 1,7 g

Beispiel IV

Saft mit 2 mg 5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin-dihydrochlorid

100 ml Saft enthalten:

Wirksubstanz 0,04 g

Carboxymethylcellulose 0,1 g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g

Rohrzucker 10,0 g

Clycerin 5,0 g

Sorbitlösung 70 % 20,0 g

Aroma 0,3 g

Wasser dest. ad 100,0 ml

Herstellungsverfahren:

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst. Nach Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.

5 ml Saft enthalten 2 mg Substanz

Beispiel V

Depot-Tabletten mit 10 mg 2,3,5,6,8,9-Hexahydro-10-methyl-7H-thieno-[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 10,0 mg

Carboxymethylcellulose 160,0 mg

Stearinsäure 10,0 mg

Polyvinylacetat 20,0 mg

200,0 mg

Flüchtiger Bestandtei:

Aceton 100,0 mg

Herstellungsverfahren:

Wirksubstanz, Carboxymethylcellulose und Stearinsäure werden gemischt und mit der Lösung von Polyvinylacetat in 100 ml Aceton gut durchgeknetet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gegeben und im Umlufttrockenschrank mit Frischluftzufuhr bei 50°C getrocknet. Die trockene Masse wird nochmals durch ein 1,5 mm-Sieb gegeben.

Aus diesem Granulat werden bei hohem Pressdruck Dragéekerne zu 200 mg, mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Wölbungsradius von 8 mm, gepresst.

Diese Dragéekerne können nach bekanntem Verfahren mit einer zuckerhaltige Dragéehülle versehen werden.

Die Wirkstofffreigabe erfolgt innerhalb ca. 6 Stunden.

Claims

1. Neue Thieno-pyridine der allgemeinen Formel in der

R[tief]2 eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe,

n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, wobei n + m 3 oder 4 sein kann, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. Neue Thieno-pyridine der obigen allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche durch eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 10

Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

R[tief]2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,

R[tief]3 und R[tief]4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

3. Neue Thieno-pyridine der obigen allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R[tief]2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe,

R[tief]3 und R[tief]4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen,

4. Neue Thieno-pyridine der obigen allgemeinen Formel I, in der

R[tief]1 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Benzyl-, Carbäthoxy-, Acetyl- oder Propionylgruppe,

R[tief]2 die Methyl- oder Phenylgruppe,

R[tief]3 und R[tief]4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- atome oder Methylgruppen,

5. 5,6,8,9-Tetrahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]-azepin und dessen Säureadditionssalze.

6. 2,3,5,6,8,9-Hexahydro-10-methyl-7H-thieno[2´,3´:5,6]pyrido[2,3-d]azepin und dessen Säureadditionssalze.

7. 5,6,8,9-Tetrahydro-4-methyl-7H-thieno[3´,2´:5,6]pyrido[2,3-d]-azepin und dessen Säureadditionssalze.

8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

9. Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-pyridinen der allgemeinen Formel in der

R[tief]2 eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe,

n und m, die gleich oder verschieden sein können, die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, wobei n + m 3 oder 4 sein können, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass ein Thiophen der allgemeinen Formel in der

R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und A wie eingangs definiert sind, mit einem Keton der allgemeinen Formel in der R[tief]1, m und n wie eingangs definiert sind, oder dessen Ketal unter wasserabspaltenden Bedingungen umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließende Auftrennung des gegebenenfalls erhaltenen Isomerengemisches und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Alkylierung oder durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester, Säurehaloginid bzw. Säureanhydrid oder einer entsprechenden Säure in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels in die entsprechende Verbindung der allgemeine Formel I übergeführt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 eine gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe darstellt, durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R[tief]1 eine niedere Carbalkoxygruppe darstellt,

und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R[tief]1 einen organischen Acylrest darstellt, durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R[tief]1 einen gegebenenfalls durch eine Arylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe darstellt,

und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. deren Isomerengemisch in ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass als wasserabspaltende Mittel Natronlauge, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.

12. Verfahren gemäß Anspruch 9, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass das gebildete Wasser aus dem Reaktionsgemisch azeotrop abdestilliert wird.

13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 200°C durchgeführt wird.