AT392790B

AT392790B - Verfahren zur herstellung von neuen 2,3-dihydro-2-oxo-1h-imidazo-(4,5-b)-chinolinyletherderivaten und den pharmazeutisch vertraeglichen salzen davon

Info

Publication number: AT392790B
Application number: AT1320/87A
Authority: AT
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1986-05-23
Filing date: 1987-05-22
Publication date: 1991-06-10
Also published as: NZ220345A; FR2603586B1; IL82612A0; IT8720650A0; IT1205031B; BE1002033A4; FR2603586A1; DE3717291A1; AU7299387A; LU86896A1; NL8701226A; DK166084C; DK263587D0; JPS62283972A; AU603577B2; CA1289137C; FI86723C; FI872220L; SE8702158L; DK166084B

Description

AT 392 790 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-chinolinyletherderivaten der allgemeinen Formel I:

fl) worin

Rj ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoff* oder Halogenatom oder eine niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet,

Alk für eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen steht, Y für eine Hydroxygruppe sowie die Ester davon, die mit einer Alkansäure mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder einer Arylalkansäure mit 7 -12 Kohlenstoffatomen gebildet sind, für eine Alkoxygruppe, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome zusammen mit der Gruppe Alk 2 -10 beträgt, für eine Oxogruppe unter Bildung eines Ketons, für eine Di-(medrigalkyl)-aminogruppe, für -COjH, für -CO2R3, worin R3 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, für -CH »worin

R4 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Gruppe der Formel -(Q^jjCC^Rg bedeutet, worin n für eine ganze Zahl von 1 - 8 steht und die Alkylenkette (CH2)n gerade oder verzweigt ist, und Rg ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, und R5 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Adamantanamylgruppe oder eine

Cycloalkylgruppe mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei der der Cycloalkylring gegebenenfalls mit einer niedrigen Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist, oder R4 und R5 zusammen eine Morpholinyl- oder eine Piperidinylgruppe, die gewünschtenfalls durch den Rest -CO2R7 substituiert ist, worin Ry ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, oder eine 4-Phenylpiperazinylgruppe bilden, bei der der Phenylring unsubstituiert oder in beliebiger Weise mit bis zu 2 Halogen-, niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkoxyresten substituiert ist. für N-K-io 8 , worin Rg eine niedrige Alkylgruppe bedeutet,

OH 1 für -CHCH2NH-Rg, worin Rg eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, -2-

AT 392 790 B

, worin Rg eine niedrige Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 -7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder für -SC^-Phenyl, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder in beliebiger Weise mit bis zu 2 Halogen-, niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkoxyresten substituiert ist, steht, und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind Phosphodiesteraseinhibitoren und kardiotonische Wirkstoffe und verhindern die Aggregation von Thrombozyten.

Nach der üblichen Nomenklatur kann der den neuen Verbindungen zugrundeliegende Heterocyclus als l,3-Dihydro-2H-imidazo[4(5-b]chinolin-2-on bezeichnet werden.

Es sind nur verhältnismäßig wenige Verbindungen dieser Strukturklasse, nämlich l,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-one bekannt Nachstehend sind einige entsprechende Literaturstellen aufgeführt.

Kozak et al., beschreiben in Bull. Intern. Acad. Polanaise, 1930A, 432-438 (Chem. Abs., 25, 5400) die unsubstituierte Verbindung l,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on der Formel 1: 2

(1)

Musial berichtet in Roczniki Chem., 1951,25,46-52 (Chem. Abs., 1953,47,4885f) über die Synthese von 1,3-Derivaten der Verbindung 1, die der nachstehend gezeigten Formel 2 entsprechen:

(2) R1 = Br, N02, NH2 R2 = H, Br.

Fryer et al. beschreiben in J. Org. Chem., 1977,42,2212-2219 die 3,7,9-trisubstituierte Verbindung der Formel 3: -3- (3)

AT 392 790 B CH, • 1

/vv\ >0

Reid et al. beschreiben in Chem. Ber., 1956, 89, 2684-2687 die Synthese des 1,3-Diphenylderivats der Formel 4:

Ph

(4)

In den obigen Literaturstellen, die sich mit der chemischen Natur der dort beschriebenen Verbindungen befassen, ist nicht erwähnt, daß l,3-Dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-one pharmazeutische Anwendung finden können.

Verschiedene Derivate des Tetrahydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2-on-Heterocyclus 5 sind auf ihre blutplättcheninhibierenden und kardiotonischen Eigenschaften untersucht worden.

So beschreiben beispielsweise Beverung, Jr. et al. in der US-PS 3 932 407 verschiedene Verbindungen der Tetrahydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2-on-Klasse, die als blutplättchenantiaggregative und/oder antihypertensive und/oder bronchodilatorische Wirkstoffe eingesetzt werden können.

Anagrelid 6, eine besonders bevorzugte Verbindung der von Beverung, Jr. et al. beschriebenen Verbindungen, wurde beispielsweise von J. S. Fleming et al., New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Raven Press, Seiten 277-294, New York (1983), intensiv untersucht. -4-

AT 392 790 B

Chodnekar et al. beschreiben in der US-PS 4 256 748 verschiedene Tetrahydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2-one der Formel 7, welche die Blutplättchenaggregation inhibieren und kardiotonische Aktivität besitzen.

Repräsentanten dieser Verbindungen von Chodneker sind RO 15-2041 (R4 = CHj, R3 = H, R2 = 6-CH3, R1 = 7-Br) und RO 13-6438 (R4 = CH3, R3 = H, R2 = 6-CH3, R1 = H).

Jones et al. beschreiben in der US-PS 4 490 371 weitere Tetrahyriminiiriaznp1 -h]china7.nlin-2-nn-Derivate, die cyclische-AMP-Phosphodiesteraseinhibitoren darstellen und als thrombogene Wirkstoffe nützlich sind. Zu den dort beschriebenen Verbindungen zählt das Amid der Formel 8, das im Stand der Technik als RS82856 bezeichnet ist.

Jones et al. beschreiben in der EP-A-153152 weitere Tetrahydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2-one der Formel 9 als cyclische-AMP-Phosphodiesteraseinhibitoren, die als antithrombogene Wirkstoffe nützlich sind. -5-

AT 392 790 B

Auch die EP-A-0133 234 und die EP-A-0129 258 befassen sich mit ähnlichen Verbindungen, doch gehen aus ihnen keine Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der eingangs genannten Formel I hervor.

Erfindungsgemäß werden neue 2,3-Dihydro-2-oxo-imidazo[4,5-b]chinolinylderivate bereitgestellt, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, so daß sie insbesondere als kardiotonische Wirkstoffe und/oder als Inhibitoren der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation beim Säugetier (Mensch und Tier) eingesetzt werden können.

In der oben wiedergegebenen Formel I ist die Numerierung des Ringsystems der neuen Verbindungen aufgeführt

Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" oder "Halo" steht für Fluor und Jod, und insbesondere bevorzugt für Brom und Chlor.

Der Ausdruck "niedrige Alkylgruppe" bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und steht insbesondere für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. Die Ausdrücke "Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen" und "niedrige Alkylgruppe" besitzen die gleiche Bedeutung. Spezifische Gruppen können mit der üblichen Symbolik wiedergegeben sein, i. e. Me = CHg, Et=CjH^, etc...

Mit dem Ausdruck "niedrige Alkoxygruppe" sind Ether mit 1 - 4 Kohlenstoffatome bezeichnet, wie im Zusammenhang mit Alkyl definiert Dazu zählen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy und dergleichen.

Der Ausdruck "Alk" ist von einer gesättigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen abgeleitet, die verzweigt oder unveizweigt ist, wobei, falls ein terminales Kohlenstoffatom an das Sauerstoffatom des Ethers gebunden ist und Ύ" für eine Hydroxygruppe oder eine Oxogruppe steht so daß ein Keton vorliegt ein weiteres terminales Kohlenstoffatom daran gebunden ist Dies heißt mit anderen Worten, daß der Substituent nY” an dasselbe Kohlenstoffatom wie das Sauerstoffatom des Ethers gebunden sein kann, sofern" Y" nicht für Hydroxy oder Oxoketon steht.

Der Ausdruck "-(C^^CC^Rg" bezeichnet niedrige Alkylester von Alkylcarbonsäuren, worin die "-(CH2)n-”-Alkylenkette einen divalenten Rest darstellt der von einem verzweigten oder unverzweigten Alkan mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist

Die Ausdrücke "Cyclcalkyl mit 3 - 7 Kohlenstoffatome" und "Cycloalkyl mit 5 - 7 Kohlenstoffatome" bezeichnen einen gesättigten aliphatischen Ring, der die angegebene Zahl von Kohlenstoffatomen enthält Derartige Reste sind beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Der Ausdruck "-SC^-Phenyl" bezeichnet eine Gruppe, worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder durch eine oder zwei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niedrigalkyl und Niedrigalkoxy.

Der Ausdruck "Hydroxylgruppe” für den Substituenten ”Y" bezeichnet eine Alkoholfunktion, de durch Umsetzung mit einer Carbonsäure in einen Ester überführt werden kann. Bei einer derartigen Säure kann es sich um jede beliebige unverzweigte oder verzweigte aliphatische Säure mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen handeln, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propansäure, Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure. Es kann sich auch um jedes Isomer dieser Säuren handeln, das bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweist und völlig gesättigt ist. Die Carbonsäure kann außerdem eine Arylcarbonsäure mit 7 · 12 Kohlenstoffatomen sein. Beispielhafte Säuren sind Benzoesäure, Phenylessigsäure, 3-Fhenylpropionsäure, 4-Phenylbuttersäure, 6-Phenylhexansäure und dergleichen.

Der Ausdruck "Alkoxygruppe" bei den Bedeutungsmöglichkeiten für den Substituenten "Y" bezeichnet zusammen mit dem Ausdnick "Alk" eine Alkyloxoalkylgruppe, bei der die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 2-10 beträgt. Diese Gruppe kann gewünschtenfalls verzweigt sein, falls 3 oder mehr Kohlenstoffatome vorhanden sind. Zu derartigen Gruppen zählen beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl, Isopropoxyethyl, n-Heptyloxyethyl, n-Butoxybutyl, Isobutoxybutyl, n-Heptyloxybutyl und dergleichen.

Das erfmdungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der -6-

AT 392 790 B pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) ein substituiertes Hydantoin der allgemeinen Formel Π

worin Alk, Rj, 1*2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert, und erforderlichenfalls dann mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Jod, behandelt, oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel ΙΠ

worin Alk, Rj und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in ein Amid oder einen Ester der allgemeinen Formel I überführt, oder

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

worin Alk, Rj und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R3 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert, worin Y für -CO2H steht (entspricht der Formel ΙΠ), oder -7- (V)

AT 392 790 B

(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

H

worin Alk, Rj und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Alkansäure mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einer Arylalkansäure mit 7-12 Kohlenstoffatomen zu einem Ester davon umsetzt, oder (e) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Y für eine Oxogruppe steht und ein Keton bildet, zum entsprechenden Alkohol reduziert, oder (f) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Y für

steht, in den entsprechenden Aminalkohol überführt, worin Y für -CHCH2NH-Rg steht, und (g) gewünschtenfalls die freie Base einer Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt

Nachstehend sind Reaktionsschemata gezeigt, die das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erläutern.

Schema 1 (a) Reduktion eines substituierten Hydantoins der Formel Π und Behandlung des reduzierten Materials mit einem Oxidationsmittel

» Formel I

Die Umsetzung führt man nach üblichen chemischen oder katalytischen Verfahren durch. So kann man beispielsweise die Hydantoine der Formel Π chemisch durch Behandeln mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor gemäß dem Verfahren von Kozak et aL, siehe oben, reduzieren. Vorzugsweise führt man eine katalytische Hydrierung durch und setzt dabei einen Übergangsmetallkatalysator, vorzugsweise Palladium-anf-Kohle, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), ein. Die Reduktion führt man bei -8-

AT 392 790 B

Raumtemperatur durch. Ist die Wasserstoffaufnahme im wesentlichen vollständig, dann erwärmt man die Reaktionsmischung und filtriert oder erhitzt gewünschtenfalls vor dem Filtrieren während eines Zeitraums von 1 - 4 h auf etwa 100 °C. In einigen Fällen besteht das zurückbleibende Material (erhalten durch Konzentrieren des Filtrats) vorwiegend aus der gewünschten Verbindung der Formel I, die durch faciale Cyclisierung und Aromatisierung zum kondensierten Chinolinringsystem erhalten wurde. In anderen Fällen besteht das zurückbleibende Material vorwiegend aus dem nicht-cyclisierten Aminoketon der Formel üa:

H

(Π2) worin Rj, R2, Alk und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder aus der bei der Cyclisierung der Verbindung IIa entstehenden l,3,9,9a-Tetrahydrochinolin-Zwischenverbindung der Formel Π*5:

H

worin Rj, R2, Alk und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

In anderen Fällen besteht das zurückbleibende Material vorwiegend aus einer Mischung da1 Verbindungen der

Formeln Π3, Π*5 mit der gewünschten Verbindung der Formel I. Ohne an die nachstehende Erklärung gebunden zu sein, wird angenommen, daß die Transformation des Nitrohydantoins der Formel Π zur Verbindung der Formel I über die Reduktion der Nitrogruppe und der olefinischen Doppelbindung zum entsprechenden Amin der Formel üa verläuft Anschließend oder gleichzeitig findet eine Ringcyclisierung zur Verbindung der Formel I oder der

Zwischenverbindung 13 $ ^a-Tetrahydrochinolin der Formel Hb statt, die durch Dehydrieren in den aromatischen Zustand überführt wird Ist die Umsetzung unvollständig, behandelt man das zurückbleibende Material mit einem Oxidationsmittel, wie Jod, in einem Alkanollösungsmittel, wie Methanol, oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril und dergleichenrbei der Rückflußtemperatur. Unter diesen Bedingungen findet eine Cyclisierung der Amine der Formel IIa zu den Tetrahydrochinolin-Zwischenverbindungen der Formel II*5 unter Oxidation der letzteren Verbindungen zu den gewünschten 2,3-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo-[4,5-b]chinolinyletherderivaten der Formel I statt. Die Verbindungen der Formeln IIa und Π*5 sowie die Nitrohydantoine der Formel II sind Teil der vorliegenden Erfindung. Setzt man Jod ein, dann isoliert man die Verbindung I in Form der Base, indem man die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen Lösung von Natriumthiolsulfat und einem Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, behandelt

Steht bei den Verbindungen der Formel Π der Rest Y für CO2R3, dann kann eine Umesterung stattfinden, falls man ein Alkanollösungsmittel bei der Oxidation einsetzt Verwendet man beispielsweise Methanol und steht Rß nicht für einen Methylrest dann kann die Verbindung I aus einer Mischung der Rß- und Methylester bestehen, wobei letzterer Ester im allgemeinen den Hauptteil ausmacht Die Ester der Formel Π (Y steht für CO2R3) überführt man auf übliche Weise in die entsprechenden Säuren durch basische Hydrolyse. -9-

AT 392 790 B

Steht bei den Verbindungen der Formel II der Rest Y für CC^H, dann kann eine Veresterung bei den

verhältnismäßig sauren Bedingungen der Oxidationsstufe stattfinden. So führt beispielsweise die Oxidation des reduzierten Produkts von 4-[3-(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-butansäure mit Jod in Methanol zum Methyl-4-[(23-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanoaL

Steht bei den Verbindungen der Formel II der Rest Y für eine Hydroxygruppe, dann kann man die alkoholische Gruppe gewünschtenfalls durch eine geeignete Schutzgruppe, wie eine 2-Pyranylgruppe, oder in Form eines Esters einer Carbonsäure, wie Essigsäure u. dgl., schützen. Setzt man ein Alkanollösungsmittel, wie Methanol, bei der Oxidation mit Jod ein, dann wird der Carboxylatester zur Verbindung der Formel I hydrolysiert, worin Y für OH steht. Wünscht man die Beibehaltung des Carboxylatesters, dann verwendet man ein inertes Lösungsmittel, wie Acetonitril.

Steht in den Verbindungen der Formel II der Rest Y für oxo, dann kann man die Ketongruppe gewünschtenfalls durch eine geeignete Schutzgruppe, wie 1,2-Dihydroxyethan, unter Bildung eines 1,3-Dioxolans, schützen.

Schema 2 (b) Umwandlung einer Verbindung der Formel ΙΠ zu einem Amid (Ia) oder einem Ester (IV) der Formel

vAlk-C0NR,R. A 5

ia

Diese Umsetzung führt man unter gut bekannten Bedingungen und mit gut bekannten Reagentien durch. So stellt man Amide beispielsweise her, indem man die Säuren der Formel ΠΙ in das Säurechlorid und dann in das Amid überführt, wie dies von Jones et al. in der US-PS 4 490 371 beschrieben ist, worauf hiermit bezug genommen wird. Ein alternatives und bevorzugtes Verfahren zur Bildung der Amide besteht darin, daß man die Säuren der Formel QI als Substrate und Diphenylphosphorylazid als Kopplungsreagens in Dimethylformamid in dem von S. Yamada et al. in J. Amer. Chem. Soc., 1972,94,6203-6205, beschriebenen Verfahren einsetzt.

Die Umsetzung des Säurechlorids der Säure der Formel I mit R3OH, wobei R3 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, führt zum entsprechenden Ester der Formel I (Y steht für CO2R3), den man auch aus den Säuren der Formel ΠΙ mit Hilfe anderer üblicherweise eingesetzter Verfahren, beispielsweise durch säurekatalysierte Veresterung, erhalten kann. -10-

AT 392 790 B

Schema 3 (c) Hydrolyse einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel I, worin Y für -CO2H steht (charakterisiert durch die Formel ΙΠ):

Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel IV zur entsprechenden Säure fuhrt man auf übliche Weise unter bekannten Bedingungen und mit Hilfe bekannter Reagentien durch. So kann man beispielsweise den Ester der Formel IV etwa 0,5 - 24 h bei einer Temperatur von 0 - 50 °C mit einer starken Base behandeln. Als Basen, welche für diese Umsetzung eingesetzt werden können, bringt man vorzugsweise Alkalimetallbasen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u. dgl. zur Anwendung. Im allgemeinen setzt man etwa 2 h bei Raumtemperatur um und erhält das Alkalisalz der Säure, die man gewünschtenfalls durch Ansäuern mit einer Säure, wie Salzsäure, neutralisieren kann, wobei man die freie Säure erhält

Schema 4 (d) Behandlung einer Verbindung der Formel V mit einer Alkansäure mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder einer Arylalkansäure mit 7 -12 Kohlenstoffatomen, wobei man einen Ester davon erhält (charakterisiert durch die

Formel 1^, worin Rjq dem Carboxylatrest der ausgewählten Säure entspricht):

Η H

Man behandelt eine Verbindung der Formel V auf übliche Weise mit einer Säure und erhält einen Ester. So führt beispielsweise die Umsetzung von l,3-Dihydro-7-(34iydroxy-propoxy)-2H-inüdazo[4,5-b]chinolin-2-on mit Butyrylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Chloroform, Dioxan, Dimethylformamid und dergleichen, zum Methyl-3-[(2,3*dihydro-2Oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxo]-propyIbutanoaL

Schema 5 (e) Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin Y für Oxo steht und ein Keton darstellt (charakterisiert durch die Formel 1°, worin Rj j für Oxo steht) zum entsprechenden Alkohol (charakterisiert durch die Formel 1^, worin R}2 für OH steht): -11-

AT 392 790 B

Man führt die Umsetzung mit Hilfe üblicher katalytischer oder chemischer Methoden und vorzugsweise mit Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durch.

Im oben beschriebenen Verfahren ist unter (f) die Umwandlung einer Verbindung der Formel I, worin Y für

OH

I steht, zum entsprechenden Aminoalkohol beschrieben, worin Y für -CHC^NH-Rg steht. Diese Umsetzung führt man mit Hilfe einer durch eine Base (z. B. Natriumhydroxid) katalysierten Hydrolyse des cyclisierten Caibamats durch.

In der Stufe (g) des oben beschriebenen Verfahrens überführt man die freie Base einer Verbindung der Formel I nach üblichen Verfahren in ein pharmazeutisch verträgliches Salz. So erhält man beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I, indem man eine Base der Formel I mit der gewählten Säure vorzugsweise in Lösung umsetzt. Diese Verbindungen kann man auch durch Metathese oder durch Behandeln mit einem Ionenaustauscherharz unter Bedingungen herstellen, bei denen das Anion eines Salzes einer Substanz der Formel I durch ein anderes Anion ersetzt wird. Man arbeitet dabei unter Bedingungen, welche die Abtrennung der gewünschten Spezies (beispielsweise Ausfällen) aus der Lösung oder die Extraktion in ein Lösungsmittel oder die Elution von einem Ionenaustauscherharz oder die Retention an einem Ionenaustauscherharz ermöglichen. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen handelt es sich um solche, bei denen das Anion nicht wesentlich zur Toxizität oder zur pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Es handelt sich somit um die pharmakologischen Äquivalente der Basen der Formel I. Diese werden im allgemeinen für medizinische Zwecke bevorzugt eingesetzt In einigen Fällen besitzen sie physikalische Eigenschaften, aufgrund derer sie für pharmazeutische Formulierungen besser geeignet sind. Zu diesen Eigenschaften zählen die Löslichkeit die fehlende Hydroskopizität die Komprimierbarkeit im Hinblick auf die Herstellung von Tabletten und die Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, mit denen die Substanz für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden kann. Zu den pharmazeutisch verträglichen Säuren, die zur Herstellung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eingesetzt werden können, zählen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schleimsäure, Isethionsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluonsulfonsäure, Palmitinsäure, Heptansäure und andere Säuren.

Von den Verbindungen der Formel I, worin Y für -CC^H steht, sind die pharmazeutisch verträglichen Metallsalze, insbesondere die Erdalkali- oder Alkalimetallsalze (vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze) nützlich und können auf übliche Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Einengen einer äquimolaren Mischung aus einer Säure der Formel I und Natriummethylat in MethanoL

Die im Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I eingesetzten Hydantoine der Formel Π kann man nach Verfahren hersteilen, die beschrieben sind von Billek, Montash, 1961, 92,352-360 (Chem. Abs., -12-

AT392 790 B 1962,56,394b). Diese Verfahren sind in den nachstehenden Reaktionsschemata näher erläutert.

Methode A H f

Alk-Y

II

VIII

Bei der Methode A kondensiert man ein substituiertes Benzaldehyd der Formel VI mit einem Hydantoin VII in Anwesenheit von geschmolzenem Natriumacetat in Essigsäureanhydrid bei erhöhter Temperatur (beispielsweise bei 100 - 160 °C). Die Hydrolyse der in Stufe 1 erhaltenen N-Acetyl-Zwischenverbindung VÜI führt man auf übliche Weise mit einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, durch. Man erhält das Benzylidenhydantoin der Formel Π.

Bei einer alternativen und bevorzugten Methode zur Herstellung der Hydantoine der Formel Π setzt man ein 2-NitrobenzaIdehyd der Formel VI mit einem Hydantoin-5-phosphonat der Formel IX, worin Rj für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe steht, gemäß dem folgenden Reaktionsschema um:

Methode B

-13-

AT 392 790 B

Man führt die Umsetzung zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durch, indem man das Phosphonat zu einem molaren Äquivalent von Natrium (gelöst in einem Alkanollösungsmittel, wie Ethanol) gibt und anschließend das Benzaldehyd VI hinzugibt. In alternativer Weise kann man das Phosphonat IX zu einer organischen Base, wie Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei Raumtemperatur geben. Zur Vervollständigung der Reaktion ist ein verhältnismäßig kurzer Zeitraum erforderlich, beispielsweise 0,5 -2 h. Man isoliert das Hydantoin Π, indem man die Reaktionsmischung konzentriert und den Rest mit Wasser wäscht Die so erhaltenen Benzylidenhydantoinderivate Π bestehen häufig aus einer Mischung von geometrischen Isomeren, wobei das Vinylproton (falls vorhanden) des vorwiegend entstandenen Isomeres im NMR-Spektrum bei niedrigerem Feld in Resonanz tritt. Für das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aus den Hydantoinen der Formel II ist es unerheblich, welches Isomer Anwendung findet, da die Doppelbindung reduziert wird.

In der oben erwähnten Literaturstelle von Jones et al., worauf hiermit bezug genommen wird, ist die Herstellung der Verbindungen der Formel VI beschrieben, bei denen Y für CC^H (Säure), CO2R3 (Ester) und CONR4R5 (Amid) steht Diese Arbeitsweise umfaßt im allgemeinen die Alkylierung des geeigneten Hydroxy-2-nitrobenzaldehyds mit einem Bromalkanoat und die anschließende Hydrolyse des Esters zur Säure. Die Amide der Formel VI stellt man nach der von Jones et al. wie oben beschriebenen Säurechloridmethode oder vorzugsweise nach der Carbonsäureanhydridmethode her, die von Anderson et al., in J. Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 5012-5017, beschrieben ist

Die Phosphonate der Formel IX stellt man her, indem man das geeignete Rj-Imidazolidin-2,4-dion bromiert und das Produkt mit Triethylphosphit koppelt wie dies in der nachstehend beschriebenen typischen Herstellung von Diethyl-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und analoger Verbindungen beschrieben ist

Eine Mischung aus l-Methylimidazolidin-2,4-dion (202,5 g; 1,8 M) und Eisessig (11) erhitzt man in einem Ölbad auf 90 °C. Einen weiteren Trichter belädt man mit Brom (311,5 g; 100 ml; 1,95 M) und gibt eine geringe Menge des Broms zur Reaktionsmischung. Nach Verschwinden der orangen Farbe tropft man das übrige Brom mit einer solchen Geschwindigkeit zu, daß eine sofortige Entfärbung eintritt. Nachdem alles zugegeben ist, rührt man die Mischung 60 min bei 90 °C, kühlt auf Raumtemperatur und rührt über Nacht. Man dekantiert die Essigsäure von einem weißen Präzipitat, engt im Vakuum ein und vereinigt den Rückstand mit dem Präzipitat und suspendiert in Diethylether (etwa 21). Man gibt Triethylphosphit (295 g; 320 ml; 1,8 M) portionsweise unter Rühren zu. Es findet eine exotherme Reaktion statt, die man durch Kühlen des Reaktionsgefäßes mit Leitungswasser kontrolliert. Man erhält eine Lösung, aus der nach fortgesetztem Rühren ein weißes Präzipitat ausfällt. Man läßt die Mischung 60 min stehen, gießt anschließend in 4 1 Diethylether und läßt über Nacht stehen. Durch Abfiltrieren erhält man Diethyl-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (331,7 g; 75 %) mit einem Schmelzpunkt von 95 · 96 °C. Eine aus MeOH/E^O kristallisierte analytische Probe besitzt einen

Schmelzpunkt von 95 - 96 °C.

Analyse für CgHjj^O^P: C H N ber.: 38,41 6,04 11,20 gef.: 38,22 6,07 11,04

Die nachstehenden 5-Phosphonathydantoin-Zwischenverbindungen kann man auf analoge Weise hersteilen, indem man das l-Methylimidazolidin-2,4-dion im oben beschriebenen Verfahren durch das geeignete Imidazolidin-2,4-dion ersetzt:

Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, Fp. 161 - 163 °C, kristallisiert aus Ethanol, Diethyl-l-ethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-l-propyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-l-isopropyI-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-l-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat,

Diethyl-l-isobutyl-2,4-dioxoimidazohdin-5-phosphonatund

DieÜiyl-l-tert.-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonaL

Wie bereits oben ausgeführt ist, besitzen die Verbindungen der Formel I sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon pharmakologische Eigenschaften, aufgrund derer sie insbesondere als Phosphodiesteraseinhibitoien, als Blutplättchenantiaggregatoien und/oder als kardiotonische Wirkstoffe nützlich sind. In letzterer Hinsicht ist festzuhalten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die myokardiale Kontraktionskraft selektiv stärken, mittels derer die Herzventrikel das Blut gut in die "Umgebung" pumpen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zur heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen, beispielsweise bei einem myokardialen Versagen, eingesetzt werden, bei denen eine Steigerang der positiven inotropen Aktivität wünschenswert ist Bevorzugte Verbindungen erhöhen die kontraktile Kraft, ohne dabei die Pulszahl ungebührlich zu steigern. -14-

AT 392 790 B

Die Plättchenaggregation wird als Teil eines komplexen physiologischen Mechanismus zur Bildung eines Thrombus im vaskulären System betrachtet. Thromboembolische Phänomene, i. e. die Bildung von Thromben, spielen bei der Hämostase und bei einer Vielzahl von Krankheitszuständen bei Säugern eine Rolle. Dazu zählen Thrombophlebitis, Venenthrombose, zerebrale Thrombose, koronare Thrombose und retinale Gefäßthrombose. Eine verstärkte Neigung zur Plättchenaggregation, die manchmal auch als Plättchenklebrigkeit (platelet adhesiveness) bezeichnet wird, wird nach einer Geburt, nach chirurgischen Operationen, wie beispielsweise nach einem chirurgischen Eingriff zum Legen eines Koronararterien-Bypasses, Organtransplantationen, Angioplastie und Einsetzen von prothetischen Herzklappen, um nur einige zu nennen, und bei ischämischen Herzerkrankungen, Atherosklerose, multiple Sklerose, intrakranialen Tumoren, Thromboembolismus und Hyperlipämie (es wird diesbezüglich verwiesen auf A. Poplawski et al., J. Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968) verwiesen) beobachtet. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen, die antithrombogene Eigenschaften (sie inhibieren die Aggregation der Thrombozyten) besitzen und Phosphodiesterase inhibieren, zur Prävention oder Behandlung von Zuständen eingesetzt werden, bei denen die Blutplättchenaggregation und die wie oben beschriebenen Thrombosen eine Rolle spielen. Nachstehend sind verschiedene Literaturstellen aufgeführt, die sich mit prophylaktischen und therapeutischen Aktivitäten von Phosphodiesterase inhibierenden Verbindungen beschäftigen. S. M. Amer. "Cyclic Nucleotides as Targets For Drug Design", Advances in Drug Research, Band 12,1977, Academic Press, London, S. 1-28; I. Weinryh et al., J. Pharm. Sei., S. 1556-1567 (1972); S. M. Amer. et al., J. Pharm. Sei., Band 64, S. 1-37 (1975) und D. N. Harris et al., Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., Ed - M. Ständler, S. 127-146 (1980).

Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer blutplättcheninhibierenden Eigenschaften ein antimetastatisches Potential besitzen.

Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können anhand üblicher biologischer in vitro- und in vivo-Tests gezeigt werden. Zu diesen Tests zählen die nachfolgend beschriebenen:

In vitro-Inhibierung der Plättchenaggregation.

Die Aggregometermethode von Born (1), modifiziert gemäß Mustard et al. (2), wurde eingesetzt, um die in vitro-Aktivität verschiedener Verbindungen bezüglich der Inhibierung der durch Adenosindiphosphat (ADP) und durch Kollagen induzierten Blutplättchenaggregation zu untersuchen. Plättchenreiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugieren aus Kaninchenbltit (mit Zitronensäure behandelt, 3,8 %) abgetrennt. ADP in einer Endkonzentiation von 0,5 pg/ml oder 0,05 ml einer Kollagensuspension (hergestellt gemäß dem von Evans et al. (3) beschriebenen Verfahren) wurden zur Induktion der Aggregation eingesetzt Die verschiedenen untersuchten Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) derart gelöst, daß 5 μΐ, die zu dem plättchenreichen Plasma gegeben wurden, die gewünschte Testkonzentration ergaben. Es wurden Kontrollversuche mit dem Träger durchgeführt und mit der Aggregation vergleichen, die in plättchenreichem Plasma induziert wurde, das verschiedene Konzentrationen der getesteten Verbindungen enthielt Dosis-Ansprechkurven wurden aufgestellt Die Werte der effektiven Konzentration (ECgg) wurden berechnet. In diesem Test betrugen die EC^g-Werte für

Dipyridamol (bei dieser Verbindung handelt es sich um einen klinisch nützlichen antithrombogenen Wirkstoff) betrugen >512 pg/ml vs. ADP und 245 pg/ml vs. Kollagen. Die für verschiedene Verbindungen der Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt. 1. G. V. R. Born, J. Physiol., London, 162,67P (1962). 2. J. F. Mustard, B. Hegardt, H. C. Rowsell und R. L. MacMillan, J. Lab. Clin. Med., 64,548 (1964). 3. G. Evans, M. C. Marian, Μ. A. Packham, E. E. Nishizawa, J. F. Mustard und E. A. Murphy, J. Exp.

Med., 128,877 (1968).

Inhibierung der Plättchenaggregation nach oraler Verabreichung

Dieser Test wird in der Literatur zuweilen als Ex vivo-Methode bezeichnet und wurde ursprünglich von Fleming et al. beschrieben in Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 199, 164 (1972). Dieser Assay wurde im wesentlichen wie nachstehend beschrieben durchgeführt

Die Aggregometrie wurde wie zuvor beschrieben mit plättchenreichen Plasmaproben durchgeführt, die von Ratten erhalten wurden, welchen entweder die Testverbindungen oder der Träger gegeben wurden. In allen Fällen wurde der Wirkstoff oral in verschiedenen Dosen durch eine Sonde als Suspension (0,9 %) in Wasser plus wenigen Tropfen Tween 20 verabreicht Die Aktivität wurde 2 h danach bestimmt Die Aktivität des Wirkstoffs wurde ausgedrückt als ED^g-Wert. Dies ist diejenige Dosis, die für eine 50 %ige Inhibierung der induzierten Aggregation erforderlich ist. Die ED^g-Werte wurden aus den Ergebnissen berechnet die aus Gruppen mit 10 Tieren erhalten wurden, welche mit verschiedenen Dosen der Testverbindungen behandelt wurden, bezogen auf die getrennten Kontrollgruppen als Vergleich. -15-

AT 392 790 B

In diesem Text war der ED^g-Wert für Dipyridamol größer als 100 mg/kg und für Anagrelid betrug dieser

Wert 4,9 mg/kg. Die für verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erhaltenen Werte sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt.

Inhibierung von cyclischem-AMP-Phosphndiesterase

Dieser Assay wurde im wesentlichen so durchgeführt, wie er von Thompson et al. beschrieben ist in Methods in Enzymology, 38,205-212 (1974). Mit Tritium markiertes cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) wurde mit Phosphodiesterase (PDE)-Enzym inkubiert, das aus Humanplättchen erhalten wurde und das einen Teil des cAMP in Kulturröhrchen in 5ΆΜΡ überführte. Diese Umsetzung wird durch Eintauchen der Röhrchen in ein siedendes Wasserbad beendet Danach wurden sie auf Eis gestellt und ein Aliquot Schlangengift wurde zu jedem Röhrchen hinzugegeben. Dies verwandelte das 5ΆΜΡ während einer nur Sekunden dauernden Inkubation in Adenosin. Zum Binden des verbleibenden cyclischen AMP wurde ein Ionenaustauscherharz hinzugegeben. Die Röhrchen wurden zentrifugiert, um das Harz absitzen zu lassen. Ein Teil des klaren Überstandes, der das radioaktive Adenosin enthielt, wurde in einem Flüssigkeitsszintillationszähler ausgezählt. Die cAMP-Phosphodiesterase inhibierende Aktivität der Testverbindung wurde durch Präinkubieren des PDE-Enzympräparats mit der Testverbindung bestimmt Es wurden Dosis-Ansprechkurven »halten und die Aktivität der Testverbindung wurde als molare (M) Konzentration der Testverbindung berechnet, welche zu einer 50 %igen Inhibierung der PDE-Aktivität (K^g) führt In diesem Test betrug der IC^g-Wert für Milrinon, einem bekannten η motropen Agens, 2 x 10" Mol. Die für verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I wiedergegeben.

In vivo-inotrope Aktivität

Dieser Test wurde mit Frettchen wie folgt durchgeführt

Anästhesierte Frettchen, die fasten mußten, wurden derart mit "Instrumenten ausgestattet", daß es möglich war, die hämodynamischen Parameter sowie die rechte ventrikuläre kontraktile Kraft (RVCF) unter Verwendung einer Walton-Brodie-Vorrichtung* zu studieren. Die Wirkstoffe wurden intraduodenal in Form von Lösungen in DMSO (1 ml oder weniger) verabreicht Die Auswirkungen auf die myokardiale kontraktile Kraft und auf andere Parameter wurden während eines Zeitraums von 60 min nach Gabe der Dosis überwacht Die Veränderungen der kontraktilen Kraft als Ansprechen auf die Behandlung mit dem Wirkstoff wurden ausgedrückt als prozentuale Veränderung, bezogen auf die Kontrolle vor der Dosierung.

Bei diesem Test rief Milrinon eine 52 %ige Steigerung der RVCF bei 3 mg/kg hervor. Die mit verschiedenen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle Π zusammengefaßt * Walton-Brodie open strain guage arch

Tabelle I

Inhibierung der Plättchenaggregation und der cAMP-Phosphodiesterase

Beispiel*

Plättcheninhibierung In vitro - PRP vom Kaninchen

Ex. vivo vs. ADP ED50 (mg/kg) cAMP Phosphodiesterase Humanplättchen EC50 (pg/ml) IC50 (M) vs. ADP vs. Kollagen__ 4 0.3 0.1 3.4 5 x 10'9 6 >32 >32 6 x 10*7 8 >32 >32 5 x 10‘9 9 >32 >32 8 x IO*7 7 7 x 10‘8 10 0.02 0.006 4.4 4 x 10*7 11 0.6 0.08 15.7 7 x IO'6 13 0.3 0.03 >10 3 x IO'8 14 3 0.2 5 x 10'6 -16-

AT 392 790 B

Tabelle I (Fortsetzung!

Inhibierung der Plättehenaggiegation und der cAMP-Phosphodiesterase

Beispiel1 Plättcheninhibierung Ex. vivo cAMP

In vitro - PRP vom vs. ADP Phosphodiesterase

Kaninchen ED^q (mg/kg) Humanplättchen EC50 (μg/ml) IC50 (M) _vs. ADP_vs. Kollagen 12 8 2.5 2 x IO'6 30 0.002 0.001 2.4 2 x IO'9 31 0.02 0.018 2.1 2 x 10'7 32 0.003 0.0008 3.8 2 x 10'9 27 0.06 0.03 5 x 1017 22 0.007 0.002 6.2 3 x IO'9 23 0.03 0.005 3 x 10’5 33 0.002 0.0006 1.7 X o 1 ►—1 o 28 0.06 0.03 6 x IO'7 21 0.0025 0.0008 <3 5 x 10'10 24 0.04 0.03 2 x 10'8 25 4.0 0.8 2 x IO"6 16 0.05 0.02 4.0 1 x 10'9 18 0.015 0.0025 < 10 3 x 10’8 19 0.07 0.009 8.3 7 x IO'7 15 0.1 0.007 > 10 4 x 10‘8 26 0.125 0.009 2 x 10'9 36 0.11 0.02 > 10 4 x IO'9 35 0.07 0.03 4.3 1 x IO'9 34 1.5 0.4 3 x IO'7 41 3.0 7.0 6 x IO'8 42 6.0 0.4 7 x IO'8 43 >32 >32 3 x IO'7 -17- 1

Bezüglich der Identifizierung der eingesetzten Verbindungen wird auf die nachstehenden Beispiele verwiesen.

AT 392 790 B !fateiig_g

In vivo-inotrope Aktivität bei Frettchen Maximale prozentuale Veränderung nach intraduodenaler Verabreichung

Beispiel* Dosis (mg/kg) Ventrikuläre kontraktile Kraft Blutdruck Zahl der Tiere 4 3 3±5 -3 ±2 3 10 3 -9± 1 -14 ±8 3 0.3 9.0 ± 10 -14 ±9 3 11 3 -10 -4 1 30 3 35 ±2 -30 ±2 2 30 0.3 41 ±5 -27 ±6 3 30 0.03 8 ± 2 -3±0 2 31 3 3 + 6 -36 ±3 3 31 0.3 0± 6 -28 + 5 3 32 0.3 18 ±4 -27 ±10 3 27 3 35 -24 1 22 0.3 29 ±5 -26 ±4 3 23 3 24 -16 1 33 0.3 27 ±8 -34 ±2 3 28 3 27 -12 1 21 3 26 -26 1 24 3 32 -19 1 16 3 6±3 -10 ±4 3 18 3 5 -8 1 15 3 2 -5 1 35 3 11 + 5 -10 ±8 3 * Bezüglich da* Identifizierung der eingesetzten Verbindungen wird auf die nachstehenden Beispiele varwiesen.

Wie bereits oben ausgeführt, sind die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zur Inhibierung der Phosphodiesterase und der Blutplättchenaggregation beim Säugetier (Mensch und Tier) geeignet Dazu verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon an ein Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Steigerung der inotropen Herzaktivität. Dazu verabreicht man an ein warmblütiges Tier einschließlich des Menschen, das (der) einer solchen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I und vorzugsweise eine der folgenden Verbindungen: N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid, N-Cyclohexyl-N-methyl-5-[(23-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4^-b]chinolin-7-yl)-oxo]-pentanamid, N-Cyclohexyl-5-[(23-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4^-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-methylpentanamid, N-Cycloheptyl-N-methyl4-[(23-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4^-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid, N-Cycloheptyl4-[(2,3-dihydro-l-methyl-2oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-methylbutanamid, N-Cycloheptyl-N-methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-intidazo[4,5-b]chinolin-7-yI)-oxy]-pentanamid, N-Cycloheptyl-5-[(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4jS-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-methylpentanamid, N-Cyclohexyl-N-[4-[(23-<hhydio-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-l-oxobutyl]-glycinmethylester und l-[4-[(23-Dihydro-2-oxo-lH-imidazol[4^-b]chinolin-7-yl)-oxy]-l-oxobutyl]-piperidin.

Die zur Anwendung gebrachte Dosierung für die oben genannten Zwecke hängt von der Verabreichungsalt, der eingesetzten Verbindung, dem behandelten Tier bzw. Mensch und dem gewünschten Effekt ab. Geeignete -18-

AT 392 790 B effektive Dosen bei Tieren reichen von 0,5 - 30 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung und von 0,05 -10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Verabreichung (im allgemeinen subkutan, intramuskulär und intravenöse Injektion). Es wird angenommen, daß die wirksame Dosiseinheit beim Menschen 0,1 - 30 mg und vorzugsweise 0,5 - 20 mg beträgt, verabreicht ein bis dreimal täglich. In Übereinstimmung mit der üblichen klinischen Praxis kann man die effektive Dosis bestimmten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Dosis verabreicht, die wesentlich niedriger ist als diejenige Dosis der Verbindung, von der angenommen wird, daß sie wirksam ist. Anschließend steigert man die Dosis in geringen Abständen, bis man den gewünschten Effeld erzielt

Die Wirkstoffe der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht man vorzugsweise mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Derartige Mittel sind ebenfalls erfindungsgemäß umfaßt. Geeignete Dosierungsformen für die oralen Anwendungen sind Tabletten, dispergierbare Pulver, Granulate, Kapseln, Sirupe und Elixiere. Beispiele für parenterale Formen sind Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen und dergleichen. Die Mittel für die orale Anwendung können einen oder mehrere übliche Adjuvantien, wie Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel, enthalten, um ein Mittel geeigneter "pharmazeutischer Eleganz" bereitzustellen. Die Tabletten können den Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wozu auch inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk zählen; mit granulierenden und disintegrierenden Mitteln, wie Stärke und Algininsäure; mit Bindemitteln, wie Stärke, Gelatine und Acacia und mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk, enthalten. Die Tabletten können ohne Überzug sein oder können auf übliche Weise überzogen sein, um die Disintegration und die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern, so daß dadurch eine über einen längeren Zeitraum verzögerte Wirkung erzielt wird. In ähnlicher Weise können Suspensionen, Sirupe und Elixiere den Wirkstoff zusammen mit einem beliebigen üblichen Exzipienten enthalten, der zur Herstellung derartiger Mittel eingesetzt wird. Dazu zählen beispielsweise Suspendiermittel (z. B. Methylcellulose, Tragant und Natriumalginat), Benetzungsmittel (z. B. Lecithin, Polyoxyethylenstearat) und Konservierungsmittel, wie Ethyl-p-hydroxybenzoat. Die Kapseln können den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin, enthalten. Die injizierbaren Mittel werden auf bekannte Weise formuliert und können geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel enthalten, die mit den oben aufgeführten identisch sind oder ihnen ähneln.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert Alle Temperaturangaben beziehen sich auf °C. Die Schmelzpunkte wurden mit einer Thomas Hoover-Kapillarapparatur gemessen und sind nicht korrigiert. Die bei der Beschreibung der Spektraldaten der keromagnetischen Resonanz (NMR) verwendeten Abkürzungen sind üblicher Art. Als interner Standard wurde Tetramethylsilan eingesetzt Die chemischen Verschiebungen sind als parts per million angegeben.

Die nachstehenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung nicht einschränken.

Beispiel 1 METHODE A - Herstellung der Hydantoin-Zwischenverbindungen der Formel Π durch Kondensation von 2-Nitrobenzaldehyden (VI) mit Hydantoinen (VH) in Anlehnung an die von Billek in Monatsh. Chem., 92, 352-360 (1961) beschriebenen Methode. (1-1) 5-[[5-[3-[[(Cyclohexyl)-methylamino]-carbonyl]-propoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-imidazolidin-2,4- dion.

Eine Mischung aus N-Cyclohexyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-N-methylbutanamid (20 g; 57 mMol), Hydantoin (5,75 g; 57 mMol), Natriumacetat (4,71 g; 57 mMol) und Essigsäureanhydrid (110 ml) erhitzt man unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß. Nach 45 min kühlt man die Mischung und verdünnt mit 40 ml Wasser, wobei eine exotherme Reaktion stattfindet Man kühlt die Mischung in einem Eisbad und verdünnt weiter mit 150 ml Wasser portionsweise während eines Zeitraums von 5 min. Man extrahiert die Mischung mit 4 x 250 ml Dichlormethan, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in einer Mischung aus 150 ml Methanol und 300 ml 4N Natriumhydroxidlösung. Nach 30 min säuert man die Reaktionsmischung mit einer 6N Salzsäurelösung an und filtriert das braune Präzipitat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet an der Luft, wobei man 5-[[5-[3-[[(Cyclohexyl)-methylamino]-carbonyl]-propoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-imidazolidin-2,4-dion (20,55 g; 83 %) erhält. Durch Lösen in Ethylacetat und durch Zugabe einer solchen Menge Hexans, daß etwas teerartiges Material ausfällt, erhält man eine gereinigte analytische Probe. Nach Dekantieren und weiterem Verdünnen mit Hexan erhält man reines Material, das teilweise als Hydrat vorliegt, wie dies durch einen unscharfen Schmelzpunkt zum Ausdruck kommt.

Analyse für . 0,1 HjO: CH N H20 ber.: 58,35 6,11 12,96 0,42 gef.: 58,85 6,24 2,27 0,57 -19-

AT 392 790 B (l-2)4-[[4-Nitro-3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-phenyl]-oxy]-butansäure.

Eine Mischung aus EthyI-4-[3-fonnyl-4-nitrophenoxy]-butanoat (2,00 g; 7,1 mMol), Hydantoin (0,71 g; 7,1 mMol) und wasserfreiem Natriumacetat (0,58 g; 7,1 mMol) und Essigsäureanhydrid (20 ml) erhitzt man 1 h am Rückfluß. Beim Kühlen gibt man H2O zu und extrahiert die Mischung mit Dichlormethan. Man wäscht den organischen Teil mit Wasser, engt ein und löst den Rückstand in einer Lösung aus 20 ml Methanol und 30 ml 4N NaOH. Nach 1-stündigem Rühren säuert man die Mischung durch Zugabe von 2N HCl bis zu einem pH-Wert von 2 an. Man sammelt das Präzipitat und verreibt mit MeOH/GF^C^, wobei man 4-[[4-Nitro-3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-phenyl]-oxy]-butansäure (0,88 g; 37 %) erhält. Eine durch Kristallisation aus DMF/HjO hergestellte analytische Probe ergibt Goldplättchen mit einem Schmelzpunkt von 181 -184 °C.

Analyse für C^H^NgOy: C H N ber.: 50,15 3,91 12,53 gef.: 50,27 3,89 12,54 (l-3)5-[[4-Nitro-3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-phenyl]-oxy]-pentansäure.

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-4-[3-formyl-4-nitrophenoxy)-pentanoat und Hydantoin gemäß der im Beispiel (1-2) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. 191 -193 °C.

Analyse für C^H^N^O^: C H N ber.: 51,58 4,33 12,03 gef.: 5134 4,30 11,89 (l-4)N-Cyclohexyl-N-methyl-5-Y3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]4-nitrophenoxy]-pentanamid. Man stellt diese Verbindung aus N-Cyclohexyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-N-methylpentanamid und Hydantoin gemäß der in Beispiel (1-1) beschriebenen Arbeitsweise her und erhält sie teilweise als Hydrat mit einem Fp. von 104 - 108 °C.

Analyse für C22H2gN40g. 0,6 H20: C H N h2o ber.: 58,04 6,46 12,31 2,37 gef.: 58,28 6,52 12,07 2,52 (l-5)N-Cycloheptyl-N-methyl-5-[[4-nitro-3-(2,4-dioxoimidazolidin-5-yl)-methylen]-phenoxy]-pentanamid. Man stellt diese Verbindung aus N-Cycloheptyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-N-methylpentanamid und Hydantoin gemäß der in Beispiel (1-1) beschriebenen Arbeitsweise her und erhält sie teilweise als Hydrat mit einem Fp. von 122 -126 °C.

Analyse für ¢23^0^0^. 0,75 H20: C H N h2o ber.: 5833 6,73 11,87 2,86 gef.: 58,18 6,79 11,59 2,76

Beispiel 2 METHODE B · Herstellung der Hydantoin-Zwischenverbindungen der Formel Π durch Kondensation von 2-Nitrobenzaldehyd (VH mit Hydantoin-5-phosphonat (IX). (2-l)Ethyl4-(3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yIiden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-butanoaL Man löst Natrium (4,92 g; 0,21 g-Atom) in 600 ml absolutem Ethanol und gibt Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (50,5 g; 0,21 Mol) zu. Nach 10 min gibt man eine Lösung von Ethyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-butanoat (50,0 g; 0,18 Mbl) in 100 ml Ethanol auf einmal zu. Man rührt die Mischung 2 h, engt im Vakuum auf etwa 250 ml ein und verdünnt mit Wasser. Nach 20 min filtriert man das Präzipitat ab. Zwei weitere Präzipitate erhält man anschließend aus den Mutterflüssigkeiten. Man trocknet die vereinigten Feststoffe im Vakuum über P2O5 und erhält Ethyl-4-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4- nitrophenoxy]-butanoat (61,3 g; 95 %). Nach dem NMR handelt es sich um eine 4:1-Mischung der geometrischen Isomere. Eine durch Kristallisation aus wäßrigem Ethanol erhaltene analytische Probe des Hauptisomers besitzt einen Fp. von 131 -134 °C. -20-

AT 392 790 B

Analyse für C^H^N^O^: C H N ber.: 52,89 4,72 11,57 gef.: 52,94 4,71 11,57 5 (2-2)Ethyl-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-acetaL Man stellt diese Verbindung aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und Ethyl-4-(3-formyl-4· nitrophenoxy)-acetat gemäß der in Beispiel (2-1) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. 268 - 270 °C. 10 Analyse für €14Η13Ν3θ7: C H N ber.: 50,16 3,91 12,54 gef.: 50,06 3,89 12,51 IS (2-3) Ethyl-5-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitropheiK)xy]-pentanoat

Man stellt diese Verbindung aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und Ethyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-pentanoat gemäß der in Beispiel (2-1) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. 127 -129 °C.

Analyse für C17H19N3O7: 20 C H N ber.: 54,11 5,08 11,14 gef.: 54,28 5,14 11,29 (2-4)Ethyl-4-[3-[(l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-butanoaL 25 Man stellt diese Verbindung aus Diethyl-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und 4-(3-Formyl-4-nitrophenoxy)-butanoat gemäß der in Beispiel (2-1) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. 161 -163 °C.

Analyse für C H N 30 ber.: 54,11 5,08 11,14 gef.: 54,01 5,08 11,12 (2-5) Ethyl-5-[3-[(l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-pentanoaL Man stellt diese Verbindung aus Diethyl-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und Ethyl-4-(3-35 formyl-4-nitrophenoxy)-pentanoat gemäß der in Beispiel (2-1) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. 121 -123 °C.

Analyse für C^gl^NgOy: C H N ber.: 55,24 5,41 10,74 40 gef.: 55,22 5,47 10,80 (2-6) N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[3-[(l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-butanamid.

Man löst Natrium (0,079 g; 0,003 g-Atom) in 20 ml Ethanol und gibt Diethyl-l-methyl-2,4-45 dioxoimidazolidin-5-phosphonat (0,86 g; 3,4 mMol) zu. Nach 5 min gibt man N-Cyclohexyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-N-methylbutanamid (1 g; 2,9 mMol) zu und rührt die Mischung 10 min bei Raumtemperatur. Man zieht das Lösungsmittel ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Dichlormethan, wobei man einen Schaum erhält Nach Kristallisation aus Hexan/Dichlormethan erhält man N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[3-[(l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-butanamid (0,96 g; 75 %) als 50 3:1-Mischung der geometrischen Isomere, Fp. 149 - 154 °C.

Analyse für C H N ber.: 59,45 6,36 12,61 55 gef.: 59,27 6,29 12,44 (2-7)5-[[5-[4-(l-Cycl(Aexyl-lH-tetrazol-5-yl)-butoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Man löst Natrium (1,38 g; 0,06 g-Atom) in 250 ml Ethanol und gibt Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (14,22 g; 60 mMol) zu. Nach 5 min gibt man eine Lösung von 5-[4-(l-Cyclohexyl-lH-tetrazol-5-60 yl)-butoxy]-2-nitrobenzaldehyd (17,30 g; 46 mMol) (erhalten gemäß T. Nishi et al., Chem. Pharm. Bull., 33, -21-

AT 392 790 B 1140-1147 (1985)) in 50 ml Ethanol und 50 ml Dichlormethan auf einmal zu. Man rührt diese Mischung 10 min, zieht das Lösungsmittel ab und verdünnt den Rückstand mit Wasser und einer 2N Salzsäurelösung. Man filtriert das gelbe Präzipitat ab, wäscht mit Wasser und trocknet an der Luft, wobei man 5-[[5-[4-(l-Cyclohexyl-lH-tetrazol-5-yl)-butoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion (18,38 g; 87 %) erhält. Eine durch Kristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid hergestellte analytische Probe (liegt teilweise als Hydrat vor) besitzt einen unscharfen Schmelzpunkt.

Analyse für C21H25N7O5.0,2 H2O: C H N h2o ber.: 54,95 5,58 21,36 0,79 gef.: 54,78 5,74 21,08 0,86 (2-8)5-[[2-Nitro-5-[4-(phenylsulfonyl)-butoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Man löst Natrium (0,386 g; 0,017 g-Atom) in 70 ml Ethanol und gibt Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (3,96 g; 17 mMol) zu. Nach 1 h gibt man 2-Nitro-5-[4-(phenylsulfonyl)-butoxy]-benzaldehyd (4,70 g; 13 mMol) (hergestellt durch Alkylierung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 4-Phenylsulfonylbutylbromid) in Ethanol und Chloroform zu. Nach 20 min zieht man das Lösungsmittel ab und extrahiert den Rückstand mit Chloroform, wobei man einen schaumartigen Feststoff erhält, den man in Acetonitril löst. Man gibt Diethylether zu, um die Ausfällung zu starten, und läßt die Mischung über Nacht stehen. Man sammelt 0,86 g eines Feststoffs und reinigt weiter durch Kristallisation aus Acetonitril/Diethylether, wobei man 5-[[2-Nitro-5-[4-(phenylsulfonyl)-butoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion (0,5 g) erhält Nach Konzentration der vereinigten Mutterlaugen erhält man 4,1 g Material, das man ohne weitere Reinigung einsetzt Ausbeute (4,6 g; 61 %). Das kristallisierte Material besitzt einen Fp. von 150 - 152 °C.

Analyse für C20H19N3O7S: C H N ber.: 53,93 4,30 9,43 gef.: 54,12 431 9,44 (2-9) 5-[[5-[(2-Diethylamino)-ethoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-miidazolidin-dion.

Eine Mischung aus 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (10 g; 60 mMol), 2-Diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (13,4 g; 78 mMol), gepulvertem Kaliumcarbonat (24,8 g; 180 mMol) und 200 ml Dimethylformamid erhitzt man in einem Ölbad auf 100 °C. Nach 2 h kühlt man die Mischung, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Man wäscht die vereinigten Extrakte zweimal mit Wasser, trocknet und zieht das Lösungsmittel ab, wobei man ein öl (14,60 g; 92 %) erhält, das man auf einmal zu einer ethanolischen Lösung des Natriumsalzes von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gibt (hergestellt durch Lösen von Natrium (1,46 g, 0,06 g-Atom) in 200 ml Ethanol und Zugabe von Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (13,00 g; 49 mMol)). Nach 30 min verdünnt man die Mischung mit Wasser, filtriert, wäscht den Feststoff mit Wasser und trocknet an der Luft, wobei man 5-[[5-[(2-Diethylamino)-ethoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion (11,0 g; 65 %) erhält. Eine durch Kristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid hergestellte analytische Probe besitzt einen Fp. von 208 - 211 °C (Zers.).

Analyse für Cjg^o^O^: C H N ber.: 55,17 5,79 16,09 gef.: 55,12 5,80 15,98 (2-10)5-[[5-[[[3-(l-Methylethyl)-2-oxooxazoüdin-5-yl]-methyl]-oxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4- imidazolidin-dion

Stufe 1:2-[2-Nitro-5-(oxiranylmethoxy)-phenyl] -13-dioxolan.

Eine Mischung aus 2-(2-Nitro-5-hydroxyphenyl)-l,3-dioxolan (29,5 g; 0,14 Mol), Epibromhydrin (29,03 g; 18,15 ml; 0,21 Mol), Kaliumcarbonat (48,67 g; 035 Mol) und 250 ml Dimethylformamid erhitzt man unter Rühren auf 100 °C. Nach 30 min kühlt man die Mischung, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein, wobei man einen kristallinen Feststoff (34,50 g; 92 %) erhält, den man ohne weitere Reinigung verwendet. Durch Lösen von 1 g in 15 ml Dichlormethan stellt man eine analytische Probe her. Nach Zugabe von etwa 50 ml Hexan piäzipitiert ein gelber Feststoff, den man abfiltriert. Nach weiterer Verdünnung mit Hexan präzipitiert 2-[2-Nitro-5-(oxiranylmethoxy)-phenyl]-13-dioxolan (0,8 g), Fp. 78 - 793 °C. -22-

AT 392 790 B

Analyse für C^H^NOg: C H N ber.: 53,94 4,91 5,25 gef.: 53,58 4,82 5,25

Stufe 2: l-[3-(l,3-Dioxolan-2-yl)4-nitrophenyl]-3-[(l-methylethyl)-amino]-2-propanol.

Man erhitzt eine Mischung aus 2-[2-Nitro-5-(oxiranylmethoxy)-phenyl] -13-dioxolan (2 g; 7,5 mMol) und 10 ml Isopropylamin 23 h am Rückfluß. Man entfernt das Isopropylamin im Vakuum und löst den Rückstand in Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet und engt ein, wobei man einen Feststoff erhält. Zum Reinigen löst man in Dichlormethan und filtert durch einen Kieselgelstöpsel unter Verwendung von 10 % Methanol/Chloroform als Eluierungsmittel. Man löst den isolierten Feststoff in Dichlormethan und verdünnt mit Hexan, wobei man 1 -[3-( 1,3-Dioxolan-2-yl)-4-nitrophenyl]-3-[(l-methylethyl)-amino]-2-propanol (0,8 g; 32 %), Fp. 97 - 99 °C, erhält.

Analyse für C H N ber.: 55,20 6,80 8,59 gef.: 54,80 6,69 8,54

Stufe 3:5-ΓΓΓ3-Γ l-MethvleüivlV2-oxooxazolidin-5-vll-methvll-oxol-2-nitrobenzalddivd.

Man tropft Phosgen (11,12 g; 0,11 Mol) in 50 ml Toluol zu einer gerührten Lösung von l-[3-(l,3-Dioxolan-2-yl)-4-nitrophenyl]-3-[(l-methylethyl]-amino]-2-propanol (14,65 g; 0,05 Mol) und Pyridin (8,88 g; 9,1 ml; 0,11 Mol) in 150 ml Dichlormethan zu, wobei man in einem Eisbad bei 0 °C hält. Nach Ende der Zugabe entfernt man das Eisbad und erwärmt die Mischung auf Raumtemperatur und rührt 15 min, bevor man mit Wasser verdünnt. Man extrahiert die Mischung mit Dichlormethan, trocknet den vereinigten Extrakt und engt ein, wobei man ein Öl erhält, das man in 300 ml Tetrahydrofuran löst. Man gibt 75 ml verdünnte Salzsäurelösung zu und erhitzt die Mischung am Rückfluß. Nach 90 min zieht man das Tetrahydrofuran ab und extrahiert den Rückstand mit Dichlormethan. Man trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und zieht das Lösungsmittel ab, wobei man ein Öl erhält, das kristallisiert und einen gelben Feststoff (12,00 g; 86 %) ergibt Man stellt eine analytische Probe her, indem man einen Teil (1 g) in Dichlormethan löst und Diethylether zugibt, wobei man einen klebrigen Feststoff erhält Nach Dekantieren verdünnt man die Lösung mit Diethylether und dann mit Hexan, wobei man 5-[[[3-(l-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methyl]-oxy]-2-nitro-benzaldehyd (0,7 g; 74 %), Fp. 94 - 97 °C, erhält.

Analyse für Cj^Hjg^Og: C H N ber.: 54,54 5,23 9,09 gef.: 54,26 5,21 9,04

Stufe 4: 5-fr5-rri3-fl-MethvlethvlV2-oxooxazolidin-5-yll-methyll-oxyl-2-nitrophenyll-methylenl-2.4-imida-zolidin-dion.

Man löst Natrium (0,9 g; 0,04 g-Atom) in 150 ml Ethanol und gibt Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (9,19 g; 40 mMol) zu. Nach 30 min gibt man festes 5-[[[3-(l-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methyl]-oxy]-2-nitrobenzaldehyd (10,0 g; 32 mMol) zu und rührt die Mischung heftig. Nach 30 min verdünnt man die Mischung mit 150 ml Wasser, filtriert und wäscht den Feststoff mit Wasser und trocknet an der Luft, wobei man 5-[[5-[[[3-(l-Methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methyl]-oxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imida-zolidin-dion (9,80 g; 77 %) erhält Durch Kristallisation aus Dimethylformamid und Wasser erhält man eine analytische Probe mit einem Fp. = 285 - 287 °C (Zers.).

Analyse für CjyHjgN^^: C H N ber.: 52,31 4,65 14,35 gef.: 51,84 4,64 14,25 (2-ll)5-[[5-[[3-(l,l-Dimethylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-imidazolidin- 2,4-dion.

Diese Verbindung stellt man aus 5-[[[3-(l,l-Dimethylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methyl]-oxo]-2-nitrobenzaldehyd und DiethyI-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäß dem in Beispiel (2-11) (Stufe 4) beschriebenen Verfahren her, Fp. = 273 - 275 °C (Zers.). -23-

AT 392 790 B

Analyse für Cjg^Q^O-j: C H N ber.: 53,46 4,99 13,86 gef.: 53,35 5,08 13,86 (2-12) 5-[[2-Nitro-5-[3-tetrahydn>2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-phenyl]-methylen-2,4-imidazolidin-dion.

Man erhitzt eine Mischung aus 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (8,18 g; 49 mMol), l-Brom-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxypropan (11,50 g; 51 mMol), Kaliumcarbonat (7,16 g; 51 mMol), Kaliumjodid (katalytische Menge) und 800 ml Dimethylformamid 30 min unter Rühren auf 110 °C. Man kühlt die Mischung, verdünnt mit 150 ml Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht die vereinigten Extrakte dreimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein, wobei man ein Öl erhält, das man in 15 ml Ethanol löst und zu einer Lösung von Natriumethoxid (3,99 g; 58 mMol) und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (13,87 g; 58 mMol) in 200 ml Ethanol gibt Nach 90 min zieht man das Ethanol ab, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und engt im Vakuum zu einem Öl ein, das man in Dichlormethan löst und durch einen Kieselgelstopfen unter Verwendung von Diethylether als Eluierungsmittel filtriert. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man 5-[[2-Nitro-5-[3-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-oxy]-propoxy]-phenyl]-methylen-2,6-imidazolidin-dion als viskoses Öl, das man ohne weitere Reinigung einsetzt. Eine analytische Probe des 2,4-Imidazolidins, das teilweise als Hydrat vorliegt, stellt man her, indem man aus Dichlormethan mit Hexan ausfällt, Fp. = 128 -134 °C.

Analyse für C18H21N3O7.0,05 H2O: C H N h2o ber.: 55,12 5,43 10,72 0,23 gef.: 54,80 5,33 10,85 0,1 (2-13) 5-[[5-(2-Ethoxyethoxy)-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Eine Mischung aus 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (1,00 g; 6 mMol), 2-Bromethylethylether (1,00 g; 0,74 ml; 6,5 mMol), gepulvertem Kaliumcarbonat (0,91 g; 6,5 mMol), Kaliumjodid (katalytische Menge) und 10 ml Dimethylformamid erhitzt man unter Rühren auf 110 °C. Nach 30 min kühlt man die Mischung, verdünnt mit Wasser und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Man wäscht die vereinigten Extrakte zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumthiosulfat und engt im Vakuum ein, wobei man ein öl erhält, das man in 3 ml Ethanol löst und zu einer gerührten Lösung von Natriumethoxid (0,53 g; 78 mMol) und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (1,83 g; 77 mMol) in 15 ml Ethanol gibt. Nach 10 min verdünnt man die Mischung mit einer 2N Salzsäurelösung und filtriert den Feststoff ab und trocknet an der Luft, wobei man 5-[[5-(2-Ethoxyethoxy)-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion (liegt teilweise als Hydrat vor) (1,40 g; 73 %) mit Fp. = 228 - 233 °C (Zers.) erhält

Analyse für C^H^N^Og. 0,12 HjO: C H N h2o ber.: 51,99 4,75 13,00 0,67 gef.: 51,59 4,72 12,82 0,25

Eine zweite Charge (0,2 g; 10 %) sammelt man anschließend. (2-14)5-[[5-[3-(2-Methyl-13-dioxolan-2-yl)-propoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Eine Mischung aus 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (20,00 g; 0,12 Mol), 5-Chlor-2-pentanonethylenketal (21,7 g; 0,132 Mol), Kaliumcarbonat (20,00 g; 0,14 Mol), Kaliumjodid (03 g) und 200 ml Dimethylformamid erhitzt man unter Rühren auf 120 °C. Nach 4 h kühlt man die Mischung, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Diethylether. Man wäscht die vereinigten Etherextrakte mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und zieht das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende Öl enthält 5-[3-(2-Methyl-13-dioxolan-2-yl)-propoxy]-2-nitrobenzaldehyd (wird ohne weitere Reinigung eingesetzt). Man löst dieses in 200 ml Ethanol und gibt auf einmal zu einer Lösung von Natriumethoxid (10,05 g; 0,15 Mol) und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (35,00 g; 0,15 Mol) in 300 ml Ethanol. Man rührt die Mischung 90 min bei Raumtemperatur, engt auf ein Volumen von ca. 300 ml ein und verdünnt mit Wasser. Man filtriert das gelbe Präzipitat ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 70 °C, wobei man 5-[[5-[3-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-propoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion (38,01 g; 84 %) erhält. Eine durch Kristallisation aus Ethanol hergestellte analytische Probe besitzt einen Fp. = 175 -180 °C. -24-

AT 392 790 B

Analyse für C C H N ber.: 54,11 5,08 11,14 gef.: 54,34 5,08 10,85 (2-15) 5-[[2-Nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Man stellt diese Verbindung aus 2-Nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-benzaldehyd (erhalten durch Alkylierung von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 3-Phenylsulfonylpropylbromid) und Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäß der in Beispiel (2-8) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. 125 -157 °C.

Analyse für C^HjyN^OyS: C H N ber.: 52,90 3,97 9,74 gef.: 52,81 4,10 9,71 (2-16) l-Methyl-5-[[2-nitn>-5-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion.

Man stellt diese Verbindung aus 2-Nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-benzaldehyd und Diethyl-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat gemäß der in Beispiel (2-8) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 147 - 158 °C.

Analyse für C2QHJ9N3O7S: C H N ber.: 53,93 430 9,43 gef.: 54,07 4,50 9,21 (2-17)2-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-ethyl-acetat.

Man gibt Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat zu Triethylamin (äquimolar) in Acetonitril. Nach 1 h gibt man eine äquimolare Menge 4-[3-Formyl-4-nitrophenoxy]-ethylacetat (erhalten durch Alkylieren von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 2-Bromethylacetat) zu und rührt die Mischung 2 h. Nach Isolation des Produkts gemäß der in Beispiel (2-1) beschriebenen Arbeitsweise erhält man 2-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-ethylacetat, Fp. ist unscharf.

Analyse für C^Hj^NjO^: C H N ber.: 50,16 3,91 12,54 gef.: 49,90 3,98 12,68 (2-18)3-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden>methyl]-4-nitrophenoxy]-propylacetaL Man stellt diese Verbindung aus Diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat und Ethyl-4-[3-formyl-4-nitrophenoxy]-propylacetat (erhalten durch Alkylieren von 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd mit 3-Brompropylacetat) gemäß der in Beispiel (2-17) beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 94 -130 °C.

Analyse für Ο^Η^Ν^Ο^: C H N ber.: 5138 4,33 12,03 gef.: 5136 4,36 12,27.

Bsispisli 4-[(23-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4^-b]chinolin-7-yI)-oxy]-butansäure

\

CH2CH2C32C02H •25-

AT 392 790 B

Eine Lösung von Ethyl-4-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden]-methyl]-4-nitrophenoxy]-butanoat (40,0 g; 0,11 Mol) in 300 ml Dimethylformamid hydriert man über 10 % Palladium-auf-Kohle (4,0 g) bei 55 psi (3,8 bar). Nach 42 h nitriert man die Mischung durch Kieselgur, zieht das Lösungsmittel ab und gibt 500 ml Methanol zu. Man erhitzt die Mischung am Rückfluß und gibt Jod (27,9 g; 0,11 Mol) portionsweise zu. Man erhitzt die Mischung 45 min am Rückfluß, kühlt und verdünnt mit einer 10 %igen Natrinmthinsiilfatlflsnng und einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 7. Man engt die Mischung auf etwa 250 ml im Vakuum ein und filtriert, wobei man einen grauen Feststoff (31,6 g) erhält, den man in einer Mischung aus 500 ml Methanol und 250 ml Wasser suspendiert. Man gibt eine Natriumhydroxidlösung (4N, 72 ml) zu und rührt die Mischung 16 h bei Raumtemperatur und engt teilweise ein. Nach Ansäuern mit 6N Salzsäurelösung bis pH = 2 fällt 4-[(23-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäure (26,2 g; 83 %) aus. Eine durch Kristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid hergestellte analytische Probe besitzt einen Fp. von 321-323 °C (Zers.).

Analyse für C14H13N3O4: C H N ber.: 58,53 436 14,63 gef.: 58,43 4,62 14,69 NMR (DMSO-dg) 5: 2,08 (2H, m, OCH2CH2); 2,51 (2H, m, Cfl2C02H); 4,11 (2H, m, OCH2); 7,21 (1H, dd, J = 9 Hz, Γ = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,36 (1H, d, J = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -OH); 7,59 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,77 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches fl meta zu -0-); 11,05 (1H, bs, NH) und 11,84 (2H, bs, NH + COOfl).

Beispiel 4 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butansäure

Man gibt Methyl-4-[(23-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanoat (1,0 g; 33 mMol) zu einer 50 %igen wäßrigen Methanollösung, die 4n NaOH (2 ml) enthält Nach 1-stündigem Rühren säuert man die Mischung durch Zugabe von 2N HCl bis pH = 3 an. Man wäscht das Präzipitat mit Wasser, Methanol und Diethylether und erhält 4-[(23-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäure, die teilweise als Hydrat vorliegt (0,84 g; 88 %). Eine durch Kristallisation aus Dimethylformamid/H20 hergestellte analytische

Probe besitzt einen Fp. >320 eC.

Analyse für C14H13N3O4.0,1 H20: C H N h2o ber.: 58,17 4,60 14,54 0,62 gef.: 57,87 4,90 14,47 0,63 NMR (DMSO-dg) δ: 2,15 (2H, m, OCH2Cfl2); 2,49 (2H, t, J = 7 Hz, Cfl2C02H); 4,11 (2H, t, J = 6 Hz, OCfl2); 7,19 (1H, dd, J = Jz, J' = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 736 (1H, d, J = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -O); 7,55 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-); 10,96 (1H, bs, NH) und 11,60 (2H, bs, NH + C02H). -26-

AT 392 790 B

Beispiel S 4-[(2,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yI)-oxy]-butansäure

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-4-[3-[(l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-butanoat gemäß Beispiel 4 her, Fp. = 286 - 288,5 °C.

Analyse für C H N ber.: 59,80 5,02 13,95 gef.: 59,70 5,11 13,77 NMR (DMSO-dg) & 2,00 - 2,04 (2H, m, -CHr); 2,45 (2H, t, J = 7 Hz, CH2C02H); 3,34 (3H, s, K-CH3): 4,08 (2H, t, J - 6 Hz, 0-CH2); 7,18 (1H, dd, J = 9 Hz, J' = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,28 (1H, d, J = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,62 (1H, s, aromatisches H ortho zu -NHCO); 7,72 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,00 -12,20 (2H, bs, NHCO und C02H).

Beispiel 6 2-[(l,3-Dihydro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-essigsäure

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-acetat gemäß Beispiel 4 her (liegt teilweise als Hydrat vor), Fp. = 340 - 342 °C (Zers.).

Analyse für C12H9N3O4.0,15 H20: C H N %o ber.: 55,03 3,58 16,05 1,03 gef.: 54,65 3,79 15,91 0,67 NMR (DMS0-d6/CF3C02H) δ: 4,34 (2H, s, CH2C02H); 7,14 (2H, m, aromatische H ortho zu -0-); 7,43 (1H, aromatisches H ortho zu -NHCO-); 7,64 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-). -27- «

AT 392 790 B

Beispiel 7 5-[(23-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentansäure

CH2CH3®2CH2C02H \

Man stellt diese Verbindung aus 5-[[4-Nitro-3-[(2,4-dioxoimidazoIidin-5-yliden)-methyl]-pentyl]-oxy]-pentansäure oder aus Ethyl-5-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-pentanoat gemäß Beispiel 4 her, Fp. = 317 - 318 °C.

Analyse für C^H^N^O^: C H N ber.: 59,80 5,02 13,95 gef.: 59,46 5,34 13,95 NMR (DMSO-dg) δ: 1,70 -1,90 (4H, m, OCHCH2CHr); 239 (2H, m, CH2C02H); 4,08 (2H, bs, -C%-); 7,21 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,34 (1H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,60 (1H, s, aromatisches H ortho zu -NH.CO); 7,78 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-); 11,06 (1H, s, NH.CO) und 11,50 -12,10 (1H, bs, C02H).

Beispiel 8 5-[(23-Dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentansäure

CH2CH2CH2CH2C02H \

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-5-[3-[(l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxyl-pentanoat gemäß Beispiel 4 her, Fp. = 311 - 313 °C.

Analyse für C^H^NßO^ C H N ber.: 60,95 5,43 13,33 gef.: 60,72 5,42 1330 NMR (DMSO-d6) δ: 1,69 - 1,80 (4H, m, OCH2CH2CH2); 231 (1H, t, J = 7 Hz, CH2C02H); 334 (3H, s, NCH3); 4,08 (2H, t, J = 6 Hz, OCH2); 7,17 (1H, dd, J = 9 Hz, J’ = 2,5 Hz, aromatisches H ortho zu -Ο-); 730 (1H, d, J = 23 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,64 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,71 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-). -28-

AT 392 790 B ggismd.2

Methyl-4-[(23-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinoIin-7-yl)-oxy]-butanoat

0 CH2CH2CH2C02Me

Eine Lösung von 4-(3-(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-butansäure (12,75 g; 38 mMol) in 85 ml Dimethylformamid hydriert man über 10 % Palladium-auf-Kohle (1,28 g) bei 60 psi (4,14 bar) in einer Hydriervonichtung für niedrigen Druck. Nach 28 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur, zieht das Lösungsmittel ab und verdünnt den Rückstand mit 250 ml Methanol. Man erhitzt die Mischung zum Rückfluß, gibt Jod (9,64 g; 38 mMol) portionsweise zu und erhitzt weitere 30 min am Rückfluß. Man konzentriert die Mischung auf etwa 250 ml und verdünnt mit einer 10 %igen Natriumthiosulfatlösung und einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung bis pH = 7. Man filtriert das Präzipitat ab, wäscht es mit Wasser und Methanol und trocknet es an der Luft, wobei man Methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanoat (8,77 g; 77 %) erhält. Eine durch zweimalige Kristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid hergestellte analytische Probe besitzt einen Fp. = 299 - 301 °C.

Analyse für C15H15N3O4: C H N ber.: 59,80 5,02 13,95 gef.: 59,62 5,00 13,90 NMR (DMSO-d6) δ: 2,05 (2H, m, OCH2CE2); 2,53 (2H, t, J = 7 Hz, CE2C02CH3); 3,63 (3H, s, C02Ca3); 4,08 (2H, t, J = 6 Hz, OCfi2): 7,15 (1H, dd, J * 9 Hz, J* = 2,5 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 733 (1H, d, J = 2,5 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,53 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,70 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-); 10,97 (1H, s, NH) und 11,38 (1H, s, NH).

g?ispisü.Q

Methyl-4-[(23-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanoat

CH CR^COjüe

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-4-[3-[(l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxyl-butanoat gemäß Beispiel 10 her, Fp. * 222 - 224 °C. -29-

AT 392 790 B

Analyse für C C H N ber.: 60,95 5,43 13,33 gef.: 61,14 5,46 13,41 NMR (DMSO-dg) δ: 2,05 (1H, q, J = 7 Hz, -OCH2CH2); 2,53 (2H, 5, J = 7 Hz, -CE2C02CH2); 3,34 (3H, s, NCH3); 3,63 (3H, s, -C02CH3); 4,08 (2H, t, J = 7 Hz, -OCH3); 7,16 (1H, dd, J = 9 Hz, Γ = 2,7 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,28 (1H, d, J = 2,7 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,63 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,71 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,58 (1H, s, NH)·

Beispiel 11

Ethyl-[(23-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-acetat

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-acetat gemäß Beispiel 10 her. Das bei der Umsetzung mit Jod erhaltene Material nimmt man in Ethanol auf, das mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist Nachdem man 2 - 12 h stehen läßt, engt man die Mischung ein und kristallisiert aus Ethanol/Ether, wobei man ein teilweise als Hydrat vorliegendes Hydrochloridsalz der Titelverbindung erhält, Fp. = 304 - 306 °C.

Analyse für C^Hj^NjC^. HCl. 0,3 H20: C H N h2o ber.: 51,09 4,48 12,77 1,64 gef.: 51,29 432 12,81 1,89 NMR (DMSO-d6) δ: 1,24 (3H, t, J = 7 Hz, OCH2CE3); 4,11 (2H, q, J = 7 Hz, O.CE2.CH3); 4,89 (2H, s, O.CE2-C02Et); 732 (1H, dd, J = 9 Hz, J' = 2,7 Hz, aromatisches H ortho zu -0-CH2); 7,47 (1H, d, J = 2,7 Hz, aromatisches H ortho zu -0-CH2); 7,77 (1H, s, aromatisches H ortho zu -NH.CO) und 7,93 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-CH2-).

Beispiel 12

Methyl-5-[(23-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentanoat

0 \ CH2cs2ca ca co2h· -30-

AT 392 790 B

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-5-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-pentanoat gemäß Beispiel 11 her, Fp. = 281-282 °C.

Analyse für C H N ber.: 60,94 5,43 13,33 gef.: 60,90 5,48 13,28 NMR (DMSO-dg) 5: 1,73 · 1,79 (4H, m, -0-CH2.CE2-CE2); 2,41 (2H, t, J = 7 Hz, CE2-C02CH3); 3,61 (3H, s, C02CH3); 4,06 (2H, t, J = 6 Hz, -0-CE2); 7,16 (1H, dd, J = 9 Hz, J' = 2,6 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,33 (1H, d, J = 2,6 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,53 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,70 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-); 10,98 (1H, s, NHCO) und 11,40 (1H, s, NE.CO).

Beispiel 13

Methyl-5-[(23-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4>b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentanoat

Man stellt diese Verbindung aus Ethyl-5-[3-[(l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-pentanoat gemäß Beispiel 11 her, Fp. = 223 - 225 °C.

Analyse für C H N ber.: 62,00 5,82 12,76 gef.: 61,97 5,87 13,08 NMR (DMSO-dg) δ: 1,73 - 1,79 (4H, m -0-CH2CE2CE2); 3,34 (3H, s, NCH3); 3,60 (3H, s, C02CH3); 4,06 (2H, t, J = 6 Hz, -0-CH2); 7,17 (1H, dd, J = 9 Hz, J’ = 24 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,29 (1H, d, J = 2,5 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,63 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,71 (1H, d, J = 9,1 Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,57 (1H, s, NH.CO); 2,41 (2H, t, J = 7 Hz, CE2.C02CH3).

Beispiel 14 4-[4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinoIin-7-yl)-oxy]-l-oxobutyl]-morhpolin

-31- 0

AT 392 790 B

Eine gerührte Mischung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäure (2,01 g; 7 mMol), Morpholin (0,68 g; 7,8 mMol) und 60 ml Dimethylformamid kühlt man auf -20 °C und gibt Triethylamino (1,53 g; 2,1 ml; 15 mMol) und Diphenylphosphorylazid (2,15 g; 1,68 ml; 7,8 mMol) zu. Man hält die Mischung 2 h bei -20 °C, erwärmt auf Raumtemperatur und rührt über Nacht. Man gibt 200 ml Dichlormethan zu und filtriert die Mischung, wobei man 4-[4-[(23-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolm-7-yl)-oxy]-l-oxobutyl]-morpholin (2,08 g; 84 %) erhält. Eine durch Kristallisation aus wäßrigem Dimethylfoimamid hergestellte analytische Probe besitzt einen Fp. = 274 - 276 °C.

Analyse für Cjgl^Q^C^: C H N ber.: 60,67 5,66 15,72 gef.: 60,73 5,70 16,03 NMR (DMSO-dg) δ: 2,03 (2H, m, OCHjC^i 2,52 (2H, m, CH^CO); 3,47 (4H, bs, Morpholino-H); 3,56 (4H, bs, Morpholino-H); 4,09 (2H, m, OCH2); 7,17 (1H, dd, J = 9 Hz, J' = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,34 (1H, d, J = 2 Hz, armoatisches H ortho zu -0-); 7,54 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,71 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H tneta zu -Ο-); 11,00 (1H, s, NID und 11.42 (1H, s, NH).

Beispiel 15 4-[(23-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-(tricycIo [3.3.1^]-decan-7-yl)-butanamid

Eine gerührte Mischung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäure (2,87 g; 10 mMol), Adamantanamin (1,87 g; 12 mMol), Dimethylformamid (250 ml) und Tetrahydrofuran (65 ml) kühlt man auf -20 °C. Man gibt Triethylamin (2,12 g; 2,9 ml; 21 mMol) und Diphenylphosphorylazid (4,16 g; 2,6 ml; 12 mMol) zu, rührt die Mischung 2 h bei -20 °C und erwärmt dann auf Raumtemperatur. Nach 18 h zieht man das Tetrahydrofuran im Vakuum ab, verdünnt den Rückstand mit 200 ml Dichlormethan, wäscht mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung und mit Wasser. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel, wobei man einen Feststoff erhält, den man in Methanol suspendiert und filtriert, wobei man ein teilweise als Hydrat vorliegendes 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo- [4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-(tricyclo [3.3.^]-decan-7-yl)-butanamid (2,65 g; 63 %) erhält, Fp. = 304 - 306 °C.

Analyse für C^HjgN^: C H N ber.: 68,55 6,71 1332 gef.: 6834 6,64 1330 NMR (DMSO-dg) δ: 1,61 (11H, s, Adamantyl H); 1.95 - 2,05 (6H, m, Adamantyl H + CH2ch20); 2,28 (2H, m, CH2-CO); 4,06 (2H, t, J = 6 Hz, -OCH2-); 7,18 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,33 (2H, s aromatische H ortho zu + NH); 7,54 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,72 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,19 (2H, bs, NH). -32-

AT 392 790 B

Beispiel 16 N-Cyclopenty 1-4- [(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-b]chinolin-7 -yl)-oxy] -butanamid

B

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(23-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäure und Cyclopentylamin gemäß Beispiel 15 her, Fp. >320 °C.

Analyse fürCjcjI^N^: C H N ber.: 64,39 6,26 15,81 gef.: 64,01 6,18 15,73 NMR (DMSO-dg) δ: 1,45 (2H, m, CE2); 1,48 (2H, m, CE2): 1,59 (2H, m, CH2); 1,78 (2H, m, CE2); 2,00 (2H, m, -0-CH2.CE2); 2,27 (2H, t, J = 7 Hz, -CE2.CONH-); 3,98 - 4,07 (3H, m, 0-Cfi2 und N-CH); 7,15 (1H, dd, J = 9 Hz, J* = 2,5 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,32 (1H, d, J = 2,5 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,52 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,69 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-); 7,82 (1H, d, J = 7 Hz, CONH-Cyclopentyl); 10,97 (1H, s, NHCO) und 11,37 (1H, s, NH.CO).

B-etspieLlI N-Cyclohexyl-4-[(23-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4^-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(23-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäure und Cyclohexylamin gemäß Beispiel 15 her, Fp. >320 °C.

Analyse für C2QH24N4O3: C H N ber.: 65,20 637 1531 gef.: 65,19 6,68 1538 NMR (DMSO-dg) δ: 1,00 · 1,80 (10H, m, CK2); 1,99 (2H, m, -0-CH2.CE2); 2,27 (2H, t, J = 7 Hz, -33-

AT 392 790 B CE2-COJ4H); 3,55 (1H, m, CO.NH.CE); 4,04 (2H, t, J = 6 Hz, -0-CH2); 7,15 (1H, dd, J = 9 Hz, J' = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,31 (1H, d, J = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,51 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,68 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-); 7,73 (1H, d, J = 7 Hz, CO.NH-Cyclohexyl); 10,96 (1H, s, NH.CO) und 11,37 (1H, s, NH.CO).

Beispiel 18 N-CyclohexyM-[(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butansäure und Cyclohexylamin gemäß Beispiel 15 her, Fp. = 282 - 284 °C.

Analyse für C21H26N4O3: C H N ber.: 65,95 6,85 14,65 gef.: 65,87 6,85 14,70 NMR (DMS0-d6/CF3C02H) δ: 1,20 - 2,00 (10H, m, CE2); 2,30 (2H, m, -0-CH2.CE2); 2,76 (2H, m, CE2CO.NH); 3,57 (3H, s, N-CE3); 3>88 (1H- m· CO.NH.CH); 4,24 (2H, m, -0-CE2); 7,47 (2H, m, aromatische H ortho zu -0-); 7,94 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 8,07 (2H, s, aromatische H ortho zu NH.Co und NH.CO).

Beispiel 19 N-Cycloheptyl'4-[(23-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[44-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid

H

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäure und N-Cycloheptylamin gemäß Beispiel 15 her, Fp. = 314-316 °C. -34-

AT 392 790 B

Analyse für C^H^^O^: C H N ber.: 65,95 6,85 14,65 gef.: 66,05 6,93 14,76 NMR (DMSO-dg) 6: 1,35 - 1,90 (12H, m, CH2); 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2); 2,27 (2H, t, J = 7 Hz, CH.CO.NH); 3,75 (1H, m, NH.Cfl); 4,05 (2H, t, J = 6 Hz, -0-CH2); 7,15 (1H, dd, J = 9 Hz, J’ = 2,5 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 731 (1H, d, J = 23 Hz, aromatisches H ortho zu Ό-); 7,52 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,69 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-); 7,78 (1H, d, J = 8 Hz, CONH-Cycloheptyl); 10,98 (1H, s, NH.CO) und 1138 (1H, s, NH.CO).

Beispiel 20 N-Cyclohexyl-N-[4-[(23-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)-oxy]-l-oxobutyl]-glycin-methylester

H

CH.C0CH ^11 0

Man erhält diese Verbindung teilweise als Hydrat aus 4-[(23-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäure und N-Cyclohexylglycin-methylester gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise, Fp. = 215 - 218 eC.

Analyse für C^H^^O^. 0,25 H20: C H N h2o ber.: 62,08 6,46 12,59 1,01 gef.: 61,98 6,24 12,68 0,94 NMR (DMSO-dg) δ: 1,05 - 1,80 (10H, m, CH2); 2,06 (2H, bs, -0-CH2.CH2); 2,63 (2H, m, CH2CON); 3,64 (3H, s, C02CH3); 3,71 und 3,95 (2H, s, N-CE2-C02CH3 Rotationsisomere); 4,12 (2H, m, -0-CE2); 4,19 (1H, s, CO.N-CH); 7,19 (1H, m, aromatisches H ortho zu -0-); 735 (1H, s, aromatisches H ortho zu -O*); 7,56 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz, aromatisches H meta zu -0-); 11,01 (1H, s, NH.CO) und 11,43 (1H, s, NH-CO).

Beispiel 21 N-Cycloheptyl-N-methyl-4-[(23-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinoIin-7-yl)-oxy]-butanamid

CH.C3

-35*

AT 392 790 B

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(23-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäure und N-Methylcycloheptylamin gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her und erhält sie als Hydrochloridsalz mit einem Fp. = 180 -182 °C.

Analyse für C22H2gN403. HCl: C H N ber.: 61,03 6,75 12,94 gef.: 60,70 6,81 13,06 NMR (DMSO-dg) δ: 1,44 - 1,65 (12H, m, CH2); 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2); 2,44 - 2,52 (2H, m, CH.2CON); 2,68 und 2,80 (3H, s, N-CH.3. Rotati°nsisomere); 3,81 und 4,46 (1H, s, CO.N-CIL Rotationsisomeres); 4,08 (2H, m, -OCH2); 7,22 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,41 (1H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,66 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,79 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,30 (1H, s, NH.CO).

Beispiel 22 N-Cycloheptyl-4-[(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-methylbutanamid

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butansäure und N-Methylcycloheptylamin gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 234,5 - 236,5 °C.

Analyse für C23H3QN4O3: C H N ber.: 67,29 737 13,65 gef.: 66,93 7,33 13,90 NMR (DMSO-d6) δ: 1,40 - 1,75 (12H, m, CH2); 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2); 2,42 - 2,54 (2H, m, CH2.CO.N); 2,68 und 2,81 (3H, s, N-CH3 Rotationsisomere); 3,34 (3H, s, NH.CO.NCH3); 3,80 und 4,45 (1H, m, CO.N-CH. Rotationsisomere); 4,08 (2H, m, -O-CH3); 7,18 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 2,6 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,29 (1H, d, J = 2,6 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,64 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,71 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,58 (1H, s, NH.CO). -36-

AT 392 790 B

Beispiel 23 l-[4-[(2,3-Dihydro*2-oxo-lH-imidazo[4^-b]chinolin-7-yl)-oxy]-l-oxobutyl]-piperidin

H

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo- lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäure und Piperidin gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 284,5 - 285,5 °C.

Analyse für C J9H22N4O3: C H N ber.: 6439 6,26 15,81 gef.: 64,19 6,33 16,05 NMR (DMSO-d6) δ: 1,41 - 1,56 (6H, m, CK2); 2,00 (2H, m, -0-CH2.CiI2); 2,49 (2H, t, J = 7 Hz, Ca2.CO.N); 3,37 - 3,45 (4H, m, Cfi2.N-CH2); 4,08 (2H, t, J = 6 Hz, -0-Cfi2); 7,16 (1H, dd, J = 9 Hz, J' = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 733 (IH, d, J = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,52 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,69 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-); 10,96 (1H, s, NH.CO) und 1138 (1H, s.NftCO).

Beispiel 24 l-[4-[(2,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)-oxy]-l-oxobutyl]-piperidin

E

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butansäure und Piperidin gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 215 - 217 °C.

Analyse für ^qH^N^: C H N ber.: 6530 6,57 1531 gef.: 65,19 6,57 15,18 NMR (DMSO-d6) 5: 1,40 - 1,70 (6H, m, CH2): 2,02 (2H, m, 0-CH2.CH2); 2,49 (2H, t, J = 7 Hz, -37-

AT 392 790 B CH2-CO.N); 334 (3H, s, N-CE3); 3,42 (4H, bs, CH2.N-CH2); 4,09 (2H, t, J = Hz, -0-CH2); 7,17 (1H, dd, J = 9 Hz, J' = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 738 (1H, d,J = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,59 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,71 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,49 (1H, s,

Beispiel 25 l-[4-[(23-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)oxy].iK,XObutyl]4-phenylpiperazin

H

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(23-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäure und 4-PhenyIpiperazin gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her und erhält sie als Dimethylformamidsolvat mitFp. = 277 - 279 °C.

Analyse für C24.H25N5O3 · 0,15 C3H7NO: C H N ber.: 66,37 5,93 16,30 gef.: 66,13 5,92 16,26 NMR (DMSO-d6) δ: 2,04 (2H, q, J = 7 Hz, -0-CH2.CK2); 2,57 (2H, t, J = 7 Hz, CH2.CO.N); 3,09 (4H, bs, C£2.N-CE2); 3,60 (4H, bs, CH2); 4,10 (2H, t, I = 6 Hz, -0-CH2); 6,82 (1H, t, J = 7 Hz, aromatisches H, para zu N); 6,95 (2H, d, J = 8 Hz, aromatische H ortho zu N); 7,15 - 7,24 (3H, m, 2, aromatische H meta zu N und 1 aromatisches H ortho zu -0-); 7,34 (1H, d, J = 2,7 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 731 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,69 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-); 10,96 (1H, s, NH.CO) und 11,35 (1H, s, NH.CO).

Beispiel 26 N-Cyclohexyl-5-[(23-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-methylpentanamid

Man stellt diese Verbindung aus 5-[(23-Dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)-oxy]- -38-

AT 392 790 B pentansäure und N-Methylcyclohexylamin gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her und erhält sie teilweise als Hydrat mit Fp. = 190 -192 °C.

Analyse für C23H3QN4O3.0,1 H2O: C H N h2o ber.: 67,00 738 13,59 0,44 gef.: 66,60 737 13,58 0,04 NMR (DMSO -dg) δ: 1,00 -1,90 (14H, m, Cfl2); 2,35 (2H, m, CH2-CO.N); 2,68 und 2,79 (3H, s, N-CH3, Rotationsisomere); 3,34 (3H, s, NH.CO.NCE3); 3,63 und 4,29 (1H, m, N-CH» Rotationsisomere); 4,07 (2H, m, -0-Cfl2); 7,16 (1H, dd, J = 9 Hz, J' = 2,4 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 73 (1H, d, J = 2,4 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,62 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,71 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 16,32 (1H, s, NH.CO).

Beispiel 27 N-Cycloheptyl-5-[(23-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chmolin-7-yl)-oxy]-N-methylpentanamid

Man stellt diese Verbindung, die teilweise als Hydrat anfällt, aus 5-[(2,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentansäure und N-Methylcycloheptylamin gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 183 -185 °C.

Analyse für C24H32N4O3.0,1 H2O: C H N h2o ber.: 67,62 7,62 13,15 0,42 gef.: 67,48 7,52 13,22 0,37 NMR (DMSO-dg) 5: 1,40 - 1,95 (16H, m, CE2); 2,32 und 2,43 (2H, t, J = 7 Hz, CE2-CO.N, Rotationsisomere); 2,67 und 2,79 (3H, s, N-CE3, Rotationsisomere); 3,35 (3H, s, NH.CO.NCE3); 3,79 und 4,48 (1H, m, N-CE. Rotationsisomere); 4,05 (2H, m, -0-CH2); 7,16 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,25 (1H, d, J = 2,5 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,57 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,73 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-) und 11,61 (1H, s, NH-CO). -39-

AT 392 790 B

Beispiel 28

Ethyl-l-[4-[(23-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-l-oxobutyl]-4-piperidincaiboxylat

H

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäuie und Ethyl-4-piperidincaiboxylat gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp, = 251 - 253 °C.

Analyse für C22H26*'i4<->5: C H N ber.: 61,96 6,15 13,14 gef.: 61,78 6,13 13,10 NMR (DMSO-d6) δ: 1,18 (3H, t, J = 7 Hz, O.CH2.CE3); 1,35 - 1,90 (7H, m, CH.2 des Rings); 2,02 (2H, m, 0-CH2.CH2); 2,50 (2H, m, CHj.CO-N); 2,74 und 3,10 (2H, t, J = 12 Hz, jeweils ein H von CH2-N.CH2); 3,88 und 4,31 (2H, d, J = 12 Hz, jeweüs ein H von CH2-N.CH2); 4,03 - 4,09 (4H, m, OCH2); 7,17 (1H, dd, J = 9 Hz, J' = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,33 (1H, d, J = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,53 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,71 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -O·); 10,95 (1H, s, NH.CO) und 11,37 (1H, s, NH-CO).

Beispiel 29 N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[(23-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4^-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid

H

0

tHjCHjCnji-S-O ch3

Eine Lösung aus 5-[(5-[3-[[(Cyclohexyl)-methylaminol-carbonyl]-propoxyl-2-nitrophenyl]-methylen]-imidazolidin-2,4-dion-hydrat (19,5 g; 45 mMol) in 500 ml Dimethylformamid hydriert man über 10 % Palladium-auf-Kohle (2 g) bei einem Druck von 60 psi (4,14 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 18 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur, und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man löst den Rückstand in 400 ml Methanol, das am Rückfluß kocht, und gibt Jod (10 g; 39 mMol) portionsweise während eines Zeitraums von 15 min zu. Man erhitzt die Mischung 15 min am Rückfluß, engt im Vakuum auf etwa 75 ml ein und verdünnt mit einer 10 %igen Natriumthiosulfatlösung (etwa 400 ml), wobei man ein khakifarbenes Präzipitat erhält. Nach Kristallisation aus Ethylacetat erhält man die Titelverbindung (5 g; 28 %), -40-

AT 392 790 B die man in Methanol mit 10 % HG löst und durch Zugabe von Diethylether präzipitiert, wobei man teilweise als Hydrat vorliegendes N-Cyclohexyl-N-methyM-[(23*dihydro-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinoIin-7-yl)-oxy]-butanamid-hydrochlorid (4,78 g; 87 %) erhält, Fp. = 198 · 201 °C.

Analyse für ^jH^N^Oß. HG. 0,4 H2O: C H N h2o ber.: 59,19 6,58 13,15 1,69 gef.: 5937 6,42 12,91 1,44

NMR (DMSO-d^ δ: 0,80 - 2,30 (12H, m, -0%); 235 (2H, m, -Cfl2CO); 2,72 und 2,83 (3H, Singuletts, N-CÜ3); 3,65 (1H, m, NCffi; 4,12 (2H, t, J = 6 Hz, OCH2); 7,26 (1H, dd, J = 9 Hz, J’ = 3 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,48 (1H, d, J = 3 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,81 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,96 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-); 10,55 (1H, bs, 1½) und 11,68 (1H, bs, NH). ßgjgpi,¢1,3.0 N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[(23-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid

0 CH. CS2CH2CH2 1Ί~0 CH,

Eine Lösung aus N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[3-[(l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyfl-4-nitrophenoxyl-butanamid (93 g; 21 mMol) in 250 ml Dimethylformamid hydriert man über 10 % Palladium-auf-Kohle (1 g) bei einem Druck von 60 psi (4,14 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 18 h gibt man noch etwas Katalysator (03 g) zu und hydriert weitere 23 h. Man filtriert die Mischung durch Kieselgur, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und löst den Rückstand in 200 ml Methanol. Man gibt 5 g Jod in kleinen Portionen während eines Zeitraums von 5 min zu und erhitzt die Mischung 10 min am Rückfluß. Anschließend engt man auf etwa 50 ml ein. Man verdünnt die Mischung mit einer 10 %igen Natriumthiosulfatlösung (100 ml) und einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung (100 ml) und extrahiert mit Dichlormethan, wobei man einen Feststoff erhält, den man in Dichlormethan löst, filtriert und mit Diethylether verdünnt, wobei teilweise als Hydrat vorliegendes N-(Cyclohexyl)-N-methyl-4-[(23-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-butanamid (4,50 g; 53 %) ausfällt, Fp. = 218 - 220 °C.

Analyse für C22^28N4®3.0,4 H20: C H N h2o ber.: 65,46 7,19 13,88 1,79 gef.: 65,07 6,87 13,74 038 DMSO (DMSO-d6) δ: 1,00 - 2,35 (12H, m, -Cü2·); 2,55 (2H, m, CH.2.CO); 2,80 und 1,86 (3H, Singuletts, NCH3 der Seitenkette); 3,40 (3H, s, NCH3 ^es RinSs); 4,12 (3H, t, J = 6 Hz, 0-CÜ2); 7,06 - 7,26 (2H, m, aromatische H ortho zu -0-); 7,30 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO) und 7,81 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-). -41-

AT 392 790 B

Beispiel 31 N-Cyclohexyi-N-methyl-5-[(23-dihydxo-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl>oxy]-pentanainid

Man stellt diese Verbindung, die man teilweise als Hydrat erhält, aus N-CycIohexyl-N-methyl-5-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4'nitrophenoxy]-pentanamid gemäß der in Beispiel 30 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. 207 - 210 °C.

Analyse für . 0,11 H2O: C H N h2o ber.: 6631 7,14 14,06 0,50 gef.: 65,92 7,03 14,10 0,13 NMR (DMSO-dg) δ: 1,29 -1,79 (14H, m, Cü2); 235 - 2,41 (2H, m, CE2CO); 2,68 und 2,79 (3H, s, N-CK3, Rotationsisomere); 3,60 und 4,27 (1H, m, CO.N-CH. Rotationsisomere); 4,07 (2H, m, -0-CH2)i ?.15 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,33 (1H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,52 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,70 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-); 10,95 (1H, s, NTJ.CO) und 11,36 (1H, s, NH.CO).

Beispiel 32 N-Cycloheptyl-N-methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[43-b]chinolin-7-yl)-oxy]-pentanamid

Man stellt diese Verbindung, die man teilweise als Hydrat erhält, aus N-Cycloheptyl-N-methyl-5-[[4-nitro-3-(2,4-dioxoimidazolidin-5-yl)-methylen]-phenoxy]-pentanamid gemäß der in Beispiel 30 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 189 -191 °C. -42-

AT 392 790 B

Analyse für C23H3QN4O3.0,15 H2O: C H N h2o her.: 66,85 7,39 13,56 0,65 gef.: 66,64 7,31 13,50 0,56 NMR (DMSO-dg) δ: 1,30 -1,85 (16H, m, CH2); 2,32 und 2,44 (2H, t, CH2CON. Rotationsisomere); 2,65 und 2,79 (3H, s, N-CH3» Rotaüonsisomere); 3,77 und 4,43 (1H, m, N-QL Rotationsisomere); 4,06 (2H, m, -0-CH2); 7,15 (J = 9 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,32 (1H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,51 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,68 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-); 10,96 (1H, s, JJH.CO) und 1136 (1H, s,NS.CO).

Beispiel 33 7-[(2-Diethylamino)-ethoxy]-l3-dihydro-2H-imidazo[43*b]chinolin-2-on

CH2-CH2-N-CH2CH3 CH2CH3 \

Eine Lösung aus 5-[[5-[(2-Diethylamino)-ethoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-irnidazolidin-dion (7 g; 20 mMol) in 130 ml Dimethylformamid hydriert man über 10 % Palladium-auf-Kohle (0,7 g) bei einem Druck von 60 psi (4,14 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 22 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur, zieht das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in 100 ml Methanol, das am Rückfluß kocht. Man gibt Jod portionsweise (5,12 g; 20 mMol) während eines Zeitraums von 5 min zu, erhitzt die Mischung 30 min am Rückfluß und engt dann im Vakuum auf etwa 50 ml ein. Man gibt eine 10 %ige Natriumthiosulfatlösung (etwa 200 ml) und eine 10 %ige Natriumcarbonatlösung (bis zur Neutralität) zu und rührt die Mischung 20 min, bevor man filtriert. Man sammelt den Feststoff (2,2 g; 37 %) und löst ihn in Methanol mit 10 % HCl. Nach Zugabe von Diethylether präzipitiert 7-[(2-Diethylamino)-ethoxy]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on-dihydrochloridhemihydiat (2,20 g; 79 %), Fp. = 250 - 255 °C (Zers.).

Analyse für C16H2QN4O2.2HC1.0,5 H2O: C H N h2o ber.: 5038 6,07 14,66 2,36 gef.: 50,18 6,04 14,57 NMR (DMSO-dg) 5; 133 (6H, bs, (CH2CE2CH3)2); 3,28 (4H, bs, N-(CK2CH3)2); 3,60 (2H, bs, N-0Ε.2^Η20); 4,57 (2H, bs, OCE2); 739 (1H, d, J = 8 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,54 (1H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,75 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,90 (1H, d, J = 8 Hz, aromatisches H meta zu -0-). -43-

AT 392 790 B

Beispiel 34 7-[4-(Phenylsulfonyl)-butoxy]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

H

Eine Lösung von 5-[[2-Nitro-5-[4-(phenylsulfonyl)-butoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion (4,12 g; 9,1 mMol) in 125 ml Dimethylformamid hydriert man über 10 % Palladium-auf-Kohle (1,25 g) bei einem Druck von 60 psi (4,14 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 18 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur, zieht das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in 125 ml Dimethylformamid. Anschließend hydriert man emeut über 10 % Palladium-auf-Kohle (1,2 g). Nach 4 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur, engt im Vakuum ein und löst den Rückstand in am Rückfluß kochendem Methanol (150 ml). Man gibt Jod (2,35 g; 9 mMol) zu und erhitzt die Mischung 1 h am Rückfluß, kühlt und verdünnt mit einer 10 %igen Natriumthiosulfatlösung und einer 10 %igen Kaliumcarbonatlösung. Man rührt die Mischung 10 min, filtriert und wäscht den Feststoff mit Wasser und trocknet ihn bei 90 °C im Vakuum. Nach Kristallisation aus Acetonitril/Dimethylformamid/Wasser erhält man 7-[4-(Phenylsulfonyl)-butoxy]l,3-dihydro-2H-imidazo-[4,5-b]chinolin-2-on, das teilweise als Hydrat vorliegt (1,90 g; 51 %), Fp. = 258 °C (Zers.).

Analyse für C20H19N3O4S. 0,2 H2O: C H N h2o ber.: 59,90 4,88 10,48 0,90 gef.: 59,62 4,79 10,14 0,61 NMR (DMSO-d6) δ: 1,65 - 2,00 (4H, m, CH2); 3,42 (2H, t, J = 8 Hz, CH2.S02Ph); 4,03 (2H, t, J = 5,5 Hz, -O-CE2); 7,09 (1H, dd, J = 9 Hz, J' = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,29 (1H, d, J = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,48 (1H, s, aromatisches H ortho zu -NH.CO-); 7,50 - 8,10 (6H, aromatisches H); 10,94 (1H, bs, NE) und 11,35 (1H, s, NH).

Beispiel 35 7-[4-( 1 -Cyclohexy l-lH-tetrazol-5-yl)-butoxy]-13-dihydio-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

H

-44-

AT 392 790 B

Eine Lösung von 5-[[5-[4-(l-Cyclohexyl-lH-tetrazol-5-yl)-butoxy]-2-nitrophenyl]-methylen-2,4-imidazolidindion (12 g; 26 mMol) in 200 ml Dimethylformamid hydriert man über 10 % Palladium-auf-Kohle bei einem Druck von 55 psi (3,8 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 40 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur, zieht das Lösungsmittel ab und suspendiert den Rückstand in am Rückfluß kochendem Methanol. Man gibt Jod (6,69 g; 26 mMol) portionsweise während eines Zeitraums von 4 min zu, erhitzt 10 min am Rückfluß und konzentriert die Mischung dann im Vakuum auf etwa 70 ml. Man gibt eine 10 %ige Natriumthiosuifaüösung und eine 10 %ige Natriumcarbonatlösung zu, rührt die Mischung 5 min und filtriert einen Feststoff ab, den man mit Wasser wäscht und an der Luft trocknet. Man löst diesen in heißem Dimethylformamid und gibt Wasser zu, um einen Feststoff (4,80 g) zu präzipitieren, den man in Methanol mit 10 % HCl löst. Man entfernt das Methanol und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol, wobei man das Hydrochloridsalz von 7-[4-(l -Cyclohexyl-lH-tetrazol-5-yl)-butoxy]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chmolin-2-on (2,16 g; 18 % Gesamtausbeute) erhält, Fp. = 288 - 291 °C.

Analyse i für C21H25N702. , HCl: C H N ber.: 56,82 5,91 22,09 gef.: 56,81 5,85 22,06 NMR (DMSO-dg) δ: 1,10 - 2,10 (14H, m, CH2); 3,03 (2H, t, J = 7 Hz, CH2-C=N); 4,15 (2H, bs, OCH2); 4,46 (1H, m, M-CH); 7,26 (1H, dd, J = 9 Hz, J' = 3 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,47 (1H, d, J = 3 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,77 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,92 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -Ο-); 11,59 (3H, m, NH + H*).

Beispiel 36 7-(2-Ethoxyethoxy)-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

E

Eine Lösung von 5-[[5-(2-Ethoxyethoxy)-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion (10,60 g; 33 mMol) in 120 ml Dimethylformamid hydriert man über 10 % Palladium-auf-Kohle (1 g) bei einem Druck von 50 psi (3,45 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 23 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur und zieht das Lösungsmittel ab, wobei man einen Feststoff erhält, den man in am Rückfluß kochendem Methanol (200 ml) suspendiert und mit Jod (8,38 g; 33 mMol) behandelt, das man portionsweise zugibt. Nach 15 min konzentriert man die Mischung auf etwa 50 ml und verdünnt mit einer 10 %igen Natriumthiosulfatlösung und einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung. Man rührt die Mischung 15 min und filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn an der Luft. Anschließend löst man ihn in einer Lösung von Methanol mit 10 % HCl. Durch Zugabe von Diethylether fällt man 7-(2-Ethoxyethoxy)-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on-hydrochlorid (4,52 g; 56 %) aus, Fp. = 290 - 293 °C (Zers.).

Analyse: fiirC^H^NjOß .HCl: C H N ber.: 54,29 5,21 13,57 gef.: 54,41 5,23 13,65 NMR (DMSO-dg) δ: 1,16 (3H, t, J = 7 Hz, OCH2CH3); 3,54 (2H, q, J = 7 Hz, OCH2CH3); 3,77 (2H, bs, -45-

AT 392 790 B OCK2);@H, bs, aromatische -O-CÜ2);7,31 (1H» dd, J = 9 Hz, J' = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,50 (1H, d, J = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,86 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO) und 7,97 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-).

Beispiel 37 13-Dihydro-7-(3-hydroxypropoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

Eine Lösung von 5-[[2-Nitro-5-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion (19,14 g; 49 mMol) in 150 ml Dimethylformamid hydriert man über 10 % Palladium-auf-Kohle (2 g) bei einem Druck von 55 psi (3,8 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 23 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur und konzentriert im Vakuum. Den erhaltenen gelben Feststoff löst man in am Rückfluß kochendem Methanol (300 ml) und gibt Jod (11,74 g; 49 mMol) portionsweise zu. Nach 15 min engt man die Mischung zur Trockene ein und verdünnt den Rückstand mit einer 10 %igen Natriumthiosulfatlösung und einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn an der Luft. Nach Kristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid erhält man 13-Dihydro-7-(3-hydroxypropoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on (4,22 g; 33 %), Fp. = 343 - 345 °C (Zers.).

Analyse für C13H13N3O3: C H N ber.: 6033 5,06 1631 gef.: 6035 5,08 15,84 NMR (DMSO-dg) δ: 1,96 (2H, Quintett, J = 6 Hz, OCH2CH2CH2OH); 3,64 (2H, t, J = 6 Hz, CH2OH); 4,15 (2H, t, J = 6 Hz, aromatisches 0-CH2); 4,68 (1H, bs, OH); 7,18 (1H, dd, J = 8 Hz, J' = 2,5 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,35 (1H, d, J = 2,5 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,56 (1H, s, aromatisches H ortho zu -NCO) und 7,71 (1H, d, J = 8 Hz, aromatisches H meta zu -0-).

Beispiel 38 l3-Dihydro-7-(4-oxopentoxy)-2H-imidazo[43-b]chinolin-2-on

H

0 0 -46-

AT 392 790 B

Eine Lösung von 5-[[5-[3-(2-Methyl-13-dioxolan-2-yl)-propoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion (34,7 g; 92 mMol) in 500 ml Dimethylformamid hydriert man über 10 % Palladium-auf-Kohle (3,5 g) bei einem Druck von 200 psi (13,8 bar) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 18 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur und engt im Vakuum ein, wobei man einen beigen Feststoff erhält, den man in am Rückfluß kochendem Methanol (500 ml) suspendiert Man gibt Jod (233 g; 92 mMol) portionsweise zu und hält die Mischung weitere 30 min am Rückfluß, bevor man kühlt und mit einer 10 %igen Natriumthiosulfatlösung (230 ml) und einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung (75 ml) verdünnt. Man engt die Mischung auf ein Volumen von etwa 400 ml ein, filtriert das Präzipitat ab, wäscht es mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 70 °C, wobei man 13*Dihydro-7-(4-oxopentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on (22,1 g; 84 %) erhält. Eine analytische Probe, die man durch Kristallisieren eines 10 g Anteils aus wäßrigem Dimethylformamid erhält, ergibt 7,8 g reines Material mit Fp. = 294 -196 eC (Zers.).

Analyse für C15H15N3O3: C H N ber.: 63,15 530 14,73 gef.: 62,69 5,09 14,44 NMR (DMSO-d6) δ: 1,97 (2H, Quintett, J = 7 Hz, -CH2CH2CO); 2,14 (3H, s, CH3.CO); 2,64 (2H, t, J = 7 Hz, CH2CO); 4,83 (2H, t, J = 7 Hz, OC%); 7,15 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,31 (1H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,53 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO) und 7,70 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -O-)·

Beispiel 39 13-Dihydro-7-(4-hydroxypentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on

Man gibt Natrium-borhydrid (1,00 g; 26 mMol) portionsweise zu einer gerührten Suspension von 1,3-Dihydro-7-(4-oxopentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on (3,70 g, 13 mMol) in 85 ml Methanol und 85 ml Dimethylformamid. Man rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man verreibt das zurückbleibende öl mit 50 ml Wasser und filtriert das feste Material ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es an der Luft. Nach Kristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid und anschließendem Verreiben mit Methanol erhält man l,3-Dihydro-7*(4-hydroxypentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on (3,20 g; 86 %), Fp. = 301 - 303 °C.

Analyse für C15H17N3O3: C H N ber.: 62,71 5,96 14,62 gef.: 62,76 5,67 14,67 NMR (DMSO-dg) δ: 1,14 (3H, d, J = 6 Hz, CHOH.CH3);1>53 (2H’m* CH2>; ^70 - 2·°° (2Η·m· Ca2)*· 3,76 (1H, m, CfiOH); 4,05 (2H, t, J = 6 Hz, aromatisches -0-CH2); 4,58 (1H, bs, OH); 7,20 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 734 (1H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,60 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO) und 7,75 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-). .47-

AT 392 790 B

Beisniel40 13-Dihydro-7-[[3-(l-methylethyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methoxy]-2H-imidazo[4^-b]chinolin-2-on

0

Eine Lösung von 5-[[5-[[[3-(l-Methylethyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl]-methyl]-oxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion (8,80 g; 22 mMol) in 150 ml Dimethylformamid hydriert man bei einem Druck von 60 psi (4,14 bar) über 10 % Palladium-auf-Kohle (0,88 g) in einer Hydriervorrichtung für niedrigen Druck. Nach 21 h filtriert man die Mischung durch Kieselgur und zieht das Lösungsmittel im Vakuum bei etwa 40 °C ab, wobei man einen schaumartigen Feststoff erhält. Man gibt 180 ml Methanol zu, erhitzt die Mischung am Rückfluß und gibt Jod (5,72 g; 22 mMol) portionsweise während eines Zeitraums von 15 min zu. Nachdem man 15 min am Rückfluß erhitzt hat, engt man die Mischung auf etwa 50 ml ein und verdünnt mit einer 10 %igen Natriumthiosulfatlösung und einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung. Man filtriert einen grauen Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn an der Luft, wobei man 4,18 g; 54 % Produkt erhält. Anschließend sammelt man weiteres Material (3,41 g; 46 %). Man reinigt eine analytische Probe durch Lösen von 2 g des Materials in Methanol mit 10 % HCl. Durch Zugabe von Diethylether erhält man l,3-Dihydro-7-[[3-(l-methylethyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methoxy]-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on-hydrochlorid (1,1 g; 50 %), Fp. = 264 - 266 °C.

Analyse für C 17^3^()4. HCl: C H N ber.: 53,90 5,06 14,80 gef.: 53,60 5,12 14,68 NMR (DMSO-dg) δ: 1,16 und 1,18 (6H, d, J = 7 Hz, CH.(CH3)2); 3,44 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J’ = 6 Hz eins von N-CH2); 3,72 (1H, t, J = 9 Hz, eines von N-CK2): 3,95 (1H, Septett, J = 7 Hz, NCH(CH3)2); 4,15 - 4,40 (2H, m, OCH2); 4,97 (1H, m, CH-OCO); 2,28 (1H, dd, J = 9 Hz, J' = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,52 (1H, d, J = 2 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,79 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,94 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-).

Beispiel 41 7-[[3-( 1,1 -Dimethylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methoxy]-l H-imidazo[4,5-b]chinolin-2(3H)-on

-48-

AT 392 790 B

Man stellt diese Verbindung, die man teilweise als Hydrathydrochloridsalz erhält, aus 5-[[5-[[3-(l,l-Dimethylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-methoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-imidazolidin-2,4-dion gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 257-260 °C (Zers.).

Analyse für Cjg^QN^O,^. HCl. 0,2 H20: C H N h2o ber.: 54,54 5,45 14,14 0,91 gef.: 54,40 5,31 14,05 1,21 NMR (DMSO-dg) δ: 1,37 (9H, s, C(CH3)3); 3,56 (1H, t, J = 7 Hz, N-CH2): 3,84 (1H, t, J = 7 Hz, N-CH2); 4,28 (2H, m, -0-Ca2); 4,85 (1H, bs, C-O-CH); 7,28 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H ortho zu -0-); 7,52 (1H, s, aromatisches H ortho zu -0-); 7,78 (1H, s, aromatisches H ortho zu -NH.CO-); 7,94 (1H, d, J = 9 Hz, aromatisches H meta zu -0-); 11,00 (1H, bs, NH); 11,72 (1H, s, NID; 11,72 (1H, s, NH).

Beispiel 42 l,3-Dihydro-7-[2-hydroxy-3-((l-methylethyl)-amino]-propoxy]-2H-imidazo[4^-b]chinolin-2-on

Eine Mischung aus l,3-Dihydro-7-[[3-(l-methylethyl)-2-oxo-5-oxazolidinyI]-methoxy]-2H-imidazo-[4,5-b]chinolin-2-on (3,00 g; 8,8 mMol) und einer 2N Natriumhydroxidlösung (25 ml) erhitzt man 5,5 h am Rückfluß und neutralisiert dann durch Zugabe einer verdünnten Salzsäurelösung. Man filtriert einen grauen Feststoff (2,15 g; 77 %) ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn an der Luft. Nach Kristallisation aus Methanol erhält man l,3-Dihydro-7-[2-hydroxy-3-[(l-methylethyl)-amino]-propoxy]-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on, das teilweise als Hydrat vorliegt (1,53 g; 55 %), Fp. = 262 - 264 °C.

Analyse für C ^2(^4()3.0,2 H20: C Η N h2o ber.: 60,07 6,43 17,52 1,13 gef.: 59,73 6,38 17,25 1,17 NMR (DMSO-d6) 6: 1,15 (6H, d, J = 7 Hz, CH.(CH3)2): 2,50 - 3,00 (3H, m, CH2.N-CH); 4,00 - 4,20 (3H, m, OCH2-CH.OH); 7,10 - 7,50 (6H, m, aromatische H, (NH)3OH); 7,61 (1H, s, aromatisches H ortho zu NH.CO); 7,79 (1H, d, J = 6 Hz, aromatisches H meta zu -0-). -49-

AT 392 790 B

Beispiel 43 13-Dihydro-7-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-2H-imidazot4r5-b]chinolin-2-on

Man stellt diese Verbindung aus 5-[[2-Nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion gemäß der in Beispiel 35 beschriebenen Arbeitsweise her, Fp. = 284 - 287 °C (Zers.).

Analyse für C^H^Ngi^S: C H N ber.: 59,52 4,47 10,96 gef.: 5938 4,57 11,18 l,3-Dihydro-7-[3-[(4-chlorphenyl)-sulfonyl]-propoxy-2H-imidazo[4,5-b]chinolin-2-on kann man auf analoge Weise aus 5-[[2-Nitro-5-[3-[(4-chlorphenyI)-sulfonyl]-propoxy]phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion hersteilen.

Beispiel 44 13-Dihydro-l-methyl-7-[3-(phenylsulfonyl>propoxy]-2H-imidazo[4^-b]chinolin-2-on =0 0

CHjCHjCH,· \ K> CH.

Diese Verbindung stellt man aus l-Methyl-5-[[2-nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)-propoxy]-phenyl]-methylen]-2,4-imidazolidin-dion gemäß der in Beispiel 35 beschriebenen Arbeitsweise her, Jp. = 245 - 247 °C (Zers.).

Analyse für ^20^19^3¾^ C H N ber.: 60,44 4,82 10,57 gef.: 60,12 4,94 10,95 -50-

AT 392 790 B

Beispiel 45 4-[(23-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-N-(l-ethylpropyl)-butanamid

CS.CH. 2 3

Man stellt diese Verbindung aus 4-[(2,3-Dihydro-2-oxo-lH-iinidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-buttersäure und 1-Ethylpropylamin her, Fp. = 312-314 °C.

Analyse für C H N ber.: 64,03 6,79 15,72 gef.: 64,12 6,70 15,87

Beispiel 46 N- [4- [(23-Dihy dro-2-oxo- lH-imidazo [4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy] -1 -oxobuty l)-glycinethylester

Man stellt diese Verbindung gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise aus 4-[(23-Dihydro*2-oxo-lH-imidazo[4,5*b]chinoIin-7-yl)-oxy]-buttersäure und Glycinethylester her, Fp. = 274 - 276 °C.

Analyse für CjgHjQN^O^: C H N ber.: 58,06 5,41 15,05 gef.: 58,00 5,38 15,26 -51-

AT 392 790 B

Beispiel 47 2-[(2,3-Dihydro-2-oxo-1 H-imidazo [4,5-b] chinolin-7-yl)-oxy]-ethylacetat L Ϊ I> \ 2

CHjCHjOO

Man stellt diese Verbindung gemäß der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise, wobei man Acetonitril anstelle von Methanol bei der Behandlung mit Jod zur Anwendung bringt, aus 2-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5-yliden)-methyl]-4-nitrophenoxy]-ethylacetat her, Fp. = 299 - 302 ÖC (Zers.).

Analyse für C H N ber.: 58,53 4,56 14,63 gef.: 58,19 4,44 14,95

Beispiel 48 3-[(23-Dihydro-lH-imidazo[4,5-b]chinolin-7-yl)-oxy]-propylacetat

Man stellt diese Verbindung gemäß der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise, wobei man Acetonitril anstelle von Methanol bei der Behandlung mit Jod zur Anwendung bringt, aus 3-[3-[(2,4-Dioxoimidazolidin-5· yliden)-methyl]-4-nitiophenoxy]-propylacetat her, Fp. = 301 - 303 °C.

Analyse für C H N ber.: 59,80 5,02 13,95 gef.: 59,83 5,09 14,12 -52-

Claims

AT 392 790 B PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3-Dihydro-2-oxo-lH-imidazo-[4,5-b]-chinolinyletherderivaten der allgemeinen Formel I B

worin R2 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Benzylgmppe bedeutet, R2 ein Wasserstoff· oder Halogenatom oder eine niedrige Alkyl· oder Alkoxygruppe bedeutet, Alk für eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, Y für eine Hydroxygruppe sowie die Ester davon, die mit einer Alkansäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Arylalkansäure mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen gebildet sind, für eine Alkoxygruppe, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome zusammen mit der Gruppe Alk 2 bis 10 beträgt, für eine Oxogruppe unter Bildung eines Ketons, für eine Di-(niedrigalkyl)-aminogruppe, für -C02H, für -COjRß, worin Rj eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, S /*4 für -CH , worin

R4 ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Gruppe der Formel -(C^^CC^Rg bedeutet, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 8 steht und die Alkylenkette (0¾^ gerade oder verzweigt ist, und Rg ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, und R5 ein Wasserstoßatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Adamantanamylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoßatomen bedeutet, bei der der Cycloalkylring gegebenenfalls mit einer niedrigen Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist, oder R4 und Rj zusammen eine Morpholinyl- oder eine Piperidinylgruppe, die gewünschtenfalls durch den Rest -CO2R7 substituiert ist, worin Ry ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, oder eine 4-Phenylpiperazinylgruppe bilden, bei der der Phenylring unsubstituiert oder in beliebiger Weise mit bis zu
2 Halogen-, niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkoxyresten substituiert ist, -53- AT 392 790 B

, worin Rg eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, OH I für -CHCHjNH-Rg, worin Rg eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, für

, worin Rg eine niedrige Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder für -S02-Phenyl, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder in beliebiger Weise mit bis zu 2 Halogen·, niedrigen Alkyl· oder niedrigen Alkoxyresten substituiert ist, steht, oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) ein substituiertes Hydantoin der allgemeinen Formel

worin Alk, Rj, R2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert, und erforderlichenfalls dann mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Jod, behandelt, oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel H

0Π) Alk-COjH worin Alk, Rj und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in ein Amid oder einen Ester der allgemeinen Formel I überfuhrt, oder -54- (IV) AT 392 790 B (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel H R 2 0 \

0 Alk-C02R3 worin Alk, Rj und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R3 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert, worin Y für -C02H steht (entspricht der Formel ΙΠ), oder (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel B

Alk-OH 00 worin Alk, Rj und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Alkansäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Arylalkansäure mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen zu einem Ester davon umsetzt, oder (e) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Y für eine Oxogruppe steht und ein Keton bildet, zum entsprechenden Alkohol reduziert, oder (f) eine Verbindung da allgemeinen Formel I, worin Y für

steht, in den entsprechenden Aminoalkohol überführt, worin Y für -CHCH2NH-Rg steht, und OH (g) gewünschtenfalls die freie Base einer Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt -55-