ES2392648T3 - Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado - Google Patents

Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado Download PDF

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Tushar A. Kshirsagar
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Abstract

Un compuesto de la Formula II o IV en las que: X es un enlace X' es un alquileno C1. Z se selecciona entre el grupo que consiste en-O- y -N (-Y-R2) -; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: - X1-Y-R4, -X1-Y-X''-Y1-R4 y -X1-R5; X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O- y opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o metoxi; X" se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y se selecciona entre el grupo que consiste en: un enlace, -S (O) 2-, -S (O) 2-N (R8) -, -C (R6) -, -C (R6) -N (R8) -, -C (R6) -N (R8) -C (R6) -, -C (R6) -N (R8) -S (O) 2- y -C (R6) -O-; Y' se selecciona entre el grupo que consiste en: - O-, -S (O) 0-2-, -S (O) 2-N (R8) -, -C (R6) -, -C (R6) -O-, -O-C (R6) -, -O-C (O) -O-, -N (R8) -Q-, -C (R6) -N (R8) -, -O-C (R6) -N (R8) -, -C (R6) -N (OR9) -, -O-N (R8) -Q-, -O-N>=C (R4) -, -C (>=N-O-R8) -, -CH (-N (-O-R8) -Q-R4) -, o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; alquiltio; alcanoílo; alcanoiloxi; alcoxicarbonilo; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; ariltio; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino) alquilenoxi; en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; y, en el caso de arilo, metilendioxi; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino) alquilenoxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: 25 R6 se selecciona entre el grupo que consiste en >=O y >=S; 30 R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, hidroxi-alquilenilo C1-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C1-10, aril-alquilenilo C1-10 y heteroaril-alquilenilo C1-10; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8; A se selecciona entre el grupo que consiste en-CH2-, -O-, -C (O) -, -S (O) 0-2- y -N (-Q-R4) -; A' se selecciona entre el grupo que consiste en-O-, -S (O) 0-2-, -N (-Q-R4) -y -CH2-; Q se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C (R6) -, -C (R6) -C (R6) -, -S (O) 2-, -C (R6) -N (R8) -W-, -S (O) 2-N (R8) -, -C (R6) -O-, -C (R6) -S- y -C (R6) -N (OR9) -; V se selecciona entre el grupo que consiste en-C (R6) -, -O-C (R6) -, -N (R8) -C (R6) - y -S (O) 2-; W se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C (O) - y -S (O) 2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea <7; con la condición de que X1 también pueda ser un enlace cuando: 20Y' esté enlazado a X1 e Y' sea -C (R6) -, -C (R6) -O-, -C (R6) -N (R8) -, -C (R6) -N (OR9) -, -C (>=N-O-R8) -, -CH (-N (-O-R8) -Q-R4) -, en las que V es -C (R6) -, o R5 está enlazado a X) y R5 es en la que V es -C (R6) - o o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y el prefijo "alq. ", a menos que se indique otra cosa, incluyen grupos de cadena lineal y ramificada, y grupos cíclicos, y estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, conteniendo los grupos alquenilo alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono.

Description

Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado.
5 Antecedentes
En la década de 1950 se desarrolló el sistema de anillo de 1H-imidazo[4,5-c]quinolina, y se sintetizó 1-(6metoxi-8-quinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina para su posible uso como un agente antimalárico. Posteriormente, se dieron a conocer síntesis de diversas 1H- imidazo[4,5-c]quinolinas sustituidas. Por ejemplo, se
10 sintetizó 1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como un posible agente antiespasmódico y cardiovascular. También, se han dado a conocer varias 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas.
Más tarde, se descubrió que determinadas 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y derivados 1-y 2-sustituidos de las mismas eran útiles como agentes antivirales, broncodilatadores e inmunomoduladores. Posteriormente, se 15 sintetizaron determinados compuestos sustituidos de 1H-imidazo[4,5-c]piridinamina, quinolin-4-amina, tetrahidroquinolin-4-amina, naftiridin-4-amina y tetrahidronaftiridin-4-amina, sí como determinados compuestos análogos de tiazol y oxazol y se descubrió que eran útiles como modificadores de la respuesta inmunológica, haciéndolos útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos. Dichos compuestos se desvelan en el documento WO 96/21663. Siguen existiendo interés y necesidad de compuestos que tengan la capacidad de modular la
20 respuesta inmunológica, mediante la inducción de biosíntesis de citocina u otros mecanismos.
Compendio
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos que son útiles en la modulación de biosíntesis de 25 citocina en animales. Dichos compuestos son de la Fórmula III y Fórmula IV como de definen en la reivindicación 1.
Los compuestos de Fórmulas III y IV son útiles, por ejemplo, como modificadores de la respuesta inmunológica (MRI) debido a su capacidad de regular la biosíntesis de citocina (por ejemplo, inducen o inhiben la de una o más citocinas) y aparte de eso modulan la respuesta inmunológica cuando se administran a animales.
30 La capacidad de modular la biosíntesis de citocina, por ejemplo, inducir la biosíntesis de una o más citocinas, hace a los compuestos útiles en el tratamiento de una diversidad de afecciones, tales como enfermedades virales y enfermedades neoplásicas, que responden a dichos cambios en la respuesta inmunológica.
35 La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmulas III y IV de acuerdo con la reivindicación 11, y un compuesto o composición farmacéutica para su uso en la inducción de biosíntesis de citocina en un animal, tratando una infección vírica y/o tratando una enfermedad neoplásica en un animal mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula III o Fórmula IV al animal, de acuerdo con las reivindicaciones 12 a 14.
40 Además, se proporcionan métodos para sintetizar compuestos de Fórmulas III y IV e intermedios útiles en la síntesis de estos compuestos.
Como se usan en la presente memoria, "un", "una", "el", "la", "al menos uno" y "uno o más", se usan de manera 45 intercambiable.
El término "comprende" y variaciones del mismo no tienen un significado limitante cuando este término aparece en la descripción y reivindicaciones.
50 El compendio anterior de la presente invención no pretende describir cada realización desvelada o cada aplicación de la presente invención. La siguiente descripción representa más particularmente realizaciones ilustrativas. En varios lugares a lo largo de la descripción, se proporciona una guía a través de listas de ejemplos, pudiendo usarse dichos ejemplos en diversas combinaciones. En cada caso, la lista enumerada sirve únicamente como un grupo representativo y no debe interpretarse como una lista exclusiva.
Descripción detallada de las realizaciones ilustrativas de la invención
Se desvelan en la presente memoria compuestos de las siguientes Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII y VII-1. La presente invención se refiere a compuestos de Fórmulas III y IV únicamente como se 60 definen en las reivindicaciones.
así como a intermedios de las siguientes Fórmulas X y X-1:
en las que: Χ, X', Z, R, R1, R3, RA, RB, RA1, RB1, RA2, RB2, E, m, n y p son como se definen a continuación. En la Fórmula I:
X es un enlace o un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto de un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi o 15 uno o más átomos de halógeno;
X' es un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto de un átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi o uno o más átomos de halógeno;
X y X' se caracterizan adicionalmente en que la suma de los átomos de carbono en el anillo aportados por X y X' es 1, 2 ó 3;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en -O- y -N(-Y-R2)-;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-X1-Y+-R4, -X1-Y''-X'-Y'-R, y -X1-R5;
Cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio y -N(R9)2;
o cuando se toman juntos, RA y RB forman un anillo arilo condensado o anillo heteroarilo que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y S, en el que el anillo arilo condensado o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R';
o cuando se toman juntos, RA y RB forman un anillo condensado saturado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y S, y está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R;
R se selecciona entre el grupo que consiste en:
halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio y -N(R9)2;
R' es un sustituyente que no interfiere;
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O- y opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o metoxi;
X'' se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
un enlace, -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(R8)-C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-S(O)2- y -C(R6)-O-;
Y' se selecciona entre el grupo que consiste en:
-O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-,
5 -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-,
10 -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y 20 heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; alquiltio; alcanoílo; alcanoiloxi; alcoxi carbonilo; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; ariltio; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino;
25 alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo; y, en el caso de arilo, metilendioxi;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y 30 heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino;
35 (dialquilamino)alquilenoxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en =O y =S; 5 R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, hidroxi-alquilenilo C1-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C1-10, aril-alquilenilo C1-10 y heteroaril-alquilenilo C1-10;
10 R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8; A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(-Q-R4)-;
A' se selecciona entre el grupo que consiste en-O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-;
Q se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- y -C(R6)-N(OR9)-;
V se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-;
W se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y
25 a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea <7; con la condición de que X1 también pueda ser un enlace cuando: Y1 está enlazado a X1 e Y1 es -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
en las que V es -C(R6)-, o
R5 está enlazado a X1 y R5 es
en la que V es -C(R6)- o
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización de la Fórmula I, X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-. En la Fórmula II:
X es un enlace o un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi o uno o más átomos de halógeno;
X' es un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi o uno o más átomos de halógeno;
X y X1 se caracterizan adicionalmente en que la suma de los átomos de carbono en el anillo aportados por X y X' es 1, 2 ó 3;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en -O- y -N(-Y-R2)-;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-X1-Y'-R4, -X1-Y'-X''-Y'-R4 y -X1-R5;
cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio y -N(R9)2;
o cuando se toman juntos, RA y RB forman un anillo arilo condensado o anillo heteroarilo que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y S, en el que el anillo arilo condensado o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R';
o cuando se toman juntos, RA y RB forman un anillo condensado saturado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y S, y está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R;
R se selecciona entre el grupo que consiste en:
halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio y -N(R9)2;
R' es un sustituyente que no interfiere;
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O- y opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o metoxi;
X" se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
5 un enlace, -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-,
10 -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(R8)-C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-S(O)2- y -C(R6)-O-;
15 Y' se selecciona entre el grupo que consiste en:
-O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-,
20 -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-,
25 -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-,
30 -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(O-R8)-Q-R4)-,
35 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo;
40 alcoxi; alquiltio; alcanoílo; alcanoiloxi; alcoxicarbonilo; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; ariltio; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo; y, en el caso de arilo, metilendioxi;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo,
5 ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenoxi;
10 heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en =O y =S; R7 es alquileno C2-7; 20
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, hidroxi-alquilenilo C1-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C1-10, aril-alquilenilo C1-10 y heteroaril-alquilenilo C1-10; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
25 R10 es alquileno C3-8; A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N (-Q-R4)-;
30 A' se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-; Q se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- y -C(R6)-N(OR9)-;
35 V se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; W se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea < 7; con la condición de que
40 X1 también pueda ser un enlace cuando: Y está enlazado a X1 e Y1 es -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
en las que V es -C(R6)-, o 45
R5 está enlazado a X1 y R5 es en la que V es -C(R6)- o
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5 En otra realización de Fórmula II, X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-.
En la Fórmula II-1: 10
Χ, X', Z, R1, RA y R3 son como se definen en una cualquiera de las realizaciones de la Fórmula II anterior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la Fórmula IIa:
20 X es un enlace o un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi, o uno o más átomos de halógeno;
X' es un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono 25 distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi, o uno o más átomos de halógeno;
X y X ' se caracterizan adicionalmente en que la suma de los átomos de carbono en el anillo aportados por X y X es 1, 2 ó 3; 30 Z se selecciona entre el grupo que consiste en -O- y -N(-Y-R2)-;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
35 -X1-Y-R4, -X1-Y-X''-Y'-R4 y -X1-R5;
cada uno de RA1 y RB1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
40 hidrógeno, halógeno, alquilo,
alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2;
o cuando se toman juntos, RA1 y RB1 forman un anillo arilo condensado o anillo heteroarilo que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y S, en el que el anillo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R, o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R;
o cuando se toman juntos, RA1 y RB1 forman un anillo condensado saturado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y S, y está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R;
R se selecciona entre el grupo que consiste en:
halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio y -N(R9)2;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-Z'-R4, -Z'-X''-R4, -Z1-X''-Y'-R4, -Z1-X''-Y-X''-Y'-R4 y -Z'-X"-R5;
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O- y opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o metoxi;
X" se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
un enlace, -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(R8)-C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-S(O)2- y -C(R6)-O-;
Y' se selecciona entre el grupo que consiste en:
-O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-,
-O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
5 Z1 es un enlace o -O-;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo,
ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y 10 heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo,
heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; alquiltio; alcanoílo; alcanoiloxi; alcoxicarbonilo; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; ariltio; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino;
15 alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, and heterociclilo, oxo; y, en el caso de arilo, metilendioxi;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo,
ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y 20 heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo,
heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino;
25 (dialquilamino)alquilenoxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en =O y =S;
R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, hidroxi-alquilenilo C1-10, alcoxi
5 C1-10-alquilenilo C1-10, aril-alquilenilo C1-10 y heteroaril-alquilenilo C1-10; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8;
10 A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2-y -N(-Q-R4)-; A' se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-; 15 Q se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- y -C(R6)-N(OR9)-; V se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; 20 W se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea <7; con la condición de que X1 también pueda ser un enlace cuando: 25 Y' está enlazado a X1 e Y' es -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
en las que V es -C(R6)-, o
R5 está enlazado a X1 y R5 es
en la que V es -C(R6)- o 35
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización de Fórmula IIa, X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-. 40
En la Fórmula ΙΙ-1a:
X, X', Ζ, R1, RA1 y RB4 son como se definen en una cualquiera de las realizaciones de la Fórmula IIa anterior; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización preferida, se proporciona un compuesto de Fórmula III:
en la que:
X es un enlace o un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo 15 de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi, o uno o más átomos de halógeno;
X' es un alquileno C1-8 que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi, o uno o más átomos de halógeno;
20 X y X1 se caracterizan adicionalmente en que la suma de los átomos de carbono en el anillo aportados por X y X' es 1, 2 ó 3;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en -O- y -N(-Y-R2)-; 25 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-
X1-Y'-R4, -X1-Y'-X''-Y'-R4 y 30 -X1-R5;
R se selecciona entre el grupo que consiste en:
halógeno,
35 hidroxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi,
40 alquiltio y -N(R9)2;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
45 -Z'-R4, -Z'-X''-R4, -Z'-X''-Y'-R4,
-Z'-X''-Y'-X''-Y'-R4 y -Z'-X''-R5;
n es un número entero de 0 a 4;
m es 0 ó 1; con la condición de que cuando m sea 1, entonces n sea 0 ó 1;
Χ1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O- y opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o metoxi;
X" se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
un enlace, -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(R8)-C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-S(O)2- y -C(R6)-O-;
Y' se selecciona entre el grupo que consiste en:
-O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
Z1 es un enlace u -O-;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y 5 heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; alquiltio; alcanoílo; alcanoiloxi; alcoxicarbonilo; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; ariltio; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino;
10 alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo; y, en el caso de arilo, metilendioxi;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y 15 heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino;
20 (dialquilamino)alquilenoxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
25 R6 se selecciona entre el grupo que consiste en =O y =S;
R7 es alquileno C2-7;
30 R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, hidroxi-alquilenilo C1-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C1-10, aril-alquilenilo C1-10, y heteroaril-alquilenilo C1-10;
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
35 R10 es alquileno C3-8;
A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(-Q-R4)-;
A1 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(O-R4)- y -CH2-;
40 Q se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- y -C(R6)-N(OR9)-;
V se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; 45 W se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y
a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea <7; con la condición de que X1 también pueda ser un enlace cuando: 50 Y está enlazado a X1 e Y1 es -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
en las que V es -C(R6)-, o
5 R5 está enlazado a X1 y R5 es
en la que V es -C(R6)- o
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10 En otra realización de Fórmula III, X1, se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-.
La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula III anterior, en la que n es 0, m es 0 y los otros 15 sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1.
En la Fórmula III-1:
20
en la que X, X', Ζ, R1, R, R3, m y n son como se definen en cualquiera de las realizaciones de la Fórmula III anterior: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
25
Una realización preferida proporciona un compuesto de Fórmula IV:
en la que:
30 X es un enlace o un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi, o uno o más átomos de halógeno;
X' es un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi, o uno o más átomos de halógeno;
X y X' se caracterizan adicionalmente en que la suma de los átomos de carbono en el anillo aportados por X y X' es 1,2 ó 3;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en -O- y -N(-Y-R2)-;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-X1-Y-R4, -X1-Y'-X''-Y'-R4 y -X1-R5;
R se selecciona entre el grupo que consiste en:
halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio y -N(R9)2;
n es un número entero de 0 a 4;
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O- y opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o metoxi;
X" se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
un enlace,
-S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(R8)-C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-S(O)2- y -C(R6)-O-;
Y' se selecciona entre el grupo que consiste en:
-O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y 5 heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; alquiltio; alcanoílo; alcanoiloxi; alcoxicarbonilo; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; ariltio; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino;
10 alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo; y, en el caso de arilo, metilendioxi;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y 15 heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino;
20 (dialquilamino)alquilenoxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en =O y =S; R7 es alquileno C2-7;
30 R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, hidroxi-alquilenilo C1-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C1-10, aril-alquilenilo C1-10 y heteroaril-alquilenilo C1-10;
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8;
5 A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(-Q-R4)-; A' se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(O-R4)- y -CH2-; Q se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-,
10 -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- y -C(R6)-N(OR9)-; V se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; W se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y
15 a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea <7; con la condición de que X1 también pueda ser un enlace cuando:
Y' está enlazado a X1 e Y' es -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -CX=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-, 20
en la que V es -C(R6)-, o
25 R5 está enlazado a X1 y R5 es
en la que V es -C(R6)- o
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
30 En otra realización de Fórmula IV, X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-.
La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula IV anterior, en la que n es 0, y los otros sustituyentes son 35 como se definen en la reivindicación 1.
En otras realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula IV-1:
en la que X, X', Z, R1, R y n son como se definen en cualquiera de las realizaciones de la Fórmula IV anterior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la Fórmula V:
X es un enlace o un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi o uno o más átomos de halógeno;
X' es un alquileno C1-8 lineal o ramificado que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi, o uno o más átomos de halógeno;
X y X' se caracterizan adicionalmente en que la suma de los átomos de carbono en el anillo aportados por X y X' es 1, 2 ó 3;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en -O- y -N(-Y-R2)-;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-X1-Y'-R4, -X1-Y'-X''-Y-R4 y -X1-R5;
R se selecciona entre el grupo que consiste en:
halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio y -N(R9)2;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-Z'-R4, -Z'-X''-R4, -Z'-X''-Y''-R4, -Z'-X''-Y'-X''-Y'-R4 y -Z'-X''-R5;
p es un número entero de 0 a 3;
m es 0 ó 1; con la condición de que cuando m sea 1, entonces p sea 0 ó 1;
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O- y opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o metoxi;
X" se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
un enlace, -S(O)2-,
-
S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(R8)-C(R6)-,
5 -C(R6)-N(R8)-S(O)2- y -C(R6)-O-;
Y' se selecciona entre el grupo que consiste en:
10 -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-,
15 -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-,
20 -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
Z' es un enlace o -O-;
30 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en
35 alquilo; alcoxi; alquiltio; alcanoílo; alcanoiloxi; alcoxicarbonilo; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; ariltio; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo; y, en el caso de arilo, metilendioxi;
40 R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en =O y =S; R7 es alquileno C2-7;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, hidroxi-alquilenilo C1-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C1-10, aril-alquilenilo C1-10 y heteroaril-alquilenilo C1-10; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
20 R10 es alquileno C3-8; A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(-Q-R4)-;
25 A1 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-; Q se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- y -C(R6)-N(OR9)-;
30 V se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; W se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea <7; con la condición de que
35 X1 también pueda ser un enlace cuando: Y está enlazado a X1 e Y' es -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
en las que V es -C(R6)- o
R5 está enlazado a X1 y R5 es
en la que V es -C(R6)- o
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización de Fórmula V, X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-. En la Fórmula V-1:
Χ, X', Z, R1, R, R3, m y p son como se definen en una cualquiera de las realizaciones de la Fórmula V anterior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15 En la Fórmula VI:
X es un enlace o un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo 20 de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi, o uno o más átomos de halógeno;
X' es un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi, o uno o más 25 átomos de halógeno;
X y X1 se caracterizan adicionalmente en que la suma de los átomos de carbono en el anillo aportados por X y X1 es 1,2 ó 3;
30 Z se selecciona entre el grupo que consiste en -O- y -N(-Y-R2)-;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-
X1-Y'-R4, 35 -X1-Y'-X''-Y-R4 y -X1-R5;
R se selecciona entre el grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio y -N(R9)2; 40 p es un número entero de 0 a 3;
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O- y opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o metoxi;
X" se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y 5 heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en: un enlace,
10 -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(R8)-C(R6)-,
15 -C(R6)-N(R8)-S(O)2- y -C(R6)-O-;
Y' se selecciona entre el grupo que consiste en:
20 -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-,
25 -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-,
30 -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y 40 heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; alquiltio; alcanoílo; alcanoiloxi; alcoxicarbonilo; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; ariltio; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo; y,
5 en el caso de arilo, metilendioxi;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, 10 heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;
15 R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
20 R6 se selecciona entre el grupo que consiste en =O y =S; R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, hidroxi-alquilenilo C1-10, alcoxi
25 C1-10-alquilenilo C1-10, aril-alquilenilo C1-10 y heteroaril-alquilenilo C1-10; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8;
30 A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(-Q-R4)-; A' se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-; 35 Q se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- y -C(R6)-N(OR9)-; V se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; 40 W se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea <7; con la condición de que X1 también pueda ser un enlace cuando: 45 Y' está enlazado a X1 e Y' es -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -C(=N-O-R8)-, -CHC-N(-O-R8)-Q-R4)-5
en la que V es -C(R6)-, o
R5 está enlazado a X1 y R5 es
en la que V es -C(R6)- o
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra realización de Fórmula VI, X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el
10 alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-. En la Fórmula VI-1:
15
(X, X', Z, R1, R y p son como se definen en una cualquiera de las realizaciones de la Fórmula VI anterior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20
En la Fórmula VII:
X es un enlace o un alquileno C1-8 que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi o uno o más átomos de halógeno;
25 X' es un alquileno C1-8 que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi o uno o más átomos de halógeno;
X y X' se caracterizan adicionalmente en que la suma de los átomos de carbono en el anillo aportados por X y X1 es 1,2 30 ó 3;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en -O- y -N(-Y-R2)-;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
35 -X1-Y1-R4, -X1-Y1-X''-Y'-R4 y -X1-R5; cada uno de RA2 y RB2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:
hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio y -N(R9)2;
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O- y opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o metoxi;
X" se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
un enlace, -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(R8)-C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-S(O)2- y -C(R6)-O-;
Y' se selecciona entre el grupo que consiste en:
-O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-,
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y 5 heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; alquiltio; alcanoílo; alcanoiloxi; alcoxicarbonilo; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; ariltio; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino;
10 alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo; y, en el caso de arilo, metilendioxi;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y 15 heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino;
20 (dialquilamino)alquilenoxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, and heterociclilo, oxo;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
25 R6 se selecciona entre el grupo que consiste en =O y =S; R7 es alquileno C2-7; 30 R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, hidroxi-alquilenilo C1-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C1-10, aril-alquilenilo C1-10 y heteroaril-alquilenilo C1-10; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; 35 R10 es alquileno C3-8; A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(-Q-R4)-; A1 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(Q-R4)- y -CH2-;
40 Q se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R6)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- y -C(R6)-N(OR9)-;
V se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; 45 W se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea <7; 50 con la condición de que X1 también pueda ser un enlace cuando:
Y' está enlazado a X1 e Y' es -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
en las que V es -C(R6)-, o
R5 está enlazado a X1 y R5 es
en la que V es -C(R6)- o 10
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización de Fórmula VII, X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-. 15 En la Fórmula VII-1:
20 Χ, X', Ζ, R1, RA2 y RB2 son como se definen en una cualquiera de las realizaciones de la Fórmula VII anterior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la Fórmula VIII:
G se selecciona entre el grupo que consiste en:
-
C(O)-R",
30 !-aminoacilo, !-aminoacil-!-aminoacilo, -C(O)-O-R",
-C(O)-N(R''')R", -C(=NY")-R", -CH(OH)-C(O)-OY'', -CH(Oalquil C1-4)Y0,
5 -CH2Y1 y -CH(CH3)Y1;
R" y R''' se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7 y bencilo, pudiendo estar cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el
10 grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, arilo, heteroarilo, aril-alquilenilo C1-4, heteroaril-alquilenilo C1-4, halo-alquilenilo C1-4, halo-alcoxi C1-4, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2, y -S(O)2-NH2, con la condición de que R'" también puedan ser hidrógeno;
!-aminoacilo es un grupo acilo obtenido a partir de un aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en 15 aminoácido D- y L-racémicos;
Y'' se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y bencilo;
Y0 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, carboxi-alquilenilo C1-6, amino-alquilenilo C1-4, 20 mono-N-alquilamino C1-4-alquilenilo C1-4 y di-N,N-alquilamino C1-4-alquilenilo C1-4;
Y1 se selecciona entre el grupo que consiste en mono-N-alquilamino C1-6, di-N,N-alquilamino C1-6, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y 4-alquilpiperazin C1-4-1-ilo; y
25 Χ, X', Z, R1, RA1 y RB1 son como se definen en la Fórmula IIa anterior;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la Fórmula IX: 30
G, Χ, X', Z, R1, RA1 y RB1 son como se definen en Fórmula VIII anterior;
35 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Para otras realizaciones de Fórmula VIII o IX, X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-.
40 En la Fórmula IX-1:
G, Χ, X', Z, R1, RA1 y RB1 son como se definen en una cualquiera de las realizaciones de la Fórmula VIII anterior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la Fórmula X:
E se selecciona entre el grupo que consiste en CH, CR, CR3 y N, con la condición de que cuando E sea CR3, m sea O y p sea 0 ó 1, y con la condición adicional de que cuando E sea CR3 y m sea 1, p sea 0;
X es un enlace o un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi, o uno o más átomos de halógeno;
X' es un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi, o uno o más átomos de halógeno;
X y X' se caracterizan adicionalmente en que la suma de los átomos de carbono en el anillo aportados por X y X' es 1,2 ó 3;
Z se selecciona entre el grupo que consiste en -O- y -N(-Y-R2)-;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-X1-Y'-R4, -X1-Y'-X''-Y'-R4 y -X1-R5;
R se selecciona entre el grupo que consiste en:
halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio y -N(R9)2;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
-Z1-R4, -Z1-X''-R4, -Z'-X''-Y'-R4, -Z'-X''-Y'-X''-Y'-R4 y -Z'-X''-R5;
p es un número entero de 0 a 3;
m es 0 ó 1; con la condición de que cuando m sea 1, entonces p sea 0 ó 1;
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O- y opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o metoxi;
X" se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-;
Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
un enlace, -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-,
5 -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(R8)-C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-S(O)2- y -C(R6)-O-;
10 Y' se selecciona entre el grupo que consiste en:
-O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-,
15 -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-,
20 -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-,
25 -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-5
Z' es un enlace o -O-;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo,
35 ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; alquiltio; alcanoílo; alcanoiloxi; alcoxicarbonilo; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi;
40 mercapto; ciano; arilo; ariloxi; ariltio; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo; y, en el caso de arilo, metilendioxi;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
5 o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo;
10 R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en =O y =S; 15 R7 es alquileno C2-7;
R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, hidroxi-alquilenilo C1-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C1-10, aril-alquilenilo C1-10 y heteroaril-alquilenilo C1-10; 20 R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R10 es alquileno C3-8;
25 A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(-Q-R4)-;
A' se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-;
Q se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, 30 -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- y -C(R6)-N(OR9)-;
V se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-;
W se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y
35 a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea <7; con la condición de que X1 también pueda ser un enlace cuando:
Y' está enlazado a X1 e Y' es -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -C(=N-O-R5)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-, 40
en la que V es -C(R6)- o
45 R5 está enlazado a X1 y R5 es
en la que V es -C(R6)- o
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización de Fórmula X, X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-. En la Fórmula X-1:
X, X', Z, R1, E, R, R3, m y p son como se definen en una cualquiera de las realizaciones de la Fórmula X anterior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15 En la presente memoria, "que no interfiera" significa que la capacidad del compuesto o sal, que incluye un sustituyente que no interfiere, para modular la biosíntesis de una o más citocinas no se destruye por el sustituyente que no interfiere. Para ciertas realizaciones, R' es un sustituyente que no interfiere. Los grupos R' ilustrativos incluyen los que se han descrito anteriormente para R y R3.
20 Como se usa en la presente memoria, los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y el prefijo "alq." incluyen grupos de cadena lineal, de cadena ramificada y grupos cíclicos, por ejemplo, cicloalquilo y cicloalquenilo. A menos que se especifique lo contrario, estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, conteniendo los grupos alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono y conteniendo los grupos alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, estos grupos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono, hasta 8 átomos de carbono, hasta 6 átomos de carbono o
25 hasta 4 átomos de carbono. Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos y tienen preferentemente de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cíclicos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo y bornilo, norbomilo y norbornenilo sustituido y sin sustituir.
A menos que se especifique otra cosa, "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" son formas divalentes de los grupos
30 "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" definidas anteriormente. Los términos, "alquilenilo", "alquenilenilo" y "alquinilenilo" se usan cuando "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno", respectivamente, están sustituidos. Por ejemplo, un grupo arilalquilenilo comprende un resto alquileno al que está unido un grupo arilo.
El término "haloalquilo" es inclusivo de grupos que están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, incluyendo
35 grupos perfluorados. Estos también es cierto para otros grupos que incluyen el prefijo "halo-". Son ejemplos de grupos haloalquilo adecuados clorometilo, trifluorometilo y similares.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, incluye sistemas de anillos o anillos aromáticos carbocíclicos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo.
40 A menos que se indique otra cosa, el término "heteroátomo" se refiere a los átomos O, S o N.
El término "heteroarilo" incluye sistemas de anillos o anillos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, O, S, N). En algunas realizaciones, el término "heteroarilo" incluye un sistema de anillo o anillo que 45 contiene 2-12 átomos de carbono, 1-3 anillos, 1-4 heteroátomos y O, S y N como los heteroátomos. En algunas realizaciones, el término "heteroarilo" incluye un anillo que contiene 2-5 átomos de carbono, 1-3 heteroátomos y O, S, y N como los heteroátomos. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, isoxazolilo,
50 isotiazolilo, purinilo, quinazolinilo, pirazinilo, 1-oxidopiridilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y así sucesivamente.
El término "heterociclilo" incluye sistemas de anillos o anillos no aromáticos que contienen al menos un heteroátomo en el anillo (por ejemplo, O, S, N) e incluye todos los derivados totalmente saturados y parcialmente saturados de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente. En algunas realizaciones, el término "heterociclilo" incluye un sistema de anillo o anillo que contiene 2-12 átomos de carbono, 1-3 anillos, 1-4 heteroátomos y O, S y N como los heteroátomos. En algunas realizaciones, el término "heterociclilo" incluye un anillo que contiene 2-5 átomos de carbono, 1-3 heteroátomos y O, S y N como los heteroátomos. Los grupos heterociclilo ejemplares incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidropiranilo, quinuclidinilo, homopiperidinilo (azepanilo), 1,4-oxazepanilo,
homopiperazinilo
(diazepanilo), 1,3-dioxolanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidroisoquinolin-(1H)-ilo,
octahidroisoquinolin-(1H)-ilo,
dihidroquinolin-(2H)-ilo, octahidroquinolin-(2H)-ilo, dihidro-1H-imidazolilo,
3-azabiciclo[3,2,2]non-3-ilo y similares.
El término "heterociclilo" incluye sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos. Dichos sistemas de anillo incluyen anillos condensados y/o puenteados y anillos espiro. Los anillos condensados pueden incluir, además de un anillo saturado o parcialmente saturado, un anillo aromático, por ejemplo, un anillo de benceno. Los anillos espiro incluyen dos anillos unidos mediante un átomo espiro y tras anillos unidos mediante dos átomos espiro.
Cuando "heterociclilo" contiene un átomo de nitrógeno, el punto de unión del grupo heterociclilo puede ser el átomo de nitrógeno.
Los términos "arileno", "heteroarileno" y "heterociclileno" son las formas divalentes de los grupos "arilo", "heteroarilo" y "heterociclilo" definidos anteriormente. Los términos, "arilenilo", "heteroarilenilo" y "heterociclilenilo" se usan cuando "arileno", "heteroarileno" y "heterociclileno", respectivamente, están sustituidos. Por ejemplo, un grupo alquilarilenilo comprende un resto arileno al que un grupo alquilo está unido.
La expresión "anillo arilo condensado" incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos condensados. Los ejemplos de anillos arilo condensados incluyen benzo, nafto, fluoreno e indeno.
La expresión "anillo heteroarilo condensado" incluye las formas condensadas de anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen un heteroátomo seleccionado entre S y N. Los ejemplos de anillos heteroarilo condensados incluyen pirido y tieno.
La expresión "anillo condensado saturado de 5 a 7 miembros" incluye anillos que están totalmente saturados excepto para el enlace en el que el anillo está condensado. En un ejemplo, el anillo es un anillo ciclohexeno. En otros ejemplos en los que un heteroátomo (N o S) está presente, el anillo es tetrahidropirido o dihidrotieno.
Cuando un grupo (o sustituyente o variable) está presente más de una vez en cualquier Fórmula descrita en la presente memoria, cada grupo (o o sustituyente o variable) se selecciona independientemente, tanto si se indica explícitamente como si no. Por ejemplo, para la fórmula -N(R9)2, cada grupo R9 se selecciona independientemente. En otro ejemplo, cuando están presentes un grupo Y y uno Y' y ambos contienen un grupo R8, cada grupo R8 se selecciona independientemente. En un ejemplo adicional, cuando más de un grupo Y' está presente (es decir, cada uno de R1 y R3 contiene un grupo Y') y cada grupo Y' contiene uno o más grupos R7, entonces cada grupo Y' se selecciona independientemente, y cada grupo R7 se selecciona independientemente.
La invención incluye los compuestos descritos en la presente memoria (incluyendo intermedios) en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros), sales, solvatos, polimorfos, profármacos y similares. En particular, la invención incluye específicamente mezclas del compuesto con su enantiómero en cualquier proporción, así como la mezcla racémica. Las proporciones del compuesto con su enantiómero incluyen, por ejemplo, 50:50 o superior, 90:10 o superior, 95:5 o superior, 99:1 o superior, 99,9:0,1 o superior, o 100:0. Debe entenderse que el término "compuesto" incluye cualquiera o todas esas formas, tanto si se indica explícitamente como si no (aunque a veces, se indique explícitamente "sales").
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que puede transformarse in vivo para producir un compuesto que modifica la respuesta inmune en cualquiera de las formas de sal, solvatadas, polimórficas o isoméricas descritas anteriormente. El profármaco, por sí mismo, puede ser un compuesto que modifica la respuesta inmune en cualquiera de las formas de sal, solvatadas, polimórficas o isoméricas descritas anteriormente. La transformación puede ocurrir por diversos mecanismos, tales como a través de una biotransformación química (por ejemplo, solvólisis o hidrólisis, por ejemplo, en la sangre) o enzimática. Una discusión del uso de profármacos se proporciona por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 del A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Para cualquiera de los compuestos presentados en la presente memoria, cada una de las siguientes variable (por ejemplo, X, X', X1, Z, R, R1, R3, RA, RB, RA1,RB1, RA2, RB2, E, m, n y p, y así sucesivamente) en cualquiera de sus realizaciones pueden combinarse con una cualquiera o más de las otras variables en cualquiera de sus realizaciones y asociarse con una cualquiera de la fórmulas descritas en el presente documento, como se entendería por un experto en la materia. Cada una de las combinaciones resultantes de variables es una realización de la presente invención.
Para ciertas realizaciones, R se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio y -N(R9)2.
5 Para ciertas realizaciones, R es halógeno o hidroxi.
Para ciertas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en-X1-Y'-R4, -X1-Y'-X''-Y'-R4 y -X1-R5.
Para ciertas realizaciones, R1 es -X1-Y'-R4.
10 Para ciertas realizaciones, R1 es -X1-Y'-X''-Y'-R4.
Para ciertas realizaciones, R1 es -X1-R5.
15 Para ciertas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente
20 entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; alquiltio; alcanoílo; alcanoiloxi; alcoxicarbonilo; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; ariltio; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo; y, en el caso de arilo, metilendioxi.
25 Para ciertas realizaciones, R2 es alquilo.
Para ciertas realizaciones, R2 es metilo.
Para ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -Z'-R4, -Z'-X''-R4, -Z'-X''-Y'-R4, 30 -Z'-X''-Y'-X''-Y'-R4 y -Z'-X''-R5.
Para ciertas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en benciloxi que está sin sustituir o sustituido con halógeno o haloalquilo, 3-pirrolilpropoxi, 2-(4-metoxifenil)-2-oxoetoxi, arilo y heteroarilo, en el arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que
35 consiste en alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, halógeno, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo y heterociclilcarbonilo. En ciertas de estas realizaciones, heterociclilcarbonilo es pirrolidinilcarbonilo o morfolinilcarbonilo.
Para ciertas realizaciones, R3 es fenilo sustituido con pirrolidinilcarbonilo o morfolinilcarbonilo.
40 Para ciertas realizaciones, R3 es benciloxi.
Para ciertas realizaciones, R3 está en la posición 3, con las posiciones numeradas como se indica a continuación:
Para ciertas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo,
50 ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo.
55 Para ciertas realizaciones, R4 es alquilo, arilalquilenilo, arilo o heteroarilo, en el que arilalquilenilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con alquilo.
Para ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el alquilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo y
5 dialquilamino.
Para ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alcoxi, alquilo y
10 haloalquilo.
Para ciertas realizaciones, R4 es alquilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que el alquilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo y dialquilamino.
15 Para ciertas realizaciones, R4 es arilo que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno y dialquilamino.
Para ciertas realizaciones, R4 es alquilo o arilo. 20 Para ciertas realizaciones, R4 es alquilo.
Para ciertas realizaciones, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Para ciertas realizaciones, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Para ciertas realizaciones, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
35 Para ciertas realizaciones, R5 es . Para ciertas de estas realizaciones, A es -CH2-, -O- o -N(O-R4)- y V es -C(O)-. Para ciertas de estas realizaciones, A es -CH2- y V es -C(O)-. Para ciertas realizaciones, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en =O y =S.
40 Para ciertas realizaciones, R6 es =O. Para ciertas realizaciones, R7 es alquileno C2-7.
Para ciertas realizaciones, R7 es alquileno C2-3. Para ciertas realizaciones, R7 es propileno. Para ciertas realizaciones, R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10,
hidroxi-alquilenilo C1-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C1-10, aril-alquilenilo C1-10 y heteroaril-alquilenilo C1-10.
Para ciertas realizaciones, R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C1-10 y aril-alquilenilo C1-10. Para ciertas realizaciones, R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y alcoxi C1-4-alquilo C1-4. Para ciertas realizaciones, R8 es hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo. Para ciertas realizaciones, R8 es hidrógeno o alquilo C1-4. Para ciertas realizaciones, R8 es hidrógeno o metilo. Para ciertas realizaciones, R8 es hidrógeno. Para ciertas realizaciones, R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. Para ciertas realizaciones, R9 es alquilo. Para ciertas realizaciones, R9 es hidrógeno. Para ciertas realizaciones, R10 es alquileno C3-8. Para ciertas realizaciones, R10 es alquileno C4-6. Para ciertas realizaciones, R10 es pentileno. Para ciertas realizaciones, cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; o cuando se toman juntos, RA y RB forman un anillo arilo condensado o anillo heteroarilo que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y S, en el que el anillo arilo condensado o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R'; o cuando se toman juntos, RA y RB forman un anillo condensado saturado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y S, y está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos
R.
Para ciertas realizaciones, cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio y -N(R9)2.
Para ciertas realizaciones, RA y RB forman un anillo arilo condensado o anillo heteroarilo.
Para ciertas realizaciones, RA y RB forman un anillo condensado saturado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo.
Para ciertas realizaciones, cada uno de RA1 y RB1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; o cuando se toman juntos, RA1 y RB1 forman un anillo arilo condensado o anillo heteroarilo que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y S, en el que el anillo arilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R, o sustituido con un grupo R3,
o sustituido con un grupo R3 y un grupo R; o cuando se toman juntos, RA1 y RB1 forman un anillo condensado saturado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y S, y está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R.
Para ciertas realizaciones, RA1 y RB1 forman un anillo benzo que está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R,
o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R. Para ciertas realizaciones, RA1 y RB1 forman un anillo benzo que está sin sustituir.
Para ciertas realizaciones, RA1 y RB1 forman un anillo pirido que está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R,
o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R. Para ciertas realizaciones, RA1 y RB1 forman un
anillo pirido, que está sin sustituir. Para ciertas realizaciones, el anillo pirido es
en el que el enlace resaltado indica la posición en la que el anillo está condensado.
Para ciertas realizaciones, RA1 y RB1 forman un anillo condensado saturado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y S, en el que el anillo está sin sustituir. Para ciertas realizaciones, RA1 y RB1 forman un anillo ciclohexeno condensado que está sin sustituir o sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos R. Para ciertas realizaciones, RA1 y RB1 forman un anillo ciclohexeno condensado que está sin sustituir.
Para ciertas realizaciones, RA1 y RB1 forman un anillo tetrahidropirido ring que está sin sustituir o sustituido en uno o más átomos de carbono en el anillo por uno, dos o tres grupo R. Para ciertas realizaciones, RA1 y RB1 forman un anillo tetrahidropirido que está sin sustituir. Para ciertas realizaciones, el anillo tetrahidropirido es
en el que el enlace resaltado indica la posición en la que el anillo está condensado. Para ciertas realizaciones, cada uno de RA2 y RB2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio y -N(R9)2. Para ciertas realizaciones, cada uno de RA2 y RB2 es metilo. Para ciertas realizaciones, A se selecciona entre el grupo que consiste en-CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(-Q-R4)-. Para ciertas realizaciones, A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -O- y -N(-Q-R4)-. Para ciertas realizaciones, A es -O-. Para ciertas realizaciones, A es -CH2-. Para ciertas realizaciones, A es -N(O-R4)-. Para ciertas realizaciones, E se selecciona entre el grupo que consiste en CH, CR, CR3 y N, con la condición de que
cuando E sea CR3, m sea O y p sea 0 ó 1, y con la condición adicional de que cuando E sea CR y m sea 1, p sea 0. Para ciertas realizaciones, E es CH. Para ciertas realizaciones, E es N. Para ciertas realizaciones, E es CR. Para ciertas realizaciones, E es CR3.
Para ciertas realizaciones, Q se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-,
-C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- y -C(R6)-N(OR9)-. Para ciertas realizaciones, Q se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O- y -C(R6)-N(OR9).
Para ciertas realizaciones, Q es un enlace, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R8)-, -C(S)-N(R8)- o -S(O)2-N(R8)-. Para ciertas realizaciones, Q es un enlace, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, ,C(O)-NCR8)-, C(S)-N(R8)- o -C(O)-O-. Para ciertas realizaciones, Q es -C(O)-, -S(O)2, -S(O)2-N(R8)- o -C(O)-N(R8)-. Para ciertas realizaciones, Q es -C(R6)-. Para ciertas realizaciones, Q es -S(O)2-. Para ciertas realizaciones, Q es -C(R6)-N(R8)-W-. Para ciertas realizaciones, Q es un enlace. Para ciertas realizaciones, V se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-. Para ciertas realizaciones, V es -C(R6)-. Para ciertas realizaciones, V es -C(O)-.
Para ciertas realizaciones, V es N(R8)-C(R6)-. Para ciertas realizaciones, V es -N(R8)-C(O)-.
5 Para ciertas realizaciones, W se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-. Para ciertas realizaciones, W es un enlace. Para ciertas realizaciones, X es un enlace o un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un
sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi o uno o más átomos de halógeno. Para ciertas realizaciones, X es un enlace.
15 Para ciertas realizaciones, X' es un alquileno C1-8 de cadena lineal o ramificada que tiene opcionalmente un sustituyente en un átomo de carbono distinto del átomo de carbono adyacente a un heteroátomo, en el que el sustituyente es hidroxi, alcoxi o uno o más átomos de halógeno.
Para ciertas realizaciones, X' aporta un átomo de carbono en el anillo. Para ciertas realizaciones, X' es alquileno C1-2. Para ciertas realizaciones, X' es metileno.
25 Para ciertas realizaciones, X' aporta dos átomos de carbono en el anillo.
En cada una de las realizaciones anteriores de X y X', X y X' se caracterizan adicionalmente en que la suma de los átomos de carbono en el anillo aportados por X y X' es 1, 2 ó 3. Para ciertas realizaciones, X' se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el
alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-, y opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o metoxi. Para ciertas realizaciones, X' se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el 35 alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-. Para ciertas realizaciones, X1 es alquileno. Para ciertas realizaciones, X1 es alquileno. Para ciertas realizaciones, X1 es alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o metoxi. Para ciertas realizaciones, X1 es -(CH2)1-3-.
45 Para ciertas realizaciones, X1 es alquileno C2-3 sustituido con un grupo hidroxi. Para ciertas realizaciones, X1 es un enlace y la Y' enlazada a X1 es -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
en las que V es -C(R6)- o
Para ciertas realizaciones, X1 es un enlace, R5 está enlazado a X1 y R5 es
en la que V es -C(R6)- o .
Para ciertas realizaciones, X" se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente 5 interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-.
Para ciertas realizaciones, X" es alquileno.
10 Para ciertas realizaciones, Y se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(R8)-C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-S(O)2- y-C(R6)-O-.
Para ciertas realizaciones, Y se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -S(O)2- y -C(O)NH-.
15 Para ciertas realizaciones, Y es -S(O)2-.
Para ciertas realizaciones, Y' se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
Para ciertas realizaciones, Y' se selecciona entre el grupo que consiste en -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, 25 -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
y . 30 Para ciertas realizaciones, Y' es -C(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-Q- o -C(O)-NH-. Para ciertas realizaciones, Y' es -S-, -S(O)2- o N(R8)-Q-. 35 Para ciertas realizaciones, Y' es -NH-S(O)2-, -NH-C(O)-, -NH-S(O)2-N(R8)-, -NH-C(O)-N(R8)-, -NH-C(S)-N(R8)-, -NH-C(O)-O- o -N(R8)-. Para ciertas realizaciones, Y' es -S-o -S(O)2-. 40 Para ciertas realizaciones, Y' es -S(O)2-.
Para ciertas realizaciones, Y' es -C(O)-. Para ciertas realizaciones, Y' es -O-.
Para ciertas realizaciones, Y' es
Para ciertas realizaciones, Y' es
Para ciertas realizaciones, Y' es
Para ciertas realizaciones, Y' es Para ciertas realizaciones, Z se selecciona entre el grupo que consiste en -O- y -N(Y-R2)-. Para ciertas realizaciones preferidas, Z es -O-. Para ciertas realizaciones, Z es -N(-Y-R2)-. Para ciertas realizaciones, Z' es un enlace u -O-. Para ciertas realizaciones, Z' es un enlace. Para ciertas realizaciones, Z' es -O-. Para ciertas realizaciones, a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea
<7. Para ciertas realizaciones, cada uno de a y b es 2 ó 3. Para ciertas realizaciones, cada uno de a y b es 2. Para ciertas realizaciones, m es 0 ó 1. Para ciertas realizaciones, m es 0. Para ciertas realizaciones, m es 1. Para ciertas realizaciones, n es un número entero de 0 a 4. Para ciertas realizaciones, n es 0 ó 1. Para ciertas realizaciones, n es 0. Para ciertas realizaciones, n es 1. Para ciertas realizaciones, n es 2. Para ciertas realizaciones, n es 3 ó 4. Para ciertas realizaciones, p es un número entero de 0 a 3. Para ciertas realizaciones, p es 0 ó 1. Para ciertas realizaciones, p es 0. Para ciertas realizaciones, p es 1.
Para ciertas realizaciones, m es 1 y n es 0.
Para ciertas realizaciones, m es 0 y n es 0.
Para ciertas realizaciones, m es 1 y p es 0.
Para ciertas realizaciones, m es 0 y p es 0.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II o II-1, el único o más grupos R' son uno o más grupos R, o un grupo R3, o un grupo R3 y un grupo R; en los que R y R3 son como se definen en la Fórmula IIa o son una cualquiera de las realizaciones de R y/o R3 definidas anteriormente.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmula I, RA y RB forman un anillo benzo que está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R, o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R. Para ciertas realizaciones, RA y RB forman un anillo benzo que está sin sustituir.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmula I, RA y RB forman un anillo pirido que está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos R, o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R. Para ciertas realizaciones, R A y RB forman un anillo pirido que está sin sustituir. Para ciertas realizaciones, el anillo
pirido es
en la que el enlace resaltado indica la posición en la que el anillo está condensado.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmula I, RA y RB forman un anillo condensado saturado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en N y S, en el que el anillo está sin sustituir. Para ciertas realizaciones, RA y RB forman un anillo ciclohexeno condensado que está sin sustituir o sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos R. Para ciertas realizaciones, RA y RB forman un anillo ciclohexeno condensado que está sin sustituir. Para ciertas realizaciones, RA y RB forman un anillo tetrahidropirido que está sin sustituir o sustituido en uno o más átomos de carbono en el anillo por uno, dos o tres grupos R. Para ciertas realizaciones, RA y RB forman un anillo tetrahidropirido que está sin sustituir. Para ciertas realizaciones, el anillo tetrahidropirido es
en el que el enlace resaltado indica la posición en la que el anillo está condensado.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmula I, cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2. Para ciertas realizaciones, cada uno de RA y RB es metilo.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas VII o VII-1, cada uno de RA2 y RB2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio y -N(R9)2. En ciertas de estas realizaciones, RA2 y RB2 son ambos metilo.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas III, III-1, IV o IV-1, n es un número entero de 0 a
4. En ciertas de estas realizaciones, n es 0.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas V, V-1, VI o VI-1, p es un número entero de 0 a 3. En ciertas de estas realizaciones, p es 0.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas III o III-1, n es un número entero de 0 a 4 y m es 0 ó 1; con la condición de que cuando m sea 1, entonces n sea 0 ó 1. En ciertas de estas realizaciones, n y m son 0.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas V o V-1, p es un número entero de 0 a 3, y m es 0 ó 1; con la condición de que cuando m sea 1, entonces p sea 0 ó 1. En ciertas de estas realizaciones, p y m son 0.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas X o X-1, E es CH o N, p es 0 y m es 0 ó 1. En ciertas de estas realizaciones, p y m son 0.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas IIa, II-1a, III, III-1, V, V-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en benciloxi que está sin sustituir o sustituido con halógeno o haloalquilo, 3-pirrolilpropoxi, 2-(4-metoxifenil)-2-oxoetoxi, arilo y heteroarilo, en los que el arilo y el heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, halógeno, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo y heterociclilcarbonilo.
Para ciertas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas IIa, II-1a, III, III-1, V, V-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, R3 es fenilo sustituido con pirrolidinilcarbonilo o morfolinilcarbonilo.
En ciertas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas IIa, II-1a, III, III-1, V, V-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, R3 es benciloxi.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, Vl-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, R es halógeno o hidroxi.
En ciertas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas IIa, II-1a, III, III-1, V, V-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, en las que R3 es benciloxi, R es halógeno o hidroxi.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores, Z es -N(-Y-R2)-.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores (excepto cuando Z es -N(-Y-R2)-), Z es -O-.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores (excepto cuando Z es -O-), Y se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -S(O)2- y -C(O)-NH-. En ciertas de estas realizaciones, Y es -S(O)2y R2 es metilo.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores, R1 es -X1-Y'-R4.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores (excepto cuando R) es -X1-Y'-R4), R1 es -X1-Y'-X''-Y'-R4.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-I, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores (excepto cuando R1 es -X1-Y'-R4 o -X1-Y-X''-Y'-R4), R1 es -X1-R5.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores, X1 es alquileno C1-4.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores, en las que Y' está presente, Y' es -C(O)-, -S(O)2-, -N(R8)-Q- o -C(O)-NH-. En ciertas de estas realizaciones, Q es -C(O)-, -S(O)2, -S(O)2-N(R8)- o -C(O)-N(R8)-.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores en las que R4 está presente, R4 es alquilo, arilo, arilalquilenilo o heteroarilo, en los que arilo, arilalquilenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con alquilo.
Como alternativa, para ciertas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X, o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores en las que R1 es -X1-Y'-R4, Y' es -S-, -S(O)2- o N(R8)-Q-, en la que Q es un enlace, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R8)-, -C(S)-N(R8)o -S(O)2-N(R8)-; cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y alcoxi C1-4-alquilo C1-4; y R4 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo o heterociclilo, en los que alquilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo y dialquilamino; excepto para las realizaciones anteriores que no incluyen esta definición. Para ciertas de estas realizaciones, Y' es -NH-S(O)2-, -NH-C(O)-, -NH-S(O)2-N(R8)-, -NH-C(O)-N(R8)-, -NH-C(S)-N(R8)-, -NH-C(O)-Oo -N(R8)-; y R8 es hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo. Para ciertas de estas realizaciones, Y' es -N(R8)-; R4 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, fenilo, bencilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; y R8 es hidrógeno. Para ciertas de estas realizaciones, Y' es -NH-C(O)-, y R4 es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o piridin-3-ilo. Para ciertas de estas realizaciones, Y' es -NH-S(O)2- y R4 es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 1-metiletilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fenilo o bencilo. Para ciertas de estas realizaciones, Y' es -NH-C(O)-N(R8)-; R4 es metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo; y R8 es hidrógeno.
Para ciertas de estas realizaciones, Y' es -NH-C(S)-N(R8)-; R4 es metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, ciclopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, metilciclopropilo o piridin-3-ilo; y R8 es hidrógeno. Para ciertas de estas realizaciones, Y' es -NH-C(O)-O- y R4 es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, fenilo o bencilo. Como alternativa, para ciertas de estas realizaciones, Y1 es -S- o -S(O)2-; y R4 es alquilo o arilo. Para ciertas de estas realizaciones, R4 es metilo, etilo, n-propilo, n- butilo o fenilo. Para ciertas de estas realizaciones, X1 es alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o metoxi; excepto para la realizaciones anteriores que no incluyen un grupo hidroxi o metoxi como un sustituyente en X1. Para ciertas de estas realizaciones, X1 es -(CH2)1-3-. Como alternativa, para ciertas de estas realizaciones, X1 es alquileno C2-3 sustituido con un grupo.
Como alternativa, para ciertas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores en las que R1 es -X1-Y'-R4, Y' es
15 ; Q es un enlace, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(O)-N(R8)-, C(S)-N(R8)-o -C(O)-O-; R7 es alquileno C2-3; R8 es hidrógeno o alquilo C1-4; R10 es alquileno C4-6; y R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo o heterociclilo en los que alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituido
alcoxi, alquilo y haloalquilo. Para ciertas de estas realizaciones, Y' es
ciertas de estas realizaciones, X1 es un enlace o -CH2-, e Y' es
estas realizaciones, X1 es un -CH2- o -(CH2)2-, e Y' es enlace y R4 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, fenilo, bencilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo. Para ciertas de estas realizaciones, Q es -C(O)- y R4 es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo,
25 2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o piridin-3-ilo. Para ciertas de estas realizaciones, Q es -S(O)2- y R4 es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 1-metiletilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fenilo o bencilo. Para ciertas de estas realizaciones, Q es -C(O)-N(R8)-; R4 es metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo; y R8 es hidrógeno. Para ciertas de estas realizaciones, Q es -C(S)-N(R8)-; R4 es metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, ciclopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, metilciclopropilo o piridin-3-ilo; y R8 es hidrógeno. Para ciertas de estas realizaciones, Q es -C(O)-O-y R4 es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, ί-butilo, fenilo o bencilo.
Como alternativa, Para ciertas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores en las que R1 es
35 -X1-Y'-R4, Y' es -O-, y R4 es arilo que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno y dialquilamino. Para ciertas de estas realizaciones, R4 es fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-(dimetilamino)fenilo, 3-(dimetilamino)fenilo o 4-dimetilaminofenilo. Para ciertas de estas realizaciones, X1 es -CH2-.
Como alternativa, para ciertas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores en las que R1 es -X1-Y'-R4, Y' es -C(O)-; y R4 es alquilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo o heterociclilo, en los que alquilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
45 independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo y dialquilamino. Para ciertas de estas realizaciones, X1 es un enlace.
Para realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores, en las que R1 es -X1-Y'-X''-Y'-R4, R1 es -X1-Y'a-X''-Y'b-R4; Y'a es -O-; X'' es arileno; Y'b es -C(O)-N(R8)-; R4 es hidrógeno, alquilo o arilo que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno y dialquilamino; y R8 es hidrógeno o alquilo C1-4. Para ciertas de estas realizaciones, arileno es fenileno. Para ciertas de estas realizaciones, R4 es hidrógeno. Para ciertas de estas realizaciones, R8 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores en las que R5 está presente, R5 es
En ciertas de estas realizaciones, V es -C(O)- y A es -CH2-, -O- o -N(-Q-R4)-. En ciertas de estas realizaciones, A es -CH2-. Como alternativa, para ciertas de estas realizaciones, V es N(R8)-C(R6)-; A es -O-; cada uno de a y b es 2 ó 3; y R8 es hidrógeno o alquilo C1-4. Para ciertas de estas realizaciones, R6 es =O. Para ciertas de estas realizaciones, cada uno de a y b es 2.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores, X es un enlace.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, Il-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI,
15 VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores, X' aporta un átomo de carbono del anillo.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1,o una cualquiera de las realizaciones anteriores, X' es alquileno C1-2. En ciertas de estas realizaciones, X' es metileno.
En algunas realizaciones, particularmente realizaciones de Fórmulas I, II, II-1, IIa, II-1a, ΙII, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, VIII, IX, IX-1, X o X-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores (excepto cuando X' aporta un átomo de carbono del anillo o X' es metileno), X' aporta dos átomos de carbono en el anillo.
25 Para ciertas realizaciones de los compuestos de Formulas I, II, II-1, IIa, II-1a, III, III-1, IV, IV-1, V, V-1, VI, VI-1, VII, VII-1, o una cualquiera de las realizaciones anteriores de estas Fórmulas, el grupo -NH2 puede estar reemplazado por un grupo -NH-G, como se muestra en los compuestos de Fórmulas VIII, IX y IX-1, para formar profármacos. En dichas realizaciones, G se selecciona entre el grupo que consiste en: -C(O)-R11, !-aminoacilo, !-aminoacil-!-aminoacilo, -C(O)-O-R", -C(O)-N(R"')R", -C(=NY")-R", -CH(OH)-C(O)-OY", -CH(Oalquil C1-4)Y0, -CH2Y1 y -CH(CH3)Y1. Para ciertas realizaciones, G se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-R", !-aminoacilo, !-aminoacil-!-aminoacilo y -C(O)-O-R". Preferiblemente, R" y R''' se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7 y bencilo, pudiendo estar cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, arilo,
35 heteroarilo, aril-alquilenilo C1-4, heteroaril-alquilenilo C1-4, halo-alquilenilo C1-4, halo-alcoxi C1-4, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 y -S(O)2-NH2, con la condición de que R'" también pueda ser hidrógeno. Preferiblemente, !-aminoacilo es un grupo acilo obtenido a partir de un aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en aminoácidos D y L racémicos. Preferiblemente, Y" se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y bencilo. Preferiblemente, Y0 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, carboxi-alquilenilo C1-6, amino-alquilenilo C1-4, mono-N-alquilamino C1-6-alquilenilo C1-4 y di-N,N-alquilamino C1-6-alquilenilo C1-4. Preferiblemente, Y1 se selecciona entre el grupo que consiste en mono-N-alquilamino C1-6, di-N,N-alquilamino C1-6, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y 4-alquilpiperazin C1-4-1-ilo.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una
45 cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las fórmulas III o IV, como se describe en la reivindicación 1 y un transportador farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para inducir, en un animal, la biosíntesis de citocinas, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las fórmulas III o IV, como se describe en la reivindicación 1, o una cualquiera de las realizaciones de estas fórmulas anteriores o administrar una cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriores que contienen un compuesto o sal de una cualquiera de las fórmulas III, IV, como se describe en la reivindicación 1, o una cualquiera de las realizaciones de estas fórmulas anteriores..
55 En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad viral en un animal que lo necesite que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las fórmulas III o IV, como se describe en la reivindicación 1, o una cualquiera de las realizaciones de estas fórmulas anteriores o administrar una cualquiera de las composiciones farmacéuticas anteriores que contienen un compuesto o sal de una cualquiera de las fórmulas III o IV , como se describe en la reivindicación 1,
o una cualquiera de las realizaciones de estas fórmulas anteriores.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad neoplásica en un animal que lo necesita que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las fórmulas III o IV, como se describe en la reivindicación 1, o una cualquiera de las realizaciones de estas fórmulas anteriores o administrar una cualquiera de las composiciones farmacéuticas
5 anteriores que contienen un compuesto o sal de una cualquiera de las fórmulas III o IV, como se describe en la reivindicación 1, o una cualquiera de las realizaciones de esas fórmulas anteriores.
Preparación de los Compuestos
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse por rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a los bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente memoria. Los materiales de partida están generalmente disponibles de fuentes comerciales, tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wisconsin, USA) o se preparan fácilmente usando métodos bien conocidos para los expertos en la materia (por ejemplo, preparados por métodos que se describen de forma general en Louis F. Fieser y Mary Fieser,
15 Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York, (1967-1999 ed.); Alan R. Katritsky, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v. 1-6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995); Barry M. Trost e Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991); o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin, Germany, incluyendo complementos (también disponibles mediante la base de datos en línea Beilstein)).
Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción representados más adelante proporcionan rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención así como intermedios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de EJEMPLOS más adelante. Los expertos en la materia apreciarán que pueden usarse otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque se
25 representan materiales de partida específicos y reactivos en los esquemas de reacción y se plantean más adelante, otros materiales de partida y reactivos pueden sustituirse fácilmente para proporcionar una diversidad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los métodos descritos más adelante pueden modificarse adicionalmente a la luz de la presente divulgación usando métodos convencionales bien conocidos para los expertos en la materia.
En la preparación de compuestos de la invención, algunas veces puede ser necesario proteger una funcionalidad en particular mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales o un intermedio. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza del grupo funcional en particular y de las condiciones de la etapa de reacción. Los grupos protectores amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, terc-butoxicarbonilo (Boc),
35 benciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Los grupos protectores de hidroxi adecuados incluyen grupos acetilo y sililo, tales como el grupo terc-butil dimetilsililo. Para una descripción general de grupos protectores y sus usos, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991.
Pueden usarse métodos y técnicas de separación y purificación convencionales para aislar compuestos de la invención, así como los diversos intermedios relacionados a los mismos. Dichas técnicas pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida de alta presión (HPLC), cromatografía en columna usando absorbentes comunes, tales como gel de sílice y cromatografía de capa fina), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido).
45 Pueden prepararse compuestos de la invención y otros compuestos desvelados en la presente memoria de acuerdo con el Esquema de Reacción I, en el que R, Χ1, X y X' son como se han definido anteriormente; Hal es cloro, bromo o yodo; E es carbono (imidazoquinolinas) o nitrógeno (imidazonaftiridinas); n es un número entero de 0 a 4 (anillo imidazoquinolina) o de 0 a 3 (anillo imidazonaftiridina); P es un grupo protector de hidroxi; Boc es terc-butoxicarbonilo; y R1a es -X1-N(R8)-Q-R4 o -X1-R5a, en la que R5a es
, en las que Y es -N(R8)-C(R6)-.
En la etapa (1) del Esquema de Reacción I, una 4-cloro-3-nitroquinolina o 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina de Fórmula XV
55 se trata con el compuesto de Fórmula XVI para proporcionar un compuesto de Fórmula XVII. Los compuestos de Fórmula XVI pueden prepararse por métodos sintéticos convencionales a partir de materiales de partida quirales, enantioméricamente puros, disponibles en el mercado, tales como hidrocloruro de L-ornitina e hidrocloruro del éster metílico de D-serina. Por ejemplo, los dos grupos amino de L-ornitina pueden protegerse con dos grupos protectores diferentes, tales como un grupo Boc y un grupo benciloxicarbonilo (Masiukiewicz, Org. Prep. Proced. Int. 34, 531-537, (2002)), y después, el ácido grupo de ácido carboxílico puede reducirse en un grupo hidroxi. Después, el grupo hidroxi puede protegerse. Puede usarse varios grupos protectores de hidroxi; en particular, se prefieren grupos protectores que sobrevivan a la reducción en la etapa (2). Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos sililo, tales como el grupo terc-butil dimetilsililo. Después, uno de los grupos amino puede desprotegerse selectivamente para la reacción en la etapa (1). Los métodos descritos en Pickersgill, I. F. y Rapoport, H., J. Org. Chem., 65, pp. 4048- 4057, (2000) también pueden usarse para preparar compuestos de Fórmula XVI.
La reacción en la etapa (1) se realiza convenientemente añadiendo el amino alcohol protegido de Fórmula XVI a una solución de 4-cloro-3-nitroquinolina o 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina de Fórmula XV, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, tal como, por ejemplo, la temperatura de reflujo del disolvente. Muchos compuestos de Fórmula XV son conocidos o pueden prepararse usando métodos sintéticos conocidos, véase por ejemplo, Las Patentes de Estados Unidos Nº 4.689.338; 5.175.296; 5.367.076; 5.389.640; 6.194.425; y Solicitud de Publicación de Patente de Estados Unidos Nº US 2004/0147543 y los documentos citados en las mismas.
En la etapa (2) del Esquema de Reacción I, una 3-nitroquinolin-4-amina o 3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina de Fórmula XVII se reduce para proporcionar una quinolin-3,4-diamina o [1,5]naftiridin-3,4-diamina de Fórmula XVIII. La reacción puede realizarse por hidrogenación, usando un catalizador de hidrogenación heterogéneo, tal como platino sobre carbono. La hidrogenación se realiza convenientemente en un aparato Parr, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, metanol, isopropanol, acetato de etilo o acetonitrilo. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente.
En la etapa (3) del Esquema de Reacción I, una quinolin-3,4-diamina o [1,5]naftiridin-3,4-diamina de Fórmula XVIII se hace reaccionar con un equivalente de ácido carboxílico, que se selecciona de manera que proporcione el sustituyente -X-Hal deseado en una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula XIX. Los equivalentes de ácido carboxílico deseados incluyen orto ésteres, haluros de ácido, imidatos y sales de imidato.
Cuando el equivalente de ácido carboxílico es un imidato de fórmula Hal-CH2-X-C(=NH)-O-alquilo o una sal del mismo, la reacción se realiza convenientemente combinando una quinolin-3,4-diamina o [1,5]naftiridin-3,4-diamina de Fórmula XVIII con el imidato en un disolvente adecuado, tal como 1,2-dicloroetano o cloroformo. La reacción puede realizarse a una temperatura elevada, tal como 80 ºC o la temperatura de reflujo del disolvente. Algunos imidatos de fórmula Hal-CH2-X-C(=NH)-O-alquilo son conocidos; otros pueden prepararse por métodos conocidos. El hidrocloruro de cloroacetimidato de etilo, que puede usarse para proporcionar un compuesto de Fórmula XIX en la que X es un enlace, es un compuesto conocidos que puede prepararse de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía: Stillings, M. R. et al., J. Med. Chem., 29, pp. 2280-2284 (1986).
Cuando el equivalente de ácido carboxílico es un haluro de ácido de fórmula Hal-CH2-X-C(O)Cl o Hal-CH2-X-C(O)Br, la reacción se realiza convenientemente añadiendo el haluro de ácido a una solución de una quinolin-3,4-diamina o [1,5]naftiridin-3,4-diamina de Fórmula XVIII, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano, en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o a una temperatura por debajo de la ambiental.
La reacción con un haluro de ácido de fórmula Hal-CH2-X-C(O)Cl o Hal-CH2-X-C(O)Br puede realizarse en dos partes, que incluyen (i) añadir el haluro de ácido a una solución de una quinolin-3,4-diamina o [1,5]naftiridin-3,4-diamina de Fórmula XVIII, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano opcionalmente, en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina, para proporcionar un intermedio de amida y (ii) ciclar para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula XIX. El intermedio de amida de la parte (i) puede aislarse opcionalmente usando técnicas convencionales. La ciclación en la parte (ii) puede realizarse calentando el intermedio de amida de la parte (i), en un disolvente adecuado, tal como tolueno. La ciclación en la parte
(ii) también puede realizarse en presencia de una base, tal como trietilamina.
En la etapa (4) del Esquema de Reacción I, el grupo protector de hidroxi en una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula XIX se retira para revelar el grupo hidroxi en un producto de Fórmula XX. La reacción de desprotección puede realizarse usando una diversidad de métodos convencionales, dependiendo del grupo protector usado. Cuando P es un grupo sililo, tal como terc-butildimetilsililo, la desprotección puede realizarse añadiendo fluoruro de tetrabutilamonio a una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula XIX, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano (THF). La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o puede realizarse a una temperatura por debajo de la ambiental, tal como -78 ºC, y después calentar a temperatura ambiente. Cuando la reacción se realiza en diclorometano, un producto de Fórmula XXI se aísla típicamente y la reacción mostrada en la etapa (5) obviarse.
En la etapa (5) del Esquema de Reacción I, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula XX se cicla mediante un desplazamiento intramolecular del halógeno en condiciones básicas. La reacción se realiza convenientemente añadiendo una base, tal como terc-butóxido potásico a una solución de un compuesto de Fórmula XX, en un disolvente adecuado, tal como THF. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o a una temperatura elevada.
En la etapa (6) del Esquema de Reacción I, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula XXI se oxida para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-5N-óxido de Fórmula XXII, usando un agente de oxidación convencional capaz de formar N-óxidos. La reacción se realiza convenientemente añadiendo ácido 3-cloroperoxibenzoico a una solución de un compuesto de Fórmula XXI, en un disolvente, tal como cloroformo o diclorometano. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente.
5 En la etapa (7) del Esquema de Reacción I, un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-5N-óxido de Fórmula XXII se amina para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-6-amina de Fórmula XXIII, un subgénero de las Fórmulas I, II y IIa. La etapa (7) implica la activación de un N-óxido de Fórmula XXII por conversión en un éster y después haciendo reacción del éster con un agente de aminación. Los agentes de activación adecuados incluyen
10 cloruro de alquil- o arilsulfonilo, tales como cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo. Los agentes de aminación adecuados incluyen amoniaco, en forma de hidróxido de amonio, por ejemplo, y sales de amonio, tales como carbonato de amonio, bicarbonato de amonio y fosfato de amonio. La reacción se realiza convenientemente añadiendo hidróxido de amonio a una solución del N-óxido de Fórmula XXII, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o cloroformo y después añadiendo cloruro de p-toluenosulfonilo. La
15 reacción puede realizarse a temperatura ambiente.
Como alternativa, la oxidación y aminación pueden realizarse en forma de un procedimiento en un solo recipiente sin aislar el N-óxido de Fórmula XXII, añadiendo ácido 3-cloroperoxibenzoico a una solución de un compuesto de Fórmula XXI, en un disolvente, tal como diclorometano o cloroformo y después añadiendo hidróxido de amonio y cloruro de
20 p-toluenosulfonilo.
En la etapa (8) del Esquema de Reacción I, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-6-amina de Fórmula XXIII se trata con ácido para efectuar una retirada del grupo Boc para proporcionar un compuesto de Fórmula XXIV. La reacción se realiza convenientemente tratando el compuesto de
25 Fórmula XXIII con cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado, tal como etanol. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente.
En la etapa (9) del Esquema de Reacción I, el grupo amino de un compuesto de Fórmula XXIV, revelado en la etapa (8), una sal del mismo, se convierte en una amida, sulfonamida, sulfamida o urea de Fórmula XXV, usando métodos 30 convencionales. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula XXIV, o una sal del mismo, puede reaccionar con un cloruro de ácido de Fórmula R4C(O)Cl para proporcionar un compuesto de Fórmula XXV en la que R1a es -X1-N(R8)-Q-R4 y Q es -C(O)-. Además, un compuesto de Fórmula XXIV puede reaccionar con cloruro de sulfonilo de Fórmula R4S(O)2Cl o un anhídrido sulfónico de Fórmula (R4S(O)2)2O para proporcionar un compuesto de Fórmula XXV en la que R1a es -X1-N(R8)-Q-R4 y Q es -S(O)2-. Numerosos cloruros de ácido de Fórmula R4C(O)Cl, cloruros de sulfonilo de Fórmula 35 R4S(O)2Cl y anhídridos sulfónicos de Fórmula (R4S(O)2)2O están disponibles en el mercado; otros pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos convencionales. La reacción se realiza convenientemente añadiendo el cloruro de ácido de Fórmula R4C(O)Cl, cloruro de sulfonilo de Fórmula R4S(O)2Cl, o anhídrido sulfónico de Fórmula (R4S(O)2)2O a una solución del compuesto de Fórmula XXIY en un disolvente adecuado, tal como cloroformo, diclorometano, N,N-dimetilformamida (DMF), o N,N-dimetilacetamida (DMA). Opcionalmente, puede añadirse una
40 base, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) o combinaciones de las mismas. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o una temperatura por debajo de la ambiental, tal como 0 ºC.
Ureas de Fórmula XXV, en las que R1a es -X1-N(R8)-Q-R4, Q es -C(O)-N(R8)- y R8 es hidrógeno, pueden prepararse
45 haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXTV o una sal del mismo, con isocianatos de Fórmula R4N=C=O. Numerosos isocianatos de Fórmula R4N=C=O están disponibles en el mercado; otros pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos conocidos. La reacción puede realizarse convenientemente añadiendo el isocianato de Fórmula R4N=C=O a una solución del compuesto de Fórmula XXIV, en un disolvente adecuado, tal como DMF, cloroformo, diclorometano o DMA. Opcionalmente, una base, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, DBU o
50 combinaciones de las mismas, puede añadirse. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o a una temperatura por debajo de la ambiental, tal como 0 ºC. Como alternativa, un compuesto de Fórmula XXIV puede tratarse con un isocianato de Fórmula R4(CO)N=C=O, un tioisocianato de Fórmula R4N=C=S, un isocianato de sulfonilo de Fórmula R4S(O)2N=C=O, o un cloruro de carbamoílo de Fórmula R4N-(R8)-C(O)Cl, para proporcionar un compuesto de Fórmula XXV, en la que R1a es -X1-N(R8)-Q-R4 y Q es -C(O)-N(R8)-C(O)-, -C(S)-N(R8)-,
55 -C(O)-N(R8)-S(O)2
tratarse con un cloruro de carbamoílo de Fórmula para proporcionar un compuesto de
Fórmula XXV, en que R1a es -X1-R5a, en la que R5a es y V es -N(R8)-C(O)-.
Pueden prepararse sulfamidas de Fórmula XXV, en la que Y es -S(O)2-N(R8)-, haciendo reaccionar un compuesto o sal de Fórmula XXIV con cloruro de sulfurilo para genera un cloruro de sulfamoílo in situ, y después haciendo reaccionar el cloruro de sulfamoílo con una amina de fórmula HN(R8)R4. Como alternativa, pueden prepararse sulfamidas de Fórmula XXV, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXIV con un cloruro de sulfamoílo de fórmula
5 R4(R8)N-S(O)2Cl. Muchos cloruros de sulfonilo de Fórmula R4S(O)2Cl y aminas de Fórmula HN(R8)R4, y algunos cloruros de sulfamoílo de fórmula R4(R8)N-S(O)2Cl están disponibles en el mercado; otros pueden prepararse usando métodos sintéticos conocidos.
En otro ejemplo mostrado en la etapa (9) del Esquema de Reacción I, un compuesto o sal de Fórmula XXIV, en la que 10 R8 es hidrógeno, se hace reaccionar con un cloruro de cloroalcanosulfonilo de Fórmula Cl-R7-S(O)2Cl o un compuesto
es -X1-R5a y R5a es un anillo que tiene la estructura , respectivamente. La reacción se realiza preferiblemente añadiendo el cloruro de cloroalcanosulfonilo o cloruro de cloroalcanoílo a una solución de un compuesto de Fórmula XXIV, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, en presencia de una
15 base, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. La cloroalcanosulfonamida intermedia o cloroalcanamida puede aislarse opcionalmente antes de tratamiento con una base fuerte, tal como DBU a temperatura ambiente. Si la cloroalcanosulfonamida intermedia o cloroalcanamida se aísla, la reacción con DBU puede realizarse en un disolvente adecuado, tal como DMF.
20 Esquema de Reacción I
Pueden prepararse compuestos de la invención y otros compuestos descritos en el presente en la presente memoria
25 de acuerdo con el Esquema de Reacción II, en el que R, R1, R4, Χ1, X y X1 son como se han definido anteriormente; Hal es cloro, bromo o yodo; E es carbono (imidazoquinolinas) o nitrógeno (imidazonaftiridinas); n es un número entero de 0 a 4 (anillo imidazoquinolina) o de 0 a 3 (anillo imidazonaftiridina); Y'a se define más adelante en la etapa (9); y P y P2 son grupos protectores de hidroxi. En la etapa (1) del Esquema de Reacción I, una 4-cloro-3-nitroquinolina o 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina de Fórmula XV se trata con un aminoalcohol protegido de Fórmula XXVIII para
30 proporcionar un compuesto de Fórmula XXIX. Pueden prepararse amino alcoholes protegidos de Fórmula ΧΧVIII por una diversidad de métodos sintéticos conocidos, incluyendo los métodos que se muestran en las etapas (i) y (ii) del Esquema de Reacción II. En la etapa (i) del Esquema de Reacción II, un éster quiral enantioméricamente puro de Fórmula XXVI se reduce a un alcohol de Fórmula XXVII. Los ésteres de Fórmula XXVI están disponibles del métodos de la bibliografía, Jurczak, J. et al., Tetrahedron, 48, pp. 4231-4238, (1992). La reducción en la etapa (i) puede
35 efectuarse con hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado, tal como éter dietílico, a una temperatura por debajo de la ambiental o a temperatura ambiente. En la etapa (ii) del Esquema de Reacción II, el grupo amino secundario en un compuesto de Fórmula XXVII se protege en primer lugar con un grupo Boc, el grupo hidroxi se protege con un grupo protector adecuado, por ejemplo, un grupo bencilo o grupo acetilo, usando métodos bien conocidos para un experto en la materia, y después, el grupo Boc se retira para revelar el grupo amino secundario. Hay disponibles otros métodos para preparar compuestos de Fórmula XXVIII; por ejemplo, véanse los métodos descritos en Williams, L. et al., Tetrahedron, 52, pp. 11673-11694, (1996) y Genevois-Borella, A. et al., Tetrahedron Lett., 31, pp. 4879-4882 (1990). La reacción en la etapa (1) del Esquema de Reacción II se realiza convenientemente en las condiciones descritas en la etapa (1) del Esquema de Reacción I.
En las etapas (2) y (3) del Esquema de Reacción II, una 3-nitroquinolin-4-amina o 3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina de Fórmula XXIX se reduce en primer lugar para dar una quinolin-3,4-diamina o [1,5]naftiridin-3,4-diamina de Fórmula XXX, que después se trata con una equivalente de ácido carboxílico sustituido con halógeno para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula XXXI. Las etapas (2) y (3) del Esquema de Reacción II pueden realizarse de acuerdo con los métodos descritos en las etapas (2) y (3) del Esquema de Reacción
I.
En la etapa (4) del Esquema de Reacción II, el grupo protector de hidroxi, P, en una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula XXXI se retira para revelar el grupo hidroxi en un producto de Fórmula
XXXII. La reacción de desprotección puede realizarse de acuerdo con los métodos descritos en la etapa (4) del Esquema de Reacción I, para proporcionar un producto de Fórmula XXXII o XXXIII.
En la etapa (5) del Esquema de Reacción II, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula XXXII se cicla por un desplazamiento intramolecular del halógeno en condiciones básicas. La reacción puede realizarse como se describe en la etapa (5) del Esquema de Reacción I.
En las etapas (6) y (7) del Esquema de Reacción II, un compuesto de Fórmula XXXIII se oxida en primer lugar para dar un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5N-óxido o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-5N-óxido de Fórmula XXXIV, que después se amina para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-6-amina de Fórmula
XXXV. Las etapas (6) y (7) del Esquema de Reacción II pueden realizarse como se describe en las etapas (6) y (7) del Esquema de Reacción I. El grupo protector de hidroxi, P2, puede retirarse en condiciones de reacción de aminación de la etapa (7) o pueden necesitar retirarse en una etapa posterior dependiendo de la naturaleza del grupo P2. Si P2 es un grupo acetilo, la desprotección sucedería típicamente en las condiciones de la reacción de aminación.
En la etapa (8) del Esquema de Reacción II, un compuesto sustituido con hidroxi de Fórmula XXXV se clora para proporcionar un compuesto sustituido con cloro de Fórmula XXXVI. Pueden usarse reactivos de cloración convencionales. La reacción se realiza convenientemente combinando un compuesto de Fórmula XXXV con cloruro de tionilo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano y calentando. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo limpiamente.
En la etapa (9) del Esquema de Reacción II, el grupo cloro en un compuesto de Formula XXXVI puede desplazarse por un tiol en condiciones básicas para proporcionar un compuesto de Fórmula XXXVII, en la que-Y'a -es -S-. La reacción se realiza convenientemente añadiendo un tiol a una solución de un compuesto de Fórmula XXXVI, en presencia de una base, tal como terc-butóxido potásico, en un disolvente adecuado, tal como DMF. Un compuesto de Fórmula XXXVII, en la que -Y'a- es -S- puede después oxidarse para dar un compuesto de Fórmula XXXVII, en la que -Y'a- es -S(O)2- usando agentes de oxidación convencionales. La reacción se realiza convenientemente añadiendo ácido peracético al compuesto de Fórmula XXXVII, en la que -Y'a- es -S-en un disolvente adecuado. La conversión de un compuesto de Fórmula XXXVI en un compuesto de Fórmula XXXVII, en la que -Y'a- es -S(O)2- puede realizarse convenientemente en un sólo recipiente sin aislar el tioéter de la mezcla de reacción.
compuesto de Fórmula XXXVI también puede desplazarse por una amina de Fórmula
, varias de las mismas están disponibles en el mercado. Otras aminas de esta fórmula pueden prepararse por métodos convencionales. La reacción se realiza convenientemente combinando la amina de un compuesto de Fórmula XXXVI en presencia de una base, tal como carbonato potásico y en un disolvente adecuado, tal como DMF. Puede añadirse opcionalmente yoduro sódico catalítico. La reacción puede realizarse a una temperatura elevada, por ejemplo una temperatura no inferior a 45 ºC y no superior a 110 ºC. Estas condiciones de reacción también pueden usarse, empleando una diversidad de aminas secundarias para proporcionar compuestos de Fórmula XXXVII, en la que -Y'a- es -N(R4)- o una diversidad de fenoles sustituidos para proporcionar compuestos de Fórmula XXXVII, en la que -Y'a-es -O- y R4 es un grupo fenilo sustituido.
En la etapa (10) del Esquema de Reacción II, un compuesto sustituido con hidroxi de Fórmula XXXV se oxida para dar un ácido carboxílico de Fórmula XXXVIII usando métodos convencionales. La oxidación pude realizarse con, por ejemplo, reactivo de Jones.
Después, el ácido carboxílico de Fórmula XXXVIII puede convertirse en un éster o una amida en la etapa (12) usando métodos conocidos para proporcionar compuestos de Fórmula XXXIX, en la que R1 es -X1-C(R6)-O-R4, -X1-C(R6)-N(R8)-R4 o -X1-R5, en la que R5 es
y V es -C(R6)-. La etapa (12) del Esquema de Reacción II puede realizarse en dos partes convirtiendo en primer lugar un ácido carboxílico de Fórmula XXXVIII en un cloruro de ácido usando métodos convencionales y después tratarse con una amina o alcohol para proporcionar una amida o éster. La conversión del ácido carboxílico en un cloruro de ácido se realiza convenientemente añadiendo lentamente cloruro de oxalilo a una solución del ácido carboxílico en un disolvente adecuado, tal como diclorometano. La reacción puede realizarse a una temperatura por debajo de la ambiental, tal como 0 ºC. Después, el cloruro de ácido resultante puede tratarse con una amina, por ejemplo, de Fórmula HN(R8)(R4) o
15 en un disolvente adecuado, tal como diclorometano. Numerosas aminas de estas fórmulas están disponibles en el mercado; otras pueden prepararse por métodos sintéticos conocidos. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. Como alternativa un ácido carboxílico de Fórmula XXXVIII puede convertirse en la etapa (12) es un éster metílico usando métodos convencionales y convertirse posteriormente en una amida calentando el éster metílico en presencia de una amina de Fórmula HN(R1')(R1'') o
a una temperatura elevada, tal como 90 ºC - 120 ºC. La reacción se realiza convenientemente en un recipiente a alta presión y puede realizarse limpiamente o en un disolvente adecuado, tal como THF.
25 La etapa (11) del Esquema de Reacción II puede usarse para convertir el grupo hidroxi en un compuesto de Fórmula XXXV, en una diversidad grupos funcionales distintos. Por ejemplo, compuesto sustituido con hidroxi de Fórmula XXXV puede tratarse con N-hidroxiftalimida en condiciones de reacción de Mitsunobu para proporcionar una hidroxilamina protegida con N-ftalimida. La reacción se realiza convenientemente añadiendo trifenilfosfina y N-hidroxiftalimida a una solución del alcohol de Fórmula XXXV, en un disolvente adecuado, tal como THF y después añadiendo lentamente azodicarboxilato de diisopropilo. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, tal como 60 ºC. Después, el grupo ftalimida puede retirarse de la hidroxilamina protegida con N-ftalimida resultantes por tratamiento con hidrazina a temperatura ambiente, en un disolvente adecuado, tal como etanol. Después, la hidroxilamina resultante puede tratarse con uno de numerosos aldehídos o cetonas comerciales,
35 en un disolvente adecuado, tal como metanol, para proporcionar un compuesto de Fórmula XXXIX, en la que R1 es -X1-Y'-R4 o -X1-R5, en la que Y' es -O-N=C(R4)-, R5 es
y R4, a, b y A' son como se han definido anteriormente. Como alternativa, la hidroxilamina preparada después de la desprotección de hidrazina puede tratarse con uno de numerosos cloruros de ácidos, cloruros de sulfonilo, isocianatos, cloruros de carbamoílo o cloruros sulfamoílo como se describe en la etapa (9) del Esquema de Reacción I para proporcionar un compuesto Fórmula XXXIX, en la que R1 es -X1-Y'-R4, en la que Y' es -O-NH-Q- y Q y R4 son como se han definido anteriormente.
En otro ejemplo, un compuesto sustituido con hidroxi de Fórmula XXXV puede oxidarse en condiciones de Swern para
45 dar un compuesto sustituido con aldehído que puede tratarse opcionalmente con un reactivo de Grignard de Fórmula R1-Mg-Haluro en condiciones de Grignard convencionales para proporcionar un alcohol secundario. Después, el alcohol secundario puede oxidarse en condiciones de Swern para proporcionar una cetona, que es un compuesto de Fórmula XXXIX, en la que R1 es -X1-Y'-R4, en la que Y' es -C(O)- y R4 es como se ha definido anteriormente. Después, la cetona puede convertirse en una oxima añadiendo una solución acuosa de una sal de hidroxilamina de Fórmula NH2OR8·HCl a una solución de la cetona, en un disolvente adecuado, tal como metanol o etanol y añadiendo después
una base, tal como hidróxido sódico y calentando a una temperatura elevada para proporcionar un compuesto de la invención o un compuesto descrito en el presente documento, en el que R1 es -X1-Y'-R4, en la que Y1 es -CO=N-OR8)y R4 y R8 son como se han definido anteriormente. La oxima preparada de esta manera puede reducirse con cianoborohidruro sódico en una mezcla de etanol o metanol, en ácido acético para proporcionar una hidroxilamina, que 5 puede tratarse con uno de los numerosos cloruros de ácidos, cloruros de sulfonilo, isocianatos, cloruros de carbamoílo
o cloruros de sulfamoílo que se describen en la (9) del Esquema de Reacción I, para proporcionar un compuesto de la invención o un compuesto descrito en el presente documento, en la que R1 es -X1-Y'-R4, en la que Y es -CH(-N-(OR8)-Q-R4)- y Q, R4 y R8 son como se han definido anteriormente.
10 Esquema de Reacción II También pueden prepararse compuestos de la invención u otros compuestos descritos en la presente memoria de acuerdo con el Esquema de Reacción III, en el que R, R1a, R2, X, X', X1, Y, Boc y Hal, son como se han definido anteriormente; E y n son como se definen en el Esquema de Reacción I y II.
En la etapa (1) del Esquema de Reacción III, una 4-cloro-3-nitroquinolina o 4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina de Fórmula XV se trata con una diamina protegida con Boc de Fórmula XL para proporcionar un compuesto de Fórmula XLI. Las diaminas protegidas con Boc de Fórmula XL están disponibles a partir de las diaminas desprotegidas correspondientes, que se sintetizan fácilmente a partir de amino alcoholes de Fórmula XVI. Por ejemplo, el grupo amino secundario en un compuesto de Fórmula XVI, puede protegerse con un grupo protector adecuado, tal como un grupo benciloxi, usando métodos convencionales. Después, el grupo hidroxi puede revelarse mediante la retirada del grupo protector P, y después convertirse en un grupo saliente, tal como un metanosulfonato. Después, el grupo metanosulfonato puede desplazarse con azida sódica y el compuesto sustituido con azido resultante puede reducirse para dar una amina. Después, la amina puede tratarse de acuerdo con uno de los métodos descritos en la etapa (9) del Esquema de Reacción I para instalar un grupo -Y-R2. Después, el grupo amino secundario puede desprotegerse de acuerdo con métodos convencionales. La reacción en la etapa (1) del Esquema de Reacción III se realiza convenientemente en las condiciones descritas en la etapa (1) del Esquema de Reacción I.
En las etapas (2) y (3) del Esquema de Reacción III, una 3-nitroquinolin-4-amina o 3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina de Fórmula XLI se reduce en primer lugar para dar una quinolin-3,4-diamina o [1,5]naftiridin-3,4-diamina de Fórmula XLII, que después se trata con un equivalente de ácido carboxílico sustituido con halógeno para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula XLIII. Las Etapas (2) y (3) del Esquema de Reacción III pueden realizarse de acuerdo con los métodos descritos en las etapas (2) y (3) del Esquema de Reacción
I.
En la etapa (4) del Esquema de Reacción III, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula XLIII se cicla por un desplazamiento intramolecular del halógeno en condiciones básicas. La reacción se realiza convenientemente tratando un compuesto de Fórmula XLIII con DBU, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano a temperatura ambiente.
En las etapas (5) y (6) del Esquema de Reacción III, un compuesto de Fórmula XLIV se oxida en primer lugar para dar un 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-5H-óxido o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-5H-óxido de Fórmula XLV, que después se amina para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-6-amina de Fórmula
XLVI. Las etapas (5) y (6) del Esquema de Reacción III pueden realizarse como se describe en las etapas (7) y (8) del Esquema de Reacción I.
En la etapa (7) del Esquema de Reacción III, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula XLVI puede tratarse con ácido para realizar una retirada del grupo Boc y un desplazamiento intramolecular del halógeno por el grupo amino para proporcionar un compuesto de Fórmula XLVII. La reacción se realiza convenientemente tratando el compuesto de Fórmula XLVI con cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado, tal como etanol. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, tal como la temperatura de reflujo del disolvente.
En la etapa (8) del Esquema de Reacción III, la amina primaria de un compuesto de Fórmula XLVII o una sal del mismo, se convierte en una amida, sulfonamida, sulfamida o urea de Fórmula XLVIII usando uno de los diversos métodos descritos en la etapa (9) del Esquema de Reacción I.
Esquema de Reacción III
Para alguna de las realizaciones descritas en la presente memoria, se preparan compuestos de acuerdo con el Esquema de Reacción IV, en el que Χ, X', Z, R y R1 son como se han definido anteriormente; E es como se ha definido en el Esquema de Reacción I y II, hal es bromo o yodo; n es 0 ó 1; R3a es -Z'-R4b, -Z'-X''a-R4, -Z'-X''b-Y'-R4 o -Z'-X''b-R5; en los que Z' es un enlace; X'a es alquenileno; X''b es arileno, heteroarileno y alquenileno interrumpidos o terminados por un arileno o heteroarileno; R4b es arilo o heteroarilo, en el que los grupos arilo o heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos como se ha definido anteriormente en R4; y R4, R5 e Y' son como se han definido anteriormente. Los compuestos de Fórmula XLIX pueden prepararse por los métodos que se muestran en el Esquema de Reacción I, II o II, comenzando con un compuesto de Fórmula XV, en la que n es distinto de 0 y uno de los grupos R presentes es hal.
En el Esquema de Reacción IV, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-6-amina de Fórmula XLIX se acopla con un ácido borónico de Fórmula R3a-B(OH)2, un anhídrido del mismo anhídrido, o un éster de ácido borónico de Fórmula R3a-B(O-alquilo)2 para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-6-amina de Fórmula L, que es un Subgénero de las Fórmulas I, II y IIa. El acoplamiento de Suzuki se realiza combinando un compuesto de Fórmula XLIX con un ácido borónico o un éster o anhídrido del mismo, en presencia de acetato de paladio (II), trifenilfosfina y una base, tal como carbonato sódico, en un disolvente adecuado, tal como n-propanol o mezcla de disolventes, tal como n-propanol/agua. La reacción puede realizarse a una temperatura elevada (por ejemplo, 10 -100 ºC). Muchos ácidos borónico de Fórmula R3a-B(OH)2, anhídridos de los mismos y ésteres de ácido borónico de Fórmula R3a-B(O-alquilo)2 están disponibles en el mercado; otros pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos conocidos. Véase, por ejemplo, Li, W. et al, J. Org, Chem., 67, 5394-5397 (2002).
Otras reacciones de acoplamiento, tales como la reacción de Heck, el acoplamiento de Stille y el acoplamiento de Sonogashira pueden usarse para preparar compuestos de Fórmula L. También, compuestos de Fórmula L, en la que R3a es -Z'-X''a-R4, -Z'-X''b-Y'-R4 o -Z'-X''b-R5 en las que X'b es alquenileno interrumpido o terminado por arileno o heteroarileno, pueden someterse a reducción del grupo alquenilo de X'a o X''b. La reducción puede realizarse mediante hidrogenación, usando un catalizador de hidrogenación heterogéneo convencional, tal como paladio sobre carbono. La reacción puede realizarse convenientemente en un aparato Parr, en un disolvente adecuado, tal como etanol, metanol o mezclas de los mismos.
Esquema de Reacción IV
Pueden prepararse compuestos descritos en la presente memoria de acuerdo con el Esquema de Reacción V, en el que R, R1a, P, Χ, X', X1, Hal y Boc son como se han definido anteriormente; n es 0 ó 1; R3b es -R4, -X''-R4, -X''-Y'-R4, -X''-Y'-X''-Y'-R4 o -X''-R5, en los que R4, X", Y' y R5 son como se han definido anteriormente. En la etapa (1) del Esquema de Reacción V, una benciloxianilina o benciloxiaminopiridina de Fórmula LI se trata con el producto de condensación generado a partir de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum) y ortoformiato de trietilo para proporcionar una imina de Fórmula LII. La reacción se realiza convenientemente añadiendo una solución de un compuesto de Fórmula LI a una mezcla calentada de ácido de Meldrum y ortoformiato de trietilo, y calentando la reacción a una temperatura elevada, tal como 45 ºC. Muchas anilinas y aminopiridinas de Fórmula LI están disponibles en el mercado; otras pueden prepararse por métodos sintéticos conocidos. Por ejemplo, pueden prepararse benciloxipiridinas de Fórmula LI usando el método de Holladay et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 8, pp. 2797-2802, (1998).
En la etapa (2) del Esquema de Reacción V, una imina de Fórmula LII se someta a termólisis y ciclación para proporcionar un compuesto de Fórmula LIII. La reacción se realiza convenientemente en un medio, tal como fluido de transferencia de calor DOWTHERM A, a una temperatura en el intervalo de 200 y 250 ºC.
En la etapa (3) del Esquema de Reacción V, un compuesto de Fórmula LIII se nitra en condiciones de nitración convencionales para proporcionar un benciloxi-3-nitroquinolin-4-ol de Fórmula LIV. La reacción se realiza convenientemente añadiendo ácido nítrico al compuesto de Fórmula LIII, en un disolvente adecuado, tal como ácido propiónico y calentado la mezcla a una temperatura elevada, tal como 125 ºC.
En la etapa (4) del Esquema de Reacción V, un benciloxi-3-nitroquinolin-4-ol o benciloxi-3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol de Fórmula LIV se clora usando procedimientos químicos de cloración convencionales para proporcionar una benciloxi-4-cloro-3-nitroquinolina o benciloxi-4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina de Fórmula LV. La reacción se realiza convenientemente tratando el compuesto de Fórmula LIV con oxicloruro de fósforo, en un disolvente adecuado, tal como DMF. La reacción puede realizarse a una temperatura elevada, tal como 100 ºC.
En la etapa (5) del Esquema de Reacción V, una benciloxi-4-cloro-3-nitroquinolina o benciloxi-4-cloro-3-nitro[1,5]naftiridina de Fórmula LV se trata con un aminoalcohol de Fórmula XVI para proporcionar una benciloxi-3-nitroquinolin-4-amina o benciloxi-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina de Fórmula LVI. La reacción se realiza convenientemente de acuerdo con los métodos descritos en la etapa (1) del Esquema de Reacción I.
En las etapas (6) y (7) del Esquema de Reacción V, una benciloxi-3-nitroquinolin-4-amina o benciloxi-3-nitro[1,5]naftiridin-4-amina de Fórmula LVI se reduce para proporcionar una benciloxiquinolin-3,4-diamina
o benciloxi[1,5]naftiridin-3,4-diamina de Fórmula LVII, que después se trata con un equivalente de ácido carboxílico sustituido con halógeno para proporcionar una benciloxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina o benciloxi-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula LVIII. Las Etapas (6) y (7) del Esquema de Reacción V pueden realizarse de acuerdo con los métodos descritos en las etapas (2) y (3) del Esquema de Reacción I.
En la etapa (8) del Esquema de Reacción V, el grupo hidroxi de una benciloxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina o una benciloxi-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula LVIII se desprotege para proporcionar un compuesto de Fórmula LIX o LX. La desprotección puede obtenerse como se describe en el Esquema (4) del Esquema de Reacción
I. La Etapa (9) del Esquema de Reacción V puede usarse para ciclar un compuesto de Fórmula LIX de acuerdo con el método descrito en la etapa (5) del Esquema de Reacción I.
En las etapas (10) y (11) del Esquema de Reacción V, el grupo Boc de un compuesto de Fórmula LX se retira en primer lugar para proporcionar un compuesto sustituido con amino de Fórmula LXI, que después se convierte en una amida, sulfonamida, sulfamida o urea de Fórmula LXII. Las Etapas (10) y (11) del Esquema de Reacción V pueden realizarse de acuerdo con los métodos descritos en las etapas (8) y (9) del Esquema de Reacción I.
En la etapa (12) del Esquema de Reacción V, el grupo bencilo de una benciloxi-1H-imidazo[4,5-c]quinolina o benciloxi-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina de Fórmula LXII se escinde para proporcionar un 1H-imidazo[4,5-e]quinolinol o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridinol de Fórmula LXIII. La escisión se realiza convenientemente en un aparato Parr en condiciones de hidrogenólisis usando un catalizador heterogéneo adecuado, tal como paladio sobre carbono, en un disolvente tal como etanol. Como alternativa, la reacción puede realizarse por hidrogenación de transferencia en presencia de un catalizador de hidrogenación adecuado. La hidrogenación de
5 transferencia se realiza convenientemente añadiendo formiato amónico a una solución de un compuesto de Fórmula LXII, en un disolvente adecuado, tal como etanol, en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono. La reacción se realiza a una temperatura elevada, por ejemplo, la temperatura de reflujo del disolvente.
En la etapa (13) del Esquema de Reacción V, un 1H-imidazo[4,5-c]quinolinol o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridinol de Fórmula LXIII se convierte en una 1H-imidazo[4,5-c]quinolina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridina sustituida con éster de Fórmula LXIV, usando una síntesis de éter de tipo Williamson. La reacción se efectúa tratando un compuesto de Fórmula LXIII con un haluro de alquilo de Fórmula Haluro-R4, Halura-X''-Y'-R4 o Haluro-X''-R5, en presencia de una base. La reacción se realiza convenientemente combinando el haluro de alquilo con un compuesto de Fórmula LXIII en un disolvente, tal como DMF, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio. La reacción puede
15 realizarse a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo 65 ºC o 85 ºC. Como alternativa, la reacción puede realizarse tratando una solución de un compuesto de Fórmula LXIII en un disolvente, tal como DMF, con hidruro sódico y añadiendo después un reactivo de Fórmula Haluro-R4, Haluro-X''-Y'-R4 o Haluro-X''-R5.
Numerosos reactivos de Fórmulas Haluro-R4 y Haluro-X''-Y'-R4 están disponibles en el mercado, por ejemplo, bromuro y cloruros de bencilo sustituidos, bromuros y cloruros de alquilo o arilalquilenilo sin sustituir o sustituidos, fluorobencenos sustituidos, cetonas sustituidas con bromo, ésteres y heterociclos. Otros reactivos de Fórmulas Haluro-R4, Haluro-X''-Y1-R4 y Haluro-X''-R5 pueden prepararse usando métodos sintéticos convencionales; por ejemplo, un haluro de ácido sustituido con bromo de Fórmula ClC(O)-X''-Br puede tratarse una amina secundaria, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, para proporcionar una diversidad de amidas sustituidas con bromo
25 de Fórmula Br-X''-C(O)-N(R8)-R4 o
La reacción puede ejecutarse a una temperatura por debajo de la ambiental, tal como -25 ºC. También, compuestos de Fórmula I-X''-N(R8)-Boc se preparan fácilmente en dos etapas a partir de aminoalcoholes de Fórmula HO-X''-N(R8)H protegiendo en primer lugar la amina con un grupo Boc y convirtiendo después el grupo hidroxi en un grupo yodo. Ambas reacciones pueden realizarse usando métodos convencionales. El compuesto de Fórmula LXIV, en la que R3b es -X''-Y'-R4, en el que Y' es -N(R8)-C(O)-O- y R4 es terc-butilo preparado de esta manera puede convertirse en un compuesto, en el que Y' es -N(R8)-Q-y Q y R4 son como se han definido anteriormente usando uno de los métodos
35 descritos en la etapa (9) del Esquema de Reacción I.
Como alternativa, la etapa (13) del Esquema de Reacción V puede realizarse tratando un compuesto de Fórmula LXIII con un alcohol de Fórmula HO-X''-Y'-R4, HO-X''-R5 o HO-R4 en condiciones de reacción de Mitsunobu. Numerosos alcoholes de estas fórmulas están disponibles en el mercado; por ejemplo, 1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-2-ona, 1-(2hidroxietil)pirrolidin-2-ona y 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de terc-butilo. Otros pueden prepararse usando métodos sintéticos convencionales. La reacción se realiza convenientemente añadiendo trifenilfosfina y un alcohol de Fórmula HO-X''-Y'-R4, HO-X''-R5 o HO-R4 a una solución de un compuesto de Fórmula LXIII, en un disolvente adecuado, tal como THF y después añadiendo lentamente azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de dietilo. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o por debajo de temperatura ambiente, tal como 0 ºC.
45 En las etapas (14) y (15) del Esquema de Reacción V, un compuesto sustituido con éter de Fórmula LXIV se oxida en primer lugar para dar un 5N-óxido de Fórmula LXV, que después se amina para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina o 1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-6-amina de Fórmula LXVI, un subgénero de las Fórmulas I, II y IIa. Las etapas (14) y (15) del Esquema de Reacción V pueden realizarse como se describe en las etapas (6) y (7) del Esquema de Reacción I.
También pueden sintetizarse isómeros del compuesto de Fórmula LI o Fórmula LIII, en las que E es nitrógeno, y pueden usarse para preparar los compuestos descritos de acuerdo con los métodos del Esquema de Reacción V.
Esquema de Reacción V
5 Pueden prepararse imidazopiridinas descritas en la presente memoria de acuerdo con el Esquema de Reacción VI, en el que Boc, P, R1A, RA2,RB, Χ, X' y X1 son como se han definido anteriormente. En la etapa (1) del Esquema de Reacción VI, una 2,4-dicloro-3-nitropiridina de Fórmula LXVII se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula XVI para formar una 2-cloro-3-nitropiridina de Fórmula LXVIII. La etapa (1) del Esquema de Reacción VI se realiza convenientemente de acuerdo con los métodos descritos en la etapa (1) del Esquema de Reacción I. Muchas
10 2,4-dicloro-3-nitropiridinas de la Fórmula LXVII son conocidas y pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos conocidos (véase, por ejemplo, Dellaria et al, Patente de Estados Unidos Nº 6.525.064 y las referencias citadas en ese documento).
En la etapa (2) del Esquema de Reacción VI, una 2-cloro-3-nitropiridina de Fórmula LXVIII se hace reaccionar con una
15 azida de metal alcalino para proporcionar una 8-nitrotetrazolo[1,5-a]piridin-7-amina de Fórmula LXIX. La reacción puede realizarse combinando el compuesto de Fórmula LXVIII con una azida de metal alcalino, por ejemplo, azida sódica, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo/agua, preferiblemente 90/10 de acetonitrilo/agua, en presencia de cloruro de cerio (III), cloruro de cerio (III) heptahidrato. Opcionalmente, la reacción puede realizarse con calentamiento, por ejemplo, a la temperatura de reflujo. Como alternativa, la reacción puede realizarse combinando el compuesto de de Fórmula LXVIII con una azida de metal alcalino, por ejemplo, azida sódica, en un disolvente adecuado, tal como DMF y calentando, por ejemplo a aproximadamente 50-60 ºC, opcionalmente en presencia de cloruro de amonio.
5 Las etapas (3) a (8) del Esquema de Reacción VI, pueden realizarse de acuerdo con los métodos descritos en las etapas (2) a (5), (8) y (9) del Esquema de Reacción I.
En la etapa (9) del Esquema de Reacción VI, el anillo tetrazol se retira de un compuesto de Fórmula LXXV por reacción
10 con trifenilfosfina para formar un intermedio de N-trifenilfosfinilo, que después se hidroliza para proporcionar un compuesto de Fórmula LXXVI, un subgénero de las Fórmulas I, II, IIa y VII. La reacción con trifenilfosfina puede ejecutarse en un disolvente adecuado, tal como tolueno o 1,2-diclorobenceno, en una atmósfera de nitrógeno con calentamiento, por ejemplo a la temperatura de reflujo. La etapa de hidrólisis puede realizarse por métodos generales bien conocidos para los expertos en la materia, por ejemplo, por calentamiento en un alcanol inferior o una solución de
15 alcanol/agua, en presencia de un ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido acético o ácido clorhídrico.
Esquema de Reacción VI
20 Para algunas realizaciones desveladas en la presente memoria, pueden prepararse naftiridinas a partir de compuestos de tetrazol de Fórmulas LXXVII y LXXXI, de acuerdo con los Esquemas de reacción VII y VIII, en los que R1a, R, Χ, X', X1 y p son como se han definido anteriormente, y -OTf es un grupo trifluorometanosulfonato. Pueden prepararse compuestos de las Fórmulas LXXVII y LXXXI por rutas sintéticas conocidas; véase, por ejemplo, la Patente de Estados
25 Unidos 6.194.425 (Gerster et al.). Cada uno de los compuestos de tetrazol de Fórmulas LXXVII y LXXXI puede tratarse con un compuesto de Formula XVI de acuerdo el método de la etapa (1) del Esquema de Reacción I para proporcionar compuestos de las Fórmulas LXXVIII y LXXXII, respectivamente. Una tetrazolonaftiridina sustituida de Fórmula LXXVIII o LXXXII se convierte en un compuesto de Fórmula LXXIX o LXXX, de acuerdo con los métodos de las etapas
(2) a (5), (8) y (9) del Esquema de Reacción I.
En la etapa (8) del Esquema de Reacción VII y VIII, el grupo tetrazol se retira de un compuesto de Fórmula LXXIX o LXXXIII para proporcionar una 1H-imidazo[4,5-c]naftiridin-6-amina de Fórmula LXXX o Fórmula LXXXIV. La retirada de un grupo tetrazol puede realizarse en dos etapas tratando en primer lugar el compuesto de Fórmula LXXIX o
5 LXXXIV con trifenilfosfina y después hidrolizando el intermedio resultante. Las condiciones de reacción descritas en la Patente de Estados Unidos 6.194.425 o los métodos descritos en la etapa (9) del Esquema de Reacción VI pueden usarse.
Esquema de Reacción VII 10
Esquema de Reacción VIII
También pueden prepararse compuestos de la invención y otros compuestos descritos en la presente memoria de
20 acuerdo con el Esquema de reacción IX, en el que X, X', Z y n son como se han definido anteriormente; Ra es alquilo, alcoxi, hidroxi, o -N(R9)2; y R1c es un subconjunto de R1 como se ha definido anteriormente que no incluye los sustituyentes que un experto en la materia reconocería como que son susceptibles de reducción en condiciones de hidrogenación ácidas de la reacción. Estos grupos susceptibles incluyen, por ejemplo, grupos alquenilo, alquinilo y arilo y grupos que portan sustituyentes nitro. Pueden prepararse compuestos de Fórmula LXXXV de acuerdo los
25 métodos del Esquema de Reacción I, II o III.
En el Esquema de Reacción IX, una 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina de Fórmula LXXXV se reduce para dar una tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina de Fórmula IVa, un subgénero de las Fórmulas I, II, IIa y IV. La reacción se realiza convenientemente en condiciones de reacción heterogéneas añadiendo óxido de platino (IV) a una solución
30 del compuesto de Fórmula LXXXV en ácido trifluoroacético y poniendo la reacción a una presión de hidrógeno. La reacción puede realizarse en un aparato Parr a temperatura ambiente.
Esquema de Reacción IX
La reducción descrita en el Esquema de Reacción IX también puede usarse para preparar una tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftiridin-6-amina de Fórmula VIa, como se muestra en el Esquema de Reacción X, en el que Χ, X', p, Ra y R1c son como se han definido anteriormente. El producto de Fórmula VIa es un subgénero de las
40 Fórmulas I, II, IIa y VI.
Esquema de Reacción X
5 Pueden prepararse compuestos descritos en la presente memoria de acuerdo con el Esquema XI, en el que donde R1a, RA2, RB2, Χ, X', X1, Boc y P son como se han descrito anteriormente y Bn es bencilo. En la etapa (1) del Esquema de Reacción XI, una 2-cloro-3-nitropiridina de Fórmula LXVIII se trata con dibencilamina para proporcionar una N2-dibencil-3-nitropiridin-2,4-diamina de Fórmula LXXXVII. La reacción puede realizarse combinando el compuesto de de Fórmula LXVIII con dibencilamina y una amina terciaria, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como
10 tolueno. La reacción puede realizarse a una temperatura elevada.
En las etapas (2) a (5) del Esquema de Reacción XI, una N2-dibencil-3-nitropiridin-2,4-diamina de Fórmula LXXXVII se convierte en un compuesto de Fórmula LXXXVIII, usando los métodos descritos en las etapas (3) a (6) del Esquema de Reacción VI.
15 En la etapa (6) del Esquema de Reacción XI, los grupos bencilo de un compuesto de Fórmula LXXXVIII se escinden hidrogenación de transferencia para proporcionar un compuesto de Fórmula LXXXIX. La reacción puede realizarse añadiendo formiato amónico a una solución del compuesto de Fórmula LXXXVIII en un disolvente adecuado, tal como etanol o metanol en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono. La reacción puede realizarse a una
20 temperatura elevada, por ejemplo, la temperatura de reflujo del disolvente.
En la etapa (7) del Esquema de Reacción XI, el grupo Boc se retira de un compuesto de Fórmula LXXXIX para proporcionar un compuesto de Fórmula XC. La reacción puede realizarse usando el método descrito en la etapa (8) del Esquema de Reacción I.
25 En la etapa (8) del Esquema de Reacción XI, un compuesto de Fórmula XC se convierte en un compuesto de Fórmula LXXVI, usando los métodos descritos en la etapa (9) del Esquema de Reacción I.
Esquema de Reacción XI 30
También pueden prepararse compuestos de la invención y otros compuestos descritos en el presente documento usando variaciones de las rutas sintéticas que se muestran en los Esquemas de Reacción I a XI que serían evidentes para un experto en la materia. Por ejemplo, las rutas sintéticas que se muestran en el Esquema de Reacción V o el Esquema de Reacción VI para la preparación de compuestos en los que Z es -O- pueden usarse para preparar compuestos en los que Z es -N(-Y-R2)- usando un compuesto de Fórmula XL en lugar del compuesto de Fórmula XVI. Si el enantiómero opuesto de un compuesto de Fórmula XVI, XXVIII o XL se usa, daría como resultado el enantiómero opuesto de los compuestos que se muestran en los Esquemas de Reacción I a X. Si se usa un compuestos racémicos en lugar de un compuesto de Formula XVI, XXVIII o XL, daría como resultando una mezcla racémica que contendría los compuestos. Una mezcla racémica preparada de esta forma puede resolverse por métodos conocidos por un experto en la materia, por ejemplo, haciendo reaccionar la mezcla racémica con un ácido sulfónico o ácido carboxílico enantioméricamente puro y cristalizando selectivamente una sal que contenga uno de los enantiómeros en la mezcla. Los compuestos de la invención también pueden prepararse usando las rutas sintéticas que se describen más adelante en los EJEMPLOS.
Pueden prepararse profármacos de una diversidad de maneras. Por ejemplo, un compuesto con un sustituyente hidroxi puede convertirse en un éster, un éter, un carbonato o un carbamato.
Para compuestos que contienen un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo, tal como alcanoiloximetilo C1-6, 1-(alcanoiloxi C1-6)etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi C1-6)etilo, alcoxicarboniloximetilo C1-6, N-(alcoxicarbonil C1-6)aminometilo, succinoílo, alcanoílo C1-6, !-amino-alcanoílo C1-4, arilacilo, -P(O)(OH)2, -P(O)(O-alquilo C1-6)2, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbamoílo C1-6 y !-aminoacilo o !-aminoacil-!-aminoacilo, en los que cada grupo !-aminoacilo se selecciona independientemente entre aminoácidos racémicos D y L. Para compuestos que contienen un grupo funcional alcohol, son particularmente útiles como profármacos, éster preparados a partir de ácidos carboxílicos que contienen de uno a seis átomos de carbono, ésteres de ácido benzoico o ésteres preparados a partir de L-aminoácidos que aparecen en la naturaleza.
También pueden prepararse profármacos a partir de un compuesto que contiene un grupo amino mediante conversión del grupo amino en un grupo funcional, tal como una amida, carbamato, urea, amidina u otro grupo hidrolizable usando métodos convencionales. Un profármaco de este tipo puede prepararse mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en un grupo amino, particularmente el grupo amino en la posición 4, con un grupo, tal como -C(O)-R", !-aminoacilo, !-aminoacil-!-aminoacilo, -C(O)-O-R", -C(O)-N(R'")-R", -C(=NY")-R", -CH(OH)-C(O)-OY", -CH(Oalquil C1-4)Y0, -CH2Y1 o -CH(CH3)Y1; en los que cada uno de R" y R'" es independientemente alquilo C1-10, cicloalquilo C3-7 o bencilo, pudiendo estar cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, arilo, heteroarilo, aril-alquilenilo C1-4, heteroaril-alquilenilo C1-4, halo-alquilenilo C1-4, halo-alcoxi C1-4, -O-C(O)-CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-NH2, -O-CH2-C(O)-NH2, -NH2 y -S(O)2-NH2, con la condición de que R"' también pueda ser hidrógeno; cada grupo !-aminoacilo se selecciona independientemente entre, aminoácidos racémicos D o L; Y" es hidrógeno, alquilo C1-6 o bencilo; Y0 es alquilo C1-6, carboxi-alquilenilo C1-6, amino-alquilenilo C1-4, mono-N-alquilamino C1-6-alquilenilo C1-4 o di-N,N-alquilamino C1-6-alquilenilo C1-4; e Y1 es mono-N-alquilamino C1-6, di-N,N-alquilamino C1-6, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o 4-alquilpiperazin C1-4-1-ilo. Para compuestos que contienen un grupo funcional de amina, son profármacos particularmente útiles, amidas obtenidas a partir de ácidos carboxílicos que contienen de uno a diez átomos de carbono, amidas obtenidas a partir de aminoácidos y carbamatos que contienen de uno a diez átomos de carbono.
Composiciones farmacéuticas y actividad biológica
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de la invención como se describe anteriormente en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.
Los términos “una cantidad terapéuticamente eficaz” y “cantidad eficaz” significan una cantidad del compuesto o sal que es suficiente para inducir un efecto terapéutico o profiláctico, tal como inducción de citocinas, inmunomodulación, actividad antitumoral y/o actividad antiviral. La cantidad exacta del compuesto o sal usados en una composición farmacéutica de la invención variará de acuerdo con factores conocidos por los expertos en la técnica, tales como la naturaleza física y química del compuesto o sal, la naturaleza del transportador y el régimen de dosificación deseado.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo o profármaco para proporcionar al sujeto una dosis de aproximadamente 100 nanogramos por kilogramo (ng/kg) a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo (mg/kg), preferentemente de aproximadamente 10 microgramos por kilogramo (∀g/kg) a aproximadamente 5 mg/kg del compuesto o sal.
En otras realizaciones, las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo o profármaco para proporcionar una dosis, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/m2 a aproximadamente 5,0 mg/m2, calculada de acuerdo con el método de Dubois, en el que el área de superficie corporal de un sujeto (m2) se calcula usando el peso corporal del sujeto: m2 = (peso kg0,425 x altura cm0,725) x 0,007184, aunque en algunas realizaciones los métodos
pueden realizarse administrando un compuesto o sal o composición en una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas realizaciones, el método incluye administrar suficiente compuesto para proporcionar al sujeto una dosis de desde aproximadamente 0,1 mg/m2 a aproximadamente 2,0 mg/m2, por ejemplo, una dosis de desde aproximadamente 0,4 mg/m2 a aproximadamente 1,2 mg/m2.
Pueden usarse diversas formas de dosificación, tales como comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, pomadas, formulaciones en aerosol, parches transdérmicos, parches transmucosos y similares. Estas formas de dosificación pueden prepararse con transportadores y aditivos convencionales, farmacéuticamente aceptables, usando métodos convencionales, que generalmente incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el transportador.
Los compuestos o sales de la invención pueden administrarse como el único agente terapéutico en régimen de tratamiento, o los compuestos o sales descritos en el presente documento pueden administrarse en combinación con otro (u otros) agente activo, incluyendo modificadores adicionales de respuestas inmunitarias, antivirales, antibióticos, anticuerpos, proteínas, péptidos, oligonucleótidos, etc.
Los compuestos o sales de la invención han demostrado que inducen, y determinados compuestos o sales de la invención pueden inhibir, la producción de determinadas citocinas en experimentos realizados de acuerdo con los ensayos expuestos más adelante. Estos resultados indican que los compuestos o sales o composiciones son útiles para modular, de diversas formas diferentes, la respuesta inmunitaria, haciéndolos útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos.
Las citocinas, cuya producción puede inducirse por la administración de los compuestos o sales de la invención, generalmente incluyen interferón-! (IFN-!) y factor ! de necrosis tumoral (TNF-!) así como determinadas interleucinas (IL). Las citocinas, cuya síntesis puede inducirse por los compuestos o sales de la invención, incluyen IFN-!, TNF-!, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12 y diversas otras citocinas. Entre otros efectos, estas y otras citocinas pueden inhibir la producción de virus y crecimiento de células tumorales, haciendo a los compuestos o sales útiles en el tratamiento de enfermedades virales y enfermedades neoplásicas. Por consiguiente, la invención proporciona un método para inducir la biosíntesis de citocinas en un animal que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto o sal de la invención. El animal al cual se administra el compuesto o la sal para la inducción de la biosíntesis de citocinas puede padecer una enfermedad, como se describe más adelante, por ejemplo una enfermedad viral o una enfermedad neoplásica y la administración del compuesto o sal puede proporcionar tratamiento terapéutico. Como alternativa, el compuesto o sal puede administrarse al animal antes de que el animal adquiera la enfermedad, de manera que la administración del compuesto o sal puede proporcionar un tratamiento profiláctico.
Además de la capacidad de inducir la producción de citocinas, los compuestos o sales descritos en el presente documento pueden influir en otros aspectos de la respuesta inmunitaria innata. Por ejemplo, puede estimularse la actividad de linfocitos citolíticos naturales, un efecto que puede deberse a la inducción de citocinas. Los compuestos o sales también pueden activar macrófagos, que a su vez, estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de citocinas adicionales. Adicionalmente, los compuestos o sales pueden producir la proliferación y diferenciación de linfocitos B.
Los compuestos o sales descritos en el presente documento también pueden tener un efecto sobre la respuesta inmunitaria adquirida. Por ejemplo, la producción de la citocina auxiliar T de tipo 1 (TH1) IFN-# puede inducirse indirectamente y la producción de las citocinas auxiliares T de tipo 2 (TH2) IL-4, IL-5 e IL-13 puede inhibirse después de la administración de los compuestos o sales.
Otras citocinas cuya producción puede inhibirse por la administración de los compuestos o sales de la invención, particularmente los compuestos o sales de Fórmulas III o IV, en las que Z es -N(-Y-R2)-, incluyen el factor ! de necrosis tumoral (TNF-!). Entre otros efectos, la inhibición de la producción de TNF-! puede proporcionar profilaxis o tratamiento terapéutico de enfermedades mediadas por TNF-! en animales, haciendo útiles a los compuestos o sales en el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias. Por consiguiente, la invención proporciona un método para inhibir la biosíntesis de TNF-! en un animal que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto o sal o composición de la invención. El animal al cual se le administra el compuesto o sal o composición para la inhibición de la biosíntesis de TNF-! puede padecer una enfermedad, como se describe más adelante, por ejemplo una enfermedad autoinmune, y la administración del compuesto o sal puede proporcionar tratamiento terapéutico. Como alternativa, el compuesto o sal puede administrarse al animal antes de que el animal adquiera la enfermedad de manera que la administración del compuesto o sal puede proporcionar un tratamiento profiláctico.
Tanto para el tratamiento profiláctico como para el tratamiento terapéutico de una enfermedad y tanto para efectuar inmunidad innata o adquirida, el compuesto o sal o composición puede administrarse en solitario o en combinación con uno o más componentes activos como, por ejemplo, en un adyuvante de vacuna. Cuando se administra con otros componentes, el compuesto o sal o composición y otro componente o componentes pueden administrarse por separado; juntos pero independientemente tal como en una solución; o juntos y asociados entre sí tal como (a) unidos de manera covalente o (b) asociados de manera no covalente, por ejemplo, en una suspensión coloidal.
Las condiciones para las que los compuestos o sales o composiciones identificados en el presente documento pueden usarse como tratamientos incluyen, pero sin limitación:
(a)
enfermedades virales, tal como, por ejemplo, enfermedades resultantes de infección por un adenovirus, un herpesvirus (por ejemplo HSV-I, HSV-II, CMV, o VZV), un poxvirus (por ejemplo, un ortopoxvirus tal como viruela o poxvirus vacuno, o molusco contagioso), un picornavirus (por ejemplo, rinovirus o enterovirus), un ortomixovirus (por ejemplo, virus gripal), un paramixovirus (por ejemplo, virus paragripal, virus de las paperas, virus del sarampión y virus sincitial respiratorio (VSR)), un coronavirus (por ejemplo, SARS), un papovavirus (por ejemplo, papilomavirus, tales como los que causan verrugas genitales, verrugas comunes o verrugas plantares), un hepadnavirus (por ejemplo, virus de la hepatitis B), un flavivirus (por ejemplo, virus de la hepatitis C o el virus del Dengue) o un retrovirus (por ejemplo, un lentivirus tal como el VIH);
(b)
enfermedades bacterianas tales como, por ejemplo, enfermedades resultantes de infección por bacterias, por ejemplo, del género Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Staphylococcus, Shigella, Listeria, Aerobacter, Helicobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Streptococcus, Chlamydia, Mycoplasma, Pneumococcus, Neisseria, Clostridium, Bacillus, Cotynebacterium, Mycobacterium, Campylobacter, Vibrio, Serratia, Providencia, Chromobacterium, Brucella, Yersinia, Haemophilus, o Bordetella;
(c)
otras enfermedades infecciosas, tales como, clamidia, enfermedades fúngicas, incluyendo pero sin limitación, candidiasis, aspergilosis, histoplasmosis, meningitis criptocócica o enfermedades parasitarias, incluyendo pero sin limitación, malaria, neumonía por Pneumocystis carnii, leishmaniasis, criptosporidiosis, toxoplasmosis e infección por tripanosoma.
(d)
enfermedades neoplásicas, tales como neoplasias intraepiteliales, displasia de cuello uterino, queratosis actínica, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células renales, sarcoma de Kaposi, melanoma, leucemias, incluyendo pero sin limitación, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia amiloide crónica, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma de células B y leucemia de células pilosas y otros cánceres;
(e)
enfermedad atópicas, mediadas por TH2, tales como dermatitis atópica o eccema, eosinofilia, asma, alergia, rinitis alérgica y síndrome de Ommen;
(f)
determinadas enfermedades autoinmunes, tales como, lupus eritematoso sistémico, trombocitemia esencial, esclerosis múltiple, lupus discoide, alopecia areata; y
(g)
enfermedades asociadas con cicatrización de heridas, tales como, por ejemplo, inhibición de formación de queloides y otros tipos de cicatrización (por ejemplo, potenciando la curación de heridas, incluyendo heridas crónicas).
Adicionalmente, un compuesto o sal identificado en el presente documento puede ser útil como un adyuvante de vacuna para su uso junto con cualquier material que suscite una respuesta inmunitaria humoral y/o mediada por células, tal como, por ejemplo, inmunógenos vivos virales, bacterianos o parasitarios; inmunógenos virales inactivados, derivados de tumores, protozoarios, derivados de organismos, fúngicos o bacterianos; toxoides; toxinas; autoantígenos; polisacáridos; proteínas; glucoproteínas; péptidos; vacunas celulares; vacunas de ADN; vacunas autólogas; proteínas recombinantes y similares, para su uso, por ejemplo, junto con vacunas contra BCG (Bacillus de Calmette y Guérin), cólera, peste, tifus, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, gripe A, gripe B, paragripe, polio, rabia, sarampión, paperas, rubéola, fiebre amarilla, tétanos, difteria, Haemophilus influenzae tipo b, tuberculosis, meningocócidas y neumocócicas, adenovirus, VIH, varicela, citomegalovirus, dengue, leucemia felina, peste aviar, HSV-1 y HSV-2, cólera porcino, encefalitis Japonesa, virus sincitial respiratorio, rotavirus, papilomavirus, fiebre amarilla y enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos o sales identificados en el presente documento pueden ser particularmente útiles en individuos que tienen una función inmunitaria comprometida. Por ejemplo, los compuestos o sales pueden usarse para el tratamiento de infecciones oportunistas y tumores que se producen después de supresión de inmunidad mediada por células, por ejemplo, en pacientes transplantados, pacientes con cáncer y pacientes con el VIH.
Por tanto, una o más de las enfermedades o tipos de enfermedades anteriores, por ejemplo, una enfermedad viral o una enfermedad neoplásica puede tratarse en un animal que lo necesite (que padece la enfermedad) administrando al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de la invención al animal.
También puede vacunarse a un animal administrando una cantidad eficaz de un compuesto o sal descrito en el presente documento como un adyuvante de vacuna. En una realización, se proporciona un método para vacunar a un animal que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto o sal descrito en el presente documento como un adyuvante de vacuna.
Una cantidad de un compuesto o sal eficaz para inducir o inhibir la biosíntesis de citocinas es una cantidad que es
suficiente para producir uno o más tipos de células, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos B, para producir una cantidad de una o más citocinas, tales como, por ejemplo, IFN-!, TNF-!, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12 que está aumentada (inducida) o disminuida (inhibida) sobre un nivel de fondo de tales citocinas. La cantidad exacta variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 10 ∀g/kg a aproximadamente 5 mg/kg. En otras realizaciones, se espera que la cantidad sea una dosis de, por ejemplo, aproximadamente 0,01 mg/m2 a aproximadamente 5,0 mg/m2, (calculada de acuerdo con el método de Dubois, como se ha descrito anteriormente) aunque en algunas realizaciones la inducción o inhibición de la biosíntesis de citocinas puede realizarse administrando un compuesto o sal en una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas realizaciones, el método incluye administrar suficiente compuesto o sal o composición para proporcionar al sujeto un dosis de desde aproximadamente 0,1 mg/m2 a aproximadamente 2,0 mg/m2, por ejemplo, una dosis de desde aproximadamente 0,4 mg/m2 a aproximadamente 1,2 mg/m2.
La invención también proporciona un método para el tratamiento de una infección viral en un animal y un método para el tratamiento de una enfermedad neoplásica en un animal que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto o sal de la invención. Una cantidad eficaz para tratar o inhibir una infección viral es una cantidad que produce una reducción en una o más de las manifestaciones de la infección viral, tal como lesiones virales, carga viral, tasa de producción de virus y mortalidad en comparación con animales control no tratados. La cantidad exacta que es eficaz para tal tratamiento variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 10 ∀g/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto o sal eficaz para tratar una afección neoplásica es una cantidad que producirá una reducción en el tamaño del tumor o en el número de focos tumorales. De nuevo, la cantidad exacta variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 10 ∀g/kg a aproximadamente 5 mg/kg. En otras realizaciones, se espera que la cantidad sea una dosis de, por ejemplo, aproximadamente 0,01 mg/m2 a aproximadamente 5,0 mg/m2, (calculada de acuerdo con el método de Dubois, como se ha descrito anteriormente) aunque en algunas realizaciones cualquiera de estos métodos puede realizarse administrando un compuesto o sal en una dosis fuera de este intervalo. En algunas de estas realizaciones, el método incluye administrar suficiente compuesto o sal para proporcionar al sujeto un dosis de desde aproximadamente 0,1 mg/m2 a aproximadamente 2,0 mg/ m2, por ejemplo, una dosis de desde aproximadamente 0,4 mg/m2 a aproximadamente 1,2 mg/m2.
Además de las formulaciones y usos descritos específicamente en el presente documento, en las Publicaciones Internacionales Nos WO 03/077944 y WO 02/036592, Patente de Estados Unidos Nº 6.245.776 y Publicaciones de Estados Unidos Nos 2003/0139364, 2003/185835, 2004/0258698,2004/0265351, 2004/076633 y 2005/0009858, por ejemplo, se describen otras formulaciones, usos y dispositivos de administración adecuados para los compuestos de la presente invención.
Adicionalmente, objetos y ventajas de la presente invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos, aunque no debe considerarse que los materiales particulares y sus cantidades, indicados en estos ejemplos, así como otras condiciones y detalles, limiten indebidamente la presente invención.
Ejemplos
Para los ejemplos 1 a 4 y 6 posteriores, el enantiómero del compuesto se preparó en un experimento separado; véanse Ejemplos 67 a 71, que, sin embargo, no están dentro de las reivindicaciones. Una mezcla de los dos enantiómeros se preparó y se analizó por cromatografía líquida de alta resolución estacionaria en fase quiral usando una columna Chiralcel OD-RH, 0,46 mm x 15 cm, eluyendo con metanol al 30% en 90:10:0,2 de pentano/metanol/trietilamina (v/v/v) a un caudal de 1,0 ml/min. Cada uno de los ejemplos 1 a 6 posteriores se analizó en comparación a la mezcla de los dos enantiómeros y la proporción que favoreció el enantiómero mostrado fue, para cada ejemplo, superior a 99:1.
Ejemplo 1 N-{[(11S)-6-Amino-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c] quinolin-11-il]metil}metanosulfonamida
Parte A
Se disolvió (2S)-3-hidroxi-2-(tritilamino)propilcarbamato de terc-butilo (5,38 g, 12,5 mmol), preparado a partir de
10 D-serina mediante el método de Rapoport J. Org. Chem., 65,4048-4057, (2000), en 150 ml de CH2CI2 seco y se trató con trietilamina (2,25 ml, 16,2 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (2,45 g, 16,2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (305 mg, 2,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante una noche. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución 0,5 M de Na2CO3 y las capas se s separaron. La porción orgánica se lavó con más cantidad de solución 0,5 M de Na2CO3, H2O y salmuera. Después, la porción orgánica se secó sobre Na2SO4,
15 se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, acetato de etilo al 7%/hexanos) dio (2S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(tritilamino)propilcarbamato de terc-butilo (6,19 g) en forma de un sirope incoloro.
Parte B
20 Se disolvió (2S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(tritilamino)propilcarbamato de terc-butilo (6,19 g, 11,3 mmol) en 115 ml de CH2Cl2 anhidro y 18,2 ml de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2 y se añadió gota a gota dietileterato trifluoruro de boro (1,51 ml, 11,9 mmol) durante varios minutos. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de reacción se trató con 183 ml de una solución acuosa fría al 10% de NaOH. La mezcla de reacción se extrajo en 200 ml de una mezcla 3:1 de cloroformo/2-propanol y las capas se separaron. La porción
25 acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de la mezcla de cloroformo/2-propanol. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía (SiO2, metanol al 5%-10%/CHCl3) dio (2S)-2-amino-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propilcarbamato de terc-butilo (3,43 g) en forma de un sirope incoloro.
30 Parte C
Se disolvió (2S)-2-amino-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propilcarbamato de terc-butilo (3,43 g, 11,3 mmol) en 110 ml de CH2Cl2 seco. Después, se añadieron trietilamina (3,14 ml, 22,6 mmol) y 4-cloro-3-nitroquinolina (2,35 g, 11,3 mmol) y la reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante una noche. Después, la mezcla de reacción se trató con 100 ml de
35 H2O y 100 ml de CH2Cl2. Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó sucesivamente con H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color amarillo. La cromatografía (SiO2, acetato de etilo al 0-20%/CH2Cl2) dio (2S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]propilcarbamato de terc-butilo (4,84 g) en forma de un sólido de color amarillo.
40 Parte D
Se disolvió (25)-3-([terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[(3-nitroquinolin-4il)amino]propilcarbamato de terc-butilo (4,84 g, 10,1 mmol) en 150 ml de tolueno y la solución se puso en un recipiente
45 a presión. Después, se añadió platino sobre carbono (5%, 680 mg) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a 52 PSI (3,6 x 105 Pa). Después de 8 horas, la mezcla de reacción se filtró entonces a través de una capa de agente de filtro CELITE. El lecho se aclaró con 2-propanol y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar (25)-2-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propilcarbamato de terc-butilo (4,51 g) en forma de una espuma de color pardo.
50 Parte E
Se disolvió (2S)-2-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]-3-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}propilcarbamato de terc-butilo (4,51 g, 10,1 mmol) en 80 ml de 1,2-dicloroetano anhidro y la
55 solución se agitó en una atmósfera de N2. Después, se añadió hidrocloruro 2-cloroetanimidoato de etilo (2,39 g, 15,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 ºC. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se
enfrió y se trató con 100 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico (NaHCO3) y 100 ml de CHCl3. Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó sucesivamente con H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, acetato de etilo al 50%/hexanos) dio (25)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[2-(clorometil)-1H-imidazo[4,5c]quinolin-1-il]propilcarbamato de terc-butilo (3,11 g) en forma de una espuma de color dorado.
Parte F
Se disolvió (25)-3-([terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[2-(clorometil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]propilcarbamato de terc-butilo (3,11 g, 6,16 mmol) se disolvió en 60 ml de tetrahidrofurano (THF) y la solución se enfrió a -78 ºC en una atmósfera de N2. Una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (6,8 ml) se añadió y la mezcla de reacción se dejó calentar a -10 ºC durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se trató con 50 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y 200 ml de CH2Cl2. Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó con H2O (50 ml) y salmuera (4 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sirope de color dorado. El jarabe se concentró en tolueno (3 x) para dar una espuma de color amarillo pálido. Este material se disolvió en 70 ml de THF anhidro y la solución se agitó en una atmósfera de N2. Después se añadió terc-butóxido potásico sólido (507 mg, 6,18 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2,5 horas. Después, se añadió una solución de 50 ml de bicarbonato sódico saturado y después el THF se retiró a presión reducida. El material resultante se trató con 150 ml de CH2Cl2 y las capas se separaron. La porción orgánica se lavó con H2O y salmuera. Después, la porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar una espuma de color pardo. La cromatografía (SiO2, 20% de 80:18:2 de CHCl3/metanol/NH4OH concentrado (CMA)/CHCl3) dio (11S)-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11ilmetilcarbamato de terc-butilo (1;62 g) en forma de una espuma de color amarillo claro.
Parte G
Se disolvió (11S)-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5c]quinolin-11-ilmetilcarbamato de terc-butilo (1,62 g, 4,58 mmol) en 40 ml de CH2Cl2 y se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (MCPBA) (1,23 g, 77% de pureza máxima). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se trató con 40 ml de una solución al 2% de Na2CO3 y 40 ml de CH2Cl2 y las capas se separaron. Después, la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 ml de salmuera. Después, la porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar [(11S)-5-oxido-10,11-dihidro8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]metilcarbamato de terc-butilo (1,69 g) en forma de un sólido crujiente de color blanquecino.
Parte H
Se disolvió [(11S)-5-oxido-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]metilcarbamato de terc-butilo (1,69 g, 4,57 mmol) en 20 ml de CH2Cl2 y se trató con 2 ml de una solución concentrada de NH4OH. La mezcla se agitó cuidadosamente y después se añadió cuidadosamente cloruro de p-toluenosulfonilo (958 mg, 5,02 mmol). Se continuó agitando rápidamente durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con 25 ml de CH2Cl2 y 25 ml de H2O. Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó con una solución al 2% de Na2CO3 (3 x 20 ml), H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, CMA al 10-30%/CHCl3) dio [(11S)-6-amino-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11il]metilcarbamato de terc-butilo (1,39 g) en forma de una espuma de color salmón.
Parte I
Se disolvió [(11S)-6-amino-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5- c]quinolin-11-il]metilcarbamato de terc-butilo (1,39 g, 3,77 mmol) en 10 ml de etanol y se añadieron 3 ml de una solución 4,3 M de HCl en etanol. La mezcla de reacción se calentó a 85 ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trató con 40 ml de H2O y 20 ml de CHCl3. Las capas se separaron y la porción orgánica se descartó. Después, la fase acuosa se hizo básica mediante la adición de 5 ml de una solución concentrada de NH4OH. Después, la porción acuosa se extrajo con CHCl3 (15 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida para dar (11S)-11-(aminometil)-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina (778 mg) en forma de un sólido de color calabaza.
Parte J
Se disolvió (11S)-11-(aminometil)-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino [4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina (778 mg, 2,89 mmol) en 60 ml de CH2Cl2 y se trató con trietilamina (804 ∀l, 5,78 mmol). La solución se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2. Después, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (224 ∀l, 2,89 mmol). Después de 75 minutos, la reacción se trató con H2O y se extrajo repetidamente con metanol al 10%/CHCl3. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con H2O y salmuera. La
porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, metanol al 10-15%/CHCl3) dio un sólido de color blanquecino. La cristalización en metanol dio N-{[(11S)-6-amino-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]metil}metanosulfonamida (487 mg) en forma de cristales polvorientos de color blanco, p.f. 285-288 ºC.
5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,11 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,43 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,45-3,16 (m, 2H), 2,94 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) ∃ 152,1, 145,5, 145,1, 131,9, 127,0, 126,7, 126,5, 121,7, 121,0, 114,7, 65,1, 63,7, 54,3, 42,6; MS w/z 348 (M + H)+. Anal, calc. para C15H17N5O3S: C,
10 51,86; H, 4,93; N, 20,16. Encontrado: C, 51,76; H, 4,71; N, 20,13.
Ejemplo 2
N-{3-[(11S)-6-Amino-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c] quinolin-11-il]propil}metanosulfonamida 15
Parte A
20 Se disolvió N2-[(benciloxi)carbonil]-N5-(terc-butoxicarbonil)-L-ornitina (27,6 g, 75,4 mmol), preparada a partir de L-ornitina mediante el método de Masiukiewicz, Org. Prep. Proced. Int. 34, 531-537, (2002), en 300 ml de THF anhidro y la solución se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2. Se añadió trietilamina (13,6 ml, 98,0 mmol) y la solución se agitó durante 30 min. Después, se añadió cloroformiato de etilo (8,65 ml, 90,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 ºC y se trató con una
25 solución de NaBH4 (5,73 g, 151 mmol) disuelto en 125 ml de H2O. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se trató cuidadosamente con HCl 1 N hasta que el pH alcanzó de 5 a 6. El THF se retiró a presión reducida y la porción acuosa restante se extrajo con 300 ml de acetato de etilo. La porción orgánica se lavó sucesivamente con una solución al 10% de NaOH, H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (acetato de etilo al 50-100%/hexanos
30 dio éster bencílico del ácido [4-terc-butoxicarbonilamino-1S-(hidroximetil)butil] carbámico (11,9 g) en forma de un sólido de color blanco.
Parte B
35 Se disolvió éster bencílico del ácido [4-terc-butoxicarbonilamino-1S-(hidroximetil)butil]carbámico (5,38 g, 15,3 mmol) en 150 ml de CH2Cl2 y se trató con trietilamina (2,55 ml, 18,3 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (2,76 g, 18,3 mmol) y DMAP (187 mg, 1,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 2 días. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución saturada de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La porción orgánica se lavó sucesivamente con una solución al 3,5% de NaH2PO4, H2O y salmuera. La porción orgánica se secó
40 sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (acetato de etilo al 33%/hexanos) dio éster bencílico del ácido [4-terc-butoxicarbonilamino-1S-(tercbutildimetilsilaniloximetil)butil]carbámico (5,26 g) en forma de un aceite incoloro que se solidificó después de un periodo de reposo.
45 Parte C
Se disolvió éster bencílico del ácido [4-terc-butoxicarbonilamino-1S-(terc-butildimetilsilaniloximetil)butil]carbámico (5,26 g, 11,3 mmol) en 100 ml de metanol y la solución se puso en un recipiente a presión. Después, se añadió paladio sobre carbono (10%, 500 mg) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a 50 PSI (3,4 x 103 Pa).
50 Después de 8 horas, la mezcla de reacción se filtró entonces a través de una capa de agente de filtro CELITE. El lecho se aclaró con metanol y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar (4S)-4-amino-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pentilcarbamato de terc-butilo (3,76 g) en forma de un aceite incoloro.
Parte D
Se disolvió (4S)-4-amino-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pentilcarbamato de terc-butilo (3,76 g, 11,3 mmol) en 100 ml de CH2Cl2 seco y la solución se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2. Después, se añadieron trietilamina (3,10 ml, 22,3 mmol) y 4-cloro-3-nitroquinolina (2,36 g, 11,3 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en 200 ml de CH2Cl2 y se lavó sucesivamente con H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color amarillo. La cromatografía (SiO2, acetato de etilo al 20-35%/hexanos) dio (45)-5-([terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-[(3-nitroquinolin-4-il)amino] pentilcarbamato de terc-butilo (5,65 g) en forma de un jarabe de color amarillo.
Parte E
Se disolvió (4S)-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-[(3-nitroquinolin-4-il) amino]pentilcarbamato de terc-butilo (5,65 g, 11,2 mmol) en 100 ml de acetonitrilo y la solución se puso en un recipiente a presión. Después, se añadió platino sobre carbono (5%, 1,2 g) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a 50 PSI (3,4 x 105 Pa). Después de 4 horas, se añadieron 500 mg más de platino sobre carbono y se continuó agitando durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de agente de filtro CELITE. El lecho se aclaró con acetonitrilo y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar (4S)-4-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]-5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pentilcarbamato de terc-butilo (4,61 g) en forma de una espuma de color naranja.
Parte F
Se disolvió (4S)-4-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]-5- {[terc-butil(dimetil)silil]oxi}pentilcarbamato de terc-butilo(1,65 g, 3,48 mmol) en 35 ml de 1,2-dicloroetano anhidro y la solución se agitó en una atmósfera de N2. Después, se añadió hidrocloruro 2-cloroetanimidoato de etilo (1,18 g, 7,47 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 ºC. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se enfrió y se trató con 100 ml de una solución saturada de NaHCO3 y 100 ml de CHCl3. Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó sucesivamente con H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, acetato de etilo al 25-100%/hexanos) dio (4S)-5-([terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-[2-(clorometil)-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]pentilcarbamato de terc-butilo (1,36 g) en forma de una espuma de color dorado.
Parte G
Se disolvió (4S)-5-([terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-[2-(clorometil)-1H-imidazo [4,5-c]quinolin-1-il]pentilcarbamato de terc-butilo (1,28 g, 2,40 mmol) en 200 ml de CH2Cl2 y la solución se enfrió a -78 ºC en una atmósfera de N2. Se añadió una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (2,88 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 4 días, la mezcla de reacción se trató entonces con 50 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico. Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó con H2O (50 ml) y salmuera (4 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, metanol al 4%/CHCl3) dio 3-[(11S)-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11il]propilcarbamato de terc-butilo (820 mg) en forma de una espuma de color amarillo claro.
Parte H
Se disolvió 3-[(11S)-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5- c]quinolin-11-il]propilcarbamato de terc-butilo (820 mg, 2,15 mmol) en 20 ml de CH2Cl2 y se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (648 mg, 57-86%). Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se trató con 20 ml de una solución al 2% de Na2CO3 y las capas se separaron. Después, la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar 3-[(11S)-5-oxido-10,11-dihidro-8H[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propilcarbamato de terc-butilo (850 mg) en forma de un sólido crujiente y blanquecino
Parte I
Se disolvió 3-[(11S)-5-oxido-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5- c]quinolin-11-il]propilcarbamato de terc-butilo (850 mg, 2,15 mmol) en 25 ml de CH2Cl2 y se trató con 3 ml de una solución concentrada de NH4OH. La mezcla se agitó rápidamente y después se añadió cuidadosamente cloruro de p-toluenosulfonilo (451 mg, 2,37 mmol). Se continuó agitando rápidamente durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con 25 ml de CH2Cl2 y 25 ml de H2O. Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó con una solución al 2% de Na2CO3 (3 x 25 ml), H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, metanol al 4%/CHCl3 con 0,4% de NH4OH concentrado) dio 3-[(11S)-6-amino-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino [4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propilcarbamato de terc-butilo (734 mg) en forma de una espuma de color blanquecino.
Parte J
Se disolvió 3-[(11S)-6-amino-10,11-dihidro-8H- [1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo [4,5-c]quinolin-11-il]propilcarbamato de
5 terc-butilo (689 mg, 1,74 mmol) en 10 ml de etanol y se añadieron 2 ml de una solución 4,0 M de HCl en etanol. La mezcla de reacción se calentó a 75 ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trató con 25 ml de H2O y 20 ml de CHCl3. Las capas se separaron y la porción orgánica se descartó. Después, la fase acuosa se hizo básica mediante la adición de 5 ml de una solución concentrada de NH4OH. Después, la porción acuosa se extrajo con CHCl3 (6 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a
10 presión reducida para dar (11S)-11-(3aminopropil)-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina (469 mg) en forma de una espuma de color blanco.
Parte K
15 Se disolvió (11S)-11-(3-AminopropiI)-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3': 1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina (870 mg, 2,93 mmol) en 30 ml de CH2Cl2 y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2. Se añadió trietilamina (815 ∀l, 2,93) seguido de cloruro de metanosulfonilo (227 ∀l, 2,93 mmol). Después de agitar durante 90 minutos, la mezcla de reacción se trató con metanol al 10%/CHCl3 y se lavó sucesivamente con H2O y salmuera. La porción
20 orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, metanol al 10%/CHCl3 con 0,5% de NH4OH concentrado) dio un sólido de color blanco. La cristalización en metanol dio N-{3-[(11S)-6-amino-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3' :1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propil}metanosulfonamida (452 mg) en forma de agujas incoloras, p.f. 249,0-250,0 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 1,1, 7,2, 8,2 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 1,1, 7,2, 8,1 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 5,9 Hz,
25 1H), 6,56 (s, 2H), 5,10 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,29 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 2,4, 12,4 Hz, 1H), 2,96 (c, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,84 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,64 (m, 1H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) ∃ 152,2, 145,5, 145,0, 131,6, 126,9, 126,8, 126,5,121,7, 120,6, 114,9, 65,0, 54,2,42,7,29,8, 25,9; EM m/z 376 (M + H)+. Anal, calc. para C17H21N5O3S: C, 54,38; H, 5,64; N, 18,65. Encontrado: C, 54,04; H, 5,65; N, 18,45.
30 Ejemplo 3
N-{3-[(11S)-6-Amino-2,3,4,8,10,11-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propil}metanosulfo
namida
35 Se disolvió N-{3-[(11S)-6-amino-10,11-dihidro-8H[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propil}metanosulfonamida (254 mg, 0,667 mmol) en aproximadamente 3 ml de ácido trifluoroacético y la solución se puso en un recipiente a presión. Después, se añadió
40 óxido de platino (154 mg) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a 50 PSI (3,4 x 105 Pa). Después de 24 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de agente de filtro CELITE. El lecho se aclaró con una mezcla de 2-propanol y CH2Cl2 y los filtrado combinados se concentraron a presión reducida para dar un sirope. El sirope se repartió entre H2O y CHCI3. La capa acuosa se hizo básica mediante la adición de una solución concentrada de NH4OH hasta que el pH fue aproximadamente 12. Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó
45 sucesivamente con NH4OH concentrado, H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, CMA al 25-33%/CHCI3) dio un sólido de color blanco. La cristalización en metanol/acetato de etilo dio N-{3-[(11S)-6-amino-2,3,4,8,10,11-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propil}metanosulfo namida (85 mg) en forma de cristales de color blanco, p.f. 197-200 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) ∃ 7,01 (t, J = 5,9
50 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,96 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,15 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,05-2,80 (m, 4 H), 2,86 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 1,93-1,60 (m, 8H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) ∃ 149,2, 146,0, 144,5, 136,7, 124,4, 105,2, 65,1, 64,5, 53,5, 42,2, 32,1, 30,8, 25,6, 22,6; EM m/z 380 (M + H)+. Anal, calc.
para C17H25N5O3S: C, 53,81; H, 6,64; N, 18,46. Encontrado: C, 53,61; H, 6,53; N, 18,54. Ejemplo 4
N-{3-[(11S)-6-Amino-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propil}morfolin-4-carboxamid 5a
Se disolvió (11S)-11-(3-aminopropil)-10,11-dihidro- 8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina (180 mg,
10 0,606 mmol) en 8 ml de CH2Cl2 y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2. Se añadió trietilamina (337 ∀l, 2,42 mmol) seguido de cloruro de morfolinacarbonilo (71 ∀l, 0,611 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se trató con metanol al 10%/CHCl3 y se lavó sucesivamente con una solución saturada de NaHCO3, H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, metanol al 10-12%/CHCl3) ido 100 mg de una espuma de color blanco. La cristalización en
15 metanol/acetato de propilo dio N-{3-[(11S)-6-amino-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin11-il]propil}morfolin-4-carboxamida (50 mg) en forma de agujas incoloras, p.f. 220-222 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,50 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,27 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 2,5, 12,4 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,15 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,05 (m, 2 H), 1,88 (m, 2H), 1,72 (m, 1H),
20 1,57 (m, 1H); EM m/z Al 1 (M + H)+; Anal, calc. para C21H26N6O3: C, 61,45; H, 6,38; N, 20,47. Encontrado: C, 61,25; H, 6,53; N, 20,32.
Ejemplo 5
25 N-{3-[(11S)-6-Amino-2,3,4,8,10,11-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5c]quinolin-11-il]propil}morfolin-4-carboxamida
30 Se disolvió N-{3-[(11S)-6-amino-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino [4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propil}morfolin-4-carboxamida (698 mg, 1,70 mmol) en 5 ml de ácido trifluoroacético y la solución se puso en un recipiente a presión. Después, se añadió óxido de platino (386 mg) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a 50 PSI (3,4 x 105 Pa). Después de 2 días, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de agente de filtro CELITE. El lecho se aclaró con una mezcla de metanol y CH2Cl2, y los
35 filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar un sirope. El sirope se repartió entre 20 ml de una solución concentrada de NH4OH y50 ml de CHCl3. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con 50 ml más de CHCl3. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con NH4OH concentrado, H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, CMA al 20%/CHCI3) dio u sólido esponjoso de color blanco. La cristalización en metanol/acetato de propilo dio
40 N-{3-[(11S)-6-amino- 2,3,4,8,10,11-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11
il]propil}morfolin-4-carboxamida (395 mg) en forma de agujas esponjosas de color blanco, p.f. 154-156 ºC. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ∃ 5,07 (d, J = = 15,8 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,55 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,22 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 1,5, 12,3 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,32-3,23 (m, 6H), 3,00-2,83 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,90-1,71 (m, 6H), 1,60 (m, 1H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) ∃ 157,8, 148,7,147,5, 145,2, 137,5,
5 125,2, 106,9, 66,5, 65,8, 65,6, 54,8, 44,0, 40,6, 32,5, 31,3, 26,5, 23,9, 23,1, 22,9; EM (IEN) m/z 415 (M + H)+; Anal, calc. para C21Η30Ν6O3·0,67Η2O: C, 59,13; H, 7,41; N, 19,70. Encontrado: C, 59,13; H, 7,61; N, 19,70.
Ejemplo 6
10 N-{3-[(11S)-6-Amino-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4.5-c]quinolin- 11-il]propil}-2-metilpropanamida
Se disolvió (11S)-11-(3-aminopropil)-10,11- dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinoIin-6-amina (190 mg,
15 0,640 mmol) en 8 ml de CH2Cl2 y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2. Se añadió trietilamina (356 ∀l, 2,56 mmol) seguido de cloruro de iso-butirilo (67 ∀l, 0,643 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de CH2Cl2 y se lavó sucesivamente con una solución saturada de NaHCO3, H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, metanol al 10%/CHCl3) dio un sólido de color blanco. La cristalización en acetato de etilo ido
20 N-{3-[(11S)-6-amino-10,11 -dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propil}-2- metilpropanamida (80 mg) en forma de un sólido de color blanco, p.f. 207-208 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 0,8, 8,3 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 0,8, 7,2, 8,0 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 1,0,7,0,8,1 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 5,09 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,26 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 2,1,12,3 Hz, 1H), 3,05 (m, 2 H), 2,21 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86
25 (d, J =6,8 Hz, 3H); EM m/z 368 (M + H)+; Anal, calc. para C20H25N5O2: C, 65,37; H, 6,86; N, 19,06. Encontrado: C, 65,14; H, 6,90; N, 18,82.
Ejemplos 7-18
30 Un reactivo de la siguiente posterior (0,11 mmol) se añadió a un tubo de ensayo que contenía una solución de (11S)-11-(3-aminopropil)-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5 -c]quinolin-6-amina (26,8 mg, 1,0 equivalentes, 0,090 mmol) y trietilamina (0,0157 ml, 0,11 mmol) en cloroformo (1 ml). El tubo de ensayo se tapó y se puso en un agitador a temperatura ambiente durante una noche (aproximadamente 18 horas). El disolvente se retiró del tubo de ensayo por centrifugación al vacío. Para los Ejemplos 11, 12,17 y 18, se añadió más cantidad de
35 cloroformo (1 ml), trietilamina (0,035 ml, 0,25 mmol) y reactivo de la tabla posterior (0,11 mmol), y cada reacción se sometió a ultrasonidos con calentamiento durante 30 minutos. El disolvente se retiró del tubo de ensayo por centrifugación al vacío. Los compuestos se purificaron por cromatografía líquida preparativa de fase inversa y alto rendimiento (HPLC prep.) usando un sistema de purificación automatizado Waters FractionLynx. Las fracciones de HPLC prep. se analizaron usando una LC/TOF-MS de Waters, y las fracciones apropiadas se evaporaron por
40 centrifugación para proporcionar la sal trifluoroacetato del compuesto deseado. La cromatografía líquida preparativa de fase inversa se realizó con un gradiente de elución no lineal de B al 5-95%, en el que A es ácido trifluoroacético al 0,05%/agua y B es ácido trifluoroacético al 0,05%/acetonitrilo. Las fracciones se recogieron por decantado selectivo de masas. La tabla muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal trifluoroacetato aislada.
Ejemplos 7-18
Ejemplo
Reactivo R Masa Medida (M+H)
7
Ninguno 298,1653
8
Cloruro de acetilo 340,1765
9
Cloruro de ciclopropanocarbonilo 366,1922
10
Cloruro de benzoílo 402,1914
11
Hidrocloruro de cloruro nicotinoílo 403,1886
12
Cloruro de dimetilsulfamoílo 405,1706
13
Cloruro de bencenosulfonilo 438,1609
14
cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfonilo 442,1660
15
Isocianato de isopropilo 383,2197
16
Isocianato de fenilo 417,2014
Ejemplo
Reactivo R Masa Medida (M+H)
17
Cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo 369,2004
18
Cloruro de 1-piperidincarbonilo 409,2348
Ejemplos 19-28
5 Se redujo (11S)-11-(3-aminopropil)-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2] imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina de acuerdo con el método del Ejemplo 3 para proporcionar dihidrocloruro de (11S)-11-(3-aminopropil)-2,3,4,8,10,11-hexahidro- 8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina. Un reactivo de la tabla posterior (0,11 mmol) se añadió a un tubo de ensayo que contenía una solución de dihidrocloruro de (11S)-11-(3-aminopropil)-2,3,4,8,10,11-hexahidro-8H- [1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina (38,5
10 mg, 1,0 equivalente, 0,10 mmol), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (0,0308 ml, 0,20 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,0269 ml, 0,15 mmol) en N,N-dimetilacetamida (DMA) (1 ml). El tubo de ensayo se tapó y se puso en un agitador a temperatura ambiente durante una noche (aproximadamente 18 horas). Se añadieron dos gotas de agua a cada tubo y el disolvente se retiró del tubo de ensayo por centrifugación al vacío. Los compuestos se purificaron por HPLC prep. de fase inversa de acuerdo con el método descrito en los Ejemplos 7-18. La tabla muestra
15 el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal trifluoroacetato aislada.
Ejemplos 19-28 Ejemplo 29
Ejemplo
Reactivo R Masa Medida (M+H)
19
Ninguno 302,1981
20
Cloruro de acetilo 344,2065
21
Cloruro ciclopropanocarbonilo 370,2263
22
Cloruro de dimetilsulfamoílo 409,2024
23
Cloruro de bencenesulfonilo 442,1925
24
Cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfonilo 446,1962
Ejemplo
Reactivo R Masa Medida (M+H)
25
Isocianato de isopropilo 387,2511
26
Isocianato de fenilo 421,2353
27
Cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo 373,2342
28
Cloruro de 1-piperidinacarbonilo 413,2669
N-{3-[(11S)-6-Amino-9-(metilsulfonil)-8,9,10,11-tetrahidropirazino[1',2':1,2] imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propilmetanosulfonamida
Parte A
10 Se disolvió éster bencílico del ácido [4-terc-butoxicarbonilamino-1S- (hidroximetil)butil]carbámico (10,97 g, 31,2 mmol) en 400 ml de CH2Cl2 y se trató con trietilamina (8,68 ml, 62,4 mmol), cloruro de metanosulfonilo (3,93 g, 34,3 mmol) y DMAP (100 mg, 0,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se trató con 200 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La
15 porción orgánica se lavó sucesivamente con una solución al 3,5% de NaH2PO4 (3 x 100 ml), H2O (100 ml) y salmuera (100 ml). La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar (2S-benciloxicarbonilamino-5-terc-butoxicarbonilamino)pentil éster del ácido metanosulfónico (13,21 g) en forma de un sólido de color rosa.
20 Parte B
Se disolvió (2,S-benciloxicarbonilamino-5-terc-butoxicarbonilamino)pentil éster del ácido metanosulfónico (13,21 g, 30,7 mmol) en 100 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) y se trató con azida sódica (2,40 g, 36,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC y se agitó en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla de reacción se concentró
25 a presión reducida para dar una espuma pegajosa de color blanco, que se disolvió en 250 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con H2O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sirope incoloro. La cromatografía (SiO2, acetato de etilo al 25-50%/hexanos) dio éster bencílico del ácido [(15-azidometil-4-terc-butoxicarbonilamino)butil]carbámico (10,13 g) en forma de un sirope incoloro.
30 Parte C
Se disolvió éster bencílico del ácido [(1S-azidometil-4-terc-butoxicarbonilamino)butil]carbámico (10,13 g, 26,9 mmol) en 200 ml de THF y la solución se trató con 5 ml de H2O. Después, se añadió trifenilfosfina (7,39 g, 28,2 mmol) y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, CMA al 33-50%/CHCl3) dio éster bencílico del ácido [(1S-aminometil-4-terc-butoxicarbonilamino)butil]carbámico (9,13 g) en forma de un sirope incoloro.
Parte D
Se disolvió éster bencílico del ácido [(1S-aminometil-4-terc-butoxicarbonilamino)butil]carbámico (9,45 g, 26,8 mmol) en 270 ml de CH2Cl2 anhidro. La solución se trató con trietilamina (7,47 ml, 53,6 mmol) y se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2. Después, se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,08 ml, 26,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución saturada de bicarbonato sódico y las capas se separaron. La porción orgánica se lavó sucesivamente con H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar éster bencílico del ácido {[4-terc-butoxicarbonilamino-1S-(metanosulfonilamino)metil]butil}carbámico (10,25 g) en forma de un sólido de color blanco.
Parte E
Se disolvió éster bencílico del ácido {[4-terc-butoxicarbonilamino-1S-(metanosulfonilamino)metil]butil}carbámico (10,25 g, 23,9 mmol) en 150 ml de metanol y la solución se puso en un recipiente a presión. Después, se añadió paladio sobre carbono (10%, 1,0 g) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a 50 PSI (3,4 x 105 Pa). Después de 7 horas, la mezcla de reacción se trató con 1,0 g más de catalizador y se continuó agitando durante una noche. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de agente de filtro CELITE. El lecho se aclaró con metanol y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar (45)-4-amino-5[(metilsulfonil)amino]pentilcarbamato de terc-butilo (6,88 g) en forma de un sólido de color blanco.
Parte F
Se disolvió (4S)-4-amino-5-[(metilsulfonil)amino]pentilcarbamato de terc-butilo (6,88 g, 23,3 mmol) en 100 ml de CH2Cl2 seco la solución se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2. Después, se añadieron trietilamina (6,49 ml, 46,6 mmol) y 4-cloro-3-nitroquinolina (4,85 g, 23,3 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un sólido de color amarillo. El sólido se trituró con 100 ml de H2O caliente con agitación. La suspensión se enfrió y se filtró para dar 12,0 g de un sólido pastoso de color amarillo. El sólido pastoso se disolvió en metanol y CHCl3 y se concentró para dar un sólido de color amarillo. Después, el sólido se agitó en 100 ml de CHCI3 caliente, se enfrió y el sólido se recogió por filtración para dar (4S)-5-[(metilsulfonil)amino]-4-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]pentilcarbamato de terc-butilo (8,00 g) en forma de un polvo de color amarillo.
Parte G
Se disolvió (4S)-5-[(metilsulfonil)amino]-4-[(3-nitroquinolin-4- il)amino]pentilcarbamato de terc-butilo (8,00 g, 17,1 mmol) en 150 ml de acetonitrilo y la solución se puso en un recipiente a presión. Después, se añadió platino sobre carbono (5%, 2,0 g) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a 50 PSI (3,4 x 105 Pa). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró entonces a través de una capa de agente de filtro CELITE. El lecho se aclaró con acetonitrilo y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar (4S)-4-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]-5-[(metilsulfonil)amino]pentilcarbamato de terc-butilo (7,13 g) en forma de una espuma naranja.
Parte H
Se disolvió (4S)-4-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]-5-[(metilsulfonil)amino] pentilcarbamato de terc-butilo (7,13 g, 16,3 mmol) en 100 ml de 1,2-dicloroetano anhidro y la solución se agitó en una atmósfera de N2. Después, se añadió hidrocloruro 2-cloroetanimidoato de etilo (7,73 g, 48,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 ºC. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se enfrió y se trató con 100 ml de una solución saturada de NaHCO3 y 200 ml de CHCl3. Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó sucesivamente con H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar (4S)-4-[2-(clorometil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-5-[(metilsulfonil)amino]pentilcarbamato de terc-butilo (8,08 g) en forma de una espuma naranja. El material en crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Parte I
Se disolvió (4S)-4-[2-(clorometil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-5- [(metilsulfonil)amino]pentilcarbamato de terc-butilo (8,08 g, 16,3 mmol) en 200 ml de CH2Cl2 y se trató con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (2,91 ml, 19,5 mmol) Después de 1 hora, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con H2O y salmuera y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, metanol al 3%/CHCl3) dio 3-[(11S)-9-(metilsulfonil)- 8,9,10,11-tetrahidropirazino[1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propilcarbamato de terc-butilo (6,16 g) en forma de una espuma de color amarillo clara.
Parte J
Se disolvió 3-[(11S)-9-(metilsulfonil)-8,9,10,11-tetrahidropirazino[1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propilcarbamato de terc-butilo (6,16 g, 13,4 mmol) en 110 ml de CH2Cl2 y se trató con MCPBA (4,05 g, 57-86% de material puro). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se trató con 100 ml de una solución al 5% de Na2CO3 y las capas se separaron. Después, la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar 3-[(11S)-9-(metilsulfonil)-5-oxido-8,9,10,11-tetrahidropirazino[1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propilcarbamato de terc-butilo (6,37 g) en forma de una espuma de color dorado.
Parte K
Se disolvió 3-[(11S)-9-(metilsulfonil)-5-oxido-8,9,10,11-tetrahidropirazino [1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propilcarbamato de terc-butilo (6,37 g, 13,4 mmol) en 120 ml de CH2Cl2 y se trató con 12 ml de una solución concentrada NH4OH. La mezcla se agitó rápidamente y después se añadió cuidadosamente cloruro de p-toluenosulfonilo (2,81 g, 14,7 mmol). Se continuó agitando rápidamente durante 3 horas. La mezcla de reacción se trató con 100 ml de CH2Cl2 y 25 ml de H2O. Las capas se separaron y la porción orgánica se lavó sucesivamente con una solución al 2% de Na2CO3 (3 x 50 ml), H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, CMA al 33%/CHCl3) dio 3-[(11S)-6-amino-9-(metilsulfonil)-8,9,10,11-tetrahidropirazino[ 1',2':1,2]imidazo[4,5 -c]quinolin-11-il]propilcarbamato de terc-butilo (5,41 g) en forma de una espuma de color naranja claro.
Parte L
Se disolvió 3-[(11S)-6-amino-9-(metilsulfonil)-8,9,10,11tetrahidropirazino[1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propilcarbamato de terc-butilo (5,41 g, 11,4 mmol) en 25 ml de etanol y se añadieron 25 ml de una solución 1,8 M de HCl en etanol se. La mezcla de reacción se calentó a 75 ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró para dar un sólido de color blanco. El sólido resultante se agitó en etanol a reflujo durante 30 minutos. La suspensión se enfrió y se filtró para dar un sólido de color blanco. El sólido se lavó con una pequeña porción de etanol frío y después se secó mediante succión para dar dihidrocloruro de (11S)-11-(3-aminopropil)-9-(metilsulfonil)-8,9,10,11-tetrahidropirazino[1',2':1,2] imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina hidrato (2,98 g) en forma de un polvo blanquecino (Anal, calc. para C17H22N6O2S2·2,0 HCl·1,0 H2O: C, 43,87; H, 5,63; N, 18,06. Encontrado: C, 43,83; H, 5,53; N, 17,99). La base libre podría prepararse disolviendo el material en una solución diluida de NH4OH y extracción en CHCI3.
Parte M
Se disolvió (11S)-11-(3-aminopropil)-9-(metilsulfonil)-8,9,10,11tetrahidropirazino[1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina (400 mg, 1,07 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2. Se añadió trietilamina (298 ∀l, 2,14 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (91 ∀l, 1,08 mmol). Después de agitar durante 60 minutos, la mezcla de reacción se trató con una solución saturada de bicarbonato sódico y 5 ml de metanol. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con metanol al 10%/CHCl3 (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 ml de salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, CMA al 50%/CHCI3) dio el material deseado en forma de un polvo de color blanco. La cristalización en acetato de propilo/metanol dio N-{3-[(11S)-6-amino-9-(metilsulfonil)-8,9,10,11-tetrahidropirazin[1',2':1,2]imidazo [4,5-c]quinolin-11-il]propilmetanosulfonamida (239 mg) en forma de un sólido de color ámbar, p.f. 224-226 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 1,0, 7,0,8,2 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 1,1,7,0,8,1 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 5,19 (m, 1H), 4,79 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 2,7,13,0 Hz, 1H),3,11 (s, 3H), 2,98 (m, 2 H), 2,93 (s, 3H), 2,00-1,65 (m, 4H); 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6) ∃ 152,1, 145,2, 143,9, 131,6, 127,1, 127,1, 126,6, 121,8, 120,7, 114,8, 54,4, 49,0, 45,2, 45,1, 42,6, 35,7, 29,7, 25,7; EM m/z 453 (M + H)+. Anal, calc. para C18H24N6O4S2·0,25 H2O: C, 47,30; H, 5,40; N, 18,39. Encontrado: C, 46,93; H, 5,00; N, 18,02.
Ejemplo 30
N-{3-[(11S)-6-amino-9-(metilsulfonil)-8,9,10,11-tetrahidropirazino[1',2':1,2]imidazo [4,5-c]quinolin-11-il]propil}morfolin-4-carboxamida
Se suspendió dihidrocloruro de (11S)-11-(3-aminopropil)-9-(metilsulfonil)8,9,10,11-tetrahidropirazino[1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina hidrato (465 mg, 1,00 mmol) en 20 ml de CH2Cl2 y 10 la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2. Se añadió trietilamina (696 ∀l, 5,0 mmol) seguido de cloruro de morfolinacarbonilo (128 ∀l, 1,10 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se trató con DBU (448 ∀l, 3,0 mmol) y 83 ∀l más de cloruro de morfolinacarbonilo, y se continuó agitando a 0 ºC durante 4 horas. Se añadieron 50 ∀l más de cloruro de morfolinacarbonilo y se continuó agitando a 0 ºC durante una noche. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución saturada de bicarbonato sódico y 5 ml de metanol. Las capas 15 se separaron y la capa orgánica se lavó sucesivamente con H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, CMA al 50%/CHCI3) dio el material deseado en forma de un sólido de color blanco con una impureza menor. La cromatografía en columna adicional (metanol al 15-20%/CHCl3) dio el producto purificado en forma de un sólido de color blanco. La cristalización en acetato de propilo/metanol dio N-{-3-[(11S)-6-amino-9-(metilsulfonil)-8,9,10,11
20 -tetrahidropirazino[1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propil}morfolin-4- carboxamida (293 mg) en forma de un sólido de color blanco, p.f. 175-176 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 1,0, 7,2, 8,2 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 1,1, 7,1, 8,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 6,52 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,77 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 3,56 (dd, J =3,0,13,0 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 4,8 Hz, 4H),3,13 (s, 3H), 3,01-3,17 (m, 6 H), 2,00-1,56 (m, 4H); 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6) ∃ 157,9, 152,1,
25 145,2, 143,9, 131,6, 127,1, 127,0, 126,7, 121,7, 120,5, 114,8, 66,2, 54,7, 45,2, 45,1, 44,1, 35,7, 29,8, 26,2; EM m/z 488 (M + H)+. Anal, calc. para C22H29N7O4S·0,4 H2O: C, 53,40; H, 6,07; N, 19,82. Encontrado: C, 53,68; H, 6,15; N, 19,42.
Ejemplo 31
30 N-{3-[(11S)-6-Amino-9-(metilsulfonil)-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidropirazino[1',2':1,2] imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propil}metanosulfonamida
35 Parte A
Se disolvió dihidrocloruro de (11S)-11-(3-aminopropil)-9-(metilsulfonil)- 8,9,10,11-tetrahidropirazino[1',2':1,2] imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina hidrato (1,30 g, 2,80 mmol) en 10 ml de ácido trifluoroacético y la solución se puso en un recipiente a presión. Después, se añadió óxido de platino (635 mg) y la mezcla de reacción se agitó en una
atmósfera de H2 a 50 PSI (3,4 x 105 Pa). Después de 2 días, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de agente de filtro CELITE. El lecho se aclaró con etanol y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se concentró tres veces con HCl 2 N en etanol para dar un sólido de color blanco. El sólido de color blanco se trató con HCl caliente 2 N en etanol y la solución se dejó enfriar, dejando un sólido de color blanco. El sólido
5 se aisló por filtración, se enjuagó con etanol y se secó al vacío a 80 ºC para dar dihidrocloruro (11S)-11-(3-aminopropil)-9-(metilsulfonil)- 1,2,3,4,8,9,10,11-octahidropirazino[1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina hidrato (800 mg) en forma de un polvo blanquecino. Anal, calc. para C17H22N6O2S2·2,0 HCl·1,5 H2O: C, 42,68; H, 6,53; N, 17,57. Encontrado: C, 42,86; H, 6,56; N, 16,96.
10 Parte B
Se disolvió dihidrocloruro de (11S)-11-(3-aminopropil)-9-(metilsulfonil)1,2,3,4,8,9,10,11-octahidropirazino[1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina hidrato (235 mg, 0,49 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2. Se añadieron trietilamina (362 ∀l, 2,60 mmol) 15 y DBU (155 ∀l, 1,04 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (40 ∀l, 0,57 mmol). Después de agitar durante 90 minutos, la mezcla de reacción se trató con 20 ∀l más de cloruro de metanosulfonilo y la reacción se agitó durante una noche. Se añadieron 40 ∀l más de cloruro de metanosulfonilo y se continuó agitando durante 4 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de bicarbonato sódico y 50 ml de metanol al 10%/CHCl3. La capa orgánica se lavó sucesivamente con H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a 20 presión reducida. La cromatografía (SiO2, CMA al 50%/CHCI3) dio el material deseado en forma de un polvo de color amarillo claro. La cristalización en acetato de propilo/metanol dio N-{3-[(11S)-6-amino-9(metilsulfonil)-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidropirazino[1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11- il]propil}metanosulfonamida (239 mg) en forma de cristales de color amarillo claro, p.f. 148-153 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,02 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,65 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H),3,90 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,42 (m,
25 1H), 3,11 (s, 3H), 3,10-2,80 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 1,86-1,55 (m, 8H); 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6) ∃ 149,5, 146,6, 143,4, 137,2, 125,2, 105,7, 53,9, 45,2, 45,0, 42,5, 35,5, 32,4, 31,2, 25,9, 23,1, 23,0; EM m/z 457 (M + H)+. Anal, calc. para C18H28N6O4S2·0,70 H2O: C, 46,08; H, 6,32; N, 17,91. Encontrado: C, 45,77; H, 6,29; N, 18,11.
Ejemplo 32
30 N-{3-[(11S)-6-Amino-9-(metilsulfonil)-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidropirazino[1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propil}m orfolin-4-carboxamida
35 Se disolvió dihidrocloruro de (11S)-11-(3-aminopropil)-9-(metilsulfonil)- 1,2,3,4,8,9,10,11-octahidropirazino [1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina hidrato (300 mg, 0,63 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2. Se añadieron trietilamina (463 ∀l, 3,33 mmol) y DBU (199 ∀l, 1,33 mmol) seguido de cloruro de morfolin carbonilo (232 ∀l, 2,00 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se
40 trató con una solución saturada de bicarbonato sódico y 50 ml de metanol al 10%/CHCl3. La capa orgánica se lavó sucesivamente con H2O y salmuera. La porción orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cromatografía (SiO2, CMA al 50%/CHCI3) dio el material deseado en forma en forma de un sólido de color amarillo claro. Una segunda cromatografía en columna (7:2:0,25 de CHCl3/MeOH/H2O) dio N-{3-[(11S)-6-amino-9-(metilsulfonil)-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidropirazino[1',2':1,2]
45 imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]propil}morfolin-4-carboxamida (112 mg) en forma de un polvo blanquecino, p.f. 149-160 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dd) ∃ 6,57 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,65 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 12,8 Hz, 1H),3,52(m, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,12-2,80 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 1,90-1,52 (m, 8H); 13CRMN (125 MHz, DMSO-d6) ∃ 158,0, 149,6, 146,5, 143,4, 137,2, 125,2, 105,6, 66,3, 54,2, 45,2, 45,0, 44,2, 35,5, 32,4, 31,4, 26,2, 23,1, 23,0; EM m/z 492 (M + H)+. Anal, calc. para C22H33N7O4S·0,7 H2O:
50 C, 52,41; H, 6,88; N, 19,45. Encontrado: C, 52,40; H, 6,86; N, 19,34.
Ejemplos 33-53
Un reactivo de la tabla posterior (0,11 mmol, 1,1 equivalentes) se añadió a un tubo de ensayo que contenía una
5 solución de dihidrocloruro de (11S)-11-(3-aminopropil)-9-(metilsulfonil)-8,9,10,11-tetrahidropirazino[1',2':1,2] imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina (45,5 mg, 0,10 mmol), DBU (0,029 ml, 0,20 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,0255 ml, 0,15 mmol) en DMA (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se añadieron dos gotas de agua a cada tubo y el disolvente se retiró por centrifugación al vacío. Los ejemplos se purificaron por HPLC prep. de acuerdo con el método descrito en los Ejemplos 7-18. La tabla muestra el reactivo usado para cada ejemplo,
10 la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal trifluoroacetato aislada.
Ejemplos 33-53
Ejemplo
Reactivo R Masa Medida (M+H)
33
Ninguno 375,1603
34
Cloruro de acetilo 417,1710
35
Cloroformiato de metilo 433,1676
36
Cloruro de ciclopropanocarbonilo 443,1876
37
Cloruro de benzoílo 479,1887
38
Cloruro de isonicotinoílo 480,1812
39
Cloruro de nicotinoílo 480,1840
40
Cloruro de trans-2-fenil-1-ciclopropanocarbonilo 519,2158
41
Cloruro de metanosulfonilo 453,1391
42
Cloruro de isopropilsulfonilo 481,1698
Ejemplo
Reactivo R Masa Medida (M+H)
43
Cloruro de dimetilsulfamoílo 482,1630
44
Cloruro de bencenesulfonilo 515,1536
45
Cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfonilo 519,1589
46
Cloruro de alfa-toluenosulfonilo 529,1715
47
Isocianato de metilo 432,1826
48
Isocianato de isopropilo 460,2087
49
Isocianato de fenilo 494,1966
50
Cloruro N,N-dimetilcarbamoílo 446,1991
51
Cloruro de 1-piperidinacarbonilo 486,2288
52
Cloruro 4-morfolinilcarbonilo 488,2088
53
Cloruro de 4-metil-1-piperazinacarbonilo 501,2392
Ejemplos 54-66
Se trató dihidrocloruro de (11S)-11-(3-aminopropil)-9-(metilsulfonil)1,2,3,4,8,9,10,11-octahidropirazino[1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina hidrato de acuerdo con la reacción y métodos de purificación descritos en los Ejemplos 19-28. La tabla muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal trifluoroacetato aislada.
Ejemplos 54 -66
Ejemplo
Reactivo R Masa Medida (M+H)
54
Ninguno 379,1901
55
Cloruro de acetilo 421,2023
56
Cloruro de ciclopropanocarbonilo 447,2181
57
Cloruro de benzoílo 483,2187
58
Cloruro de nicotinoílo 484,2116
59
Cloruro de metanosulfonilo 457,1705
60
Cloruro de dimetilsulfamoílo 486,1987
61
Cloruro de bencenesulfonilo 519,1887
62
Cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfonilo 523,1916
63
Isocianato de isopropilo 464,2440
64
Isocianato de fenilo 498,2281
65
Cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo 450,2285
66
Cloruro de 1-piperidinacarbonilo 490,2587
Ejemplos 67-71 (no dentro de las reivindicaciones)
Los métodos descritos en los Ejemplos 1 a 4 y 6 se siguieron usando el enantiómero opuesto del reactivo pertinente descrito en esos ejemplos. La tabla siguiente muestra la estructura del compuesto resultante y sus datos de caracterización.
Ej.
Estructura forma p.f. (ºC) Anal.
67
Agujas blanquecinas 285-288 Calc. para C15Hl7N5O3S: C, 51,86; H, 4,93; N, 20,16. Encontrado: C, 49,43; H, 4,45; N, 19,37.
68
Agujas blanquecinas 249,5250 Calc. para C17H21N5O3S: C, 54,38; H, 5,64; N, 18,65. Encontrado: C, 54,31; H, 5,75; N, 18,64.
69
Agujas de color blanco 200- 201 Calc. para C17H25N5O3S: C, 53,81; H, 6,64; N, 18,45. Encontrado: C, 53,69; H, 6,82; N, 18,39.
70
Agujas blanquecinas 221-222 Calc. para C21H26N6O3: C, 61,45; H, 6,38; N, 20,47. Encontrado: C, 60,15; H, 6,42; N, 20,27.
71
Agujas de color blanco 204,5206 Calc. para C20H25N5O2: C, 65,37; H, 6,86; N, 19,06. Encontrado: C, 65,03; H, 6,96; N, 18,76.
Ejemplos 72-82 (no dentro de las reivindicaciones)
Los métodos descritos en los Ejemplos 7-18 se siguieron usando (11R)-11-(3-aminopropil)-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c] quinolin-6-amina, preparada de acuerdo con una modificación del método del Ejemplo 2, como el material de partida. La tabla muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante y la masa exacta observada para la sal trifluoroacetato aislada.
Ejemplos 72 - .82
Ejemplo
Reactivo R Masa Medida (M+H)
72
Ninguno 298,1651
73
Cloruro de acetilo 340,1747
74
Cloruro de ciclopropanocarbonilo 366,1944
75
Cloruro de benzoílo 402,1909
76
Cloruro nicotinoílo hidrocloruro 403,1892
77
Cloruro de dimetilsulfamoílo 405,1727
78
Cloruro de bencenosulfonilo 438,1579
79
Isocianato de isopropilo 383,2189
80
Isocianato de fenilo 417,2045
81
Cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo 369,2041
82
Cloruro de 1-piperidinacarbonilo 409,2319
Ejemplo 83 (11R)-11-[(Metiltio)metil]-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo [4,5-c]quinolin-6-amina
Parte A
10 Se añadió gota a gota clorotrifenilmetano (265 g, 950 mmol) disuelto en 750 ml de diclorometano a una solución agitada de hidrocloruro de metil éster de L-serina (148 g, 950 mmol) y trietilamina (260 ml, 1900 mmol) en 1,5 l de CH2CI2 a 0 ºC. La solución turbia de color amarillo se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para retirar los sólidos y el filtrado se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite se concentró a partir de acetonitrilo y
15 después se agitó en hexano hasta que se formó un precipitado. El sólido resultante se filtró para proporcionar 310 g de N-tritril-L-serinato de metilo en forma de un polvo blanquecino.
Parte B
20 Se disolvió N-tritil-L-serinato de metilo (136 g, 376 mmol) en DMF (230 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla agitada de NaH (dispersión en aceite al 60%, 30,0 g, 752 mmol) y bromuro de bencilo (67,0 ml, 564 mmol) en 700 ml de DMF a 0 ºC. La suspensión de color blanco resultante se agitó a 0 ºC durante 1 hora, seguido de la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo repetidamente con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con H2O y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se
25 concentraron a presión reducida para dar 137 g de O-bencil-N-tritil-L-trioninato de metilo en forma de un aceite turbio.
Parte C
Se disolvió O-bencil-N-tritil-L-trioninato de metilo (137 g, 304 mmol) en una cantidad mínima de Et2O y se añadió gota
30 a gota a una mezcla de hidruro de litio y aluminio (12,0 g, 333 mmol) y Et2O (1,5 l) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0 ºC. Después, se añadió cuidadosamente acetato de etilo a la mezcla de reacción a 0 ºC hasta que no se observó más desprendimiento de gas y después la mezcla de reacción se trató con metanol hasta que no se observó más desprendimiento de gas. Después, la mezcla de reacción se trató secuencialmente con H2O (12 ml), una solución acuosa 6 M de NaOH (12 ml) y H2O (36 ml) y se agitó durante 30 minutos. La suspensión resultante se filtró a
35 través de una capa de agente de filtro CELITE. El lecho se aclaró repetidamente con Et2O y los filtrados combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para dar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en 90 ml de metanol y se trató con HCl 4 M en dioxano (227 ml, 908 mmol). La solución homogénea resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido de color amarillo se agitó en Et2O (500 ml) y se filtró para dar 43 g de hidrocloruro de
40 (2R)-2-amino-3-(benciloxi)propan-1-ol en forma de un sólido cristalino de color blanco.
Parte D
Se añadió 4-cloro-3-nitroquinolina (41,0 g, 197 mmol) a una mezcla de hidrocloruro de
45 (2R)-2-amino-3-(benciloxi)propan-1-ol (43,0 g, 197 mmol) y trietilamina (69,0 ml, 494 mmol) disuelta en 985 ml de CH2Cl2 a 0 ºC. La mezcla de color amarillo resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido se agitó en H2O (100 ml) y se filtró para dar 57 g de (2R)-3-(benciloxi)-2-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]propan-1-ol en forma de un sólido de color amarillo brillante.
50 Parte E
Se disolvió (2R)-3-(benciloxi)-2-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]propan-1-ol (31 g, 87 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (810 ml) y alcohol isopropílico (90 ml) y la solución se puso en un recipiente a presión. Después, se añadió platino 55 sobre carbono (5%, 3,1 g) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a 48 PSI (3,3 x 105 Pa). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de agente de filtro CELITE. El lecho se aclaró con acetonitrilo y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para dar
(2R)-2-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]-3-(benciloxi)propan-1-ol (28 g) en forma de un aceite de color naranja.
Parte F
Se añadió cloruro de cloroacetilo (14,8 ml, 186 mol) a una mezcla de (2R)-2-[(3aminoquinolin-4-il)amino]-3-(benciloxi)propan-1-ol (28 g, 86 mmol) y trietilamina (12,0 ml, 86,5 mmol) disuelta en 432 ml de CH2Cl2 a 0 ºC. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido oleoso oscuro resultante se trató con ácido acético (400 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el ácido acético se retiró a presión reducida. El aceite de color pardo oscuro resultante se concentró a partir de tolueno (2 x) y después a partir de etanol para proporcionar un aceite de color pardo oscuro. El aceite se disolvió en una mezcla de etanol (400 ml) y agua (60 ml), y se trató con carbonato potásico (60 g). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC y se agitó durante 1 hora. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite oscuro. La cromatografía (SiO2, CMA al 0-30%/CHCl3) dio 17 g de (11S)-11-[(benciloxi)metil]-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c] quinolina en forma de un aceite de color pardo claro.
Parte G
Una solución de (11S)-11-[(benciloxi)metil]-10,11-dihidro-8H- [1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolina (3,7 g, 10 mmol) disuelta en CHCI3 se trató con mCPBA (pureza 50%, 4,8 g, 13 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después, se añadieron NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y H2O (50 ml) a la reacción y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más cantidad de CHCl3. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color negro. El aceite se disolvió en metanol (53 ml) y se trató con una solución concentrada de NH4OH (3,6 ml, 53 mmol). La solución se agitó y se añadió cuidadosamente cloruro de bencenosulfonilo (2,9 ml, 53 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de añadir más cantidad de solución concentrada de NH4OH (3,6 ml, 53 mmol) y cloruro bencenosulfonilo (2,9 ml, 53 mmol). La agitación se continuó durante 18 horas y después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material resultante con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y H2O (50 ml) y después se extrajo con CHCl3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color pardo. El aceite se trató con Et2O y la mezcla se agitó hasta que se formó un precipitado. El sólido se aisló por filtración para dar 3,1 g de (11S)-11-[(benciloxi)metil]-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo [4,5-c]quinolin-6- amina en forma de un sólido de color castaño.
Parte H
Se añadió (11S)-11-[(benciloxi)metil]-10,11-dihidro-8H- [1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina (4,5 g, 12 mmol) a una mezcla de metanol (177 ml) y cloruro de acetilo (1,3 ml, 19 mmol) en un recipiente a presión. Después, se añadió paladio sobre carbono (10%, 900 mg) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 a 48 PSI (3,3 x 105 Pa). Después de 4 días, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de agente de filtro CELITE. El lecho se aclaró con metanol, los filtrados combinados se trataron con 2 ml de una solución acuosa al 50% de NaOH y la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite oleoso. La cromatografía (SiO2, CMA al 0-30%/CHCl3) proporcionó un aceite que se concentró con acetonitrilo para dar 1,6 g de [(11S)-6-amino-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]metanol en forma de un sólido de color castaño.
Parte I
Se añadió cloruro de tionilo puro (1,5 ml, 20,7 mmol) a [(11S)-6-amino-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-11-il]metanol (280 mg, 1,03 mmol). La mezcla de reacción casi homogénea de color amarillo se calentó a 70 ºC durante 2 horas y se volvió de color rojo oscuro. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. Mientras se mantenía la temperatura a 0 ºC, el pH de la mezcla se llevó a 14 con NaOH acuoso al 50%. La suspensión de color blanco resultante se extrajo con CHCl3. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar una espuma de color castaño. La espuma de color castaño se suspendió con acetonitrilo y se filtró para dar 185 mg de (11R)-11-(clorometil)-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina en forma de un sólido de color blanco.
Parte J
Se añadió metil tiolato sódico (140 mg, 2,0 mmol) a una solución de (11R)-11(clorometil)-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina (300 mg, 1,0 mmol) disuelta en 5 ml de DMF. La reacción se calentó a 80 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con 25 ml de H2O. El sólido resultante se aisló por filtración para dar 150 mg
de (11R)-11-[(metiltio)metil]-10,11-dihidro-8H- [1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina en forma de un
sólido de color blanco. Después, el filtrado restante se extrajo con CHCl3 y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se
filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite se purificó por cromatografía
(SiO2, CMA al 0-30%/CHCI3) y el material aislado se suspendió en acetonitrilo y se filtró para proporcionar 100 mg más
5 del producto deseado en forma de un sólido de color blanco, p.f. 105-108 ºC. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 7,92 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,1 y 8,4 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 1,2, 6,8 y 8,3 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 1,2, 7,0 y 8,4 Hz, 1H),
6,59 (s, 2H), 5,13-5,19 (m, 1H), 5,09 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,12 (d a, J =
13 Hz, 1H), 2,93-3,0 (m, 2H); 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6) ∃ 151,8, 145,0, 144,6, 131,1,126,6, 126,3, 126,2 121,0,
120,0, 114,3, 64,7, 64,5, 53,3, 34,6,15,5; EM (APCI) m/z 301 (M + H)+. Anal, calc. para C15H16N4OS: C, 59,98; H, 5,37; 10 N, 18,65. Encontrado: C, 59,69; H, 5,28; N, 18,88.
Ejemplo 84
(11R)-11-[(metilsulfonil)metil]-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo [4,5-c]quinolin-6-amina 15
Una solución de (11R)-11-[(metiltio)metil]-10,11-dihidro-8H- [1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amina (640
mg, 2,1 mmol) disuelta en 10 ml de CHCl3 se enfrió a 0 ºC y se trató con MCPBA (pureza del 50%,1,2 g, 4,3 mmol). La 20 mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción de color pardo claro
resultante se trató con una solución acuosa 2 N de Na2CO3, se diluyó con agua y se extrajo con CHCl3. La capa
orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y después se concentró a presión reducida para dar un aceite de color pardo.
La cromatografía (SiO2, CMA al 0-30%/CHCl3) dio el producto deseado en forma de un aceite. El aceite se suspendió
en acetonitrilo para producir un sólido que se aisló por filtración para dar 250 mg del compuesto del título en forma de 25 un sólido de color blanco, p.f. 158-161 ºC. 1H RMN(300 MHz3 DMSO-d6) ∃ 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,45 (ddd, J = 1,4, 7,0 y 8,4 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 1,2,7,0,8,1 Hz, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,59 (d a, J = 11,2 Hz, 1H),
5,13(d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,59 (d ,J = 12,3 Hz, 1H), 4,19 (d a, J = 12,5 Hz31H), 4,00 (dd, J =
11,2, 14,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 13,9 Hz, 1H); 13C RMN (125 MHz3 DMSO-d6) ∃ 152,1, 145,4, 145,2, 131,3, 127,2,
126,8, 126,5, 121,7, 120,9, 114,8, 66,1, 65,2, 53,3, 49,2, 42,6; EM (APCI) m/z 333 (M + H)+. Anal, calc. para 30 C15H16N4O3S·0,5 H2O: C, 52,77; H, 5,02; N, 16,41. Encontrado: C, 52,54; H, 4,85; N, 16,41.
Ejemplo 85
(11R)-11-(Fenoximetil)-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo [4,5-c]quinolin-6-amina 35
Se suspendió [(11S)-6-amino-10,11-dihidro-8H-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo [4,5-c]quinolin-11-il]metanol (358 mg, 1,32 mmol) en 10 ml de THF seco y se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2. Después, se añadieron trifenilfosfina (383 40 mg, 1,46 mmol) y fenol (137 mg, 1,46 mmol) y la suspensión de color blanco se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 287 ∀l, 1,46 mmol). Después de 1,5 horas, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc después CMA al 10-30%/CHCl3) para dar un sólido de color blanco. Una segunda cromatografía en columna (SiO2, CMA al 45 0-20%/CHCl3) dio el producto en forma de un sólido vidrioso. El sólido se agitó en Et2O y se filtró para dar 62 mg del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco, p.f. 189-195 ºC. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ∃ 7,94 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,22 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,02 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 12,3, 2,7 Hz, 1H); EM (IEN) 347 m/z (M + H)+.
5 Compuestos Ejemplares (Fórmulas IIIb a IIId y IVb a IVd están dentro de las reivindicaciones)
Ciertos compuestos ejemplares, incluyendo algunos de los que se han descrito anteriormente en los Ejemplos, tienen las siguientes Fórmulas (IIIb, IVb, Vb, VIb o VIIb) y los siguientes sustituyentes X1 y R1b, en los que cada línea de la tabla coincide con la Fórmula IIIb, IVb, Vb, VIb o VIIb para representar una realización específica.
X1
R1b
-CH2
-NH-S(O)2-CH3
-CH2
-CH2
-NH-C(O)-CH(CH3)2
-CH2
-NH-C(O)-CH3
-CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-NH-S(O)2-N(CH3)2
X1
R1b
-CH2
-CH2
-CH2
-NH-C(O)-NH-CH(CH3)2
-CH2
-CH2
-NH-C(O)-N(CH3)2
-CH2
-(CH2)3
-NH-S(O)2-CH3
-(CH2)3
-(CH2)3
-NH-C(O)-CH(CH3)2
-(CH2)3
-NH-C(O)-CH3
-(CH2)3
-(CH2)3
-(CH2)3
-(CH2)3
-NH-S(O)2-N(CH3)2
-(CH2)3
X1
R1b
-(CH2)3
-(CH2)3
-NH-C(O)-NH-CH(CH3)2
-(CH2)3
-(CH2)3
-NH-C(O)-N(CH3)2
-(CH2)3-
Ciertos compuestos Ejemplares, incluyendo algunos de los que se han descrito anteriormente en los Ejemplos,
tienen las siguientes Fórmulas (IIIb, IVb, Vb, VIb o VIIb,) y los siguientes sustituyentes X1 y R1b, en los que cada línea
de la tabla coincide con la Fórmula IIIb, IVb, Vb, VIb o VIIb para representar una realización
X1
R1b
-(CH2)2
-NH-S(O)2-CH3
-(CH2)2
-(CH2)2
-NH-C(O)-CH(CH3)2
-(CH2)2
-NH-C(O)-CH3
X1
R1b
-(CH2)2
-(CH2)2
-(CH2)2
-(CH2)2
-NH-S(O)2-N(CH3)2
-(CH2)2
-(CH2)2
-(CH2)2
-NH-C(O)-NH-CH(CH3)2
-(CH2)2
-(CH2)2
-NH-C(O)-N(CH3)2
-(CH2)2-
Ciertos compuestos ejemplares, incluyendo algunos de los que se han descrito anteriormente en los Ejemplos,
tienen las siguientes Fórmulas (IIIc, IVc o Vc) y los siguientes sustituyentes X1 y R1b, en los que cada línea de la tabla
coincide con la Fórmula IIIc, IVc o Vc para representar una realización específica.
X1
R1b
enlace
-S(O)2-CH3
enlace
enlace
-C(O)-CH(CH3)2
enlace
-C(O)-CH3
enlace
enlace
enlace
enlace
-S(O)2-N(CH3)2
enlace
enlace
enlace
-C(O)-NH-CH(CH3)2
enlace
enlace
-C(O)-N(CH3)2
enlace
-CH2
-S(O)2-CH3
X1
R1b
-CH2
-CH2
-C(O)-CH(CH3)2
-CH2
-C(O)-CH3
-CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-S(O)2-N(CH3)2
-CH2
-CH2
-CH2
-C(O)-NH-CH(CH3)2
-CH2
-CH2
-C(O)-N(CH3)2
-CH2-
Ciertos compuestos, incluyendo algunos de los que se han descrito anteriormente en los Ejemplos, tienen las
siguientes Fórmulas (IIId, IVd o Vd) y los siguientes sustituyentes X1 y R1b, en los que cada línea de la tabla coincide
con la Fórmula IIId, IVd o Vd para representar una realización específica.
X1
R1b-1
-CH2
-S(O)2-CH3
-CH2
-CH2
-C(O)-CH(CH3)2
-CH2
-C(O)-CH3
-CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-S(O)2-N(CH3)2
-CH2
-CH2
-CH2
-C(O)-NH-CH(CH3)2
-CH2
-CH2
-C(O)-N(CH3)2
-CH2
-(CH2)2
-S(O)2-CH3
X1
R1b-1
-(CH2)2
-(CH2)2
-C(O)-CH(CH3)2
-(CH2)2
-C(O)-CH3
-(CH2)2
-(CH2)2
-(CH2)2
-(CH2)2
-S(O)2-N(CH3)2
-(CH2)2
-(CH2)2
-(CH2)2
-C(O)-NH-CH(CH3)2
-(CH2)2
-(CH2)2
-C(O)-N(CH3)2
-(CH2)2-
Inducción de citocinas en células humanas
Usando el método descrito a continuación, se ha encontrado que los compuestos de la invención, 5 particularmente los compuestos o sales de las Fórmulas III y IV, en las que Z es –O-, inducen la biosíntesis de citocinas cuando se someten a ensayo.
Para evaluar la inducción de citocinas se usó un sistema de células sanguíneas humanas in vitro. La actividad se basó en la medición del interferón (!) y del factor de necrosis tumoral (!) (IFN-! y TNF-!, respectivamente) secretados en
10 medio de cultivo, como describen Testerman et al. en "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (septiembre, 1995).
Preparación de células sanguíneas para cultivo
15 Se recogió sangre completa de donantes humanos sanos por venopunción en tubos de tipo vacutainer o jeringas que contenían EDTA. Las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) se separaron de la sangre completa por centrifugación en gradiente de densidad usando HISTOPAQUE-1077 (Sigma, St. Louis, MO) o Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway, NJ). La sangre se diluyó a una proporción de 1:1 con Solución Salina Tamponada con Fosfato de Dulbecco (DPBS, siglas en inglés) o Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS, siglas en
inglés). Como alternativa, la sangre completa se colocó en tubos de vidrio poroso de centrífuga Accuspin (Sigma) o LeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL) que contenían medio en gradiente de densidad. La capa de CMSP se recogió y se lavó dos veces con DPBS o HBSS y se re-suspendió a 4 x 106 células/ml en RPMI completo. La suspensión de CMSP se añadió a placas de cultivo tisular estériles de fondo plano de 96 pocillos que contenían un volumen igual de medio completo RPMI que contenía el compuesto de ensayo.
Preparación de compuestos
Los compuestos se disolvieron en dimetil sulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO no debe superar una concentración final del 1% para la adición a los pocillos de cultivo. Los compuestos se sometieron generalmente a ensayo a concentraciones que variaban de 30-0,014 ∀M. Los controles incluyeron muestras de células solo con medio, muestras de células solo con DMSO (sin compuesto), y muestras de células con el compuesto de referencia.
Incubación
La solución del compuesto de ensayo se añadió a 60 ∀M al primer pocillo que contenía RPMI completo y en los pocillos se realizaron diluciones en serie con factor de dilución 3. Después, la suspensión de CMSP se añadió a los pocillos en un volumen igual, llevando las concentraciones del compuesto de ensayo al intervalo deseado (normalmente 30-0,014 ∀M). La concentración final de suspensión de CMSP era de 2 x 106 células/ml. Las placas se cubrieron con tapas de plástico estériles, se mezclaron ligeramente y después se incubaron durante 18 a 24 horas a 37 ºC en una atmósfera con dióxido de carbono al 5%.
Separación
Después de la incubación, las placas se centrifugaron durante 10 minutos a 1000 rpm (aproximadamente 200 x g) a 4 ºC. El sobrenadante de cultivo acelular se retiró y se transfirió a tubos de polipropileno estériles. Las muestras se mantuvieron de -30 a -70 ºC hasta análisis. Las muestras se analizaron para IFN-! por ELISA y para TNF-! por Ensayo IGEN/BioVeris.
Análisis del interferón (!) y del Factor (!) de Necrosis Tumoral
La concentración de IFN-! se determinó con un ELISA de tipo sándwich colorimétrico multisubtipo humano (Número de Catálogo 41105) de PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ. Los resultados se expresan en pg/ml.
La concentración de TNF-! se determinó por Inmunoensayo ORIGEN M-Series y la lectura se realizó en un analizador IGEN M-8 de BioVeris Corporation, anteriormente conocido como IGEN International, Gaithersburg, MD. El inmunoensayo usa un par de anticuerpos de captura y detección del TNF-! humano (Números de Catálogo AHC3419 y AHC3712) de Biosource International, Camarillo, CA. Los resultados se expresan en pg/ml.
Datos y análisis del ensayo
En total, el resultado de los datos del ensayo consiste en valores de concentración de TNF-! y de IFN-! (eje y) en función de la concentración del compuesto (eje x).
El análisis de los datos tiene dos etapas. En primer lugar, de cada lectura se resta la mayor de la medias de DMSO (pocillos control con DMSO) o el fondo experimental (normalmente 20 pg/ml para IFN-! y 40 pg/ml para TNF-!). Si de la resta de fondo se produce cualquier valor negativo, la lectura se indica como “*”, y se indica como no fiable desde el punto de vista detectable. En cálculos y estadísticas posteriores, “*”, se trata como un cero. En segundo lugar, todos los valores restados del fondo se multiplican por una sola proporción de ajuste para reducir el experimento a un experimento de variabilidad. La proporción de ajuste es el área del compuesto de referencia en el nuevo experimento divido entre el área esperada del compuesto de referencia basándose en los 61 experimentos anteriores (lecturas no ajustadas). Esta da como resultado el aumento de escala de la lectura (eje y) para los nuevos datos sin cambiar la forma de la curva de respuesta a la dosis. El compuesto de referencia usado es hidrato de 2-[4-amino-2-etoximetil-6,7,8,9-tetrahidro-!,!-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ii]etanol (Patente de Estados Unidos Nº 5.352.784; Ejemplo 91) y el área esperada es la suma de los valores de dosis medios de los 61 experimentos anteriores.
La concentración eficaz mínima se calcula basándose en los resultados restados del fondo, ajustados a la referencia, para un experimento y compuesto determinados. La concentración eficaz mínima (∀molar) es la más baja de las concentraciones del compuesto sometido a ensayo que induce una respuesta sobre una concentración de citocina fija para la citocina sometida a ensayo (normalmente 20 pg/ml para IFN-! y 40 pg/ml para TNF-!). La respuesta máxima es la cantidad máxima de citocina (pg/ml) producida en la respuesta a la dosis.
Inducción de citocinas en células humanas
(Exploración de Alto Rendimiento)
El método de ensayo de INDUCCIÓN DE CITOCINAS EN CÉLULAS HUMANAS descrito anteriormente se modificó de la siguiente manera para la exploración de alto rendimiento.
Preparación de células sanguíneas para el cultivo
Se recogió sangre completa de donantes humanos sanos por venopunción en tubos de tipo vacutainer o jeringas que contenían EDTA. Las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) se separaron de la sangre completa por centrifugación en gradiente de densidad usando HISTOPAQUE-1077 (Sigma, St. Louis, MO) o Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway, NJ). La sangre completa se colocó en tubos de vidrio poroso de centrífuga Accuspin (Sigma) o LeucoSep (Greiner Bio-One, Inc., Longwood, FL) que contenían medio en gradiente de densidad. La capa de CMSP se recogió y se lavó dos veces con DPBS o HBSS y se re-suspendió a 4 x 106 células/ml en RPMI completo (2 veces la densidad celular final). La suspensión de CMSP se añadió a placas de cultivo tisular estériles de fondo plano de 96 pocillos.
Preparación de compuestos
Los compuestos se disolvieron en dimetil sulfóxido (DMSO). Los compuestos se sometieron generalmente a ensayo a concentraciones que variaban de 30-0,014 ∀M. Los controles incluyeron muestras de células solo con medio, muestras de células solo con DMSO (sin compuesto), y muestras de células con un compuesto de referencia hidrato de 2-[4-amino-2-etoximetil-6,7,8,9-tetrahidro-!,!-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etanol (Patente de Estados Unidos Nº 5.352.784; Ejemplo 91) en cada placa. La solución del compuesto de ensayo se añadió a 7,5 mM al primer pocillo de una placa de dosificación y se realizaron diluciones en serie con factor de dilución 3 para las 7 concentraciones posteriores en DMSO. Después, a las diluciones del compuesto de ensayo, se añadió medio completo RPMI para alcanzar una concentración final del compuesto de 2 veces mayor (60 – 0,028 ∀M) que el intervalo de concentración final sometido a ensayo.
Incubación
Después, a los pocillos que contenían la suspensión de CMSP se añadió la solución con el compuesto, llevando las concentraciones del compuesto de ensayo al intervalo deseado (normalmente 30-0,014 ∀M) y la concentración de DMSO al 0,4%. La concentración final de la suspensión de CMSP era de 2 x 106 células/ml. Las placas se cubrieron con tapas de plástico estériles, se mezclaron ligeramente y después se incubaron durante 18 a 24 horas a 37 ºC en una atmósfera con dióxido de carbono al 5%.
Separación
Después de la incubación las placas se centrifugaron durante 10 minutos a 1000 rpm (aproximadamente 2000 g) a 4 ºC. Placas 4-plex Human Panel MSD MULTI-SPOT de 96 pocillos se revistieron previamente con los anticuerpos de captura apropiados por MesoScale Discovery, Inc. (MSD, Gaithersburg, MD). Los sobrenadantes del cultivo acelular se retiraron y se transfirieron a placas MSD. Las muestras recientes se sometieron a ensayo típicamente, aunque estas pudieron mantenerse a una temperatura de -30 a -70 ºC hasta análisis.
Análisis de Interferón ! y del Factor ! de Necrosis Tumoral
Placas MSD MULTI-SPOT contenían en cada pocillo anticuerpos de captura para TNF-! humano e IFN-! humano que se habían revestido previamente sobre manchas específicas. Cada pocillo contenía cuatro manchas: una mancha (MSD), de anticuerpo de captura de TNF-! humano, una mancha de anticuerpo de captura de IFN-! humano (PBL Biomedical Laboratories, Piscataway, NJ) y dos manchas de albúmina de suero bovina inactiva. El par de anticuerpos de captura y detección de TNF-! humano es de MesoScale Discovery. El anticuerpo de subtipo múltiple de IFN-! humano (PBL Biomedical Laboratories) captura todos los subtipos de IFN-! excepto IFN-! F (IFNA21). Los patrones consisten en TNF-! humano recombinante (R&D Systems, Minneapolis, MN) e IFN-! (PBL Biomedical Laboratories). Las muestras y los patrones separados se añadieron en el momento del análisis a cada placa MSD. Se usaron dos anticuerpos de detección de IFN-! humano (Cat. Nos. 21112 & 21100, PBL) en una proporción de dos a uno (peso:peso) entre sí para determinar las concentraciones de IFN-!. Los anticuerpos de detección específicos de citocina se marcaron con el reactivo SULFO-TAG (MSD). Después de añadir a los pocillos los anticuerpos de detección marcados con SULFO-TAG, se leyó cada uno de los niveles electroquimioluminiscentes de los pocillos usando el LECTOR SECTOR HTS READER de MSD. Los resultados se expresan en pg/ml después del cálculo con patrones de citocina conocidos.
Datos y análisis del ensayo.
En total, el resultado de los datos del ensayo consiste en valores de concentración de TNF-! y de IFN-! (eje y) en función de la concentración del compuesto (eje x).
Se realizó un escalado de tipo placa dentro de un experimento dado orientado a reducir la variabilidad placa a placa asociada dentro del mismo experimento. En primer lugar, de cada lectura, se sustrajo la mayor de la media de DMSO (pocillos control DMSO) o el fondo experimental (normalmente 20 pg/ml para IFN-! y 40 pg/ml para TNF-!). Los valores negativos que podían resultar de la sustracción del fondo se ajustaron a cero. Cada placa, dentro de un experimento determinado, tenía un compuesto de referencia que servía como un control. Este control se usó para calcular un área bajo la curva media esperada a lo largo de todas las placas en el ensayo. Se calculó un factor de escalado de tipo placa para cada placa como una proporción del área del compuesto de referencia sobre la placa particular con respecto al área media esperada para todo el experimento. Los datos de cada placa se multiplicaron después por el factor de escalado de tipo placa para todas las placas. Solamente se indicaron los datos de las placas que llevaban un factor de escalado de entre 0,5 y 2,0 (para ambas citocinas, IFN-!, TNF-!). Los datos de las placas con factores de escalado fuera del intervalo anteriormente mencionado se volvieron a someter a ensayo hasta llevar factores de escalado dentro del intervalo mencionado anteriormente. El método anterior produce un escalado de los valores de y sin modificar la forma de la curva. El compuesto de referencia usado es hidrato de 2-[4-amino-2-etoximetil-6,7,8,9-tetrahidro-!,!-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etanol (Patente de Estados Unidos Nº 5.352.784; Ejemplo 91). El área media esperada es el área media a través de todas las placas que son parte de un experimento determinado.
También se realizó un segundo escalado para reducir la variabilidad inter-experimento (a lo largo de experimentos múltiples). Todos los valores de fondo sustraídos se multiplicaron por una sola proporción de ajuste para disminuir la variabilidad de experimento a experimento. La proporción de ajuste es el área del compuesto de referencia en el nuevo experimento dividido por el área esperada del compuesto de referencia basándose en un promedio de experimentos previos (lecturas no ajustadas). Esto da como resultado el escalado de la lectura (eje y) para los nuevos datos sin cambiar la forma de la curva de respuesta a la dosis. El compuesto de referencia usado es hidrato de 2-[4-amino-2-etoximetil-6,7,8,9-tetrahidro-!,!-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etanol (Patente de Estados Unidos Nº 5.352.784; Ejemplo 91) y el área esperada es la suma es la suma de los valores de dosis medios de un promedio de experimentos previos.
La concentración eficaz mínima se calcula basándose en los resultados sustraídos del fondo, ajustados a la referencia, para un experimento y compuesto determinados. La concentración eficaz mínima (∀molar) es la más baja de las concentraciones del compuesto sometido a ensayo que induce una respuesta sobre una concentración fija de citocina para la citocina sometida a ensayo (normalmente 20 pg/ml para IFN-! y 40 pg/ml para TNF-!). La respuesta máxima es la cantidad máxima de citocina (pg/ml) producida en la respuesta a la dosis.
Determinados compuestos de la invención, particularmente los compuestos o sales de Fórmulas III y IV, en las que Z es -N(-Y-R2)-, pueden modular la biosíntesis de citocinas inhibiendo la producción del factor ! de necrosis tumoral (TNF-!) cuando se someten a ensayo usando el método descrito a continuación.
Inhibición de tnf- en células de ratón
Para evaluar la capacidad de los compuestos para inhibir la producción del factor ! de necrosis tumoral (TNF-!) después de la estimulación por lipopolisacárido (LPS) se usó la línea celular de macrófago de ratón Raw 264.7.
Ensayo de concentración sencillo:
Preparación de células sanguíneas para cultivo
Se recogieron células Raw (ATCC) raspando suavemente y después se contaron. La suspensión celular se llevó a 3 x 105 células/ml en RPMI con suero bovino fetal al 10% (FBS). La suspensión celular (100 ∀l) se añadió a placas de cultivo tisular estériles de fondo plano de 96 pocillos (Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ). La concentración final de las células era de 3 x 104 células/pocillo. Las placas se incubaron durante 3 horas. Antes de la adición del compuesto de ensayo el medio se reemplazó con medio RPMI incoloro con FBS al 3%.
Preparación de compuestos
Los compuestos se disolvieron en dimetil sulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO no debe exceder una concentración final de 1% para la adición a los pocillos de cultivo. Los compuestos se sometieron a ensayo a 5∀M. Se diluyó LPS (lipopolisacárido de Salmonella typhimurium, Sigma-Aldrich) con RPMI incoloro a la concentración CE70 , medido por un ensayo de respuesta a la dosis.
Incubación
A cada pocillo se añadió una solución de compuesto de ensayo (1 ∀l). Las placas se mezclaron en un agitador de placa de microtitulación durante 1 minuto y después se colocaron en una incubadora. Veinte minutos después se añadió la solución de LPS (1 ∀l, concentración CE70 %10 ng/ml) y las placas se mezclaron durante 1 minuto en un agitador. Las placas se incubaron durante 18 a 24 horas a 37 ºC en una atmósfera con dióxido de carbono al 5%.
Análisis de TNF-!
Después de la incubación el sobrenadante se retiró con una pipeta. La concentración de TNF-! se determinó por ELISA usando un kit para TNF-! de ratón (de Biosource International, Camarillo, CA). Los resultados se expresaron en pg/ml. La expresión de TNF-! después de estimulación solo con LPS se consideró como una respuesta al 100%.
Ensayo de respuesta a la dosis:
Preparación de células sanguíneas para cultivo.
Se recogieron células Raw (ATCC) raspando suavemente y después se contaron. La suspensión celular se llevó a 4 x 105 células/ml en RPMI con FBS al 10%. La suspensión celular (250 ∀l) se añadió a placas de cultivo tisular estériles de fondo plano de 48 pocillos (Costar, Cambridge, MA). La concentración final de las células era de 1 x 105 células/pocillo. Las placas se incubaron durante 3 horas. Antes de la adición del compuesto de ensayo el medio se reemplazó con medio RPMI incoloro con FBS al 3%.
Preparación de compuestos
Los compuesto se disolvieron en dimetil sulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO no debe exceder una concentración final del 1% para la adición a los pocillos de cultivo. Los compuestos se sometieron a ensayo a 0,03, 0,1, 0,3, 1,3, 5 y 10 ∀M. El LPS (Lipopolisacárido de Salmonella typhimurium, Sigma-Aldrich) se diluyó con RPMI incoloro a la concentración CE70, medido por ensayo de respuesta a la dosis.
Incubación
A cada pocillo se añadió una solución del compuesto de ensayo (200 ∀l). Las placas se mezclaron en un agitador de placa de microtitulación durante 1 minuto y después se colocaron en una incubadora. Veinte minutos después se añadió la solución de LPS (200 ∀l, concentración CE70 %10 ng/ml) y las placas se mezclaron durante 1 minuto en un agitador. Las placas se incubaron durante 18 a 24 horas a 37 ºC en una atmósfera con dióxido de carbono al 5%.
Análisis de TNF-!
Después de la incubación el sobrenadante se retiró con una pipeta. La concentración de TNF-! se determinó por ELISA usando un kit para TNF-! de ratón (de Biosource International, Camarillo, CA). Los resultados se expresaron en pg/ml. La expresión de TNF-! después de estimulación solo con LPS se consideró como una respuesta al 100%.
Debe entenderse que las realizaciones y los ejemplos ilustrativos, expuestos en el presente documento, no pretenden limitar indebidamente la presente invención y que tales ejemplos y realizaciones solo se presentan a modo de ejemplo pretendiendo el ámbito de la invención limitarse únicamente por las reivindicaciones expuestas en el presente documento de la siguiente manera.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la Formula II o IV
    en las que:
    X es un enlace
    10 X' es un alquileno C1.
    Z se selecciona entre el grupo que consiste en-O- y -N(-Y-R2)-;
    15 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    -X1-Y-R4, -X1-Y-X''-Y1-R4 y -X1-R5;
    20 X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O- y opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o metoxi;
    X" se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y
    25 heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-;
    Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
    30 un enlace, -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-,
    35 -C(R6)-N(R8)-C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-S(O)2- y -C(R6)-O-;
    Y' se selecciona entre el grupo que consiste en:
    40 -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-,
    45 -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-,
    50 -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-,
    55 -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-, o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo;
    10 alcoxi; alquiltio; alcanoílo; alcanoiloxi; alcoxicarbonilo; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; ariltio; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; y, en el caso de arilo, metilendioxi;
    15 R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
    o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo;
    20 alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;
    R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: 25
    R6 se selecciona entre el grupo que consiste en =O y =S; 30 R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, hidroxi-alquilenilo C1-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C1-10, aril-alquilenilo C1-10 y heteroaril-alquilenilo C1-10;
    R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8;
    5 A se selecciona entre el grupo que consiste en-CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(-Q-R4)-; A' se selecciona entre el grupo que consiste en-O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)-y -CH2-; Q se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-,
    10 -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- y -C(R6)-N(OR9)-; V se selecciona entre el grupo que consiste en-C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; W se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y
    15 a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea <7; con la condición de que X1 también pueda ser un enlace cuando: 20Y' esté enlazado a X1 e Y' sea -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
    en las que V es -C(R6)-, o
    R5 está enlazado a X) y R5 es
    en la que V es -C(R6)- o
    30 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y el prefijo "alq.-", a menos que se indique otra cosa, incluyen grupos de cadena lineal y ramificada, y grupos cíclicos, y estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, conteniendo los grupos alquenilo alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono.
    35 2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en la que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-.
  2. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 de la Fórmula III:
    en la que:
    X es un enlace
    X' es un alquileno C1
    Z se selecciona entre el grupo que consiste en-O- y -N(-Y-R2)-;
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    -X1-Y'-R4, -X1-Y1-X''-Y'-R4 y -X1-R5;
    X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O- y opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi o metoxi;
    X" se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno y heterociclileno, en el que los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados por arileno, heteroarileno o heterociclileno y opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-;
    Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
    un enlace, -S(O)2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(R8)-C(R6)-, -C(R6)-N(R8)-S(O)2-y -C(R6)-O-;
    Y' se selecciona entre el grupo que consiste en:
    -O-, -S(O)0-2-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-O-, -O-C(R6)-, -O-C(O)-O-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -O-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -O-N(R8)-Q-, -O-N=C(R4)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
    R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y 5 heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
    o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; alquiltio; alcanoílo; alcanoiloxi; alcoxicarbonilo; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; ariltio; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino;
    10 alquilamino; dialquilamino; (dialquilamino)alquilenoxi; en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo; y, en el caso de arilo, metilendioxi;
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y 15 heterociclilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquiloenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo y heterociclilo pueden estar sin sustituir
    o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo; alcoxi; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalcoxi; halógeno; nitro; hidroxi; mercapto; ciano; arilo; ariloxi; arilalquilenoxi; heteroarilo; heteroariloxi; heteroarilalquilenoxi; heterociclilo; amino; alquilamino; dialquilamino;
    20 (dialquilamino)alquilenoxi; y, en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo, oxo;
    R5 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    R6 se selecciona entre el grupo que consiste en =O y =S;
    30 R7 es alquileno C2-7; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-20, hidroxi-alquilenilo C1-10, alcoxi C1-10-alquilenilo C1-10, aril-alquilenilo C1-10 y heteroaril-alquilenilo C1-10;
    35 R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R10 es alquileno C3-8;
    A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)0-2- y -N(-Q-R4)-;
    A' se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S(O)0-2-, -N(-Q-R4)- y -CH2-;
    5 Q se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(O)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(O)2-N(R8)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-S- y -C(R6)-N(OR9)-;
    V se selecciona entre el grupo que consiste en -C(R6)-, -O-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)- y -S(O)2-; 10 W se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(O)- y -S(O)2-; y
    a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea <7; con la condición de que X1 también pueda ser un enlace cuando: 15 Y' está enlazado a X1 e Y' es -C(R6)-, -C(R6)-O-, -C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, -C(=N-O-R8)-, -CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-,
    en las que V es -C(R6)- o
    R5 está enlazado a X1 y R5 es
    en la que V es -C(R6)- o 25
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 4. El compuesto o sal de la reivindicación 3, en el que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno y
    alquenileno, en el que el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-. 30
  4. 5.
    El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es -O-.
  5. 6.
    El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es -X1-Y'-R4.
    35 7. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es -X1-R5.
  6. 8.
    El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X1 es alquileno C1-4.
  7. 9.
    El compuesto o sal de la reivindicación 6, en el que Y' es -S-, -S(O)2- o N(R8)-Q-, en el que Q es un enlace, -S(O)2-,
    40 -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R8)-, -C(S)-N(R8)-o -S(O)2-N(R8)-; cada R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 y alcoxi C1-4-alquilo C1-4; y R4 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que alquilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo y dialquilamino.
  8. 10.
    El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 7 u 8 como dependientes de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 7, en las que R5 es
  9. 11.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un transportador farmacéuticamente aceptable.
  10. 12.
    Un compuesto o una composición farmacéutica para su uso en la inducción de la biosíntesis de citocinas en un
    5 animal, administrando al animal una cantidad eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o la composición farmacéutica de la reivindicación 11 que comprende un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  11. 13. Un compuesto o una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad viral en un animal
    10 que lo necesite, administrando al animal, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o la composición farmacéutica de la reivindicación 11 que comprende un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  12. 14. Un compuesto o una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica en un
    15 animal que lo necesite, administrando al animal, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o la composición farmacéutica de la reivindicación 11 que comprende un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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US69725605P 2005-07-07 2005-07-07
US697256P 2005-07-07
PCT/US2005/047297 WO2006083440A2 (en) 2004-12-30 2005-12-29 Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2392648T3 true ES2392648T3 (es) 2012-12-12

Family

ID=36777701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05857242T Active ES2392648T3 (es) 2004-12-30 2005-12-29 Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado

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US (2) US8034938B2 (es)
EP (1) EP1831221B1 (es)
JP (1) JP5313502B2 (es)
AU (1) AU2005326708C1 (es)
CA (1) CA2594674C (es)
ES (1) ES2392648T3 (es)
WO (1) WO2006083440A2 (es)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
BRPI0412902A (pt) 2003-08-12 2006-09-26 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por oxima
CA2536136C (en) 2003-08-27 2012-10-30 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
AU2004270201A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
NZ546274A (en) 2003-10-03 2009-12-24 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analags thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
WO2005048933A2 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
AU2004293078B2 (en) 2003-11-25 2012-01-19 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066169A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7943609B2 (en) * 2004-12-30 2011-05-17 3M Innovative Proprerties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds
ES2392648T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
WO2007120121A2 (en) 2005-02-09 2007-10-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
US20080318998A1 (en) * 2005-02-09 2008-12-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines
EP1846405A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods
WO2006091394A2 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
JP2008531568A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン
CA2598656A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
EP1851224A2 (en) * 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
CA2598437A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
EP1922317A4 (en) 2005-09-09 2009-04-15 Coley Pharm Group Inc N- {2-Ý4-AMINO-2- (ETHOXYMETHYL) -1H-IMIDAZOÝ4,5-CQUINOLIN-1-YL-1,1-DIMETHYLTHYL} METHANESULFONAMIDE AMIDE AND CARBAMATE DERIVATIVES AND RELATED METHODS
AU2006311871B2 (en) * 2005-11-04 2011-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
WO2007106852A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused[1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
WO2008030511A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
US8507507B2 (en) 2009-10-22 2013-08-13 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
LT2606047T (lt) 2010-08-17 2017-04-10 3M Innovative Properties Company Imuninio atsako modifikatoriaus junginio lipidizuotos kompozicijos, sudėtys ir būdai
AU2012261959B2 (en) 2011-06-03 2015-12-03 Solventum Intellectual Properties Company Hydrazino 1H-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
CN103582496B (zh) 2011-06-03 2016-05-11 3M创新有限公司 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物
EP3756669A1 (en) 2013-01-07 2020-12-30 The Trustees of the University of Pennsylvania Compositions for use for treating cutaneous t cell lymphoma
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
CN109641920A (zh) * 2016-08-26 2019-04-16 3M创新有限公司 由胍基基团取代的稠合[1,2]咪唑并[4,5-c]环化合物
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
JP2021516045A (ja) 2018-02-28 2021-07-01 ファイザー・インク Ｉｌ−１５バリアントおよびその使用
TWI803637B (zh) 2018-05-23 2023-06-01 美商輝瑞大藥廠 特異性針對gucy2c之抗體及其用途
AU2019274654B2 (en) 2018-05-23 2023-07-20 Pfizer Inc. Antibodies specific for CD3 and uses thereof
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
WO2021124073A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Pfizer Inc. Antibodies specific for cd47, pd-l1, and uses thereof
TW202216779A (zh) 2020-07-17 2022-05-01 美商輝瑞股份有限公司 治療性抗體類和彼等之用途

Family Cites Families (339)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
DE1645976A1 (de) 1966-06-18 1971-01-21 Ajinomoto Kk Verfahren zur Herstellung von Adenosin und 2',3'-O-Isopropylidenadenosin
ZA704419B (en) 1969-07-21 1971-04-28 Ici Australia Ltd Injectable aqueous solutions of tetramisole
US3692907A (en) 1970-10-27 1972-09-19 Richardson Merrell Inc Treating viral infections with bis-basic ethers and thioethers of fluorenone and fluorene and pharmaceutical compositons of the same
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
US4006237A (en) 1973-10-11 1977-02-01 Beecham Group Limited Tetrahydrocarbostyril derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis
US3891660A (en) 1974-02-07 1975-06-24 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1H-imidazo{8 4,5-c{9 pyridine-7-carboxylic acids and esters
US3899508A (en) 1974-04-12 1975-08-12 Lilly Co Eli 5-(2-Aminophenyl)pyrazole-3-carboxylic acids and esters thereof
DE2423389A1 (de) 1974-05-14 1975-12-04 Hoechst Ag Arzneimittel mit psychotroper wirkung und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6016438B2 (ja) 1976-10-14 1985-04-25 ウェルファイド株式会社 イミダゾキノリン誘導体
US4381344A (en) 1980-04-25 1983-04-26 Burroughs Wellcome Co. Process for producing deoxyribosides using bacterial phosphorylase
DE3204126A1 (de) 1982-02-06 1983-08-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pyrazoloxazine, -thiazine, -chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4758574A (en) 1982-05-03 1988-07-19 Eli Lilly And Company 2-phenylimidazio (4,5-c) pyridines
US4563525A (en) 1983-05-31 1986-01-07 Ici Americas Inc. Process for preparing pyrazolopyridine compounds
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
CA1271477A (en) 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
JPS61112075A (ja) 1984-11-05 1986-05-30 Shionogi & Co Ltd チエニルピラゾロキノリン誘導体
US4593821A (en) 1985-04-25 1986-06-10 Laros Equipment Company, Inc. Belt separator for blow molding parts
US4668686A (en) 1985-04-25 1987-05-26 Bristol-Myers Company Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
US4698346A (en) 1985-05-08 1987-10-06 Usv Pharmaceutical Corporation Thiazolo[5,4-h]quinoline compounds useful as anti-allergy agents
US4826830A (en) 1985-07-31 1989-05-02 Jui Han Topical application of glyciphosphoramide
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
HU197019B (en) 1985-11-12 1989-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
US4837378A (en) 1986-01-15 1989-06-06 Curatek Pharmaceuticals, Inc. Topical metronidazole formulations and therapeutic uses thereof
JPS6310787A (ja) 1986-03-06 1988-01-18 Takeda Chem Ind Ltd ヌクレオシド類縁体、その製造法および抗ウイルス剤
US4775674A (en) 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
CA1287061C (en) 1986-06-27 1991-07-30 Roche Holding Ltd. Pyridine ethanolamine derivatives
US5500228A (en) 1987-05-26 1996-03-19 American Cyanamid Company Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease
US4880779A (en) 1987-07-31 1989-11-14 Research Corporation Technologies, Inc. Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus
US4774339A (en) 1987-08-10 1988-09-27 Molecular Probes, Inc. Chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes
JPH01180156A (ja) 1988-01-12 1989-07-18 Nec Corp パケットスイッチング回路
US5536743A (en) 1988-01-15 1996-07-16 Curatek Pharmaceuticals Limited Partnership Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5736553A (en) 1988-12-15 1998-04-07 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo 4,5-C!quinolin-4-amine
DE69029212T2 (de) 1989-02-27 1997-05-22 Riker Laboratories Inc 4-Amino-1H-Imidazo(4,5-c)chinoline als antivirale Mittel
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5750134A (en) 1989-11-03 1998-05-12 Riker Laboratories, Inc. Bioadhesive composition and patch
CA2071897A1 (en) 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
US5274113A (en) 1991-11-01 1993-12-28 Molecular Probes, Inc. Long wavelength chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes and conjugates
JP2635212B2 (ja) 1990-04-30 1997-07-30 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド アラキドン酸代謝のオリゴヌクレオチド変調
EP0461040A1 (fr) 1990-06-08 1991-12-11 Roussel Uclaf Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP2660086B2 (ja) 1990-07-03 1997-10-08 明治製菓株式会社 脳及び心機能障害改善剤
DE69108920T2 (de) 1990-10-05 1995-11-30 Minnesota Mining & Mfg Verfahren zur herstellung von imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen.
MX9203481A (es) 1990-10-18 1992-07-01 Minnesota Mining & Mfg Formulaciones.
US5248782A (en) 1990-12-18 1993-09-28 Molecular Probes, Inc. Long wavelength heteroaryl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
JPH04327587A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ６’−ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンａ誘導体、その製造法およびその用途
US5187288A (en) 1991-05-22 1993-02-16 Molecular Probes, Inc. Ethenyl-substituted dipyrrometheneboron difluoride dyes and their synthesis
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
TW300219B (es) 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
PH31245A (en) 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
US5378848A (en) 1992-02-12 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
DK0641192T3 (da) 1992-05-18 1998-03-02 Minnesota Mining & Mfg Anordning til transmucosal lægemiddelafgivelse
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US6608201B2 (en) 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
AU679511B2 (en) 1993-03-17 1997-07-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
DE4309969A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Bayer Ag Substituierte heteroanellierte Imidazole
EP0622681B1 (en) 1993-04-27 1997-10-01 Agfa-Gevaert N.V. Process for incorporation of a water-insoluble substance into a hydrophilic layer
EP0708772B1 (en) 1993-07-15 2000-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CA2131680C (en) 1993-09-17 2006-11-07 Gerhard Stucky Process for preparing imidazopyridine derivatives
US5837809A (en) 1995-08-11 1998-11-17 Oregon Health Sciences University Mammalian opioid receptor ligand and uses
JPH07163368A (ja) 1993-12-15 1995-06-27 Hayashibara Biochem Lab Inc 組換えｄｎａとその組換えｄｎａを含む形質転換体
TW574214B (en) 1994-06-08 2004-02-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
EP1167379A3 (en) 1994-07-15 2004-09-08 University Of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
US5612377A (en) 1994-08-04 1997-03-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of inhibiting leukotriene biosynthesis
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
GB9420168D0 (en) 1994-10-06 1994-11-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5571819A (en) 1994-11-22 1996-11-05 Sabb; Annmarie L. Imidazopyridines as muscarinic agents
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US6071949A (en) 1995-03-14 2000-06-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
FR2732605B1 (fr) 1995-04-07 1997-05-16 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition destinee a l'induction d'une reponse immunitaire mucosale
US5766789A (en) 1995-09-29 1998-06-16 Energetics Systems Corporation Electrical energy devices
DK0778277T3 (da) 1995-12-08 2003-10-27 Pfizer Substituerede heterocycliske derivater som CRF antagonister
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
US5939047A (en) 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US5861268A (en) 1996-05-23 1999-01-19 Biomide Investment Limited Partnership Method for induction of tumor cell apoptosis with chemical inhibitors targeted to 12-lipoxygenase
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
DE69731823T2 (de) 1996-07-03 2005-12-15 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Neue purinderivate
US6387938B1 (en) 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
KR100518903B1 (ko) 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
EP0894797A4 (en) 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
US6406705B1 (en) 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US6426334B1 (en) 1997-04-30 2002-07-30 Hybridon, Inc. Oligonucleotide mediated specific cytokine induction and reduction of tumor growth in a mammal
US6303347B1 (en) 1997-05-08 2001-10-16 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6113918A (en) 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6339068B1 (en) 1997-05-20 2002-01-15 University Of Iowa Research Foundation Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols
US6123957A (en) 1997-07-16 2000-09-26 Jernberg; Gary R. Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues
US6077349A (en) 1997-08-20 2000-06-20 Sony Corporation Method and apparatus for manufacturing disc-shaped recording medium
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6329381B1 (en) 1997-11-28 2001-12-11 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Heterocyclic compounds
US6121323A (en) 1997-12-03 2000-09-19 3M Innovative Properties Company Bishydroxyureas
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
US6114058A (en) 1998-05-26 2000-09-05 Siemens Westinghouse Power Corporation Iron aluminide alloy container for solid oxide fuel cells
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
US5962636A (en) 1998-08-12 1999-10-05 Amgen Canada Inc. Peptides capable of modulating inflammatory heart disease
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
IL144028A0 (en) 1999-01-08 2002-04-21 3M Innovative Properties Co Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
EP1495758A3 (en) 1999-01-08 2005-04-13 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6294271B1 (en) 1999-02-12 2001-09-25 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Flip-chip type semiconductor device sealing material and flip-chip type semiconductor device
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
JP2002541810A (ja) 1999-04-12 2002-12-10 レキシコン ジェネティックス インコーポレーテッド 新規リポキシゲナーゼタンパク質およびそれをコードするポリヌクレオチド
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
JP5268214B2 (ja) 1999-08-13 2013-08-21 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヌクレオシドの位置的修飾によるオリゴヌクレオチドＣｐＧ−媒体免疫刺激の変調
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
NZ518401A (en) 1999-10-29 2004-01-30 Nektar Therapeutics Dry powder compositions having improved dispersivity
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6313156B1 (en) 1999-12-23 2001-11-06 Icos Corporation Thiazole compounds as cyclic-AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20040023870A1 (en) 2000-01-21 2004-02-05 Douglas Dedera Methods of therapy and diagnosis using targeting of cells that express toll-like receptor proteins
GB0001704D0 (en) 2000-01-25 2000-03-15 Glaxo Group Ltd Protein
EP1256582A1 (en) 2000-02-09 2002-11-13 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 1h-imidazopyridine derivatives
WO2001070663A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
US20010046968A1 (en) 2000-03-23 2001-11-29 Zagon Ian S. Opioid growth factor modulates angiogenesis
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
KR20020082898A (ko) 2000-03-30 2002-10-31 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 축합 이미다조피리딘 유도체의 신규 제조 방법 및 신규결정형
DE10020465A1 (de) 2000-04-26 2001-11-08 Osram Opto Semiconductors Gmbh Strahlungsemittierendes Halbleiterbauelement mit Lumineszenzkonversionselement
AU2001264753A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 46638, a putative family member of human lipoxygenase
DE10029580C1 (de) 2000-06-15 2002-01-10 Ferton Holding Sa Vorrichtung zum Entfernen von Körpersteinen mit einem intrakorporalen Lithotripter
US6387383B1 (en) 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
US6900016B1 (en) 2000-09-08 2005-05-31 Applera Corporation Polymorphisms in known genes associated with inflammatory autoimmune disease, methods of detection and uses thereof
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
AU2001291096A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Coley Pharmaceutical Gmbh Process for high throughput screening of CpG-based immuno-agonist/antagonist
GB0023008D0 (en) 2000-09-20 2000-11-01 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
EP1342799B1 (en) 2000-12-07 2007-01-17 Aoyama Seisakusho Co., Ltd. Method for baking steel parts
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74593C2 (en) 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
JP2005500510A (ja) 2000-12-08 2005-01-06 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー インターフェロンαを選択的に誘導する化合物を同定するための選別法
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
JP2008531580A (ja) 2000-12-08 2008-08-14 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾因子の標的化送達のための組成物および方法
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
KR100455713B1 (ko) 2001-01-29 2004-11-06 호남석유화학 주식회사 올레핀 중합용 다중핵 메탈로센 촉매 및 이를 이용한중합방법
US20020182274A1 (en) 2001-03-21 2002-12-05 Kung-Ming Lu Methods for inhibiting cancer growth, reducing infection and promoting general health with a fermented soy extract
EP1386923B1 (en) 2001-04-17 2008-08-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel adenine derivatives
DE60141773D1 (de) 2001-04-20 2010-05-20 Inst Systems Biology Toll-ähnlichen-rezeptor-5-liganden und verwendungsverfahren
US20020193729A1 (en) 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
US6627639B2 (en) 2001-04-26 2003-09-30 Wyeth Uses for indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino-[2,3-e]indole
US7226928B2 (en) 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
US6756399B2 (en) 2001-06-29 2004-06-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors and PPAR ligands as anti-cancer therapeutic and intervention agents
US6987187B2 (en) 2001-07-16 2006-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Process for preparation of amidine derivatives
US20030133913A1 (en) 2001-08-30 2003-07-17 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
ES2367422T3 (es) 2001-10-09 2011-11-03 Amgen Inc. Derivados de imidazol como agentes antiinflamatorios.
EP1478371A4 (en) 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHODS AND PRODUCTS FOR ENHANCING IMMUNE RESPONSES USING IMIDAZOQUINOLINE COMPOUND
DK1719511T3 (da) 2001-11-16 2009-04-14 Coley Pharm Group Inc N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methansulfonamid, en farmaceutisk sammensætning omfattende samme, og anvendelse deraf
EP1455789A4 (en) 2001-11-17 2008-02-13 Martinez Colon Maria IMIQUIMOD THERAPIES
KR100718371B1 (ko) 2001-11-27 2007-05-14 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 ３-β-Ｄ-리보푸라노실티아졸로[４,５-ｄ]피리디민누클레오시드 및 이의 용도
CA2467828C (en) 2001-11-29 2011-10-04 3M Innovative Properties Company Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6775514B2 (en) 2002-01-11 2004-08-10 Xerox Corporation Substrate size monitoring system for use in copier/printers
US6525028B1 (en) 2002-02-04 2003-02-25 Corixa Corporation Immunoeffector compounds
US20050281813A1 (en) 2002-02-14 2005-12-22 Nuvelo, Inc. Methods of therapy and diagnosis using targeting of cells that express toll-like receptor proteins
EP1478327B1 (en) 2002-02-22 2015-04-29 Meda AB Method of reducing and treating uvb-induced immunosuppression
ATE491471T1 (de) 2002-03-19 2011-01-15 Powderject Res Ltd Adjuvantien für dns impstoffe basierend auf imidazochinoline
US20030185835A1 (en) 2002-03-19 2003-10-02 Braun Ralph P. Adjuvant for vaccines
NZ535952A (en) 2002-04-04 2009-01-31 Coley Pharm Gmbh Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides
JP4723239B2 (ja) 2002-04-30 2011-07-13 ユニジェン・インコーポレーテッド 治療剤としての遊離−ｂ−環フラボノイド類とフラバン類との混合物の製剤
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
EP1513524A4 (en) 2002-06-07 2008-09-03 3M Innovative Properties Co WITH ETHER SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDINE
CA2493227A1 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Biogal Gyogyszergyar Rt. Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via1h-imidazo [4,5-c]quinolin-4-phthalimide intermediates
EP1539752B1 (en) 2002-07-26 2007-03-21 TEVA Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via novel imidazo[4,5-c]quinolin-4-cyano and 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-carboxamide intermediates
DK1545597T3 (da) 2002-08-15 2011-01-31 3M Innovative Properties Co Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons
EP1542688A4 (en) 2002-09-26 2010-06-02 3M Innovative Properties Co 1H-imidazo dimers
CA2502429A1 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Amgen Inc. Antiinflammation agents
US20040166137A1 (en) 2002-11-08 2004-08-26 Lackey John William Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
WO2004053057A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004053452A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
US7091214B2 (en) 2002-12-20 2006-08-15 3M Innovative Properties Co. Aryl substituted Imidazoquinolines
US7387271B2 (en) 2002-12-30 2008-06-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
EP1601365A4 (en) 2003-03-04 2009-11-11 3M Innovative Properties Co PROPHYLACTIC TREATMENT OF UV-INDUCED EPIDERMAL NEOPLASIA
MY140539A (en) 2003-03-07 2009-12-31 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolines
US7163947B2 (en) 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
JP2006520245A (ja) 2003-03-13 2006-09-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 入れ墨の除去方法
US8426457B2 (en) 2003-03-13 2013-04-23 Medicis Pharmaceutical Corporation Methods of improving skin quality
WO2004080293A2 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
JP2006523452A (ja) 2003-03-25 2006-10-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 共通のＴｏｌｌ様受容体を通じて媒介される細胞活性の選択的活性化
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
US7923560B2 (en) 2003-04-10 2011-04-12 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US20040214851A1 (en) 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
US6943255B2 (en) 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
AR044466A1 (es) 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
JP2007524615A (ja) 2003-06-20 2007-08-30 コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー 低分子トール様レセプター（ｔｌｒ）アンタゴニスト
MY157827A (en) 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
US20050106300A1 (en) 2003-06-30 2005-05-19 Purdue Research Foundation Method for producing a material having an increased solubility in alcohol
EP1651035A2 (en) 2003-07-31 2006-05-03 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
CN1852711A (zh) 2003-08-05 2006-10-25 3M创新有限公司 使用免疫响应调节化合物的传染病预防
BRPI0412902A (pt) 2003-08-12 2006-09-26 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por oxima
EP2939693A1 (en) 2003-08-14 2015-11-04 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
JP2007504145A (ja) 2003-08-25 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
AU2004268616B2 (en) 2003-08-25 2010-10-07 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
CA2536136C (en) 2003-08-27 2012-10-30 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
EP1663222A4 (en) 2003-09-02 2008-05-21 3M Innovative Properties Co METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
US7576068B2 (en) 2003-09-05 2009-08-18 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Administration of TLR7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis C virus
GB0321615D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
US20050059072A1 (en) 2003-09-17 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR gene expression
WO2005033049A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
NZ546274A (en) 2003-10-03 2009-12-24 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analags thereof
US20090075980A1 (en) 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20050239733A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Sequence requirements for inhibitory oligonucleotides
US20050096259A1 (en) 2003-10-31 2005-05-05 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
ITMI20032121A1 (it) 2003-11-04 2005-05-05 Dinamite Dipharma Spa In Forma Abbr Eviata Dipharm Procedimento per la preparazione di imiquimod e suoi intermedi
US8598192B2 (en) 2003-11-14 2013-12-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazoquinolines
WO2005048933A2 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
CU23404A1 (es) 2003-11-19 2009-08-04 Ct Ingenieria Genetica Biotech Polisacáridos capsulares de neisseria meningitidis como inmunopotenciadores mucosales y formulaciones resultantes
CA2546117A1 (en) 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
WO2005051324A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
AU2004293078B2 (en) 2003-11-25 2012-01-19 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
JP2007513165A (ja) 2003-12-02 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物を含む併用薬および治療方法
US20050226878A1 (en) 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
TW200533352A (en) 2003-12-04 2005-10-16 3M Innovative Properties Co Sulfone substituted imidazo ring ethers
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CN1922178A (zh) * 2003-12-29 2007-02-28 3M创新有限公司 哌嗪、[1, 4 ]二氮杂环庚烷([1,4]diazepane ) 、[1, 4 ]二氮杂环辛烷([1, 4]diazocane)、和[1,5]二氮杂环辛烷([1,5] diazocane) 稠合的咪唑并环化合物
EP1699398A4 (en) 2003-12-30 2007-10-17 3M Innovative Properties Co IMPROVING THE IMMUNE RESPONSE
US20050158325A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
WO2005066169A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
ES2665342T3 (es) 2004-03-15 2018-04-25 Meda Ab Formulaciones y métodos para modificadores de la respuesta inmune
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005110013A2 (en) 2004-04-09 2005-11-24 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
MXPA06012451A (es) 2004-04-28 2007-01-31 3M Innovative Properties Co Composiciones y metodos para vacunacion por la mucosa.
US20050267145A1 (en) 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US20070259907A1 (en) 2004-06-18 2007-11-08 Prince Ryan B Aryl and arylalkylenyl substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2005283085B2 (en) 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
WO2006009832A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006026394A2 (en) 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Method of eliciting an immune response against hiv
WO2006026470A2 (en) 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Hiv immunostimulatory compositions
ES2384390T3 (es) 2004-09-02 2012-07-04 3M Innovative Properties Company Sistemas cíclicos 1-alcoxi-1H-imidazo y métodos asociados
EP1784180A4 (en) 2004-09-02 2009-07-22 3M Innovative Properties Co 2-AMINO-1H-IMIDAZO RING SYSTEMS AND METHOD
WO2006026760A2 (en) 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006028451A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-amino 1-h-imidazoquinolines
WO2006029223A2 (en) 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
RU2415857C2 (ru) 2004-09-14 2011-04-10 Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Инк. Имидазохинолиновые соединения
JP2008515928A (ja) 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
EP1819226A4 (en) 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMBINATIONS AND METHODS OF IMMUNOSTIMULATION
WO2006063072A2 (en) 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
CA2592575A1 (en) 2004-12-30 2006-07-13 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
CA2594253C (en) 2004-12-30 2015-08-11 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous metastases
JP2008526751A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 武田薬品工業株式会社 １−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンエタンスルホナート及び１−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンメタンスルホナート
US8436176B2 (en) 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
ES2392648T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado
US7943609B2 (en) 2004-12-30 2011-05-17 3M Innovative Proprerties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds
CN101160518B (zh) 2005-02-02 2010-08-04 膜康公司 探测和报告气密包装中泄漏大小的仪器和方法
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
US20080318998A1 (en) 2005-02-09 2008-12-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines
WO2007120121A2 (en) 2005-02-09 2007-10-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006086633A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
EP1846405A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods
WO2006091394A2 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
CA2598656A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008531568A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン
CA2598437A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
EP1851224A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
RU2007137960A (ru) 2005-03-14 2009-04-20 Меда Аб (Se) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА (ВАРИАНТЫ) И 2-МЕТИЛ-1-(2-МЕТИЛПРОПИЛ)-1Н-ИМИДАЗО[4,5-c]]1,5]НАФТИРИДИН-4-АМИН В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА
AU2006244635A1 (en) 2005-04-01 2006-11-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Ring closing and related methods and intermediates
AU2006232294A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolo[3,4-c]quinolines, pyrazolo[3,4-c]naphthyridines, analogs thereof, and methods
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US20080193474A1 (en) 2005-04-25 2008-08-14 Griesgraber George W Immunostimulatory Compositions
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP4584335B2 (ja) 2005-09-02 2010-11-17 ファイザー・インク ヒドロキシ置換１ｈ−イミダゾピリジンおよび方法
EP1922317A4 (en) 2005-09-09 2009-04-15 Coley Pharm Group Inc N- {2-Ý4-AMINO-2- (ETHOXYMETHYL) -1H-IMIDAZOÝ4,5-CQUINOLIN-1-YL-1,1-DIMETHYLTHYL} METHANESULFONAMIDE AMIDE AND CARBAMATE DERIVATIVES AND RELATED METHODS
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
AU2006292119A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 3M Innovative Properties Company Method for 1H-imidazo[4,5-c]pyridines and analogs thereof
AU2006311871B2 (en) 2005-11-04 2011-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
WO2007062043A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Coley Pharmaceutical Group Inc. Method of activating murine toll-like receptor 8
MX2008007864A (es) 2005-12-16 2009-03-04 Coley Pharm Group Inc Imidazoquinolinas, imidazonaftiridinas, e imidazopiridinas sustituidas, composiciones y metodos.
WO2007079086A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
WO2007079169A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Treatment for acute myeloid leukemia
WO2007079203A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 3M Innovative Properties Company Treatment for cutaneous t cell lymphoma
WO2007079202A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Treatment for acute lymhoblastic leukemia
WO2007079171A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Treatment for hodgkin's lymphoma
WO2007079146A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc Treatment for non-hodgkin's lymphoma
US20090306388A1 (en) 2006-02-10 2009-12-10 Pfizer Inc. Method for substituted ih-imidazo[4,5-c] pyridines
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
WO2007106852A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused[1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2007143526A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted tetrahydroimidazonaphthyridines and methods
US20100028381A1 (en) 2006-06-19 2010-02-04 3M Innovative Properties Company Formulation for delivery of immune response modifiers
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
WO2008014227A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Huntsman Petrochemical Corporation Light colored foam for use in marine applications
AU2007279376B2 (en) 2006-07-31 2012-09-06 Wirra Ip Pty Ltd Immune response modifier compositions and methods
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
WO2008036312A1 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Fungicidal methods using immune response modifier compounds
WO2008045543A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted 4h-imidazo [4, 5, 1-ij] [1, 6] naphthyridine-9-amines and their pharmaceutical use
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005326708A1 (en) 2006-08-10
US20110293654A1 (en) 2011-12-01
US8350034B2 (en) 2013-01-08
JP2008529974A (ja) 2008-08-07
AU2005326708C1 (en) 2012-08-30
US20080085895A1 (en) 2008-04-10
WO2006083440A2 (en) 2006-08-10
WO2006083440A3 (en) 2007-06-21
CA2594674A1 (en) 2006-08-10
US8034938B2 (en) 2011-10-11
EP1831221A4 (en) 2008-11-05
CA2594674C (en) 2016-05-17
EP1831221A2 (en) 2007-09-12
AU2005326708B2 (en) 2012-03-15
JP5313502B2 (ja) 2013-10-09
EP1831221B1 (en) 2012-08-08

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